JP2021515787A

JP2021515787A - アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物

Info

Publication number: JP2021515787A
Application number: JP2020548667A
Authority: JP
Inventors: エイデロング、ミッチェル; エムスターディバント、ジル; エルリコロウィック、シンシア
Original assignee: アエリエファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2018-03-14
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2021-06-24
Also published as: AU2019234858A1; CA3093963A1; EP3765449A1; WO2019178324A1; EP3765449A4; US20210087184A1

Abstract

アミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物が本明細書で提供される。特に、細胞内のキナーゼの機能に影響し、治療剤として又は治療剤とともに役立つ化合物が本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物は、緑内障、急性黄斑変性症（ＡＭＤ）及び糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）などの網膜疾患、炎症応答を特徴とする状態、心血管疾患、及びがん等の異常成長を特徴とする疾患などの、眼疾患を含む様々な疾患及び状態の治療に役立つ。また、本明細書で提供される化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供される。【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、２０１８年１１月１３日に出願した米国仮特許出願第６２／７６０，５９２号、２０１８年９月２８日に出願した米国仮特許出願第６２／７３８，９４０号、及び、２０１８年３月１４日に出願した米国仮特許出願第６２／６４３，１２９号に基づく優先権を主張する。これらの出願はその全体が参照により本明細書で援用される。

（技術分野）
本開示は、細胞内のキナーゼの機能に影響し、治療剤として又は治療剤とともに役立つ、アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障、ｄｍｅ、ａｍｄ、糖尿病網膜症などの眼疾患の治療、炎症性疾患の治療、心血管疾患の治療、がん等の異常成長を特徴とする疾患に、役立つ。

様々なホルモン、神経伝達物質、及び生物学的活性物質が、細胞膜内に位置する特定の受容体を介して、生体の機能を、制御、調整、又は適合する。これらの受容体の多くが、受容体が共役するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することにより細胞内シグナル伝達を仲介する。こうした受容体は、一般的に、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、とりわけ、αアドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体、及びプロスタグランジン受容体を含む。これらの受容体の活性化の生物学的作用は、直接的なものではないが、細胞内タンパク質の『下流』ホストにより仲介される。これらの下流エフェクターの一分類が『キナーゼ』類である。

様々なキナーゼが様々な生理機能の調整において役割を担っている。例えば、キナーゼは、これらに限定されるわけではないものの、心臓適応症（狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性及び心室性不整脈、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症など）、腎不全、糖尿病、呼吸器適応症（喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、肺気腫、気道閉塞など）、上気道適応症（鼻炎、季節性アレルギーなど）、炎症性疾患、損傷に反応した炎症、関節リウマチを含む数々の病態に関与している。他の状態として、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸適応症（酸／ペプシン障害、びらん性食道炎、胃腸の分泌過多、肥満細胞症、胃腸逆流症、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群など）、痛み、肥満、神経性過食症、うつ病、強迫性障害、臓器奇形（例えば、心臓奇形）、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症など）、エプスタイン・バール感染症、及び、がんが挙げられる。他の病態において、キナーゼの役割は今漸く明らかになりつつあるのみである。網膜は、相互に接続された複数の細胞層から構成される複雑な組織であり、光と色を脳に知覚される電気信号に変換するために高度に特殊化している。主要な光検出細胞である光受容体の損傷又は死は、視覚に壊滅的な影響をもたらす。先天性網膜変性を生じる数々の変異が同定されているものの、一次変異から光受容体アポトーシスへとつながる細胞的機構及び分子機構はよくわかっていない。

細胞内シグナルの開始及び不活性化の間のバランスが、アゴニストなどの刺激への受容体の応答の強度及び持続時間を決める。脱感作が起きた場合、受容体が共役するＧタンパク質により仲介又は調整される生理機能の仲介又は調整が減少又は防止される。例えば、特定の受容体の活性化により疾病又は状態を治療するためにアゴニストが投与される場合、受容体はＧＲＫの活性により比較的迅速にアゴニスト投与がもはや適切な受容体の治療的活性化をもたらし得ない程度に脱感作される。この時点で、アゴニストの投与はもはや治療対象の疾患又は状態への十分な又は有効な制御又は影響を与えることができない。

多くの病態についてキナーゼが有する役割を鑑み、キナーゼの活性を阻害又は調節する小分子リガンドに対する差し迫った継続的な需要が存在する。理論に拘束されることを望むものではないものの、本開示の化合物によるキナーゼの活性の調節がそれらの有益効果の原因であると考えられる。

一態様では、以下の式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。

（ただし、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

別の態様では、以下の式（ＩＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。

（ただし、Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

さらに別の態様では、以下の式（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。

（ただし、Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

また別の態様では、以下の式（ＩＶ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。

（ただし、Ｒ^１３は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

さらに別の態様では、以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。

（ただし、
Ｘは、Ｃ−Ｒ^６又はＮであり、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｒ^１は、水素；ハロゲン；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨ；−Ｃ_６−１０−アリール；ヘテロアリール；−ＣＨ_２−ヘテロアリール；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−ＣＨ_２−（Ｃ_３−１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_６−１０−アリール）；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；

であり、
Ｒ^１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）、−（Ｃ_１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ_２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
又は、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ_３、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルである。）

また別の態様では、以下の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。

（ただし、
Ｘ^１は、Ｃ−Ｒ^６又はＮであり、
Ｘ^２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり、
Ｒ^７は、−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−（Ｃ_６−１０−アリール）−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_６−１０−アリール）−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；ヘテロアルキル；−ヘテロアルキル−（Ｃ_６−１０−アリール）；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアルキル；ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−（Ｃ_６−１０−アリール）（−Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−ハロアルキルで置換されたもの）；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−（Ｃ_６−１０−アリール）；又は−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）であり、
Ｒ^６は、水素又は−ＯＨであり、
Ｒ^８は、水素又はハロゲンである。）

別の態様では、本明細書に記載の式の化合物を含む組成物が、本明細書で提供される。

さらなる別の態様では、本明細書に記載の式の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が、本明細書で提供される。

また別の態様では、本明細書に記載の式の化合物と、その使用のための指示とを含む、キットが、本明細書で提供される。

別の態様では、本明細書に記載の式の化合物を含む製造物品が、本明細書で提供される。

さらに別の態様では、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、対象に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

また別の態様では、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の本明細書に記載の化合物に細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。

別の態様では、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書に記載の化合物の有効量に対象を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。

本開示の至る所で刊行物及び特許が参照されている。本明細書で引用する米国特許のすべてを参照により本明細書で援用する。本明細書で用いられる百分率、比率、及び割合は、特記のない限り、重量％である。

６−アミノ−ベンゾイソチアゾールアミド及び６−アミノ−ベンゾイソチアジアゾールアミドが本明細書で提供される。

『アルキル』は、直鎖及び分岐鎖のグループを含む飽和脂肪族炭化水素を指す。『アルキル』は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどの基により例示され得る。アルキル基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、これらに限定されるわけではないものの、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、フルオロ、又はヒドロキシルである。『Ｃ_１−Ｃ_４アルキル』は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を指す。

『アルケニル』は、直鎖及び分岐鎖のグループを含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は少なくとも１つのアルケンを含まねばならない。『アルケニル』は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどの基により例示され得る。アルケニル基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、アルキル、ハロゲン、又はアルコキシである。また、置換基自体が置換型でもよい。置換基は、アルケン自体上に配置されてもよいし、また、隣接構成原子又はアルキニル部分上に配置されてもよい。『Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル』は、２個から４個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。

『アルキニル』は、直鎖及び分岐鎖のグループを含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は少なくとも１つのアルキンを含まねばならない。『アルキニル』は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどの基により例示され得る。アルキニル基は、置換型でも非置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシル、又はヒドロキシルである。また、置換基自体が置換型でもよい。置換基は、アルキン自体上ではなく、アルキニル部分の隣接構成原子上にある。『Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル』は、２個から４個の炭素原子を含むアルキニルを指す。

『アシル』又は『カルボニル』は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ただし、Ｒは、アルキル；アルケニル；アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリック、ヘテロカルボサイクリック；アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである。）を指す。アルキルカルボニルは、カルボニル部分が１〜４炭素原子のアルキル鎖により先行される基を指す。

『アルコキシ』は、−Ｏ−Ｒ（ただし、Ｒは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、カルボサイクリック；ヘテロカルボサイクリック；ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。）を指す。

『アミノ』は、−ＮＲ’Ｒ’（ただし、各Ｒ’は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。）を指す。この２つのＲ’基は、それらが結合される窒素とともにそれら自体が結び付けられて、環を形成してもよい。Ｒ’基自体がさらに置換型でもよく、この場合、『アミノ』という用語のもとでグアニジニルとしても知られる基が特に考慮される。

『アリール』は、芳香族炭素環基を指す。『アリール』は、フェニルにより例示され得る。アリール基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、これらに限定されるわけではないものの、ヘテロアリール；アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシルである。

『ベンゾイソチアゾール』は、以下の二環式複素芳香環構造を指す（図示のように、体系的に番号を付けた）。

いくつかの刊行物では、この構造は『１，２−ベンズイソチアゾール』又は『ベンズ［ｄ］イソチアゾール』とも呼ばれる。

『ベンゾイソチアジアゾール』は、以下の二環式複素芳香環構造を指す（図示のように、体系的に番号を付けた）。

『カルボキシル』は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はアリールという基を指す。

『カルボニル』は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ただし、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルヘテロアリール）という基を指す。

『カルボニルアミノ』は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（ただし、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。）という基を指す。この２つのＲ’基は、それらが結合される窒素とともにそれら自体が結び付けられて、環を形成してもよい。

『アルキルアリール』は、アリール置換基であって当該アリール置換基がアルキル基を介して結合されるようなアリール置換基を有するアルキル基を指す。『アルキルアリール』は、ベンジルにより例示され得る。

『アルキルヘテロアリール』は、ヘテロアリール置換基であって当該ヘテロアリール置換基がアルキル基を介して結合されるようなヘテロアリール置換基を有するアルキル基を指す。

『カルボサイクリック基』又は『シクロアルキル』は、一価の飽和又は不飽和の炭化水素環を意味する。カルボサイクリック基は、単環式であるか、又は、縮合ニ環形、スピロニ環形、若しくは架橋二環系である。単環式カルボサイクリック基は、環内に、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、４〜７個の炭素原子、より好ましくは、５〜６個の炭素原子を含む。二環式カルボサイクリック基は、環内に、８〜１２個の炭素原子、好ましくは、９〜１０個の炭素原子を含む。カルボサイクリック基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。好ましいカルボサイクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプチルを含む。より好ましいカルボサイクリック基は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。最も好ましいカルボサイクリック基は、芳香族性ではない。

『ハロゲン』は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード部分を指す。好ましくは、ハロゲンは、フロオロ、クロロ、又はブロモである。

『ヘテロアリール』又は『複素芳香族』は、カルボサイクリック環内に１個又は複数個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式の芳香族カルボサイクリックラジカルを指す。ヘテロアリールは、置換型でも非置換型でもよい。置換型の場合、置換基自体が置換型でもよい。好ましい非制限的な置換基として、アリール；Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール；アミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；カルボキシル；カルボニルアミノ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルが挙げられる。好ましい複素芳香族基は、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソチアジアゾリル、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、及びピリジルを含む。

『ヘテロ原子』は、ヘテロサイクリック基又は複素芳香族基の環内又は複素基（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｇｒｏｕｐ）の鎖内の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選択される。１個より多くのヘテロ原子を含む基は、異なる複数のヘテロ原子を含んでもよい。

『ヘテロカルボサイクリック基』又は『ヘテロシクロアルキル』又は『ヘテロサイクリック』は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む一価の飽和又は不飽和の炭化水素環を意味する。ヘテロカルボサイクリック基は、単環式であるか、又は、縮合ニ環形、スピロニ環形、若しくは架橋二環系である。単環式ヘテロカルボサイクリック基は、環内に、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、４〜７個の炭素原子、より好ましくは、５〜６個の炭素原子を含む。二環式ヘテロカルボサイクリック基は、環内に、８〜１２個の炭素原子、好ましくは、９〜１０個の炭素原子を含む。ヘテロカルボサイクリック基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。好ましいヘテロカルボサイクリック基は、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル、及びホモピペリジルを含む。より好ましいヘテロカルボサイクリック基は、ピペリジル及びホモピペリジルを含む。最も好ましいヘテロカルボサイクリック基は、ピペリジルである。ヘテロカルボサイクリック基は、芳香族性ではない。

『ヒドロキシ』又は『ヒドロキシル』は、−ＯＨからなる化学成分を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離していてもよいし、保護されていてもよい。ヒドロキシルの代替名がヒドロキシである。また、ベンゾイソチアゾのＣ３位のヒドロキシル基は、その互変異性型で描かれ得る。

『リンカー』は、ｎ個（ｎは１〜４の整数）の構成原子の直鎖を意味する。

『構成原子（ｍｅｍｂｅｒａｔｏｍ）』は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの通常の価数まで置換されてもよい。置換基が特定されていない場合、原子価を満たすのに必要な置換基は水素である。

『環』は、環状の構成原子の集合を意味する。環は、カルボサイクリック、芳香族、又はヘテロサイクリック若しくは複素芳香族であってもよく、置換型でも非置換型でもよく、また、飽和でも不飽和でもよい。主鎖との環接合部は、縮合していてもよいし、スピロ環式であってもよい。環は、単環式でも二環式でもよい。環は、少なくとも３個の構成原子を含み、かつ、多くとも１０個の構成原子を含む。単環式環は３〜７個の構成原子を含んでもよく、二環式環は８〜１２個の構成原子を含んでもよい。二環式環自体が、縮合されていてもよいし、スピロ環式でもよい。

『チオアルキル』は、−Ｓ−アルキルという基を指す。

『スルホニル』は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’（ただし、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、カルボサイクリック、ヘテロカルボサイクリック；ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。）という基を指す。

『スルホニルアミノ』は、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’（ただし、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアリール、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルヘテロアリールである。）という基を指す。

『医薬的に許容可能な担体』は、医薬組成物の調製に役立つ担体を意味し、言い換えれば、組成物の他の構成要素と一般的に適合し、レシピエントに有害ではなく、かつ、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、担体を意味する。『医薬的に許容可能な担体』は、１種類の担体及び複数種類の担体の両方を含む。実施形態として、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、鼻腔内、及び経口の投与のための担体が挙げられる。また、『医薬的に許容可能な担体』は、注射若しくは分散用の滅菌粉末又は水性分散液の調製のための剤を含む。

本明細書では、『医薬的に許容可能な塩』は、対イオンと組み合わさって中性複合体を形成しているイオン化可能な治療剤を指す。適切な塩の一覧が、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．』（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン、１９８５年、ｐ１４１８）及び『ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ』（６６巻、２号（１９７７））に記載されている。これらのそれぞれをその全体について参照により本明細書で援用する。

本明細書では、『添加剤』は、医薬組成物の調製に役立つ生理学的に適合性の添加物を含む。医薬的に許容可能な担体及び添加剤の例は、例えば、『ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１６^ｔｈＥｄ．』で見つけられるだろう。

本明細書では、『治療有効量』は、キナーゼの活性に影響し、減少させ、若しくは阻害するのに、又は、キナーゼの活性化を防止するのに有効な、化合物又は組成物の用量を指す。また、本明細書では、この用語は、動物で、好ましくは、ヒトで、眼内圧の減少などの、所望のインビボ効果をもたらすのに有効な量を指す。

本明細書では、『投与（する）』は、所望の効果を得るために必要に応じて行われる化合物の投与を指す。

本明細書では、『眼疾患』は、これらに限定されるわけではないものの、緑内障、アレルギー、眼のがん、ＤＭＥ及びＡＭＤなどの神経変性疾患、ドライアイを含む。

『キナーゼ活性に関連する疾患又は状態』という用語は、１つ以上のキナーゼの阻害により全部又は一部が治療可能な疾患又は症状を意味して用いられる。

『疾患又は状態を制御する』という用語は、１つ以上のキナーゼの活性を変化させて疾患又は状態に影響を与えることを意味して用いられる。

『細胞を接触させる』という用語は、インビトロ又はインビボで（即ち、ヒト、ネコ、イヌをはじめとする哺乳類などの対象内で）細胞を接触させることを意味して用いられる。

〈化合物／組成物〉
ベンゾイソチアゾール化合物は、以下の式Ｉ又は式ＩＩＩで表されるものであってもよい。

（ただし、Ｒ^１０及びＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシル；アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルであり、立体中心は独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、ペンダントアミンを有するアルキルアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｘ及びＹは、水素である。式Ｉの別の実施形態では、Ｒ^１０は、アルキルシクロアルキル基であり、Ｙは、Ｆであり、かつ、Ｘは、水素基である。

式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、パラスルホンアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｘ及びＹは、水素である。式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ^１２は、メタアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙ及びＸは水素である。

ベンゾイソチアジアゾール化合物は、以下の式ＩＩ及び式ＩＶで表されるものであってもよい。

（ただし、Ｒ^１１及びＲ^１３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルであり、立体中心は独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、
Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

いくつかの実施形態では、Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。

式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、ペンダントアミンを有するアルキルアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙは、水素である。式ＩＩの別の好ましい実施形態では、Ｒ^１１は、アルキルシクロアルキル基であり、かつ、Ｙは、Ｆである。

式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ^１３は、パラスルホンアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙは、水素である。式ＩＶの別の好ましい実施形態では、Ｒ^１３は、メタアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙは、水素である。

一態様では、以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

（ただし、
Ｒ^１は、−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；ヘテロアリール；−ＣＨ_２−ヘテロアリール；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで一置換されたもの）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；又は−ＣＨ_２−（Ｃ_３−１０−シクロアルキル）であり、
Ｒ^２は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ^６は、水素又は−ＯＨである。）

本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、又はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、独立して、メチル、Ｆ、又はＣｌである。

本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２及びＲ^１３は、独立して、フェニル又は６員ヘテロアリール（即ち、ピリジニル又はピリミジニル）である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素又はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素又はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、メチル；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；チエニル；−ＣＨ_２−チエニル；フリル；ピリジル；ベンジル；ハロゲンで一置換されたベンジル；シクロヘキシル；シクロプロピル；−ＣＨ_２−シクロヘキシル；チアゾール；オキサゾール；又はピペリジルである。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表１の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

（ただし、
Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ_３、又は−ＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ^１は、−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；ヘテロアリール；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_６−１０−アリール）；

であり、
Ｒ^２は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルである。）

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、チエニル；フェニル；フェニル（ハロゲン又はメチルで置換されたもの）；シクロヘキシル；ベンゾチフェン；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル；

である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ３）の化合物は、以下の式（Ｖ３ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表２の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ４）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、エチレンであり、
Ｒ^１は、−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；Ｃ_４−８−ヘテロアリール；

であり、
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）、−ＣＮ、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルである。）

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、メチル、又はベンジルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、かつ、Ｒ^２は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、メチルであり、かつ、Ｒ^２は、メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素であり、かつ、Ｒ^２は、メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲンで置換されたもの）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；又はＣ_４−８−ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；又はＣ_４−８−ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルで置換されたもの）；

である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｃ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、
Ｊは、結合であり、
Ｚは、エチレンであり、かつ、
Ｒ^１は、フェニル、又は、ハロゲン、シクロプロピル、チエニル、若しくはシクロヘキシルで置換されたフェニルである。

いくつかの実施形態では、
Ｊは、メチレンであり、
Ｚは、メチレンであり、かつ、
Ｒ^１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、又はチエニルである。

いくつかの実施形態では、
Ｊは、エチレンであり、
Ｚは、結合であり、かつ、
Ｒ^１は、水素；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はフルオロメチルで置換されたもの）；

である。

いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表３の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｄ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｅ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、メチル、エチル、又は−ＣＨ_２ＯＨである。

別の態様では、以下の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｎである。

いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ−Ｒ^６である。

いくつかの実施形態では、Ｘ^２は、−ＳＯ_２−である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＯＣＨ_３；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−フェニル−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｎ（Ｈ）−フェニル−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピペリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピロリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；モルホリニル；−ピペラジニル−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−ピペリジニル；ジアゼパニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリニル；−Ｎ（Ｈ）−ブチル；−ＯＣＨ_２−ピリジニル；−ＯＣＨ_２−（メチルフェニル）；−ＯＣＨ_２−ピペリジニル；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−（トリフルオロメチルフェニル）；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−ＯＣＨＣＨ−フェニル；−Ｏ−ペンタニル；又は−Ｎ（Ｈ）−ピリミジニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲンである。

いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ７のヘテロアリールは、ピリジニル又はピリミジニルである。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表５の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表６の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ５）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１は、水素；ハロゲン；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ_４−１０−ヘテロアリール；

であり、
Ｒ^１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ_２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。）

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ_４−１０−ヘテロアリール；

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼチジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、又はオキサゼパニルを形成する。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ_１−３−アルキル、又は−Ｃ_１−３−ハロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）ＮＨ_２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、メチル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−（Ｃ_１−３−アルキル）ＮＨ_２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−３−アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ_４−６−ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ_３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ_４−５−ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、Ｊは、エチレンであり、かつ、Ｚは、結合である。

いくつかの実施形態では、Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、エチレンである。

いくつかの実施形態では、Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、結合である。

いくつかの実施形態では、Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、メチレンである。

いくつかの実施形態では、Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、メチレンである。

いくつかの実施形態では、Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、結合である。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表４の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記化合物は、表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

本明細書で提供される化合物は、以下の一般的なスキーム１〜５により合成されてもよい。

〈スキーム１〉

スキーム１によれば、選択された酸（Ｓ１）は、ボランなどの適切な剤で還元され、その後、トシレートとして活性化され、所望の中間体（Ｓ２）が形成される。トシレート（Ｓ２）は、ＤＭＳＯ中でシアン化ナトリウムと反応させられ、ニトリル（Ｓ３）が直に生成され、これは、その後、水酸化ナトリウムにより加水分解され、炭素１つ分長いアミノ酸（Ｓ４）が形成される。このスキームに続き、順番に、αアミノ酸はβアミノ酸に変換され、βアミノ酸はγに変えられ、γはδとされる。

〈スキーム２〉

スキーム２によれば、選択された酸（Ｓ４）は、ＥＤＣなどの適切な剤により活性化され、その後、標準的なカップリング手法を用いてベンゾイソチアゾール又はベンゾイソチアジアゾール（Ｓ５）とカップリングされ、所望の中間体（Ｓ６）が形成される。カルバメート（Ｓ６）は、塩化メチレン中でＨＣｌと反応させられ、アミン（Ｓ７）が直に生成される。アルキル基を追加することが望まれる場合は、（Ｓ７）は、還元的アミノ化条件に掛けられ、（Ｓ８）型のＮ，Ｎ−二置換化合物が生成される。

〈スキーム３〉

スキーム３によれば、選択された酸（Ｓ４）は、ブロモメチルフタルイミドでアルキル化され、加水分解されて遊離βアミノ酸（Ｓ６）となる。Ｎ−Ｂｏｃ保護、及び、標準的なカップリング手法を用いたＥＤＣなどの適切な剤及びアミノベンゾイソチアゾール又はアミノベンゾイソチアジアゾール（Ｓ８）によるカップリングを行って、所望の中間体（Ｓ９）が形成される。保護カルバメート（Ｓ９）は、塩化メチレン中でＨＣｌと反応させられ、アミン（Ｓ１０）が直に生成される。アルキル基を追加することが望まれる場合は、（Ｓ１０）は、還元的アミノ化条件に掛けられ、Ｎ，Ｎ−二置換化合物が生成される。

〈スキーム４〉

スキーム４によれば、選択された酸（Ｓ４）は、ＥＤＣなどの適切な剤により活性化され、その後、標準的なカップリング手法を用いてアミノベンゾイソチアゾール又はアミノベンゾイソチアジアゾール（Ｓ５）とカップリングされ、所望の中間体（Ｓ６）が形成される。この化合物（Ｓ６）は、存在する保護基のいずれをも除去するために塩化メチレン中でＨＣｌと反応させられ、当該化合物のＨＣｌ塩（Ｓ７）が生成される。

〈スキーム５〉

合成スキーム中で用いた略語の意味は以下の通りであり、Ｂｏｃ_２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートを、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＨＡＴＵはヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、そして、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。

上記の式の化合物及びそれらを含む組成物は、キナーゼ阻害活性を有しており、そのため、キナーゼの作用に影響を与える又は阻害すること、及び、キナーゼにより影響される疾患又は状態の治療及び／又は予防に、役立つ。上述の式及び組成物は、インビトロでの細胞又はインビボでの生体内の細胞のいずれにおいても、キナーゼの作用に影響を与える又は阻害するために使用できる。特に、一実施形態では、式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の阻害有効量をアッセイ培地などの培地に適用すること、又は、式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の阻害有効量をインビトロでの細胞若しくはインビボでの生体内の細胞のいずれかに接触させることを含む、キナーゼの作用を阻害する方法が提供される。好ましい実施形態では、阻害されるキナーゼはｒｈｏキナーゼである。式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物は、これらのアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体の１つ以上の治療有効量を、細胞に、投与する又は接触させることを含む、細胞、組織、又はヒトなどの動物においてキナーゼを阻害する方法に用いられる。１つ以上のアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミドは、好ましくは、このアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体が生命体又は生体内の１つ又は複数の細胞に投与される場合、医薬的に許容可能な担体内のもの又はそれを伴うものなどの、医薬的に許容可能な製剤として投与される。別の実施形態では、式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩ又はＩＶの、アミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体は、細胞内のキナーゼの作用を調節するのに有効な量の式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩ又はＩＶの化合物の１つ以上に細胞を接触させることを含む、細胞内のキナーゼ作用を調節する方法に用いられる。１つ以上のアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体は、好ましくは、このアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミドが生命体又は生体内の細胞と接触する場合、医薬的に許容可能な担体内のもの又はそれを伴うものなどの、医薬的に許容可能な製剤として投与される。

アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体が役立ち得る疾患又は状態の治療又は予防として、キナーゼ活性に関連する任意の疾患若しくは状態、又は、キナーゼにより影響される疾患若しくは状態が挙げられる。こうした種類の疾患の例として、ＡＭＤ及びＤＭＥなどの網膜変性、緑内障、炎症性疾患、過応答、皮膚疾患、心血管疾患、及びがんが挙げられる。

いくつかの実施形態のベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体は、１つ以上の追加の治療剤と併せて投与される。好適な追加の治療剤は、これらに限定されるわけではないものの、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、βブロッカー、αアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン様化合物、縮瞳剤若しくはコリン作動薬、又はエピネフリン化合物を含む。

βブロッカー：これらは房水の産生を減少させると考えられている。例として、レボブノロール（ＢＥＴＡＧＡＮ（商標））、チモロール（ＢＥＴＩＭＯＬ（商標）、ＴＩＭＯＰＴＩＣ（商標））、ベタキソロール（ＢＥＴＯＰＴＩＣ（商標））、及びメチプラノロール（ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ（商標））．が挙げられる。

αアゴニスト：これらは房水の産生を減少させ排水を増加させると考えられている。例として、アプラクロニジン（ＩＯＰＩＤＩＮＥ（商標））及びブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（商標））が挙げられる。

炭酸脱水酵素阻害剤：これらも房水の産生を減少させると考えられている。例として、ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ（商標））及びブリンゾラミド（ＡＺＯＰＴ（商標））が挙げられる。

プロスタグランジン様化合物：これらの部分は房水の流出を増加させると考えられている。例として、ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ（商標））、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ（商標））、ＡＲ−１０２、タフルプロスト、及びトラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ（商標））が挙げられる。

縮瞳剤若しくはコリン作動薬：これらは房水の流出を増加させると考えられている。例として、ピロカルピン（ＩＳＯＰＴＯＣＡＲＰＩＮＥ（商標）、ＰＩＬＯＰＩＮＥ（商標））及びカルバコール（ＩＳＯＰＴＯＣＡＲＢＡＣＨＯＬ（商標））が挙げられる。

エピネフリン化合物：これらの化合物（ジピベフリン（ＰＲＯＰＩＮＥ）など）も房水の流出を増加させると考えられている。

ＶＥＧＦ阻害剤：これらの化合物は血管の漏出を減少させると考えられている。

ステロイド：これらの化合物は炎症を減少させる。

１種又は複数種の追加の治療剤が、本明細書で提供される化合物と同時に又は連続して投与され得るものであり、徐放構成で存在するものを含む。連続投与は、本明細書で提供される化合物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、本明細書で提供される化合物と同じ組成物内で投与される。別の実施形態では、追加の治療剤と本明細書で提供される化合物との投与の間には時間的間隔があり得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物を伴う追加の治療剤の投与は、別の治療剤のより少ない用量がより長期間にわたり投与されることを可能とするはずである。

そして、一態様では、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物の有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心疾患、炎症性疾患、肝疾患、腎臓疾患、膵炎、がん、心筋梗塞、胃障害、高血圧、出生抑制（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌ）、毛成長障害、鼻閉、神経因性膀胱障害、胃腸障害、又は皮膚障害の少なくとも１つを含む。

いくつかの実施形態では、前記疾患は眼疾患を含む。いくつかの実施形態では、前記疾患は眼疾患である。

いくつかの実施形態では、前記眼疾患は緑内障又は神経変性眼疾患を含む。いくつかの実施形態では、前記眼疾患は、緑内障、神経変性眼疾患、ドライアイ、又は高眼圧症である。

別の態様では、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

いくつかの実施形態では、前記細胞は対象内にある。

いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。

別の態様では、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物の有効量に前記対象を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

本明細書で提供される式の前述のアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体を含む組成物は、様々な塩又は溶媒和物の形態で得られ得る。塩としては、生理学的に許容可能な塩又は原材料として利用可能な塩が用いられる。

組成物は、存在する場合、本明細書で提供される式のアイソフォームの１つ以上を含んでもよい。ラセミ体が存在する場合、各エナンチオマー又はジアステレオマーは、別々に用いられてもよいし、任意の割合で組み合わせられてもよい。互変異性体が存在する場合、全ての可能な互変異性体が特に考慮される。

本開示に従う使用のための医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体又は添加剤を用いて、従来の方法で製剤化されてもよい。そのため、本明細書で提供される式の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物が、例えば、固体服用、点眼、局所油系製剤、注射、吸入（口又は鼻のいずれかを介するもの）、インプラント、又は、経口、頬側、非経口、若しくは直腸投与により、投与するために製剤化されてもよい。技術及び製剤は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ』（ＭｅａｄｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、ペンシルバニア州イーストン）で概ねみつけられ得る。治療組成物は、通常、製造及び保管条件下で無菌かつ安定でなければならない。

そして、本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物を含む組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記担体は、約５．５から約６．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記担体は、約４．５から約５．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記担体は、約４．９から約５．１のｐＨに緩衝化された生理食塩水である。

本明細書で提供される組成物は、対象化合物の安全有効量と医薬的に許容可能な担体とを含んでもよい。本明細書では、『安全有効量』は、しっかりした医療的判断の範囲で治療される状態に正の修正を顕著に誘導するのに十分であるものの重篤な副作用を回避するのに必要なだけ低い（合理的な受益度／危険度割合の）化合物の量を意味する。化合物の安全有効量は、治療中の特定の状態、治療中の患者の年齢及び体調、状態の重症度、治療の期間、同時療法の性質、利用される特定の医薬的に許容可能な担体、及び主治医の知識と経験の範囲にある類似の要因により、変動するだろう。

本明細書で提供される化合物（構成要素Ａ）が投与される経路、及び、組成物の形態が、使用される担体（構成要素Ｂ）の種類を規定するはずである。組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、頬側、インプラント、又は非経口）又は局所投与（例えば、皮膚への局所塗布、眼投与、リポソーム送達系、又はイオン導入）に、適した、広範な形態であり得る。

全身投与用の担体は、典型的には、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）保存料、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、ｑ）生分解性ポリマー、ｒ）可塑剤の少なくとも１種、これらの組み合わせ、及びその他を含む。全ての担体は全身組成物では任意である。

全身組成物内の構成要素Ａ及びＢの量は、調製される全身組成物の種類、構成要素Ａについて選択される特定の誘導体、並びに、構成要素Ｂの成分に依存して変化するはずだが、一般的に、全身組成物は、０．０１％から５０％の構成要素Ａと、５０から９９．９９％の構成要素Ｂとを含む。

非経口投与用の組成物は、典型的には、Ａ）０．１から１０％の本明細書で提供される化合物と、Ｂ）９０から９９．９％の担体（ａ）希釈剤及びｍ）溶剤を含むもの）とを含む。一実施形態では、構成要素ａ）はプロピレングリコールを含み、ｍ）はエタノール又はエチルオレエートを含む。

経口投与用の組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉末を含む。こうした経口剤形は、普通、少なくとも約５％の、特に、約２５％から約５０％の、安全有効量の構成要素Ａ）を含む。経口投与組成物は、さらに、約５０から約９５％の、特に、約５０％から約７５％の、構成要素Ｂ）を含む。

錠剤は、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、又は多重圧縮錠剤であり得る。錠剤は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む担体である構成要素Ｂとを含む。

カプセル剤（インプラント、徐放性製剤（ｔｉｍｅｒｅｌｅａｓｅａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含む）は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）ゼラチンを含むカプセル内の上記の１つ以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、典型的には、構成要素Ａを含み、好ましくは、さらに、流動特性を改善するためにｋ）二酸化ケイ素などの流動促進剤を含む。インプラントは、生分解性のものでも、また、非生分解性型のものもでもよい。インプラントは、任意の既知の生体適合性処方を用いて調製され得る。

経口組成物用の担体内の成分の選択は、味、費用、及び貯蔵性（ｓｈｅｌｆｓｔａｂｉｌｉｔｙ）などの二次的考慮事項に依存するが、これらは本開示の目的に関しては重要ではない。当業者であれば過度の実験を要せず適切な成分を選択するやり方を知っているだろう。

また、固体組成物は、所望の作用を延長するために構成要素Ａが所望の適用箇所の近傍の消化管内で又は様々な位置及び時期で放出されるように、従来の方法により、典型的には、ｐＨ又は時間依存的コーティングで、コーティングされる。コーティングは、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツのダルムシュタットのＲｏｈｍ＆ＨａａｓＧ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．から入手可能）、ワックス、及びシェラックからなる群より選択される１つ以上の構成要素を含む。

また、経口投与用の組成物は液体形態を有し得る。例えば、適切な液体形態は、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から再構成される液剤、非発泡顆粒剤から再構成される懸濁剤、発泡顆粒剤から再構成される発泡製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などを含む。液体経口投与組成物は、典型的には、構成要素Ａと、構成要素Ｂ、即ち、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｊ）保存料、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁剤、及びｏ）界面活性剤からなる群より選択される成分を含む担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香料、及びｇ）甘味料からなる群より選択される１つ以上の成分を含む。

対象化合物の全身送達を達成するのに役立つ他の組成物は、インプラント剤形、舌下剤形、頬側剤形、及び経鼻剤形を含む。こうした組成物は、典型的には、ａ）スクロース、ソルビトール、及びマンニトールを含む希釈剤、並びに、ｃ）アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの、１つ以上の可溶性又は生分解性充填物質を含む。こうした組成物は、さらに、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、及びｋ）流動促進剤を含んでもよい。インプラント製剤は、典型的には、ｑ）生分解性ポリマーと、任意で、ｒ）可塑剤とを含む。

本開示の一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、局所投与される。眼に局所的に適用できる局所組成物は、本技術分野で既知の任意の形態であってよく、これらの非限定的例は、固体、ゲル化可能点眼剤、スプレー、軟膏剤、又は、眼の結膜円蓋内に、前房空間内に、房水内に、硝子体内に、若しくは別の適切な場所に配置される徐放性若しくは非徐放性単位を含む。

皮膚に局所的に適用できる局所組成物は、固体、液剤、オイル、クリーム、軟膏剤、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン型又はリンスアウト型のヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であってよい。局所組成物は、本明細書で提供される化合物である構成要素Ａと、担体である構成要素Ｂとを含む。局所組成物の担体は、好ましくは、眼への化合物の浸透を助ける。構成要素Ｂは、さらに、１つ以上の任意の成分を含んでもよい。

全身投与用の化合物の用量範囲は、約０．０１から約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１から約１００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約１から約５０μｇ／ｋｇ体重／日である。これらの用量は１日の投与率に基づいているが、１週又は１月の累積用量が臨床要件を計算するために用いられてもよい。

用量は、所望の効果を達成するために、治療中の患者、治療中の状態、治療中の状態の重症度、投与経路などに基づいて、変化させてもよい。

本明細書で提供される化合物は眼内圧を減少させるのに役立つ。そのため、これらの化合物は緑内障の治療に役立つ。緑内障を治療するために好ましい投与経路は局所である。

局所組成物内の各構成要素の正確な量は様々な要因に依存する。局所組成物に添加される構成要素Ａの量は、典型的にはナノモル（ｎＭ）単位で表される、構成要素ＡのＩＣ_５０に依存する。例えば、薬剤のＩＣ_５０が１ｎＭである場合、構成要素Ａの量は約０．００１から約０．３％だろう。薬剤のＩＣ_５０が１０ｎＭである場合、構成要素Ａ）の量は約０．０１から約１％だろう。薬剤のＩＣ_５０が１００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は約０．１から約１０％だろう。薬剤のＩＣ_５０が１０００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は、１から１００％、好ましくは、５％から５０％だろう。構成要素Ａの量が上述で特定した範囲の外側である（即ち、より低い）場合、治療の効能は減少し得る。当業者であればＩＣ_５０を計算し把握するやり方を理解するだろう。１００％までの組成物の残余は構成要素Ｂである。

構成要素Ａと併用して採用される担体の量は、薬剤の単位用量当たりの投与用組成物実用量を提供するのに十分である。本開示の方法で剤形を作るための技術及び組成物は、『ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ』（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）のＣｈａｐｔｅｒｓ９及び１０、『ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ』（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等、１９８１）、及び『ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，２^ｎｄＥｄ．』（Ａｎｓｅｌ、１９７６）といった参考文献に記載されている。

構成要素Ｂは、単一の成分を含んでもよいし、２つ以上の成分の組み合わせを含んでもよい。局所組成物内では、構成要素Ｂは局所担体を含む。

局所組成物の担体は、さらに、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶剤、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）フレグランス、ｘ）顔料、及びｙ）保存料からなる群より選択される１つ以上の成分を含む。

構成要素Ａは、上記の全身若しくは局所組成物又は両方である構成要素Ａと、キットの使用が哺乳類（特に、ヒト）において美容的及び医学的状態の治療をもたらすだろうという情報、指示、又は両方とを含むキットに含まれてもよい。情報及び指示は、言葉、絵、又はその両方などの形態であってよい。追加的に又は代替的に、キットは、薬剤、組成物、又は両方と、薬剤又は組成物の適用方法に関する、好ましくは、哺乳類（特に、ヒト）における美容的及び医学的状態の治療又は予防の受益に関する情報、指示、及び両方とを含んでもよい。また、構成要素Ａは、本明細書で提供される化合物についての本明細書に記載のような使用のための製造物品内に含まれてもよい。

そのため、本明細書で提供される任意の式の化合物と、その使用のための指示とを含むキットが、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキットも、本明細書で提供される。

また、本明細書で提供される任意の式の化合物を含む製造物品も、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される医薬組成物と、その使用のための指示とを含む製造物品も、本明細書で提供される。

以下の例示的実施例は非限定的なものと考えるべきである。

アミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミドの調製のための特定の手順を以下の実施例に記す。

すべての温度は摂氏である。試薬及び開始材料は、商業的供給源から購入されもの又は公開された文献の手順に従い調製されたものである。

特記のない限り、ＨＰＬＣ精製は、適当な場合、少量のＤＭＳＯに化合物を再溶解させ、０．４５ミクロン（ナイロンディスク）シリンジフィルターを通して濾過することにより行った。この溶液を、その後、例えば、５０ｍｍＶａｒｉａｎＤｙｎａｍａｘＨＰＬＣ２１．４ｍｍＭｉｃｒｏｓｏｒｂＧｕａｒｄ−８Ｃ_８ｃｏｌｕｍｎを用いて、精製した。４０−８０％ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏの典型的な初期溶出混合液を標的化合物に対して適宜に選択した。初期勾配を０．５分維持した後に１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ_２Ｏまで５分掛けて増加させた。初期開始勾配まで戻って再平衡化する前に１００％ＭｅＯＨをさらに２分維持した。典型的な合計ランタイムは８分であった。結果として得られた分画を、分析し、適宜にまとめ、その後、蒸発させて、精製材料を得た。

プロトン磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルをＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ６００ＭＨｚ（^１Ｈ）ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ５００ＭＨｚ（^１Ｈ）ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ（^１Ｈ）ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ｏｒａＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ２００ＭＨｚ（^１Ｈ）ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのいずれかで記録した。すべてのスペクトルは表記の溶剤中で求めた。化学シフトがテトラメチルシランの低磁場においてｐｐｍ単位で報告されるが、これらは^１ＨＮＭＲのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークに対して参照される。プロトン間結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）で報告される。

分析ＬＣＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓＺＱＭＳＥＳＩｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔをＡｌｌｉａｎｃｅ２６９５ＨＰＬＣ及び２４８７ｄｕａｌｗａｖｅｌｅｎｇｔｈＵＶｄｅｔｅｃｔｏｒとともに用いて獲得した。スペクトルを２５４及び２３０ｎｍで分析した。サンプルを、ガードカラム（３．９ｘ２０ｍｍ５μ）のある状態又はない状態で、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８４．６ｘ７５ｍｍ３．５i ｃｏｌｕｍｎに通過させた。勾配は、移動相Ａ：０．１％ギ酸（Ｈ_２Ｏ中）及び移動相Ｂ：ＡＣＮを用いて０．８ｍＬ／分の流速で走らせた。勾配Ａは分析ＬＣＭＳのために用いられた勾配の例示である。

勾配Ａ
時間Ａ％Ｂ％
０．００８０．０２０．０
１．００８０．０２０．０
６．００２５．０７５．０
７．００５．０９５．０
８．００５．０９５．０
９．００８０．０２０．０
１２．００８０．０２０．０

ＭＳプローブの設定は、３８ｍＶのコーン電圧、及び、２５０℃の脱溶媒和温度であった。これらの方法に変更があれば以下に記す。

以下の調製法は中間体の調製手順及び本明細書で提供されるアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物の調製法を示すものである。

（実施例）
（実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）の調製）

（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）酢酸（０℃のＴＨＦ中）にＢＨ_３−ＴＨＦを滴下しながら添加した。この溶液を室温まで温めさらに２時間撹拌した。この溶液を、０℃まで冷やし、ＡｃＯＨ（１０％）／ＭｅＯＨでクエンチし、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）を得た。

（実施例２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）に、ＮＥｔ_３、ＤＭＡＰ、及びＴｓＣｌを添加した。この溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）を得た。

（実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）の調製）

２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）（ＤＭＳＯ中）にＮａＣＮを添加し、この溶液を９０℃まで２時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＮａＣｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）を得た。

（実施例４：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）（ＥｔＯＨ中）にＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この溶液を９０℃まで４時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＨＣｌで酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして、蒸発させ、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）を得た。

（実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）の調製）

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノベンゾイソチアゾール（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−アミンとしても知られる）を添加した。この溶液を室温で１０分間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）を得た。

（実施例６：３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ６）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）を添加し、そして、この溶液を８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ６）を得た。

市販の化合物及び概ねは実施例１−６に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表１の以下の化合物を作ることができる。

こうして、いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。

（ただし、
Ｒ^１は、（Ｓ）−Ｃ_６Ｈ_５、（Ｒ）−Ｃ_６Ｈ_５、（±）−ｏ−クロロ−Ｃ_６Ｈ_４、（±）−ｐ−クロロ−Ｃ_６Ｈ_４、（±）−ｐ−ヒドロキシメチル−Ｃ_６Ｈ_４、（±）−ｐ−フロオロ−Ｃ_６Ｈ_４、（Ｓ）−３−チエニル、（Ｒ）−３−チエニル、（Ｓ）−ＣＨ_２−２−チエニル、（Ｓ）−２−チエニル、（Ｒ）−２−チエニル、３−フリル、２−フリル、３，５−ジフロオロＣ_６Ｈ_３、ＣＨ_３、（Ｓ）−３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、４−フロオロベンジル、２−チアゾール、２−オキサゾール、又は３−ピペルジル（ｐｉｐｅｒｄｙｌ）であり、
Ｒ^２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、かつ、
Ｒ^６は、Ｈ又はＯＨである。）

表１

（実施例７：メチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）の調製）

２−（チオフェン−３−イル）酢酸（０℃のＭｅＯＨ中）にＴＭＳ−ＣＨ_２Ｎ_２を添加した。この溶液を、３時間撹拌し、その後、数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なメチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）を得た。

（実施例４２：メチル３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４２）の調製）

メチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）（−７８℃まで冷やしたＴＨＦ中）にＬｉＨＭＤＳを添加し、そして、この溶液を−７８℃で３０分撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（エッシェンモーザー塩）を直に添加し、そして、この溶液を０℃に温まるに任せた。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋なメチル３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４２）を得た。

（実施例４３：３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４３）の調製）

メチル３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４２）（ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ中）にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏを添加し、そして、この溶液を１２時間撹拌した。ＡｃＯＨを添加し、そして、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０−１５％２ＭＮＨ_３（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中））により純粋な３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４３）を得た。

（実施例４４：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４４）の調製）

３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４３）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノ−ベンゾイソチアゾールを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋な３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドを得た。この純粋化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２内にとりわけ、ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４４）を得た。

（実施例４５：メチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４５）の調製）

純粋なメチル２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）（−７８℃に冷やしたＴＨＦ中）にＬｉＨＭＤＳを添加し、そして、この溶液を−７８℃で３０分撹拌した。その後、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドを直に添加し、そして、この溶液を０℃に温まるに任せた。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なメチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４５）を得た。

（実施例４６：３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩（Ｅ４６）の調製）

メチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４５）に６ＮＨＣｌを添加し、そして、この溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４６）を得た。

（実施例４７：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４７）の調製）

Ｂｏｃ_２Ｏ（０℃のジオキサン中）に、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩（Ｅ４６）の冷却溶液（０℃）（１ＮＮａＯＨ中）を添加した。この溶液を、０℃で３０分撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。この混合物を、ＨＣｌで酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させて、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４７）を得た。

（実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）の調製）

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４７）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノベンゾイソチアゾールを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）を得た。

（実施例４９：３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４９）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）を添加し、そして、この溶液を８−１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４９）を得た。

市販の化合物及び概ねは実施例４１−４９に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表２の化合物５０−７２を作ることができる。

（ただし、
Ｒ^１は、（±）−３−チエニル、Ｃ_６Ｈ_５、（Ｒ）−Ｃ_６Ｈ_５、（Ｓ）−Ｃ_６Ｈ_５、（±）−２−チエニル、ｐ−フロオロ−Ｃ_６Ｈ_４、４−クロロ−Ｃ_６Ｈ_４、（Ｓ）−４−クロロ−Ｃ_６Ｈ_４、４−メチル−Ｃ_６Ｈ_４、（Ｓ）−４−ＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４、シクロヘキシル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン、

であり、
Ｒ^２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＭｅであり、かつ、
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＨＦ−ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、又はＣＨ_３である。）

表２

（実施例７３：γアミノ酸バージョン（Ｅ７３）の調製）

（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）（０℃のＴＨＦ中）にＢＨ_３−ＴＨＦを滴下しながら添加した。この溶液を室温まで温めさらに２時間撹拌した。この溶液を、０℃まで冷やし、ＡｃＯＨ（１０％）／ＭｅＯＨでクエンチし、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ７３Ａ）を得た。

（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ７３Ａ）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）に、ＮＥｔ_３、ＤＭＡＰ、及びＴｓＣｌを添加した。この溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）を得た。

（ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ７３Ｃ）の調製）

３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）（ＤＭＳＯ中）にＮａＣＮを添加し、この溶液を９０℃まで２時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＮａＣｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ７３Ｃ）を得た。

（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ７３Ｄ）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ３）（ＥｔＯＨ中）にＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この溶液を９０℃まで４時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＨＣｌで酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして、蒸発させ、純粋な４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（Ｅ７３Ｄ）を得た。

（ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）の調製）

４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（Ｅ７３Ｄ）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノベンゾイソチアゾールを添加し、そして、この溶液を室温で１０時間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）を得た。

（４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ７３）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）を添加し、そして、この溶液を８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ７３）を得た。

〈スキーム５〉

（ベンジル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｅ７５）の調製）

２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０℃に冷やしたＤＭＦ中）にＫ_２ＣＯ_３を添加し、そして、この溶液を３０分撹拌した。その後、ベンジルブロミドを添加し、そして、この溶液を０℃で撹拌し、ゆっくり１５−２０℃に温まるのに任せた。氷が全て解けた後、この溶液をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なベンジル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｅ７５）を得た。

（ベンジル２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）アセテート（Ｅ７６）の調製）

ベンジル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｅ７５）（０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２中）に２，６−ルチジン及びＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、そして、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なベンジル２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）アセテート（Ｅ７６）を得た。

（ベンジル３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパノエート（Ｅ７７）の調製）

ＬｉＨＭＤＳの溶液（−７８℃のＴＨＦ中）に、ベンジル２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）アセテート（Ｅ７６）の溶液（およそ−７８℃に冷やしたＴＨＦ中）を添加し、そして、この混合物を−７８℃で３０分撹拌するに任せた。その後、ヨードアセトニトリルを添加し、この混合物を、０℃まで温め、２時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０−２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なベンジル３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパノエート（Ｅ７７）を得た。

（ベンジル４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタノエート（Ｅ７８）の調製）

ベンジル３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパノエート（Ｅ７７）の溶液（０℃に冷やしたＭｅＯＨ中）に、ＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ及びＮａＢＨ_４を添加し、そして、この溶液を２０分撹拌するに任せた。その後、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、１．２５Ｎ）を添加し、そして、この溶液を０℃でさらに２０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り分け、０℃まで冷やした。Ｂｏｃ_２Ｏ及びＮＥｔ_３を添加し、そして、この溶液を０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋なベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタノエート（Ｅ７８）を得た。

（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ））ブタン酸（Ｅ７９）の調製）

ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタノエート（Ｅ７８）（ＥｔＯＡｃ中）にＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、そして、この溶液をＨ_２雰囲気下で２時間保持した。この混合物をセライト上で濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ７９）を得た。

（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）ブチル）カルバメート（Ｅ８０）の調製）

４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ７９）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及びベンゾイソチアゾール−６−アミンを添加し、そして、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）ブチル）カルバメート（Ｅ８０）を得た。

（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（Ｅ８１）の調製

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）ブチル）カルバメート（Ｅ８０）（０℃のＴＨＦ中）にＴＢＡＦを添加し、そして、この溶液を０℃で３０分撹拌した。この溶液を、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５−８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（Ｅ８１）を得た。

（４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ８２）の調製）

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（Ｅ８１）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）及び２滴のＨ_２Ｏを添加し、そして、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ８２）を得た。

（実施例８３−１１０）
実施例７３−８２に示す一般的な手順を用いて、対応する６−アミノベンゾイソチアゾールから表３の以下の化合物を合成できる。

（ただし、
Ｒ^１は、Ｃ_６Ｈ_５、（Ｓ）−Ｃ_６Ｈ_５、（Ｒ）−Ｃ_６Ｈ_５、４−Ｆ−Ｃ_６Ｈ_４、４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４、シクロプロピル、３−チエニル、（Ｓ）−３−チエニル、又はシクロヘキシルであり、
Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、Ｈ、ＣＨ_３、又はＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５であり、かつ、
Ｒ^６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、又はＣＨ_３である。）

いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。

（ただし、
Ｒ^１は、Ｃ_６Ｈ_５、４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４、ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、３−チエニル、２−チエニル、又はｐ−クロロベンジルであり、
Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣＨ_３であり、かつ、
Ｒ^６は、Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦＣＨ_３、又はＯＨである。）

（ただし、
Ｒ^１は、Ｃ_６Ｈ_５、４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４、４−ＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４、４−ＣＦ_３−Ｃ_６Ｈ_４、

であり、
Ｒ^２は、Ｈであり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣＨ_３であり、かつ、
Ｒ^６は、Ｈである。）

表３

実施例７３及び実施例７４−８２に示す一般的な手順を用いて、以下の表４の化合物１１１−１３８を作ることができる。

表４

以下の調製法は中間体の調製のための手順及びシクロプロピルベンゾイソチアゾールアミドの調製のための方法を示している。

〈スキーム６〉

（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４０）の調製）

ＴＭＳＯＩ（ＤＭＳＯ中）にＮａＨを添加し、そして、この溶液をＮ_２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ中に溶解させた（Ｅ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ１３９）を添加し、そして、この溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を、冷たいＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ− ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋な４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４０）を得た。

（メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４１）の調製）

４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４０）（０℃に冷やしたＤＭＦ中）にＫ_２ＣＯ_３を添加し、そして、この溶液をＮ_２下０℃で３０分撹拌した。その後、メチルヨージドを添加し、この溶液を温め、室温で２−３時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。０−５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより純粋なメチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４１）がもたらされた。

（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４２）の調製）

メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４１）（ＣＨ_２Ｃｌ_２中）にＴＦＡを添加し、そして、この溶液を室温で３−６時間した。溶媒を蒸発させ、そして、カラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋な２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４２）を得た。

（メチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）の調製）

（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４３）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及びベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−アミンを添加し、そして、この溶液をＮ_２下で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）を得た。

（メチル４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）の調製）

（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４４）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及びベンゾイソチアゾール−６−アミンを添加し、そして、この溶液をＮ_２下で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４６）を得た。

（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４７）の調製）

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）（０℃のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ中）にＬｉＯＨ＊Ｈ_２Ｏを添加し、そして、この溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５まで酸性化し、そして、固体を濾過し、４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４７）を得た。

（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４８）の調製）

４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）（０℃のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ中）にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏを添加し、そして、この溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５まで酸性化し、そして、固体を濾過し、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４８）を得た。

（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１４９）の調製）

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４７）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び２−ピコリルアミンを添加し、そして、この溶液をＮ_２下室温で一晩撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋な４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１４９）を得た。

（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１５０）の調製）

４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４８），（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び２−ピコリルアミンを添加し、そして、この溶液をＮ_２下室温で一晩撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により純粋な４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１５０）を得た。

市販の化合物及び概ねは実施例１４０−１５０に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表５の化合物１５１−１９５を作ることができる。

（ただし、
Ｒ^１は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＭｅ、

であり、
Ｒ^３は、Ｈ、３−Ｆ、２−Ｆ、又は２−Ｃｌであり、かつ、
Ｘは、Ｎであり、かつ、Ｒ^６は、なしである、又は、Ｘは、Ｃであり、かつ、Ｒ^６は、Ｈ又はＯＨである。）

表５

同様に、市販の化合物及び概ねは実施例１４０−１５０に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表６の化合物１９６−２４０を作ることができる。

（ただし、
Ｒ^１は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＭｅ、

であり、
Ｒ^３は、Ｈ、３−Ｆ、２−Ｆ、又は２−Ｃｌであり、かつ、
Ｘは、Ｎであり、かつ、Ｒ^６は、なしである、又は、Ｘは、Ｃであり、かつ、Ｒ^６は、Ｈ、ＯＭｅ、又はＯＨである。）

表６

（実施例２４６）
眼内圧を下げるための局所医薬組成物は、従来の方法により調製され、以下のように処方される。
成分量（重量％）
ベンゾイソチアゾールアミド０．５０
デキストラン７００．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３
塩化ナトリウム０．７７
塩化カリウム０．１２
ＥＤＴＡニナトリウム０．０５
塩化ベンザルコニウム０．０１
ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨｐＨ５．５−６．５
精製水１００％まで適量

本開示の化合物は、６−アミノベンゾイソチアゾール誘導体として用いられる。組成物が眼に１日１回局所投与される場合、上記組成物は緑内障に罹っている患者において眼内圧を減少させる。

（実施例２４７）
実施例２４６を、３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ６）を用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させ、神経保護剤として働く。

（実施例２４８）
実施例２４６を、γアミノ酸ベンゾイソチアゾールアミドを用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させる。

（実施例２４９）
実施例２４６を、ベンゾイソチアヂアゾールを用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、アレルギー症状を減少させ、ドライアイ症候群を緩和する。

（実施例２５０）
実施例２４６を、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４４）を用い本開示に従い繰り返した。必要に応じて点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、充血（ｈｙｐｅｒｅｍｉａ、ｒｅｄｎｅｓｓ）、視覚刺激（ｏｃｕｌａｒｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を減少させる。

（実施例２５１）
実施例２４６を、３−アミノ−Ｎ−（７−フロオロ−ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩を用い本開示に従い繰り返した。１日４回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させ、神経保護剤として働く。

（実施例２５２）
実施例２４６を、３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４９）を用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させる。

（実施例２５３）
実施例２４６を、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１５０）を用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼圧、アレルギー症状を減少させ、ドライアイ症候群を緩和する。

（参考例１：細胞系ブタ線維柱帯網（ＰＴＭ）アッセイ）
ブタの眼の前部を死後４時間以内に採取した。虹彩と毛様体を除去し、線維柱帯網細胞を鈍的切開により採取した。細かく刻んだ線維柱帯網組織を２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する１９９培地内でコラーゲンコート６ウェルプレートにまいた。コンフルエントで２回継代した後、細胞を１０％ＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭに移した。細胞は継代回数３から８の間で用いられた。

標準的な培養条件下で化合物試験の前日に細胞をフィブロネクチンコートガラスマルチウェルプレートにまいた。化合物を、１％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ及び１％ＤＭＳＯの存在下で細胞に添加した。化合物を細胞とともに最適と決定された期間にわたりインキュベートした場合、培地及び化合物を除去し、細胞を３％メタノールフリーパラホルムアルデヒド内で２０分固定する。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回リンスし、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で２分透過処理に掛けた。さらに２回ＰＢＳで洗った後、Ｆ−アクチンをＡｌｅｘａ−ｆｌｕｏｒ４８８で標識したファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色した。

データを、平均直線アクチン繊維長まで減らし、ＤＭＳＯ処置対照細胞（１００％）及び５０μＭＹ−２７６３２（０％）に対して標準化した。Ｙ−２７６３２は、こうした細胞でのＦ−アクチンの解重合をもたらすことが知られているｒｈｏキナーゼ阻害剤である。

（参考例２：緑内障についての薬理活性のアッセイ）
緑内障についての薬理活性は、対照化合物が眼内圧を減少させる能力を試験するように設計されたアッセイを用いて示すことができる。こうしたアッセイの例は、Ｃ．Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ、Ｇ．Ｓｅｌｅｎ、Ｂ．Ｒｅｓｕｌ、Ｊ．Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ、及びＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌ著の『Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｆ１７−ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＦ_２a ＩｓｏｐｒｏｐｙｌＥｓｔｅｒ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌＡｎｔｉ−ｇｌａｕｃｏｍａＡｇｅｎｔ』（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９５，３８（２）：２８９−３０４）に記載されており、これを参照により本明細書で援用する。

表７は、本明細書で提供される化合物のいくつかについて、ＰＫＡ、ＰＫＣｈ、ＩＫＫｂ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ１、又はＲＯＣＫ２のＩＣ５０値又はＫ_ｉ値を示す。

表７

本開示は詳細かつその特定の実施形態について参照しつつ説明するものだが、当業者であれば本開示の趣旨及び範囲を離れることなく様々な変更及び修正が可能であることを理解できるだろう。

［付記］
［付記１］
以下の式（Ｉ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

［付記２］
Ｒ^１０は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、付記１に記載の化合物。

［付記３］
Ｒ^１０は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、付記２に記載の化合物。

［付記４］
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである、付記１に記載の化合物。

［付記５］
以下の式（ＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

［付記６］
Ｒ^１１は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、付記５に記載の化合物。

［付記７］
Ｒ^１１は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、付記６に記載の化合物。

［付記８］
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである、付記５に記載の化合物。

［付記９］
以下の式（ＩＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_２−Ｃ_８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

［付記１０］
Ｒ^１２は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、付記９に記載の化合物。

［付記１１］
Ｒ^１２は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、付記９に記載の化合物。

［付記１２］
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである、付記９に記載の化合物。

［付記１３］
以下の式（ＩＶ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_２−Ｃ_８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）

［付記１４］
Ｒ^１３は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、付記１３に記載の化合物。

［付記１５］
Ｒ^１３は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、付記１３に記載の化合物。

［付記１６］
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシである、付記１３に記載の化合物。

［付記１７］
Ｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、又はシアノである、付記１３に記載の化合物。

［付記１８］
以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。

［付記１９］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。

［付記２０］
Ｒ^２は、水素又はメチルである、付記１８に記載の化合物。

［付記２１］
Ｒ^３は、水素又はメチルである、付記１８に記載の化合物。

［付記２２］
Ｒ^１は、メチル；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；チエニル；−ＣＨ_２−チエニル；フリル；ピリジル；ベンジル；ハロゲンで一置換されたベンジル；シクロヘキシル；シクロプロピル；−ＣＨ_２−シクロヘキシル；チアゾール；オキサゾール；又はピペリジルである、付記１８に記載の化合物。

［付記２３］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。

［付記２４］
Ｒ^２は、水素である、付記１８に記載の化合物。

［付記２５］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。

［付記２６］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。

［付記２７］
Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、付記２６に記載の化合物。

［付記２８］
Ｒ^２は、水素又はメチルである、付記２６に記載の化合物。

［付記２９］
Ｒ^３は、水素又はメチルである、付記２６に記載の化合物。

［付記３０］
Ｒ^１は、チエニル；フェニル；フェニル（ハロゲン又はメチルで置換されたもの）；シクロヘキシル；ベンゾチフェン；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル；

である、付記２６に記載の化合物。

［付記３１］
前記式（Ｖ３）の化合物は、以下の式（Ｖ３ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記２６に記載の化合物。

［付記３２］
Ｒ^２は、メチルである、付記２６に記載の化合物。

［付記３３］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記２６に記載の化合物。

［付記３４］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ４）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。

［付記３５］
Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、付記３４に記載の化合物。

［付記３６］
Ｒ^３は、水素又はメチルである、付記３４に記載の化合物。

［付記３７］
Ｒ^２は、水素、メチル、又はベンジルである、付記３４に記載の化合物。

［付記３８］
Ｒ^３は、水素であり、かつ、Ｒ^２は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である、付記３４に記載の化合物。

［付記３９］
Ｒ^３は、メチルであり、かつ、Ｒ^２は、メチルである、付記３４に記載の化合物。

［付記４０］
Ｒ^３は、水素であり、かつ、Ｒ^２は、メチルである、付記３４に記載の化合物。

［付記４１］
Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲンで置換されたもの）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；又はＣ_４−８−ヘテロアリールである、付記３４に記載の化合物。

［付記４２］
Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；又はＣ_４−８−ヘテロアリールである、付記３４に記載の化合物。

［付記４３］
Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルで置換されたもの）；

である、付記３４に記載の化合物。

［付記４４］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記４５］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記４６］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｃ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記４７］
Ｊは、結合であり、
Ｚは、エチレンであり、かつ、
Ｒ^１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、シクロプロピル、チエニル、又はシクロヘキシルである、
付記３４に記載の化合物。

［付記４８］
Ｊは、メチレンであり、
Ｚは、メチレンであり、かつ、
Ｒ^１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、又はチエニルである、
付記３４に記載の化合物。

［付記４９］
Ｊは、エチレンであり、
Ｚは、結合であり、かつ、
Ｒ^１は、水素；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はフルオロメチルで置換されたもの）；

である、
付記３４に記載の化合物。

［付記５０］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、付記３４に記載の化合物。

［付記５１］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記５２］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記５３］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記５４］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｄ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記５５］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、付記３４に記載の化合物。

［付記５６］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｅ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。

［付記５７］
Ｒ^１は、フェニル、又は、ハロゲン、メチル、エチル、若しくは−ＣＨ_２ＯＨで置換されたフェニルである、付記３４に記載の化合物。

［付記５８］
下記の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。

［付記５９］
Ｘ^１は、Ｎである、付記５８に記載の化合物。

［付記６０］
Ｘ^１は、Ｃ−Ｒ^６である、付記５８に記載の化合物。

［付記６１］
Ｘ^２は、−ＳＯ_２−である、付記５８に記載の化合物。

［付記６２］
Ｒ^７は、−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＯＣＨ_３；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−フェニル−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｎ（Ｈ）−フェニル−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピペリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピロリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；モルホリニル；−ピペラジニル−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−ピペリジニル；ジアゼパニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリニル；−Ｎ（Ｈ）−ブチル；−ＯＣＨ_２−ピリジニル；−ＯＣＨ_２−（メチルフェニル）；−ＯＣＨ_２−ピペリジニル；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−（トリフルオロメチルフェニル）；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−ＯＣＨＣＨ−フェニル；−Ｏ−ペンタニル；又は−Ｎ（Ｈ）−ピリミジニルである、付記５８に記載の化合物。

［付記６３］
Ｒ^６は、Ｈである、付記５８に記載の化合物。

［付記６４］
Ｒ^８は、ハロゲンである、付記５８に記載の化合物。

［付記６５］
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。

［付記６６］
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。

［付記６７］
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。

［付記６８］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。

［付記６９］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。

［付記７０］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ５）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。

［付記７１］
Ｒ^１は、−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ_４−１０−ヘテロアリール；

である、付記７０に記載の化合物。

［付記７２］
Ｒ^１は、

である、付記７０に記載の化合物。

［付記７３］
Ｒ^１は、

である、付記７０に記載の化合物。

［付記７４］
Ｒ^１ａは、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、付記７０に記載の化合物。

［付記７５］
Ｒ^１は、

である、付記７０に記載の化合物。

［付記７６］
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼチジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、又はオキサゼパニルを形成する、付記７０に記載の化合物。

［付記７７］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、付記７０に記載の化合物。

［付記７８］
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記７０に記載の化合物。

［付記７９］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、付記７０に記載の化合物。

［付記８０］
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記７０に記載の化合物。

［付記８１］
Ｒ^１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ_１−３−アルキル、又は−Ｃ_１−３−ハロアルキルである、付記７０に記載の化合物。

［付記８２］
Ｒ^１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、付記７０に記載の化合物。

［付記８３］
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）ＮＨ_２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である、付記７０に記載の化合物。

［付記８４］
Ｒ^２は、水素、メチル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−（Ｃ_１−３−アルキル）ＮＨ_２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である、付記７０に記載の化合物。

［付記８５］
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−３−アルキルである、付記７０に記載の化合物。

［付記８６］
Ｒ^３は、水素又はメチルである、付記７０に記載の化合物。

［付記８７］
Ｒ^１は、−Ｃ_３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ_４−６−ヘテロアリールである、付記７０に記載の化合物。

［付記８８］
Ｒ^１は、−Ｃ_３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ_４−５−ヘテロアリールである、付記１１２に記載の化合物。

［付記８９］
Ｊは、エチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、付記７０に記載の化合物。

［付記９０］
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、エチレンである、付記７０に記載の化合物。

［付記９１］
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、付記７０に記載の化合物。

［付記９２］
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、メチレンである、付記７０に記載の化合物。

［付記９３］
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、メチレンである、付記７０に記載の化合物。

［付記９４］
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、結合である、付記７０に記載の化合物。

［付記９５］
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、
付記１８に記載の化合物。

［付記９６］
前記化合物は、

［付記９７］
前記化合物は、

［付記９８］
前記化合物は、

［付記９９］
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、化合物。

［付記１００］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。

［付記１０１］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。

［付記１０２］
前記担体は、約５．５から約６．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、付記１０１に記載の医薬組成物。

［付記１０３］
前記担体は、約４．５から約５．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、付記１０１に記載の医薬組成物。

［付記１０４］
前記担体は、約４．９から約５．１のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、付記１０１に記載の医薬組成物。

［付記１０５］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物と、その使用のための指示とを含む、キット。

［付記１０６］
付記１０１から１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、キット。

［付記１０７］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物を含む製造物品。

［付記１０８］
付記１０１から１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、製造物品。

［付記１０９］
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。

［付記１１０］
前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心疾患、炎症性疾患、肝疾患、腎臓疾患、膵炎、がん、心筋梗塞、胃障害、高血圧、出生抑制（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌ）、毛成長障害、鼻閉、神経因性膀胱障害、胃腸障害、又は皮膚障害の少なくとも１つを含む、付記１０９に記載の方法。

［付記１１１］
前記疾患は眼疾患を含む、付記１０９に記載の方法。

［付記１１２］
前記眼疾患は緑内障又は神経変性眼疾患を含む、付記１０９に記載の方法。

［付記１１３］
前記疾患は眼疾患である、付記１０９に記載の方法。

［付記１１４］
前記眼疾患は、緑内障、神経変性眼疾患、ドライアイ、又は高眼圧症である、付記１０９に記載の方法。

［付記１１５］
細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物に前記細胞を接触させることを含む、方法。

［付記１１６］
前記細胞は対象内にある、付記１１５に記載の方法。

［付記１１７］
前記対象はヒトである、付記１１６に記載の方法。

［付記１１８］
眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物の有効量に前記対象を接触させることを含む、方法。

［付記１１９］
前記化合物は前記対象の眼に投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。

［付記１２０］
前記化合物は前記対象のまぶたに局所投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。

［付記１２１］
前記化合物は前記対象に全身投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。

［付記１２２］
前記化合物は前記対象に局所投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。

Claims

以下の式（Ｉ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）
Ｒ^１０は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１０は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、請求項２に記載の化合物。
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
以下の式（ＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_８スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_８チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）
Ｒ^１１は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１１は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、請求項６に記載の化合物。
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
以下の式（ＩＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_２−Ｃ_８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）
Ｒ^１２は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１２は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、請求項９に記載の化合物。
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである、請求項９に記載の化合物。
以下の式（ＩＶ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。

（ただし、Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_２−Ｃ_８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４スルホニルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、又はＣ_１−Ｃ_４カルボキシルである。）
Ｒ^１３は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１３は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、請求項１３に記載の化合物。
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４カルボニルアミノ、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシである、請求項１３に記載の化合物。
Ｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、又はシアノである、請求項１３に記載の化合物。
以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。

（ただし、
Ｘは、Ｃ−Ｒ^６又はＮであり、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｒ^１は、水素；ハロゲン；−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨ；−Ｃ_６−１０−アリール；ヘテロアリール；−ＣＨ_２−ヘテロアリール；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−ＣＨ_２−（Ｃ_３−１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_６−１０−アリール）；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；

であり、
Ｒ^１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）、−（Ｃ_１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ_２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
又は、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ_３、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルである。）
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。

（ただし、
Ｒ^１は、−Ｃ_１−６−アルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；ヘテロアリール；−ＣＨ_２−ヘテロアリール；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで一置換されたもの）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；又は−ＣＨ_２−（Ｃ_３−１０−シクロアルキル）であり、
Ｒ^２は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ^６は、水素又は−ＯＨである。）
Ｒ^２は、水素又はメチルである、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素又はメチルである、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^１は、メチル；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；チエニル；−ＣＨ_２−チエニル；フリル；ピリジル；ベンジル；ハロゲンで一置換されたベンジル；シクロヘキシル；シクロプロピル；−ＣＨ_２−シクロヘキシル；チアゾール；オキサゾール；又はピペリジルである、請求項１８に記載の化合物。
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素である、請求項１８に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。

（ただし、
Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ_３、又は−ＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ^１は、−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；ヘテロアリール；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_６−１０−アリール）；

であり、
Ｒ^２は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルである。）
Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、請求項２６に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素又はメチルである、請求項２６に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素又はメチルである、請求項２６に記載の化合物。
Ｒ^１は、チエニル；フェニル；フェニル（ハロゲン又はメチルで置換されたもの）；シクロヘキシル；ベンゾチフェン；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル；

である、請求項２６に記載の化合物。
前記式（Ｖ３）の化合物は、以下の式（Ｖ３ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項２６に記載の化合物。
Ｒ^２は、メチルである、請求項２６に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項２６に記載の化合物。
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ４）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。

（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、エチレンであり、
Ｒ^１は、−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；Ｃ_４−８−ヘテロアリール；

であり、
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、
Ｒ^６は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）、−ＣＮ、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルである。）
Ｒ^６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素又はメチルである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素、メチル、又はベンジルである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素であり、かつ、Ｒ^２は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^３は、メチルであり、かつ、Ｒ^２は、メチルである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素であり、かつ、Ｒ^２は、メチルである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲンで置換されたもの）；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；又はＣ_４−８−ヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；又はＣ_４−８−ヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^１は、水素；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルで置換されたもの）；

である、請求項３４に記載の化合物。
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｃ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
Ｊは、結合であり、
Ｚは、エチレンであり、かつ、
Ｒ^１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、シクロプロピル、チエニル、又はシクロヘキシルである、
請求項３４に記載の化合物。
Ｊは、メチレンであり、
Ｚは、メチレンであり、かつ、
Ｒ^１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、又はチエニルである、
請求項３４に記載の化合物。
Ｊは、エチレンであり、
Ｚは、結合であり、かつ、
Ｒ^１は、水素；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はフルオロメチルで置換されたもの）；

である、
請求項３４に記載の化合物。
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｄ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｅ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^１は、フェニル、又は、ハロゲン、メチル、エチル、若しくは−ＣＨ_２ＯＨで置換されたフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
下記の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。

（ただし、
Ｘ^１は、Ｃ−Ｒ^６又はＮであり、
Ｘ^２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり、
Ｒ^７は、−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−（Ｃ_６−１０−アリール）−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_６−１０−アリール）−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；ヘテロアルキル；−ヘテロアルキル−（Ｃ_６−１０−アリール）；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアルキル；ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ_１−６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−（Ｃ_６−１０−アリール）（−Ｃ_１−３−アルキル又はＣ_１−３−ハロアルキルで置換されたもの）；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２；−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）−（Ｃ_６−１０−アリール）；又は−Ｏ−（Ｃ_１−６−アルキル）であり、
Ｒ^６は、水素又は−ＯＨであり、
Ｒ^８は、水素又はハロゲンである。）
Ｘ^１は、Ｎである、請求項５８に記載の化合物。
Ｘ^１は、Ｃ−Ｒ^６である、請求項５８に記載の化合物。
Ｘ^２は、−ＳＯ_２−である、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ^７は、−ＯＨ；−ＮＨ_２；−ＯＣＨ_３；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−フェニル−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｎ（Ｈ）−フェニル−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピペリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２−ピロリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；モルホリニル；−ピペラジニル−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−ピペリジニル；ジアゼパニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリニル；−Ｎ（Ｈ）−ブチル；−ＯＣＨ_２−ピリジニル；−ＯＣＨ_２−（メチルフェニル）；−ＯＣＨ_２−ピペリジニル；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−（トリフルオロメチルフェニル）；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；−ＯＣＨＣＨ−フェニル；−Ｏ−ペンタニル；又は−Ｎ（Ｈ）−ピリミジニルである、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ^６は、Ｈである、請求項５８に記載の化合物。
Ｒ^８は、ハロゲンである、請求項５８に記載の化合物。
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ５）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。

（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１は、水素；ハロゲン；−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ_４−１０−ヘテロアリール；

であり、
Ｒ^１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ_１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−６−アルキル、−（Ｃ_１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−６−アルキル）Ｃ_１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ_２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。）
Ｒ^１は、−Ｃ_３−１０−シクロアルキル；−Ｃ_６−１０−アリール；−Ｃ_６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）；−ＣＨ_２−（Ｃ_６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ_４−１０−ヘテロアリール；

である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１は、

である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１は、

である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１ａは、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１は、

である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼチジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、又はオキサゼパニルを形成する、請求項７０に記載の化合物。
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ_３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項７０に記載の化合物。
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項７０に記載の化合物。
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ^３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、請求項７０に記載の化合物。
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ_１−３−アルキル、又は−Ｃ_１−３−ハロアルキルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素、−Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３−アルキル、−（Ｃ_１−３−アルキル）ＮＨ_２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素、メチル、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、−（Ｃ_１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−（Ｃ_１−３−アルキル）ＮＨ_２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２である、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素又は−Ｃ_１−３−アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^３は、水素又はメチルである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１は、−Ｃ_３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ_４−６−ヘテロアリールである、請求項７０に記載の化合物。
Ｒ^１は、−Ｃ_３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ_１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ_４−５−ヘテロアリールである、請求項１１２に記載の化合物。
Ｊは、エチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、請求項７０に記載の化合物。
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、エチレンである、請求項７０に記載の化合物。
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、請求項７０に記載の化合物。
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、メチレンである、請求項７０に記載の化合物。
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、メチレンである、請求項７０に記載の化合物。
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、結合である、請求項７０に記載の化合物。
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
前記化合物は、

又は、その医薬的に許容可能な塩である、化合物。
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
前記担体は、約５．５から約６．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
前記担体は、約４．５から約５．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
前記担体は、約４．９から約５．１のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物と、その使用のための指示とを含む、キット。
請求項１０１から１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、キット。
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物を含む製造物品。
請求項１０１から１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、製造物品。
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心疾患、炎症性疾患、肝疾患、腎臓疾患、膵炎、がん、心筋梗塞、胃障害、高血圧、出生抑制（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌ）、毛成長障害、鼻閉、神経因性膀胱障害、胃腸障害、又は皮膚障害の少なくとも１つを含む、請求項１０９に記載の方法。
前記疾患は眼疾患を含む、請求項１０９に記載の方法。
前記眼疾患は緑内障又は神経変性眼疾患を含む、請求項１０９に記載の方法。
前記疾患は眼疾患である、請求項１０９に記載の方法。
前記眼疾患は、緑内障、神経変性眼疾患、ドライアイ、又は高眼圧症である、請求項１０９に記載の方法。
細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物に前記細胞を接触させることを含む、方法。
前記細胞は対象内にある、請求項１１５に記載の方法。
前記対象はヒトである、請求項１１６に記載の方法。
眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物の有効量に前記対象を接触させることを含む、方法。
前記化合物は前記対象の眼に投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物は前記対象のまぶたに局所投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物は前記対象に全身投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物は前記対象に局所投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。