JP2005513034A - スルホン誘導体ならびに自己免疫疾患およびアレルギーの治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a) 式(II)の化合物:
を脱保護するか、または
(b) 式(III)の化合物:
(c) 式(X)の化合物:
ことを含んでなる。
式(I)の化合物を製造するための1つの方法をスキーム1に示す。ChoiおよびYoon, Synthesis, 1995, 373に記載の方法を用いて、臭化物のような対応ハロゲン化物(IX)からチオール(VIII)を製造し、その後トリエチルアミンのような塩基の存在下でブロモメチルケトンなどの適当なハロメチルケトンと反応させてケトン(VII)に変換しうる。ケトン(VII)は、適切にO-保護されたヒドロキシルアミンと反応させることができる。例えば、保護基(P)がベンジルである場合は、標準的な条件下でのO-ベンジルヒドロキシルアミンとの反応を用いてオキシム(VI)を製造し、オキシム(VI)を酢酸中で適当な還元剤(例:水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム)により還元して(V)を製造することができる。ギ酸/無水酢酸を用いて(V)をホルミル化し、続いてm-クロロ過安息香酸で酸化すると(II)が得られ、これは適当な条件下で脱保護することができる。
工程1: 3-キノリルメタノール
エタノール(260mL)中のキノリン-3-カルボキシアルデヒド(13.18g)を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.62g)を少しずつ添加した。温度を0℃に15分間維持した後、6N HCl (28mL)を添加し、その間の反応温度を0〜5℃に保った。その後、この溶液を1M NaOHで中和した。粗製反応混合物をストリッピングしてエタノールを除き、残留物を水とEtOAcとに分配した。次いで、EtOAc層を乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに吸着させてクロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル、段階的勾配:0〜100% EtOAc/ヘキサン)にかけると、副題の化合物が白色の固体(9.85g)として得られた。
3-キノリルメタノール(9.85g)を乾燥ベンゼン(200mL)に取り上げて撹拌し、続いて塩化チオニル(14.69mL)を添加した。直ちに黄色の沈澱物が得られた。撹拌を室温で2時間続けた。淡黄色の固体を濾過して乾燥させると、副題の化合物(13g)が得られた。
1M水酸化ナトリウム(7.82mL)溶液および1,4-ジオキサン(10mL)中に溶解した(2S,3R)-2-アミノ-3-メトキシ酪酸(1.04g)の氷冷溶液をジ-t-ブチルジカーボネート(1.88g)で処理した。この混合物を室温に至らせて一晩撹拌した。この溶液をヘキサン(3x5mL)で洗い、5%クエン酸溶液で酸性にし、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると、副題の化合物(1.81g)が得られた。 1H δ(CDCl3) 5.3 (1H,m), 4.35 (1H,m), 3.98 (1H,d,J=6.5Hz), 3.39 (3H,s), 1.46 (9H,s), 1.21 (3H,d,J=6.5Hz)。
乾燥THF (20mL)中に溶解した(2S,3R)-2-N-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ酪酸(1.75g)の撹拌溶液を-10℃でN-メチルモルホリン(0.83mL)とクロロギ酸イソブチル(0.98mL)で処理した。30分後、この混合物を濾過して氷中で再冷却した。水(5mL)中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム(0.285g)の溶液を添加し、この混合物を1時間撹拌した。1M塩酸でpH3に酸性化した後、この混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。抽出物を水(2x10mL)、飽和ブライン(10mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると、副題の化合物(1.2g)が得られた。 1H NMRδ(CDCl3): 5.1(1H,m), 3.59-3.75 (4H,m), 3.33 (3H,s), 1.45(9H,t), 1.18 (3H,d,J=6.8Hz)。
THF (40mL)中にトリフェニルホスフィン(2.75g)を溶解して氷冷した溶液をジイソプロピル アゾジカルボキシレート(2.07mL)で滴下処理し、30分間撹拌した。THF (10mL)中に(2R,3R)-2-N-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシブタノール(1.15g)とチオ酢酸(0.75mL)を溶解した溶液を滴下した。この反応混合物を一晩室温に至らせ、蒸発させた。残留物をヘキサン(150mL)で抽出し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、段階的勾配:0〜5% EtOAc/MDC)にかけると、副題の化合物(1.24g)が得られた。1H NMRδ(CDCl3): 4.82 (1H, 幅広d), 3.66 (1H, m), 3.42 (1H,m), 3.31 (3H,s), 2.96-3.18 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=6.3Hz)。
メタノール(50mL)中に(2S,3R)-2-N-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシブチル チオアセテート(1.05g)と3-クロロメチルキノリン塩酸塩(0.61g)を溶解した撹拌溶液を室温で1M水酸化ナトリウム(5.7mL)により滴下処理し、一晩撹拌した。この混合物を蒸発させて小体積となし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で希釈した。MDC (2x10mL)で抽出した後、抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、段階的勾配: 15〜30% EtOAc/MDC)にかけると、副題の化合物(1.31g)が得られた。MS (APCI +veイオン) 377(MH+); 1H NMRδ(CDCl3): 8.9 (1H, m), 8.1 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8 Hz), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, t, J=8Hz), 4.87 (1H, 幅広d), 3.91 (2H, s), 3.68 (2H, m),3.27 (3H,s), 2.55 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=6,3Hz)。
MDC (20mL)中に(2S,3R)-2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-1-(3-キノリルメタンスルファニル)ブタン(1.3g)を溶解して氷冷した溶液を50% 3-クロロ過安息香酸(2.1g)で処理し、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム(10mL)でクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)溶液を加えた。5分後、有機相を集め、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させると、副題の化合物(1g)が得られた。MS (APCI +veイオン) 397(MNa+); 1H NMRδ(CDCl3): 8.9 (1H, m), 8.3 (1H, d, J=2Hz), 8.1 (1H d, J=8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, t, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 5.04 (1H, 幅広), 4.6 (2H, m), 4.2 (1H, m), 3.71 (1H, m),3.31 (3H, s), 3.17 (2H, m), 1.55(9H, m), 1.19 (3H, d, J=6.3Hz)。
MDC (10mL)中に溶解した(2S,3R)-2-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-1-(3-キノリルメタンスルホニル)ブタン(1g)の撹拌溶液を室温でジオキサン(10mL)中の4M塩化水素により処理した。1時間後、この混合物を蒸発させて副題の化合物(0.93g)を得た。MS (APCI +veイオン) 309 (MH+), 1H NMRδ(DMSO-d6) 9.04 (1H, m), 8.71 (1H, s), 8.3 (3H, 幅広s), 8.2 (2H, m), 7.91 (1H, t, J=8Hz), 7.78 (1H, t, J=8Hz), 5.08 (2H, m ), 3.3-3.88 (4H, m), 3.31 (3H, s), 1.7 (2H, m), 1.19 (3H, d, J=6.3Hz)。
アセトニトリル(15mL)中の(2S,3R)-2-アミノ-3-メトキシ-1-(3-キノリルメタンスルホニル)ブタン二塩酸塩(0.93g)、ブロモアセトニトリル(0.41mL)およびN-エチルジイソプロピルアミン(1.7mL)の混合物を16時間還流し、冷却して蒸発させた。残留物をMDC (15mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)とに分配した。有機相を集め、水相を再度MDC (15mL)で抽出した。MDC相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、段階的勾配: 70〜100% EtOAc/ヘキサン)にかけると、副題の化合物(0.59g)が得られた。MS (APCI +veイオン) 348(MH+); 1H NMRδ(CDCl3): 8.91 (1H, m), 8.3 (1H, d, J=2Hz), 8.14 (1H, d, J=8 Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=8Hz), 4.55 (2H, s), 3.4-3.88 (4H, m), 3.33 (3H, s), 2.93-3.28 (2H, m), 2.18 (1H, m), 0.93 (3H, d, J=6.3Hz)。
MDC (20mL)中に溶解した(2S,3R)-3-メトキシ-2-(N-シアノメチルアミノ)-1-(3-キノリルメタンスルホニル)ブタン(590mg)の氷冷撹拌溶液を4-トルエンスルホン酸一水和物(50mg)と70% 3-クロロ過安息香酸(281mg)で処理した。45分後、この反応を10%チオ硫酸ナトリウム(5mL)でクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)溶液を加えた。5分後、有機相を集め、水相を再度MDC (10mL)で抽出した。MDC相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をメタノール(10mL)に再溶解し、4-トルエンスルホン酸一水和物とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.36g)で処理し、60℃で1.5時間加熱した。冷却した溶液を蒸発させ、その後水(5mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)に溶解した。MDC (2x5mL)で抽出した後、抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、段階的勾配: 80〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、副題の化合物(305mg)が得られた。MS (APCI +veイオン) 325(MH+); 1H NMRδ(CDCl3): 8.91(1H, m), 8.32 (1H, d, J=2Hz), 8.14 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (1H, t, J=8Hz), 7.6 (1H, t, J=8Hz), 4.83 (1H, 幅広), 4.58 (2H, m), 3.0-3.7 (4H, m), 3.38 (3H, s), 0.92 (3H, d, J=6.3Hz)。
(2S,3R)-N-[3-メトキシ-1-(3-キノリルメタンスルホニル)-2-ブチル]ヒドロキシルアミン(300mg)を、無水酢酸(2mL)とギ酸(6mL)を予め混合した溶液中に溶解し、一晩放置した。この反応物を蒸発させ、クロロホルム(2x5mL)から再度蒸発させた。残留物をメタノール(5mL)に再溶解し、炭酸カリウム(639mg)で処理して45分間撹拌し、その後蒸発させた。残留物を水(5mL)に再溶解して1M塩酸でpH7に調整した。MDC (2x5mL)で抽出した後、抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(酸洗浄シリカゲル、3% MeOH/MDC)にかけると、表題の化合物(232mg)が得られた。MS (APCI + veイオン) 353 (MH+); 1H NMRδ[(CD3)2SO] 9.9および9.7 (1H,2xs 回転異性体), 8.83 (1H, m), 8.38 (1H,d,J=2Hz), 8.32および8.0 (1H,2xs 回転異性体), 8.03 (2H, m) , 7.81 (1H, t, J=8Hz), 7.66 (1H, t, J=8Hz), 4.85および4.22(1H, 2xs 回転異性体), 4.76 (2H, m), 3.7-3.3 (3H, m), 3.25 (3H, s), 1.15 (3H, m 回転異性体)。
方法1: 可溶性CD23の放出を阻害する試験化合物の能力は、以下の方法を用いて調べた。
高レベルのCD23を発現しているヒトエプスタイン-バーウイルス形質転換B細胞系(Sarfatiら, Immunology 60 [1987] 539-547)であるRPMI 8866細胞由来の原形質膜を水性抽出法により精製する。均質化バッファー(20mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM DTT)中に懸濁させた細胞をParrボンベでN2キャビテーションにより破壊し、他の膜と混ざり合った原形質膜画分を10,000xgで遠心分離することにより回収する。軽いペレットを0.2M リン酸カリウム, pH 7.2中に湿潤細胞1〜3gにつき2mLを用いて再懸濁させ、核ペレットは廃棄する。膜をさらに、膜タンパク質10〜15mgにつき合計16gにて0.25Mショ糖で、デキストラン500 (6.4%w/w)とポリエチレングリコール(PEG)5000 (6.4%w/w) (ref)とに分配することにより分画化する [MorreおよびMorre, BioTechniques 7, 946-957 (1989)]。1000xgで短時間遠心分離して相を分離させ、PEG(上部)相を回収し、20mM リン酸カリウムバッファーpH 7.4で3〜5倍に希釈し、100,000xgで遠心分離して当該相中の膜を回収する。このペレットをリン酸緩衝溶液中に再懸濁させるが、このペレットは3〜4倍に富化された原形質膜と若干の他の細胞膜(例えば、リソソーム、ゴルジ)からなるものである。この膜を分注して-80℃で保存する。6.6%デキストラン/PEGでの分画化は10倍に富化された原形質膜をもたらす。
実施例1の化合物は0.02μMのIC50値を示した。
実施例2の化合物は0.04μMのIC50値を示した。
コラゲナーゼのインヒビターとして作用する化合物の能力は、本明細書に参照により組み入れられるCawstonとBarrettの方法 (Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979)で測定した。試験すべきインヒビターの1mM 溶液またはその希釈物をコラーゲンおよび滑膜繊維芽細胞由来のヒト組換えコラゲナーゼ(大腸菌にクローニングし、発現させ、精製したもの)と共に37℃で18時間インキュベートした(15mM 塩化カルシウム, 0.05% Brij 35, 200mM 塩化ナトリウムおよび0.02% アジ化ナトリウムを含む150mM Tris, pH 7.6で緩衝化した)。コラーゲンはCawstonとMurphyの方法 (Enzymology 80, 711,1981に記載される方法)により調製されたアセチル化3H 1型ウシコラーゲンであった。サンプルを遠心分離して未消化コラーゲンを沈降させ、放射性上清のアリコートを加水分解の尺度としてシンチレーションカウンターでアッセイするために分離した。1mMインヒビターまたはその希釈物の存在下でのコラゲナーゼ活性を、インヒビターを含まない対照における活性と比較し、結果をコラゲナーゼの50%に影響を及ぼす濃度(IC50)として記録した。
実施例1の化合物は方法2において>10μMのIC50値を示した。
マトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害は、適切な基質を用いる蛍光消光アッセイにより測定した。例えば、Larkら, Connective Tissue Res. 25, 52 (1990)に従って、トリプシンを用いて活性化させたMMPを使ってMMP活性を測定した。マイクロタイタープレートで室温において、0.15M Tris Cl, 15mM CaCl2, 0.2M NaCl, pH 7.6 (アッセイバッファー); 100μMまでの濃度のインヒビター(2%を超えないDMSO最終濃度)、10μMの基質(例えば、MMP-1の場合はSDP-3815-PI、Peptides International)を含む全量100μLでMMPをインキュベートする。MMP濃度は<10nMとし、適切な基質を用いて経験的に測定して30分で蛍光発生の少なくとも20倍増加を得た。蛍光励起波長は355nm、発光波長は400〜460nmであり、データ点を集めてスロープ(経時的な蛍光変化)を作成する。各濃度についての阻害パーセントをゼロ時のスロープから算出し、IC50値を濃度依存から求める。MMP-1、2、3、7、9、13、14のすべてを、各酵素に有効であると報じられた市販の基質を用いて、同様の方法でアッセイすることができる。酵素はCalbiochem社から入手して、同じトリプシン法を用いて活性化した。
実施例1の化合物は、MMP-3に対して>10μMのIC50値を、MMP-13に対して=2.6μMのIC50値を示した。
実施例2の化合物は、MMP-13に対して3μMのIC50値を示した。
Bn − ベンジル
EtOAc − 酢酸エチル
h − 時間
min − 分
MCPBA − m-クロロ過安息香酸
MDC − ジクロロメタン
rt − 室温
THF − テトラヒドロフラン
Claims (10)
- s-CD23の過剰生産が関係している障害の治療用または予防用の医薬を製造するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- s-CD23の過剰生産が関係している障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防が必要なヒトまたは非ヒト哺乳動物に、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、および場合によりそのための製薬上許容される担体、を含有する、s-CD23の過剰生産が関係している障害の治療用または予防用の医薬組成物。
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