JP2003523994A - 新規ｃｄ２３インヒビター - Google Patents

新規ｃｄ２３インヒビター

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JP2003523994A
JP2003523994A JP2001561725A JP2001561725A JP2003523994A JP 2003523994 A JP2003523994 A JP 2003523994A JP 2001561725 A JP2001561725 A JP 2001561725A JP 2001561725 A JP2001561725 A JP 2001561725A JP 2003523994 A JP2003523994 A JP 2003523994A
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thiophen
hydroxy
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ブルートン，ゴードン
オーレク，バリー，シドニー
ラナ，キショア
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

(57)【要約】 下記式（I）： 【化１】 ［式中Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、R1はビシクリルまたはヘテロビシクリルであり、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシまたは任意で置換されていてもよいアミノであり、ｎは０乃至３である。ただし、ｎが０のときR2はアルキルであり、またｎが１乃至３であるときR2はアルキルではないものとする］で表される化合物は、CD23またはTNFにより媒介される状態の治療および予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、可溶性ヒトCD23の形成の新規ヒンヒビター、ならびに可溶性CD23（
s-CD23）の過剰産生に関係する状態（例えば自己免疫疾患、炎症およびアレルギ
ー等）の治療におけるこれらの使用に関する。
【０００２】 CD23（低親和性IgE受容体FceRII、Blast 2）は、BおよびTリンパ球、マクロフ
ァージ、ナチュラルキラー細胞、ランゲルハンス細胞、単球および血小板を含む
様々な成熟細胞の表面上で発現される45kDaのII型内在性タンパク質である（Del
espesseら, Adv Immunol, 49[1991]149-191）。また、好酸球上にもCD23様分子
がある（Grangetteら, J. Immunol, 143[1989]3580-3588）。CD23は免疫応答の
調節に関与するとされている（Delespesseら, Immunol Rev, 125[1992]77-97）
。ヒトCD23は、２つの異なって調節されるアイソフォームaおよびbとして存在し
、これらは細胞内N末端のアミノ酸のみが異なる（Yokotaら, Cell, 55[1988]611
-618）。ヒトにおいて、構成性aアイソフォームはBリンパ球のみで見られるが、
b型（IL4により誘導され得る）はCD23を発現することができる全ての細胞におい
て見られる。
【０００３】 無傷の細胞結合CD23（i-CD23）は細胞表面から切り離されて幾つか明確な可溶
性フラグメント（s-CD23）を形成することが知られており、これらのフラグメン
トは複雑な一連の蛋白分解事象（そのメカニズムは未だに良く分かっていない）
を経た結果生成される（Bourgetら, J. Biol Chem. 269[1994]6927-6930）。未
だ解明されていないが、これらの蛋白分解事象の主な可溶性フラグメント（Mr37
, 33, 29および25kDa）（これらは全てi-CD23に共通するC末端レクチンドメイン
を保持する）は、37kDaフラグメントが最初に形成された後逐次生成すると考え
られる（Letellierら, J. Exp Med. 172[1990]693-700）。他の細胞内切断経路
では、C末端ドメインがi-CD23と異なる安定な16kDaフラグメントが生じる（Gren
ier-Brosetteら, Eur J. Immunol. 22[1992]1573-1577）。
【０００４】 ヒトにおいて、幾つかの活性は膜結合i-CD23に起因するものであるとされてお
り、これらの活性は全てIgE調節において何らかの役割を果たすことが分かって
いる。具体的な活性としては、a)抗原提示、b)IgE媒介性好酸球細胞傷害性、c)
脾臓およびリンパ節の胚芽中心へのB細胞のホーミング、およびd)IgE合成のダウ
ンレギュレーション（Delspesseら, Adv Immunol. 49[1991]149-191）が挙げら
れる。分子量が高い方の３つの可溶性CD23フラグメント（Mr37, 33および29kDa
）は、多機能的なサイトカイン特性を有し、これらの特性はIgE産生において主
要な役割を果たすと思われる。このように、s-CD23の過剰形成は、外因性喘息、
鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシー等
のアレルギー性疾患に特徴的であるIgEの過剰産生に関係するものとされている
（SuttonおよびGould, Nature, 366,[1993]421-428）。
【０００５】 s-CD23に起因する他の生物学的活性としては、B細胞成長の刺激および単球か
らの伝達物質（メディエーター）の放出の誘導が挙げられる。このように、B細
胞性慢性リンパ球性白血病を患う患者の血清中（Sarfatiら, Blood, 71[1988]94
-98）および慢性関節リウマチを患う患者の滑液中（Chomaratら, Arthritis and
Rheumatism, 36[1993]234-242）においてs-CD23レベルの上昇が観察されている
。炎症においてCD23が何らかの役割を果たすことは、多くの文献によって示唆さ
れている。まず、sCD23は、活性化されると炎症の細胞媒介性事象に関与する細
胞外受容体に結合すると報告されている。このように、sCD23は、単球TNF、IL-1
およびIL-6の放出を直接活性化すると報告されている（Armantら, vol.180, J.
Exp. Med., 1005-1011(1994)）。CD23は、単球/マクロファージ上で、NO2-、過
酸化水素およびサイトカイン（IL-1、IL-6およびTNF）の放出を促すB2-インテグ
リン接着分子CD11bおよびCD11cと相互作用すると報告されている（S. Lecoanet-
Henchozら, Immunity, vol.3;119-125(1995)）。最後に、IL-4またはIFNは、ヒ
ト単球によるCD23の発現およびsCD23としてのその放出を誘導する。膜結合CD23
受容体とIgE/抗IgE免疫複合体または抗CD23mAbとのライゲーションは、cAMPおよ
びIL-6の産生ならびにトロンボキサンB2の形成を活性化し、このことは炎症にお
けるCD23の受容体媒介的役割を示している。
【０００６】 CD23はこのように様々な特性を有するため、s-CD23の形成を阻害する化合物は
、以下の２つの作用を有するものでなければならない：a)B細胞の表面上のi-CD2
3レベルを維持することによってIgE合成の負のフィードバック阻害を促進する活
性；およびb)s-CD23の高分子量可溶性フラグメント（Mr37, 33および29kDa）の
免疫刺激的サイトカイン活性を阻害する活性。さらに、CD23切断の阻害は、sCD2
3により誘導される単球活性化および伝達物質形成を低減することにより炎症性
反応を低減する。
【０００７】 TNFαは、前炎症性サイトカインであって、不活性前駆物質における76-アミノ
酸シグナル配列の特異的切断によって刺激された細胞から放出されて、成熟形態
となる。TNFαの切断はメタロプロテアーゼによって行われると報告されている
（Gearing, A.J.H.ら, (1994) Nature 370, 555-557; McGeehan, G.M.ら, (1994
) Natue 370, 558-561; Mohler,K.M.ら, (1994) Nature 370, 218-220）。TNFプ
ロセッシング酵素によるTNFαの切断を阻害すると報告されている化合物は、（
特にヒドロキサム酸クラスの）マトリックスメタロプロテアーゼンヒビターとし
て広く記載されている。
【０００８】 TNFαは様々な細胞型において、TNFαに起因する１つの生理学的機能が細菌や
寄生生物等による急性感染に対する炎症性反応に貢献するように、細菌、エンド
トキシン、様々なウイルスおよび寄生生物に反応して誘導される（Dinarello, C
.A. (1992) Immunol. 4, 133-145）。TNFαの過剰産生は、慢性関節リウマチ、
敗血症性ショック、クローン病および悪液質等の疾患状態に関係するものとされ
ている（Dinarello, 1992）。したがって、TNFαの成熟した活性形態へのプロセ
ッシングの阻害は、これらの炎症性障害の治療において有益であろう。またTNF
αは、自己免疫疾患における組織破壊にも貢献し得るが、これらの疾患における
誘発因子ではない。慢性関節リウマチにおけるTNFαの重要性を確認したところ
、TNFα抗体は慢性関節リウマチモデルの短期的研究において疾患の重さを軽減
することが証明された（Elliott, M.J.ら (1993) Arthrit. Rheum. 12, 1681-16
90; Elliottら(1994) Lancet 344,1125-1127）。
【０００９】 国際公開第WO97/27174号（Shionogi & Co., Ltd）および国際公開第WO95/3527
5号（British Biotech Ltd）は、以下の式（A）
【化６】 [式中R1はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであってもよく、R2
は水素または有機置換基である]で表されるある種の化合物がメタロプロテイナ
ーゼの有効なインヒビターであると開示している。
【００１０】 国際公開第WO98/46563号（British Biotech Ltd）は、上記式（A）（式中R1は
フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであってもよく、またR2は水素
または有機置換基である）で表されるある種の化合物が、マトリックスメタロプ
ロテアーゼの有効なインヒビターであると開示している。
【００１１】 本発明にしたがって、下記式（I）
【化７】 [式中Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルであり、R1はビシクリルまたはヘテロビシクリルであり、
R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキル、ヒド
ロキシ、アリールオキシ、または任意で置換されていてもよいアミノであり、ｎ
は０乃至３であり、ただし、ｎが０のときR2はアルキルであり、またｎが１乃至
３であるときR2はアルキルではないものとする] により表される化合物が提供される。
【００１２】 R2基の定義において本明細書中で記載されるアミノとは、（C1-6）アルキルで
１ヶ所以上置換されたアミノ基を含む。
【００１３】 本明細書中R基およびR2基の定義においてアルキル、アルケニル、アルキニル
およびアルコキシ基という場合、最多で8個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、
および環状基であって、任意でアリール、ヘテロシクリル、（C1-6）アルキルチ
オ、（C2-6）アルケニルチオ、（C2-6）アルキニルチオ、アリールオキシ、アリ
ールチオ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、（C1-6）アルコキシ、
（C1-6）アルケニルオキシ、（C1-6）アルキニルオキシ、アリール（C1-6）アル
コキシ、アリール（C1-6）アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-（C1-6）ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ（C1-6アルキルスルホニルアミ
ノ、アリール（C1-6）アルキルスルホニルアミノ、アリール（C1-6）アルケニル
スルホニルアミノおよびアリールスルホニルアミノを含む）、シクロアルキル、
シクロアルケニル、カルボン酸（C1-6）エステル、ヒドロキシ、ハロゲンおよび
カルボキサミドCONR3R4（式中R3およびR4は、水素、アルキル、アリール、アリ
ールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
およびヘテロシクリル基の一部としてR3およびR4を含む）からなる群より選択さ
れる１以上の基で置換されていてもよい。
【００１４】 本明細書中R基およびR2基の定義においてシクロアルキルおよびシクロアルケ
ニル基という場合、３〜８個の環炭素原子を有し、および任意でアルキル、アル
ケニルおよびアルキニル基について上記に記載したように置換されている基を含
む。
【００１５】 本明細書中R基およびR2基の定義において記載される「アリール」という用語
は、フェニルを含む。好適には、フェニルを含む任意のアリール基は、最多で５
つ、好ましくは３つの置換基で置換されていてもよい。好適な置換基としては、
ハロゲン、CF3、OCF3、CN、（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（C1-6）アルキル、モノ-および
ジ-N-(C1-6)アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、（C1-
6）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-およびジ-N-(C1-6)アルキ
ルアミノカルボニル、モノ-およびジ-N-（C1-6）アルキルアミノアルキル、任意
でアルキルによって置換されていてもよい（C1-6）アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、モノ-およびジ-N-（C1-6）アルキルアミノスルホニル、（C1
-6）モノ-およびジ-アルキルアミノスルホニルオキシ、（C1-6）アルキルスルホ
ニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ（トリフルオロメチルスルホニルオ
キシを含む）、（C1-6）アルキルチオならびに（C1-6）アルキルスルホニル等が
挙げられる。「アリール」という用語は、環が置換されていない、または例えば
最多で３つの上記置換基によって置換されていてもよい単環または縮合環（ただ
し少なくとも１つの環が芳香環である）を含む。各環は、好適には４〜７個、好
ましくは５個もしくは６個の環原子を有する。
【００１６】 本明細書中R基およびR2基の定義において使用される「ヘテロアリール」とい
う用語は、好適には、少なくとも１つの芳香環（複素環もしくは炭素環）を有す
る任意のヘテロシクリル基を含む。R基の定義における好適なヘテロアリール基
としては、チオフェン-2-イルやチオフェン-3-イルなどのチオフェンが挙げられ
る。R2基の定義における好適なヘテロアリール基としては、3-ピリジル等のピリ
ジルおよびフラン-2-イル等のフリルが挙げられる。
【００１７】 本明細書中R基およびR2基の定義において使用される「ヘテロシクリル」およ
び「複素環式」とは、好適には、特に断らない限り、各環において好適には酸素
、窒素および硫黄から選択される最多で４つのヘテロ原子を含む芳香族および非
芳香族の単環および縮合環を含み、環は置換されていなくても、または例えば最
多で３個の置換基によって置換されていてもよい。各環は、好適には４〜７個、
好ましくは５個または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んで
いてもよいが複素環を１つだけ含む必要がある。好ましくは、ヘテロシクリル基
の置換基は、ハロゲン、（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、
CF3、OCF3、CN、アミノ、モノ-およびジ-N-（C1-6）アルキルアミノ、アシルア
ミノ、アシルオキシ、カルボキシ、（C1-6）アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノ-およびジ-N-(C1-6)アルキルアミノカルボニル、モノ-およびジ-N-
（C1-6）アルキルアミノアルキル、（C1-6）アルキルスルホニルアミノ、アミノ
スルホニル、（C1-6）アルキルチオ、ならびに（C1-6）アルキルスルホニルを含
み得る。好適な複素環基としては、モルホリノ、スクシンイミド、ピロリジノ、
2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イルおよびN-ピロリドンが挙げられる。
【００１８】 本明細書中R1基の定義において使用される「ビシクリル」とは、好適には４〜
７個、好ましくは５個もしくは６個の環原子を各環に含む縮合２環式環を意味す
る。ビシクリルの中の１方の環は全体もしくは一部が飽和であってもよい。好適
なビシクリル基としては、2-ナフチル等のナフチル、2-テトラヒドロナフチル等
のテトラヒドロナフチル、および2-インダニル等のインダニルが挙げられる。
【００１９】 本明細書中R1基の定義において使用される「ヘテロビシクリル」とは、各環に
おいて酸素、窒素および硫黄から選択される最多で４個のヘテロ原子を含む縮合
２環式芳香環および非芳香環を意味する。各環は、好適には４〜７個、好ましく
は５個もしくは６個の環原子を有する。縮合２環式環系は、１つの炭素環を含ん
でいてもよく、１方の環は全体もしくは一部が飽和であってもよい。好適なヘテ
ロビシクリル基としては、ベンゾチオフェン-5-イルおよびベンゾチオフェン-6-
イル等のベンゾチオフェンが挙げられる。
【００２０】 ビシクリルおよびヘテロビシクリル環系の中の芳香環は、任意で、最多で３個
の置換基で置換されていても良い。好適な置換基はフッ素である。
【００２１】 本発明の具体的な態様において、Rはイソブチル、シクロヘキシルもしくはフ
ェニルであり、および/またはR1は2-ナフチル、5-ベンゾチオフェン、2-テトラ
ヒドロナフチルもしくは2-インダニルであり、および/またはR2は2-メトキシエ
トキシ、ピリジン-3-イル、フラン-2-イル、5-ジメチルアミノフラン-2-イル、2
,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル、3-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-
イル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル、N-モルホリノ、
N,N-ジメチルアミノ、N-スクシンイミド、N-ピロリドンもしくはフェノキシであ
り、およびｎが１もしくは２である。本発明のさらなる態様において、R、R1、R 2 およびｎは、後述の実施例に記載されるものからなる群より選択される。好ま
しくは本発明の式（I）で表される化合物は、後述の実施例で記載される化合物
からなる群より選択される。
【００２２】 さらなる態様にしたがって、本発明は、s-CD23の過剰産生が関係しているアレ
ルギー、炎症性疾患および自己免疫疾患等の障害を治療または予防するための薬
を製造するための、式（I）により表される化合物の使用を提供する。
【００２３】 さらなる態様において、本発明は、s-CD23の過剰産生が関係しているアレルギ
ー、炎症性疾患および自己免疫疾患等の障害を治療または予防するための方法を
提供する。この方法は、治療や予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に、
式（I）で表される化合物を投与することを含んでなる。
【００２４】 また本発明は、s-CD23の過剰産生が関係しているアレルギー、炎症性疾患およ
び自己免疫疾患等の障害を治療または予防するための医薬組成物を提供する。こ
の医薬組成物は、式（I）で表される化合物および任意で該化合物のための製薬
上許容可能な担体を含む。
【００２５】 具体的な炎症性疾患としては、アルツハイマー病、多発性硬化症および多発脳
梗塞性痴呆等のCNS障害、ならびに発作および頭部外傷の炎症により媒介される
後遺症が挙げられる。
【００２６】 さらなる態様に従って、本発明は、TNFによって媒介される状態を治療または
予防するための薬の製造における、式（I）で表される化合物の使用を提供する
。このようなTNFによって媒介される状態としては、例えば炎症、発熱、心血管
系への影響（cardiovascular effects）、出血、凝血塊および急性期反応、悪液
質および食欲不振、急性感染症、ショック状態、対宿主性移植片反応ならびに自
己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】 さらなる態様に従って、本発明は、TNFによって媒介される状態を治療または
予防するための方法であって、治療もしくは予防を必要とするヒトまたは非ヒト
哺乳動物に式（I）で表される化合物を投与することを含んでなる上記方法を提
供する。
【００２８】 また本発明は、TNFによって媒介される状態を治療または予防するための医薬
組成物であって、式（I）によって表される化合物および任意で該化合物のため
の製薬上許容可能な担体を含むことを特徴とする上記医薬組成物も提供する。
【００２９】 本発明者等は、驚くべきことに、本発明の化合物がCD23プロセッシングおよび
TNFプロセッシングの両方の強力且つ選択的インヒビターであり、且つマトリッ
クスメタロプロテアーゼのインヒビターとしての活性を殆どもしくは全く持たな
いことを見い出した。
【００３０】 式（I）で表される化合物の製薬上許容可能な塩、溶媒和物、または他の製薬
上許容可能な誘導体も本発明に含まれることを理解されたい。
【００３１】 式（I）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩等の、無機酸
または有機酸から誘導される酸付加塩が挙げられる。
【００３２】 塩は塩基と共に形成されてもよい。このような塩としては、例えばナトリウム
もしくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、およびモルホリン、ピペリジン、ジメ
チルアミンもしくはジエチルアミン塩等の有機アミン塩等の無機塩基または有機
塩基から誘導される塩などが挙げられる。
【００３３】 本発明の化合物は、適当な従来方法を用いて、例えば欧州特許出願公開第EP-A
-0 606 046号に開示された方法と同様の方法によって、調製することができる。
【００３４】 したがって、本発明のさらなる態様は、上記に定義した式（I）で表される化
合物を調製するためのプロセスであって、 （ａ）下記式（II）：
【化８】 [式中R、R1、R2およびｎは上記に定義された通りであり、Xはベンジル、t-ブチ
ルジメチルシリルまたはトリメチルシリル等の保護基である]によって表される
化合物を脱保護する工程、または （ｂ）下記式（III）
【化９】 [式中R、R1、R2およびｎは上記に定義された通りである]によって表される化合
物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程、または （ｃ）式（I）で表される化合物を上記に定義した式（I）で表される異なる化合
物へと変換する工程、 を含むことを特徴とする上記プロセスを提供する。
【００３５】 式（II）および式（III）で表される化合物は新規であり、本発明のさらなる
態様を形成する。
【００３６】 式（III）で表される化合物は、スキーム１またはスキーム２に従って調製す
ることができる。
【００３７】
【化１０】
【化１１】 スキーム２に表されたプロセスは、置換されたイミダゾリジン-2,4-ジオンに
も適用することができる。
【００３８】 出発原料および他の試薬は市販されており、また周知の方法および従来方法に
よって合成することもできる。塩化スルホニル類は、まず式R1-CH2-Z（式中R1は
上記に定義した通りであり、Zはハロゲンまたはアルキルもしくはアリールスル
ホネートである）で表される化合物を亜硫酸ナトリウムと反応させて、対応する
スルホン酸ナトリウム類を得る。場合により、このスルホン酸ナトリウム類は、
硫酸水素テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムにより、対応するテトラ-ｎ-ブチルアン
モニウムスルホン酸塩に変換することができる。このテトラ-ｎ-ブチルアンモニ
ウムスルホン酸塩は、式R1-CH2-Z（式中、Zは好ましくは臭化物、塩化物または
ヨウ化物である）で表される化合物を相間移動条件下で直接変換することによっ
て形成することができる。このスルホン酸塩の塩化スルホニル類への変換は、高
温にてアセトニトリルおよびテトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド中でオキ
シ塩化リンを用いて行うことができる（Abdellaouiら, Synth. Commun. 1995, 2
5(9)1303）。テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムスルホン酸塩の場合、五塩化リンや
トリホスゲン等の塩素化剤を用いて、好ましくは低温条件下（例えば-20℃以下
）にて、および好ましくは該塩素化剤に該スルホン酸塩を加えることにより、塩
化スルホニル類が調製される。
【００３９】 本発明の化合物の異性体（立体異性体を含む）は、このような異性体の混合物
または個々の異性体として調製することができる。個々の異性体は、適当な方法
によって調製することができる。例えば個々の立体異性体は、キラル基質から出
発して立体特異的化学合成によって、または公知方法を用いて鏡像異性体の混合
物もしくはジアステレオ異性体の混合物を分離することによって、調製すること
ができる。好適な態様において、本発明は、以下の式（IA）
【化１２】 で表される化合物を提供する。
【００４０】 化合物は実質的に純粋な形態で単離されることが好ましい。
【００４１】 本明細書中で記載される可溶性ヒトCD23の形成のインヒビターは、有用な医学
的特性を有する。好ましくは、該活性化合物は製薬上許容可能な組成物として投
与される。
【００４２】 該組成物は、好ましくは経口投与用に調製される。しかしこれらは、呼吸器管
疾患の治療のための他の投与方式用（例えばスプレー、エアロゾル、または他の
従来の吸入法の形態）に、あるいは心不全を患う患者のための非経口投与用に、
調製されてもよい。他の投与方式としては、舌下または経皮投与が挙げられる。
【００４３】 該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、坐剤、再構成式粉末、
または液体調製物（例えば経口用もしくは滅菌非経口用の溶液または懸濁液等）
の形態であってもよい。
【００４４】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位服用量の形態をとることが
好ましい。
【００４５】 経口投与用の単位服用量の剤形は、錠剤およびカプセルであってもよく、結合
剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
またはポリビニルピロリドン等）、充填剤（例えばラクトース、糖、トウモロコ
シデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン等）、錠剤化潤滑
剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えばデンプン、ポリビニル
ピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは微結晶セルロール）、また
は製薬上許容可能な湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム等）等の通常の賦形
剤を含んでいても良い。
【００４６】 固体状の経口組成物は、従来の配合法、充填法または錠剤化法によって調製す
ることができる。配合操作を繰返し、大量の充填剤を用いて、活性物質をこれら
の組成物中に分散させることができる。このような操作はもちろん当分野で一般
的なことである。錠剤は、通常の製薬上の慣習において周知である方法に従って
、特に腸溶コーティングで、コーティングすることができる。
【００４７】 経口用液体調製物は、例えばエマルション、シロップ、またはエリキシルなど
の形態を取り得る。または、使用前に水または他の好適なビヒクルを用いて再構
成される乾燥製品として提供されても良い。このような液体調製物は、通常の添
加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪等）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタ
ンモノオレエート、またはアラビアゴム）、食用油を含む非水性ビヒクル（例え
ばアーモンド油、ヤシ油、グリセリンのエステルなどの油性エステル、ポリピレ
ングリコール、またはエチルアルコール等）、保存剤（例えばメチルもしくはプ
ロピルp-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸等）、ならびに望ましい場合は従
来の芳香剤または着色剤を含んでいても良い。
【００４８】 非経口投与の場合、液体単位服用量剤形は、該化合物および滅菌ビヒクルを用
いて調製され、使用される濃度によって、該ビヒクル中に溶解されるかまたは懸
濁される。溶液を調製する場合、該化合物は、注射用の水に溶解させ、濾過滅菌
してから、好適なバイアルまたはアンプルに充填して密閉することができる。局
所麻酔剤、保存剤または緩衝剤等のアジュバントをビヒクルに溶解することが有
益である。安定性を強化するために、該組成物をバイアルに充填して真空下で水
分を除去した後に、凍結することができる。非経口懸濁液は、実質的に同様の方
法で調製されるが、ただし、該化合物をビヒクルの中に溶解させるのではなく懸
濁させるのであって、濾過によって滅菌することはできない。化合物は、滅菌ビ
ヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌することが
できる。化合物の均質な分布を容易にするために、該組成物中に界面活性剤また
は湿潤剤が含まれると有利である。
【００４９】 また本発明の組成物は、吹入剤、またはネブライザー用のエアロゾルもしくは
溶液として、または吸入用の微粒子パウダーとして、単独でまたはラクトース等
の不活性担体と共に呼吸器管に投与するために好適に提供されてもよい。このよ
うな場合、活性化合物の粒子は、好適には50ミクロン未満、好ましくは10ミクロ
ン未満の直径（例えば1〜50ミクロン、1〜10ミクロン、または1〜5ミクロンの範
囲の直径）を有する。適当であれば、少量の他の抗喘息薬および気管支拡張薬、
例えば交感神経様作動アミン（イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール
、フェニレフリンおよびエフェドリン等）、キサンチン誘導体（テオフィリンお
よびアミノフィリン等）およびコルチコステロイド（プレドニゾロン等）および
副腎刺激物質（ACTH等）等が含まれ得る。
【００５０】 該組成物は、投与方法に応じて、0.1〜99重量％、好ましくは10〜60重量％の
活性物質を含み得る。吸入による投与量の好適な範囲は10〜99％、特に60〜99％
（例えば90、95または99％）である。
【００５１】 微粒子パウダー状製剤は、定量噴霧式エアロゾルとして、または好適な呼吸活
性化装置（breath-activated device）により好適に投与することができる。
【００５２】 好適な定量噴霧式エアロゾル製剤は、従来の推進剤、混合溶剤（エタノール等
）、界面活性剤（オレイルアルコール等）、潤滑剤（オレイルアルコール等）、
吸湿剤（硫酸カルシウム等）および密度調節剤（塩化ナトリウム等）を含む。
【００５３】 ネブライザー用の好適な溶液は、最高で20mg/mlの化合物（ただしより一般的
には0.1〜10mg/mlの化合物）を含む、標準的な噴霧療法装置で使用される等張滅
菌溶液（任意で例えばpH4〜7に緩衝されたもの）である。
【００５４】 有効量は、本発明の化合物の相対的な効力、治療される障害の重さ、および患
者の体重によって異なる。好適には、本発明の組成物の単位剤形は、本発明の化
合物を0.1〜1000mg（吸入の場合は0.001〜10mg）、より一般的には1〜500mg（例
えば1〜25または5〜500mg）含む。このような組成物は、１日に1〜6回、より一
般的には1日に2〜4回、70kgのヒト成人の一日の服用量が1mg〜1g、特に5〜500mg
となるように投与され得る。これは、約1.4×10-2mg/kg/日〜14mg/kg/日および
特に約7×10-2mg/kg/日〜7mg/kg/日の範囲である。
【００５５】 以下の実施例は本発明を例示するものであるが、これを限定するものではない
。
【００５６】生物学的テスト方法 手法１ ：テスト化合物が可溶性CD23の放出を阻害する能力を、以下の手法を用い
て調べた。
【００５７】RPMI8866細胞膜CD23切断活性アッセイ 高レベルのCD23を発現するヒトエプスタイン-バーウイルスで形質転換したB細
胞系（Sarfatiら, Immunology 60[1987]539-547）であるRPMI8866細胞から得た
原形質膜を、水性抽出法を用いて精製する。ホモジェナイゼーション緩衝液（20
mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 1mM DTT）中に再懸濁した細胞を、
Parr bombでN2キャビテーションにより破壊し、他の膜と混ざった原形質膜画分
を遠心分離（10,000Xg）により回収する。軽いペレットを0.2Mリン酸カリウム,
pH7.2（1〜3gの湿細胞あたり2ml使用）中に再懸濁し、核ペレットを捨てる。膜
タンパク質10〜15mgあたり全量16gの0.25Mスクロースで、デキストラン500（6.4
重量％）とポリエチレングリコール（PEG）5000（6.4重量％）との間に分配する
ことにより、膜を更に分画する[MorreおよびMorre, BioTechniques 7,946-957(1
989)]。1000Xgで簡単に遠心分離を行って相を分離し、PEG（上側）相を回収し、
20mMリン酸カリウム緩衝液（pH7.4）で3〜5倍希釈し、100,000Xgで遠心分離し、
その相の中に膜を回収する。このペレットをリン酸緩衝食塩水中に再懸濁し、3
〜4倍に富化された原形質膜および幾つかの他の細胞膜（例えばリソソーム、ゴ
ルジなど）からなるものとする。膜の試料を取り、-80℃で保存する。6.6％デキ
ストラン/PEGで分画し、10倍に富化された原形質膜を得る。
【００５８】 分画した膜を37℃にて最長4時間インキュベートしてCD23のフラグメントを生
成し、国際公開第WO95/31457号の5uM、Preparation 1 （国際公開第WO90/05719
号の実施例11に記載された手法によって調製した[4-(n-ヒドロキシアミノ)-2-(R
)-イソブチル-3-(S)-(2-チオフェンチオメチル)スクシニル]-(S)-フェニルアラ
ニン-N-メチルアミドナトリウム塩）でアッセイを停止した後、0.2μDuraporeフ
ィルタプレート（Millipore）で濾過することにより、膜から分離する。サンド
イッチEIAにおいて、The Binding Site（Birmingham, UK）のEIAキット、または
MHM6抗-CD23mAb[Roweら, Int. J. Cancer, 29,373-382(1982)]もしくは他の抗CD
23mAbを補足抗体として利用した同様のキットを用いて、膜から放出されたsCD23
を測定する。全量50ulのリン酸緩衝食塩水中の0.5ug膜タンパク質により作製さ
れた可溶性CD23の量をEIAにより測定し、様々な濃度のインヒビターの存在下で
作成された量と比較する。水またはジメチルスルホキシド（DMSO）の溶液中でイ
ンヒビターを調製する。最終DMSO濃度は2％を超えない。インヒビター無しでイ
ンキュベートした対照間のsCD23の差と比べてsCD23の産生の50％阻害が観察され
る濃度として、カーブフィッティングによりIC50を決定する。
【００５９】結果 実施例の化合物は全て1μM以下のIC50値を示した。
【００６０】手法２ テスト化合物がコラゲナーゼを阻害する能力を、以下の手法を用いて調べた。
【００６１】コラゲナーゼ阻害アッセイ 化合物がコラゲナーゼのインヒビターとして機能する能力を、CawstonおよびB
arrettの方法（Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979, 本明細書中に参考として組
み込まれる）により測定した。すなわち、テストされているインヒビターの1mM
溶液またはその希釈物を、（15mM塩化カルシウム、0.05％Brij 35, 200mM塩化ナ
トリウムおよび0.02％ナトリウムアジドを含む150mM Tris, pH7.6で緩衝した）
大腸菌からクローニング、発現および精製した滑液線維芽細胞から得たコラーゲ
ンおよびヒト組換えコラゲナーゼと共に37℃にて18時間インキュベートした。該
コラーゲンは、CawstonおよびMurphyの方法（Enzymology 80, 711,1981に記載の
方法）によって調製したアセチル化3Hタイプ１ウシコラーゲンであった。サンプ
ルを遠心分離して、消化されていないコラーゼンを沈殿させ、放射性の上清のア
リコートを取り出して、加水分解の測度としてシンチレーションカウンター上で
アッセイを行った。1mMインヒビターもしくはその希釈物の存在下のコラーゲナ
ーゼ活性を、インヒビター無しの対照における活性と比較し、結果をコラーゲナ
ーゼの50％に影響を及ぼす濃度（IC50）として報告した。
【００６２】結果 実施例１、２、８および14の化合物は、10μM以上のIC50を示した。
【００６３】中間体の調製 調製１：ナフタレン-2-イルメタンスルホニルクロリド （工程１）ナフタレン-2-イルメタンスルホン酸ナトリウム 2-ブロモメチル-ナフタレン（70g）をジオキサン（350ml）中に溶解し、亜硫
酸ナトリウム（240g）水溶液（500ml）で処理した。この混合物を還流下にて30
分間加熱した。冷却したところ、白い固体が得られ、これを濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥して、サブタイトルのメタンスルホン酸塩（69g）を得た。
【００６４】（工程２）ナフタレン-2-イルメタンスルホニルクロリド ナフタレン-2-イルメタンスルホン酸ナトリウム（12g）のテトラヒドロチオフ
ェン-1,1-ジオキシド（96ml）溶液に、アセトニトリル（48ml）およびオキシ塩
化リン（24ml）を加え、この混合物を加熱した。内部温度が100℃に達したとこ
ろで、未反応の出発原料を濾過して取り除き、熱い濾液を氷上に注いだ。褐色の
固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して表題の化合物（5.5g）を得た。
【００６５】調製２：ベンゾ[b]チオフェン-5-メタンスルホニルクロリド （工程１）5-ブロモメチルベンゾ[b]チオフェン 5-メチルベンゾ[b]チオフェン（37g）、N-ブロモスクシンイミド（46g）およ
びテトラクロロメタン（400ml）を含む溶液を4時間還流し、冷却し、濾過した。
濾液を蒸発させ、得られた残渣をヘキサンから結晶化してサブタイトルの化合物
を得た（40g）。
【００６６】（工程２）ベンゾ[b]チオフェン-5-メタンスルホン酸テトラ-ｎ-ブチルアンモニ ウム 5-ブロモメチルベンゾ[b]チオフェン（40g）、硫酸水素テトラ-ｎ-ブチルアン
モニウム（135g）、水酸化ナトリウム（14g）、亜硫酸ナトリウム（45g）、ジク
ロロメタン（300ml）および水（300ml）を含む混合物を一晩強力に攪拌した。有
機層を乾燥し（MgSO4）、蒸発させ、THF（130ml）中に溶解し、再び蒸発させ、T
HF（130ml）中に再び溶解した。エーテル（200ml）を加えて、等モル量のテトラ
-ｎ-ブチルアンモニウムブロミドを含む結晶状のサブタイトルの化合物を得た（
132g）。
【００６７】（工程３）ベンゾ[b]チオフェン-5-メタンスルホニルクロリド 工程２で得たベンゾ[b]チオフェン-5-メタンスルホン酸テトラ-ｎ-ブチルアン
モニウム（30g）のジクロロメタン（150ml）溶液を、冷却したジクロロメタン（
150ml）中の五塩化リン（8.3g）懸濁液に内部温度-20℃にて加えた。この溶液を
室温にまで温め、室温のまま15分間維持した後、シリカゲルのパッドで濾過し、
酢酸エチル：ヘキサン（1：1）で洗浄した。組み合わせた溶出液をトルエン中に
溶解し、得られた溶液を再びシリカゲルで濾過し、さらにトルエンで溶出した。
溶出液を蒸発させ、ヘキサンから結晶化して、表題の化合物を得た（7.5g）
【化１３】 同様にして、2-ブロモメチルナフタレンからナフタレン-2-メタンスルホニルク
ロリドを調製した。
【００６８】実施例１：(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2-メト
キシエトキシ)-エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド
【化１４】 （工程１）(R)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルアミノ)-2-フ
ェニル酢酸 (R)-フェニルグリシン（0.38g）をピリジン（5ml）およびDMF（5ml）中に懸濁
した55℃の懸濁液をBSTFA（1.35ml）で処理した。55℃で30分置いた後、この溶
液を0℃に冷却し、ベンゾ[b]チオフェン-5-メタンスルホニルクロリド（0.75g）
のDMF（2ml）溶液を加えた。室温にて更に２時間置いた後、酢酸エチルおよび硫
酸水素カリウム水を加え、有機層を乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。エーテルか
ら残渣を結晶化してサブタイトルの化合物を得た（0.40g）。
【００６９】（工程２）(R)-2（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルアミノ）-2-フ ェニル酢酸-t-ブチルエステル (R)-2-（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルアミノ）-2-フェニル
酢酸（1.13g）を、触媒量のp-トルエンスルホン酸と共にN,N-ジメチルホルムア
ミドジ-t-ブチルアセタール（5ml）を含むトルエン（30ml）中で還流下にて６時
間加熱した。次に反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。
トルエンを蒸発させ、ｎ-ヘキサンおよびエーテルと共に摩砕してサブタイトル
の化合物を得た（0.95g）。
【００７０】（工程３）(R)-2{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2-メトキ シエトキシ)エチル]-アミノ}-2-フェニル酢酸-t-ブチルエステル ジフェニル-2-ピリジルホスフィン（0.189g）、N,N,N',N'-テトラメチルアゾ
ジカルボキサミド（0.124g）および2-（2-メトキシエトキシ）エタノール（0.06
6ml）を含むトルエン（3ml）中の(R)-2（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンス
ルホニルアミノ）-2-フェニル酢酸-t-ブチルエステル（0.15g）を3時間70℃に加
熱した。反応物を冷却し、クエン酸に続いて塩水で洗浄し、蒸発させてガム状に
した。ｎ-ヘキサンと共に摩砕し、2-（2-メトキシエトキシ）エタノールが混ざ
ったサブタイトルの化合物を得た。
【００７１】（工程４）(R)-2-{（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル）-[2-(2-メ トキシエトキシ)-エチル]アミノ}-2-フェニル酢酸 工程３で得た粗生成物をトリフルオロ酢酸（5ml）中に溶解し、２時間後にト
ルエン（3×20ml）およびトルエン/水（2：1）（3×30ml）から蒸発させた。残
渣をｎ-ヘキサンおよびエーテルと共に摩砕してサブタイトルの化合物を得た（0
.12g）。
【００７２】（工程５）(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(2-メト キシエトキシ)-エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド DMF（2ml）中の(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(
2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ}-2-フェニル酢酸（0.13g）をHOAT（0.039g
）およびEDC（0.108g）で処理した。10分後にこの溶液を、DMF（2ml）に塩酸ヒ
ドロキシルアミン（0.097g）およびN-メチルモルホリン（0.155ml）を加えて15
分間攪拌した混合物に0.75時間かけて加えた。20時間後に反応物を酢酸エチルお
よび水（20ml）で希釈し、有機層を単離してSCXカラムに通過させた。次にこの
溶液を、SAXカラムに通過させ、該カラムをさらに酢酸エチルで洗浄した後、メ
タノールで溶出して表題化合物を得た（0.082g）。MS電気スプレー(MS electros
pray)の結果は次の通り。
【００７３】
【化１５】 実施例２：(R,S)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(ピリジン -3-イルメチル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド
【化１６】 （工程１）(R,S)-2-[（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル）（ピリ
ジン-3-イルメチル）-アミノ]-2-フェニル酢酸-t-ブチル-エステル 実施例１の工程２と同様にして調製した(R,S)-2（ベンゾ[b]チオフェン-5-イ
ルメタンスルホニルアミノ）-2-フェニル酢酸t-ブチルエステル（0.15g）を、3-
ピリジルメタノール（0.22ml）、樹脂結合トリフェニルホスフィン（0.5g, 3mmo
l/g）およびN,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド（0.125g）を含むト
ルエン（4ml）中で85℃にて４時間加熱した。次に反応物をセライトで濾過し、B
ond Elut PSAカラムに通過させ、酢酸エチル/ヘキサン（1：1）で溶出した。溶
出液を蒸発させてサブタイトルの化合物を得、これを以下の工程で直接使用した
。
【００７４】（工程２）(R,S)-2-[（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル）（ピリ
ジン-3-イルメチル）-アミノ]-2-フェニル酢酸 工程１で得た粗生成物を95％トリフルオロ酢酸/水（5ml）中に溶解し、４時間
後にトルエン（3×20ml）およびトルエン/水（2：1）（3×30ml）から蒸発させ
た。生成物をBond Elut PSAカラム上に捕捉し、酢酸エチル、メタノール、およ
びもう１度酢酸エチルで洗浄した。この生成物をカラムから4％TFA/水で溶出し
た。蒸発させた後再びトルエンから蒸発させて、サブタイトルの化合物を得た（
0.12g）。
【００７５】（工程３）(R,S)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)（ピリジ
ン-3-イルメチル）-アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (R,S)-[（ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル）（ピリジン-3-イル
メチル）アミノ]-2-フェニル酢酸（0.12g）をHOAT（0.037g）およびEDC（0.095g
）で処理した。10分後にこの溶液を、DMF（2ml）に塩酸ヒドロキシルアミン（0.
097g）およびN-メチルモルホリン（0.155ml）を加えて15分間攪拌した混合物に0
.75時間かけて加えた。20時間後に反応物を酢酸エチルおよび水（20ml）で希釈
し、有機層を単離してSAXカラムに通過させ、このカラムをさらに酢酸エチルで
洗浄した後、メタノールで溶出した。有機物を蒸発させクロマトグラフィー（シ
リカゲル、段階勾配メタノール/DCM）を行い、表題化合物を得た（0.04g）。
【００７６】
【化１７】 以下の実施例の化合物を実施例１および実施例２に記載された手法によって調
製した。1H NMRおよび質量スペクトルは、以下の表に記載した構造と一致した。
【００７７】
【化１８】
【表１】 実施例14：(R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(フラン-2-
イルメチル)-アミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド
【化１９】 （工程１）(R)-2-シクロヘキシル-2-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]酢酸 DMF（15ml）中の(R)-シクロヘキシルグリシン（0.95g）をBSTFA（2ml）および
2-フリルアルデヒド（0.5ml）で処理した。3時間後、樹脂（0.7g）上のNaBH3CN
（3.64mmol/g）を加え、反応物を18時間攪拌した。反応物を濾過および濃縮し、
トルエン（3×）から再び蒸発させた。残渣をメタノール（20ml）で処理し、沈
殿物を濾過してサブタイトルの化合物を得た（0.4g）。
【００７８】（工程２）(R)-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)（フラン-2-イ ルメチル）アミノ]-2-シクロヘキシル酢酸 (R)-2-シクロヘキシル-2-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]酢酸（0.28g）を実
施例の工程１に記載したように処理してサブタイトルの化合物を得た（0.18g）
。
【００７９】（工程３）(R)-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)（フラン-2-イ ルメチル）アミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド アルゴン下で0℃のDCM(2.5ml)中の(R)-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタン
スルホニル)（フラン-2-イルメチル）アミノ]-2-シクロヘキシル酢酸（0.18g）
を塩化オキサリル（0.038ml）およびDMF（0.035ml）で処理した。30分後にこの
反応物を、ヒドロキシルアミンのTHF溶液（ヒドロキシルアミン-HCl（0.111g）
およびジエチルアミノエチルポリスチレン樹脂（1.6g, 3.2mmol/g）をTHF（5ml
）および水（1ml）に入れて0℃にて調製）に加えた。18時間後に反応物を酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸および塩水で洗浄した。生成物を蒸発後にクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、段階勾配メタノール/DCM）にかけ、表題化合物を得た（0.02
4g）。
【００８０】
【化２０】 実施例15：(R)-N-ヒドロキシ-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニ
ル)(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]ペンタン酸アミド
【化２１】 （工程１）(R)-4-メチル-2-（ナフタレン-2-イルメタンスルホニルアミノ）ペン タン酸t-ブチルエステル 乾燥DMF（3ml）中の(D)-ロイシンt-ブチルエステル塩酸塩（0.47g）をジイソ
プロピルエチルアミン（0.72ml）で処理した後、乾燥DMF（1.5ml）中のナフタレ
ン-2-イルメタンスルホニルクロリド（0.5g）溶液で処理した。室温にて2時間攪
拌した後、反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機層を乾燥（MgSO4）および濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、段階勾配2〜40％酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、白い固体として
サブタイトルの化合物を得た（0.7g）。
【００８１】（工程２）(R)-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニル)（ピリジン- 3-イルメチル）アミノ]ペンタン酸t-ブチルエステル 乾燥THF（6ml）に(R)-4-メチル-2-（ナフタレン-2-イルメタンスルホニルアミ
ノ）ペンタン酸t-ブチルエステル（0.2g）、トリフェニルホスフィン（0.4g）お
よび3-ピリジルメタノール（0.15ml）を入れた溶液を0℃にまで冷却し、ジエチ
ルアゾジカルボキシラート（0.25ml）を滴下して処理した。この混合物を0℃に
てさらに5分間攪拌した後、室温にまで温め、一晩攪拌したままにした。さらに
、3-ピリジルメタノール（0.1ml）およびトリフェニルホスフィン（0.268g）の
アリコートを加えた後、混合物を0℃にてジエチルアゾジカルボキシラート（0.1
67ml）を滴下して処理した。この反応物を室温にまで温めたあと、２時間攪拌し
た。この混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、段
階勾配2〜60％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、白い固体としてサブタイ
トルの化合物を得た（0.17g）。
【００８２】（工程３）(R)-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニル)（ピリジン- 3-イルメチル）アミノ]ペンタン酸 (R)-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニル)（ピリジン-3-イルメ
チル）アミノ]ペンタン酸t-ブチルエステル（0.17g）を酢酸 (6ml)中に取り、4M HCl（3ml）で処理し、一晩攪拌したままにした。この混合物を濃縮乾燥し（浴
温度50℃）、残渣をエーテルと共に摩砕して、白い固体としてサブタイトルの化
合物を得た（0.095g）。
【００８３】（工程４）(R)-N-（t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メチル-2-[(ナフタレン-2 -イルメタンスルホニル)（ピリジン-3-イルメチル）アミノ]ペンタン酸アミド (R)-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニル)（ピリジン-3-イルメ
チル）アミノ]ペンタン酸（25mg）の乾燥DCM（1ml）溶液を０℃に冷却し、乾燥D
CM(0.5ml)中のO-（t-ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（13mg）で処
理した後、乾燥DCM（0.5ml）中のEDCメチオダイド（methiodide）（26mg）で処
理した。反応混合物をゆっくり室温にまで温め、一晩置いたあと、反応物を濃縮
乾燥し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有
機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチ
ル（1：1）中に溶解し、シリカゲルの栓を介して濾過し、1：1ヘキサン/酢酸エ
チル（75ml）溶出して精製し、サブタイトルの化合物（15mg）を得た。
【００８４】（工程５）(R)-N-ヒドロキシ-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニ
ル)（ピリジン-3-イルメチル）アミノ]ペンタン酸アミド N-（t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタン
スルホニル)（ピリジン-3-イルメチル）アミノ]ペンタン酸アミド（15mg）の乾
燥THF（0.5ml）溶液をTBAF(THF中の1M溶液0.04ml)で処理し、30分間攪拌した。
反応物を濃縮乾燥し、残渣を分取HPLC（逆相C18カラム、勾配0.1％TFA/H2O〜0.1
％TFA/CH3CN）により精製して、表題化合物を得た（4mg）。
【００８５】
【化２２】 実施例16：(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジ
オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタ ンアミド
【化２３】 （工程１）(R)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルアミノ)-4-メ
チル-ペンタン酸t-ブチルエステル (D)-ロイシンt-ブチルエステル塩酸塩（0.906g）を、乾燥DMF/ピリジン（体積
比1：1；6ml）中のBSTFA（3ml）と共に室温にて均質になるまで攪拌した。次に
反応物を0℃に冷却し、ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルクロリド
（1.00g）を加えた。溶液を０℃にて１時間攪拌した後、室温にて一晩攪拌した
。反応混合物を酢酸エチル中に溶解し、1N HClおよび水で洗浄した。有機層を蒸
発させて褐色の粗精製物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾
配０〜10％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、白い固体としてサブタイトルの化
合物を得た（0.897g）。
【００８６】（工程２）(R)-2-[(2-アリルオキシエチル)(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタン スルホニル)-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸t-ブチルエステル (R)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルアミノ)-4-メチル-ペン
タン酸t-ブチルエステル（0.695g）を乾燥トルエン（15ml）中で2-アリルオキシ
エタノール（0.41ml）およびトリフェニルホスフィン樹脂（3mmol/g負荷、1.739
g）と一緒にアルゴン雰囲気下で攪拌した。次にN,N,N',N',-テトラメチルアゾジ
カルボキサミド（0.662g）を小分けにして加え、反応物を65℃まで３時間かけて
加熱した後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸
発させて褐色の粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾
配０〜10％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、透明な油としてサブタイトルの生
成物を得た（0.702g）。
【００８７】（工程３）(R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(2-ヒドロキ シエチル)-アミノ]-4-メチルペンタン酸t-ブチルエステル (R)-2-[(2-アリルオキシエチル)-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホ
ニル)アミノ]-4-メチルペンタン酸t-ブチルエステル（0.702g）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.36g）を、アルゴン下で80℃にて3
時間、酢酸（15ml）中で攪拌した後、室温にて一晩静置した。反応混合物を濃縮
し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配0〜20％酢酸エチル/
ヘキサン）にかけて、黄色の油としてサブタイトルの化合物を得た（0.398g）。
【００８８】（工程４）(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジ
オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-メチルペンタン酸t-ブチルエ ステル (R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(2-ヒドロキシエチル
)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸t-ブチルエステル（0.217g）を、乾燥ベンゼン（
3ml）中で、イミダゾリジン-2,4-ジオン（0.073g）と共に、アルゴン下で攪拌し
た。シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン（0.178g）を乾燥ベンゼン（1ml）
中に溶解し、攪拌した混合物に滴下して加え、これを100℃まで３時間かけて加
熱した。反応混合物を濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、段階勾配
1〜50％酢酸エチル/ヘキサン）にかけて、白い固体としてサブタイトルの化合物
を得た（0.074g）。
【００８９】（工程５）(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジ
オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-メチルペンタン酸 (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジオキソ-イ
ミダゾリジン-1-イル)エチル]-アミノ}-4-メチルペンタン酸t-ブチルエステル（
0.074g）をTFA/水（95％TFA、10ml）中で２時間攪拌した。次に反応混合物を蒸
発させ、トルエンと一緒に蒸発させて、黄色い油としてサブタイトルの化合物を
得た（0.062g）。
【００９０】（工程６）(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジ
オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタ ンアミド (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジオキソ-イ
ミダゾリジン-1-イル)エチル]-アミノ}-4-メチルペンタン酸（0.062g）を乾燥DC
M（2.5ml）中に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。次に塩化オキサリル（0.
014ml）を滴下して加えた後、DMF（0.011ml）を滴下により加えた。得られた混
合物を０℃にて30分間攪拌した。別のフラスコで、塩酸ヒドロキシルアミン（0.
037g）をTHF/水（4ml THF、1ml水）中で０℃にて攪拌した。次にジエチルアミノ
メチルポリスチレン樹脂（3.2mmol/g, 0.501g）を加え、反応物を０℃にて20分
間攪拌した。次に、酸塩化物の溶液を該ヒドロキシルアミン溶液に０℃にて滴下
により加えた。反応物を室温に戻し、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣
をメタノールで洗浄し、更にジエチルアミノメチルポリスチレン（0.50g）を加
えて濾液を処理し、5分間攪拌して濾過した。次に濾液をSCXカラム（2g）に通過
させ、溶出液を蒸発させて淡黄色の固体を得、これをエーテルと共に摩砕して、
淡黄色粉末として表題化合物を得た（0.052g）。
【００９１】
【化２４】 実施例17：(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(3-メチ
ル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェ ニルアセトアミド
【化２５】 （工程１）(R)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニルアミノ)-2-フ
ェニル酢酸t-ブチルエステル 実施例１の工程２に記載された手法を用いて、(R)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-5
-イルメタンスルホニルアミノ)-2-フェニル酢酸から、サブタイトルの化合物を
調製した。
【００９２】（工程２）(R)-2-[(2-アリルオキシエチル)(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタン スルホニル)-アミノ]-2-フェニル酢酸t-ブチルエステル 実施例16の工程２に記載された手法を用いて、(R)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-5
-イルメタンスルホニルアミノ)-2-フェニル酢酸t-ブチルエステルから、サブタ
イトルの化合物を調製した。
【００９３】（工程３）(R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(2-ヒドロキ シエチル)アミノ]-2-フェニル酢酸t-ブチルエステル 実施例16の工程３に記載された手法を用いて、(R)-2-[(2-アリルオキシエチル
)(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)アミノ]-2-フェニル酢酸t-ブ
チルエステルから、サブタイトルの化合物を調製した。
【００９４】（工程４）(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(3-メチ
ル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェ ニルアセトアミド 実施例16の工程４、５および６に記載された手法を用いて、(R)-2-[(ベンゾ[b
]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-フェニ
ル酢酸t-ブチルエステルを(R,S)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホ
ニル)[2-(3-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒ
ドロキシ-2-フェニルアセトアミドに変換した。分取キラルHPLCによりラセミ化
合物を鏡像異性体成分に分けた。泳動速度の速い異性体を単離し、白い固体とし
て表題化合物を得た（ラセミ化合物0.115gから0.033g）。
【００９５】
【化２６】 実施例17に記載された手法を用いて以下の実施例化合物を得た。ラセミ生成物
を分取キラルHPLCによって分離した。各ケースにおいて、泳動速度の速い成分を
単離して表題化合物を得た。1H NMRおよび質量スペクトルは以下に示す構造と一
致していた。
【００９６】実施例18：(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジ
オキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニル-アセ トアミド
【化２７】 実施例19：(R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-[(3,4,4- トリメチル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)]エチル]アミノ}-N-ヒドロ
キシ-2-フェニル-アセトアミド
【化２８】 略語の解説： Bond Elut PSA結合シリカ：Varianより提供された BSTFA：ビス-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド DCM：ジクロロメタン DEAD-ジエチルアゾジカルボキシラート ジエチルアミノポリスチレン樹脂：FLUKAにより提供された DMF：N,N-ジメチルホルムアミド EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 EDC-メチオダイド：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドメ
チオダイド HOAT：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール rt：室温 SAX：Varianにより提供された結合シリカアニオン交換支持体 SCX：Varianにより提供された結合シリカカチオン交換支持体 TBAF：フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム TFA：トリフルオロ酢酸 THF：テトラヒドロフラン 分析キラルHPLC分析は、溶出剤としてn-ヘキサン/エタノール（体積比50：50
）を用いて流速1ml/分にてChiralpak ADカラムで行った。分取キラルHPLC分離は
、溶出剤としてn-ヘキサン/エタノール（体積比50：50）を用いて流速17.0ml/分
にてChiralpak AD（250mm×内径20mm）カラムで行った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｋ 31/4433 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/54 Ｃ０７Ｄ 333/54 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブルートン，ゴードン イギリス国 シーエム19 ５エーダブリュ エセックス ，ハーロウ，サード アヴ ェニュー，ニュー フロンティアス サイ エンス パーク サウス，グラクソスミス クライン (72)発明者 オーレク，バリー，シドニー イギリス国 シーエム19 ５エーダブリュ エセックス，ハーロウ，サード アヴェ ニュー，ニュー フロンティアス サイエ ンス パーク サウス，グラクソスミスク ライン (72)発明者 ラナ，キショア イギリス国 シーエム19 ５エーダブリュ エセックス，ハーロウ，サード アヴェ ニュー，ニュー フロンティアス サイエ ンス パーク サウス，グラクソスミスク ライン Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA25 CB04 CB15 DA01 FA15 4C063 AA01 BB07 CC94 DD04 DD12 DD25 DD75 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB03 BC04 BC17 BC38 BC73 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA57 MA63 NA14 ZB07 ZB11 ZB13 ZC54

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（I） 【化１】 により表される化合物であって、式中Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、R1はビシクリル
    またはヘテロビシクリルであり、R2はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
    ル、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、ヒドロキシまたは任意で置換され
    ていてもよいアミノであり、ｎは０乃至３であり、ただし、ｎが０のときR2はア
    ルキルであり、またｎが１乃至３であるときR2はアルキルではないものとするこ
    とを特徴とする、上記化合物。
  2. 【請求項２】 Rがイソブチル、フェニルもしくはシクロヘキシルであり、
    および/またはR1が2-ナフチル、5-ベンゾチオフェン、2-テトラヒドロナフチル
    もしくは2-インダニルであり、および/またはR2は2-メトキシエトキシ、ピリジ
    ン-3-イル、フラン-2-イル、5-ジメチルアミノフラン-2-イル、2,5-ジオキソイ
    ミダゾリジン-1-イル、3-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル、3,4,4-
    トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル、N-モルホリノ、N,N-ジメチル
    アミノ、N-スクシンイミド、N-ピロリドンもしくはフェノキシであり、およびｎ
    が１または２であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-
    (2-メトキシエトキシ)-エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド
    ； (R,S)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(ピリジン-3-イルメ
    チル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド； (R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)(フラン-2-イルメチル)
    -アミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； (R)-N-ヒドロキシ-4-メチル-2-[(ナフタレン-2-イルメタンスルホニル)(ピリジ
    ン-3-イルメチル)-アミノ] ペンタン酸アミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジオキソ-イミ
    ダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(3-メチル-2,5-ジオ
    キソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセト
    アミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-(2,5-ジオキソ-イミ
    ダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニル-アセトアミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)[2-[(3,4,4-トリメチル
    )-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェ
    ニル-アセトアミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(2-メトキシエトキ
    シ)エチル]アミノ}-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (R,S)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(モルホリン-4-
    イル)-エチル)]-アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド； (R,S)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-(2-ジメチルアミノ
    エチル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド； (R,S)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(2,5-ジオキソピ
    ロリジン-1-イル)エチル]-アミノ-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(2,5-ジオキソピロ
    リジン-1-イル)エチル]-アミノ-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-(ピリジン-3-イルメチ
    ル)-アミノ]-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (R)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(2-オキソピロリジ
    ン-1-イル)-エチル]-アミノ}-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (R)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-(5-ジメチルアミノメ
    チルフラン-2-イルメチル)-アミノ]-4-メチル-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (R,S)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ
    メチルフラン-2-イルメチル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド； (R,S)-2-{(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-[2-(2-オキソ-ピロ
    リジン-1-イル)-エチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド；およ
    び、 (R,S)-2-[(ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタンスルホニル)-(2-フェノキシエチ
    ル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド からなる群より選択される化合物。
  4. 【請求項４】 s-CD23の過剰産生が関係している障害を治療または予防する
    ための薬の製造における、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
  5. 【請求項５】 s-CD23の過剰産生が関係している障害を治療または予防する
    ための方法であって、該方法が、治療もしくは予防を必要とするヒトまたは非ヒ
    ト哺乳動物に請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでな
    る、上記方法。
  6. 【請求項６】 s-CD23の過剰産生が関係している障害を治療または予防する
    ための医薬組成物であって、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および任意
    で該化合物のための製薬上許容可能な担体を含むことを特徴とする上記医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】 TNFによって媒介される状態を治療または予防するための薬
    の製造における、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 TNFによって媒介される状態を治療または予防するための方
    法であって、該方法が、治療もしくは予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動
    物に請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、上記
    方法。
  9. 【請求項９】 TNFによって媒介される状態を治療または予防するための医
    薬組成物であって、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および任意で該化合
    物のための製薬上許容可能な担体を含むことを特徴とする上記医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を調製するための
    プロセスであって、該プロセスが （ａ）下記式（II）： 【化２】 [式中R、R1、R2およびｎは上記に定義された通りであり、Xはベンジル、t-ブチ
    ルジメチルシリルまたはトリメチルシリル等の保護基である]によって表される
    化合物を脱保護する工程、または （ｂ）下記式（III） 【化３】 [式中R、R1、R2およびｎは上記に定義された通りである]によって表される化合
    物をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程、または （ｃ）式（I）で表される化合物を上記に定義した式（I）で表される異なる化合
    物へと変換する工程、 を含むことを特徴とする上記プロセス。
  11. 【請求項１１】 下記式（II） 【化４】 [式中R、R1、R2およびｎは上記に定義された通りである]によって表される化合
    物。
  12. 【請求項１２】 下記式（III） 【化５】 [式中R、R1、R2およびｎは上記に定義された通りである]によって表される化合
    物。
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