KR19990077325A - 히드록삼산계 콜라게나제 저해제 - Google Patents

히드록삼산계 콜라게나제 저해제 Download PDF

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KR19990077325A
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스튜어트 베일리
데릭 리차드 버클
앤드류 팔러
데이빗 글린 스미스
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피터 존 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체는 CD23의 과잉 생산과 관련된 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
<화학식 I>
식 중, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고, R1은 아릴메틸이고, R2는 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이다.

Description

히드록삼산계 콜라게나제 저해제
본 발명은 신규한 가용성 인간 CD23의 형성 저해제, 및 자가면역 질환 및 알레르기와 같은 가용성 CD23 (s-CD23)의 과잉 생산과 관련된 상태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
CD23 (저친화성 IgE 수용체 FceRII, Blast 2)는 B 및 T 임파구, 대식 세포, 네추럴 킬러 세포, 랑게르한스 세포, 단핵 세포 및 혈소판을 비롯한 각종 성숙 세포의 표면에서 발현되는 45kDa II형 일체형 단백질이다 [Delespesse 외, Adv Immunol, 49, (1991) 149-191]. 또한, 호산구에도 CD23과 유사한 분자가 있다 [Grangette 외, J Immunol, 143, (1989) 3580-3588]. CD23은 면역 반응의 조절에 관여하여 왔다 [Delespesse 외, Immunol Rev, 125, (1992) 77-97]. 인간 CD23은 2 가지의 다르게 조절되는 아이소폼 a 및 b로 존재하며, 이들은 세포내 N-말단에 있는 아미노산 만이 다르다 [Yokota 외, Cell, 55, (1988) 611-618]. 인간에게 있어서 구성형 a 아이소폼이 단지 B-임파구에서만 발견되는 반면, IL4에 의해 유도 가능한 b형은 CD23을 발현할 수 있는 모든 세포에서 발견된다.
세포에 결합된 무손상 CD23 (i-CD23)은 세포 표면으로부터 분할되어 다수의 잘 알려진 가용성 단편 (s-CD23)을 형성하고, 이것은 메카니즘이 아직 충분히 밝혀지지 않은 복잡한 단백질 가수 분해 수순의 결과로 만들어진다고 알려져 있다 [Bourget 외, J Biol Chem, 269, (1994) 6927-6930]. 아직 증명되지는 않았지만, 이런 단백질 가수 분해로 생긴 대부분의 가용성 단편 (Mr 37, 33, 29 및 25kDa)은 모두 i-CD23에 공통인 C-말단 렉틴 도메인을 보유하고, 처음에 37kDa 단편이 형성되고, 계속하여 생성되는 것으로 가정한다 [Letellier 외, J Exp Med, 172, (1990) 693-700]. 또 다른 분자내 분할 경로에 의하면, C-말단 도메인이 i-CD23과 다른 안정한 16 kDa 단편이 얻어진다 [Grenier-Brosette 외, Eur J Immunol, 22, (1992) 1573-1577].
몇몇 활성은 인간의, 막에 결합된 i-CD23의 특성에 속하는 것으로 여겨지며, 이들 모두는 IgE 조절 역할을 하는 것으로 알려져 왔다. 구체적인 활성으로는 a) 항원 제시, b) IgE 매개의 호산구 세포 파괴, c) 임파절 및 비장의 아세포 중심에로의 B 세포 복귀, 및 d) IgE 합성의 하향 조절을 포함한다 [Delespesse 외, Adv Immunol, 49, (1991) 149-191]. 3개의 고분자량 가용성 CD23 단편 (Mr 37, 33 및 29 kDa)은 IgE 생산에 주요한 역할을 하는 것처럼 보이는 다기능성 사이토킨 성질을 갖는다. 따라서, s-CD23의 지나친 형성은 IgE의 과잉 생산, 및 외인성 천식, 비염, 알레르기성 결막염, 습진, 아토피성 피부염 및 아나필락시와 같은 알레르기성 질환의 발병과 관련이 있다 [Sutton 및 Gould, Nature, 366, (1993) 421-428].
s-CD23으로 인한 다른 생물학적 활성으로는 B 세포 성장의 자극 및 단핵 세포로부터의 매개체 방출 유도가 포함된다. 따라서, B-만성 임파성 백혈병에 걸린 환자의 혈청 [Sarfati 외, Blood, 71, (1988) 94-98] 및 류머티즘성 관절염이 있는 환자의 활액 유체 [Chomarat 외, Arthritis and Rheumatism, 36, (1993) 234-242]에서 높은 수준의 s-CD23이 관찰되었다. 염증에 있어서 CD23이 역할을 한다는 것에 관한 많은 근거들이 제안되고 있다. 먼저, sCD23은 활성화될 때 세포-매개 염증 발생에 관여하는 세포외 수용체에 결합하는 것으로 알려져 있다. 따라서, sCD23은 단핵 세포 TNF, IL-1 및 IL-6 방출을 직접 활성화한다고 보고되어 있다 [Armant 외, vol 180, J. Exp. Med., 1005-1011 (1994)]. CD23은 NO2 -, 과산화수소 및 사이토킨 (IL-1, IL-6 및 TNF) 방출을 일으키는 단핵 세포/대식 세포 상의 B2-인테그린 접 분자, CD11b 및 CD11c와 상호 작용함이 보고되었다 [S. Lecoanet-Henchoz 외, Immunity, vol 3; 119-125 (1995)]. 마지막으로, IL-4 또는 IFN은 인간의 단핵 세포에 의한 CD23의 발현 및 sCD23으로서의 그의 방출을 유도한다. 막에 결합된 CD23 수용체가 IgE/항-IgE 면역 복합체 또는 항CD23 mAb과 연결됨으로써 cAMP 및 IL-6 생산 및 트롬복산 B2 형성을 활성화하며, 이로써 염증에서 CD23이 수용체-매개 기능을 함이 입증된다.
이러한 CD23의 다양한 특성 때문에, s-CD23의 형성을 저해하는 화합물은 a) B 세포 표면 상의 i-CD23 함량을 유지함으로써 IgE 합성의 네가티브 피드백 저해를 증대시키고, b) s-CD23의 고분자량 가용성 단편 (Mr 37, 33 및 29 kDa)의 면역 자극성의 사이토킨 활성을 저해하는 이중 작용을 가져야만 한다. 또한, CD23 분할을 저해함으로써 sCD23으로 유발된 단핵 세포 활성화 및 매개체 형성을 완화시켜 염증성 반응을 감소시켜야 한다.
국제 특허 출원 제PCT/EP95/02693호 (스미스클라인 비참 피엘씨 (Smithkline Beecham plc))는 매트릭스 금속 프로테아제 (예를 들면, 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제)의 작용을 저해하는 화합물이, 트랜스펙트 (transfect)된 인간 가용성 CD23의 포유류 세포 배양계로의 방출에 대한 효과적인 저해제임을 개시하고 있다. 매트릭스 금속 프로테아제의 공지된 저해제로는 표 1a 및 표 1b에 열거된 특허 문헌에 기재된 화합물이 포함된다.
특허 문헌 개시된 화합물 특정 화합물 및 제조 방법의 실시예 번호
미국 특허 제4,595,700호 설명에서 임의로 추가로 정의된, 청구항 1에서 정의된 화학식 I의 화합물 1 내지 8.
미국 특허 제4,599,361호 1 내지 7.
영국 특허 공개 제2,268,934호 1 내지 10.
영국 특허 공개 제2,272,441호 1 내지 5.
유럽 특허 공개 제0,231,081호 1 내지 8.
유럽 특허 공개 제0,236,872호 1 내지 28.
유럽 특허 공개 제0,262,053호 1 내지 15.
유럽 특허 공개 제0,273,689호 1 내지 38.
유럽 특허 공개 제0,276,436호 1 내지 44.
유럽 특허 공개 제0,274,453호 1 내지 8.
유럽 특허 공개 제0,320,118호 1 내지 5.
유럽 특허 공개 제0,489,577호 1 내지 25.
유럽 특허 공개 제0,489,579호 1 내지 4.
유럽 특허 공개 제0,497,192호 1 내지 80.
유럽 특허 공개 제0,498,665호 1 내지 27.
유럽 특허 공개 제0,520,573호 1 내지 34.
유럽 특허 공개 제0,574,758호 1 내지 43.
유럽 특허 공개 제0,575,844호 1 내지 27.
유럽 특허 공개 제0,606,046호 1 내지 32.
유럽 특허 공개 제0,613,883호 1 내지 7.
유럽 특허 공개 제0,621,270호 1 내지 40.
국제 특허 공개 제90/05716호 1 내지 38.
국제 특허 공개 제90/05719호 1 내지 26.
국제 특허 공개 제91/02716호 1 내지 17.
국제 특허 공개 제92/09563호 청구항 1에서 정의된 화학식 1 또는 2의 화합물 1 내지 21.
특허 문헌 개재된 화합물 특정 화합물 및 제조 방법의 실시예 번호
국제 특허 공개 제92/13831호 설명에서 임의로 추가로 정의된, 청구항 1에서 정의된 화학식 I의 화합물 1 내지 27.
국제 특허 공개 제92/21360호 1 내지 5.
국제 특허 공개 제92/22523호 I 내지 X.
국제 특허 공개 제93/14096호 1 내지 8.
국제 특허 공개 제93/20047호 1 내지 14.
국제 특허 공개 제93/24475호 1 내지 6.
국제 특허 공개 제93/24449호 1 내지 8.
국제 특허 공개 제94/00119호 1 내지 86.
국제 특허 공개 제94/07481호 1 내지 15.
국제 특허 공개 제94/12169호 1 내지 24.
국제 특허 공개 제94/21625호 1 내지 7.
국제 특허 공개 제94/21612호 1 내지 116.
국제 특허 공개 제94/24140호 1 내지 5.
국제 특허 공개 제94/25434호 1 내지 7.
국제 특허 공개 제94/25435호 실시예 1.
국제 특허 공개 제95/04033호 실시예 1 내지 7.
국제 특허 공개 제95/04715호 모든 실시예
국제 특허 공개 제95/12603호 모든 실시예
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
식 중, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고, R1은 아릴메틸이고, R2는 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이다.
본 명세서에서 언급된 알킬, 알케닐 및 알키닐기에는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄기가 포함되고, 아릴, 헤테로시클릴, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알케닐티오, (C1-6)알키닐티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, (C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 아릴(C1-6)알킬티오, 아미노, 모노-(C1-6)알킬아미노, 디-(C1-6)알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르복시 및 그의 에스테르, 히드록시 및 할로겐으로 구성되는 군 중에서 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 명세서에 언급된 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 기를 포함하고, 본 명세서 상기에서 설명된 알킬, 알케닐 및 알키닐기로 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용될 때, "아릴"이란 용어는 2-나프틸과 같은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 페닐 및 나프틸을 비롯하여 어떠한 아릴기라도 적당하게 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 적당한 치환기로는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 니트로, 아미노, 모노-N-(C1-6)알킬아미노, 디-N-(C1-6)알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 카르복시, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노-N-(C1-6)알킬카르바모일, 디-N-(C1-6)알킬카르바모일, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-6)알킬이 포함된다. 덧붙여서, 인접하는 두 개의 고리 탄소 원자는 (C3-5)알킬렌쇄로 연결되어 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"이란 용어는 달리 정의되지 않는다면, 각 고리에 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 적당히 함유하는 방향족 및 비방향족의, 단일 및 융합 고리를 적당하게 포함하고, 이 고리는 예를 들어, 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 적당히는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 융합 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있으며, 한 개의 헤테로시클릭 고리만을 포함해야 한다.
헤테로시클릴기의 치환기는 할로겐, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, 히드록시, 아미노, 모노-N-(C1-6)알킬-아미노, 디-N-(C1-6)알킬-아미노, 아실아미노, 카르복시염, 카르복시 에스테르, 카르바모일, 모노-N-(C1-6)알킬카르보닐, 디-N-(C1-6)알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알킬, 아릴, 옥시기, 우레이도, 구아니디노, 술포닐아미노, 아미노술포닐, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬술피닐, (C1-6)알킬술포닐, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴(C1-6)알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적 측면으로는, R은 수소, 또는 아릴티오 또는 헤테로시클릴티오로 임의로 치환되는 메틸이고(거나), R1은 벤질기이고(거나), R2는 벤질기이고(거나), R3은 수소, 메틸 또는 벤질이다.
또 다른 점에 있어서, 본 발명은 s-CD23의 과잉 생산과 관련이 있는 알레르기, 염증성 질병 및 자가면역 질환과 같은 질병의 치료 또는 예방 방법을 위한 약물 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 점에서, 본 발명은 s-CD23의 과잉 생산과 관련이 있는 알레르기, 염증성 질병 및 자가면역 질환과 같은 질병의 치료 또는 예방법을 제공하고, 이 방법이 필요한 인간 또는 인간이 아닌 포유 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 s-CD23의 과잉 생산과 관련이 있는 알레르기, 염증성 질병 및 자가면역 질환과 같은 질병의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 및 임의로 제약학적으로 허용 가능한 그의 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
특정 염증성 질병에는 발작 및 뇌외상의 염증에 의해 매개되는 후유증 뿐만 아니라, 알츠하이머 병, 다발성 경화증 및 다발-경색 치매증과 같은 CNS 질병이 포함된다.
제약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물 및 그 밖의 제약학적으로 허용 가능한 화학식 I의 화합물의 유도체도 본 발명에 포함됨은 물론이다.
화학식 I의 화합물의 염은 예를 들어, 무기산 또는 유기산으로부터 유도되는 산 부가 염 (예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, p-톨루엔술폰산, 인산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 말론산염, 숙신산염, 락트산염, 옥살산염, 주석산염 및 벤조산염)이 있다.
염은 또한 염기와 함께 형성될 수도 있다. 이러한 염으로는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염, 예를 들어, 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염) 및 유기 아민염 (예를 들면, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민염)이 포함된다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 종래 기술의 상기 언급된 화합물에 비해 저감된 콜라게나제 저해 활성을 보이는 한편, CD23 작용 과정의 효능 있고 선택적인 저해제라는 것이 발견되었다.
본 발명의 화합물은 어떠한 적당한 통상적인 방법, 예를 들어, 국제 특허 공개 제90/05716호, 동 제93/24475호, 동 제94/21625호, 동 제95/19956호, 동 제90/05719호, 동 제91/02716호, 동 제92/13831호, 동 제93/20047호, 유럽 특허 공개 제0214639호, 동 제0236872호, 동 제0274453호, 동 제0489577호, 동 제0489579호, 동 제0497192호, 동 제0574758 및 미국 특허 제4599361호의 특허 문헌에 개시된 방법으로 유추하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 면은 본 명세서 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이고, 그 방법으로는
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하는 방법.
(식 중, R 내지 R3은 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같고, X는 벤질 또는 트리메틸실릴과 같은 보호기임), 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 그의 히드록실아민 또는 염과 반응시키는 방법.
(식 중, R 내지 R3은 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같음), 또는
(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 티올과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 또는 헤테로시클릴티오로 치환된 메틸임)을 얻는 방법.
(식 중, R1내지 R3은 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같음), 또는
(d) 화학식 I의 화합물을 본 명세서의 상기에서 정의된 대로 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법을 포함한다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물은 신규한 것으로, 본 발명의 또 다른 측면을 이룬다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 보호된 히드록시아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
식 중, R 내지 R3은 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같고, Y는 t-부틸과 같은 보호기이다.
히드록삼산의 적당한 보호기는 당업계에 공지되어 있고, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸 및 t-부틸디메틸실릴 등이 있다.
카르복실산의 적당한 보호기는 당업계에 공지되어 있고, t-부틸, 벤질 및 메틸 등이 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
식 중, R1내지 R3및 Y는 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같고, Z는 ZCH2-가 R이 되는 기이다.
또한, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 활성화 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R, R1및 Y는 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같음)
(식 중, R2및 R3은 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같음)
또한, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 티올과 반응시킴으로써 화학식 III의 화합물 (여기서, R은 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 또는 헤테로시클릴티오로 치환된 메틸임)을 제조할 수 있다.
식 중, R1내지 R3은 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1내지 R3및 Y는 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 본 명세서 상기에서 정의된 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 활성화 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1및 Y는 본 명세서 상기에서 정의된 것과 같다.
출발 물질 및 그 밖의 시료들은 시판 중이거나, 공지된 통상적인 방법으로 합성될 수 있다.
입체 이성질체를 비롯한 본 발명의 화합물의 이성질체는 이성질체의 혼합물 또는 개별 이성질체로 제조될 수 있다. 개별 이성질체는 임의의 적당한 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 개별 입체 이성질체는 키랄 기질로부터 출발하여 입체 특이성 화학 합성법에 의해, 또는 공지된 방법을 사용하여 부분 입체 이성질체의 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 면으로, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
이 화합물을 실질적으로 순수한 형태로 분리하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 언급된 대로, 가용성 인간 CD23 형성의 저해제는 유용한 의약 특성을 갖는다. 활성 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 조성물로 투여하는 것이 바람직하다.
이 조성물들은 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 이들은 다른 투여 형태가 적합할 수도 있는데, 예를 들어, 호흡기관 질병 치료에 있어서는 분무제, 연무제 또는 그 밖의 통상적인 흡입법 형태가, 심장 부전으로 고통 받는 환자에게는 비경구 투여가 적당하다. 또 다른 투여법으로는 설하 또는 경피성 투여가 포함된다.
이 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 함당정제, 좌약, 용해용 분말제, 또는 액상 제제 (예를 들면, 경구 또는 무균 비경구 용액 또는 현탁액)의 형태가 될 수 있다.
투여의 일관성을 얻기 위해, 본 발명의 조성물은 단위 투여 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여용 단위 투여 제형은 정제 및 캡슐제일 수 있고, 결합제 (예를 들면, 시럽, 아카시아검, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제 (예를 들면, 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 정제 윤활제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘), 붕괴제 (예를 들면, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세 결정질의 셀룰로오즈) 또는 제약학적으로 허용 가능한 습윤화제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.
고형 경구 조성물은 혼합, 충전 또는 타정과 같은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 다량의 충전제를 사용하는 조성물에 활성제를 완전히 분배시키기 위해 혼합 작업을 반복하여 사용할 수 있다. 물론 이러한 작업은 당업계에서 통상적이다. 정제는 보통의 제약학적인 실시에서의 공지된 방법에 따라서, 특히 장용피로 코팅될 수 있다.
경구 액상 제제는 예를 들어, 유제, 시럽, 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 복용 전에 물 또는 다른 적당한 용액에 용해시킬 수 있는 건조물로 제조될 수도 있다. 이러한 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어, 현탁화제 (예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아검), (식용유를 포함할 수 있는) 비수성 용액 (예를 들면, 아몬드유, 분획 코코넛유, 글리세린의 에스테르와 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜),방부제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 필요하다면, 통상적인 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용, 유체 단위 투여 형태는 활성 화합물 및 무균 부형액을 이용하여 제조되고, 사용된 농도에 따라 부형액 중에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 용액 제조시에는, 적당한 유리병 또는 앰플에 넣어 밀봉하기 전에 활성 화합물을 주사용 물 및 무균 충전제 중에 용해시킬 수 있다. 이롭게도, 국부 마취제와 같은 보조약, 방부제 및 완충제를 부형액 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 유리병에 채운 후 냉동시키고, 진공하에서 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁제는 활성 화합물을 용해시키는 대신 부형액 중에 현탁시키는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조되고, 여과로는 멸균시킬 수 없다. 무균 부형액 중에 현탁시키기 전에 활성 화합물을 산화 에틸렌에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 이롭게도, 계면 활성제 또는 습윤화제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분배를 용이하게 한다.
이런 본 발명의 조성물은 스너프 또는 연무제로 또는 분무기용 용액으로, 또는 살포용 미세 분말로 단독으로 또는 락토오스와 같은 불활성 담체와의 조합으로 호흡 기관 투여용으로 제조되는 것도 적당하다. 이 경우는, 활성 화합물의 입자가 50 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만, 예를 들어, 1 내지 50 마이크론, 1 내지 10 마이크론 또는 1 내지 5 마이크론의 입경을 갖는 것이 적당하다. 적당하다면, 소량의 다른 항천식약 및 기관지 확장 제제, 예를 들어, 교감 신경양 작용성 아민 (예를 들면, 이소프레날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린), 크산틴 유도체 (예를 들면, 테오필린 및 아미노필린) 및 코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니졸론) 및 부신 자극제 (예를 들면, ACTH)를 포함할 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량% 함유할 수 있다. 흡입 투여용으로 바람직한 범위는 10 내지 99 %, 특히 60 내지 99 %, 예를 들어, 90, 95 또는 99 %이다.
미세 분말 제형은 칭량된 투여량으로 연무제로 또는 호흡에 의해 작용하는 적당한 기구로 투여하는 것이 적당하다.
적당한 칭량 투여 연무 제형은 통상적인 추진약, 공용매 (예를 들면, 에탄올), 계면 활성제 (예를 들면, 올레일 알콜), 윤활제 (예를 들면, 올레일 알콜), 건조제 (예를 들면, 황산 칼슘) 및 밀도 개질제 (예를 들면, 염화 나트륨)을 포함한다.
분무기용 용액으로는 무균 등장액이 적당하고, 표준 분무 장치를 이용하는 경우 임의의 pH 4 내지 7로 완충시키고, 20 mg/ml 이하, 보다 일반적으로 0.1 내지 10 mg/ml의 화합물을 함유한다.
유효량은 본 발명의 화합물의 상대 효능, 치료될 질병의 심각성 및 환자의 체중에 달려 있다. 적당하게, 본 발명의 조성물의 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 0.1 내지 1000 mg (흡입을 통해서는 0.001 내지 10 mg), 보통 1 내지 500 mg, 예를 들어, 1 내지 25 또는 5 내지 500 mg을 함유할 수 있다. 이런 조성물은 하루에 1 내지 6회, 보통 하루에 2 내지 4회를, 70 kg의 성인에 있어 1일 복용량이 1 mg 내지 1 g, 특히 5 내지 500 mg이 되는 식으로 투여될 수 있다. 이것은 약 1.4×10-2mg/kg/일 내지 14 mg/kg/일 및 보다 특히 약 7×10-2mg/kg/일 내지 7 mg/kg/일의 범위이다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하지만, 어떤 방법으로든지 본 발명을 제한하지는 않는다.
<생물학적 시험 방법>
방법 1: 가용성 CD23의 방출을 저해하는 시험 화합물의 능력을 다음의 방법을 사용하여 조사하였다.
RPMI 8866 세포막 CD23 분할 활성 분석:
바이러스로 형질 전환된 인간의 B-세포주인 원형질막을 RPMI 8866 세포로부터의 고수준의 CD23을 발현하는, 엡스타인-바르 (Epstein-Barr) 수용성 추출법을 사용하여 정제한다. 균질화 완충 용액 (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM DTT) 중에 재현탁된 세포는 파르 봄 (Parr Bomb)에서 N2케비테이션에 의해 파괴시키고, 다른 막과 혼합된 원형질막 분획을 10,000 Xg에서의 원심 분리에 의해 회수한다. 가벼운 펠릿은 pH 7.2인 0.2 M 인산 칼륨 중에 습윤 세포 1 내지 3 g당 2 ml를 사용하여 재현탁시키고, 핵 펠릿은 버린다. 이 막은 막 단백질 10 내지 15 mg 당 총 16 g인 0.25 M 자당 농도의 덱스트란 500 (6.4 % w/w) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 5000 (6.4 % w/w) (ref)에 분배시켜서 더 분별하였다 [Morre 및 Morre, Bio Techniques 7, 946-957 (1989)]. 이 상들은 1000 Xg에서 잠시 동안의 원심 분리에 의해 분리하고, PEG (상단) 층을 모아, pH 7.4의 20 mM 인산 칼륨 완충액으로 3 내지 5배 희석하고, 100,000 Xg에서 원심 분리하여 그 층에서 막을 회수하였다. 펠릿은 인산염-완충 염수 중에 재현탁시키고, 몇몇 다른 세포막 (예를 들면, 리소좀, 골지) 뿐만 아니라 3 내지 4 배의 농축된 원형질막이 포함된다. 이 막을 나누어서 -80 ℃에서 저장하였다. 6.6 % 덱스트란/PEG에서 분획하여 10 배의 농축 원형질막을 얻었다.
분획된 막은 4 시간 이하 동안 37 ℃에서 인큐베이션해서 P30994로부터의 5 μM 제제 1로 조사물을 켄칭한 후, 0.2 마이크론의 듀라포어 (Durapore) 여과판에서 여과에 의해 막으로부터 분리된 CD23의 단편을 얻었다. 막으로부터 방출된 sCD23은 바인딩 사이트사 (영국, 버밍엄 소재)로부터의 EIA 키트 또는 MHM6 항-CD23 mAb를 이용하는 비슷한 것 [Rowe 외, Int. J. Cancer, 29, 373-382 (1982)], 또는 샌드위치 EIA 중의 포획 항체로서의 또 다른 항-CD23 mAb를 이용하여 결정하였다. 총부피 50 ㎕의 인산염-완충 염수 용액 중의 막 단백질 0.5 ㎍으로 만들어진 가용성 CD23의 양을 EIA로 측정하여, 여러 농도의 저해제가 있을 때 만들어진 양과 비교하였다. 저해제는 물 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)의 용액 중에 제조하고, 최종 DMSO 농도는 2 % 이하이다. IC50은, 저해제 없이 인큐베이션한 대조군 중에서의 sCD23과의 차이에 대해 sCD23 생산량의 50 % 저해가 관찰된 농도에서 곡선 피팅에 의해 결정하였다.
방법 2: 콜라게나제를 저해하는 시험 화합물의 능력을 다음의 방법을 사용하여 조사했다.
콜라게나제 저해 분석:
콜라게나제 저해제로 작용하는 화합물의 효능을 참고로 포함된 (커스톤) Cawston 및 바렛 (Barrett)의 방법 [Anal. Biochem. 99, 340-345, 1979]에 의해 결정하였는데, 시험되는 저해제 1 mM 용액 또는 그의 희석액을 클로닝된 활액의 섬유아세포로부터의 콜라겐 및 인간 재조합 콜라게나제와 함께 18 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하고, 발현시키고, 대장균으로부터 정제하였다 (염화 칼슘 15 mM, 0.05 % Brij 35, 염화 나트륨 200 mM 및 나트륨 아자이드 0.02 %를 함유하는 150 mM 트리스로 완충, pH 7.6). 이 콜라겐은 커스톤 및 머피 (Murphy) 방법 [Enzymology 80, 711, 1981에서의 방법]으로 제조된 아세틸화된3H I형 소 콜라겐이었다. 이 샘플을 원심분리하여 미절단 콜라겐을 침강시키고, 섬광 계수기로 가수분해도를 분석하기 위해 방사능 활성 상청액을 제거하였다. 1 mM 저해제 또는 그의 희석액의 존재하에서 콜라게나제 활성을 저해제가 없는 대조군에서의 활성과 비교하여, 그 결과를 콜라게나제의 50 % 저해를 달성하는 농도 (IC50)로 기록하였다.
<실시예 1>
N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드
a) 2-벤질리덴-4-tert-부톡시숙신산
메탄올 (20 ml) 중의 메틸 2-벤질리덴-4-tert-부톡시숙시네이트 (2 g, 7.25 mmol)의 용액을 수산화 나트륨 용액 (2M, 7.25 ml, 14.5 mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 진공하에 농축시키고, 물 (20 ml)를 첨가하였다. 수용액을 에테르 (2×20 ml)로 추출하고, 2 M 염산으로 산성화시키고, 에테르 (3×25 ml)로 다시 추출하였다. 산성 추출에서의 에테르를 (MgSO4) 건조하고, 여과하고, 증발하여 백색 고체로 산 (1.74 g, 92 %)을 얻었다.
융점 110 내지 115 ℃
dH (CDCl3) 1.46 (9H, s), 3.47 (2H, s), 7.38 (5H, m), 7.94 (1H, s), 12.58 (br s).
b) N-(2-벤질리덴-4-tert-부톡시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드
DMF (20 ml) 중의 2-벤질리덴-4-tert-부톡시숙신산 (524 mg, 2 mmol), (S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드 히드로클로라이드 (580 mg, 2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (486 mg, 3.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.35 ml, 2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (424 mg, 2.2 mmol)로 처리하고, 이 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안, 20 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 포화 탄산 수소 나트륨 (25 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)에 분배시켰다. 유기 층을 탄산 수소 나트륨 (2×25 ml), 10 % 시트르산 (2×25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과 및 증발하여 잔류물을 얻고, 이 잔류물은 실리카 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 100:1)하여 회백색 거품으로 표제 화합물 (850 mg, 85 %)를 얻었다.
dH (CDCl3) 1.40 (9H, s), 3.25 (2H, m), 3.32 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.50 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.40 (2H, m), 4.80 (1H, dd, J=6.9, 7.2 Hz), 6.75 (2H, m), 7.26 (16H, m).
c) N-(2-(R/S)-벤질-4-tert-부톡시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드
에탄올 (50 ml) 중의 N-(2-벤질리덴-4-tert-부톡시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드 (790 mg, 1.58 mmol)의 용액을 4.5 시간 동안 대기압하에 수소화시켰다. 이 반응물을 여과하고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 실리카 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올 100:1)하여 백색 고체로 원하는 물질 및 부분 입체 이성질체 1:1 혼합물 (660 mg, 83 %)을 얻었다. 융점 95 내지 100 ℃.
dH (CDCl3) 1.25+1.41 (9H, 2xs), 2.3-3.5 (7H, m), 4.05-4.70 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.33-6.02 (2H, m), 6.7-7.4 (15H).
d) N-(2-(R/S)-벤질-4-히드록시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드
디클로로메탄 (15 ml) 중의 N-(2-(R/S)-벤질-4-tert-부톡시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드 (650 mg, 1.3 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (15 ml)으로 처리하고, 4 시간 동안 20 ℃에서 교반시켰다. 이 반응물을 증발시키고, 톨루엔과 공증발시켰다. 잔류물을 에테르로 헹구어서 백색 고체로 산 및 부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물 (470 mg, 81 %)을 얻었다. 융점 175 내지 175 ℃.
dH [(CD3)2SO] 2.01-3.03 (7H, m), [4.22 (d, J=5.8 Hz)+4.27 (d, J=5.4 Hz), 총 2H], 4.53 (1H, m), 7.02-7.31 (15H, m), [8.18 (t, J=5.8 Hz)+8.27 (t, J=5.9 Hz, 총 1H)], [8.22 (d, J=8.3 Hz)+8.35 (d, J=8.5 Hz), 총 1H], 12.1 (1H, br s, CO2H).
e) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드
디클로로메탄 (10 ml) 중의 부분 입체 이성질체 1:1 혼합물로 N-(2-(R/S)-벤질-4-히드록시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드 (250 mg, 0.56 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.2 ml, 1.12 mmol) 및 O-트리메틸실릴히드록실아민 (300 mg, 2.8 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 아르곤하에서 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) (160 mg, 0.67 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안, 20 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 염수 (2×10 ml)로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 증발하여 끈적거리는 고체를 얻었다. 이 잔류물은 VYDAC 단백질 및 펩티드 C18역상 칼럼을 사용하여, 20 ml/분으로 물 중의 0.1 % TFA: 물 중의 0.1 % TFA 중의 70 % 아세토니트릴의 1:1 혼합물로 용리하여 정제 HPLC에 걸었다. 처음 용리된 부분 입체 이성질체 (9.7 분)은 N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드 (50 mg, 19 %)였다. 융점 195 내지 197 ℃.
dH [(CD3)2SO] 1.88 (1H, dd, J=6.9, 14.9 Hz), 2.09 (1H, dd, J=7.5, 14.9 Hz), 2.72-3.05 (5H, m), 4.21 (2H, m), 4.47 (1H, m), 7.23 (15H, m), 8.18 (2H, m), 8.70 (1H, br s), 10.35 (1H, br s).
두 번째 용리된 부분 입체 이성질체 (12.5 분)은 N-(2-(S)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드 (30 mg, 12 %)였다. 융점 203 내지 205 ℃.
dH [(CD3)2SO] 19.2 (1H, dd, J=6.1, 15.1 Hz), 2.23 (1H, dd, J=8.8, 15.0 Hz), 2.35-2.75 (3H, m), 2.98 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.45 (1H, m), 7.21 (15H, m), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.45 (1H, m), 8.71 (1H, s), 10.42 (1H, s).
<실시예 2>
N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
a) 4-(S)-벤질-3-(3-페닐프로피오닐)-2-옥사졸리디논
-65 ℃에서 테트라히드로푸란 (250 ml) 중의 4-(S)-벤질-2-옥사졸리디논 (23.9 g, 135 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 101 ml 중의 1.6 M, 178 mmol)을 적가하였다. 결과의 오렌지색 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 염화 3-페닐프로피오닐 (25 g, 148 mmol) 용액을 적가하였다. 1.5 시간 후, 이 반응물을 빙냉의 2 M 염산 (200 ml)에 붓고, 아세트산 에틸 (3×150 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 2 M 염산 (150 ml), 탄산 수소 나트륨 용액 (150 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. (MgSO4) 건조 및 증발 후에 잔류물을 에테르로 결정화시켜서 백색 바늘 모양의 표제 화합물을 얻었다. 융점 109 내지 111 ℃.
dH (CDCl3) 2.75 (1H, dd, J=13.5, 10 Hz), 2.96-3.07 (2H, m), 3.17-3.38 (3H, m), 4.14 (1H, s), 4.16 (1H, d, J=2), 4.60-4.70 (1H, m), 7.15-7.35 (10H, m).
b) 4-(S)-벤질-3-(2-[tert-부톡시카르보닐메틸]-3-페닐)프로피오닐-2-옥사졸리디논
-20 ℃에서 테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 1,1,1-3,3,3-헥사메틸디실라잔 (9.6 ml, 45 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 28.3 ml 중의 1.6 M, 45 mmol)을 적가하였다. 45 분 후, 이 용액을 -75 ℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 4-(S)-벤질-3-(3-페닐프로피오닐)-2-옥사졸리디논 (10 g, 32 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 1 시간에 걸쳐 -50 ℃로 가온하였다. -75 ℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (7.8 ml, 48 mmol)를 적가하고, 이 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 추가의 2.5 시간에 걸쳐 -20 ℃로 가온하였다. 이어서 이 반응물을 포화 염화 암모늄 용액 (100 ml)에 붓고, 에테르 (3×100 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 2 M 염산 (50 ml), 탄산 수소 나트륨 용액 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. (MgSO4) 건조 및 증발 후, 황색 오일을 에테르/헥산 (1:4)으로 헹구고, 백색 고체로 표제 화합물 (12.3 g, 90 %)을 얻었다. 융점 111.5 내지 112.5 ℃.
dH (CDCl3) 1.4 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J=17.4 Hz), 2.64 (1H, dd, J=13.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J=14, 10 Hz), 2.85 (1H, dd, J=17, 11 Hz), 3.01 (1H, dd, J=13, 6 Hz), 3.31 (1H, dd, J=13.5, 3 Hz), 3.93 (1H, t, J=6 Hz), 4.07 (1H, dd, J=9.2, 5Hz), 4.44-4.57 (2H, m), 7.18-7.37 (10H, m).
c) 2-(R)-벤질-4-tert-부톡시숙신산
0 ℃에서 3:1 THF/물 (200 ml) 중의 4-(S)-벤질-3-(2-[tert-부톡시카르보닐메틸]-3-페닐)프로피오닐-2-옥사졸리디논 (5.5 g, 13 mmol)의 용액을 27.5 % 과산화수소 (9.65 ml, 78 mmol)로 처리하고, 10 분 동안 교반시키고, 물 (100 ml) 중의 수산화 리튬 (1.1 g, 26 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고, 과량의 과산화물은 물 (58 ml) 중의 1.5 M 아황산 나트륨 (11 g, 87 mmol) 용액을 첨가하여 제거하였다. 이 용액을 탄산 수소 나트륨으로 pH 9로 완충시키고, THF를 증발시켰다. 이 잔류물은 물 (300 ml) 및 디클로로메탄 (300 ml)으로 분배하고, 수용액 층은 디클로로메탄 (2×200 ml)으로 세척하였다. 수용액 층은 1 M HCl로 산성화하고, 아세트산 에틸 (3×200 ml)로 추출하였다. 유기 층을 (MgSO4) 건조, 여과 및 증발하여 투명한 오일로 원하는 산 (3.4 g, 100 %)을 얻었다.
dH (CDCl3) 1.42 (9H, s), 2.35 (1H, dd, J=4.7, 16.8 Hz), 2.56 (1H, dd, J=8.7, 16.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J=10.4, 15.4 Hz), 3.09 (2H, m), 7.17-7.34 (5H, m), 산 양성자는 관찰되지 않았다.
d) N-(2-(R)-벤질-4-tert-부톡시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
DMF (70 ml) 중의 2-(R)-벤질-4-tert-부톡시숙신산 (1 g, 3.78 mmol), (S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드 히드로클로라이드 (812 mg, 3.78 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.66 ml, 3.78 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (919 mg, 6.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (797 mg, 4.16 mmol)를 실시예 1b)와 같이 처리하고, 아세트산 에틸-헥산 (1.15 g, 72 %)으로 재결정하여 백색 고체로 표제 화합물 (1.15 g, 72 %)을 얻었다.
dH (CDCl3) 1.43 (9H, s), 2.38 (1H, dd, J=4.4, 16.8 Hz), 2.57 (3H, d, J=4.7 Hz), 2.53-2.99 (5H, m), 3.15 (1H, dd, J=5.8, 13.8 Hz), 4.54 (1H, m), 5.33 (1H, br m), 5.90 (1H, br d, J=8 Hz), 7.12-7.31 (10H, m).
e) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
디클로로메탄 (10 ml) 중의 N-(2-(R)-벤질-4-tert-부톡시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드 (1.02 g, 2.41 mmol) 및 TFA (10 ml)를 실시예 1d)에 따라서 처리하고, 백색 고체로 원하는 산 (830 mg, 94 %)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 2.03 (1H, dd, J=5.5, 16.5 Hz), 2.33 (1H, dd, J=8.4, 16.6 Hz), 2.50 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.56 (1H, m), 2.75-2.99 (4H, m), 4.39 (1H, m), 7.14-7.27 (10H, m), 7.47 (1H, m), 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz), 12.07 (1H, br s).
f) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
THF (50 ml) 중의 N-(2-(R)-벤질-4-히드록시숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드 (0.8 g, 2.17 mmol)의 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 (0.29 ml, 2.61 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.34 ml, 2.61 mmol)로 처리하고, 이 반응물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. O-TMS-히드록시아민 (2.2 ml, 20.9 mmol)을 적가하고, 이 반응물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반시켰다. 이 시간이 지난 후, 반응물을 증발시키고, 아세트산 에틸 및 10 % 시트르산에 분배시켰다. 유기 층은 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과 및 증발하여 고체를 얻고, 이 고체를 아세트산-메탄올로 재결정하여 백색 고체로 표제 화합물 (300 mg, 39 %)을 얻었다. 융점 188 내지 190 ℃.
dH [(CD3)2SO] 1.91 (1H, dd, J=7.2, 15.0 Hz), 2.06 (1H, dd, J=7.2, 15.0 Hz), 2.50 (4H, m), 2.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 4.31 (1H, m), 7.06-7.27 (10H, m), 7.38 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.73 (1H, s), 10.4 (1H, s).
<실시예 3>
N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드.
a) 벤질 3-(R)-페닐락테이트
THF (160 ml) 중의 3-(R)-페닐락트산 (20.381 g, 123 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (23.5 ml, 17.02 g, 168.5 mmol) 및 브롬화 벤질 (16.2 ml, 23.18 g, 135.3 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류하면서 교반시켰다. 냉각 후, 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 이 잔류물을 아세트산 에틸에 녹이고, 포화 탄산 수소 나트륨, 1 M HCl, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과 및 증발하여 황색 오일 (24.086 g, 76 %)로 표제 화합물을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 2.84 (1H, dd, J=7.97, 13.75 Hz), 2.97 (1H, dd, J=5.5, 13.75 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, d, J=6.32 Hz), 7.16-7.43 (10H, m).
b) 디벤질 2-(R)-벤질-3-tert-부톡시카르보닐숙시네이트
0 ℃에서 DMF (165 ml) 중의 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60 % 분산액, 3.37 g, 84.3 mmol)를 DMF (165 ml) 중의 벤질 tert-부틸 말로네이트 (21.1 g, 84.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 아르곤하에서 교반시켰다.
0 ℃에서 무수 트리플산 (21.85 ml, 36.6 g, 130.2 mmol)을 디클로로메탄 (220 ml) 중의 벤질 3-(R)-페닐락테이트 (24 g, 93.75 mmol) 및 피리딘 (7.09 ml, 86.8 mmol)의 용액 일부분에 첨가하였다. 이 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 차가운 얼음, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하고, 여과하였다.
여과액을 0 ℃에서 말로네이트의 DMF 용액에 첨가하고, 이 용액을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 이 잔류물을 아세트산 에틸 중에 용해하고, 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 1 M HCl, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과 및 증발하여 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피 (5 % 아세트산 에틸-헥산)하여 오일로 표제 화합물 (24.67 g, 60 %)을 얻었다.
dH (CDCl3) 1.35 (9H, d, J=11.55 Hz), 2.84-3.02 (2H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J=3.7, 9.5 Hz), 4.86-5.19 (4H, m), 7.03-7.37 (15H, m).
c) 2-(R)-벤질-4-tert-부톡시-3-에테닐숙신산
이소프로필 알콜 (90 ml) 중의 디벤질 2-(R)-벤질-3-tert-부톡시카르보닐숙시네이트 (14.64 g, 30 mmol)의 용액을 10 % Pd/C로 처리하고, 대기압에서 수소화시켰다. 이 반응물을 여과하고, 이 여과액은 피페리딘 (8.91 ml, 90 mmol) 및 포름알데히드 (37 %, 36.63 ml, 450 mmol)로 처리하고, 하룻밤 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 증발 후, 이 잔류물을 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 1 M HCl, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과 및 증발하여 무색 오일로 표제 화합물 (7.17 g, 87 %)을 얻었다.
dH (CDCl3) 1.48 (9H, s), 2.96 (1H, dd, J=8.25, 14.02 Hz), 3.26 (1H, dd, J=7.98, 14.02 Hz), 3.75 (1H, t, J=7.98 Hz), 5.55 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.14-7.30 (5H, m), 산 양성자는 보이지 않았다.
d) N-(2-(R)-벤질-4-tert-부톡시-3-에테닐숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드.
0 ℃에서 DMF (80 ml) 중의 2-(R)-벤질-4-tert-부톡시-3-에테닐숙신산 (7.083 g, 25.63 mmol), (S)-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드 (4.68 g, 23.3 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.97 ml, 23.3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (7.16 g, 46.4 mmol)의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.35 g, 27.96 mmol)로 처리하고, 이 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발 후, 이 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10 % 시트르산, 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과 및 증발하여 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 실리카에서 크로마토그래피 (7:3 내지 3:7의 헥산-아세트산 에틸 구배 용리액)하여 백색 고체로 표제 화합물 (5.83 g, 60 %)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 1.39 (9H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.72 (1H, t, J=7.42 Hz), 4.38-4.47 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5.94 (1H, s), 7.03-7.25 (12H, m), 7.90 (1H, d, J=8.25 Hz).
e) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시-3-에테닐숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드.
디클로로메탄 (50 ml) 중의 N-(2-(R)-벤질-4-tert-부톡시-3-에테닐숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드 (2.11 g, 5 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (50 ml)으로 처리하고, 3 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 이 반응물을 증발시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 이 잔류물을 에테르로 헹구어 백색 고체로 표제 화합물 (1.59 g, 87 %)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 2.70-2.78 (2H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.77 (1H, t, J=7.42 Hz), 4.36-4.44 (1H, m), 5.48 (1H, s), 6.02 (1H, s), 7.04-7.24 (12H, m), 7.87 (1H, d, J=8.53 Hz), 12.59 (1H, br s).
f) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드.
메탄올 (20 ml) 중의 N-(2-(R)-벤질-4-히드록시-3-에테닐숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드 (1.48 g, 3.9 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2-메르캅토티오펜 (5.07 ml)으로 처리하고, 18 시간 동안 아르곤하에서 환류하면서 가열하였다. 이 반응물을 증발시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 이 잔류물을 에테르로 헹구어 백색 고체로 표제 화합물 (1.63 g, 86 %)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 1.95 (1H, dd, J=3.03, 12.92 Hz), 2.28-2.75 (6H, m), 2.98 (1H, dd, J=4, 13.5 Hz), 4.32-4.41 (1H, m), 6.32 (1H, s), 6.91-7.27 (13H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.37, 5.22 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.53 Hz), 12.70 (1H, br s).
g) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드.
THF (25 ml) 및 DMF (10 ml) 중의 N-(2-(R)-벤질-4-히드록시-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드 (1.445 g, 3 mmol)의 용액을 -20 ℃, 아르곤하에서 N-메틸모르폴린 (0.42 ml, 3.6 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.48 ml, 489 mg, 3.6 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 -20 ℃에서 교반시킨 후, 이 용액을 O-트리메틸실릴히드록시아민 (2.6 ml, 2.53 g, 21 mmol)을 적가하여 처리하고, 16 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 증발 후, 잔류물을 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 10 % 시트르산, 염수로 세척하고, (MgSO4) 건조하였다. 여과, 증발 및 에테르로 헹군 후, 이 고체를 아세트산 에틸 중에서 가열하고, 이 잔류물을 여과하여 (이 과정을 여러번 반복한 후) 백색 고체로 표제 화합물 (25 mg)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 1.81 (1H, dd, J=2.3, 12.5 Hz), .2.25-2.66 (6H, m), 2.97 (1H, dd, J=3.7, 13.5 Hz), 4.25-4.33 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.96-7.24 (12H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.2, 5.4 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.52 Hz), 8.98 (1H, s), 10.71 (!H, s).
<실시예 4>
N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
a) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
N-(2-(R)-벤질-4-히드록시-3-에테닐숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드 (200 mg, 0.53 mmol)를 사용하여 실시예 3f에 따라서 제조하여 백색 고체로 표제 화합물 (100 mg, 38 %)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 1.94 (1H, dd, J=3.2, 12.8 Hz), 2.28-2.72 (6H, m), 2.44 (3H, d, J=4.7 Hz), 2.93 (1H, dd, J=4.1, 13.5 Hz), 4.37 (1H, m), 6.79 (1H, m), 7.01-7.27 (12H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 12.7 (1H, br s).
b) N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
실시예 3g에 따라서 제조하여 백색 고체로 표제 화합물 (35 %)을 얻었다.
dH [(CD3)2SO] 1.83 (1H, d, J=10.5 Hz), 2.30 (1H, m), 2.39 (3H, d, J=4.7 Hz), 2.50-2.63 (5H, m), 2.94 (1H, dd, J=4.1, 13.7 Hz), 4.33 (1H, m), 6.45 (1H, m), 7.00 (4H, m), 7.17 (8H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.4, 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.97 (1H, br s), 10.70 (1H, br s).
활성 데이터
화합물 1 μM에서의 CD23 프로테아제 저해 % 콜라게나제 저해IC50 μM
실시예 3 105 0.93
실시예 4 85 0.37
비교예* 96 0.005
*비교예는 국제 특허 공개 제90/05719호의 실시예 2의 하기 화학식의 화합물이다.식 중, R은 CH2S-(2-티에닐)이고, R1은 메틸이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체.
    <화학식 I>
    식 중, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고, R1은 아릴메틸이고, R2는 알킬, 알케닐, 아릴, 시클로알킬 또는 시클로알케닐이다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 유도체.
    <화학식 IA>
    식 중, R 내지 R3은 제1항에 정의된 것과 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 수소, 또는 아릴티오 또는 헤테로시클릴티오로 임의로 치환되는 메틸이고(거나), R1은 벤질기이고(거나), R2는 벤질이고(거나), R3은 수소, 메틸 또는 벤질인 화합물.
  4. N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-벤질아미드,
    N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드,
    N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌아미드, 및
    N-(2-(R)-벤질-4-히드록시아미노-3-(S)-[2-티에노티오메틸]숙시닐)-(S)-페닐알라닌-N'-메틸아미드
    로 구성되는 군 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물의, s-CD23의 과잉 생산과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약물 생산에서의 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 필요로 하는 인간 또는 인간이 아닌 포유 동물에게 이를 투여하는 것을 포함하는, s-CD23의 과잉 생산과 관련된 질병의 치료 또는 예방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 임의로 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, s-CD23의 과잉 생산과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물.
  8. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호하거나,
    <화학식 II>
    (식 중, R 내지 R3은 제1항에서 정의된 것과 같고, X는 벤질 또는 트리메틸실릴과 같은 보호기임), 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시키거나,
    <화학식 III>
    (식 중, R 내지 R3은 제1항에서 정의된 것과 같음), 또는
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 티올과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R은 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 또는 헤테로시클릴티오로 치환된 메틸임)을 얻거나,
    <화학식 IV>
    (식 중, R1내지 R3은 제1항에서 정의된 것과 같음), 또는
    (d) 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에서 정의된 화학식 II, III 또는 IV의 화합물.
  10. 하기 화학식 V의 화합물, 하기 화학식 VI의 화합물, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 하기 화학식 X의 화합물.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 IX>
    <화학식 X>
    식 중, R 내지 R3은 제1항에 정의된 것과 같고, Y는 t-부틸과 같은 보호기이고, Z는 ZCH2가 R이 되는 기이다.
KR1019980705472A 1996-01-17 1997-01-14 히드록삼산계 콜라게나제 저해제 KR19990077325A (ko)

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