WO2004078751A1 - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

ベンゾフラン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2004078751A1
WO2004078751A1 PCT/JP2004/002633 JP2004002633W WO2004078751A1 WO 2004078751 A1 WO2004078751 A1 WO 2004078751A1 JP 2004002633 W JP2004002633 W JP 2004002633W WO 2004078751 A1 WO2004078751 A1 WO 2004078751A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
benzofuran
dihydro
pyridazin
methyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/002633
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Seiichi Sato
Tomoyuki Koshi
Toshimi Mizoguchi
Kyoko Yasuoka
Natsuyo Kumai
Junko Totsuka
Masahiro Tamura
Masao Ohkuchi
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to AU2004218161A priority Critical patent/AU2004218161B9/en
Priority to CA002512280A priority patent/CA2512280A1/en
Priority to US10/547,779 priority patent/US7314877B2/en
Priority to NZ541064A priority patent/NZ541064A/en
Priority to MXPA05009500A priority patent/MXPA05009500A/es
Priority to EP04716775A priority patent/EP1602655A4/en
Priority to JP2005503069A priority patent/JP4528722B2/ja
Priority to BRPI0407519-6A priority patent/BRPI0407519A/pt
Publication of WO2004078751A1 publication Critical patent/WO2004078751A1/ja
Priority to NO20053312A priority patent/NO20053312L/no
Priority to HK06107242A priority patent/HK1087105A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a benzofuran derivative which exhibits an excellent inhibitory effect on tumor necrosis factor (TNF- ⁇ ) production, has a high oral absorbability, and is useful for the prevention and treatment of allergic diseases, immunological diseases, inflammatory diseases and the like, and It relates to a medicament containing this as an active ingredient.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor
  • Tumor necrosis factor is one of the inflammatory cytokines produced by cells such as macrophages, and has various physiological actions and is indispensable for defense of the living body and maintenance of homeostasis.
  • overproduction of tumor necrosis factor (TNF-) is caused by chronic rheumatoid arthritis, osteoarthritis, asthma, bronchitis, atopic dermatitis, inflammatory visceral diseases, ulcerative colitis, Crohn's disease, acquired immunodeficiency It is considered to be one of the causes of allergic, inflammatory diseases and autoimmune diseases such as syndrome (AI DS), and compounds having an inhibitory effect on TNF- ⁇ production are used as prophylactic or therapeutic agents for these diseases. It is expected as.
  • low molecular weight compounds having TNF- ⁇ production inhibitory activity include oxyindole derivatives (W0 0122966, Tables 2001-511449) and thiazolyl derivatives (W ⁇ 0164674), pyrrole derivatives (JP-2 001_1 8 1187, JP-T 2000- 51 0 8), Piperi Jirupiri spermidine derivative (JP 2001- 5117 6 4), picolinic acid derivatives (EP nine hundred twenty-six thousand one hundred thirty-seven), imidazopyridine derivatives (TO 0158900 ), Tetrahydrocheno [2,3-c] pyridine derivatives (JP 13151779, JP 13158789, JP 13151780), sulfonamide derivatives (TO 01/62751, WO 01/62715) and the like.
  • oxyindole derivatives W0 0122966, Tables 2001-511449
  • thiazolyl derivatives W ⁇ 0164674
  • pyrrole derivatives JP-2
  • JP-A-2000-290261 a dihydropyridazinone derivative having a TNF-production inhibitory action, but has a significantly different chemical structure from the compound of the present invention. Disclosure of the invention
  • the present inventors By introducing a pyridazinyl group at the 5-position of the benzofuran skeleton, the present inventors have good oral absorbability and an excellent TNF- ⁇ production inhibitory effect. The present inventors have found that a compound useful as a prophylactic and therapeutic agent for inflammatory diseases and the like can be obtained, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the general formula (1)
  • R 1 represents an alkyl group which may have a substituent or an alkenyl group which may have a substituent
  • 1 2 and 1 3 are each a hydrogen atom, an alkyl group, hydroxyalkyl group, or indicates a di-hydroxyalkyl group or an alkynyl group, a nitrogen source to which R 2 and R 3 are adjacent And a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • the dashed line indicates that this portion may be a double bond.
  • the present invention also provides a medicine comprising the benzofuran derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the benzofuran derivative (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a method for treating a disease caused by overproduction of tumor necrosis factor (TNF- ⁇ ), which comprises administering the benzofuran derivative (1) or a salt thereof.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor
  • the present invention also provides use of the benzofuran derivative (1) or a salt thereof for producing a medicament.
  • the compound (1) of the present invention exhibits an excellent inhibitory effect on tumor necrosis factor (TNF-c production), has a high oral absorbability, and is useful for the prevention and treatment of allergic diseases, immunological diseases, and symptomatic diseases.
  • FIG. 1 is a graph showing the oral absorbability of the compounds of the present invention (Examples 7, 10 and 13).
  • the alkyl group portion of the alkyl group, hydroxyalkyl group and dihydroxyalkyl group has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms.
  • these alkyl groups include those having a linear, branched, cyclic or cyclic structure, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole group, isoptinole group, cyclopropinole group, cyclopentinole group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, etc.
  • the alkyl group represented by R 1 preferably has 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • the alkyl group includes those having a straight-chain, branched-chain, cyclic or cyclic structure, such as a methyl group, an ethyl group, a propynole group, an isoptinole group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, Cyclmethyl propylmethyl, cyclopropylpropyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc., and particularly methyl, ethyl, isobutyl, cyclopropylmethyl and cyclopentylmethyl. preferable.
  • the alkenyl group represented by R 1 has preferably 2 to 12 carbon atoms, more preferably 2 to 7 carbon atoms, particularly preferably 2 to 5 carbon atoms.
  • Examples of the alkenyl group include a straight-chain or branched-chain alkenyl group, for example, a butyl group, a propyl group, a butyr group, a pentyl group and the like.
  • Examples of the group which can be substituted for the alkyl group and the alkenyl group represented by R 1 include an aryl group which may have a substituent and a heteroaryl group which may have a substituent.
  • examples of the aryl group include an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is particularly preferred.
  • heteroaryl group examples include a 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 to 3 nitrogen atoms, such as a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyrazinyl group, and a pyridazinyl group. And a pyridyl group is particularly preferred.
  • Examples of the group substituted with the aryl group or the heteroaryl group include 1 to 3 groups such as a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • a halogen atom examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom and a chlorine atom are particularly preferred.
  • the alkyl group and the alkoxy group preferably have 1 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 to 7 carbon atoms.
  • These groups are preferably straight-chain or branched-chain ones, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxy group Examples thereof include a butyl group, a dihydroxypropyl group, and a dibutyloxybutyl group.
  • the alkynyl group represented by R 2 and R 3 includes those having 3 to 12 carbon atoms, particularly those having 3 to 7 carbon atoms, such as a propargyl group (2-propynyl group).
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic group formed by R 2 and R 3 together with an adjacent nitrogen atom includes a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a homopiperazinyl group, a morpholino And a group such as a piperazinyl group, a piperidino group, and a morpholino group.
  • Examples of the group to be substituted on these heterocyclic groups include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, and an aralkyl group.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl group include those having 1 to 12 carbon atoms, and preferably 1 to 7 carbon atoms.
  • aralkyl group a phenyl Ci-C-alkyl group, particularly a benzyl group, is preferred.
  • the dashed line indicates that there may be double bonds in this part, but it is preferred that this part has no double bonds.
  • R 1 is an isoptyl group, a cyclopropylmethyl group, Particularly preferred are a pentylmethyl group, a cinnamyl group, a halogenosinnamyl group, a benzyl group, a norogenobenzyl group, a dihalogenobenzyl group, and a (halogenophenyl) propyl group.
  • R 2 and R 3 are each preferably a hydrogen atom, a C t research 7 alkyl group, a C w hydroxyalkyl group, or a propargyl group, and the heterocyclic group formed by R 2 and R 3 is C H alkyl.
  • a piperazinyl group, a piperidino group, a pyrrolidino group, or a morpholino group which may be substituted with a benzyl group is preferable.
  • the salt of the compound (1) of the present invention is preferably an acid addition salt.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, and methanesulfonate.
  • organic acid salts such as maleate, fumarate, citric acid, and oxalate.
  • the compound of the present invention may also exist in the form of a solvate (ie, a tautomer of ketoenol), and such solvates and isomers are also included in the present invention.
  • a solvate is a solvent to which a solvent used at the time of production, for example, water, alcohol, or the like is added, so long as it does not adversely affect the inhibitory effect of tumor necrosis factor (TNF-H) production.
  • TNF-H tumor necrosis factor
  • Hydrates are preferred as solvates.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following production method.
  • R 4 represents an alkyl group
  • Hal represents a halogen atom
  • Ms represents a methanesulfonyl group
  • RRR 3 is the same as described above.
  • the obtained compound (5) is reacted with R 1 -Hal or RLOMs in the presence of an alkali such as potassium carbonate to obtain a compound (6), which is hydrolyzed to a compound (7).
  • the compound (8) is obtained by reacting with ethyl carbonate to form an acid anhydride and then reducing it with a reducing agent such as sodium borohydride.
  • a compound (9) By reacting this compound (8) with methanesulfoyl chloride in the presence of a base such as triethylamine, a compound (9), which is a key intermediate in this production method, can be obtained.
  • the desired compound (1) can be obtained by reacting the desired amines [R 2 (R 3 ) NH] with the compound (9). This reaction is preferably performed in a polar solvent such as acetonitrile in the presence or absence of an alkali such as potassium carbonate.
  • a suitable protecting group for example, an alkoxycarbonyl group
  • the compound (1) in which R 2 and R 3 are hydrogen can be obtained by reacting the compound (9) with phthalimid potassium and then reacting with hydrazine or the like.
  • the salt of the compound (1) of the present invention can be obtained by reacting an organic acid or an inorganic acid according to a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention can be isolated and purified by subjecting it to a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • solvates of solvents such as reaction solvents and recrystallization solvents, especially May be obtained as a hydrate.
  • the compound (1) of the present invention exhibits an excellent TNF- ⁇ production inhibitory effect and also has a good absorbability by oral administration, so that TNF- ⁇ can be expressed in human-containing animals. It is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by overproduction, such as allergic diseases, inflammatory diseases and autoimmune diseases.
  • diseases caused by overproduction include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, asthma, bronchitis, atopic dermatitis, inflammatory visceral disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acquired immunodeficiency syndrome ( AIDS).
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound (1) as an active ingredient.
  • This active ingredient may be used alone or in a carrier such as another pharmaceutically acceptable solubilizer, excipient, binder, diluent or the like.
  • compound (1) is used as a dissolving agent for tragacanth gum, gum arabic, sucrose ester, lecithin, olive oil, soybean oil, PEG400, etc., starch, mannitol, lactose, etc.
  • Excipients such as carboxymethylcellulose sodium and hydroxypropylcellulose; Disintegrators such as crystalline cellulose and calcium carboxymethyl cellulose; Lubricants such as talc and magnesium stearate; It can be produced by formulating the mixture appropriately with a fluidity improver such as the above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered by oral or parenteral administration. .
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the patient's body weight, age, gender, symptoms, etc., but as compound (1), usually for adults, 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 100 mg is preferably administered in 1 to 3 divided doses.
  • compound (1) usually for adults, 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 100 mg is preferably administered in 1 to 3 divided doses.
  • reaction solution was returned to room temperature, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.66 g of a crude product. Obtained.
  • a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to a suspension of the crude product in methanol (20 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. After returning to room temperature, water was added, and the system was acidified with concentrated hydrochloric acid, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Triethylamine hydrochloride was filtered, and a solution of 327 mg (8.64 mmol) of sodium borohydride in water (2 mL) was added to the filtrate under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. 2 raol / L aqueous hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography [silica gel 60 g, chloroform / methanol (100/1)] to give the title compound as a pale yellow powder. rag (32.9%).
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue obtained was recrystallized from Kuguchiguchi form-hexane to give a pale yellow crystalline powder. 607 mg (89.1%) of the compound were obtained.
  • IR (KBr) cm- 1 1653, 1609, 1501, 1240, 1119, 819.
  • Example 8 2- (4-cyclobenzyl) -6- (2,3-dihydro-1-benzobenzofuran-5-inole) 1-41 (4-methylinole-1-piperazinole) methyl-1H-pyridazine-1 3 production
  • Example 1 6- (2,3-Dihydro 1-benzofuran-1-5-inole) 1-4-Methoxycarbo-Elu 2 H-pyridazin-3-one and 4-chloro-benzino-lec-lid
  • the method of Example 1 (3) The title compound was obtained as a yellow powder in a yield of 89.3%. Melting point: 200-210 ° C.
  • Example 1 2- (4-cyclohexylbenzizole) -1-6- (2,3-dihydroxy-1-benzofuran-1-yl) -4-hydroxyhydroxymethyl-2H-pyridazin-3-one
  • the title compound was obtained as a yellow powder in a yield of 96.6%. Melting point: 69-70 ° C.
  • Example 6 (2,3-Dihidrone 1-Benzofuran 1-5-Innole) 1-4-Methoxy carbonyl 2-H-pyridazin 1-3-one and 4-cloth cinnamilk mouth lid Method of Example 1 (3) To give the title compound as an orange powder in 44.4% yield. Melting point: 177-181 ° C.
  • IR (KBr) cm- 1 1651, 1605, 1511, 1241, 1118, 770.
  • Example 12 2- [3- (2-chlorophenyl) propyl] -6- (2,3-dihydro-1--1-benzofuran-5-inole) 1-41- (4-methylinole-1-piperagenorre) ) Preparation of methyl 2-H-pyridazin-3-one
  • Example 13 3 2- [3- (2-chlorophenyl) propyl] _6_ (2,3-dihydro-1,1-benzofuran-5-inole) -4- (4-methylinole-1-piperazininole) methyl-1 Production of 2H-pyridazin-3-one dihydrochloride
  • Example 17 2- (2-chlorobenzene) 1-6- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5-inole) -4- (4-methylinole-1-piperazinole) methyl-2H-pyridazine _ 3—On manufacturing 1) Preparation of 4-hydroxy-2- (2-chlorobenzyl) -1-6- (2,3-dihydro-1-1-1benzofuran-5-yl) -1-2H-pyridazin-1-one
  • IRKBr cm- 1 : 1756, 1638, 1577, 1499, 1476, 1456, 1435, 1303, 1244.
  • Mass ra / z 450 (M + ), 452 (M + ).
  • RAW264.7 cells suspended in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) were seeded at 5 ⁇ 10 5 / mL / well on a 24-well plate, and the test compound was added to 0 to 10 / M. after Inkyube one Deployment in 30 minutes C0 2 Inkyubeta one, was added lipopolysaccharide in 1 / g / ml, and 8 hours at C0 2 Inkyubeta scratch. Eight hours later, the culture supernatant was collected, and the amount of TNF- in the culture was measured by ELISA. IC 5. The values were determined by comparison with the production without drug addition. The results for representative compounds are shown in Table 1.
  • test compounds of Examples 7, 10 and 13 were suspended in 0.5% HPMC in a mortar, and 10 mg / kg was orally administered to 6-week-old ICR male mice. 0.25, 0.5, 1 and 4 hours later Blood was collected from the sample, and plasma was obtained by centrifugation. The concentration of the compound in plasma was measured by HPLC. As a result, as shown in FIG. 1, the compound of the present invention shows good absorbability, and is useful as an orally administrable drug.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ベンゾフラン誘導体 技術分野
本発明は、 優れた腫瘍壌死因子 （TNF— α) 産生抑制作用を示し、 経口吸収 性が高く、 アレルギー性疾患、 免疫性疾患、 炎症性疾患等の予防及び治療に有用 なべンゾフラン誘導体、 並びにこれを有効成分とする医薬に関する。 背景技術
腫瘍壊死因子 (TNF-α) はマクロファージなどの細胞から産生される炎症 性サイトカインの一つであり、 多彩な生理作用を有し生体の防御、 恒常性の維持 に不可欠の存在である。 一方、 腫瘍壊死因子 （TNF— ） の過剰産生は慢性関 節リウマチ、 変形性関節炎、 喘息、 気管支炎、 アトピー性皮膚炎、 炎症性内臓疾 患、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 後天性免疫不全症候群 （A I DS) などのァレ ルギー性、 炎症性疾患および自己免疫性疾患の原因の一つと考えられており、 T NF-α産生抑制作用を有する化合物がこれらの疾患の予防薬又は治療薬として 期待されている。
最近では、 抗 T N F—ひ抗体や可溶性 T N F-aレセプターが優れた臨床効果 を示すことが報告され Lancet 344 1105 (1994) ， Ann. Intern. Med. 130 478 (1999) ) 、 抗 TNF— α治療の概念はより根拠のあるものになってきてい る。
しかしながら、 これらは生物製剤と呼ばれるもので注射による投与を避けるこ とが出来ない。 したがって、 経口吸収可能な TNF— α産生抑制作用を有する低 分子化合物が求められている。
これまで、 TNF— α産生抑制作用を有する低分子化合物として、 ォキシイン ドール誘導体 （W0 0122966, 特表 2001— 511449) 、 チアゾリル誘導体 （W〇 0164674) 、 ピロール誘導体 （特開2001_181187、 特表 2000— 51 08) 、 ピペリ ジルピリ ミジン誘導体 （特開 2001— 511764) 、 ピコリン酸誘導体 （E P 926137) 、 イミダゾピリジン誘導体 （TO 0158900) 、 テトラヒドロチェノ [2， 3 — c]ピリジン誘導体 （J P 13151779 、 J P 13158789、 J P 13151780) 、 ス ルホンアミド誘導体 （TO 01/62751、 W0 01/62715) 等が開示されている。 しかし これらは経口吸収に対する具体的な言及がなされていないものである。
また、 T N F— 産生抑制作用を有する化合物としてジヒドロピリダジノン誘導 体 （特開 2000— 290261) が開示されているが、 本発明化合物とは化学構造が大き く異なるものである。 発明の開示
本発明者は、 ベンゾフラン骨格の 5位にピリダジニル基を導入することにより、 良好な経口吸収性を有し、 TNF-α産生抑制効果に優れていることから、 ァレ ルギー性疾患、 免疫性疾患、 炎症性疾患等の予防及び治療薬として有用な化合物 が得られることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式 (1)
Figure imgf000004_0001
(1)
(式中、 R1は置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても 良いアルケニル基を示し；
1 2及び1 3は、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ジ ヒドロキシアルキル基又はアルキニル基を示すか、 R2と R 3が隣接する窒素原 子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成して もよい。
破線は、 この部分が二重結合になっていてもよいことを示す。 ）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 当該べンゾフラン誘導体 （1) 又はその塩を有効成分とする 医薬を提供するものである。
また、 本発明は、 当該べンゾフラン誘導体 （1) 又はその塩及び薬学的に許容 される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 当該べンゾフラン誘導体 (1) 又はその塩を投与することを 特徴とする腫瘍壌死因子 （TNF— α) の過剰産生に起因する疾患の処置方法を 提供するものである。
また、 本発明は、 当該べンゾフラン誘導体 (1) 又はその塩の医薬製造のため の使用を提供するものである。
本発明化合物 （1) は、 優れた腫瘍壊死因子 （TNF— c 産生抑制作用を示 し、 経口吸収性が高く、 アレルギー性疾患、 免疫性疾患、 ^症性疾患等の予防及 ぴ治療に有用である。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明化合物 (実施例 7、 実施例 1 0及び 1 3) の経口吸収性を示す 図である。 . 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1) 中、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基及びジヒドロキシアルキ ル基のアルキル基部分は炭素数 1〜1 2のもの、 より好ましくは炭素数 1〜 7の ものを示す。 これらのアルキル基部分としては、 直鎖、 分岐鎖、 環状又は環状構 造を有するもの、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチノレ基、 イソプチノレ基、 シクロプロピノレ基、 シクロプチノレ基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基等が 挙げられる。
一般式 （1 ) 中、 R 1で示されるアルキル基としては炭素数 1〜 1 2、 さらに 炭素数 1〜7、 特に炭素数 1〜 5のものが好ましい。 このアルキル基には、 直鎖、 分岐鎖、 環状又は環状構造を有するものが含まれ、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピノレ基、 イソプチノレ基、 シクロプチル基、 シク口ペンチル基、 シクロへキシ ル基、 シク口プロピルメチル基、 シク口プロピルェチル基、 シク口プチルメチル 基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基等が挙げられ、 特にメチ ル基、 ェチル基、 イソブチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチ ル基が好ましい。
R 1で示されるアルケニル基としては、 炭素数 2〜1 2のもの、 さらに炭素数 2〜7、 特に 2〜 5のものが好ましい。 当該アルケニル基としては、 直鎖又は分 岐鎖のもの、 例えばビュル基、 プロぺ-ル基、 ブテュル基、 ペンテュル基等が挙 げられる。
R 1で示されるアルキル基及ぴアルケニル基に置換し得る基としては、 置換基 を有していてもよいァリール基及び置換基を有していてもよいへテロアリール基 が挙げられる。 ここでァリール基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 例え ばフエニル基及ぴナフチル基等が挙げられ、 特にフエニル基が好ましい。 また、 ヘテロァリール基としては、 1〜 3個の窒素原子を有する 5又は 6員環のへテロ ァリール基、 たとえばピロリル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基等が挙げられ、 特にピリジル基が 好ましい。
これらのァリール基又はへテロアリール基に置換する基としては、 ハロゲン原 子、 アルキル基、 アルコキシ基等の 1〜 3個が挙げられる。 ここでハロゲン原子 としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられ、 特にフッ 素原子、 塩素原子が好ましい。 またアルキル基、 アルコキシ基としては炭素数 1 〜1 2、 特に炭素数 1〜 7のものが好ましい。
R 2及び R 3で示されるアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基及びジヒ ドロキシ アルキル基としては、 炭素数 1〜1 2、 特に炭素数 1〜 7のものが好ましい。 こ れらの基としては直鎮又は分岐鎖のものが好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 ヒ ドロキシェ チル基、 ヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシプチル基、 ジヒドロキシプロピル基、 ジヒ ド口キシブチル基等が挙げられる。
R 2及び R 3で示されるアルキニル基としては炭素数 3〜1 2、 特に炭素数 3 〜 7のものが挙げられ、 例えばプロパルギル基 ( 2—プロピニル基) 等が挙げら れる。
R 2及び R 3が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する窒素含有飽和複素環 式基としては、 5〜 7員の飽和複素環、 例えばピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 ホモピペラジニル基、 モルホリノ基等が挙げられ、 特にピペラ ジニル基、 ピぺリジノ基、 モルホリノ基が好ましい。
これらの複素環式基に置換する基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アル コキシカルボニル基、 了ラルキル基等が挙げられる。 ここでハロゲン原子として はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。 アルキル基とし ては炭素数 1〜 1 2、 好ましくは炭素数 1〜 7のものが挙げられる。 アルコキシ カルボニル基としては d— C アルキルォキシカルボニル基、 好ましくは —C 7アルコキシカルボ-ル基が挙げられる。 ァラルキル基としてはフエニル C i— C ?アルキル基、 特にべンジル基が好ましい。
破線は、 この部分に二重結合があってもよいことを示すが、 この部分に二重結 合がないのが好ましい。
一般式 （1 ) 中、 R 1としてはイソプチル基、 シクロプロピルメチル基、 シク 口ペンチルメチル基、 シンナミル基、 ハロゲノシンナミル基、 ベンジル基、 ノヽロ ゲノベンジル基、 ジハロゲノベンジル基、 （ハログノフヱニル） プロピル基が特 に好ましい。 R2及び R3としては、 それぞれ水素原子、 C t„7アルキル基、 C wヒ ドロキシアルキル基、 プロパルギル基が好ましい。 R2と R3が形成する複素環式 基としては、 CHアルキル又はべンジル基が置換していてもよいピペラジニル基、 ピぺリジノ基、 ピロリジノ基又はモルホリノ基が好ましい。
また、 本発明化合物 （1 ) の塩としては酸付加塩が好ましく、 当該酸付加塩と しては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩及びメタン スルホン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸、 蓚酸塩などの有機酸塩な どが挙げられる。
また、 本発明化合物は溶媒和物の形態ゃケトーェノールの互変異性体の形態で も存在し得るが、 かかる溶媒和物及び異性体も本発明に包含される。 溶媒和物と しては、 製造時などに用いた溶媒、 例えば、 水、 アルコールなどが付加したもの であり、 腫瘍壊死因子 （T N F—ひ） 産生抑制作用などに悪影響を及ぼさないも のであれば特に制限されるものではない。 溶媒和物としては水和物が好ましい。 本発明化合物 ( 1 ) は、 例えば次の製法に従って製造することができる。
-OMs
Figure imgf000009_0001
(1)
(式中、 R 4はアルキル基を示し、 Halはハロゲン原子を示し、 Msはメタンスル ホニル基を示し、 R R R 3は前記と同じ）
以下、 各反応工程について説明する。 まず、 ァセトフエノン類 （2) から化合物 （5) までの工程は、 ァセトフエノ ン類 （2) とジェチルケトマ口ネートを加熱攪拌して化合物 （3) とし、 これに ヒ ドラジンを作用させて閉環反応を行い、 次いで例えば水酸化ナトリウム等のァ ルカリで処理することにより化合物 （4) を得、 これをメタノール等のアルコー ルを反応させて化合物 （5) を得る。
得られた化合物 （5) に炭酸カリウム等のアルカリ存在下に R1- Hal又は RLOMs を反応させて化合物（ 6 )を得、 これを加水分解して化合物 (7) とし、 これにク 口口炭酸ェチルを作用させて酸無水物とした後水素化ホウ素ナトリゥム等の還元 剤を用いて還元して化合物 (8) が得られる。 この化合物 (8) にトリエチルァ ミン等の塩基の存在下にメタンスルホユルクロリ ドを反応させれば、 この製法の 鍵中間体である化合物 （9) が得られる。
化合物 (9) に所望のアミン類 [R2(R3)NH] を反応させることにより目的化合 物 (1) が得られる。 この反応は、 例えばァセトニトリルのような極性溶媒中で 炭酸カリウム等のアルカリの存在下又は非存在下で行うのが好ましい。 なお、 ァ ミン類の基 R2又は R3中にァミノ基がある場合には適当な保護基 (例えばアル コキシカルボニル基） で保護した原料を用いて反応を行った後、 当該保護基を脱 離させてもよい。
R 2及び R 3が水素である化合物 (1) を得るには、 化合物 (9) にフタルイ ミ ドカリゥムを反応させ、 次いでヒドラジン等を反応させることによつても行う ことができる。
本発明化合物 （1) の塩は、 常法に従い有機酸又は無機酸を作用させることに より得ら;^る。
本発明化合物 （1) は、 有機合成化学で常用される精製法、 例えば、 濾過、 抽 出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等に付して単離、 精製 することができる。 また、 中間体においては、 特に精製することなく次の反応に 供することができる。 また、 反応溶媒、 再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、 特に 水和物として得ることもある。
本発明化合物 （1 ) は、 後記実験例に示すように、 優れた T N F— α産生抑制 作用を示すとともに、 経口投与による吸収性も良好であることから、 ヒ トを含む 動物における T N F— αの過剰産生に起因する疾患、 例えばァレルギ一性疾患、 炎症性疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療薬として有用である。 — 過剰産生に起因する疾患の具体例としては、 慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 喘息、 気管支炎、 アトピー性皮膚炎、 炎症性内臓疾患、 潰瘍性大腸炎、 クローン 病、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は化合物 ( 1 ) を有効成分とするものであり、 この有効成 分を単独又は他の薬学的に許容される溶解剤、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤等の担体 を用いて、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 粉末剤、 注射剤、 坐剤等の製剤とするこ とができる。 これらの製剤は、 公知の方法で製造することができる。 例えば、 経 口投与用製剤とする場合には、 化合物 （1 ) をトラガントガム、 アラビアガム、 ショ糖エステル、 レシチン、 ォリーブ油、 大豆油、 PEG400等の溶解剤、 澱粉、 マ ンニトール、 乳糖等の賦形剤 ； カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、 力ルボキシメチルセル口 ースカルシウム等の崩壊剤； タルク、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 軽 質無水ケィ酸等の流動性向上剤等と適宜 み合わせて処方することにより製造す ることができる。 本 明の医薬組成物は、 経口投与又は非経口投与により投与さ れる。 .
本発明の医薬組成物の投与量は、 患者の体重、 年齢、 性別、 症状等によって異 なるが、 化合物 （1 ) として、 通常成人の場合、 一曰 0. 01~ 1000 m g、 好まし くは 0. 1〜100 m gを 1〜 3回に分けて投与するのが好ましい。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれら実施例に限 定されものではない。
実施例 1 ： 2—シクロプロピルメチルー 6— ( 2 , 3—ジヒドロー 1一べンゾ フランー 5—ィル） 一4— ( 4ーメチルー 1ーピペラジニル） メチル一 2 H—ピ リダジン一 3—オンの製造
1) 4一力/レポキシー 6 _ ( 2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—^ ノレ） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
5ーァセチルクマラン [Brown H. C. , Inukai Τ·， J. Am. Chem. Soc. , 83 4825 (1961) ] 5. 0 g (30. 8ミリモノレ） とジェチノレケトマ口ネート 5. 9 g (33. 9 ミリ モル） を合わせ 120°Cで 39時間攪拌した。 この反応混合物のイソプロパノール
( 100 mL) 溶液にヒドラジン 1水和物 3. 38 g (67. 5ミリモル) を加え、 100°Cで 6 時間加熱攪拌した。 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 （7 mL) を加え、 さらに同 温度で 4時間攪拌させた。 これを氷冷し濃塩酸を加えて系内を酸性にし、 析出物 をろ取し、 これを水で十分に洗浄後乾燥し、 黄色粉末として標題化合物 5. 9 g
(74. 1 %) を得た。
2 ) 6一 ( 2， 3ージヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5—ィル) _ 4ーメ トキシカ ルポエルー 2 H—ピリダジン一 3 _オンの製造
4一力ルポキシー 6— （2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 5. 9 g (22. 8 ミリモル） のメタノール ( 100 mL) 懸 濁溶液に、 氷冷下塩化チォ -ル 3 g (25. 1ミリモル） を滴下し、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応液は室温に戻し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に氷冷下で水を加え析 出物をろ取し、 水洗後乾燥し、 淡黄色微針状結晶として標題化合物 4. 90 g
(78. 8%) を得た。
融点： 192— 200°〇
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ： .
3. 28 (2Η, t , J= 8. 3 Hz) , 3. 99 (3H, s)， 4. 66 (2H， t, J= 8. 3 Hz) , 6. 87 (1H, d, J= 8. 3 Hz)， 7. 56 (1H, d， J= 8.3 Hz), 7.68 (1H， s) . 8.31 (1H , s).
3) 4—カノレボキシ一 2—シク口プロピノレメチノレー 6— (2， 3—ジヒ ドロー 1 一べンゾフラン一 5—ィル) 一 2 H—ピリダジン一 3一オンの製造
6一 (2， 3ージヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—イスレ) _ 4—メ トキシカノレ ボニル一2H—ピリダジン— 3—オン 2.0 g (7.35ミ リモル） の ， iV—ジメチル ホルムアミド （17 mL) 溶液に炭酸カリゥム 2.0 g ( .7ミリモル） 、 プロモメチ ルシクロプロパン 1.2 g (8.8ミリモル） を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液を 室温に戻し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 抽出液は 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 2.66 g の粗生成物を得た。 この粗生成物のメタノール （20 mL) 懸濁溶液に 2 mol/L水酸 化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。 室温に戻し、 水を 加え、 さらに濃塩酸で系内を酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出を行った。 抽出液 は飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム一へキサンから再結晶を行い、 黄色粉末として標題 化合物 1.88 g (81.7%) を得た。
融点： 160— 165。C.
l}{ NMR (400MHz, CDC13) δ：
0.50-0.55(21-1, m), 0.60— 0.66 (2 H， m) , 1.46 (1H, m) , 3.30 (2H, t, J= 8.8 Hz)， 4.22 (2H, t、 J= 7.3 Hz)， 4.67 (2H, t、 J= 8.8 Hz), 6.89(111, d, J= 8.5 Hz), 7.65(1H， dd， J= 8.5, 2.0 Hz), 7.72 (1H, s) . 8.62 (1H, s).
4) 2—シクロプロピノレメチノレ一 6— （2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフランー 5一ィル） 一 4ーヒ ドロキシメチル一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
4—カノレポキシ一 2—シクロプロピノレメチノレ _ 6— （2, 3—ジヒ ドロ一 1一 ベンゾフラン一 5 ル） _ 2 H—ピリダジン一 3—オン 1.8 g (5.76ミ リモ ル） の THF (25 mL) 溶液に、 トリェチルァミン 641 mg (6.34ミリモル） を加え、 氷冷下クロ口炭酸ェチル 688 mg (6.34ミリモル） の THF (1 mL) 溶液を滴下し 30 分間攪拌した。 トリェチルァミン塩酸塩をろ過し、 ろ液に氷冷下水素化ホウ素ナ トリゥム 327 mg (8.64ミリモル） の水 （2 mL) 溶液を加え、 15分間室温で攪拌し た。 反応液に 2 raol/L塩酸水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残查 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 60 g、 クロ口ホルム/メタ ノール （1 00/1) ] にて分離精製を行い、 淡黄色粉末として標題化合物 566 rag (32.9%) を得た。
融点： 115— 117°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
0.46-0.51(2Η, m)， 0.54-0.60 (2H, m) , 1.43(1H, m)， 3.28 (2H, t, J= 8.8 Hz)， 4.10 (2H, d, J= 7.1 Hz), 4.64 (2H, d， J= 8.8 Hz), 4.71 ((2H, d, J= 0.73 Hz), 6.85(1H, d, J= 8.5 Hz) , 7.55 (1H, dd， J= 8.5, 2.0 Hz)， 7.63 (1H, s) , 7.68(1H, s).
5) 2—シクロプロピノレメチノレー 6— (2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一
5—ィル) —4一メタンスゾレホニノレォキシメチノレー 2 H—ピリダジン一 3—オン の製造
2—シク口プロピルメチル一 6— ( 2， 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5 —ィノレ） 一 4—ヒ ドロキシメチノレ一 2 H—ピリダジン一 3—オン 540 mg (1.81ミ リモル） の塩化メチレン (12 mL) 溶液に、 氷冷下トリェチルァミン 238 mg (2.35ミ リモノレ） 、 メタンスノレホニ/レクロリ ド 249 mg (2.17ミ リモル) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒 を減圧下留去して得られた残渣をク口口ホルム一へキサンから再結晶を行い、 淡 黄色結晶性粉末として標題化合物 607 mg (89.1%) を得た。
融点： 108— 111°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ： 0.45-0.50 (2H, m)， 0.53 - 0.60 (2H， m) , 1.42(1H, m) , 3.17 (3H, s)， 3.29 (2H, t, J= 8.8 Hz) , 4.10 (2H, d， J= 7.3 Hz)， 4.65 (2H， t, J= 8.8 Hz)， 5.28 (2H, d, J= 0.97 Hz), 6.86(1H, d, J= 8.3 Hz), 7.56 (1H, dd， J= 8.3， 2.0 Hz), 7.67(1H, s)， 7.75 (1H, s) .
6) 2ーシク口プロピノレメチノレー 6 - (2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフランー 5—ィル） - 4 - (4ーメチルー 1—ピペラジニル) メチル一 2 H—ピリダジン 一 3—オンの製造
2—シク口プロピルメチル一 6— (2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5 —ィル) 一 4一メタンスノレホニルォキシメチノレ一 2 H—ピリダジン一 3一オン 100 mg (0.27ミリモル) のァセトニトリル (1.5 mL) 溶液に、 炭酸力リゥム 55 rag (040ミリモル） 、 1—メチルビペラジン 32 mg (0.32ミ リモル） を加え、 80°C で 3時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を分取用 薄層シリカゲルク口マトグラフィー [クロロホノレム/メタノール （10/1) ] で分離精製後、 クロ口ホルム一へキサンより再結晶し淡黄色針状晶として標題化 合物 54 mg (53.5%) を得た。
融点： 128-130°C.
lH NMR (400MHz, CDC13) 8：
0.45一 0.57 (41.1 , ra)， 1.42 (1H, in) , 2.43 (3 H, s) , 2.60- 3.00 (8H， m)， 3.29(211, t, J= 8.8 Hz) , 3.61(211， s) , 4.09 (2H, d， J= 7.2 Hz)， 4.64 (2H, t， J= 8.8 Hz) , 6.82(1H， d, J= 8.3 Hz) , 7.55(1H， d， J= 8.3 Hz), 7.69 (1H, s)， 7.71 (1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1651, 1608, 1501, 1242, 1168, 808.
Mass m/z ： 380 (M+) .
実施例 2： 4一 N， N—ビス (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノメチルー 2—シク 口プロピルメチルー 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
2—シクロプロピルメチル _ 6— （2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5 —ィノレ） 一 4一メタンスルホ二ルォキシメチルー 2H—ピリダジン一 3—オンと ジエタノールアミンを実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 黄色油状物として 標題化合物を収率 74.5 %で得た。
¾匪 R (400MHz, CDC13) δ：
0.40-0.65 (4Η, m)， 1.42 (1H， m) , 2.70-3.05 (4H, m) , 3.28(2H， t, J= 8.8 Hz), 3.50-4.00 (6H, m) , 4.11 (2H, d, J= 8.5 Hz), 4.64 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.85 (1H, d， J= 8.5 Hz) , 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.71 (1H, s)， 7.80(1H， s) . I R (Neat) cm-1: 3392, 1645, 1602, 1516, 1238, 1047.
Mass m/z ： 354 (M÷-CH20H) .
実施例 3： 2—シクロプロピノレメチノレ一 6 - (2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフ ランー 5 fル) —4—ジメチノレアミノメチノレ一 2 H—ピリダジン一 3一オンの
2—シクロプロピルメチル一 6一 (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5 -ィル) 一 4一メタンスノレホニノレォキシメチノレー 2 H—ピリダジン一 3—オン 120 rag (0.32ミリモル） に 40%ジメチルァミン水溶液 (2 raL) を加え、 80°Cで 2 時間攪拌した。 反応液は室温に戻し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 クロ口ホルム一へキサ ンより再結晶し、 黄色粉末として標題化合物 53 mg (51.1%) を得た。
融点： 109— 110°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
0.45-0.56 (4Η, m)， 1.43 (1H, m)， 2.44 (3H， s)， 3.28 (2H, t, J= 8.8 Hz) ,
3.62 (2H, s)， 4.10 (2H, d， J= 7.3 Hz), 4.63 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.85 (1H, d,
J= 8.3 Hz), 7.62(1H, d， J= 8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.92(lH,ra).
IR(KBr) cm-1: 1651， 1606， 1499, 1243, 1102， 820. Mass ra/z ： 325 (M+) .
実施例 4 : 2—シクロプロピノレメチノレー 6 _ (2, 3—ジヒドロー 1 _ベンゾフ ラン一 5—^ fル） 一 4_ (1—ピぺラジュル） メチルー 2 H—ピリダジン一 3— オンの製造
1) 4一 （4 _ t e r t—プトキシカルボニル一 1—ピペラジニル） メチルー 2 —シクロプロピノレメチノレー 6— （2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5—ィ ル） 一 2 H—ピリダジン一 3 _オンの製造
2—シクロプロピルメチル一 6— （2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5 —ィル) - 4一メタンスルホニルォキシメチル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと t e r t一プチルー 1―ピペラジンカルボキシラートを実施例 1 (6) の方法に 従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 97.6 %で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
0.45-0.50 (2Η, ra), 0.51— 0.58 (2H, m)， 1.42 (1H， m)， 1.47 (9H, s)， 2.45- 2.60(4H, m), 3.29 (2H, t， J= 8.8 Hz)， 3.45-3.55 (4H, m) , 3.58 (2H, brs)， 4.10 (2H, d, J= 7.1 Hz), 4.64 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.3 Hz)， 7.55(1H, m)， 7.69 (1H, s) , 7.75(lH,m).
2) 2—シク口プロピノレメチル一 6一 (2， 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル) —4— ( 1ーピぺラジュル) メチノレー 2 H—ピリダジン一 3—オンの
4 - (4 _ t e r t—ブトキシカノレポュノレ一 1ーピペラジ二/レ） メチノレー 2— シクロプロピノレメチル _ 6— （2， 3—ジヒ ドロー 1一ベンゾフラン一 5—ィ ル） 一 2 H—ピリダジン一 3 _オン 121 mg (0.26 ミ リモル） を氷水冷却下トリ フルォロ酢酸 （1. ltnL) に溶かし、 同温度で 15分間攪拌した。 反応液に水 （10 raL) を加え炭酸力リゥムでアル力リ性とし、 クロロホルムで抽出し、 飽和食塩水
(20 ttiL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 黄 色油状物として標題化合物 83 mg(87.4 %)を得た。 ¾ NMR (400MHz, CDC13) δ ：
0.44-0.58 (4H, m) , 1.43 (1H， m) , 2.58-2.70 (5H， m) , 2.99-3.10 (4H, m), 3.29 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.57(2H， s) , 4.09 (2H, d, J= 7.3 Hz), 4.64 (2H, t， J= 8.5 Hz) , 6.86(1H， d, J= 8.3 Hz)， 7.56 (1H, d， J= 8.3 Hz) , 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, m).
IR (Neat) cm-1: 1652, 1607, 1497, 1238, 1102, 821.
Mass ra/z ： 366 (M+) .
実施例 5： 4—ァミノメチル一 2ーシクロプロピルメチル一 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン— 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
2—シク口プロピノレメチ/レー 6一 (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5 —ィル) — 4一メタンスノレホニルォキシメチノレ一 2 H—ピリダジン一 3一オン 140 mg (0.37ミリモノレ） とフタルイミ ドカリウム 83 mg (0.56 ミリモル) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 4 mL に加え 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水 （20 tnL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物 のメタノール （4.2 mL) 溶液に、 ヒ ドラジン 1水和物 91 mg (1.85 ミリモル） を加え、 2時間加熱還 流した。 メタノールを減圧留去し残渣にクロ口ホルムを加え、 水、 飽和食塩水の 順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残 渣を分取用薄層シリ力ゲルク口マトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム/ 10% w/vアンモニア性メタノール (20/1) ) で分離精製し黄色油状物として標題 化合物 91 mg (82.3 %)を得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) δ ：
0.44-0.60 (4Η, m) , 1.42 (1Η， ra)， 3.27 (2Η, t， J= 8.8 Hz), 3.92(2H, s) ,
4.09 (2H, d, J= 7.1 Hz), 4.63(2H, t, J= 8.8 Hz)， 6.84 (1H, d， J= 8.3 Hz),
7.56 (1H, dd， J= 8.3, 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.02(1H， s).
IR(Neat) cm-1: 1648, 1605， 1498, 1238, 1105, 754. Mass m/z ： 297 (M+) .
実施例 6 : 2— （4 _フルォロベンジル） 一 6— (2, 3—ジヒドロー 1—ベン ゾフラン一 5—ィル) —4一 (4—メチル一 1ーピペラジニル) メチルー 2 H- ピリダジン一 3—オンの製造
1) 4一力ノレポキシー 2— （4ーフノレオ口べンジノレ） - 6 - (2, 3—ジヒ ドロ ― 1—ベンゾフラン一 5—ィル） ― 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
6一 (2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—イスレ) —4—メ トキシカノレポ エル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと 4 _フルォロベンジルク口リ ドを実施例 1
(3) の方法に従って反応し、 黄色粉末として標題化合物を収率 54.7 %で得た。 融点： 215— 218°C.
¾腿 (400MHz, CDC13) δ：
3.30 (2Η, t, J= 8.8 Hz) , 4.68(2H, t， J= 8.8 Hz), 5.46(2H， s), 6.87(11-1， d， J= 8.5 Hz)， 7.04-7.08 (2H, m), 7.50- 7.54 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.70(1H， s)， 8.60 (1H, s)， 14.06 (1H, s) .
2) 2 - (4一フルォロベンジル) - 6 - (2， 3—ジヒ ドロ _ 1—ベンゾフラ ンー 5—ィル） —4ーヒ ドロキシメチル _ 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
4一カルボキシ一 2 - (4—フルォロベンジル) 一 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5一^ fル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (4) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 43.4 %で得た。
LH NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.28(2Η, t, J= 8.8 Hz), 4.64 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.69 (2H, d， J= 1.2 Hz), 5.35 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.98- 7.04 (2H, m) , 7.46 - 7.50 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.64 (1H, s)， 7.67 (1H, brs).
3) 2— (4—フルォロベンジル) 一 6_ (2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラ ン一 5—ィル) 一 4—メタンスノレホニルォキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3一 オンの製造 2— （4一フルオルベンジル） _6— (2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン —5—ィル） 一4—ヒドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1
(5) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 78.6 %で得た。 ¾雇 R (400MHz, CDC13) δ：
3.14 (3Η, s)， 3.29 (2H, t, J= 8.8 Hz) , 4.65 (2H, t， J= 8.8 Hz), 5.27 (2H, d, J= 1.5 Hz), 5.35(2H， s)， 6.86 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.98 - 7.05 (2H， m), 7.45- 7.50 (2H, ra), 7.55 (1H， dd， J= 8.5， 2.0 Hz), 7.65 (1H, brs), 7.75 (1H, brs). 4) 2― (4ーフノレオ口べンジノレ) - 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1一ベンゾフラ ンー 5一ィル) -4- (4—メチルー 1—ピペラジエル） メチルー 2 H—ピリダ ジン一 3—オンの製造
2 - (4一フルォロベンジル) — 6— (2， 3ージヒドロー 1一べンゾフラン 一 5—ィル) — 4—メタンスノレホニノレォキシメチノレ一 2 H-ピリダジン一 3—ォ ンを実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 淡黄色粉末として標題化合物を収率 54.8。/。で得た。
融点： 179— 180。C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.43 (3Η， s)， 2.64-2.74 (8Η, m), 3.29 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.58 (2H, s), 4.65 (2H， t, J= 8.5 Hz), 5.34 (2H, s), 6.86(1H， d, J= 8.5 Hz), 6.98- 7.04 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.67(1H, d， J= 2.0 Hz) , 7.70(1H， s).
IR(KBr) cm-1: 1653, 1609， 1501, 1240, 1119， 819.
Mass m/z ： 434 (M+) .
実施例 7 ： 2 - (4—フルォロベンジル） 一6— (2， 3—ジヒ ドロ一 1一べ ンゾフラン一 5—ィル） 一4— (4—メチルー 1—ピペラジニル） メチルー 2 H 一ピリダジン一 3—オン 2塩酸塩の製造
2 - (4一フスレオ口べンジノレ） 一 6— (2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン 一 5—ィル） -4- ( 4—メチルー 1—ピペラジニル) メチルー 2 H—ピリダジ ン一 3—オン 109 mg (0.25ミリモル） のメタノール （1 mL) 溶液に、 室温で 4 mol/L塩酸/酢酸ェチル溶液 （0.15 raL) を攪拌下滴下した。 溶媒を減圧下留去し て得られた残渣をメタノール一エーテルから再結晶を行い、 淡黄色針状晶として 標題化合物 112 mg (88.0%) を得た。
融点： 201— 204°C(dec.).
1H NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.79 (311, s)， 2.99 (4H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.30 (2H, t, J= 8.8 Hz),
3.45 (2H, brs), 3.67 (2H, s)， 4.65 (211, t， J= 8.8 Hz) , 5.34(211, s), 6.86 (1H, d， J= 8.3 Hz), 7.01 (2H, dd, J= 8.8, 8.8 Hz), 7.49(2H, dd, J= 8.8， 5.4
Hz), 7.60 (1H, brs), 7.51 (1H, m), 7.66 (1H, s).
IR(KBr) cm-1: 3437, 1655, 1608, 1510， 1497, 1438, 1240.
Mass ra/z ： 434 (M+) .
実施例 8 ： 2― (4一クロ口ベンジル） - 6 - (2 , 3—ジヒ ドロ一 1一ベン ゾフラン一 5—ィノレ） 一 4一 （4—メチノレ一 1ーピペラジニノレ） メチル一 2H— ピリダジン一 3一オンの製造
1) 4—カノレボキシ一 2 - (4—クロ口べンジノレ) 一 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
6― (2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—イノレ) 一 4ーメ トキシカルボ エルー 2 H—ピリダジン一 3—オンと 4—クロ口べンジノレク口リ ドを実施例 1 (3) の方法に従って反応し、 黄色粉末として標題化合物を収率 89.3 %で得た。 融点： 200— 210°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.30 (2Η, t, J= 8.8 Hz) , 4.68 (2H, t, J= 8.8 Hz), 5.45 (2H, s)， 6.89(1H， d，
J= 8.5 Hz) , 7.35 (2H, d， J= 8.5 Hz) , 7.46 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 7.62 (1H, dd,
J= 8.5, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d， J= 2.0 Hz) , 8.61 (1H, s), 14.02 (1H, brs). 2) 2— (4—クロ口べンジノレ） 一 6— （2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン 一 5一ィル） 一4—ヒドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
4一力ノレポキシ一 2— (4 _クロ口べンジノレ) —6— (2， 3—ジヒ ドロー 1 一べンゾフラン一 5—ィル） 一 2H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (4) の 方法に従って反応し、 淡黄色粉末として標題化合物を収率 32.7 %で得た。
融点： 129— 134°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.28 (2Η, t, J= 8.8 Hz) , 4.64 (2H, t, J= 8.8 Hz) , 4.69 (2H, s), 5.35 (2H, s)，
6.85(1H, d, J= 8.3 Hz)， 7.28-7.32 (2H, m), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, m),
7.65 (1H, m), 7.66 (1H, brs) .
3) 2 - (4一クロ口べンジノレ) - 6 - (2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン 一 5一ィル) 一 4—メタンス /レホニ/レオキシメチル一 2 H—ピリダジン一 3—ォ ンの製造
2 - (4一クロ口べンジゾレ） 一 6— (2, 3—ジヒ ドロ一 1 _ベンゾフラン一 5—ィル） —4ーヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (5) の方法に従って反応し、 黄色粉末として標題化合物を収率 96.6 %で得た。 融点： 69— 70°C.
lH NMR (400MHz, CDC13) S：
3.15(3H, s)， 3.29 (211, t, J= 8.8 Hz), 4.65 (2H, t， J= 8.8 Hz), 5.24 (2H, s)， 5.34 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.30-7.32 (2H, m), 7.41- 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, m) , 7.75 (1H, m).
4) 2— （4一クロ口べンジノレ） - 6 - (2， 3—ジヒ ドロ ー 1一べンゾフラン — 5—ィル） -4- ( 4ーメチルー 1一ピペラジニル) メチノレー 2 H—ピリダジ ンー 3—オンの製造
2 - (4一クロ口べンジノレ） 一6— (2， 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一
5—ィル） —4一メタンスルホニルォキシメチル一 2H—ピリダジン一 3—オン を実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 微黄色針状晶として標題化合物を収率
46.3。/。で得た。
融点： 149一 150。C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.55 (3Η, s)， 2.75-2.95 (8H, m)， 3.29 (2H, t, J= 8.5 Hz), 3.61 (2H, s)， 4.65 (2H, t, J= 8.5 Hz) , 5.33 (2H, s)， 6.86 (1H, d， J= 8.3 Hz) , 7.29 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.53 (1H, brs, J= 8.3 Hz), 7.64- 7.70 (2H, ra).
IR(KBr) cm-1: 1654, 1609， 1499, 1241, 1118, 808.
Mass m/z ： 450 (M+) , 452 (M+) .
実施例 9 ： 2— （4ークロロシンナミ/レ） - 6 - ( 2 , 3—ジヒドロー 1一べ ンゾフラン一 5—ィル) 一 4一 (4ーメチルー 1―ピペラジニノレ) メチルー 2 H —ピリダジン一 3一オンの製造
1) 4—力ノレボキシ一 2— (4—クロ口シンナミル) - 6 - (2, 3—ジヒ ドロ ― 1一べンゾフラン一 5—-" fル) 一 2 H—ピリダジン一 3一オンの製造
6— （2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ) 一 4ーメ トキシカル ボニルー 2 H—ピリダジン一 3—オンと 4一クロ口シンナミルク口リ ドを実施例 1 (3) の方法に従って反応し、 橙色粉末として標題化合物を収率 44.4 %で得た。 融点： 177-181°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.29 (2Η, t， J= 8.5 Hz) , 4.67 (2H, t， J= 8.5 Hz), 5.09(2H， dd, J= 6.7， 1.2 Hz), 6.39 (1H, dt, J= 15.9, 6.7 Hz), 6.73 (1H, d, J= 15.9 Hz), 6.89(1H， d, J= 8.5 Hz) , 7.29 (2H, d， J= 8.5 Hz) , 7.33 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.63 (1H, s).
2) 2- (4一クロ口シンナミル) —6— (2， 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラ ンー 5 _ィル） 一4—ヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造 4一力ノレボキシ一 2— （4一クロ口シンナミノレ） 一 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (4) の方法に従って反応し、 淡黄色粉末として標題化合物を収率 31.1 %で得た。
融点： 131— 141°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.27 (2Η, t, J= 8.5 Hz), 4.64 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.71(2H， d， J= 1.2 Hz) , 4.98 (2H, dd, J= 6.6, 1.2 Hz), 6.41 (1H, dt， J= 15.9, 6.6 Hz), 6.65 (1H, d, J= 15.9 Hz), 6.85(1H， d， J= 8.3 Hz) , 7.26(2H， d， J= 8.8 Hz) , 7.31 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.56 (1H, brs, J= 8.8 Hz) , 7.66 (1H， brs)， 7.68 (1H, brs).
3) 2— （4一クロ口シンナミノレ） 一6— （2, 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラ ンー 5—ィル) 一 4一メタンスノレホニ./レオキシメチ /レー 2 H-ピリダジン一 3一 オンの製造
2— (4—クロ口シンナミル) 一 6— ( 2 , 3ージヒ ドロー 1一べンゾフラン ― 5—ィル) 一 4ーヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1
(5) の方法に従って反応し、 淡黄色粉末として標題化合物を収率 83.3 %で得た。 融点： 135-140°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.16 (3Η, s), 3.28 (2H, t, J= 8.5 Hz) , 4.65 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.98 (2H, dd, J= 6.6, 1.2 Hz), 5.28 (2H, d, J= 1.2 Hz), 6.39 (1H, dt, J= 15.9， 6.6 Hz), 6.66(1H, d, J= 15.9 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.27 (2H， d, J= 8.5 Hz), 7.31(2H, d, J= 8.5 Hz)， 7.57(1H, brs, J= 8.5 Hz), 7.67 (1H, brs), 7.77 (1H, t, J= 1.2 Hz) ·
4) 2— （4一クロ口シンナミル） ー6— （2, 3—ジヒ ドロー 1一ベンゾフラ ンー 5—ィノレ） 一4— (4ーメチルー 1ーピぺラジュル) メチルー 2 H—ピリダ ジン一 3—オンの製造
2― (4一クロ口シンナミ/レ) —6— (2, 3ージヒ ドロ一 1—ベンゾフラン - 5一ィル） 一 4一メタンスノレホニノレォキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—ォ ンを実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 ί救褐色粉末として標題化合物を収率
45.8。/。で得た。
融点： 112— 113°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.49 (3Η, s)， 2.60-2.84 (8H, m), 3.29 (2H, t， J= 8.5 Hz), 3.6l(2H, brs)， 4.64 (2H, t， J= 8.5 Hz), 4.97 (2H, d, J= 6.3 Hz), 6. 2 (1H, dt, J= 15.9,
6.3 Hz) , 6.66(1H, d, J= 15.9 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.3 Hz) , 7.25 (2H, d， J= 8.5 Hz), 7.31 (2H, d， J= 8.5 Hz), 7.54 (1H, d， J= 8.3 Hz), 7.69 (1H, s)，
7.72 (1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1648, 1607， 1496, 1238, 1091, 807.
Mass m/z ： 476 (M+) , 478 (M+) .
実施例 10 ： 2一 (4一クロ口シンナミル) 一 6— （ 2， 3—ジヒドロー 1一べ ンゾフラン一 5—ィノレ) - 4 - (4ーメチ /レー 1ーピぺラジュ/レ) メチノレー 2 H 一ピリダジン一 3—オン 2塩酸塩の製造
2 - (4一クロ口シンナミノレ） - 6 - (2, 3—ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン —5—ィル） 一 4一 （4ーメチルー 1ーピペラジニ/レ） メチルー 2 H—ピリダジ ンー 3一オンを実施例 7の方法に従って反応し淡褐色結晶性粉末として標題化合 物を収率 40.5%で得た。
融点 ： 248— 251°C
JH麗 R (400MHz, DMS0-d6) δ ：
2.81(3H, s), 3.25 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.50— 4.00 (10H, m), 4.60 (2H, t, J=
8.8 Hz), 4.97 (2H, d, J= 5.6 Hz), 6.42 (1H, dt, J= 16.3, 5.6 Hz), 6.64(1H, d, J= 16.3 Hz), 6.89(1H， d， J= 8.3 Hz), 7.37 (2H, d， J= 8.5 Hz), 7.47 (1H, m), 7.49 (2H, d, J= 8.5 Hz) , 766(lH，dd， J= 8.3 , 2.0 Hz) , 7.79 (1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1652， 1607, 1492, 1239, 1091， 933. 実施例 1 1 ： 6— （ 1一べンゾフラン一 5—ィル） _ 2— （4—フルォロベンジ ル） —4一 （4ーメチルー 1—ピペラジニル） メチル _ 2 H—ピリダジン一 3— オンの製造
1) 5—ァセチルー 1一べンゾフランの製造
5ーァセチノレー 2—メ トキシカノレポ二ノレ一 1—ベンゾフラン [RamachandraP. K. , ChengT. ， Horton W. T. , J. Org. Chem. 28 2744 (1963) ] 795mg (3.64 ミリモル） をメタノール （7mL) に溶解し、 20%水酸化ナトリウム (7mL) を加え 60°Cで 1時間攪拌した。 減圧濃縮後、 反応混合物を塩酸酸性とし析 出物を濾取し、 水洗、 乾燥して 667 mgのカルボン酸を得た。 このものをキノリン 3.3 g, 銅粉 133 mgと共に窒素雰囲気下 200°Cで 6時間加熱した。 冷却後、 反応混 合物を酢酸ェチルに溶解し、 希塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順に洗い、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去して黒褐色粉末として標題化合物 517 mg
(88.7%) を得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.67(3H, s), 6.87(1H， dd, J= 2.0， 1.0 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7.93(111, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J= 2.4 Hz).
Mass m/z ： 160 (M+) .
2) 6— ( 1—ベンゾフラン一 5—イノレ) 一 4一カルボキシー 2 H-ピリダジン - 3—オンの製造
5—ァセチルー 1一べンゾフラン 536 mg (3.35ミリモル） とジェチルケトマ口 ネート 642 mg (3.69 ミリモル） を合わせ 120°Cで 34時間攪拌した。 この反応混 合物のイソプロパノール （8.5 mL) 溶液にヒ ドラジン 1水和物 247 mg (4.93ミリ モル） を加え、 100°Cで 6時間加熱攪拌した。 2 raol/L水酸化ナトリウム水溶液
(5.2 mL) を加え、 さらに同温度で 4時間攪拌させた。 これを氷冷し濃塩酸を加 えて系内を酸性にし、 析出物をろ取し、 これを水で十分に洗浄後乾燥し、 黄色粉 末として標題化合物 397 mg (46.2%) を得た。
3) 6 - (1一べンゾフラン一 5—^ ル） —4ーメ トキシカルボ二ルー 2 H—ピ リダジン一 3—オンの製造
6 - ( 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ) 一 4一力ルポキシー 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (3) の方法に従って反応し、 淡黄色粉末として標題化合物 を収率 95.6。/。で得た。
融点： 222— 225°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
4.01(3Η, s), 6.85(111, dd, J= 2.0, 0.98 Hz), 7.60 (1H, d， J= 8.5 Hz), 7.70 (1H, d， J= 2.2 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 8.04(1H， d， J= 2.2 Hz), 8.42 (1H, s).
4) 6 - ( 1一べンゾフラン一 5—ィル) 一 4—力ノレボキシ一 2— (4ーフノレ才 口ベンジル) - 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
6一 ( 1一べンゾフラン一 5—ィノレ) _ 4ーメ トキシカノレポ二ノレ一 2 H—ピリ ダジン一 3—オンと 4一フルォロベンジルク口リ ドを実施例 1 (3) の方法に従 つて反応し、 黄色粉末として標題化合物を収率 73.4 %で得た。
融点： 207-210°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
5.50 (2Η, s), 6.88 (1H, dd, J= 2.0, 0.98 Hz), 7.05-7.09 (2H, m)， 7.53- 7.56 (2H, m), 7.63 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.82(1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz) , 8.08 (1H, d， J= 2.2 Hz), 8.72 (1H, s).
5) 6— ( 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ) -2- (4一フルォロベンジル) 一 4 一ヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
6— （ 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一4—カノレポキシー 2— (4—フノレオ口 ベンジル) — 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (4) の方法に従って反応 し、 微黄色粉末として標題化合物を収率 30.4 %で得た。 融点： 158— 160°C.
¾匪 R (400MHz, CDC13) δ：
4.72 (2Η, d， J= 1.2 Hz), 5.39 (2H, s), 6.85 (1H, dd， J= 2.2, 0.98 Hz),
6.99-7.06 (2H, m) , 7.49- 7.53 (2H， m), 7.59 (1H, d， J= 8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J= 2.2 Hz) , 7.76-7.79 (2H, ra), 8.02(1H， d, J= 2.2 Hz) .
6) 6 - ( 1—ベンゾフラン一 5—ィル） 一 2— (4—フルォロベンジノレ) ― 4 一メタンスルホニルォキシメチル一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
6 - ( 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ） — 2— (4ーフノレオ口べンジノレ） 一 4一 ヒドロキシメチルー 2H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (5) の方法に従つ て反応し、 黄色粉末として標題化合物を収率 85.2。/。で得た。
融点： 162— 165°C.
¾ MR (400MHz, CDC13) δ：
3.16(31.1， s), 5.28 (2H, d， J= 1.5 Hz), 5.39 (2H, s), 6.86(1H， dd, J= 2.2, 0.98 Hz), 7.00-7.06 (2H, m)， 7.48— 7.52 (2H， ra), 7.59 (1H, d， J= 8.8 Hz),
7.70 (1H, d， J= 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz )， 7.86(111, t, J= 1.2 Hz), 8.01 (1H, d， J= 2.0 Hz).
7) 6 - ( 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ) 一 2— (4一フルォロベンジノレ) ― 4 一 （4—メチルー 1—ピぺラジュル） メチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製 造
6― ( 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ） — 2— (4ーフ/レオ口べンジノレ） 一4— メタンスルホニルォキシメチルー 2 H-ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 淡黄色針状晶として標題化合物を収率 61.7 %で得た。 融点： 128— 130°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.36 (3Η, s)， 2.55-2.70(81-1, m), 3.59 (211， d, J= 1.2 Hz), 5.38 (2H, s),
6.86 (1H, dd, J= 2.2， 0.98 Hz), 6.99—7.05 (2H， m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.69(1H， d, J= 2.2 Hz), 7.77(1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz )， 7.83 (1H, s)， 8.02(1H, d， J= 2.2 Hz).
IR(KBr) cm-1: 1651, 1605， 1511, 1241， 1118, 770.
Mass m/z ： 432 (M+) .
実施例 12 ： 2— [3— (2—クロ口フエニル） プロピル]— 6— (2, 3—ジヒ ド 口一 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ） 一 4一 （4ーメチノレ一 1—ピぺラジェノレ） メ チルー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
1) 4—カノレポキシ一 2 _ [3— (2—ク口口フエ二ノレ) プロピル] - 6 - (2, 3 —ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 5一ィル） 一 2 I-I一ピリダジン一 3一オンの製 造
6— (2, 3ージヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ) 一 4ーメ トキシカル- ボニル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと 3— (2—ク口口フエ二ノレ) _1_プロパ ノールメタンスルホネートを実施例 1 (3) の方法に従って反応し、 黄色粉末と して標題化合物を収率 76.8 %で得た。
融点： 137— 140°C.
¾應 R (400MHz, CDC13) 8：
2.26-2.34 (2H, m) , 2.88 (2Η, t， J= 7.8 Hz) , 3.30 (2H, t， J= 8.8 Hz), 4.43 (2H, t, J= 7.1 Hz), 4.67 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.88 (1H, d， J= 8.3 Hz), 7.12-
7.24(31-1, m) , 7.33 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J= 9.3， 2.0 Hz), 7.71 (1H， brs),
8.59(1H, s), 14.22 (1H, brs).
2) 2_[3— （2—クロ口フエ二ノレ） プロピル]— 6一 (2， 3—ジヒ ドロ一 1— ベンゾフラン一 5—ィル) 一 4—ヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—ォ ンの製造
4一力ノレボキシ一 2 _ [3— (2—クロ口フエ二ノレ) プロピル ]_ 6 - (2， 3一 ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施 例 1 (4) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 49.6 % で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.19-2.27 (2H, m)， 2.85(2H， t, J= 7.6 Hz) , 3.28 (2H， t, J= 8.5 Hz), 4.32 (2H， t, J= 7.3 Hz), 4.64 (2H, t, J= 8.5 Hz), 4.70 (2H, d, J= 1.2 Hz), 6.85(1H， d, J= 8.3 Hz), 7.11-7.20 (3H, m),7.32 (1H, in), 7.55 (1H, dd， J= 8.3, 1.2 Hz), 7.63(1H, s)， 7.68(1H, s).
3) 2— [3— （2_クロ口フエニル） プロピル]一 6 - (2, 3—ジヒ ドロー 1一 ベンゾフラン一 5一ィル) 一 4一メタンスノレホニノレォキシメチ /レー 2 H一ピリダ ジン一 3—オンの製造
2— [3— (2—ク口口フエ二ノレ) プロピル]一 6— ( 2 ' 3—ジヒ ドロー 1一べ ンゾフラン一 5—ィル) —4—ヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オン を実施例 1 (5) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 95.9 。/。で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.19-2.27 (2Η, m)，2.85(2H， t， J= 7.6 Hz)， 3.17 (3H, s), 3.29 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.32 (2H， t， J= 7.1 Hz), 4.65 (2H, t, J= 8.8 Hz), 5.27 (2H， d， J= 1.5 Hz), 6.86(1H, d, J= 8.5 Hz) , 7.12 7.20 (3H, m)， 7.32 (1H, m)， 7.56 (1H, dd， J= 8.5, 1.2 Hz), 7.67 (1H, s)， 7.74 (1H, s) .
4) 2 -[3- (2_クロ口フエニル） プロピ /レ]— 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1— ベンゾフラン一 5—ィノレ) - 4 - (4ーメチノレー 1—ピペラジニノレ） メチルー 2 H—ピリダジン一 3一オンの製造
2— [3— (2—ク口口フエ二ノレ) プロピル]一 6― (2, 3—ジヒ ドロ一 1一べ ンゾフラン一 5—ィル) — 4—メタンスルホニルォキシメチルー 2H—ピリダジ ンー 3—オンを実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化 合物を収率 79.3 。/。で得た。
¾丽 R (400MHz, CDC13) δ： 2.17-2.26 (2H, m), 2.57 (3H, s) , 2.80— 2.88 (10H， m) , 3.29 (2H, t， J= 8.8 Hz) , 3.63 (2H, s), 4.31 (2H, t， J= 7.3 Hz), 4.65 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.86(1H， d, J= 8.5 Hz) , 7.11-7.18 (3H, m), 7.28— 7.33 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.68(1H， s). IR(Neat) cm-1: 1652, 1608， 1498, 1237, 1015, 753.
Mass m/z :478(M+)， 480 (M+) .
実施例 1 3 ： 2— [3— (2_クロ口フエニル) プロピル] _ 6 _ (2, 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） - 4 - (4ーメチノレー 1ーピペラジニノレ） メチル一 2 H—ピリダジン一 3—オン 2塩酸塩の製造
2— [3— (2—クロ口フエ-ル） プロピノレ]一 6— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1一べ ンゾフラン一 5—ィノレ） 一4一 （4一メチル一 1—ピぺラジェル） メチノレ一 2 I- I —ピリダジン一 3—オンを実施例 7の方法に従って反応し淡褐色結晶性粉末とし て標題化合物を収率 77.2%で得た。
融点 ： 228— 231。C
¾删 R (400MHz, DMSO- d6) δ ：
2.05-2.15 (2Η, m)， 2.75—2.85 (2H, m) , 2.81(3H, s), 3.26 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.60-4.20(1011, m)， 4.21 (2H, t， J= 7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.89(11.1, d, J= 8.5 Hz)， 7.20-7.30 (3H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.78 (1H, s).
IR(KBr) cm-1: 1660, 1610， 1499, 1238， 1018， 941.
実施例 14 ： 4一アミノメチルー 2— [3— (2—クロ口フエニル) プロピル]一 6— （2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一 2 H—ピリダジン一 3一オンの製造
2— [3— （2—クロ口フエニル） プロピル]一 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1一べ ンゾフラン一 5一ィル) — 4—メタンスルホニノレオキシメチノレ一 2 H—ピリダジ ンー 3—オンを実施例 5の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を収 率 58.3%で得た。 ¾丽 R (400MHz, CDCI3) 6 ：
2.11-2.26 (2H, m)， 2.85(2H， t, J= 7.3 Hz), 3.27 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.90 (2H, s), 4.31 (2H, t, J= 7.3 Hz), 4.63 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.84(1H, d, J= 8.5 Hz) , 7.10-7.19 (3H, m), 7.32 (1H， m), 7.56(lH, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.69 (1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1606, 1498， 1238, 1108, 754.
Mass m/z ： 395 (M+) , 397 (M+) .
実施例 1 5 ： 2— [3— (4—クロ口フエニル) プロピル]— 6 - (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一 4— (4—メチノレー 1—ピぺラジュノレ） メチル一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
1) 4—カルボキシ一 2 _[3— (4一クロ口フエ二ノレ) プロピル]一 6 - (2, 3 —ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製 造
6— （2, 3—ジヒ ドロ一 1 _ベンゾフラン一 5—ィノレ） 一 4—メ トキシカノレ ポニノレー 2 H—ピリダジン一 3—オンと 3_ (4—クロ口フエ二ノレ) — 1—プロパ ノールメタンスルホネートを実施例 1 (3) の方法に従って反応し、 黄色粉末と して標題化合物を収率 71.0 %で得た。
融点： 157— 160°C.
¾丽 R (400MHz, CDCI3) δ：
2.21-2.30 (2Η, m) , 2.73 (2Η, t, J= 7.6 Hz), 3.03 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.38 (2H， t, J= 7.3 Hz), 4.68 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.13 (2H, d， J= 8.3 Hz) , 7.24 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.3， 2.0 Hz), 7.69(1H, s)， 8.58 (1H, s) , 14.19 (1H, brs) .
2) 2— [3— (4—クロ口フエニル） プロピル]— 6— (2, 3—ジヒ ドロ一 1一 ベンゾフラン一 5 fル) —4ーヒ ドロキシメチル一 2 H—ピリダジン一 3—ォ ンの製造 4—カルボキシ一 2 _ [3— (4—クロ口フエ二ノレ) プ口ピル]— 6— (2， 3 —ジヒ ドロ一 1—ベンゾフラン一5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを実 施例 1 (4) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 53.3 °/0 で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.16-2.24 (2Η, m) , 2.70 (2Η， t, J= 7.3 Hz) , 3.28 (2H, t， J= 8.8 Hz), 4.27 (2H, t, J= 7.3 Hz), 4.65 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.76 (2H, d， J= 1.2 Hz), 6.85(1H， d， J= 8.5 Hz) , 7.14 (2H, d， J= 8.3 Hz) , 7.23 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.55 (1H, dd， J= 8.3, 2.2 Hz) , 7.61(111, s)， 7.66(11-1, brs) .
3) 2— [3— (4—クロ口フエニル） プロピル]一 6 - (2， 3—ジヒ ドロー 1 _ ベンゾフランー 5—ィル） 一 4—メタンスルホエノレオキシメチノレー 2 H—ピリダ ジン一 3一オンの製造
2— [3— (4一クロ口フエ二ノレ) プロビル]一 6― (2, 3—ジヒ ドロー 1— ベンゾフラン一 5—ィル) _ 4ーヒ ドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—ォ ンを実施例 1 (5) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化合物を収率 96.9 。/。で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.16-2.23 (2Η, m)， 2.70 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.17 (3H, s)， 3.29(2H, t, J= 8.8 Hz), 4.27 (2H, t， J= 7.3 Hz), 4.65 (2H， t， J= 8.8 Hz), 5.25 (2H, d， J= 1.5 Hz), 6.86 (1H, d， J= 8.3 Hz), 7.14 (2ト I， d, J= 8.3 Hz), 7.23 (2H, d， J= 8.3 Hz), 7.55 (1H, dd， J= 8.3, 2.2 Hz), 7.64(1H, s), 7.73 (1H, s).
4) 2— [3— （4—クロ口フエ二ル） プロピル]一 6— (2, 3—ジヒ ドロ一 1— ベンゾフラン一 5—ィル） - 4 - (4—メチルー 1—ピペラジニノレ） メチノレー 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
2 -[3- (4一クロ口フエ二ノレ） プロピノレ]一 6— （2, 3—ジヒ ドロー 1一べ ンゾフラン一 5—ィル） 一 4一メタンスルホニルォキシメチル一 2 H—ピリダジ ン _ 3—オンを実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 黄色油状物として標題化 合物を収率 62.7 %で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.15-2.33 (2Η, m), 2.37 (3H， s) , 2.52- 2.72 (腿， m)， 3.29 (2H, . t, J= 8.8 Hz), 3.56 (2H, d, J= 1.2 Hz), 4.26 (2H, t, J= 7.6 Hz), 4.65 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.87(1H, d， J= 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.22(2H, d， J= 8.5 Hz), 7.53(1H， dd， J= 8.5, 2.0 Hz), 7.67 (1H, d， J= 2.0 Hz) , 7.69(1H, s).
IR(Neat) cm-1: 1649, 1607， 1496, 1237, 1015, 755.
Mass m/z ： 478 (M+) , 480 (M+) .
実施例 16 ： 4—アミノメチル一 2— [3_ ( 4—クロ口フエニル) プロピル]—
6 - (2, 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾフラン一 5—ィノレ） _ 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
2— [3— （4一クロ口フエ二ノレ） プロピノレ] _6_ ( 2 , 3—ジヒ ドロ _ 1一 ベンゾフラン一 5—ィル) — 4—メタンスルホニルォキシメチノレー 2 H—ピリダ ジン一 3一オンを実施例 5の方法に従って反応し黄色油状物として標題化合物を 収率 54.5%で得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ
2.15 - 2.23 (2Η, m), 2.70 (2H, ΐ, J= 7.3 Hz), 3.27 (2H, t, J= 8.8 Hz),
3.90 (2H, s), 4.26 (2H, t， J= 7.3 Hz), 4.64 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.84(1H, d,
J= 8.5 Hz), 7.14(211, d, J= 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.55 (1H, dd,
J= 8.5, 2.0 Hz)， 7.65-7.67 (2H， m).
IR(Neat) cm-1: 1652, 1606, 1496, 1238， 1103, 756.
Mass m/z ： 395 (M+) , 397 (M+) .
実施例 1 7 : 2 - (2—クロ口べンジノレ） 一6— （2， 3—ジヒドロー 1一べ ンゾフラン一 5—ィノレ) - 4 - (4—メチノレ一 1—ピペラジニノレ) メチルー 2 H —ピリダジン _ 3—オンの製造 1) 4一力ルポキシ一 2— (2—クロロルベンジル） 一6— (2, 3—ジヒ ドロ 一 1一べンゾフラン一 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
6 - (2， 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一 4—メ トキシカノレ ポニル一 2 H—ピリダジン一 3—オンと 2—クロ口ベンジルク口リ ドを実施例 1
(3) の方法に従って反応し、 黄色針状晶として標題化合物を収率 75.0 %で得た。 融点： 177.9—178.6°C.
¾ MR (400MHz, CDC13) δ：
3.27 (2Η, t， J= 8.5 Hz) , 4.65 (2H, t, J= 8.5 Hz)， 5.66 (2H, s), 6.85(1H, d， J= 8.5 Hz)， 7.23-7.33 (3H, m)， 7.45 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.67(1H, d, J= 1.5 Hz)， 8.65(1H, s)， 14.03 (1H, s).
IRKBr) cm-1: 1756, 1638, 1577， 1499, 1476, 1456, 1435, 1303, 1244.
2) 2— ( 2—クロ口べンジノレ) —6— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1—ベンゾフラン — 5—ィル） — 4ーヒドロキシメチルー 2 H-ピリダジン一 3一オンの製造
4一力ノレボキシ一 2一 (2—クロ口べンジノレ） - 6 - (2， 3—ジヒ ドロー 1 一べンゾフラン一 5—ィル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (4) の 方法に従って反応し、 淡黄色針状晶として標題化合物を収率 42.8。/。で得た。
融点： 158.3-159.0°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.23 (2Η, t, J= 8.8 Hz), 4.41(2H, t, J= 8.8 Hz), 4.71 (2H, d， J= 1.2 Hz), 5.53 (2H, s)， 6.81(1H, d， J= 8.5 Hz), 7.13-7.24 (3H, m)， 7.40 (HI, m) , 7.53 (1H, dd, J= 8.5, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d， J= 1.5 Hz), 7.72 (1H, t, J= 1.2 Hz) .
IR(KBr) cm-1: 3402, 1656， 1614， 1596, 1498， 1442, 1235.
Mass m/z ： 368 (M+) , 370 (M+) .
3) 2 - (2—クロ口べンジノレ） _ 6— (2, 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン
― 5一ィル） 一 4—メタンスルホニルォキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3一才 ンの製造
2— （2—クロ口ベンジル） 一 6— （2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル） 一 4ーヒドロキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オンを実施例 1 (5) の方法に従って反応し、 淡黄色針状晶として標題化合物を収率 74.7 %で得 た。
融点： 118.2—118.9°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
3.16 (3Η, s), 3.25 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.63 (2H, t, J= 8.8 Hz), 5.28 (2H, d, J= 1.5 Hz), 5.54 (2H, s)， 6.83 (1H, d， J= 8.3 Hz), 7.16- 7.27 (3H, m) , 7.41 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J= 8.3， 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.80 (1H, t, J= 1.2 Hz).
IR(KBr) cm-1: 1655, 1608, 1398, 1444, 1356, 1242, 1166， 1040.
Mass m/z ： 446 (M+) , 448 (M+) .
4) 2— （2—クロ口べンジノレ） — 6 - ( 2 , 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン ― 5—ィル) - 4 - (4—メチルー 1—ピぺラジェル） メチルー 2 H—ピリダジ ン一 3—オンの製造
2 - (2—クロ口べンジノレ） - 6 - (2， 3—ジヒドロ _ 1一べンゾフラン一 5—ィル) — 4—メタンスノレホニノレォキシメチルー 2 H-ピリダジン一 3—オン' を実施例 1 (6) の方法に従って反応し、 淡黄色針状晶として標題化合物を収率 42.5 %で得た。
融点： 141.4-142.1°C.
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ：
2.35 (3Η, s)， 2.64(4H, brs)， 2.78 (4H, brs), 3.26 (2H， t, J= 8.8 Hz), 3.60 (2H, d, J= 1.5 Hz) , 4.63 (2H, t, J= 8.8 Hz), 5.54 (2H, s), 6.88 (1H, d, J= 8.3 Hz) , 7.14-7.24 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J= 8.3, 2.0 Hz), 7.66 (1H, s)， 7.78 (1H, s) . IR(KBr) cm-1: 1656， 1611, 1498, 1440, 1323， 1297, 1238.
Mass ra/z ： 450 (M+) , 452 (M+) .
実施例 1 8 : 4—アミノメチル一 2— ( 2—クロ口ベンジル) 一 6_ (2， 3 —ジヒドロー 1—ベンゾフラン一 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オンの製 造
2— （2—クロ口べンジノレ） 一6— ( 2 , 3—ジヒドロ一 1一べンゾフラン一 5一ィル） 一 4—メタンスルホ二ルォキシメチルー 2 H—ピリダジン一 3—オン を実施例 5の方法に従つて反応し淡黄色針状晶として標題化合物を収率 45.8%で 得た。
融点： 120.1-122.8°C.
¾麗 R (400MHz, CDC13) δ
3.24 (2Η, t, J= 8.8 Hz) , 3.93 (2H, s)， 4.62(2H， t， J= 8.8 Hz), 5.28(2H, d, J= 1.5 Hz), 5.54 (2H, s) , 6.82(1H, d， J= 8.5 Hz), 7.14- 7.26 (3H， m)， 7.39 (1H, m)， 7.54 (1H, dd, J= 8.3, 2.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, s) . IR(KBr) cm-1: 3354, 1654, 1613, 1499, 1438, 1239.
Mass m/z ： 367 (M+) , 369 (M+) .
実験例 1
T F- 産生抑制作用測定法
10%牛胎仔血清 （FBS) を加えた DMEM培地に浮遊させた RAW264.7細胞を 24穴プ レートに 5X105/lmL/穴ずつ播種した後、 供試化合物を 0〜 10 / Mに添加し、 30分間 C02ィンキュベータ一でィンキュベ一ション後、 リポポリサッカライドを 1/ g/ml に添加し、 C02ィンキュベータ一で 8時間培養した。 8時間後に培養上清を採取し、 培養液中の TNF- 量を ELISAにより測定した。 I C5。値は薬物無添加の場合の産 生量との比較で求めた。 代表的化合物についての結果を表 1に示した。
Figure imgf000038_0001
3位結合 実施例 抑制
R1 2(R3)N TNF-α産生 No. 作用 IC50(MM)
8.9
3.1
4.2
2.2
7.5
7.5
Figure imgf000038_0002
実験例 2
マウスにおける経口吸収性試験
乳鉢にて実施例 7、 10及び 13の被検化合物を 0.5%HPMCで懸濁し、 6週 齢の I CR系雄性マウスに 10mg/kgを経口投与した。 0.25、 0.5、 1及び 4時間後 に採血を行い、 遠心分離により血漿を得た。 化合物の血漿中濃度は H P L Cによ り測定した。 その結果、 図 1に示すように、 本発明化合物は良好な吸収性が見ら れ、 経口可能な医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 （1)
(1)
(式中、 R1は置換基を有していても良いアルキル基又は置換基を有していても 良いアルケニル基を示し；
尺2及び!^3は、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ジ ヒ ドロキシ了ルキル基又はアルキニル基を示すか、 R2と R3が隣接する窒素原 子と一緒になつて、 置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環式基を形成して あよい。
破線は、 この部分に二重結合があってもよいことを示す。 )
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩。
2. R1が置換基を有していてもよい炭素数 1〜 1 2のアルキル基又は置換基 を有していてもよい炭素数 2〜 12のアルケニル基である請求項 1記載の化合物。
3. R1におけるアルキル又はアルケニル基の置換基が、 炭素数 6〜14のァ リ—ル基又は 1〜 3個の窒素原子を有する 5又は 6員環のへテロアリール基であ り、 当該ァリール又はへテロアリ一ル基にはハ口ゲン原子、 アルキル基及びアル コキシ基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよいものである請求項 2記載の 化合物。
4. R2及び R3が、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ジヒ ドロキシアルキル基又はアルキニル基を^すか、 R2と R 3が隣接する窒素 原子と一緒になつて 5〜 7員の窒素含有飽和複素環式基を形成してもよく、 当該 複素環式基にはハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシカルボエル基又はァラル キル基が置換していてもよいものである請求項 1記載の化合物。
5. R1がシクロプロピルメチル基、 シンナミル基、 ハロゲノシンナミル基、 ベンジノレ基、 ノ、ロゲノベンジル基、 ジハロゲノベンジル基又は （ハロゲノフエ二 ル） プロピル基であり ； R2及び が、 それぞれ水素原子、 Cwアルキル基又は Cwヒ ドロキシアルキル基であり ； R2と R3が形成する複素環式基が、 — 7アル キル基が置換していてもよぃピペラジニル基である請求項 1記載の化合物。
6. 2—シク口プロピノレメチルー 6 - (2, 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン
—5—ィル） 一 4_ (4—メチルー 1ーピペラジニル） メチル一2 H—ピリダジ ン一 3一オン、 4 -N, N, —ビス (2—ヒ ドロキシェチル) ァミノメチノレー 2
—シクロプロピノレメチノレー 6 _ (2， 3—ジヒ ドロ一 1 _ベンゾフラン一 5—ィ ル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2—シクロプロピノレメチノレー 6 - (2， 3
—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一 4ージメチルァミノメチルー 2 H
—ピリダジン一 3—オン、 2—シクロプロピノレメチルー 6— (2， 3—ジヒ ドロ
- 1一べンゾフラン一 5 fル) - 4 - ( 1一ピぺラジュル) メチノレー 2 H—ピ リダジン一 3—オン、 4一アミノメチル一 2—シクロプロピルメチル一6— (2,
3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル) - 2H—ピリダジン一 3—オン、
2 - (4—フルォロベンジル) - 6 - (2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一
5—ィル） - 4 - (4—メチル一 1—ピペラジニル) メチルー 2 H—ピリダジン 一 3—オン、 2— （4一クロ口べンジノレ） 一6— （2, 3—ジヒドロー 1一ベン ゾフラン一 5—ィル） ー4_(4ーメチノレー 1—ピペラジニル）メチノレ一 2 H—ピ リダジン一 3—オン、 2― (4ークロロシンナミル) —6— (2， 3—ジヒ ドロ 一 1一べンゾフラン一 5—ィル） - 4一（4ーメチル一 1 -ピペラジニル）メチル
— 2 H—ピリダジン一 3—オン、 6— ( 1—ベンゾフラン一 5—ィル） 一 2—
(4—フルォロベンジル) —4— (4—メチルー 1―ピぺラジュル）メチルー 2 H 一ピリダジン一 3—オン、 2— [3— (2—クロ口フエ二ノレ） プロピノレ]一 6— (2, 3—ジヒ ドロ _ 1—ベンゾフラン一 5—ィノレ） _ 4— (4—メチノレ _ 1一 ピぺラジュル）メチル一 2 H—ピリダジン一 3—オン、 4一アミノメチル一 2 - [3— （2—クロ口フエ二ノレ） プロピノレ]一 6— (2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾ フラン一 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3 _オン、 2— [3— （4—クロロフ ェニノレ） プロピル ]ー6— (2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 5—ィノレ） 一 4— ( 4ーメチル一 1―ピペラジ -ル）メチルー 2 H—ピリダジン一 3—オン、 4—アミノメチルー 2— [3— (4—クロ口フエニル) プロピル]一 6 - (2, 3 ージヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン、 2 ― (2—クロ口べンジノレ） 一 6— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1 _ベンゾフラン一 5— ィル） 一 4_(4—メチルー 1—ピペラジニル）メチル一 2 H—ピリダジン一 3 - オン又は 4ーァミノメチルー 2 - (2—クロ口べンジノレ） _6— （2， 3—ジヒ ドロ— 1一べンゾフラン一 5一^ fル) 一 2 H—ピリダジン一 3一オンである請求 項 1記載の化合物。
7. 請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医 薬。
8. 腫瘍壊死因子 （TNF— a) の過剩産生に起因する疾患の予防治療薬であ る請求項 7記載の医薬。
9. 免疫性疾患、 炎症性疾患又はアレルギー性疾患の予防治療薬である請求項 7記載の医薬。
10. リウマチ、 関節炎又は潰瘍性大腸炎の予防治療薬である請求項 7記載の医
11. 請求項 1〜7のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする腫 瘍壊死因子 （TNF_a) 産生抑制剤。
12. 請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の化合物又はその塩、 及び薬学的に許容 される担体を含有する医薬組成物。
13. 腫瘍壊死因子 （TNF— ο の過剰産生に起因する疾患の予防治療用医薬 組成物である請求項 1 2記載の医薬組成物。
14. 免疫性疾患、 炎症性疾患又はアレルギー性疾患の予防治療用医薬組成物で ある請求項 1 2記載の医薬組成物。
15. リウマチ、 関節炎又は潰瘍性大腸炎の予防治療用医薬組成物である請求項 1 2記載の医薬組成物。
16. 請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の化合物又はその塩の医薬製造のための 使用。
17. 医薬が、 腫瘍壊死因子 （T N F— α ) の過剰産生に起因する疾患の予防治 療薬である請求項 1 6記載の使用。
18. 医薬が、 免疫性疾患、 炎症性疾患又はアレルギー性疾患の予防治療薬であ る請求項 1 6記載の使用。
19. 医薬が、 リウマチ、 関節炎又は潰瘍性大腸炎の予防治療薬である請求項 1 6記載の使用。
20. 請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を投与することを特 徴とする腫瘍壊死因子 （T N F— α ) の過剰産生に起因する疾患の処置方法。
21. 請求項 1〜6のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を投与することを特 徴とする免疫性疾患、 炎症性疾患又はァレルギ一性疾患の処置方法。
22. リウマチ、 関節炎又は潰瘍性大腸炎の処置である請求項 2 1記載の処置方 法。
PCT/JP2004/002633 2003-03-07 2004-03-03 ベンゾフラン誘導体 WO2004078751A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2004218161A AU2004218161B9 (en) 2003-03-07 2004-03-03 Benzofuran derivative
CA002512280A CA2512280A1 (en) 2003-03-07 2004-03-03 Benzofuran derivative
US10/547,779 US7314877B2 (en) 2003-03-07 2004-03-03 Benzofuran derivative
NZ541064A NZ541064A (en) 2003-03-07 2004-03-03 Benzofuran derivative
MXPA05009500A MXPA05009500A (es) 2003-03-07 2004-03-03 Derivado de benzofurano.
EP04716775A EP1602655A4 (en) 2003-03-07 2004-03-03 BENZOFURAN DERIVATIVE
JP2005503069A JP4528722B2 (ja) 2003-03-07 2004-03-03 ベンゾフラン誘導体
BRPI0407519-6A BRPI0407519A (pt) 2003-03-07 2004-03-03 derivados de benzofurano
NO20053312A NO20053312L (no) 2003-03-07 2005-07-06 Benzofuranderivat.
HK06107242A HK1087105A1 (en) 2003-03-07 2006-06-27 Benzofuran derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45256403P 2003-03-07 2003-03-07
US60/452,564 2003-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004078751A1 true WO2004078751A1 (ja) 2004-09-16

Family

ID=32962732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/002633 WO2004078751A1 (ja) 2003-03-07 2004-03-03 ベンゾフラン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7314877B2 (ja)
EP (1) EP1602655A4 (ja)
JP (1) JP4528722B2 (ja)
KR (1) KR20050105982A (ja)
CN (1) CN1326852C (ja)
AU (1) AU2004218161B9 (ja)
BR (1) BRPI0407519A (ja)
CA (1) CA2512280A1 (ja)
HK (1) HK1087105A1 (ja)
MX (1) MXPA05009500A (ja)
MY (1) MY137964A (ja)
NO (1) NO20053312L (ja)
NZ (1) NZ541064A (ja)
RU (1) RU2328495C2 (ja)
TW (1) TWI281397B (ja)
WO (1) WO2004078751A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211577B2 (en) 2003-03-18 2007-05-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
JP2009529523A (ja) * 2006-03-09 2009-08-20 オーエム ファーマ 免疫調節化合物、及び炎症性サイトカインの過剰産生に関連する疾患の治療
WO2012011314A1 (ja) 2010-07-22 2012-01-26 扶桑薬品工業株式会社 ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101845032B (zh) * 2010-06-03 2011-11-30 广东德鑫制药有限公司 一种酚类化合物及用途
AU2012205420B2 (en) * 2011-01-14 2016-12-08 Spero Therapeutics, Inc. Process of making gyrase and topoisomerase IV inhibitors
AU2011380572B2 (en) 2011-10-31 2016-05-26 Korea Electric Power Corporation Solid carbon dioxide absorbent including amine or a compound thereof for use in the capturing process of dry carbon dioxide, and method for manufacturing same
KR101652199B1 (ko) * 2015-06-03 2016-08-30 영남대학교 산학협력단 신규 벤조퓨란온 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20180006522A (ko) 2016-07-07 2018-01-18 삼성디스플레이 주식회사 액정 조성물 및 이를 포함하는 액정 표시 장치
CN108440468B (zh) * 2018-04-17 2022-09-23 南华大学 2-(苯并呋喃-5-基)苯酚及其作为抗癌药物的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0611815A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-24 Canon Kabushiki Kaisha Mesomorphic compounds, liquid crystal composition, liquid crystal device, display apparatus and display method
JP2000290261A (ja) * 1999-04-01 2000-10-17 Mitsui Chemicals Inc ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511764A (ja) 1996-04-12 2001-08-14 住友製薬株式会社 ピペリジニルピリミジン誘導体
JP3337992B2 (ja) 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
PT1043317E (pt) 1997-11-19 2009-05-11 Kowa Co Novos derivados de piridazina e fármacos que os contêm como ingrediente activo
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2003510278A (ja) 1999-09-30 2003-03-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カスパーゼおよびアポプトシス
JP4502435B2 (ja) 1999-11-30 2010-07-14 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン系化合物
JP4548882B2 (ja) 1999-11-30 2010-09-22 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物
JP4548884B2 (ja) 1999-12-03 2010-09-22 興和創薬株式会社 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン誘導体
EP1256582A1 (en) 2000-02-09 2002-11-13 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
CN1404474A (zh) 2000-02-21 2003-03-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 芳基哌嗪和芳基哌啶及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
US20030134880A1 (en) 2000-02-24 2003-07-17 Gordon Bruton Novel cd23 inhibitors
WO2001064674A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
AU2002332286B2 (en) 2001-09-26 2007-10-18 Kowa Co., Ltd Water-soluble phenylpyridazine derivatives and medicines containing the same
US6861428B2 (en) 2001-09-26 2005-03-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
JP3774710B2 (ja) 2003-06-27 2006-05-17 横浜ゴム株式会社 空気入りタイヤ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0611815A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-24 Canon Kabushiki Kaisha Mesomorphic compounds, liquid crystal composition, liquid crystal device, display apparatus and display method
JP2000290261A (ja) * 1999-04-01 2000-10-17 Mitsui Chemicals Inc ジヒドロピリダジノン誘導体およびそれを有効成分として含有する腫瘍壊死因子産生抑制剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1602655A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211577B2 (en) 2003-03-18 2007-05-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
JP2009529523A (ja) * 2006-03-09 2009-08-20 オーエム ファーマ 免疫調節化合物、及び炎症性サイトカインの過剰産生に関連する疾患の治療
US8618080B2 (en) 2006-03-09 2013-12-31 Om Pharma Immunomodulatory compounds and treatment of diseases related to an overproduction of inflammatory cytokines
WO2012011314A1 (ja) 2010-07-22 2012-01-26 扶桑薬品工業株式会社 ベンゾフラノン化合物およびそれを含む医薬組成物
US8563743B2 (en) 2010-07-22 2013-10-22 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzofuranone compound and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
HK1087105A1 (en) 2006-10-06
JPWO2004078751A1 (ja) 2006-06-08
MY137964A (en) 2009-04-30
RU2328495C2 (ru) 2008-07-10
RU2005131018A (ru) 2006-02-10
AU2004218161B9 (en) 2009-11-26
JP4528722B2 (ja) 2010-08-18
KR20050105982A (ko) 2005-11-08
MXPA05009500A (es) 2005-10-18
AU2004218161B2 (en) 2009-10-29
CN1326852C (zh) 2007-07-18
EP1602655A1 (en) 2005-12-07
AU2004218161A1 (en) 2004-09-16
NO20053312L (no) 2005-10-04
NZ541064A (en) 2007-09-28
CA2512280A1 (en) 2004-09-16
CN1756753A (zh) 2006-04-05
US7314877B2 (en) 2008-01-01
TW200420292A (en) 2004-10-16
NO20053312D0 (no) 2005-07-06
BRPI0407519A (pt) 2006-02-14
EP1602655A4 (en) 2010-06-09
TWI281397B (en) 2007-05-21
US20060189621A1 (en) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4862654B2 (ja) 芳香環縮合ピリミジン誘導体
EP0385237B1 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JP4775767B2 (ja) 非芳香環縮合ピリミジン誘導体
KR101921404B1 (ko) 신규 2치환 1,2,4-트리아진 화합물
KR20000029984A (ko) 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
NO309679B1 (no) Arylalkyldiazinoner, farmasöytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av legemidler
JP2004521915A (ja) Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
JP2012507512A (ja) アミロイドβのモジュレーター
JP2005530748A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2004078751A1 (ja) ベンゾフラン誘導体
EA007501B1 (ru) Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение
JP2002519349A (ja) ムスカリン性アンタゴニスト
JP2004507546A (ja) ２−ピリジニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび７−ピリジニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
DK151803B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
WO2018133875A1 (zh) Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
TW200404067A (en) New compounds
AU2010338111B2 (en) Novel (heterocycle/tetrahydropyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone and (heterocycle/dihydropyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
US7211577B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
EP1645556A1 (en) Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
US7087606B2 (en) Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
WO1999043679A1 (fr) Derives d'imidazoquinazoline
JP2001520226A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体
KR101191277B1 (ko) ＩＫＫ-β 저해제로 작용하는 2-아자사이클릭아미노-4-페닐피리미딘 유도체
JPH01238529A (ja) 骨粗鬆症予防治療剤
JP2000239277A (ja) イミダゾキナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005503069

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004716775

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2512280

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 541064

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057012914

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004218161

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004218161

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20048059391

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006189621

Country of ref document: US

Ref document number: PA/a/2005/009500

Country of ref document: MX

Ref document number: 10547779

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005131018

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057012914

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004716775

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0407519

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10547779

Country of ref document: US