TW462967B - Hyroxamic acid derivatives useful for the treatment or prophylaxis of disorders associated with excess production of s-CD23 - Google Patents

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經濟部中央標準局負工消費合作社印製 462967 A7 B7 五、發明説明（b 本發明係關於可溶性人類CD23形成作用之新穎抑制劑及 其用於治療可溶性CD23 (s-CD23)過度生產所伴随之狀況 如自體免疫疾病和過敏。 CD23 (低親和力丨gE細胞受體FccK丨丨，Blast ：〇爲一種 45 kDa第Π類型完整蛋白質，其於包括B和T淋巴細胞、 巨嗔細胞、天然殺手細胞、蘭格罕氏細胞（Langerhans ce丨丨）、單核細胞和血小板之各種成熟細胞表面上表現（ De I espesse等人，Adv Immuno 1, 49 [ 1991 ] 149-191 )。 於嗜暖紅細胞上亦有一種類似CD23分子（Grangette等人 > J. Immunol, 143 [1989] 3580-3588 )。CD23與免疫反 應之調節有關（De 1 espesse等人，丨romuno丨Rev, 125 [ 1992] 77-97 )。人類CD23以a及b兩種分化調節同功型 式存在，其僅在細胞内N-終端之胺基酸爲不同（Yokota等 人，Cell，吆[1988] 611-618〕。於人體中，結構性a同 功型式僅在B-淋巴細胞上發現，而IL4所誘發之類型b，則 在所有可表現CD23之細胞上發現。

完整的、細胞結合之CD23 (i-CD23)已知由細胞表面進 行切割造成數種已明確之可溶性斷片（S-CD23)的形成，其 爲以蛋白水解性事件之錯合物序列之結果產生，其機制仍 未充分明瞭（Bourget等人J. Biol Chem, 269 [ 1994] 6927-6930 )。雖然未被證實，其乃假定此些蛋白水解性 事件之主要的可溶性斷片（Mr 37、33、29和25 kDa，其 所有均保留共通於i-Cd23之C-終端卵磷脂區域）爲經由37 kDa斷片之最初形成而連續地出現（Lete丨lier等人，J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明f )

Exp Med，m [ 1990] 693-700 )。另一細胞内的切刻途 徑造成一安定的16 kDa，其在C-终端區域與卜CD 23不同 (Grenier-Brosett等人，Eru J Immunol，⑫[1992] 1573-1577) 〇 於人類中的數種活性被歸因於膜結合i-CD23,其所有均顯 示出在IgE調節作用中扮演一個角色。特别的活性包括： a)抗原代表性、b)IgE中介之嗜曙紅細胞之細胞毒性、c) β細胞回歸成淋巴結和脾臟之胚胞中心、和d)IgE合成之 減退調節作用（De丨espesse等人，Adv I mmuno丨，49, [1991】 149-191〉。三個較高分子量之可溶性CD23斷片（ Mr 37，33和29 kDa)具有多功能性的細胞激素性質，其 顯然在IgE製造中扮演一個主要角色。因此，S-CD23的過 量形成乃與丨gE的過度產生（過敏性疾病如體外性氣喘、 鼻炎、過敏性結膜炎、濕疹、變位性皮炎和過敏之標記> 有關（Shutton和Gould，Nature, 366, [ 1993] 421 -428 )° 其他歸屬於S-CD23之生物活性包括B細胞生長的刺激作 用和由單核細胞誘發介體的釋放。因此，於具有B-慢性淋 巴球性白血病患者之血清（Sarfati等人，Blood, Π [ 1988] 94-98)及具有風濕性關節炎患者之滑液（chomarat 等人，Arthritis and Rheumatism，姐[1993] 234-242) 中乃觀察到S-CD23濃度升高。CD23於發炎作用中的角色爲 被數種來源所建議》首先，sCD23已被報導結合至細胞外 的細胞受體，當被活化時乃牵涉於細胞中介的發炎事件中 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標孽（CNS > A4規格（2!0X297公釐） ---.----- n 1— --- 策--I — ---訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 462967 ____B7_ 五、發明説明（3 ) --.-------%------1T f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 。因此’ SCD23已被報導直接活化單核細胞釋放TNF、IL-j 和 1L-6 ( Armant等人，第 180册，J. Exp Med·，1005-lojj (1994) )。CD23已被報導與單核細胞/巨噬細胞上之幻起 NOz 、過氧化氩和細胞激素（]L-1、lL-(i、和TNF)釋放之 B2-integrin吸附分子CDllb和CDllc交互作用（S. Lec〇anet -Henchoz等人，Immunity，第3 册；119-125 (1995) >。 最後，IL-4或丨FN誘發CD23的表現且其經由人類單核細胞 釋放成SCD23。膜結合CD23細胞受體與丨gE/抗-丨gE免疫錯 合物或抗CD23 mAb之連接作用乃活化cAMP和1L-6的生產及 前列凝素B2的形成，證明CD23於發炎中的細胞受體-中介 角色β 因爲CD23之此些不同性質，故抑制S-CD23形成之化合物 應具有a)經由保持i-CD23於Β細胞表面上之濃度而增強 UE合成作用的負反饋抑制，及b)抑制S-CD23較高分子量 可溶性斷片（Mr 37、33和29 kDa)的免疫刺激細胞激素活 性之兩倍作用。此外，CD23切割的抑制作用可減輕SCD23-誘發之單核細胞活化作用及介體形成作用，藉以降低發炎 反應。 經濟部中央標準局員工消費合作枉印製 國際專利申請案No. PCT/EP95/02693 ( Sraithkline Beecham pic )揭示抑制基質金屬蛋白鉍（如膠原5每、 stromelysin和明膠J每）作用之化合物爲人類可溶性CD23 釋放轉移感染至哺乳動物細胞培養系統中的有效抑制劑。 已知的基質金屬蛋白5每抑制劑包括表中所列之專利公報所 述之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 乂 297公釐）

d6296T A7 B7 五、發明説明（4 ) 表 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 專利公報 揭示之化合物 特别之化合物及 製法-實施例編號 US-A-4,595,700 如申請專利範園第 1項中定義的式（I) 化合物，選擇性地 於描述中再往下定 義。 1至8. US-A-4,599,361 1至7. GB-A-2 268 934 1 至 10. GB-A-2 272 441 1至5, ΕΡ-Α-0 231 081 1至8. EP-A-0 236 872 1 至 28. EP-A-0 262 053 1 至 15. EP-A-0 273 6B9 1 至 38. EP-A-0 276 436 1 至 44. EP-A-0 274 453 1至8. EP-A-0 320 118 1至5. EP-A^O 489 577 1 至 25. EP-A-0 489 579 1至4. EP-A-0 497 192 1 至 80. EP-A-0 498 665 1 至 27. EP-A-0 520 573 1 至 34. EP-A-0 574 758 1 至 43. EP-A-0 575 844 1 至 27. EP-A-0 606 046 1 至 32. EP-A-0 613 883 1至7. EP-A-0 621 270 1 至 40. WO 90/05716 1 至 38. WO 90/05719 1 至 26. WO 91/02716 1 至 17. WO 92/09563 如申請專利範圍第 1項中定義之式⑴ 或⑵化合物。 1 至 21. -----I----装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ2(Π公釐） 462967 A7 B7 五、發明説明（5 ) 表-續 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 專利公報 揭示之化合物 特别化合物和製 法-實施例瑀號 W0 92/13831 如申請專利範圍第 1項中定義的式（I) 化合物，選擇性地 於描述中再往下定 義。 1 至 27. WO 92/21360 1至5. W0 92/22523 1至X. W0 93/14096 1至8. W0 93/20047 1 至 14. W0 93/24475 1至6. W0 93/24449 1至8. W0 94/00119 1 至 86. WO 94/07481 1 至 15. W0 94/12169 1 至 24. WO 94/21625 I至7. W0 94/21612 1 至 116. WO 94/24140 1至5, WO 94/25434 1至7. WO 94/25435 實施例1 WO 95/04033 實施例1至7. WO 95/04715 所有實施例. W0 95/12603 所有實施例. I mf - - I n Jn I -1 m In :--i-r-flj (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 462967 A7 B7 五、發明説明（6 ) 依據本發明，其提供式（I )化合物：

其中R和R 3各獨立爲氫、垸基、烯基、坱基或芳基；Ri 爲芳甲基；且R 2爲烷基、烯基、芳基、環垸基或環烯基 〇 此處所指之炫基、烯基和缺基包括内含高達六個破原子 之直和分支基困且爲選擇性地經取代以一個或以上基图選 自芳基、雜環基、（C】-6m硫基、（Cl-6)婦硫基、（Cl-6)坱 硫基、芳硫基、雜環硫基、（Cl·6)垸氧基、芳基（d-6)烷氧 基、芳基（Cl-6)垸硫基、胺基、單-或二-(Cl_6)烷胺基、環 垸基、環烯基、羧基和其酯類、羥基、和由素。 此處所指之環垸基和環烯基包括具有三至八個環碳原子 之基图且爲選擇性地經取代以如前烷基、烯基和缺基所述 者。 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用於此處時，術語「芳基」包括苯基和蒸基如2-萘 基。任何適當地芳基，包括苯基和萘基，可選擇性地經取 代以高達五個，較佳爲髙達三個取代基β適當的取代基包 括鹵素、（Cl-6)垸基、芳基（d-6)垸基、（Cl-6)垸氧基、 (Cl-6)燒氧基（Cl-6)境基、由（Cl-6)校基、拽基、梢基、胺 基、單-和二-N-(Cl-6)烷胺基、醢胺基、醯氧基、羧基、 羧基鹽類、羧基醏類 '胺甲醢基、單-和二-N-(Ci 6)垸基 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 62967 A7 B7 五、發明説明（7) 胺甲醢基、（ci-6m氧羰基、芳氧羰基、脒基、胍基、磺 酷胺基、胺磺砝基、（Cl-6)坑硫基、（C〗.6)皖基亞磺醯 (Ci-6)烷基磺醯基、雜環基和雜環基（Cl·6)烷基。此外， 兩個鄰接之碳原子可經（C3 5)仲垸基鏈迪接，以形成碳環。 當使用於此處時，術語「雜環基」和「雜環的」適當地 包括，除非另外定義，芳香及非芳香、單一及稠和、於各 環中適當内含高達四個各選自氧、氮和硫雜原子之環，此 環可爲未取代或經取代以例如高達三個取代基。各雜環適 當具有4至7個，較佳爲5或6個環原子。稠和雜環系統 可包括碳環且必須僅包括一個雜環。 雜環基之較佳取代基爲選自鹵素、（Ci-s)烷基、芳基 (Cl-6)烷基、（Cl-6)烷氧基、（Cl-6)烷氧基（Cl-s)垸基、鹵 (Ci-e)垸基、羥基，胺基、單一和二-N-(Ci-6)垸胺基、醢 胺基、羧基鹽類、羧基酯類、胺甲醢基、單-或二-Ναι6) 烷铁基 、芳氧疾基、 （Ci-s) 烷氧级基 （Ci 6) 烷基 、芳 基、氧基、脲基、胍基、磺醯、胺基、胺磺醢基、（Cl-6) 校较基、（Cl-6)境亞墙酿基、（Cl-6)坑墙链基、雜環基和 雜環基（Ci-6)燒基〇 經濟部中央標华局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於本發明之特别態樣中，R爲氫或甲基，選擇性地經取 代以芳硫基或雜環硫基；和/或R1爲苄基；和/或R2爲 苄基；和/或R 3爲氫、甲基或苄基。 依據另一態樣，本發明提供式（I )化合物用於製造治療 或預防S-CD23過度生產所牵連之疾病如過敏、發炎性疾病 、及自體免疫疫病酱樂品之用法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） 462967 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（8 ) 於本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療或預防 S-CD23過度生產所牵連之疾病如過敏、發炎性疾病 '及自 體免疫疾病之方法，此方法包括將式（1 )化合物投予至需 要其之人類或非人類哺乳動物。 本發明亦提供一種治療或預防S-CD23過度生產所牵連之 疾病如過敏、發炎性疾病、及自體免疫疾病之樂學組成物 ，其包括式（I )化合物及選擇性地包括製鑲容許載體。 特别的發炎性疾包括CNS疾病如阿耳滋海默氏疾病、多 發性硬化、及多梗塞性瘛呆，及猝發和頭部外傷之發炎中 介後遺症。 需明瞭式（I )化合物之製桊容許鹽類、溶劑化物和其他 製藥容許衍生物亦包含於本發明中。 式（I )化合物之蘯類包括例如衍生自無機或有機酸之酸 加成鹽類，如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、對-甲笨 磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸s 、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙二酸里、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。 亦可輿鹼形成鹽類。此類鹽類包括衍生自無機或有機餘 之鹽類，例如鹼金屬Μ類如鈉或鉀鹽，及有機胺鹽類如嗎 福琳、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽類〇 令人騖訝地發現本發明化合物爲CD23活動之強力且選择 性的抑制劑，且展現出比上述先前化合物低的膠原科抑制 活性。 本發明化合物可使用任何適當的傳統方法製備，例如以 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 装. 462967 A7 B7 五、發明説明（ 9 類似於專利公報90/05716、WO 93/24475、W0 94/21625 ' WO 95/19956 ' WO 90/05719 > WO 91/02716 ^ WO 92/ 13831 、 WO 93/20047 、 EP-A-0 214639 、 EP-A-0 236872 、 EP-A-0274453、EP-A-048%77、 0497192、EP-A-0574758和USP 4599361 中所述之方法。 因此，本發明之另一態樣爲提供如上述定義之式（ϊ )化 合物之製法，其步稞包括： (a)令式（Π )化合物脱保護：

XONH

HR 3 其中R至R3爲如上定義，且X爲保護基如苄基或三甲基 甲矽垸基或 (b)令式（ffl )化合物與程基胺或其鹽反應：

其中R至R3爲如上定義，或 (C)令式（IV)化合物與硫醇反應

NHR 3 ^^^1 r^i^i ^^^^1 ^^^^1 —Bn —p—^ 一 —1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製

〇 R1 Ο HONH

HR 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d62967 A7 B7 五、發明説明（10 ) 其中R1至R3爲如上定義， 以取得式（I )化合物，其中R爲甲基經取代以烷硫基、芳 硫基、芳烷硫基、或雜環硫基，或 (d)將式（I )化合物轉變成如上定義之不同的式（1 )化 合物。 式（II )、（B )和（IV)化合物爲新穎的並構成發明的另一 態樣。 式（Π )化合物藉由與經保護羥基胺反應而可由式（1D )化 合物製備。式（ΙΠ )化合物可藉由水解式（V)化合物而製備

0 R1 Ο R 〇 R

NHR 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. *11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (V) 其中R至R 3爲如上定義，且Y爲保護基如第三丁基。 氧肟酸之適當保護基爲此藝所熟知且包括苄基、三甲基 甲矽烷基、第三丁基及第三丁基二甲基甲矽垸基。 羧酸之適當保護基爲此藝所熟知且包括第三丁基、午基 及甲基。 式（V)化合物可藉由還原式（VI)化合物而製備： -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） i6296 7 A7 B7 五、發明説明 11 0 Rf η

NHR 3 其中R 1至K3及Y爲如上定義，且Z爲使得ZCH2 -爲R之 基。 式（V)化合物亦可藉由令式（VB)化合物： O R1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y-0 R Ο (VII) 其中K、K1及Ϊ爲如上定義， 與式（VIII)化合物，或其活化衍生物反應而製備 0 ^NHR3 R2 (VI⑴ 其中R2和R3爲如上定義。 式（ID )化合物亦可藉由令式（IX)化合物： 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 462967 A7 B7 五、發明説明（12) H0 ΝΜΠ0 (IX) 其中R1至R3爲如上定義， 舆硫醇反應以取得式（1Π )化合物而製備，其中R爲甲基經 取代以境疏基、芳硫基、芳炫硫基、或雜環硫基。 式（IX)化合物可藉由水解式（X)化合物而製備： 書 NHR3 (X) 其中R】至R3及Y爲如上定義〇 式（X)化合物可藉由令式（Χί)化合物

0Η --：---- - J— H . - - - n n - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 1及Υ爲如上定義， 與如上定義之式（VIII)化合物或其活化衍生物反應而製備 〇 起始物質和其他試劑爲市售可得或可由熟知之傳統方 合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 〇 X 297公釐） A 6 296 7 A7 B7 五、發明説明（13) 本發明化合物之異構物，包括立體異構物，可製備成此 類異構物之混合物或爲單獨的異構物。單獨的 任何適當方法製備，例如單獨的立體異構物可由對掌物質 以立體有擇性化學合成或使用已知方法將非埘映立艏異構 的混合物分離而製備。於較佳之態樣中，本發明提供式 (1八）化合物： ^

R* ΝΗΠ3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化合物較佳爲以實質純的型式被單離。 如此處所述，可溶性人類CD23形成之抑制劑具有有用的 醫療性質。較佳地，活性化合物爲以㈣容許组成物投予 〇 組成物較佳適於經口投予。然而，其可適於其他投予型 式，例如，於治療呼吸道疾病中，可以喷霧、氣溶膠或其 他用於吸入之傳統方法；或對於苦於心臟衰竭患者以非經 腸投予。其他可選擇的投予型式包括舌下或經皮投予。 组成物可以藥片、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、栓劑、摻 水粉末型式，或液體製劑，如經口或消毒的非經腸溶液或 懸浮液。 爲了達到投予的一致性，其較佳使本發明組成物以單位 劑量型式。 經口投予之單位劑量代表性型式可爲藥片和膠囊且可内-15 - ^^1 nn 1^1 - j ^n. 1 In ^vt - - I - -- '一 (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適财關家縣（⑽）八4規格〈训幻97公楚） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 ά 6 296 7 Α7 ____—_1? ___ 五、發明説明（14 ) 含傳统的賦形剩如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、 山梨糖醇、黄蓍膠、或衆乙烯基叱咯垸酮；充塡刻，例如 乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；打 錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩散劑，例如澱粉、策乙烯基 0比咯垸酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶狀纖維素；或製琯容許濕 潤劑如十二烷基硫酸鈉。 固體的經口组成物可以摻混、充填或打錠之傳統方法製 備。重覆的掺混操作可用於將活性試劑遍及至使用大量充 塡劑之組成物中。此類操作當然爲傳統技藝。樂片可依一 般製藥實施所熟知之方法，特别以腸衣予以覆被。 經口的液體製劑可例如以乳劑、糖漿、或酏劑型式，或 以使用前以水或其他適當載劑予以恢復原狀之乾燥產品。 此類液體製劑可内含傳統的添加劑如懸浮劑，例如山梨糖 醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、浅乙基織維素、羧甲基纖 維素、硬脂酸鋁膠、氫化食用脂類；乳化劑，例如，卵磷 脂、山梨糖醇酑單油酸酯、或阿拉伯膠；非含水載劑（其 可包括食用油類），例如杏仁油、分餾椰子油、油狀醋類 如甘油、两二醇、或乙酵之δ旨類；保存劑，例如對-拽基 苯甲酸甲醃或丙醃或山梨酸；且若意欲可含有傳統的調味 或調色劑。 於非經腸投予，液體單位劑量型式爲使用化合物及一無 菌載剤而製成，且視所使用之濃度，可懸浮或溶於載劑中 。於製備溶液中，可將化合物溶於注射用水中並於充塡至 適當玻璃小瓶或安瓶之前予以過減毅菌並密射。便利地， -16 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 装. 丁 6 296 7 A7 _____B7 五、發明説明〖5 ) ^ 輔助劑如局部麻醉、保存劑及緩衝劑可溶於載齊〗中。> 強安定性，组成物可於充塡至玻璃小瓶並於眞空下移除 分後予以冷凍。非經腸懸浮劑爲以實質上相同方式製備， 除了化合物爲以懸浮代替溶解於載劑中，且無法以過&完 成減菌。化合物可於懸浮至無菌載劑之前曝露以環氧乙& 予以減菌。便利地，可將界面活性劑或濕阀劑加入組成^ 中，以利於化合物的均句分佈。 本發明组成物亦可適當地以投予呼吸道如鼻粉或氣'容膝 或噴霧器溶液，或以吸入之微細粉末存在，其爲單獨或組 合以惰性載體如乳糖。於此類情形中，活性化合物之顆粒 適於具有低於50微米，較佳低於1〇微米之直徑例如15〇微 米、1-10微米或1-5微^範圍之直徑。適當時，可加入少量 的其他抗氣喘和支氣管擴大劑，例如擬交感性胺類如異丙 腎上腺素（isoprenaline)、乙基異丙腎上腺素 (isoetharine)、舒喘寧（salbutamol)、苯基麻黄素和麻 黄素；黄噤呤素衍生物和茶鹼和胺茶鹼和皮質類固醇如潑 尼松和腎上腺刺激劑如ACTH。 組成物可内含0.1%至991¾重量比，較佳爲10-60%重量比 之活性物質，視投予方法而定。吸入投予之較佳範圍爲1〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1_1· ^m· —^ϋ· n^n n^v i^nv I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -99% ’ 較佳爲60-99%，例如90、95或99¾。 微細粉末配方適於以計測計量之氣溶膠或以適當的呼吸 活動化裝置之方式予以投予。 適當的計測計量氣溶膠配方包括傳統的椎進器、潛溶劑 ’如乙醉、界面活性劑如油基醇、潤滑劑如油基醉、乾燥 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CXS ) A4規格（210X297公嫠） A 6 296 7 經濟部中央標隼局員Η消贄合作·杜印製 A7 ______B7 ____五、發明说明（6 ) 劑如硫酸鈣及密度調節劑如氡化鈉。 適當的嘴露器溶液爲等張的無菌溶液，随意地缓衝至例 如pH 4-7，内含高達20毫克/毫升，但更通常爲〇1至10 毫克/毫升之化合物’以用於標準的嘴蒸器設備。 有效量將視本發明化合物之相對功效、所治療疾病之嚴 重性及患者體重而定。適當地，本發明組成物之單位劑量 型式可内含〇.1至】〇〇〇毫克之本發明化合物（經由吸入 0.001至1〇毫克〉且更通常爲1至50〇毫克，例如I至25或 5至500毫克。此類組成物可一天投予1至6次，更通常 爲一天以2至4次，以使得紂於70公斤成人之每天劑量爲 1毫克至1公克且更特别以5至500毫克之方式。即以约 1 ·4χ 10-2毫克/公斤/天至14毫克/公斤/夭之範罔且更 特别以約7Χ10·2毫克/公斤/天至7毫克/公斤/天之範 圍》 下列實施例爲闞述本發明但不以任何方式將其偏限。 生物試驗方法 步驟1 :試聆化合物纣於抑制可溶性CD23釋放之能力爲使 用下列步驟進行調查。 RPM丨8866細胞膜CD23切割活性分析： 來自RPMI 8866細胞（一種人類EB病毒轉形之B-細胞株 (Sarfati等人，丨顧un〇i〇gy 60 [1987] 539-547)之表現 出高濃度CD23之漿膜係使用含水萃取法予以純化。再懸浮 於均質化緩衝液（20mM HEPES pH 7,4、150mM NaC卜 1.5 MgCl 2、liaM DTT )之細胞於帕爾彈（Parr bomb)中以 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Μ規格U)〇x297公釐Ϊ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) '-t' 訂 Δ 6 296 7 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) n2空化作用予以弄碎並將與其他細胞膜混合之漿膜分劃 於10，OOOXg下離心回收。將淺色的丸狀物以每卜3克濕細 胞使用2毫升之0.2M磷酸鉀，pH 7.2予以再懸浮並將核丸 狀物丟棄。膜再以分佈於葡聚糖500 (6.4¾ w/w)及聚乙二 醉（PEG) 5000 (6.4¾ w/w) (ref.)之間，於每HM5毫克膜 蛋白以總計16克之0.25M蔗糖下予以分餾[Morre和Mon e， BioTechniqnes 7，946-957 (1987)]。於lOOOXg之簡單離 心將層予以分離並收禁PEG (上面）層，以20mM磷酸鉀緩衝 液pH 7.4稀釋3-5倍，並於10〇,OOOXg下離心以回收該層之 膜《將丸狀物再懸浮於磷酸鹽緩衝之食鹽水中且其由增濃 3-4倍漿膜及部分其他細胞膜（如溶鉍體、高爾基氏體） 所組成。將膜分液並於-801C下貯存。於<3.6%葡衆糖/PEG 下之分餾作用產生增濃10倍之漿膜。 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 分餾之膜於371〇下培養4小時以產生CD23斷片，其爲在 P 30994打斷5/zM製劑1分析後以0.2微米Durapore滅紙板 (Mi丨丨ipore)過濾而由膜分離。SCD23由膜之释放爲以使用 The Binding Site (伯明罕，英國）之E1A組套或使用MHM6 抗-CD23 mAb〔Rowe等人，Int. J_ Cancer, 29, 373-382 (1982)〕之類似者或另一種以抗一 CD23 mAb作爲夾層ΕΙΑ 之捕捉抗體者予以測定。由0.5微克膜蛋白於總量50微升 磷酸鹽缓衝食鹽水中所製造之可溶性CD23量爲以El Α測量 並與各種濃度抑制劑存在中所製造之量相比較。抑制劑爲 於水或二甲基亞ί風（DMS0)溶液中製備，且DMS0最終濃度 不超過2%。IC50爲由符合栢纣於未以抑制劑培養之對照組 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐) 4 6 296 7 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 於SCD23上之差異觀察到生產sCD23之5〇%抑制作用濃度之 曲線所測定β 步棵2:試驗化合物對於抑制膠原鉍之能力爲使用下列步 驟進行調查。 膠原Η抑制分析： 化合物作用爲膠原S每抑制劑之力償爲以Cawst〇n*

Barrett 之方法測定（Anal. Biochem. 99, 340-345，1979) ’於此併入參考’其中欲受試抑制劑之1 mM溶液或其稀釋 液’爲在37·(〇下與膠原及人類重組膠原碎（由滑液纖維母 細胞選殖、由大腸桿菌表現並純化）培養18小時（以15〇 mM Tris，pH 7,6，内含15 mM氣化鈣、0.05¾ Bri j 35、 200mM氣化鈉和0.02¾疊氮化鈉予以緩衝）。膠原以Cawst〇n 和Murphy方法製備之3 η第1類型牛膠原予以乙醢化 (Methods in Enzymology 迎，711，1981)。將樣品對沉 救未切割膠原雜心並移出放射活性上清液之液滴以用於閃 爍計數器上分析’測量水解作用。1 mM抑制劑，或其稀釋 液存在中之膠原科活性，爲與缺乏抑制劑之對照組比較且 以作用50%膠原S每之濃度（丨Cs〇 )記錄結果。 實施例1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標擎局負工消费合作社印製 N- ( 2-(R)-苄基-4-羥胺基琥珀醯基〉-(s)-苯基两胺酸_ Ν’-苄基醢胺

20 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ2?7公t ) 經濟部中夬標準局負工消費合作社印策 6 296 7 A7 _B7__ 五、發明説明ί9 ) a) 2-亞苄基-4-第三丁氧基琥珀酸 /Ph ί r^^C02H Bu'OjC 將2-亞苄基-4-第三丁氧基琥珀酸甲船(2克，7.25毫莫耳） 之甲醇溶液（20毫升）以氫氧化鈉溶液（2M，7.25毫升， 14·5毫莫耳）處理並將此混合液於2〇·〇下攪拌16小時。反 應液於眞空下濃缩並加水（20毫升水溶液以鰱萃取（2χ 20毫升）’以2Μ盤酸酸化並再以醚萃取（3x25毫升）。將酸 性萃取液之醚予以乾燥（MgS〇4 )、過濾並蒸發可得以白色 固體之酸（1.74克* 92¾)。 熔點 110-115·〇。 dB (CDC13 ) 1.46 (9H, s), 3.47 (2H, s), 7.38 (5H, in), 7.94 (1H, s), 12.58, br s). b) N- ( 2-亞苄基-4-第三丁氧基琥珀醢基）-(S) —苯基丙脓 酸-IT-苄基醢胺 --.------1--- 'A------訂 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ph 將2-亞苄基-4-第三丁氧基琥珀酸（524毫克，2毫莫耳） 、（S)-苯基丙胺酸-Ν’-苄基醢胺鹽酸化物（580毫克，2毫 莫耳）、1-浅基苯並三唑水合物（ 486毫克，3.6毫莫耳） -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 462967 A7 B7 五、發明説明（20 ) 和二異两基6胺（0.35毫升，2毫莫耳〉之DMF溶液（20毫 升）於〇tJ下以卜（3-二甲胺丙基> -3-乙基碳化二亞胺鹽 酸化物（424毫克，2.2毫莫耳）處理並於0¾下攪拌1小時 及20¾下攪拌16小時進行反應。蒸發後，將殘留物分配於 飽和碳酸氫鈉（25毫升）及二氣甲垸（5〇毫升）之間。有機層 以碳酸氫鈉（2X25毫升）、10¾擰檬酸（2x25毫升）和鹽水 (25毫升）清洗並乾燥（MgS〇4 )。過濾並蒸發所得之殘留物 於矽石上層析（氣仿-甲醇1〇0:1 )可得標題化合物，爲灰 白色泡沫（850毫克，85¾)。 dB (CDCI3 ) 1.40 (9H, s), 3.25 (2H, m), 3.32 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.50 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.40 (2H, ni), 4.80 (1H, dd, J=6.9, 7.2 Hz), 6.75 (2H, m), 7.26 (16H, m). c)N- ( 2-(R/S)-苄基-4,第三丁氧基琥珀醢基> _(s)-苯基 丙胺酸-Ν’-苄基缽胺 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本f ) i

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經濟部中央標ai1-局員工消費合作杜印繁 將Ν- ( 2-亞苄基-4-第三丁氧基琥珀醴基）-(S卜苯基丙 胺酸—Ν’-苄基醢胺（790毫克，1.58毫莫耳）之乙醇溶液 (50毫升）於大氣壓力下氫化4.5小時。將反應液過濾、減 壓蒸發並將殘留物於矽石上層析（氣仿-甲酵1〇〇:1 )可得 所欲物質，爲白色固體且爲1:1之非對映立體異構物混合 -22 - 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公贅） 4 6 296 7 A7 B7 五、發明説明（21 ) 物（660毫克，83%)熔點95-100·〇。 dH (CDC1 3 ) 1.25+1.41 (9Η， 2 X s)， 2·3-3·5 (7Η， m) ,4.05-4.70 (2H, in), 4.60-4.80 (1Η, m), 5.33-6.02 (2H, m), 6.7-7.4 (15H). d)N- ( 2-(R/S)~苄基-4-m基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺酸 -Ν’-苄基鴣胺

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將Ν- ( 2-(R/S)-苄基-4-第三丁氧基琥珀醢基）-(S)-苯 基丙胺酸-Ν’-苄基醢胺（650毫克，1.3毫莫耳）之二氣甲 垸溶液（〗5毫升）以三氟醋酸（15毫升）處理並於2(TC下攪拌 4小時。將反應液蒸發且與甲苯共蒸發◊殘留物以Sf碾製 可得一爲白色固體之酸且爲1 : 1之非對映立體異構物混合 物（470毫克，81%)熔點 172-5¾。 dH [(CD3) 2 SO] 2.01-3.03 (7H, m), [4.22 (d, J=5.8 Hz) + 4.27 (d， J=5.4 Hz),總2H], 4.53 (1H， n〇， 7.02-7.31 (15H, m), [8.18 (t, J=5.8 Hz) + 8,27 (t, J二5.9 Hz，總1H]， [8.22 (d， J=8.3 Hz) + 8.35 (d, 8.5 Hz)，總1H], 12.1 (1H, br s， C02 H)· e)N- ( 2-(R)-苄基-4_m胺基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺酸 -N’_苄基醢胺 -23 - n - I - - f It — J^i -1 vt 11 - -----——！ X· ^ l1· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐) 462967 A7 B7 經濟部中夬標单局員工消费合作.杜印黎 五、發明説明（22 )

將N- ( 2-(R/S)-苄基-4-m基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺 酸-Ν’-苄基砝胺以1 : 1之非對映立體異構物混合物（250 毫克，0.56毫莫耳）、二異丙基乙胺（0.2毫升，1.12毫 莫耳）和0-三甲基甲矽垸基羥基胺（300毫克，2.8毫莫耳) 之二氣甲烷溶液（10毫升）於〇·〇下冷卻並於氬氣下以溴—三 -〇比咯烷基錆六氟磷酸醋（PyBroP) ( 160毫克，0.67毫莫耳 )處理。反應液於〇·(〇下攪拌1小時並於20·〇下攪拌16小 時。有機層以鹽水清洗（2Χ 10毫升），乾燥（MgS〇4 )並蒸 發可得一粘狀固體。將此殘留物令以使用VYDAC蛋白及胜 肽Ci8逆相圓柱之製備性HPLC，以1 : 1之0.1¾ TFA/H2 〇 : 70%乙胂/0.1¾ TFA/H2 0混合液於20m丨min-i下洗提。最 先洗提出之非對映立體異構物（9.7分鐘）顯示爲N- ( 2-(R) -苄基-4-浅胺基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺酸-Ν’-苄基醢 胺（50 毫克，19¾)熔點 195-7^：。 dH[(CD3 ) 2 S0] 1.88 (1H, dd, J=6.9, 14.9 Hz), 2.09 (1H, dd, J=7.5, 14.9 Hz), 2.72-3.05 (5H, m), 4.21 (2H, m), 4.47 (1H, m), 7.23 (15H, m), 8.18 (211, m) ,8.70 {1H, br s), 10.35 (1H, br s). 第二洗提出之非對映立體異構物（12.5分鐘）顯示爲N-(2-(S)-苄基-4-m胺基琥珀鵷基）-(s)-苯基丙胺酸-N’- -24 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2⑴X297公釐） -I I - i---_-----^------ir (請先閲讀背面之注意事項再填寫本肓) ά 6 296 7 Α7 Β7 五、發明説明（23 苄基璉胺（30毫克，12%)熔點203-5X： ,Ph

HOHNOC Ο 、 dH [(CD3)2S〇] 1.92 OH.dd^.US.lHz). 2.23 (lH,dd,J=8.8,15.0Hz), 2.35-2.75 (3H,m 2.98 (2Hfm), 4,27 (2H,m), 4.45 7.21 (1511,m). 8.3ί (m,d,J^8.5Hz), 8.45 (IH.m), 8.71 (lH,s), 10.42(丨 H,s). 實施例2 N- ( 2-(R)_苄基-4-羥胺基琥珀鷗基）-(S)~苯基丙胺酸-N’-甲基醢胺

NIIMn a)4-(S)-苄基-3-(3-苯基丙战基）-2-择嚷境_

—^1 4H HI nn I , - n^i ^^^1 ^—«1* l.、 ^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4-(S)-苄基-2H唑垸酮（23.9克，135毫莫耳）之四 氫〇夫喃溶液（250毫升）中65eC下逐滴加入n-BuLi ( 1.6M/ 己烷101毫升，178毫莫耳）。將所得之橘色溶液攪拌30分 鐘後逐滴加入3-苯基丙醢氣（25克，148毫莫耳）之四氫 本紙張尺度適用中國國家標準（(：他）入4規格（210';<297公釐） 4 6 296 7 A7 _____ B7 五、發明説明（24 ) 〇夫味溶液（40毫升）。ΐ·5小時後將反應液倒至冰冷之2M鹽 酸（200毫升）中並以醋酸乙酯（3X 150毫升）萃取。合併 之有機萃取物以2Μ1酸（150毫升）、碳酸氫釣（150毫升）和 里水（100毫升）清洗。乾燥（MgSO 4 )和蒸發後將殘留物由 醚結晶化可得標題化合物，爲白色針狀，熔點109-11(rc edH(CDCl3)，2,75(lH,dd,J=13.5，10HZ)，2,96-3.07 (2H, m)； 3.17-3.38 (3H, m), 4.14 (1H, s), 4.16 (1H, d, J=2), 4.60-4.70 (1H, m), 7.15-7.35 (10H, m)· b)4-(S)-苄基-3- ( 2-〔第三丁氧级甲基〕_3-苯基）丙酷 基-2-e?唑垸酮

經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 --------— >4.------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1，1，卜3,3,3-六甲基二矽胺燒（9.6毫升，45毫莫耳） 之四氫妓喊溶液（60毫升）中-20·〇下逐滴加入n-BuLi ( 1.6 Μ/己垸，28‘3毫升，45毫莫耳）。45分鐘後將溶液冷卻 至-75·〇並逐滴加入4-(S)-苄基-3- ( 3-苯基丙醢基）-2-H唑垸酮（10克，32毫莫耳）之四氫吆喃溶液（60毫升）。 將溶液挽拌1小時其後於下—小時内令以溫熱至。 冷卻至-75t!後逐滴加入溴醋酸第三丁醋（7 8毫升，48毫 莫耳）之四氫喃溶液（5〇毫升）並於再溫熱至_2〇·〇 2.5 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2们公釐） 462967 A7 B7 五、發明説明（25) 小時之前攛拌1小時。其後將反應液倒入飽和氣化銨溶液 (100毫升）中並以醚萃取（3X 100毫升）〇合併之有機萃取 物以2MS酸（50毫升）、碳酸氫鈉溶液（50毫升）和鹽水（50 毫升）清洗。乾燥（MgSO 4 )和蒸發後之黄色油以乙&Ι /己 垸（1:4)碾製可得標題化合物，爲白色固體（12.3克，90%) 熔點111.5-112.5*<0。（111(〇)(：13)1.4(911，5)，2.37 (1Η, dd, J=17, 4 Hz), 2.64 (1H, dd, J=13.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J=14, 10 Hz), 2.85 (1H, dd, J二17， 11 Hz), 3.01 (1H, dd, J=13, 6 Hz), 3.31 (1H, dd, 13.5, 3 Hz), 3.93 (1H, t, J=6 Hz), 4.07 (1H, dd, J=9, 2.5 Hz), 4.44-4.57 (2H, m), 7.18-7.37 (10H, bi). c)2-(R)-苄基-4-第三丁氧基琥珀酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - - - -.....- - - I · 訂

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將4-(S)-苄基-3· ( 2-(第三丁氧羰甲基〕-3-苯基）丙 醴基-2-11?唑烷酮（5.5克，13毫莫耳）之3:11'肿/水溶 液（200毫升）於0·<〇下以27.5¾過氧化氫（9.65毫升，78毫莫 耳）處理並於加入氫氧化鋰（1 1克，26毫莫耳）之水溶 液（100毫升）之前攪拌10分鐘。反應液於〇·0下攪拌30分 鐘且加入1.5M亞硫酸鈉溶液（Π克，87毫莫耳）/水（58 毫升）以破壤過剩的過氧化物。溶液以碳酸氫釣緩衝至pH -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X29?公釐） 4 6296 7 A7 B7 五、發明説明（26 ) 9並蒸發THF。將殘留物分配於水（300毫升）及二氣甲烷（ 300毫升〉之間並以二氣甲烷清洗水層（2X200毫升）。 水層《1Μ HC丨酸化並以醋酸乙醏萃取（3X 200毫升）。乾燥 有機層（*igS04 )、過濾並蒸發可得所需之酸，爲一澄清油 (3.4克，100%)。 dH (CDC1 3 ) 1.42 (9H, s), 2.35 (1H, dd, J=4.7, 16.8 Hz), 2.56 (1H, dd, J=8.7, 16.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J=10.4, 15.4 Hz), 3.09 (2H, m), 7.17-7.34 (5H, m),未觀察到酸質子。 d)N- ( 2-(R)-苄基-4-第三丁氧基琥珀醢基）-(S)_苯基丙 胺酸-Ν’-甲基醯胺 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) ------I X衣.

訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 將2_(R)-苄基-4-第三丁氧基琥珀酸（1克，3.78毫莫耳） 、（S)-苯基丙胺酸-Ν’-甲基醯胺鹽酸化物（81‘2毫克，3.78 毫莫耳）、Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.66毫升，3.78毫莫耳） 、1-拽基苯並三咬水合物（919毫克，6·8毫莫耳）、和1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物（797毫克 ’ 4.】6毫莫耳）之DMF溶液（70毫升）同實施例lb)處理， 由赔酸乙酷-己炫再結晶後可得標題化合物，爲白色固體 (1.15克，72¾)。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（2〗OX297公釐） 4 6296 7 1 A7 B7_____ «Μ ' 五、發明説明（27 ) dH (CDCl,) 1.43 (9H,s), 2.38 (1H,dd,J=4.4,16.8Hz), 2.57 (3H,dTJ=4.7Hz), 2.53-2.99 (5H.m) 3.15 (lH,ddJ=5.8,13.8Hz)t4.54 (lU.m), 5.33 (IH.br m), 5.90 (IH.hr d,J=8H?), 7.12-7.31 (ΙΟΗ,πι). e)N- ( 2-(R)_苄基-4-洩基琥珀砝基）_(S)_苯基丙胺酸 Ν’-甲基鑲胺 ho2c

NHMe 請 先 閱 讀 背 項 再 將N- (2-(R)-苄基-4-第三丁氧基琥珀鴣基> -(S)-笨基 丙胺酸-Ν’-甲基醣胺（1·02克，2.41毫莫耳）之二氱甲垸 溶液（〗〇毫升）依實施例〗d)處理可得所需之酸，爲白色固 體（830毫克，94¾)。 dH [(CD,),80] 2.03 (lH,dd,J=5.5(16.5Hz), 2.33 (lH.dd,J=8.4J6.6H7.). 2.50 (3H,d.J=4.6Hz) 2.56 (lH,m), 2.75-2.99 (4H,m), 4.39 7.14-7.27 (!〇H,m)i 7.47 (Hl.m), 8.17 (lH,(U=8.2Hz), 12.07 (IH.br s). f)N· ( 2-(R)-苄基-4-m胺基琥珀醢基）-(S)-苯基两胺酸 Ν’-甲基醢胺 訂 經濟部中央標準局員工消費合作、杜印製

A 〇 NHMe HOHNOC 〇

Ph 將N- (2-(R)-苄基-4-浅基琥珀鵷基）-(s)-苯基丙胺酸 Ν’-甲基醢胺（0.8克，2.17毫莫耳）之THF溶液（50毫升） -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 4 6 296 7 A7 _. _B7____ 五、發明説明（28) 冷卻至-20¾並以N-甲基嗎福琳（0.29毫升，2.61毫莫耳） 和氣甲酸異丁醏（0.34毫升，2.61毫莫耳）處理且於-20 亡下攪拌1小時。逐滴加入〇^3-羥基胺（2.2毫升， 20.9毫莫耳 >，令反應液溫熱至周園溫度並攪拌lli小時。 於此時間後，將反應液蒸發並分配於醋酸已醏及10¾檸檬 酸之間。有機層以鹽水清洗並乾燥（MgS04 >。過濾並蒸發 可得一固體，其由醋酸乙醋-甲醇再結晶可得標題化合物 ，爲白色固體（300毫克，36¾)熔點188-190¾。 dH [(CD,),SO] 1.91 (lH.dtU=7.2.15.0Hz), 2.06 (lHtdd,J=7.2,I5.0Hz), 2.50 (4H,m). 2.75 (2H,m), 2.95 (2H,m), 4.31 (IH.rn). 7.06-7.27 (10H,m), 7.38 OH.m), 8.U (lH.dJ=8.2H/), 8.73( I H.s), 10.4( I H,s). 實施例3 N- (2-(R)_苄基-4-m胺基-3-(S)-〔2-0塞吩並硫甲基〕琥 珀醢基）-(S)-苯基两胺醴胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

a)3-(R)-苯基乳酸苄酯 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 4 G 296 7 A7 B7 五、發明説明（四） p HO 入 C〇2Bn 將3-(1〇-苯基乳酸（20.381克，123毫莫耳）之1'抑溶液 (160毫升）以三乙胺（23.5毫升，17.02克，168.5毫莫耳） 和苄基溴06.2毫升，23.18克，135.3毫莫耳）處理並於 迴流下攪拌1小時。冷卻後濾除沉澱物並將過濾物蒸發。 將殘留物收集至醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫钠、1M HC丨、 鹽水清洗並乾燥（MgS〇4 )。過濾並蒸發可得標題化合物， 爲黄色油（24.086克，76%)。 dH [(CD^SOj 2.84 (1H, dd, 1=1.91, 13.75 Hz), 2.97 (IH, dd, J=5.5, 13.75 Hz), 4.26-4.34 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, d, J=6.32 Hz). 7.16-7.43 (1 OH, m) b)2-(R)_苄基-3-第三丁氧羰基琥珀酸二苄醏 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將氫化鈉（60%分散於礦油中，3.37克，84.3毫莫耳） 於(TC下加至第三丁基丙二酸苄醏（21.1克，84.4毫莫耳） 之DMF溶液（165毫升）。令溶液溫熱至室溫並於氬氣下攪拌 1小時〇 將Triflic酸酑（21.85毫升，36.6克，130,2毫莫耳> -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇XW7公釐） 4 6 296 7 A7 B7 五、發明説明（別） 於01〇下以一份加至3-(1〇-苯基乳酸苄醋（24克，93.75毫 莫耳）及砒啶（7.09毫升，86.8毫莫耳）之二氣甲垸溶液 (220毫升）。溶液於氬氣下攪拌1小時c混合液以冰水、 盥水清洗、乾燥（MgS04 )、並過濾。 於〇*C下將過濾物加至丙二酸醏之DMF溶液並令溶液溫熱 至周团溫度並攪拌16小時。蒸發後，將殘留物溶於醋酸乙 時中’以飽和碳酸氫納溶液、1M HC1、鹽水清洗龙乾燥 (MgS〇4 )。過濾並蒸發所得之殘留物於矽石上層析（5%醋 酸6酯-己烷）可得標題化合物，爲一油（24 67克，60¾)。 叫（CDCI3) 1.35 (9H，d, J=l 1.55 Hz) 2.84-3.02(2H，m)，3.38-3.48 (1H, m)，3.68 (1H. dtl， ^=3.7,9.5 Hz). 4.86-5.19 (4H, m), 7.03-7.37 (15H,m) C)2-(R)_苄基-4-第三丁氧基-3-乙烯基琥珀酸 n^— ^—K In 1^1^1 1- - —I* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將2_(I〇-苄基-3-第三丁氧羰基琥珀酸二苄醋（14.64克 ’ 30毫莫耳）之異丙醇溶液（9〇毫升）以】⑽pd/c處理並於 大氣壓力下氫化。將反應液過濾並以哌啶（8.91毫升，90 毫莫耳）和甲醛（37%，36.63毫升，450毫莫耳）處理且 在周園溫度下攪拌過夜。蒸發後將殘留物溶於醋酸乙醋， 以1M HCI、里水清洗並乾燥（MgS04 )。過濾和蒸發可得標 題化合物，爲無色油（7.17克，87%)。 -32 - 表紙張尺度適财觸家料（⑽）M規格（2】QX297公楚） c 29 6 1 A7 B7 五、發明説明（ai) dH(CDCl3)1.48(9H,s),2.96(lH，dd，J=8.25， 14.02 Hz), 3.26 (1H, dd, J=7.98, 14.02 Hz), 3,75 ( 1H, t, J=7.98 Hz), 5.55 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.14-7.30 (5H, m)·未見到酸質子。 d)N- ( 2-(R)-苄基-4-第三丁氧基-3-乙烯基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺砝胺 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -J--— 士取. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2-(R)-苄基-4-第三丁氧基-3-乙烯基琥珀酸（7.083克 ，25.63毫莫耳）、（S)-苯基丙胺醢胺鹽酸化物（4.68克， 23.3毫莫耳）、二異丙基乙胺（3.97毫升、23.3毫莫耳） 和卜浅基苯並三唑水合物（7.16克，46.4毫莫耳）之DMF 溶液（80毫升）於0·<〇下以1- ( 3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化 二亞胺里酸化物（5_35克，27.96毫莫耳）處理並於〇1〇下 1小時及周圍溫度下16小時攪拌反應液。蒸發後，將殘留 物溶於二氣甲垸，以10¾檸檬酸、飽和碳酸氫鈉清洗，並 乾燥（MgS04 )。過濾並蒸發所得之殘留物於矽石上層析（ 以己垸-醋酸乙醋7:3至3: 7之梯度洗提）可得標題化合物 ，爲白色固體（5.83克，60%)。 -33 - 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]ΟΧ297公楚） 4 6 296 7 A7 B7 五、發明説明（32 ) e)N- ( 2-(R)-苄基-4-浅基-3-乙烯基琥珀醢基）-(S)-苯 基丙胺鷂胺

將N- ( 2-(R)_苄基-4-第三丁氧基-3-乙烯基琥珀醢基） _(S)_苯基丙胺醢胺（2. Π克，5毫莫耳）之二氣甲垸溶液 (50毫升）以三氟醋酸（50毫升）處理並於周圍溫度下攙拌3 小時。將反應依蒸發並輿甲苯共蒸發。殘留物以醚碾製可 得標題化合物，爲白色固體（1.59克，87¾)。 叫[(CD3),SOJ 2.70-2.78 (2H, m), 2,92-3.05 (2H, m), 3.77 (出,t, J=7.42 Hz), 4.36-4.44 (IH.mJ, 5.48 (1H, s), 6.02 (1H, S)t 7.04-7.24 (12H, m), 7.87 (1H, d, J=8.53 Hz), 12.59 (1H, br. s). f)N- (2-(R)-苄基-4-m基-3-(S)-〔2-噻吩並硫甲基〕琥 珀缝基）_(S) -苯基两胺罐胺 --^--*1 I n ( I ^ -1 —-----訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

462967 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 將N- ( 2-(R)_苄基-41里基-3-乙烯基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺砝胺（〗_48克，3.9毫莫耳）之甲醇溶液（20毫升） 於周圍溫度下以2-氫硫基β塞吩（5.07毫升）處理並於氬氣下 迴流加熱18小時。將反應液蒸發並輿甲苯共蒸發。殘留物 以醚碾製可得標題化合物，爲白色固體（1.63克，86¾)。 dH [(CD,)$〇1 1.95 (1H，d(U=3.03· 12.92 Hz), 2.28-2.75 (6H, m),2.98 (丨丨〗.13 5 Hz), 4.32-4.41 (1H, m)t 6.32 (1H, s), 6.91-7.27 (13H, m), 7.60 (1H, dd, J=1.37, 5.22 Hz) 8.19 (1H, d, J=8.53Hz), 12.70 {1H, br. s) g)N_ (2-(R)_苄基-4-浅胺基-3-(S)_〔2-»塞吩並硫甲基〕 琥珀醢基）_(S)_苯基丙胺鷓胺

將N- ( 2-(R)-苄基-4-蹀基-3_(S)_〔2-ϊ塞吩並硫甲基〕 琥珀醯基）-(S)-苯基丙胺醢胺（1.445克，3毫莫耳）之 THF (25毫升）及DMF (10毫井）溶液，於101C氬氣下，以 t甲基嗎福琳（0.42毫升，3.6毫莫耳）和氣甲酸異丁醋 (〇_48毫升，489毫克，3.6毫莫耳）處理。於-2(TC下攪 拌1小時後，溶液以逐滴0-三甲基甲矽垸基拽基胺（2.6 毫升，2.53克，21毫莫耳 > 處理並於周園溫度下攪拌16小 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .^ϋ. — . I I y:0s0 ί ·ι i IT I I -I ^^1 I i-i、l=OJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

4 6 296 T A7 B7 五、發明説明（34 ) 時。蒸發後將殘留物溶於醋酸乙醏並以10%檸檬酸、鹽水 清洗並乾燥（MgS04 )。過濾、蒸發並以醚碾製後，將固體 於醋酸乙酯中加熱並過濾其殘留物（將其重複數次後）可 得標題化合物，爲白色固體（25毫克）。 dHKCD,)^] 1.81 (IH.dd, J=2.3, 12.5 Hz). 2.25-2.66 (6H, m), 2.97 (IH. ddj=3.7. 13.5 Hz), 4.25-4.33 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.85 (IH.s), 6.96-7.24 (121Ϊ, m), 7.56 (IH. dd. J=l.2,5.4Hz), 8.13 (1H, d,J=8.52 Hz), 8.98(IH.s). 10.71 (IH. s). 實施例4 N- ( 2-(R>-苄基-4-m胺基-3-(S)-〔2-i塞吩並硫甲基〕琥 珀醢基）-(s)-苯基丙胺酸-Ν’-甲基醢胺 ,Ph 0 〆 0 〇s6 ΝΗΜθ a)N- ( 2-(R)-苄基-4-鲽基-3-(S)-〔2-u塞吩並硫甲基〕琥 珀醢基）-(S)-苯基丙胺酸-Ν’-甲基醢胺 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)

'IT 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

S S ΝΗΜβ •Ph -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 462967 A7 B7 五、發明説明（邪） 依實施例3f製備，但使用N- ( 2-(R)_苄基-4-拽基-3-乙 烯基琥珀醢基）-(S)-苯基丙胺酸-Ν’-甲基砝胺（200毫克 ，〇.53毫莫耳），可得標題化合物，爲白色固體（100毫 克，38%> » dH [(¢0,),50] 1.94 (lH,d(U=3.2t12.8Hz), 2.28-2.72 (6H,m), 2.44 (3H,d.J=4.7llz). 2.93 (lH,dd,J=4.1,13.5Hz),4.37 (lH,m). 6.79 (IH.m), 7.01-7.27 (12H,m), 7.60 (lH,d(U=1.5,5.1Hz),8.23 (lH,d,J=8.8H7.)t 12.7 (IH.hr s). b)N- ( 2_(R)-苄基-4-拽胺基-3-(S)_ ( 2-i塞吩並硫甲基〕 琥珀叇基> -(s)-苯基丙胺酸-N，-甲基醢胺 HOHN ΝΗΜθ S 、Ph

S 依實施例3g製備可得標題化合物，爲白色固體（35%)。 d„ [(CD^SOJ 1.83 (1H,(U=10.5H7.), 2.30 (IH.m). 2.39 (3H.d,J=4.7M7.)( 2.50-2.63 (5H,m). 2.94 (lH,ddfJ=4.1,13.7Hz)t 4.33 〇H,m), 6.45 〇H,m)( 7.00 (4M,m),7.l7 (8Fi.m),7.56 (1H,dd,1=1.4,5.2Hz), 8.20 (lH,d,J=8.2Hz), 8.97 〇H,br s), 10.70 (IH.hr s). 活性數據 ^ϋ- HI : 1 I - - - ^ir I. J^. I -I I (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 化合物 於ΙαΜ下之CD23蛋白吾每 膠原54抑制f 抑制作用％ IC50 u Μ 實施例3 105 0.93 實施例4 85 0.37 比較例* 96 0.005 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0x2y7公釐） 4 6296 7 A7 B7 五、發明説明（36 )*比較例爲W0 92/05719之實施例2，下式化合物

其中R爲CH2 S- ( 2-噻吩基 > 且R 1爲甲基 ^—n ^—Jr— nn *: HI (Ί^ρ - - .^― - - ll^^i n >^^^1 一.0J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（C’\S ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 年乃u VC , ϊ補見 ；'AS ·:->. B8 C8 D8 462967 六、申請專利範圍 專利申請案第86101017號 ROC Patent Appln. No. 86101017 修正之申請專利範ffl Ψ支本-附彳牛(^一） Amended Claims in Chinese - Encl.(I) _民溷90年5月一付日送一^ (Submitted on May ^ , 2001 1. 一種供治療或預防S-CD23過度生產所牽連疾病之藥學 組成物，其包括式(I)化合物或其製藥容許衍生物：

   ΝΙII» 其中 R為乳或α塞吩並硫C\_4烧基； R1與R2係各自獨立地為苄基；以及 R3為氫、Q.4烷基或苯基(^.4烷基； 以及，任選地，一種藥學上可接受之載體。 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包括式(IA)化 合物或其製藥容許衍生物： -------------^ .I 1 ^^1 ^^1 ^^1 Ε. I ^^1 n ^^1 ^^1 n tit Γ ^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HONI

   NHR 3 其中R至R3為如申請專利範圍第1項中之定義， 以及，任選地，一種藥學上可接受之載體。 3,如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R為氫 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86010YMC(9SMITH)專範 ^6296 AS B8 C8 D8 '申請專利範圍 或經噻吩並硫基取代之甲基；和/或R3為氫、曱基或 Λ-h XJ- 卞基。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學组成物，其中式（I )化合 物係選自： N- (2-(R)-+基-4-經胺基號拍酿基）-(S)-笨基丙胺酸_ Ν'-苄基醯胺， Ν- (2-(R)-午基-4-經胺基破ίό酿基）-(S)-苯基丙胺酸· Ν1-甲基醯胺， Ν- (2-(R)-苄基-4-羥胺基-3-(S)-〔2-噻吩並硫甲基〕琥 珀醯基）-(S)-苯基丙胺醯，和 N- (2-(R)-卞基-4-經胺基-3-(S)-〔2-嗔吩並硫甲基〕玻 珀醯基）-(S)-苯基丙胺酸-Ν'-甲基醯胺。 5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於製造治 療或預防S-CD23過度生產所牵連疾病之醫學品。 (請先閱讀背面之注急事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公楚〉 s /) H x A ff A. s 社 印 % 申請曰期 U、UO - 案 號 Ϋί 1 Ό (〇 ( 0 類 別 oajC^M，(/nv^At (以上各攔由本局填ti/) ί 本 霧罢專利説明書462967 發明 一、新型名稱 中 文 用於治療和預防sCD23過度生產所牽連疾病之 異羥肟酸衍生物 英 文 Hyroxamic acid derivatives useful for the treatment or prophylaxis of disorders associated with excess production of 5-CD23 姓 名 1 貝史都（Stuart BAII*EY) 2. 布边克（Derek Richard BUCKLE) 3. 法安卓（Andrew FALLER) 國 籍 4.史大衛（David Glynn SMITH) J.-4.皆英固 _發明 —^ ' 人 創作 住、居所 J.-2.爲英舀索雷伊普森區耶屋路 c/o SmithKline Beecham Pharmaceuticals» Yew Tree Bottom Road, Epsom, Surrey, KT18 5XQ, United Kingdom 爲芩囷伊搴枣斯哈羅城第3街 c/o SmlChKline Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Science Park South, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, United Kingdom 姓 名 (名稱） 英商史资斯克菜美占有限公司 SmithKline Beecham p.l.c. 國 籍 英國籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 英囷米德塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex T¥8 9EP, England 代表人 姓 名 羅大爲 (David Roberts) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 專利申請案第86101017號 ROC Patent Appln. No.86101017 .中文說明書修正頁-附件(_) Amended Pages of the Chinese Specification - Enc).(I) (民國89年〇 <r i 並4呈) (Amended & Submitted on February^, 2000) A4 C4 ： / 裝 訂 線 4 6 296 7 1.....· ‘/ 你-ΓΤ- νί： 7 1 :亂无 Α5 Β5 四中又發明摘要（發明U稱：治療和預防過度生產所 牽連疾病之異羥肟酸衍生物式（I )化合物及其製镔容坪衍生物類

   NHR 3 其中R和R 3各獨立爲氫、垸基、烯基、块基或芳基；β ! 爲芳甲基；且R 2爲垸基、烯基、芳基、環垸基或環烯基 ，爲用於治療和預防SCD23過度生產所牵連之疾病 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 1裝. 英文發明摘要（發明之名稱：Hyroxamic acid derivatives useful for the ) treatment or prophylaxis of disorders associated with excess production of s-CD23 Compounds of formula (I)： O R1 R O ⑴ wherein R and R3 are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl or aryl; R l is arylmethyl; and R2 is alkyt, alkenyl, aryl, cycloalkyl or cycloalkcnyl, and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, are useful in the trealment and prophylaxis of disorders in which the overproduction of sCD23 is implicated. 本紙罹尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 丨線_ 經漓部智慧財產局員工消費合作社印製

   年乃u VC , ϊ補見 ；'AS ·:->. B8 C8 D8 462967 六、申請專利範圍 專利申請案第86101017號 ROC Patent Appln. No. 86101017 修正之申請專利範ffl Ψ支本-附彳牛(^一） Amended Claims in Chinese - Encl.(I) _民溷90年5月一付日送一^ (Submitted on May ^ , 2001 1. 一種供治療或預防S-CD23過度生產所牽連疾病之藥學 組成物，其包括式(I)化合物或其製藥容許衍生物：

   ΝΙII» 其中 R為乳或α塞吩並硫C\_4烧基； R1與R2係各自獨立地為苄基；以及 R3為氫、Q.4烷基或苯基(^.4烷基； 以及，任選地，一種藥學上可接受之載體。 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包括式(IA)化 合物或其製藥容許衍生物： -------------^ .I 1 ^^1 ^^1 ^^1 Ε. I ^^1 n ^^1 ^^1 n tit Γ ^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HONI

   NHR 3 其中R至R3為如申請專利範圍第1項中之定義， 以及，任選地，一種藥學上可接受之載體。 3,如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R為氫 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86010YMC(9SMITH)專範