EA007501B1 - Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение - Google Patents
Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA007501B1 EA007501B1 EA200401470A EA200401470A EA007501B1 EA 007501 B1 EA007501 B1 EA 007501B1 EA 200401470 A EA200401470 A EA 200401470A EA 200401470 A EA200401470 A EA 200401470A EA 007501 B1 EA007501 B1 EA 007501B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- trifluoromethyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 436
- -1 trifluoromethoxy radical Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 4
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 249
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 217
- 239000000047 product Substances 0.000 description 148
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 76
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 15
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QZQUHNFXIXYHGA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CN)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 QZQUHNFXIXYHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029946 Sialic acid-binding Ig-like lectin 7 Human genes 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JDNTVTDBYZXFEU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(methylaminomethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CNC)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 JDNTVTDBYZXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOIYKSLWXLFGGR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC#N)=C1 JOIYKSLWXLFGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWXSQWIBFLBSNW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(Cl)=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 TWXSQWIBFLBSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKNODHPDAZWON-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCNCC2)C#N)=C1 FJKNODHPDAZWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GZYDEJABHMSOIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 GZYDEJABHMSOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCl)CCCl FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- ZMJIUWPWADQNLC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(ethylamino)propan-1-one Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZMJIUWPWADQNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYNKFKDLHNBRKO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-4-(3-chlorophenyl)piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CN)(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 TYNKFKDLHNBRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADYPWLYFVZRNLS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(CN)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 ADYPWLYFVZRNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMJPMJZARPVADV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(CN)(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 OMJPMJZARPVADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALXBAVUGHDEHQO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C#N)=C1 ALXBAVUGHDEHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIFPZOMJXZFZLD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 KIFPZOMJXZFZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQAUVSHSBMAHL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrimidin-4-ylpiperazin-1-yl)-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CN=CC=2)=C1 IRQAUVSHSBMAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFIZGLUIYAZQFU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-piperazin-1-ylpyrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CN=CC(N2CCNCC2)=N1 PFIZGLUIYAZQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRLNUVAXJAWDT-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpyridazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCN1C1=CC=CN=N1 VGRLNUVAXJAWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEPSZTLGVPLPCD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C#N)=C1 MEPSZTLGVPLPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACKHHBDZZHPXKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)CCNCC2)=C1 ACKHHBDZZHPXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILBKGTFODUPWDB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C#N)=C1 ILBKGTFODUPWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDGOHIWHCKUFKW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C2(O)CCNCC2)=C1 DDGOHIWHCKUFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIBNKOGGSUSKRF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCNCC1 WIBNKOGGSUSKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFJBFMQLLHGBFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C1(O)CCNCC1 RFJBFMQLLHGBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGYHWSRKDMWXOE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1(C#N)CCNCC1 FGYHWSRKDMWXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOHYFKYLPZACB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 XPOHYFKYLPZACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBKPKQORDCJPSQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 SBKPKQORDCJPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITNPLPRNDLBCBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 ITNPLPRNDLBCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZZLCYKEVNALMG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 KZZLCYKEVNALMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBVIHVWFUKMIGL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-piperazin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC(N2CCNCC2)=N1 VBVIHVWFUKMIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTESJRHPNQFZOH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(OC)CCNCC1 ZTESJRHPNQFZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLZJWSWUUOLXCR-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylpyridazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NN=C1 JLZJWSWUUOLXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUFMYKBVXHYEN-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylpyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1C1=CC=NC=N1 HJUFMYKBVXHYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKBKYALLKTYJDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=NNC(=O)C(N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1Cl NKBKYALLKTYJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGDACUKNZMMEQF-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NN=CC=C1N1CCNCC1 ZGDACUKNZMMEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBETUEKOSIAOLN-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CN=CN=C1 YBETUEKOSIAOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMVXXSCBGCUPOM-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.NCC1(CCN(CC1)C(CN1CCN(CC1)C1=NC=CN=C1)=O)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.NCC1(CCN(CC1)C(CN1CCN(CC1)C1=NC=CN=C1)=O)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F VMVXXSCBGCUPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTJCCDMPLNQZRJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.C1CC(CN)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(CN)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CTJCCDMPLNQZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- WFZSMGHHRGFVFZ-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCNCC2)C(=O)N2CCC2)=C1 WFZSMGHHRGFVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLVBCRCJHQIZHA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(=O)OC)CCNCC1 DLVBCRCJHQIZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- SPSXSTDJXLNVJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-chloropyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=CC(Cl)=N1 SPSXSTDJXLNVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVIZMYLUNZWWFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)-4-(3-chlorophenyl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)CCl)CCC1(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1 PVIZMYLUNZWWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBCHMXATVCHPC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)-4-(3-methoxyphenyl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CCl)C#N)=C1 XLBCHMXATVCHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSHNRESKDMDPOM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)-4-(4-chlorophenyl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)CCl)CCC1(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XSHNRESKDMDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWHQPLAKBIIKRD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1(C#N)CCN(C(=O)CCl)CC1 IWHQPLAKBIIKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSYFRIQHIFBBR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CCl)C#N)=C1 BHSYFRIQHIFBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWQQEOVVFYGHW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroacetyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(=O)N)CCN(C(=O)CCl)CC1 WTWQQEOVVFYGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCZRLGCMAZVZPT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound C1CC(CNC)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 RCZRLGCMAZVZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPSUCHPWLWHAY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)acetyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)C#N)=C1 CIPSUCHPWLWHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBPMDTCCTCLE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)acetyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 DPKBPMDTCCTCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIBHIWTUWXAEG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)acetyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C#N)=C1 DDIBHIWTUWXAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXMNLBSHRSYQP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CCN(C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)CC1 ZBXMNLBSHRSYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTDFCSUJWMPQI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CN)CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)=C1 BTTDFCSUJWMPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSCBXOISICSFA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(azetidine-1-carbonyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-chloroethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CCl)C(=O)N2CCC2)=C1 JYSCBXOISICSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDAXZKVTNSEMC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(diethylaminomethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CN(CC)CC)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 PYDAXZKVTNSEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGIDIAHIRAPXBR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 BGIDIAHIRAPXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSRGDPNVPYLRF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(hydroxymethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CO)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 OYSRGDPNVPYLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHSRDTZVUNEQB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-methylpropylamino)methyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CNCC(C)C)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 AOHSRDTZVUNEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUVIFUWCNEROG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(3-methylbutylamino)methyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CNCCC(C)C)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 CSUVIFUWCNEROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLUMKLGLFAOTJV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(dimethylamino)methyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CN(C)C)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 KLUMKLGLFAOTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCPDCDXUYIGFA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(propan-2-ylamino)methyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(CNC(C)C)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 HXCPDCDXUYIGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJKAZOZAQSJBU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)=C1 OFJKAZOZAQSJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSBGALUKHNWHL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-2-[4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCN(CC(=O)N2CC=C(CC2)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 XGSBGALUKHNWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJUQYDECGZUSR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)=C1 PMJUQYDECGZUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGRBDDCQSRSSH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 SWGRBDDCQSRSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEARWTIGMPHJSY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 XEARWTIGMPHJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKHEYBYDKKRG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CN=CC=N1 LVGKHEYBYDKKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZISESQMFOBJB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-[4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 UUZISESQMFOBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGBDLIJQGAOAJD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCN(C(=O)C=C)CC1 LGBDLIJQGAOAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMSJUIMZULLAS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 BNMSJUIMZULLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMKVWIIAQEYEC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 UYMKVWIIAQEYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFVUVNTDUIAQB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-methylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C2(O)CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 QFFVUVNTDUIAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 YFVBEBRJPYXQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLJOVKOLWOOLC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 BOLJOVKOLWOOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYNXZDMLXBRHL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 LUYNXZDMLXBRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTGVCFKLBBSNT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 GJTGVCFKLBBSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDMMZVNKQTWXSF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 IDMMZVNKQTWXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYGMJYZGZPGLE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 IFYGMJYZGZPGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBHSOHNUXSUWCH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BBHSOHNUXSUWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIJUDBKQHNZNS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 KUIJUDBKQHNZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPFPKWTMXEIBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 LCPFPKWTMXEIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Br RWXUNIMBRXGNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUDHWBCPSXAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(Br)=C1 WVUDHWBCPSXAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDJHEWLYGJJCY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CN=C1 DNDJHEWLYGJJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOGPVCTSDAYIP-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-yl-1,4-diazepane Chemical compound C1CCNCCN1C1=NC=CC=N1 LZOGPVCTSDAYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTZTQLOOZHUQK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimido[4,5-f]cinnolin-2-one Chemical class N1=NC=CC2=C(NC(=O)N=C3)C3=CC=C21 LNTZTQLOOZHUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDBQXRXVBLFMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethyl)-4,4-diethoxy-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CC(CC(OCC)OCC)(C#N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NGDBQXRXVBLFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(CC#N)=C1 GTIKLPYCSAMPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLTUFVUWCCUCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)-1-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCN(C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)CC1 FZLTUFVUWCCUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQVPZRQWAVTQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)=C1 HGQVPZRQWAVTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDCZSJGEUSERL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CC#N QXDCZSJGEUSERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVPSJNIQIGZIB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCN(C(=O)CCl)CC1 BAVPSJNIQIGZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSABBTAYJACJOM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(dimethylamino)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(N(C)C)CCN(C(=O)CCl)CC1 WSABBTAYJACJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSWFEURHIPSDK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2CCN(CC2)C(=O)CCl)=C1 AGSWFEURHIPSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHADXAXPWNGAMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCN(C(=O)CCl)CC1 OHADXAXPWNGAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXCYVSFKFDWFY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)CCN(CC2)C(=O)CCl)=C1 DPXCYVSFKFDWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVAQVMSDPMHWNA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-hydroxy-4-(3-methylphenyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C2(O)CCN(CC2)C(=O)CCl)=C1 VVAQVMSDPMHWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLDMIDNYKCRFW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-hydroxy-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C1(O)CCN(C(=O)CCl)CC1 FZLDMIDNYKCRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFWHIRVPNVCKGB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCN(C(=O)CCl)CC1 JFWHIRVPNVCKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIRYWHMCHCPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCN(C(=O)CCl)CC1 PCFIRYWHMCHCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKGIXVSFBNFOM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-hydroxy-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C1(O)CCN(C(=O)CCl)CC1 OBKGIXVSFBNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIBBJGMUSXZGY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(OC)CCN(C(=O)CCl)CC1 BLIBBJGMUSXZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRMFJAHSGLHVFP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-[2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)acetyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)C#N)=C1 FRMFJAHSGLHVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQVSBCHJHPGGO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-1-[2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)acetyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)C#N)=C1 NFQVSBCHJHPGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPDOOFCEBPIQD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-(4-pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl)acetyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCN(C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)CC1 HBPDOOFCEBPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPKSNWXGEIHOMR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 IPKSNWXGEIHOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUKIKXRWFLOQFI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCNCC2)C(Cl)=O)=C1 OUKIKXRWFLOQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSQSNMTZWIFIHL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]piperazin-1-yl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1C(=O)CN(CC1)CCN1C=1C=NNC(=O)C=1 WSQSNMTZWIFIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULCCSIJQBLRSI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-piperazin-1-ylpyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=N1 XULCCSIJQBLRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAWBDRWKWWIMR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-oxoethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(CC=O)(CC=O)C#N)=C1 XHAWBDRWKWWIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDTXSIFSPYXNN-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NNC(=O)C=C1N1CCNCC1 CRDTXSIFSPYXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNWUCQWWYYYNG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=NN=CC(N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1Cl CJNWUCQWWYYYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WZTITQOKWWLYJT-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CCC(CC1)(C#N)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CCC(CC1)(C#N)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F WZTITQOKWWLYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRXXWQFNJDARY-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.OC1(CCN(CC1)C(CCN1CCN(CC1)C1=NC=CN=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.OC1(CCN(CC1)C(CCN1CCN(CC1)C1=NC=CN=C1)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F VQRXXWQFNJDARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSMQUAOODWYCL-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.N1=NC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1=NC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 QYSMQUAOODWYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000017099 Myelin-Associated Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000095 Neurotrophin-6 Proteins 0.000 description 1
- GMFINCDQMOQQEL-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=CC(C2(CN)CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.COC1=CC=CC(C2(CN)CCN(CC2)C(=O)CN2CCN(CC2)C=2N=CC=NC=2)=C1 GMFINCDQMOQQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910004283 SiO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- LGASRDHFXWJYKF-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chloroacetyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]-2,2-dimethylpropyl] N-methylcarbamate Chemical compound CNC(OC(C1(CCN(CC1)C(CCl)=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C(C)(C)C)=O LGASRDHFXWJYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- WOPAYZYQYXAGDL-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(=O)N2CCC2)=C1 WOPAYZYQYXAGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNDJIZUWTZUTD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(=O)OC)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 VUNDJIZUWTZUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GTDPXFUCACGBKQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloroacetyl)-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(NC(=O)C)CCN(C(=O)CCl)CC1 GTDPXFUCACGBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBEYYMKDRVSVEV-UHFFFAOYSA-N n-[1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 UBEYYMKDRVSVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPPTSWQKDNKQH-UHFFFAOYSA-N n-[1-benzyl-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 MGPPTSWQKDNKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJWJMPEJXIPET-UHFFFAOYSA-N n-[[1-benzyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]formamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CNC=O)CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 GLJWJMPEJXIPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CC1=CC=CC=C1 VLWJKVNMRMHPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- YRJYANBGTAMXRQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-h]quinazolin-2-one Chemical class C1=C2N=NC=C2C2=NC(=O)N=CC2=C1 YRJYANBGTAMXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZQSUUNQAAQFFOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZQSUUNQAAQFFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAAZJKMOIVSYQD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 GAAZJKMOIVSYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDKNKUNEVLULA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloropyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CN=CC(Cl)=N1 XTDKNKUNEVLULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXODQAAOQHDTG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 MIXODQAAOQHDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCBLUFEAOBIEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(acetyloxymethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(COC(=O)C)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JNCBLUFEAOBIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRBYIBAGNMBIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(CO)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NZRBYIBAGNMBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUBMGLEASSAJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-acetamido-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(NC(=O)C)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZJUBMGLEASSAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAWFUTWCSVOOPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-4-(3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C#N)=C1 CAWFUTWCSVOOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUYVHFYNAXUBQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F SBUYVHFYNAXUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBGVSIAASQZMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C#N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZFBGVSIAASQZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGBBWCXYDCSGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KYGBBWCXYDCSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQBHMCKWIMBFC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(OC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KOQBHMCKWIMBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCRBGIXAOVMQM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pyridazin-3-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CN=N1 KNCRBGIXAOVMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDGVJCIWVOYPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pyrimidin-4-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=NC=N1 KQDGVJCIWVOYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFIRRWHYFDUCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pyrimidin-5-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CN=CN=C1 JWFIRRWHYFDUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
Данное изобретение относится к производным 1-замещенного пиперазинилацилпиперидина общей формулы (I), где n равен 1 или 2; р равен 1 или 2; Rпредставляет собой атом галогена, радикал трифторметил, (C-С)алкил, (С-C)алкокси, радикал трифторметокси; Rпредставляет собой атом водорода или атом галогена; Rпредставляет собой атом водорода, группу -OR, группу -CHOR, группу -NRR; группу -NRCOR; группу -NRCONRR; группу -CHNRR; группу -CHNRCONRR; (С-С)алкоксикарбонил; группу -CONRR; или Rобразует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового цикла; Rпредставляет собой ароматическую группу, выбранную из (II), причем указанные ароматические группы являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными заместителем, независимо выбранным из атома галогена, (C-С)алкила, (С-С)алкокси, радикала трифторметил. Данное изобретение также относится к способу получения указанных соединений и их терапевтическому применению.
Description
Настоящее изобретение относится к производным замещенного 1-пиперазинилацилпиперидина, их получению и их терапевтическому применению.
Соединения по настоящему изобретению проявляют аффинность в отношении нейротрофинового рецептора ρ75ΝΤΒ
Нейротрофины принадлежат к семейству белков, которые обладают сходной структурой и сходными свойствами и включают в себя фактор роста нервной ткани (Ν6Ρ), нейротрофный фактор головного мозга (Вгаш Эепуеб ΝοιιΐΌίΓορΙιίο Рас!ог, ΒΌΝΕ), нейротрофин-3 (ΝΤ-3), нейротрофин-4/5 (ΝΤ-4/5) и нейротрофин-6 (ΝΤ-6). Биологические эффекты этих белков (выживание и дифференциация) находятся под влиянием взаимодействия с рецепторами мембраны, имеющими тирозинкиназную активность (1гк-А, !гкВ и 1гк-С) (Η. ΤΗΟΕΝΕΝ, 8с1епсе, 1995, 270, 593-598; С.В. 1.ΕΑΙΧ апб ΥΑ ΒΑΚΌΕ, Аппи. Неу. Хенгов.. 1996, 19, 289-317; М.У. СНАО, 1., №ϋΐοΜο1., 1994, 25, 1373-1385; М. ΒΟΤΗΑΕΕΕ, Аппи. Неу. №ϋΐθ8α., 1995, 18, 223-253; 6. ОЕСНАЭТ апб ХА. ВАВОЕ, Сигг. Орш. Ν^ΗθΕ, 1997, 7, 413-418). Однако многочисленные исследования показывают преобладающую роль рецептора ρ75ΝΤΗ в активности нейротрофинов.
Рецептор ρ75ΝΤΗ, являющийся рецептором для всех нейротрофинов, представляет собой трансмембранный гликопротеин семейства рецепторов фактора некроза опухоли (ΤΝΡ) (А.Е ΡΒIΕ^ΜΑN апб Ь.А. 6ΗΕΕΝΕ, Ехр. Се11. Век., 1999, 253, 131-142; 1. ΜΕΕΌΟ8Ι8 е! а1., Ттепбк Рйагтасо1. 8сЕ, 2000, 21, 242243). Рецептору ρ75ΝΤΗ приписывается ряд биологических функций: с одной стороны, модуляция аффинности нейротрофинов к 1тк-рецепторам; с другой стороны, в отсутствие !гк, индукция сигнала для клеточной гибели путем апоптоза, которая происходит через гомодимеризацию этого рецептора и активацию церамидного пути.
Апоптоз или программируемая клеточная гибель является физиологическим механизмом для элиминации клеток во многих тканях. В частности, апоптоз играет преобладающую роль в эмбриогенезе, морфогенезе и обновлении клеток. Апоптоз является генетически контролируемым явлением, которое происходит только при развитой и необратимой стадии повреждения клеток.
Многочисленные исследования показывают, что апоптоз происходит при некоторых патологиях центральной нервной системы, таких как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона и прионные заболевания. Более того, нейрональная гибель путем апоптоза также происходит сразу же после ишемии мозга и сердца. Клеточная гибель является также преобладающим явлением при атеросклерозе; действительно, зоны некроза в первичных атеросклеротических повреждениях у людей оцениваются в 80% (М.Ь. ΒΟСΗΑΤΟN-РIΑ^ΑΤ е! а1., Ат. 1. Ра!йо1., 1995, 146, 1-6; Н. РЕВЕМА№ С1гси1а!юп, 1997, 95, 981-987). Апоптоз также вовлечен в механизмы, приводящие к клеточной гибели после ишемии-реперфузии сердца (Н. ΥΑΟIΤΑ е! а1., Сагбюуакс. Век., 2000, 45, 630-641).
Некоторые исследования показывают, что р75NΤВ-зависимый про-апоптотический сигнал наблюдается в различных типах клеток, включая нейрональные клетки, олигодендроциты, клетки Шванна, а также клетки печени, сердца и гладких мышц (1.М. РВАОЕ е! а1., Каппс, 1996, 383, 166-168; Р. БА8АСС1АΒΟΝΝΕΡΙΕ е! а1., ΝίΛπιβ, 1996, 383, 716-719; М. 8ΟΙΙ .№-11ΛΝΝΙΝΕΝ е! а1., 1. №πτο^ί., 1999, 19, 48284838; Ν. ΤΒΡΑ е! а1., Ат. 1. Ра!йо1., 2000, 156, 1235-1243; 8.Υ. АА^ е! а1., Ат. 1. Ра!йо1., 2000, 157, 1247-1258). Более того, ряд экспериментов, проведенных ш у1уо, показывает увеличение в экспрессии ρ75ΝΤΒ после ишемии в областях мозга и сердца, в которых отмечали массивный апоптоз. Следовательно, эти результаты предполагают, что ρ75ΝΤΒ может играть преобладающую роль в механизмах, приводящих к нейрональной гибели путем апоптоза после ишемии (Р.Р. ΒΟυΧ е! а1., 1. Nеи^окс^., 1999, 19, 6887-6896; ЕА. РАВК е! а1., 1. Nеи^окс^., 2000, 20, 9096-9103).
Рецептор ρ75ΝΤΒ описывают как клеточную мишень для прионного пептида (V. ^Ε^^Α-ΒIΑNСΑ е! а1., 1. Вю1. Сйет., 2001, в печати) и для β-амилоидного пептида (8. ΒΑΒIΖΑ^ΕΗ е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8с1. и8А, 1994, 91., 10703-10706), который, таким образом, может быть вовлечен в явление апоптоза, индуцируемого этими соединениями. Эти результаты подтверждают гипотезу, в соответствии с которой ρ75ΝΤΒ может играть важную роль в нейрональной гибели, индуцированной инфекционным прионным белком (трансмиссивная губчатая энцефалопатия) или бета-амилоидным белком (болезнь Альцгеймера).
Недавние исследования предполагают, что р75NΤΒ-рецептор также может играть важную роль в аксональной регенерации, через их функцию в качестве ко-рецептора для Nодо-рецептора (ΑΟΝΟ е! а1., Nа!и^е Nеи^окс^., 2002, 5, 1302-1308; Кеггасйег апб Аш!оп, 2002, 36, 345-348). Действительно, некоторые миелин-ассоциированные белки (миелин-ассоциированный гликопротеин, МАС, Нодо-А и гликопротеин миелина олигодендроцитов ΟΜдρ) ингибируют регенерацию нервов на центральном уровне во время медуллярной травмы или травмы головы. Эти белки локализованы в мембране олигодендроцитов, непосредственно примыкая к аксону, и ингибируют рост аксонов нервной клетки путем связывания с высокой аффинностью с Nодо-рецептором, локализованным на аксональной мембране. Рецептор ρ75NΤΒ ассоциирован с Nодо-рецептором и вовлечен в передачу сигналов ингибиторных эффектов этих миелиновых белков в отношении к аксональному росту. Как результат, рецептор ρ75NΤΒ играет главную роль в регулировании нейрональной пластичности и взаимодействиях нейрон-нейроглия и представляет собой терапевтическую мишень выбора для стимулирования регенерации нервов.
- 1 007501
На периферическом уровне, недавние исследования указывают на увеличение в экспрессии ρ75ΝΤΚ и нейротрофинов и массивный апоптоз в атеросклеротических повреждениях. Более того, также отмечается про-ангиогенный и сосудорасширяющий эффект ΝΟΡ. Наконец, была идентифицирована новая форма ρ75ΝΤ1\ которая является укороченной во внеклеточной части, а также его главная роль в установленном васкулогенезе (Ό. νΟΝ 8НАСК е! а1., Ха1иге №иго§с1епсе, 2001, 4, 977-978). Все эти недавние данные предполагают, что ρ75ΝΤ1 в своей целой или укороченной форме также может играть преобла дающую роль в сосудистых патологиях.
Известно, что ряд соединений взаимодействует с системой ΐΓΐ<Α/ΝΟΡ/ρ75ΝΤΚ или обладает активностью ΝΟΡ-типа. Так, в патентной заявке АО 00/59893 описаны производные замещенного пиримидина, которые демонстрируют активность ΝΟΡ-типа и/или которые увеличивают активность ΝΟΡ в отношении клеток РС12. В патентных заявках АО 00/69828 и АО 00/69829 описаны полициклические соединения, которые ингибируют связывание ΝΟΡ с рецептором ρ75ΝΤ1 в клетках, которые не экспрессируют 1гкАрецептор. В заявке АО 94/11373 описаны производные пиридазинохиназолона, которые связываются с нейротрофиновым рецептором ρ75ΝΤ1. В заявке АО 94/22866 описаны производные пиразолохиназолона, которые специфически связываются с ΝΟΡ таким образом, чтобы избежать его присоединения к рецептору ρ75ΝΤ1, но позволяя ему взаимодействовать с Егк-рецептором. В заявке АО 01/49684 описаны производные замещенного тетрагидропиридина, которые обладают активностью в отношении модулирования ΤΝΡ-альфа.
В настоящее время обнаружены новые производные 1-пиперазинилацилпиперидина, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ρ75ΝΤΚ
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):
в которой п равен 1 или 2;
р равен 1 или 2;
представляет собой атом галогена; радикал трифторметил; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; радикал трифторметокси;
представляет собой атом водорода или атом галогена;
представляет собой атом водорода; группу -О15; группу -СН2О15; группу -Ν1617; группу -\К8СОК9; группу -NК8СΟNК10К11; группу -СН^К12К13; группу -СН2NК8СΟNК14К15; (СгС4)алкоксикарбонил; группу -СΟNК16К17;
либо 13 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
К4 представляет собой ароматическую группу, выбранную из
причем указанные ароматические группы являются незамещенными или являются моно- или дизамещенными заместителем, независимо выбранным из атома галогена; (СгС4)алкила; (СгС4)алкокси; радикала трифторметил;
К5 представляет собой атом водорода; (СгС4)алкил; (СгС4)алкилкарбонил;
Кб и К7, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (СгС4)алкил;
К8 представляет собой атом водорода или (СгС4)алкил;
К9 представляет собой (СгС4)алкил или группу -(СН2)т^К6К7;
т равен 1, 2 или 3;
К10 и Кп, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (СгС4)алкил;
К12 и К13, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (СгС5)алкил; К13 также может представлять собой группу -(СН2)Ч-ОН или группу -(СН2)ч-8-СН3;
либо К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина и морфолина;
ц равен 2 или 3;
К14 и К15, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил;
- 2 007501
Κ.ι6 и В17, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил; Р|- также может представлять собой группу -(СН2)Ч-МК6В7;
либо В16 и В17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, который является незамещенным или замещенным по 4 положению (С1-С4)алкилом.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения являются частью данного изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, хотя соли других кислот, полезных для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью данного изобретения.
Соединения формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов, особенно в форме ассоциатов или комбинаций с одной или более чем одной молекулой воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также являются частью данного изобретения.
Атом галогена представляет собой атом брома, хлора, фтора или йода.
(С1-С4) Алкил или (С1-С5)алкил, соответственно, представляют собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до четырех атомов углерода или от одного до пяти атомов углерода, соответственно, такой как радикал метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил или трет-пентил.
(С1-С4) Алкокси представляет собой линейный или разветвленный алкоксильный радикал, имеющий от одного до четырех атомов углерода, такой как радикал метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
Среди соединений формулы (I), предложенных данным изобретением, могут быть упомянуты предпочтительные соединения, которые определены следующим образом:
В1 находится в 2, 3 или 4 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, атом хлора, радикал метил, метокси или трифторметокси, и В2 представляет собой атом водорода; либо В находится в 3 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, и В2 находится в 4 положении фенила и представляет собой атом хлора;
и/или В3 представляет собой атом водорода, гидроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гидроксиметил, диметиламино, ацетиламино, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, (диэтиламино)метил, (изопропиламино)метил, (Ы-метилизопропиламино)метил, (изобутиламино)метил, (Ν-метилизобутиламино)метил, (изопентиламино)метил, Щ-метилизопентиламино)метил, аминокарбонил, азетидин-1-илкарбонил; либо В образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
и/или В4 представляет собой 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-(трифторметил)-2-пиридил, 5(трифторметил)-2-пиридил, 3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3,5-дихлор-4пиридил, 2-пиразинил, 5-хлор-2-пиразинил, 6-хлор-2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-(трифторметил)-2пиримидинил, 6-хлор-2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 6-хлор-4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3пиридазинил, 6-хлор-3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2Н)-пиридазинон-5-ил или 3(2Н)-пиридазинон-4ил.
Особое предпочтение дано соединениям формулы (I), где η равен 1 или 2;
р равен 1 или 2;
В1 находится в 2, 3 или 4 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, атом хлора, радикал метил, метокси или трифторметокси, и В2 представляет собой атом водорода; либо В находится в 3 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, и В2 находится в 4 положении фенила и представляет собой атом хлора;
В3 представляет собой атом водорода, гидроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гидроксиметил, диметиламино, ацетиламино, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, (диэтиламино)метил, (изопропиламино)метил, Щ-метилизопропиламино)метил, (изобутиламино)метил, (Ν-метилизобутиламино)метил, (изопентиламино)метил, Щ-метилизопентиламино)метил, аминокарбонил, азетидин-1илкарбонил; либо В3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
В4 представляет собой 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-(трифторметил)-2-пиридил, 5-(трифторметил)-2-пиридил, 3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3,5-дихлор-4-пиридил, 2пиразинил, 5-хлор-2-пиразинил, 6-хлор-2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-(трифторметил)-2-пиримидинил, 6-хлор-2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 6-хлор-4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 6-хлор3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2Н)-пиридазинон-5-ил, 3(2Н)-пиридазинон-4-ил;
в форме основания или соли присоединения кислоты, а также в форме гидрата или сольвата.
Большее предпочтение дано соединениям формулы (I), где η равен 1;
р равен 1;
- 3 007501
К! находится в 2, 3 или 4 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, атом хлора, радикал метокси или трифторметокси, и К2 представляет собой атом водорода; либо К! находится в 3 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, и К2 находится в 4 положении фенила и представляет собой атом хлора;
К3 представляет собой гидроксил, диметиламино, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино) метил, (диэтиламино)метил, (изопропиламино)метил, (изобутиламино)метил, (изопентиламино)метил, (^метилизопентиламино)метил или аминокарбонил; либо К3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
К4 представляет собой 2-пиразинил, 4-пиримидинил, 3(2Н)-пиридазинон-5-ил или 5-(трифторметил)-2-пиридил;
в форме основания или соли присоединения кислоты и в форме гидрата или сольвата.
Среди соединений формулы (I), предложенных данным изобретением, конкретное упоминание может быть сделано для следующих соединений:
1- [4-(аминометил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 этанон;
5-[4-[2-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-1-пиперазинил]-3(2Н)пиридазинон;
1- [4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1этанон;
2- [4-(4-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1- [4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридил]1-этанон;
2- [4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 -[4-[2-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридил]-1 этанон;
1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксамид;
1-[4-(диметиламино)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]1-этанон;
1- [4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 этанон;
1-[4-[(диметиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон;
1- [4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридил]-2- [4-(2-пиразинил)- 1-пиперазинил]-1 -этанон;
1- [4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)-1 -пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)- 1-пиперазинил]-1 -этанон;
1-[4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон;
1-[4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридил]-2-[4-[5-(трифторметил)-2-пиридил]-1-пиперазинил]-1-этанон;
1- [4-[(метиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон;
1- [4-[(диэтиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон;
1-[4-[(изопропиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон;
1- [4-[(изобутиламино)метил]-4- [3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 -этанон;
1-[4-[(изопентиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон;
1-[4-[^-метилизопентиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 -этанон;
1- [4-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]-1 -пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)- 1-пиперазинил]-1 этанон;
в форме основания или соли присоединения кислоты и в форме гидрата или сольвата.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), в которой η = 1, характеризующийся тем, что а1) соединение формулы
в которой К1, К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, при условии, что когда К3 содержит гидро
- 4 007501 ксильную или аминную функциональную группу, эти функциональные группы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением формулы /СНз-СН^
ΗΝ Ν-ίς (Ш) '(сгу-сн/ в которой р и К4 являются такими, как определено для соединения формулы (I);
б1) и, после снятия защиты с гидроксильной или аминной функциональных групп, присутствующих в К3, когда подходит, получают соединение формулы (I).
Когда подходит, соединение формулы (I) превращают в одну из его солей присоединения кислоты.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), в которой η = 2, характеризующийся тем, что:
а2) соединение формулы
в которой К1, К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), при условии, что когда К3 содержит гидроксильную или аминную функциональную группу, эти функциональные группы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением формулы /сн2-сн2Ч ΗΝ^ Ν-Κ4 (Ш) (С^-Сн/ в которой р и К4 являются такими, как определено для соединения формулы (I);
б2) и, после снятия защиты с гидроксильной или аминной функциональных групп, присутствующих в К3, когда подходит, получают соединение формулы (I).
Когда подходит, соединение формулы (I) превращают в одну из его солей присоединения кислоты.
На стадии а1) или на стадии а2), когда соединение формулы (На) или (ПЬ) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III), взаимодействие осуществляют в присутствии основания, выбранного из органических оснований, таких как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, или из карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов, таких как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, и в отсутствие или в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия или йодид натрия. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, толуол или пропан-2-ол, и при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя.
Когда подходит, на стадии б1) или на стадии б2) с гидроксильной или аминной функциональных групп, присутствующих в К3, снимают защиту согласно традиционным способам, хорошо известным специалисту в данной области техники.
В одном из вариантов способа, и когда К3 представляет собой группу -ΟΗ2ΝΚ12Κ13, в которой К12 и
в которой К1, К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, подвергают взаимодействию с соединением формулы
ΗΝ^ Ν-Κ4 (Ш)
Усн^-сн;
в которой р и К4 являются такими, как определено для соединения формулы (I), с образованием соединения формулы
- 5 007501 б3) цианогруппу соединения формулы (1а) восстанавливают с образованием соединения формулы (I), в которой К3 представляет собой ΟΗ2ΝΗ2.
Когда подходит, соединение формулы (I) превращают в одну из его солей присоединения кислоты.
На стадии а3) взаимодействие между соединением формулы (11с) или (Нб) и соединением формулы (III) осуществляют так, как описано выше для стадии а1) или а2) способа по данному изобретению.
На стадии б3) восстановление цианогруппы соединения формулы Да) осуществляют традиционными способами. Так, например, восстановление проводят путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как никель Ренея® или родий на оксиде алюминия, и в присутствии или в отсутствие аммиака в растворителе, таком как метанол, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, или смеси этих растворителей и при температуре между температурой окружающей среды и 60°С.
В другом варианте способа, и когда К3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца, соединение формулы
в которой К1, К2, п, р и Кд являются такими, как определено для соединения формулы (I), подвергают дегидратации с образованием соединения формулы [-СЧСНг^-К Ν-Κ4 (I) (СНр-СН,
Когда подходит, соединение формулы (I) превращают в одну из его солей присоединения кислоты.
Дегидратацию осуществляют с использованием, например, смеси уксусная кислота/соляная кислота или смеси уксусная кислота/серная кислота, при температуре между температурой окружающей среды и 140°С. Реакцию также можно проводить с использованием пара-толуолсульфокислоты в растворителе, таком как толуол, и при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу -ΟΗ2ΝΚ12Κ13, в которой К12 = Н, и К13 = (С1-С5)алкил, также может быть получено взаимодействием соединения формулы (I), в которой К3 = -ΟΗ2ΝΗ2, с (С1-С5)алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя. Такую же реакцию используют для получения соединений формулы (I), в которой К12 и К13 представляют собой одинаковый или разный (С1-С5)алкил.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу ^Η2ΝΚ12Κ13, в которой К12 = Η или (С1-С5)алкил, и К13 = (С1-С5)алкил, группа -^Η2)ς-ΟΗ или группа -(СП2)к|-8-СП3, соответственно, также может быть получено взаимодействием соединения формулы (I), в которой К3 = -(ΊΡ-ΝΙ1К12, с формальдегидом или с альдегидом формулы ОНС-(С1-С4)алкил, ΟΙ 1С-(СП2)к|-1-О11 или ΟΙ 1С-(СП2)к|-1-8С113, соответственно, или с соответствующим кетоном, в присутствии восстановителя, такого как борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, и в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и температурой окружающей среды.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу ^Η2ΝΚ12Κ13, в которой К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азиридин, также может быть получено путем циклизации соответствующего промежуточного соединения, в котором К3 представляет собой группу ^Η2ΝΗ^Η^Η2-Π, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, и в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия, в растворителе, таком как ацетонитрил, и при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя; соответствующее промежуточное соединение получают путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой К3 = -СПАИ-, с хлорацетальдегидом согласно способу, описанному выше.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу ^Η2ΝΚ12Κ13, в которой К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин или морфолин, соответственно, также может быть получено взаимодействием соединения формулы (I), в которой К3 = -СИА’112, с соединением формулы Ηα1-^Η2)3-Ηα1, Ηα1-^Η2)4-Ηα1, Ηα1-^Η2)5-Ηα1 или 11а1ΟΗ2ίΉ2-Ο-ίΉ2ίΉ2-Ηαί, соответственно, в котором 11а1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, или в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия, в растворителе,
- 6 007501 таком как ацетонитрил, этиленгликоль или смесь этих растворителей, и при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу -СН2КК8СОКК14К15, в которой К8 = К14 = К15 = Н, также может быть получено взаимодействием соединения формулы (I), в которой К3 = -СН2ЫН2, с триметилсилилизоцианатом в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя с последующим гидролизом в кислой среде.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу -СОЫК16К17 также может быть получено взаимодействием соответствующего промежуточного соединения, в котором К3 представляет собой карбоксил, с соединением формулы НЫК16К17 традиционными способами пептидного сочетания; соответствующее промежуточное соединение получают традиционными способами: кислотной или щелочной обработкой соединения формулы (I), в которой К3 представляет собой (С1-С4)алкоксикарбонил, или взаимодействием соединения формулы (Ча) с сильным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия, в растворителе, таком как толуол или этиленгликоль, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу -ЫК8СОК9, в которой К9=-(СН2)тΝΚ6Κ7, также может быть получено взаимодействием соответствующего промежуточного соединения, в котором К3 представляет собой группу -№К8СО(СН2)т-На1, и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора, с избытком соединения формулы НЫК^К^ в растворителе, таком как дихлорметан или этанол, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя; соответствующее промежуточное соединение получают взаимодействием соединения формулы (I), в которой К3 -Ν11К8, с соединением формулы На1-СО-(СН2)т-На1, в которой На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, и при температуре между 0°С и температурой окружающей среды.
Соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой группу -СН2ОК5, в которой К5 представляет собой атом водорода, также может быть получено кислотной или щелочной обработкой соединения формулы (I), в которой К3 представляет собой группу -СН2ОК5, в которой К5 представляет собой (С1С4)алкилкарбонил.
Полученные таким образом соединения формулы (I) затем могут быть отделены от реакционной среды и очищены традиционными способами, например, кристаллизацией или хроматографией.
Полученные таким образом соединения формулы (I) выделяют в форме свободного основания или соли в соответствии с традиционными методиками.
Соединения формулы (На) получают путем осуществления взаимодействия производного пиперидина формулы
в которой К1, К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), с соединением формулы
На1’-С-СН2-На1 (V) в которой На1 и На1' каждый независимо представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν'-диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, или смеси этих растворителей и при температуре между 0°С и температурой окружающей среды.
Соединения формулы (ПЬ) получают взаимодействием соединения формулы (IV) с соединением формулы ' я
НД’-С-СЕ^-СН^На! (VI) в которой На1 и На1' являются такими, как определено выше, в рабочих условиях, упомянутых выше.
Аналогично, соединения формулы (Нс) или (Ηά), соответственно, получают взаимодействием соединения формулы
- 7 007501
(1Уа) в которой К! и К2 являются такими, как определено для соединения формулы (I), с соединением формулы (V) или (VI), соответственно, в таких же рабочих условиях, как упомянуто выше.
Соединения формулы (V) или (VI) имеются в продаже, являются известными, или их получают известными способами.
Соединения формулы (III) имеются в продаже, или их получают известными способами, такими как описано в I. Огд. СЬет., 1953, 18, 1484-1488, I. Мек. СЬет., 1978, 21 (6), 536-542, СЬет. РЬагт. Ви11., 1991, 39 (9), 2288-2300, Те1гаЬекгоп Ьейегз, 1998, 39, 617-620, или в АО 97/28129.
Например, соединение формулы (III) получают взаимодействием соединения формулы сн2-сн2Х
Α-Ν ΝΗ (VII) в которой р является таким, как определено для соединения формулы (I), и А представляет собой водород или Ν-защитную группу, с соединением формулы
На1-К4 (VIII) в которой Кд является таким, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора, брома или йода.
Реакцию проводят в присутствии или отсутствие основания, в инертном растворителе, таком как этанол, пропан-2-ол, н-бутанол, ацетонитрил или толуол, при температуре между 0°С и температурой флегмообразования растворителя. Если используют основание, то его выбирают из органических оснований, таких как диизопропилэтиламин, или из карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или калия. В отсутствие основания реакцию проводят с использованием избытка соединения формулы (VII). Также реакцию можно проводить без растворителя, путем нагревания смеси соединений (VII) и (VIII) при температурах порядка от приблизительно 140°С до 180°С.
Когда подходит, когда А представляет собой Ν-защитную группу, ее удаляют традиционными способами, получая ожидаемые соединения формулы (III).
Соединения формулы (VII) или формулы (VIII) являются известными, или их получают известными способами.
Соединения формулы (IV) имеются в продаже, являются известными, или их получают известными способами, такими как описано в ЕР 0474561, ЕР 0673928 или АО 96/23787.
Соединения формулы (IV) обычно получают в форме, в которой атом азота пиперидина защищен; после стадии снятия защиты получают сами соединения формулы (IV).
В частности, соединение формулы (IV), в которой К3 представляет собой группу -ОК5, в которой К5 = Н, получают взаимодействием магнийорганического производного формулы
в которой К1 и К2 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно брома, с 1-бензил-4-пиперидиноном в растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя.
Магнийорганические производные формулы (IX) получают из соответствующих галогенированных производных традиционными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (IV), в которой К3 = -ОК5, где К5 представляет собой (С1-С4)алкил или (С1-С4) алкилкарбонил, соответственно, получают из соединений формулы (IV), в которой К3 = -ОН, путем реакции алкилирования или ацилирования, соответственно, способами, которые известны специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (IV), в которой К3 = -ОН, и которые несут защитную группу на атоме азота пиперидина, могут быть подвергнуты реакции Риттера путем воздействия ацетонитрила в кислой среде, с получением соединений формулы (IV), в которой К3 = -NN^0^, способом, описанным в ЕР 0474561. Затем применяют гидролиз в сильно кислой среде с получением соединений формулы (IV), в которой К3 = -ΝΚ6Κ7, где К6 = К7 = Н. Способы, описанные в ЕР 0673928 или АО 96/23787 используют для получения соединений формулы (IV), в которой К3 = -ΝΙ<6ΙΑ, где К и/или К7 представляет собой (С1-С4)алкил.
Соединения формулы (IV), в которой К3 = -NКеСОК9, где К9 представляет собой (С1-С4)алкил, либо К3 = -NК8СОNК10К11, либо К3 = -Ο^ΝΚ^Κβ, где К12 и К13 каждый независимо представляет собой водо
- 8 007501 род или (С1-С4)алкил, либо К.3 = -ί.Ή3ΝΒ8ί.ΌΝΒ13Ρ13. либо К.3 = (С1-С4)алкоксикарбонил, либо Вз=-СОМК.16К17, получают способами. описанными в \УО 96/23787.
Соединение формулы (IV). в которой К.3 = -ΟΗ2ΝΚ.12Κ.13. где В12 = К.13 = Н. получают из соединения формулы (IV;·!) способом. описанным выше для соединения формулы (I).
Соединение формулы (IV). в которой К.3 = -ΝΚ80ΌΒ9. где К.9 = -(ΟΗΑ,,,ΝΒ-Β-. получают способом. описанным выше для соединения формулы (I).
Соединение формулы (IV). в которой К.3=-СН2ЫК.12К.13. где В12 = Н или (С1-С5)алкил. и В13=(С1С5)алкил. группа -(СН2)Ч-ОН или группа -(СН2)ч-8-СН3. получают способом. описанным выше для соединения формулы (I).
Соединение формулы (IV). в которой К.3 = -0Ή3ΝΚ.13Κ.13. где К.12 = Н. и К.13 = -СН3. также может быть получено путем восстановления соответствующего промежуточного соединения. в котором К.3=-СН2МНСНО. с использованием восстановителя. такого как алюмогидрид лития. в растворителе. таком как эфир или тетрагидрофуран. при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя. Соответствующее промежуточное соединение получают взаимодействием соединения формулы (IV). в которой В3=-СН2ХН2. с этилформиатом при температуре между температурой окружающей среды и 60°С.
Соединение формулы (IV). в которой К.3=-СН2№К.12К43. где В12 и К.13 вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют азиридин. азетидин. пирролидин. пиперидин или морфолин. получают способами. описанными выше для соединения формулы (I).
Соединение формулы (I). в которой В3=-СОКК.16В17. где К.16=К.17=Н. также может быть получено взаимодействием соединения формулы (IV;·!). с защищенным атомом азота пиперидина. с пероксидом водорода в присутствии сильного основания. такого как гидроксид щелочного металла. такой как гидроксид натрия. и катализатора фазового переноса. такого как соль замещенного четвертичного аммония. например хлорид триэтиламмония. в растворителе. таком как толуол в смеси с водой. при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя.
Соединения формулы (IV;·!) получают известными способами. такими как описано в Вюотд. Меб. Сйет. Ьей.. 1999. 9. 3273-3276 и в I. Меб. Сйет.. 1999. 42 (23). 4778-4793.
Соединения формулы (IV). в которой К.3=-СН2ОК.5. где К.5 представляет собой (С1-С4)алкил или (С1С4)алкилкарбонил. соответственно. получают из соединений формулы (IV). в которой К.3=-СН2ОН. путем реакции алкилирования или ацилирования. соответственно. способами. известными специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (IV). в которой К.3=-СН2ОК.5. где К.5 представляет собой атом водорода. получают путем восстановления соединения формулы (IV). в которой К.3 представляет собой метоксикарбонил. способами. известными специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (IV). в которой К.3 представляет собой (С1-С4)алкоксикарбонил. получают реакцией этерификации соответствующего промежуточного соединения. в котором К.3 представляет собой карбоксил. способами. известными специалисту в данной области техники; соответствующее промежуточное соединение получают взаимодействием соединения формулы (VI;·!) с сильным основанием. таким как гидроксид щелочного металла. такой как гидроксид калия. в растворителе. таком как толуол или этиленгликоль. при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмообразования растворителя.
Во время любой стадии получения соединений формулы (I) или промежуточных соединений формулы Ца). (Па). (ПЬ). (Не). (Пб). (III) или (IV) может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные функциональные группы. такие как аминные. гидроксильные или карбоксильные группы. которые присутствуют на какой-либо из рассматриваемых молекул. Эту защиту можно проводить с использованием традиционных защитных групп. таких как группы. описанные в Рго1есйуе Сгоирк ίη Отдашс Сйет1к1ту. Ι.Ρ.ν. МсОт1е. Еб.. Р1епит Ргекк. 1973; в Рго1есйуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йек1к. Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи1к. Еб.. 1оНп \УПеу & 8опк. 1991; или в Рто1есйпд Сгоирк. Кос1епкк1 Р.1.. 1994. Сеогд ТЫете Уег1ад. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с использованием способов. которые известны специалисту в данной области техники и которые не оказывают вредное воздействие на остальную часть рассматриваемой молекулы.
Ν-защитные группы. используемые в подходящих случаях. являются традиционными Ν-защитными группами. которые хорошо известны специалисту в данной области техники. такими как. например. третбутоксикарбонильная. флуоренилметоксикарбонильная. бензильная. бензгидрилиденовая или бензилоксикарбонильная группа.
В другом из аспектов данного изобретения дополнительно предложены соединения формулы Па). Эти соединения являются полезными в качестве промежуточных веществ для синтеза соединений формулы (I).
Соответственно. в другом из аспектов данного изобретения предложены соединения формулы
- 9 007501
. Ιί
Ν-ε^ΟΗ^-Ν Ν-Κ4 (1а) '(СН^-СН, в которой η равен 1 или 2;
р равен 1 или 2;
К1 представляет собой атом галогена; радикал трифторметил; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; радикал трифторметокси;
К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К4 представляет собой ароматическую группу, выбранную из р о.
причем указанные ароматические группы являются незамещенными или моно- или дизамещенными заместителем, независимо выбранным из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, радикала трифторметил;
в форме основания или соли присоединения кислоты, и в форме гидрата или сольвата.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по данному изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Ряд полученных в примерах соединений упоминается в табл. 1 ниже, в которой приведены химические структуры и физические свойства некоторых соединений по данному изобретению.
На подготовительных стадиях и в примерах использованы следующие сокращения:
эфир: диэтиловый эфир;
изоэфир: диизопропиловый эфир;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ДХМ: дихлорметан;
АсОЕ!: этилацетат;
ДИПЭА: диизопропилэтиламин;
ТФУ: трифторуксусная кислота;
ВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония;
РуВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония;
2н. хлористо-водородный эфир: 2н. раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире;
т. пл.: температура плавления;
ТОС: температура окружающей среды;
т. кип.: температура кипения;
ВЭЖХ: высоко-эффективная жидкостная хроматография;
8111са Н: силикагель 60 Н (приобретен у Мегск, Эагт81аб1);
Буферный раствор с рН = 2: раствор 16,66 г КН8О4 и 32,32 г К28О4 в 1 л воды.
Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали при 200 МГц в ДМСО-б6 с использованием пика ДМСО-б6 в качестве контрольного пика. Химические сдвиги δ выражали в миллионных долях (ррт, млн-1). Наблюдаемые сигналы отображали следующим образом: 8: синглет; Ьз: широкий синглет; б: дублет; зб: расщепленный дублет; ΐ: триплет; 8ΐ: расщепленный триплет; ς: квадруплет; ипгез. сотр.: неразрешенный комплекс; т!: мультиплет.
ЯМР-спектры подтверждают структуры данных соединений.
Соединения по данному изобретению анализировали путем сочетания методов ЖХ/УФ/МС (жидкостной хроматографии/детекции в ультрафиолетовой области/масс-спектрометрии).
Выполненная проверка показала, что масс-спектры соединений, полученные методом положительного электрораспыления (Е81+), согласуются с рассчитанной молекулярной массой.
Основным пиком в масс-спектрах соединений по изобретению обычно является молекулярный ион
МН+.
- 10 007501
Подготовительные стадии
1. Получение соединений формул (IV) и (1Уа).
Подготовительная стадия 1.1
Гидрохлорид 4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинола.
(IV), НС1: К1 = 3-СР3; В2 = Н; В3 = -ОН.
А) Гидрохлорид 1-бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинола.
Смесь 180 г магния в 2670 мл ТГФ нагревают до 30°С и смешивают с 33 мл раствора 1670 г 1-бром3-(трифторметил)бензола в 1330 мл ТГФ, а затем, медленно, с оставшейся частью раствора, так чтобы привести к флегмообразованию ТГФ, а потом поддерживать этот процесс, и оставляют нагреваться с обратным холодильником и перемешиванием в течение 2 ч. Затем медленно добавляют раствор 1000 г 1бензил-4-пиперидинона в 3200 мл ТГФ и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до ТОС реакционную смесь в течение 30 мин добавляют к раствору 1870 г хлорида аммония в 6700 мл воды и смесь оставляют перемешиваться при 20-25°С в течение 2 ч. После декантации органическую фазу промывают 5330 мл воды и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток переносят в 5330 мл эфира, медленно добавляют раствор 210 г НС1 (г) в 800 мл пропан-2-ола, поддерживая температуру ниже 25°С, смесь оставляют перемешиваться в течение 40 мин и образовавшиеся кристаллы отделяют отсасыванием. Кристаллы переносят в 2000 мл эфира и снова отделяют отсасыванием. После перекристаллизации из смеси пропан-2-ол/ЕЮН (70/30; об./об.) получают 1080 г ожидаемого продукта.
Б) Гидрохлорид 4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинола.
Смесь 1000 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 83 г 10%-ного палладия на угле (содержание влаги 50%) в 2910 мл ЕЮН и 2910 мл МеОН гидрируют при 50°С под давлением 200 кПа (2 бар). Катализатор отфильтровывают, дважды промывают 660 мл МеОН и под вакуумом концентрируют фильтрат и промывные воды. Остаток переносят в 3320 мл эфира и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч 30 мин.
Образовавшийся осадок отделяют отсасыванием, промывают 280 мл эфира и сушат под вакуумом при 40°С. Получают 726 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.2.
4-Метокси-4 -[3 -(трифторметил) фенил] пиперидин.
(IV): Κϊ= 3-СР3; В2 = Н; В3 = -ОСН3.
A) трет-Бутил-4-гидрокси-4-[3 -(трифторметил)фенил]-1 -пиперидин-карбоксилат.
г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.1, в 80 мл ДХМ смешивают при ТОС с 17,92 г триэтиламина, а затем по каплям с раствором 16,3 г ди-трет-бутилдикарбоната в 20 мл ДХМ и смесь оставляют перемешиваться при ТОС в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают водой и 5%-ным раствором КН8О4 и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из смеси изоэфир/гексан получают 13 ожидаемого продукта.
Б) трет-Бутил-4-метокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидин-карбоксилат.
Раствор 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 15 мл ДМФА и 20 мл ТГФ смешивают порциями и при ТОС с 0,277 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле и смесь оставляют перемешиваться в течение 40 мин. Затем добавляют 1,3 г метилйодида и смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют АеОЕ1, органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 2 г ожидаемого продукта в виде желтого масла.
B) 4-Метокси-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин.
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 5 мл ТФУ в 15 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают 5%-ным раствором Ыа2СО3 и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 1,7 г ожидаемого продукта в виде масла оранжевого цвета.
Подготовительная стадия 1.3.
М,М-Диметил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинамин.
(IV): В! = 3-СР3; В2 = Н; В3 = -Л(СН3)2.
А) 1 -Бензил-4-[3 -(трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
Раствор 20 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.1 (свободного основания), и 11,3 мл триэтиламина в 200 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют 11 мл бензилбромида и смесь оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в насыщенный раствор К2СО3 и экстрагируют АеОЕ1, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3 и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Маслянистый остаток переносят в пентан и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 17 г ожидаемого продукта.
Б) N-[1 -Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]ацетамид.
- 11 007501 мл концентрированной Н28О4 охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 16 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 120 мл ацетонитрила, поддерживая при этом температуру реакционной среды ниже 30°С, и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи, во время которой температура возвращается до ТОС. Реакционную смесь выливают на лед, делают среду щелочной путем добавления концентрированного раствора ΝαΟΗ и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Осадок растворяют в ДХМ, органическую фазу промывают водой и сушат над Ν;·ι28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 9,7 г ожидаемого продукта.
В) 1-Бензил-4-[3 -(трифторметил)фенил]-4-пиперидинамин.
Смесь 9,6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 250 мл концентрированного раствора НС1 и 250 мл воды нагревают при 150°С в течение ночи. Половину реакционной смеси концентрируют под вакуумом, полученную в результате кислую водную фазу делают щелочной путем добавления концентрированного раствора ΝαΟΗ и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Ν;·ι28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 8,1 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Г) 1-Бензил-Х,Х-диметил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинамин.
Смесь 8,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 3,5 мл 37%-ного раствора формальдегида в воде и 10 мл уксусной кислоты в 250 мл ТГФ смешивают порциями и при ТОС с 50 г триацетоксиборогидрида натрия и смесь оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Добавляют 200 мл МеОН и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 1 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в 1н. раствор ΝαΟΗ и экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают водой и сушат над Ν;·ι28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 8,7 г ожидаемого продукта в виде масла, которое затвердевает.
Д) Ν,Ν-Диметил-4 - [3 -(трифторметил) фенил]-4 -пиперидинамин.
Смесь 8,2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 5 г формиата аммония и 2 г 10%-ного палладия на угле в 100 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток переносят в насыщенный раствор К2СО3 и экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу сушат над Νη28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 4,8 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.4
Гидрохлорид 4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
(1Уа), НС1: В4 = 3-СБ3; 1А = Н.
A) 2-(2,2-Диэтоксиэтил)-4,4-диэтокси-2-[3-(трифторметил)фенил]бутаннитрил.
Смесь 30 г 3-(трифторметил)фенилацетонитрила и 14,4 г амида натрия в 400 мл толуола оставляют перемешиваться при ТОС в течение 5 мин, добавляют 66 мл диэтилацеталя бромацетальдегида, а затем смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над Ν;·ι28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ДХМ/ΑοΟΕΐ (100/5; об./об.). Получают 26 г ожидаемого продукта.
Б) 4-Оксо-2-(2-оксоэтил)-2-[3-(трифторметил)фенил]бутаннитрил.
Смесь 23,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 90 мл муравьиной кислоты оставляют перемешиваться при 50°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу промывают водой и 10%-ным раствором Να№Ο3 и сушат над Ν;·ι28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 16 г ожидаемого продукта, который непосредственно используют на следующей стадии.
B) Гидрохлорид 1-бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидин-карбонитрила.
Смесь 16 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 6,25 мл бензиламина, 48,6 г триацетоксиборогидрида натрия и 5 капель уксусной кислоты в 150 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Затем по каплям добавляют 40 мл МеОН и смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу промывают 10%-ным раствором ЫаНСО3 и водой и сушат над Ν;·ι28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток переносят в насыщенный раствор НС1 (г) в эфире и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 18 г ожидаемого продукта.
Г) Гидрохлорид 4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 2 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,2 г 10%-ного палладия на угле в 30 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают на целите (СсШс®) и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 1,5 г ожидаемого продукта.
Это соединение также может быть получено, следуя трем стадиям, указанным ниже:
А') трет-Бутил-бис(2-хлорэтил)карбамат.
Смесь 106 г гидрохлорида Х,Ы-бис(2-хлорэтил)амина и 130 г ди-трет-бутилдикарбоната в 1500 мл ДХМ по каплям в течение 1 ч 30 мин при ТОС смешивают с 83 мл триэтиламина, затем оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат
- 12 007501 над №ь8О4 и упаривают под вакуумом. Получают 150 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Б') трет-Бутил-4-циано-4-[3 -(трифторметил) фенил] -1 -пиперидинкарбоксилат.
Суспензию 56 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле в 750 мл ДМСО и 250 мл ТГФ смешивают по каплям в атмосфере инертного газа и при ТОС с раствором 120 г 3-(трифторметил)фенилацетонитрила в 250 мл ДМСО, а затем, медленно, с раствором 150 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 250 мл ДМСО и нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь вливают в смесь лед/Н2О и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ, а затем смесью ДХМ/АсОЕ! (80/20; об./об.). Получают 191 г ожидаемого продукта, который кристаллизуется; т.пл. = 72-73°С.
В') Гидрохлорид 4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 115 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 500 мл 2н. раствора НС1 в эфире и 150 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 4 ч. Образовавшийся кристаллический продукт отделяют отсасыванием и сушат. Получают 75 г ожидаемого продукта, т.пл. = 259°С.
Подготовительная стадия 1.5. трет-Бутил-[4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метилкарбамат. (IV): К1= 3-СГ3; К = Н; К3 = -СН2Б1Н-СООС(СН3)3.
A) [1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метиламин.
Смесь 1,5 г соединения, полученного на стадии В подготовительной стадии 1.4, 0,15 г никеля Ренея® и 5 мл водного раствора аммиака в 20 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 1,45 г ожидаемого продукта.
Б) трет-Бутил-[1-бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]-метилкарбамат.
Смесь 1,45 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 20 мл АсОЕ! нагревают до 40°С, добавляют 0,9 г ди-трет-бутилдикарбоната, и затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до ТОС ее смешивают с водой и экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу сушат над №ь8О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 1,86 г ожидаемого продукта.
B) трет-Бутил-[4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метилкарбамат.
Смесь 1,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,18 г 10%-ного палладия на угле в 20 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 1,3 г ожидаемого продукта в виде масла.
Подготовительная стадия 1.6.
4-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксамид.
(IV): К= 3-СГ3; К2 = Н; К3 = -СОХ1 Г.
А) 1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксамид.
Смесь 5 г соединения, полученного на стадии В подготовительной стадии 1.4, 30 мл толуола, 30 мл 30%-ного раствора Н2О2, 30 мл 30%-ного раствора ЫаОН и 0,5 г аликвоты 336 (хлорида триоктилметиламмония) нагревают при 100°С в течение 48 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ДХМ/МеОН (100/3; об./об.). Получают 2,5 г ожидаемого продукта.
Б) 4-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксамид.
Смесь 2,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,25 г 10%-ного палладия на угле в 30 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 48 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 1,7 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.7.
4-[2-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
(IV): К! = 2-СГ3; К2 = Н; К3 = -ОН.
А) 1-Бензил-4-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
Смесь 1,52 г магния в 25 мл ТГФ по каплям в течение 20 мин смешивают с раствором 14,25 г 1бром-2-(трифторметил)бензола в 15 мл ТГФ и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения на ледяной бане медленно смешивают с раствором 10 г 1-бензил-4-пиперидинона в 30 мл ТГФ и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют АсОЕ!, объединенные органические фазы промывают водой и сушат над №ь8О4 и под вакуумом выпаривают растворители. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/АсОЕ! (70/30; об./об.). Получают 4,5 г ожидаемого продукта.
Б) 4-[2-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
Смесь 4,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,5 г 10%-ного палладия на угле в 100 мл МеОН гидрируют при 35°С и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровы
- 13 007501 вают и под вакуумом концентрируют фильтрат. После перекристаллизации из изоэфира получают 2,7 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.8.
Г идрохлорид 4-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
(1Уа), НС1: Ю1= 2-СЕ3; Ю = Н.
А) трет-Бутил-4-циано-4-[2-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидинкарбоксилат.
Суспензию 9 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле в 125 мл ДМСО и 125 мл ТГФ смешивают по каплям и при ТОС с раствором 20 г 2-(трифторметил)фенилацетонитрила в 50 мл ДМСО, а затем, медленно, с раствором 25 г соединения, полученного на стадии А' подготовительной стадии 1.4, в 70 мл ДМСО и смесь нагревают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливают в 2 л воды и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ, а затем смесью ДХМ/АсОЕ1 (70/30; об./об.). Получают 16 г ожидаемого продукта.
Б) Гидрохлорид 4-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 150 мл 2н. хлористо-водородного эфира и 20 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в эфир и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 2,3 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.9.
Гидрохлорид метил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксилата.
(IV) НС1: Ю = 3-СЕ3; Ю = Н; Ю = -СООСН3.
A) 1 -Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоновая кислота.
Смесь 5 г соединения, полученного на стадии В подготовительной стадии 1.4, и 4,25 г гранулированного КОН в 80 мл этиленгликоля нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до ТОС и смешивают с 100 мл воды, подкисляют до рН = 6,5 10%-ным раствором НС1 и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием и сушат под вакуумом. Получают 3,9 г ожидаемого продукта, т.пл. = 243°С.
Б) Г идрохлорид метил-1-бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксилата.
Смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл тионилхлорида в 100 мл ДХМ нагревают при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 100 мл МеОН и нагревают при 60°С в течение ночи. Концентрирование под вакуумом приводит к получению 4 г ожидаемого продукта, т.пл. = 230°С.
B) Гидрохлорид метил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксилата.
Смесь 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,4 г 10%-ного палладия на угле в 200 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 2,5 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.10 [4-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метилацетат.
(IV): Ю = 3-СЕ3; Ю = Н; Ю3 = -СЩ-О-СО-СЩ.
A) 1 -(трет-Бутил)-4-метил-4-[3-(трифторметил)фенил]- 1,4-пиперидиндикарбоксилат.
Смесь 7 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.9, 5,33 г ди-трет-бутилдикарбоната и 3,5 мл триэтиламина в 100 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 9,3 г ожидаемого продукта.
Б) трет-Бутил-4-(гидроксиметил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидинкарбоксилат.
Смесь 9,27 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 150 мл эфира охлаждают до 0°С, добавляют 1 г алюмогидрида лития и смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором ΝΠ·|Ο1. неорганические соли отфильтровывают, фильтрат экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из эфира получают 5,5 г ожидаемого продукта.
B) трет-Бутил-4-[(ацетилокси)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидинкарбоксилат.
Смесь 5,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 мл триэтиламина в 50 мл ДХМ охлаждают до -70°С, добавляют 1,1 мл ацетилхлорида и смесь оставляют перемешиваться в течение ночи, во время которой температура возвращается до ТОС. К реакционной смеси добавляют лед, затем смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №-ь8О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 6 г ожидаемого продукта.
Г) [4-[3-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метилацетат.
Смесь 6 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 30 мл ТФУ в 50 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят на лед, а затем в 10%-ный раствор NаНСО3 и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 4,5 г ожидаемого продукта.
- 14 007501
Подготовительная стадия 1.11.
4-[4-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
(IV): К1 = 4-СГ3; К2 = Н; К3 = -ОН.
А) 1-Бензил-4-[4-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
Это соединение получают согласно методике, описанной на стадии А подготовительной стадии 1.7, из 1,55 г магния в 25 мл ТГФ, раствора 14,25 г 1-бром-4-(трифторметил)бензола в 15 мл ТГФ и раствора 10 г 1-бензил-4-пиперидинона в 30 мл ТГФ. Получают 7,3 г ожидаемого продукта.
Б) 4-[4-(Трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
Смесь 4,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл МеОН гидрируют при 30°С и атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. После перекристаллизации из изо-эфира получают 2,4 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.12.
Г идрохлорид 4-(4-хлорфенил)-4-пиперидинкарбонитрила.
(ίνα), НС1: К1 = 4-С1; К2 = Н.
А) трет-Бутил-4-(4-хлорфенил)-4-циано-1 -пиперидинкарбоксилат.
Суспензию 4,4 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле в 300 мл ТГФ быстро смешивают при ТОС с 7,51 г 4-хлорфенилацетонитрила, а затем с 12 г /трет-бутил-бис(2-хлорэтил)карбамата, нагревают при 40°С в течение 28 ч, а затем оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, затем смесь концентрируют под вакуумом для удаления ТГФ, после чего оставшуюся водную фазу экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают буферным раствором с рН = 2 и насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 12 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Б) Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 18 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл МеОН и 20 мл концентрированного раствора НС1 нагревают при 40-50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток дважды переносят в МеОН и каждый раз под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из ацетона получают 5,85 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.13.
4-(3 -Метилфенил)-4-пиперидинол.
(IV): К! = 3-СН3; К2 = Н; К3 = -ОН.
А) 1 -Бензил-4-(3-метилфенил)-4-пиперидинол.
Это соединение получают согласно методике, описанной на стадии А в подготовительной стадии 1.7, из 1,55 г магния в 25 мл ТГФ, раствора 11 г 3-бромтолуола в 15 мл ТГФ и раствора 10 г 1-бензил-4пиперидона в 30 мл ТГФ. Полученный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 14,5 г ожидаемого продукта.
Б) 4-(3 -Метилфенил)-4-пиперидинол.
Смесь 14,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 г 10%-ного палладия на угле в 500 мл МеОН гидрируют при 25°С и атмосферном давлении в течение 48 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 8,9 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.14.
4-(3-Метоксифенил)-4-пиперидинол.
(IV): Κι = 3-ОСН3; К2 = Н; К3 = -ОН.
А) 1 -Бензил-4-(3 -метоксифенил)-4-пиперидинол.
Это соединение получают согласно методике, описанной на стадии А подготовительной стадии 1.7, из 1,55 г магния в 25 мл ТГФ, раствора 12 г 3-броманизола в 15 мл ТГФ и раствора 10 г 1-бензил-4пиперидона в 30 мл ТГФ. Полученный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (от 97/3 до 95/5; об./об.). Получают 13,7 г ожидаемого продукта.
Б) 4-(3 -Метоксифенил)-4-пиперидинол.
Смесь 13,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 г 10%-ного палладия на угле в 500 мл Е1ОН гидрируют при 25°С и атмосферном давлении в течение 48 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 10,8 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.15.
Г идрохлорид Ы-[4-[4-хлор-3 -(трифторметил) фенил]-4 -пиперидил] ацетамида.
(IV), НС1: Κι = 3-СГ3; К2 = 4-С1; К3 = -ННСОСН3.
А) 1-Бензил-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинол.
Смесь 15 г 4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинола, 8,3 г К2СО3 и 7,18 мл бензилбромида в 80 мл ДМФА оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 дней. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют АеОЕ1, нерастворимый продукт отфильтровывают, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №С1 и сушат над Ыа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель.
- 15 007501
Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (95/5; об./об.). Получают 14,6 г ожидаемого продукта.
Б) №[1-Бензил-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]ацетамид.
мл концентрированной Н28О4 охлаждают на ледяной бане, по каплям при температуре ниже 15°С добавляют раствор 7,98 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 60 мл ацетонитрила и смесь оставляют перемешиваться при 15°С в течение 2 дней. Реакционную смесь выливают на лед, делают среду щелочной путем добавления гранулированного №1ОН. экстрагируют ЛеОЕ1. органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель с получением неочищенного твердого вещества (7,86 г). Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (от 97/3 до 95/5; об./об.). После перекристаллизации из смеси ДХМ/изо-эфир получают 4,26 г ожидаемого продукта; т.пл. = 198-199°С.
В) Гидрохлорид №[4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]-ацетамида.
Смесь 3,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,05 г К2СО3 в 25 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение 15 мин, затем охлаждают на ледяной бане, смешивают по каплям с раствором 1,2 мл 1-хлорэтилхлорформиата в 5 мл ДХМ и оставляют перемешиваться при 4°С в течение 2 ч. Нерастворимый продукт отфильтровывают, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток переносят в МеОН и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток переносят в 80 мл МеОН, нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 2,7 г ожидаемого продукта.
Г) трет-Бутил-4-(ацетиламино)-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидинкарбоксилат.
Смесь 2,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,9 мл ДИПЭА и 1,64 г ди-трет-бутилдикарбоната в 20 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (98/2; об./об.). Получают 1,4 г ожидаемого продукта.
Д) Гидрохлорид №[4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]ацетамида.
Суспензию 1,4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл диоксана смешивают с 4 мл 2н. раствора хлористо-водородного эфира и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с образованием ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 1.16.
Гидрохлорид 4-[3-(трифторметокси)фенил]-4-пиперидинола.
(IV), НС1: В! = 3-ОСР3; В2 = Н; В3 = -ОН.
А) Гидрохлорид 1-бензил-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4-пиперидинола.
Это соединение получают согласно методике, описанной на стадии А подготовительной стадии 1.7, из 2 г магния в 25 мл ТГФ, раствора 20 г 1-бром-3-(трифторметокси)бензола в 15 мл ТГФ и раствора 13 г 1-бензил-4-пиперидона в 30 мл ТГФ. В 2н. растворе хлористо-водородного эфира образуется гидрохлорид получаемого продукта. Получают 24,4 г ожидаемого продукта.
Б) Гидрохлорид 4-[3-(трифторметокси)фенил]-4-пиперидинола.
Смесь 24 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 16 г формиата аммония и 2 г 10%-ного палладия на угле в 500 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток переносят в насыщенный раствор К2СО3 и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают насыщенным раствором №01 и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток переносят в 2н. раствор хлористоводородного эфира и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 6,2 г ожидаемого продукта, т.пл. = 145-146°С.
Подготовительная стадия 1.17.
трет-Бутилметил- [[4-[3 -(трифторметил) фенил] пиперидин-4-ил] метил]-карбамат.
(IV): В! = 3-СР3; В2 = Н; В3 = -СН^(СН3)-СООС(СН3)3.
А) ^№Бис(2-хлорэтил)бензиламин.
Смесь 150 г гидрохлорида Н№бис(2-хлорэтил)амина и 100 мл бензилбромида в 1000 мл ДМФА охлаждают на ледяной бане, затем по каплям добавляют 120 мл триэтиламина и смесь оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и 3 раза экстрагируют эфиром, органические фазы сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 113 г ожидаемого продукта.
Б) Г идрохлорид 1-бензил-4- [3 -(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
Суспензию 23,24 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле в 100 мл ДМСО и 100 мл ТГФ смешивают по каплям в атмосфере инертного газа и при ТОС с раствором 50 г 3-(трифторметил)фенилацетонитрила в 150 мл ДМСО и смесь оставляют перемешиваться в течение 15 мин. Затем в течение 1 ч добавляют раствор 62,43 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 150 мл ДМСО и смесь оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Добавляют смесь лед/вода, эту систему экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток пере
- 16 007501 носят в 1000 мл горячего ΕΐΘΗ, систему оставляют перемешиваться при ТОС в течение 48 ч и образовавшийся кристаллический продукт отделяют отсасыванием. Получают 50 г ожидаемого продукта.
В) [1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метиламин.
г соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 10%-ном растворе ΝαΟΗ и экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над №28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Продукт в форме свободного основания переносят в 500 мл МеОН и 30 мл 20%-ного водного раствора аммиака. Добавляют 3 г никеля Ренея® и систему гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток переносят в воду и экстрагируют ΛοΟΕί. органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 27 г ожидаемого продукта.
Г) [[1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метил]формамид.
Смесь 27 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 300 мл этилформиата оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи, затем нагревают при 60°С в течение 6 ч и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 48 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 10%-ный раствор НС1, кислую водную фазу промывают эфиром, добавляют лед, смесь делают щелочной путем добавления 10%-ного раствора №ЮН и экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ДХМ, а затем смесью ДХМ/МеОН (100/4; об./об.). Получают 20 г ожидаемого продукта.
Д) [[1-Бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метил]метиламин.
Суспензию 4 г алюмогидрида лития в 400 мл эфира смешивают при ТОС с 20 г соединения, полученного на предыдущей стадии, а затем оставляют перемешиваться при ТОС в течение 16 ч. Затем последовательно добавляют 3 мл воды, 3 мл 30%-ного №ЮН и 1 мл воды и смесь оставляют перемешиваться.
Неорганические соли отфильтровывают на целите, фильтрат декантируют, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 18 г ожидаемого продукта.
Е) трет-Бутил-[[1-бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метил]метилкарбамат.
Смесь 18 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 9,6 г ди-трет-бутилдикарбоната в 300 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Ν;·ι28Ο.·ι и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ДХМ/МеОН (100/2; об./об.). Получают 21 г ожидаемого продукта.
Ж) трет-Бутилметил-[[4-[3 -(трифторметил) фенил] пиперидин-4-ил] метил] карбамат.
Смесь 21 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2 г 10%-ного палладия на угле в 300 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 16 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 1.18.
Г идрохлорид 4-(3 -хлорфенил)-4-пиперидинкарбонитрила.
(1Уа), НС1: ^= 3-С1; К2 = Н.
А) трет-Бутил-4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию 15,8 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле в 400 мл ДМСО смешивают по каплям при ТОС в атмосфере инертного газа с раствором 30 г 3-хлорфенилацетонитрила в 200 мл ТГФ, затем с раствором 45,5 г трет-бутил-бис(2-хлорэтил)карбамата в 200 мл ДМСО и нагревают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь вливают в смесь лед/вода и экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водой и сушат над Να28Ο.4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ. Получают 33 г ожидаемого продукта.
Б) Гидрохлорид 4-(3-хлорфенил)-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 6,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 100 мл 2н. раствора хлористоводородного эфира и 20 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в эфир и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 4,65 г ожидаемого продукта, т.пл. = 198°С.
Подготовительная стадия 1.19
Г идрохлорид 4-(3 -метоксифенил)-4-пиперидинкарбонитрила.
(1Уа), НС1: К = 3ЮСНэ; 1® = Н.
А) трет-Бутил-4-(3-метоксифенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилат.
Это соединение получают согласно методике, описанной на стадии А подготовительной стадии 1.8, из 16,3 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле в 400 мл ДМСО, 30 г 3-метоксифенилацетонитрила в 150 мл ТГФ и 47 г трет-бутил-бис(2-хлорэтил)карбамата в 100 мл ДМСО. Получают 54 г ожидаемого продукта.
Б) Гидрохлорид 4-(3-метоксифенил)-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 48 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 300 мл 2н. раствора хлористоводородного эфира и 50 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяют отсасыванием с получением 30,5 г ожидаемого продукта, т.пл. = 172°С.
- 17 007501
Подготовительная стадия 1.20.
4-(Азетидин-1-илкарбонил)-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин.
A) Г идрохлорид 4-(хлорформил)-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидина.
Смесь 1 г соединения, полученного на стадии А подготовительной стадии 1.9, и 10 мл тионилхлорида в 10 мл ДХМ нагревают при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют под вакуумом с получением 1,05 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Б) 4-(Азетидин-1-илкарбонил)-1 -бензил-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин.
Смесь 1,05 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,283 г азетидина и 1,15 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор К2СО3, которую затем экстрагируют ДХМ, экстракт сушат над Να28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 0,43 г ожидаемого продукта.
B) 4-(Азетидин-1-илкарбонил)-4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин.
Смесь 0,43 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 1 г 10%-ного палладия на угле и 20 мл МеОН гидрируют при 25°С и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 0,33 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
2. Получение соединений формулы (II).
Подготовительная стадия 2.1.
2-Хлор-1 -[4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-1-этанон.
(11а): Κι = 3-СР3; К2 = Н; К3 = Н; На1 = С1.
Смесь 2,5 г 4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидина и 4 мл триэтиламина в 30 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с 0,85 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться в течение 3 ч. За это время температура возвращается до ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 1н. водный раствор НС1 и экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 3,1 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.2.
2-Хлор-1-[4-гидрокси-4-[3 -(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-1 -этанон.
(lla) : «4= 3-СГ3; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Смесь 5 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.1, и 10 мл ДИПЭА в 40 мл ДХМ смешивают по каплям при ТОС с 1,63 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 5,5 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.3.
1- [4-Гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-2-пропен-1-он.
(llb) : Κι = 3-СГ3; К2 = Н; К3 = -ОН.
Смесь 5 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.1, и 8 мл триэтиламина в 50 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с 2,07 мл 3-бромпропионилхлорида и оставляют перемешиваться в течение 2 ч, в течение которых температура возвращается до ТОС. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором К2СО3 и водой, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (от 98,5/1,5 до 97/3; об./об.). Получают 4,6 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.4.
2- Хлор-1-[4-метокси-4-[3 -(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]- 1-этанон.
(11а): Κ = 3-СГ3; К2 = Н; К3 = -ОСН3; На1 = С1.
Смесь 1 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.2, и 1,4 мл триэтиламина в 20 мл ДХМ смешивают по каплям при ТОС с 0,3 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 1н. водный раствор НС1 и экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают раствором \аС1 и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 1,2 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.5.
2-Хлор-1-[4-(диметиламино)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-1 -этанон.
(11а): «!= 3-СГ3; К2 = Н; К3 = -^СН3)2; На1 = С1.
- 18 007501
Смесь 1 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.3, и 1 мл триэтиламина в 20 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с 0,35 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться, во время которого температура возвращается до ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3 и сушат над №28О4 и смесь упаривают под вакуумом. Получают 1,4 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.6.
1-(2-Хлорацетил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрил.
(11с): К1 = 3-СРэ; К2 = Н; На1 = С1.
Смесь 4,8 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.4 (свободного основания), и 2,7 мл триэтиламина в 50 мл ДХМ смешивают по каплям при ТОС с 1,5 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 10%-ный раствор НС1, затем смесь декантируют, органическую фазу промывают 10%-ным раствором №1ОН и сушат над №ь8О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из эфира получают 3,42 г ожидаемого продукта; т.пл. = 120°С.
Подготовительная стадия 2.7.
трет-Бутил-[1-(2-хлорацетил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]-метилкарбамат.
(11а): К1 = 3-СР3; К2 = Н; К3 = -СН2МНСООС(СН3)3; На1 = С1.
Смесь 4,95 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.5, и 6,8 мл триэтиламина в 50 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с 1,65 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться, во время которого температура возвращается до ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в насыщенный раствор К2СО3 и экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3, буферным раствором с рН = 2 и насыщенным раствором №С1 и сушат над №28О4 и смесь упаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/АсОЕ! (80/20; об./об.). Получают 1,8 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.8.
1- (2-Хлорацетил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбоксамид.
(11а): К! = 3-СР3; К2 = Н; К3 = -СО\Н2; На1 = С1.
Смесь 0,7 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.6, и 0,37 мл триэтиламина в 10 мл ДХМ и 10 мл диоксана смешивают по каплям при ТОС с 0,21 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием и сушат. Получают 0,82 г ожидаемого продукта, т.пл. = 195-198°С.
Подготовительная стадия 2.9.
2- Хлор-1-[4-гидрокси-4-[2-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-1-этанон.
(11а): Кг = 2-СР3; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Смесь 1,8 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.7, и 1 мл триэтиламина в 20 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с 0,65 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться в течение 1 ч, во время которого температура возвращается до ТОС. К реакционной смеси добавляют воду, смесь концентрируют под вакуумом для удаления ДХМ и подвергают экстракции АсОЕ!, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором №1С1 и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 1,8 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.10.
1- (2-Хлорацетил)-4-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрил.
(11с): Кг = 2-СР3; К2 = Н; На1 = С1.
Смесь 2,1 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.8, и 2 мл триэтиламина в 20 мл ДХМ смешивают при ТОС с 0,6 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться в течение 30 мин. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 10%-ный раствор НС1 и экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором К2СО3 и насыщенным раствором №1С1 и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 2,3 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 2.11.
[1-(2-Хлорацетил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метилацетат.
(11а): К1 = 3-СР3; К2 = Н; К3 = -СЩОСОСЩ; На1 = С1.
Смесь 1 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.10, и 0,46 мл триэтиламина в 20 мл ДХМ охлаждают до 0°С, добавляют 0,27 мл 2-хлорацетилхлорида и смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №ь8О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 0,9 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 2.12.
2- Хлор-1-[4-гидрокси-4-[4-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-1-этанон.
- 19 007501 (Па): К1 = 4-СБ3; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Смесь 1,2 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.11, и 1,2 мл триэтиламина в 20 мл ДХМ охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с 0,38 мл 2-хлорацетилхлорида и оставляют перемешиваться в течение 1 ч, во время которого температура возвращается до ТОС. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 1,36 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 2.13.
2-Хлор-1-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1 -пиперидил]-1 -этанон.
(Па): Κι = 4-С1; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.12, из 4-(4хлорфенил)-4-пиперидинола (имеющегося в продаже) и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.14.
1- (2-Хлорацетил)-4-(4-хлорфенил)-4-пиперидинкарбонитрил.
(Ис): К! = 4-С1; К2 = Н; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.12, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.15.
2- Хлор-1-[4-гидрокси-4-(3 -метилфенил)-1-пиперидил]-1 -этанон.
(Па): Κι = 3-СН3; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.13, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.16.
2-Хлор-1- [4-гидрокси-4-(3 -метоксифенил) - 1-пиперидил]-1 -этанон.
(Па): К3= 3-ОСН3; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.14, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.17.
2-Хлор-1-[4-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-1 -пиперидил]-1 -этанон.
(Па): К1 = 3-СР3; К2 = 4-С1; К3 = -ОН; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из 4-[4хлор-3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинола и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.18.
N-[1 -(2-Хлорацетил)-4-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]-ацетамид.
(Па): Κι = 3-СР3; К2 = 4-С1; К3 = -№НСОСН3; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.2, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.15, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.19.
2-Хлор-1-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметокси)фенил]-1-пиперидил]-1-этанон.
(Па): К1 = 3-ОСР3; К2 = Н; К3 = -ОН; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.16, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.20.
трет-Бутил- [[1-(2-хлорацетил)-4-[3-(трифторметил) фенил]-4 -пиперидил] метил] метилкарбамат.
(Па): К1 = 3-СБ3; К2 = Н; К3 = -СН2^СН3)СООС(СН3)3; На1 = С1.
Раствор 14 г соединения, полученного на подготовительной стадии 1.17, и 5,5 мл триэтиламина в 300 мл ДХМ охлаждают до -40°С, медленно добавляют 3,1 мл 2-хлорацетилхлорида и смесь оставляют перемешиваться, во время которого температура возвращается до ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют АсОЕ1. органическую фазу промывают буферным раствором с рН = 2 и водой, сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 15,33 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 2.21.
1-(2-Хлорацетил)-4-(3-хлорфенил)-4-пиперидинкарбонитрил.
(Ис): Κι = 3-С1; К2 = Н; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.18, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.22.
1-(2-Хлорацетил)-4-(3-метоксифенил)-4-пиперидинкарбонитрил.
(Ис): К! = 3-ОСН3; К2 = Н; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.19, и 2-хлорацетилхлорида.
Подготовительная стадия 2.23.
- 20 007501
4-(Азетидин-1-илкарбонил)-1-(2-хлорацетил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-пиперидин.
(Па): К, = 3-СЕз; К2 = Н; К3 = -СО-%/>; На1 = С1.
Это соединение получают согласно методике, описанной в подготовительной стадии 2.1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 1.20, и 2-хлорацетилхлорида.
3. Получение соединений формулы (III).
Подготовительная стадия 3.1.
1-(2-Пиразинил)пиперазин.
Смесь 3 г пиперазина, 1,04 мл 2-хлорпиразина и 1,85 г К2СО3 в 100 мл Ε1ΘΗ нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду, среду делают щелочной путем добавления 10%-ного ΝαΟΗ до рН = 10 и подвергают экстракции хлороформом, органическую фазу промывают водой, сушат над Να28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из гексана получают 1,8 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 3.2.
1-(3-Пиридил)пиперазин.
(III): р = 1; Кд =
Это соединение получают согласно методике, описанной в Те1гаБейгоп Бейегз, 1998, 39, 617-620.
Подготовительная стадия 3.3 Тригидрохлорид 3-(1-пиперазинил)пиридазина.
(III), ЗНС1:р = 1;Щ =--Ν=Ν
A) трет-Бутил-4-(6-хлор-3-пиридазинил)- 1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь 13,52 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 10,81 г 3,6-дихлорпиридазина и 20 мл триэтиламина в 100 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/АсОЕ1 (90/10; об./об.). Получают 14 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Б) трет-Бутил-4-(3-пиридазинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь 10,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 2,5 г 10%-ного палладия на угле в 30 мл ДМФА и 250 мл ЕЮН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (от 97/3 до 90/10; об./об.). Получают 9,1 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
B) Тригидрохлорид 3-(1-пиперазинил)пиридазина.
Смесь 3,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 50 мл 2н. раствора НС1 в эфире и 20 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в эфир и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 3 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.4.
Тригидрохлорид 3-хлор-6-(1 -пиперазинил)пиридазина.
(III), ЗНС1: р = 1; В4 = ----С1
Ν=Ν
Смесь 2,96 г соединения, полученного на стадии А получения 3.3, и 30 мл 6н. раствора НС1 в МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в ДХМ несколько раз и каждый раз под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 2,6 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.5.
Дигидрохлорид 4-(1 -пиперазинил)пиримидина.
(III), 2НС1: р = 1; Кд = ---\
А) трет-Бутил-4-(2-хлор-4-пиримидинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь 9,55 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 7,64 г 2,4-дихлорпиримидина и 8,6 г ΝαΙ 1СО3 в 50 мл ЕЮН нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Να28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/АсОЕ1 (от 90/10 до 60/40; об./об.). Разделяют два соединения:
- 21 007501 менее полярное соединение, соответствующее трет-бутил-4-(4-хлор-4-пиримидинил)-1пиперазинкарбоксилату, которого получают 1,75 г;
более полярное соединение, соответствующее соединению стадии А), которого получают 12,9 г, и которое используют в том виде, как оно получено.
Б) Г идрохлорид трет-бутил-4-(4-пиримидинил)-1 -пиперазинкарбоксилата.
Смесь 12,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,2 г 10%-ного палладия на угле в 300 мл МеОН и 100 мл ДМФА гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 13 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
В) Дигидрохлорид 4-(1-пиперазинил)пиримидина.
Смесь 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 50 мл 2н. раствора НС1 в эфире и 30 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяют отсасыванием и промывают эфиром. Получают 3 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.6.
х Гидрохлорид 5-(1-пиперазинил)пиримидина.
А) трет-Бутил-4-(5-пиримидинил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
В течение 15 мин через смесь 9,3 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 7,95 г 5-бромпиримидина и 6,5 г трет-бутилата натрия в 250 мл толуола барботируют аргон, которую затем нагревают с обратным холодильником, добавляют 0,277 г ацетата палладия и 1,7 мл три-трет-бутилфосфина, и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 24 ч. Добавляют 0,277 г ацетата палладия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до ТОС, добавляют воду, смесь подвергают экстракции ЛсОЕ1, органическую фазу фильтруют, сушат над №28О.| и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ, затем смесью ДХМ/ЛсОЕ! (50/50; об./об.) и, наконец, смесью ДХМ/МеОН (95/5; об./об.). После перекристаллизации из смеси ДХМ/гексан/изо-эфир получают 3,95 г ожидаемого продукта.
Б) х Гидрохлорид 5-(1-пиперазинил)пиримидина.
Смесь 3,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл диоксана смешивают при ТОС с 50 мл 2н. раствора НС1 в эфире, оставляют перемешиваться при ТОС в течение 1 ч и концентрируют под вакуумом. Получают желтое твердое вещество, которое используют в том виде, как оно получено.
Подготовительная стадия 3.7.
4-(1 -Пиперазинил)пиридазин.
(III)
A) 5-(4-Бензил-1-пиперазинил)-4-хлор-3(2Н)-пиридазинон.
Смесь 7 г 1-бензилпиперазина, 6,55 г 4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинона и 11 г К2СО3 в 150 мл ДМФА нагревают при 110°С в течение 4 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (95/5; об./об.). Полученный продукт переносят в изо-эфир, растирают в порошок и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 7 г ожидаемого продукта, который перекристаллизовывают из изо-эфира; т.пл. = 173-175°С.
Б) 5-(4-Бензил-1 -пиперазинил)-3,4-дихлорпиридазин.
Смесь 1,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 20 мл оксихлорида фосфора нагревают при 85°С в течение 4 ч. После охлаждения до ТОС реакционную смесь выливают на лед, водную фазу делают щелочной путем добавления концентрированного раствора №О11 и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Nа28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (от 97/3 до 90/10; об./об.). Получают 1,5 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
B) 4-(1-Пиперазинил)пиридазин.
Смесь 1,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,13 г 10%-ного палладия на угле в 20 мл МеОН гидрируют при 30°С и атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 0,85 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.8.
Гидрохлорид 5-(1 -пиперазинил)-3(2Н)-пиридазинона.
- 22 007501
О
Смесь 0,8 г соединения, полученного на стадии А получения 3.8, и 0,3 г 10%-ного палладия на угле в 30 мл МеОН гидрируют при 30°С и атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 0,38 г ожидаемого продукта, который исполь зуют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.9.
Гидрохлорид 4-(1 -пиперазинил)-3(2Н)-пиридазинона.
А) 4-(4-Бензил-1-пиперазинил)-5-хлор-3(2Н)-пиридазинон и 5-(4-бензил-1-пиперазинил)-4-хлор3(2Н)-пиридазинон.
Смесь 2,77 г 1-бензилпиперазина, 1,3 г \'а11СО3 и 2,6 г 4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинона в 300 мл диоксана нагревают при 100°С в течение ночи, а затем концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (98/2; об./об.). Разделяют два соединения:
менее полярное соединение, 4-(4-бензил-1-пиперазинил)-5-хлор-3(2Н)-пиридазинон, которого получают 0,8 г;
более полярное соединение, 5-(4-бензил-1-пиперазинил)-4-хлор-3(2Н)-пиридазинон, которого получают 1,2 г.
Б) Гидрохлорид 4-(1-пиперазинил)-3(2Н)-пиридазинона.
Смесь 0,75 г менее полярного соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,2 г 10%-ного палладия на угле в 20 мл МеОН и 10 мл ДМФА гидрируют при 30°С и атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Получают 0,46 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.10.
1-(2-Пиримидинил)-1,4-диазепан.
Ν=\ (III): р = 2; Щ =---ζ \
Ν—'
Раствор 3 г 2-хлорпиримидина в 20 мл ЕЮН охлаждают на ледяной бане, затем смешивают по каплям с раствором 13 г 1,4-диазепана в 50 мл ЕЮН, оставляют перемешиваться в холоде в течение 30 мин, а затем при ТОС в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 100 мл АсОЕ1 и 100 мл насыщенного раствора К2СО3, систему декантируют, органическую фазу разбавляют путем добавления 100 мл АсОЕ1, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3 и сушат над ΝίηδΟι и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают ожидаемый продукт, который используют в том виде, как он получен.
Подготовительная стадия 3.11.
Г идрохлорид 2-хлор-6-( 1-пиперазинил)пиразина.
/=Ν (III), НСГ. р = 1;Рд =----ζ
N
С1
А) трет-Бутил-4-(6-хлорпиразин-2-ил)-1 -пиперазинкарбоксилат.
Смесь 5 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 4 г 2,6-дихлорпиразина и 9,5 мл ДИПЭА в 40 мл нбутанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 100 мл ЕЮН, систему выдерживают в течение ночи и образовавшийся кристаллический продукт отделяют отсасыванием. Получают 4,7 г ожидаемого продукта, т.пл. = 108°С.
Б) Гидрохлорид 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразина.
Смесь 1,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 100 мл раствора 2н. хлористоводородного эфира в 10 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Образовавшийся осадок отделяют отсасыванием и промывают эфиром. Получают 1,2 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 3.12.
х Гидрохлорид 4-хлор-2-(1-пиперазинил)пиримидина.
- 23 007501
Ν (III), хНС1: ρ = 1; Кд =----ζ
Ν
С1
А) трет-Бутил-4-(4-хлорпиримидин-2-ил)-1-пиперазинкарбоксилат и трет-бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)- 1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь 9,55 г трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата, 7,64 г 2,6-дихлорпиримидина и 8,6 г КаНСО3 в 90 мл Е1ОН нагревают при 100°С в течение одного часа. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Ка28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/АсОЕ! (от 90/10 до 60/40; об./об.). Разделяют два соединения:
менее полярное соединение, трет-бутил-4-(4-хлорпиримидин-2-ил)-1-пиперазинкарбоксилат, которого получают 1,75 г;
более полярное соединение, трет-бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1-пиперазинкарбоксилат, которого получают 12,9 г.
Б) х Гидрохлорид 4-хлор-2-(1-пиперазинил)пиримидина.
Смесь 1,75 г менее полярного соединения, полученного на предыдущей стадии, и 100 мл раствора 2н. хлористо-водородного эфира в 10 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в эфир и образовавшийся кристаллический продукт отделяют отсасыванием. Получают 1,6 г ожидаемого продукта.
Подготовительная стадия 3.13.
Гидрохлорид 6-хлор-4-(1 -пиперазинил)пиримидина.
С1 (III), НС1:р = 1;Кд =---А4
Ν—'
Раствор 14,8 г 4,6-дихлорпиримидина в 100 мл ацетонитрила охлаждают до 0-5°С, в течение 30 мин добавляют раствор 20 г безводного пиперазина в 200 мл ацетонитрила и смесь оставляют перемешиваться при 0-5°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 100 мл 2н. раствора №(О I и экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат над Ка28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Образуется гидрохлорид - 15 г ожидаемого продукта.
Пример 1. Соединение № 1.
Г идрохлорид 2- [4-(2-пиразинил)- 1-пиперазинил] -1-[4-[3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-1 этанона, 2Н2О.
(I), НС1: Κι = 3-СЕ3; К2 = Н; К3 = Н; Кд =
Смесь 0,7 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.1, 0,39 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 0,39 г йодида калия и 0,635 г К2СО3 в 30 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстракции АсОЕ1, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ка28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Полученный продукт переносят в 2н. раствор хлористоводородного эфира, растирают в порошок и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,42 г ожидаемого продукта.
Масс-спектр: МН+ = 434.3.
Пример 2. Соединение № 2.
Диоксалат 1-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-[5-(трифторметил)-2-пиридил ]-1 -пиперазинил]-1 -этанона, 2Н2О.
(I), 2С2Н2О4: Κι = 3-СЕ3; К2 = Н; К3 = -ОН; Кд = ---Ч—СГз ! η =1; р=1.
Ν=/
Смесь 0,8 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.2, 0,575 г 1-[5-(трифторметил)2-пиридил]пиперазина, 0,413 г йодида калия и 0,688 г К2СО3 в 20 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение 2 ч. Добавляют насыщенный раствор К2СО3, смесь экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ка28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (96/4; об./об.). Полученный продукт переносят в эфир, добавляют 0,384 г щавелевой кислоты, смесь перетирают и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 1,27 г ожидаемого продукта, т.пл. = 173°С.
- 24 007501
Пример 3. Соединение № 3.
1,5 Оксалат 1-[4-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-3-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-пропанона, 1,5Н2О.
Смесь 0,5 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.3, 0,660 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 0,4 мл триэтиламина и 0,23 г йодида калия в 10 мл ацетонитрила нагревают при 70°С в течение 60 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3, водой и насыщенным раствором ХаС1, сушат над Ха28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (94/6; об./об.). 0,77 г полученного продукта переносят в эфир, добавляют 0,28 г щавелевой кислоты и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,762 г ожидаемого продукта, т.пл. = 113°С.
Пример 4. Соединение № 4.
1-[4-(Аминометил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1 этанон.
А) 1-[2-[4-(2-Пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрил.
Смесь 3,42 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.6, 1,7 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 1,7 г йодида калия и 1,42 г К2СО3 в 50 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение 18 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу сушат над Ха28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток переносят в абсолютный Е!ОН и образовавшиеся кристаллы отделяют отсасыванием и промывают эфиром. Получают 3,5 г ожидаемого продукта, т.пл. = 138°С.
Б) 1-[4-(Аминометил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон.
Смесь 3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,3 г никеля Ренея®, 20 мл 20%-ного водного раствора аммиака и 200 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток переносят в воду и экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу сушат над МАО/ и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из АсОЕ! получают 2,17 г ожидаемого продукта; т.пл. = 155°С.
Масс-спектр: МН+ = 463.4.
1Н ЯМР: ДМСО-й6: δ (млн-1): 1.0-1.2: т: 2Н; 1.6-2.2: т: 4Н; 2.4-4.0: т: 16Н; 7.4-7.7: т: 4Н; 7.79: й: 1Н; 8.06: йй: 1Н; 8.29: й: 1Н.
Соединение № 4 примера 4 также может быть получено, следуя двум стадиям, указанным ниже.
А') трет-Бутил-[1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-4-пиперидил]метилкарбамат.
Смесь 2,8 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.7, 1,25 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 1,1 г йодида калия и 1,8 г К2СО3 в 30 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение 3 ч. Добавляют насыщенный раствор К2СО3, смесь экстрагируют АсОЕ!, органическую фазу сушат над Х/АО/ и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 1,75 г ожидаемого продукта.
Б') 1-[4-(Аминометил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон.
Смесь 1,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 50 мл 2н. раствора НС1 в эфире и 30 мл МеОН оставляют перемешиваться при ТОС в течение 4 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду, водную фазу промывают АсОЕ!, водную фазу делают щелочной, добавляя К2СО3, смесь подвергают экстракции АсОЕ!, органическую фазу промывают насыщенным раствором ХаС'1 и сушат над Х/АО/ и под вакуумом выпаривают растворитель. После упаривания в АсОЕ! продукт кристаллизуется, и образовавшиеся кристаллы отделяют отсасыванием. Получают 1,05 г ожидаемого продукта, т.пл. = 152-153°С.
Масс-спектр: МН+ = 463.3.
Пример 5. Соединение № 5.
Тригидрохлорид 1-[4-(аминометил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-этанона.
- 25 007501
А) 1-[2-[4-(2-Пиримидинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-[3-(трифторметил)-фенил]-4-пиперидинкарбонитрил.
Смесь 1,28 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.6, 1,1 г 2-(1-пиперазинил)пиримидина, 1,23 г К2СО3 и 0,79 г йодида калия в 30 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение 4 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ДХМ/МеОН (100/1; об./об.). Получают 0,9 г ожидаемого продукта.
Б) Тригидрохлорид 1-[4-(аминометил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1 -этанона.
Смесь 0,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,1 г никеля Ренея®, 10 мл 20%-ного водного раствора аммиака и 50 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток переносят в воду и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток переносят в 2н. раствор НС1 в эфире и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. После сушки под вакуумом получают 0,74 г ожидаемого продукта; т.пл. = 198-202°С.
Пример 6. Соединение № 27.
Диоксалат 2-[4-(4-пиримидинил)-1-пиперазинил]-1-[4-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридил]-1 -этанона.
Смесь 0,87 г Соединения № 11, 5 мл 35%-ного раствора НС1 и 9 мл уксусной кислоты нагревают при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения до ТОС добавляют 5%-ный раствор К2СО3, смесь экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1, сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (95/5; об./об.). 0,7 г полученного продукта переносят в МеОН, добавляют 0,12 г щавелевой кислоты, смесь оставляют кристаллизоваться и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,502 г ожидаемого продукта, т.пл. = 160°С.
Масс-спектр: МН+ = 432.3.
Пример 7. Соединение № 30.
1,5 Оксалат 1-[4-(аминометил)-4-[2-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанона, 0,5Н2О.
(I), 1.5С2Н2О4: Κι = 2-СЕ3; К2 = Η; К3 = -ΟΗ2ΝΗ2; Кд -----ζ \; η = 1; р = 1.
. Ν—
А) 1,5 Оксалат 1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-[2-(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрила.
Смесь 1 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.10, 0,496 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 0,51 г йодида калия и 0,836 г К2СО3 в 20 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором ΝαίΊ и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). 0,29 г полученного продукта переносят в МеОН, добавляют 0,057 г щавелевой кислоты и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,081 г ожидаемого продукта, т.пл. = 125-126°С.
Б) 1,5 Оксалат 1-[4-(аминометил)-4-[2-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1 пиперазинил]-1-этанона, 0,5Н2О.
Смесь 0,8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,08 г никеля Ренея®, 20 мл 20%-ного водного раствора аммиака и 100 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток переносят в воду и экстрагируют АсОЕ1, органическую фазу промывают насыщенным раствором №С1 и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (90/10; об./об.). 0,28 г полученного продукта переносят в АсОЕ1, добавляют 0,054 г щавелевой кислоты и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,26 г ожидаемого продукта.
- 26 007501
Масс-спектр: МН+ = 463.4.
Пример 8. Соединение № 32.
1-[4-(Гидроксиметил)-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанон.
(1): Κι = 3-СЕ3; Я2 = Н; Р3 = -СН2ОН; Р4 =
Смесь 0,6 г соединения № 31 и.0,14 г гранулированного КОН в 10 мл МеОН и 5 мл воды нагревают при 70°С в течение 10 мин. После охлаждения до ТОС образовавшийся кристаллический продукт отделяют отсасыванием, промывают водой и сушат. Получают 0,3 г ожидаемого продукта, т.пл. = 223°С.
Масс-спектр: МН+ = 464.4.
Пример 9. Соединение № 33. 1-[4-[(Диметиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1 -этанон.
(I): Ρΐ = 3-СЕз; = Η; Р3 = -ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2; Кд =
Смесь 0,85 г соединения № 4, полученного в примере 4, 0,28 мл 37%-ного водного раствора формальдегида, 3,8 г триацетоксиборогидрида натрия и 3 капель уксусной кислоты в 50 мл ТГФ оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 100 мл воды и смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения до ТОС реакционную смесь делают щелочной с рН = 9 путем добавления 10%-ного раствора NаΟН и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над Να28Ο4 и под вакуумом выпаривают растворитель. После перекристаллизации из эфира получают 0,55 г ожидаемого продукта, т.пл. = 118°С.
Масс-спектр: МН+ = 491.4.
1Н ЯМР: ДМСО-д6: δ (млн-1): 1.6-2.3: т: 10Н; 2.35-2.7: т: 6Н; 2.8-3.3: т: 4Н; 3.4-4.0: т: 6Н; 7.4-8.4: т: 7Н.
Пример 10. Соединение № 36.
-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридил]-2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 -этанон.
Смесь 0,907 г соединения № 35 и 0,913 г пара-толуолсульфокислоты в 20 мл толуола нагревают при 118°С в течение 24 ч. После охлаждения до ТОС добавляют 5%-ный раствор К2СО3, смесь экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу сушат над Να28Ο2 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). После перекристаллизации из смеси ДХМ/изо-эфир получают 0,55 г ожидаемого продукта, т.пл. = 139-141°С.
Пример 11. Соединение № 37.
Трифторацетат 1-[4-(аминометил)-4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанона.
ζ=Ν (I), ТФУ: Ρ-ι = 4-С1; Р2 = Η; Р3 =-ΟΗ2ΝΗ2; Рд = ---ζ £η = 1;ρ = 1.
Ν—'
А) 4-(4-Хлорфенил)-1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-пиперидинкарбонитрил.
Смесь 1 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.14, 0,56 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 0,56 г йодида калия и 0,47 г Κ^Ο3 в 20 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу сушат над Να28Ο2 и под вакуумом выпаривают растворитель. Получают 1,51 г ожидаемого продукта, который используют в том виде, как он получен.
Б) Трифторацетат 1 -[4-(аминометил)-4-фенил-1 -пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)- 1-пиперазинил]-1 этанона и трифторацетат 1-[4-(аминометил)-4-(4-хлорфенил)-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанона.
Смесь 1,51 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,15 г родия на оксиде алюминия в 100 мл МеОН гидрируют при ТОС и атмосферном давлении в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ДХМ/МеОН (100/5; об./об.), а затем смесью ДХМ/МеОН/Н^ (100/5/0,5; об./об./об.). Полученный продукт, в виде смеси двух соединений, переносят в ΕΐΟΙ 1, добавляют 2н. раствор хлористо-водородного эфира и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Осадок растворяют в воде, водную фазу промывают ДХМ, водную фазу делают щелочной путем добавления 10%-ного раствора NаΟН и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над Να28Ο4 и под вакуумом выпаривают раство
- 27 007501 ритель. Остаток перекристаллизовывают из ΑοΟΕΐ с образованием 0,14 г смеси двух соединений, содержащей 21,6% одного соединения и 75,5% соединения № 37. Для разделения этих двух соединений применяют препаративную ВЭЖХ. Используют прибор Эека Ргер 4000 для препаративной ВЭЖХ с колонкой РКΟСΗКΟΜ с динамической осевой компрессией с диаметром 500 мм и 380 г Кготаз11®С18 неподвижной фазы, под давлением 7000 кПа (70 бар). Подвижная фаза представляет собой градиент смеси элюента А (Н2О + ТФУ 0,1%) и элюента Б (ацетонитрил/Н^ (90% + 10%) + ТФУ 0,1%), скорость потока составляет 122 мл/мин. УФ-анализ проводят при длине волны 254 нм. После разделения 0,122 г смеси получают следующие продукты:
0,037 г соединения, идентифицированного как трифторацетат 1-[4-(аминометил)-4-фенил-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанона, время удерживания (КТ) = 13 мин;
масс-спектр МН+ = 395.4;
0,15 г соединения № 37: время удерживания (КТ) = 15,9 мин; масс-спектр МН+ = 429.4.
Пример 12. Соединение № 57.
1- [4-[(Метиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1пиперазинил]-1 -этанон.
(I): Κι = 3-СЕ3; К2 = Н; К3 = -ΟΗ2ΝΗΟΗ3; Кд =
; η = 1; р = 1.
А) трет-Бутилметил-[[1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-4пиперидил]метил]карбамат.
Смесь 10 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.20, 3,7 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 3,7 г йодида калия и 6,2 г К2С()3 в 200 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение 5 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду и экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу сушат над ΝαΑΟ.ι и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя ДХМ, а затем смесью ДХМ/МеОН (100/2; об./об.). Получают 10,7 г ожидаемого продукта.
Б) 1 - [4- [(Метиламино)метил]-4- [3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил]-2- [4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1-этанон.
Раствор 8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл МеОН смешивают с 300 мл 2н. раствора хлористо-водородного эфира и оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 10%-ный раствор ΝαΟΙ I и экстрагируют ΑοΟΕΐ, органическую фазу сушат над ΝαΧΟ.ι и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле Н, элюируя смесью ДХМ/МеОН (100/2; об./об.), а затем смесью ДХМ/МеОН/ вода (100/5/0,5; об./об./об.). После перекристаллизации из изоэфира получают 4,5 г ожидаемого продукта; т.пл. = 137-139°С.
Масс-спектр МН+ = 477.4.
1Н ЯМР: ДМСО-бб: δ (млн-1): 1.10: §: 10Н; 1.6-2.3: т: 7Н; 2.4-3.8: т: 16Н; 7.4-7.75: т: 4Н; 7.8: ά: 1Η; 8.15: άά: 1Η; 8.3: ά: 1Η.
Пример 13. Соединение № 58.
1- [4-(Изопропиламино)метил]-4- [3-(трифторметил)фенил]-1 -пиперидил-2-[4-(2-пиразинил)-1 пиперазинил]-1 -этанон.
(I): К3 = 3-СЕ3; К2 = Η; К3 = -ΟΗ2ΝΗΟΗ(ΟΗ3)2; К4 =---ζ \ ; η = 1; р = 1.
N—'
Смесь 1 г соединения № 4, 0,16 мл ацетона и 5 капель уксусной кислоты в 10 мл ТГФ смешивают при ТОС с 0,5 г триацетоксиборогидрида натрия и оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. Затем добавляют 20 мл МеОН и смесь нагревают при 55°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 30%-ный раствор ΝαΟΙ I и экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над ΝαΧΟ.ι и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (93/7; об./об.). После перекристаллизации из эфира получают 0,511 г ожидаемого продукта, т. пл. = 140-141°С.
Масс-спектр: МН+ = 505.3.
Пример 14. Соединение № 59.
Тригидрохлорид 1 -[4-[(\-метилизопропиламино)метил]-4-[3-(трифторметил)фенил]-1-пиперидил]2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 -этанона.
(I), ЗНС1: Кт = 3-СЕз; К2 = Н; К3 = -СН2М(СН3)СН(СН3)2; Кд =
Смесь 0,36 г соединения № 58, 0,08 мл 37%-ного водного раствора формальдегида и 5 капель уксусной кислоты в 10 мл ТГФ смешивают при ТОС с 0,605 г триацетоксиборогидрида натрия и оставляют перемешиваться при ТОС в течение 4 ч. Затем добавляют 10 мл МеОН и смесь нагревают при 60°С в
- 28 007501 течение 1 ч. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 30%-ный раствор №ОН и экстрагируют ДХМ, экстракт сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии с использованием смеси ДХМ/МеОН (96/4; об./об.). Полученный продукт переносят в 2н. раствор хлористо-водородного эфира и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,233 г ожидаемого продукта, т.пл. = 185-200°С.
Масс-спектр: МН+ = 519.3.
Пример 15. Соединение № 65.
1-[4-(Аминометил)-4-(3-хлорфенил)- 1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1 -этанон.
(I): Рт = 3-С1; Р2 = Η; К3 = -ΟΗ2ΝΗ2; Р4 =
А) 4-(3-Хлорфенил)-1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-пиперидинкарбонитрил.
Смесь 2,3 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.21, 1,3 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 1,3 г йодида калия и 2,2 г К2СО3 в 40 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют ЛсОЕ£, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3 и водой и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 2,3 г ожидаемого продукта.
Б) 1-[4-(Аминометил)-4-(3 -хлорфенил)-1 -пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-1 -этанон.
Смесь 0,62 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,6 г никеля Ренея® в 30 мл МеОН гидрируют при 28°С и атмосферном давлении в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом концентрируют фильтрат. Остаток подвергают хроматографии на оксиде алюминия, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). После перекристаллизации из смеси ДХМ/изо-эфир получают 0,121 г ожидаемого продукта; т.пл. = 138-139°С.
Масс-спектр: МН+ = 429.3.
Пример 16. Соединение № 69.
Диоксалат 1-[4-(аминометил)-4-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанона.
А) 4-(3-Метоксифенил)-1-[2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]ацетил]-4-пиперидинкарбонитрил.
Смесь 1,2 г соединения, полученного на подготовительной стадии 2.22, 0,675 г соединения, полученного на подготовительной стадии 3.1, 0,68 г йодида калия и 1,2 г К2СО3 в 30 мл ацетонитрила оставляют перемешиваться при ТОС в течение 4 ч. Добавляют воду, смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу промывают насыщенным раствором К2СО3 и водой и сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (97/3; об./об.). Получают 1,5 г ожидаемого продукта, часть которого перекристаллизовывают из изоэфира; т.пл. = 108°С.
Б) Диоксалат 1-[4-(аминометил)-4-(3-метоксифенил)-1-пиперидил]-2-[4-(2-пиразинил)-1-пиперазинил]-1-этанона.
Смесь 1,3 г соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,2 г никеля Ренея® и 10 мл концентрированного водного раствора аммиака в 70 мл МеОН гидрируют при 31°С и атмосферном давлении в течение 30 ч. Катализатор отфильтровывают и под вакуумом упаривают фильтрат. Остаток переносят в 1н. раствор НС1, водную фазу промывают ЛсОЕ£ и делают ее щелочной путем добавления 10%-ного раствора Νη()Ι I, смесь экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над №28О4 и под вакуумом выпаривают растворитель. 0,2 г полученного продукта переносят в эфир, добавляют 0,042 г щавелевой кислоты, смесь перетирают и образовавшийся осадок отделяют отсасыванием. Получают 0,19 г ожидаемого продукта, т. пл. = 120°С.
Масс-спектр: МН+ = 425.4.
В таблице, представленной ниже, приведены химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений по данному изобретению. В этой таблице
- значение «К3 = двойная связь» означает, что К3 вместе с соседним атомом углерода пиперидинового кольца образует двойную связь, как показано в примере 6;
- Ме, Εΐ, п-Рг, ί-Рг, п-Ви, ί-Ви, η-Ре и ί-Ре представляют собой, соответственно, группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.
- 29 007501
Таблица I 3Л /Η,-СВ^
Χ,Ν-СЧСН,),-!/ Ν-κ.4 (I) *3 (сну-сн/
Соединение № | η | Р | К) | *2 | Кз | Ей | Т.пл., °С; соль растворитель перекристаллизации МН+ |
1 | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | Н | о Ν=/ | . НС1 эфир 434.3 |
2 | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | 14=7 | 173; диоксалат эфир |
3 | 2 | 1 | 3-СЕз | Н | -он | о 14=7 | 113; 1,5 оксалат эфир |
4 | 1 | 1 | 3-СЕ3 | Н | -СН2ЫН2 | ζ—N <> 14=7 | 155 АсОЕ1 463.4 |
5 | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2ΝΗ2 | N—л | 198-202; 3 НС1 эфир |
6 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | 145-146 ДХМ/изо-эфир | |
7 (б) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | 105; оксалат эфир | |
8 (б) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | чэ* | 144 (разл.); триоксалат эфир |
9 (б) | 1 | 1 | 3-СЕ3 | Н | -ОН | Ν-Ν | 102; диоксалат эфир |
- 30 007501
10 (а) | 1 | 1 | 3-СЕ3 | Н | -он | Ν-Ν | 99 ДХМ/изо-эфир |
11 (б) | 1 | 1 | 3-СЕ3 | Н | -он | Ό» | 2,5 оксалат эфир 450.3 (основание) |
12 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -он | О | 126 ДХМ/изо-эфир |
13 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -он | Ν=\ Л | 133-134 ДХМ/изо-эфир |
14 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -он | к=<СР’ к Ν—</ | 137 ДХМ/изо-эфир |
15 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -он | ζ=Ν Ν | 128-130 ДХМ/изо-эфир |
1 V/ | 1 1 | 1 1 | 1-1 1 1 | 1 1 | -О λ—Ν | ТФУ 450.4 | |
17 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -он | уА° у.” | 140-200 изо-эфир |
18 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -он | о У—ΝΗ <7 | 189-191 ДХМ/изо-эфир |
19 (а) | 1 | 2 | 3-СЕз | н | -он | Ν=\ Л | 135 ДХМ/изо-эфир |
20 (б) | 1 | 2 | 3-СЕз | н | -он | Ν=\ Л СР3 | 98-102; оксалат эфир/пентан |
21 | 1 | 2 | 3-СЕз | н | -он | 147-149 ДХМ/изо-эфир |
- 31 007501
двойная связь двойная связь двойная связь
-СН21МН2
-СН2ОСОМе
-СН2ОН
-СНгЫМег
125-126; 2 НС1 эфир 545.4 92-104; 3 НС1 эфир оксалат эфир/МеОН 477; 5 178-185; 3 НС1 эфир 477.5
218 изо-эфир
160; диоксалат
МеОН
432.3
164; оксалат
МеОН
432.4
196; оксалат
МеОН
432.4
1,5 оксалат
АсОЕ1
463.4 2НС1 эфир
506.4
223 вода
464.4
Ϊ18 эфир
491.4 131-132 изо-эфир/ДХМ
- 32 007501
- 33 007501
47 (χ) | 1 | 1 | 3-СЕ3 | 4-С1 | двойная связь | Ν=\ Ж | 239-241; 2 НС1 эфир |
48 | 1 | 2 | 3-СЕ3 | 4-С1 | -ОН | 124 изо-эфир | |
49 (и) | 1 | 2 | 3-СЕ3 | 4-С1 | двойная связь | 00 | 133-164; 1,5 оксалат изо-эфир/МеОН |
50 (ч) | 1 | 1 | 3-СРз | 4-С1 | -ΝΗΟΟΜβ | 00 | 209-210; оксалат МеОН/эфир |
51 (ш) | 1 | 1 | 3-ОСРз | Н | -ОН | ζ=Ν Ό | 133 изо-эфир 466.4 (основание) |
52 (б) | 1 | 1 | 3-СРз | Н | -ОН | 201-202; 1,5 оксалат МеОН | |
53 (Щ) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | двойная связь | 95-108; 1,5 НС1 эфир 499.4 | |
54 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | С1 | 161 изо-эфир 484.3 |
55 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | №к Ж С1 | 129 изо-эфир |
56 (э) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -СН2ЫН2 | 3 НС! эфир 479.4 | |
57 | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2ΝΗΜβ | /=Ν Ж | 137-139 изо-эфир 477.4 |
- 34 007501
58 | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2ΝΗι-Ργ | Α | 140-141 Эфир 505.3 |
59 | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2Ν(Μθ)ι-Ργ | <> | 185-200; 3 НС1 эфир 519.3 |
60 (аа) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -СН2МН!-Ви | /τ=Ν и | 111-112 эфир 519.3 |
61 (аб) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2Ν(Μβ)ΐ-Βίΐ | /=Ν А | 148-190; 3 НС1 эфир 533.3 |
62 (аа) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2ΝΕΐ2 | /=Ν А | 98; изо-эфир/гептан 519.3 |
63 (аа) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2ΝΗϊ-Ρθ | Ό | 137-138; эфир 533.4 |
64 (аб) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ΟΗ2Ν(Μθ)ι-Ρθ | Ό | 3 НС1; эфир 533.3 |
65 | 1 | 1 | 3-С1 | Н | -οη2νη2 | Α | 138-139 ДХМ/изо-эфир 429.3 |
66 (э) | 1 | 1 | 3-СЕз | н | -οη2νη2 | Ъ- АЧ ' | 204-224; 2 НС1 эфир 564.3 |
67 (ч) | 1 | 1 | 3-СЕз | 4-С1 | -ЫНСОМе | Ν=\ л 2^ Ν—# | 162-165 МеОН/изо-эфир |
68 (ч) | 1 | 1 | 3-СЕз | 4-С1 | -ГЧНСОМе | /-=Ν Α | 112-134 изо-эфир/гексан |
69 | 1 | 1 | 3-ОСНз | Н | -ΟΗ2ΝΗ2 | /-=Ν Α | 120; диоксалат эфир 425.4 |
70 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | Ώ сн3 | НС! эфир 463.3 |
- 35 007501
71 (а) | 1 | 1 | 3-СЕ3 | Н | -ОН | ъ С1 | 186 ДХМ/изо-эфир 517.3 |
72 (ав) | 1 | 1 | 3-СЕ3 | Н | ««О | ζ=Ν О | 176-177 изо-эфир 517.6 |
73 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -он | 95-96 ДХМ/изо-эфир 551.2 | |
74 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -он | 163 ДХМ/изо-эфир 484.3 | |
75 (а) | 1 | 1 | 3-СЕз | Н | -ОН | ρ | 171-172 ДХМ/изо-эфир 484.3 |
76 5.65 (в) | 2 | 1 | 3-СЕз | Н | -он | г | 2НС1 эфир 565.3 |
(а) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.2, и соответствующего соединения формулы (III).
(б) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 2, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.2, и соответствующего соединения формулы (III).
(в) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 3, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.3, и соответствующего соединения формулы (III).
(г) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.4, и соответствующего соединения формулы (III).
(д) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 2, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.5, и соответствующего соединения формулы (III).
(е) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.8, и соответствующего соединения формулы (III).
(ж) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.9, и соответствующего соединения формулы (III).
(з) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 11.
(и) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 12.
(к) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 26.
(л) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.11, и соответствующего соединения формулы (III).
(м) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.12, и соответствующего соединения формулы (III).
(н) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.13, и соответствующего соединения формулы (III).
(о) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.15, и соответствующего соединения формулы (III).
(п) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 38.
(р) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.16, и соответствующего соединения формулы (III).
(с) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 40.
(т) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.17, и соответствующего соединения формулы (III).
(у) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 42.
(ф) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 10, из соединения № 44.
- 36 007501 (х) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 10, из соединения из примера 46.
(ц) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 48.
(ч) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 2, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.18, и соответствующего соединения формулы (III).
(ш) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.19, и соответствующего соединения формулы (III).
(щ) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 6, из соединения № 52.
(э) Соединение, полученное по методике, описанной в стадиях А' и затем Б' из примера 4, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.7, и соответствующего соединения формулы (III).
(аа) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 13, из соединения № 4 и соответствующего альдегида.
(аб) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 14.
(ав) Соединение, полученное по методике, описанной в примере 1, из соединения, полученного на подготовительной стадии 2.23, и соответствующего соединения формулы (III).
Соединения по данному изобретению подвергали биохимическим исследованиям.
Культивирование клеток
Линию клеток 8Н-8У-5У (нейробластома человека) стандартно культивируют в среде ЭМЕМ (модифицированная по Дульбекко среда Игла) (61Ьсо ВКЬ, Франция), содержащей ЕС8 (5%) (фетальная телячья сыворотка) (Воейппдет МаппНспп. Германия), пируват натрия (1 мМ), анти-РРЬО (5 мл) (антимикоплазмовый агент: Ту1осте®, приготовленный в нормальном физиологическом растворе, 6000 мкг/мл), гентамицин (0,1 мг/мл) и глутамин (4 мМ) в колбах для культивирования, покрытых коллагеном (Вес!оп П1ск1П8оп, Франция).
Клеточную линию 8К-Ы-ВЕ (нейробластома человека) и клон Вер 75, экспрессирующий рецептор р75ХТК человека (8К-Ы-ВЕ Вер 75) стандартно культивируют в среде ИМЕМ, содержащей ЕС8 (5%), пируват натрия (1 мМ), анти-РРЬО (5 мл), гентамицин (0,1 мг/мл) и глутамин (4 мМ).
Исследование связывания Ή-ΝΟΕ с рецептором р75ХТК
Исследование связывания Ή-ΝΟΕ (нейрональный фактор роста, меченный радиоактивным йодом125) проводят на клеточной суспензии двух линий 8Н-8У-5У и 8К-У-ВЕ Вер 75 в соответствии с методом, описанным ^еккатр (№игоп, 1991, 6, 649-663). Неспецифическое связывание определяют путем измерения общего связывания с клетками после одного часа предварительного инкубирования при 37°С в присутствии ΝΟΕ, не меченного радиоактивно (1 мкМ). Специфическое связывание рассчитывают по разности между значением общего связывания и значением неспецифического связывания. Конкурентные эксперименты проводят с использованием Ή-ΝΟΕ в концентрации 0,3 нМ. Концентрации соединений по изобретению, ингибирующие связывание 125Σ-Ν6Ε с рецептором р75ХТК на 50% (ТС50), являются низкими и варьируют от 10-6 до 10-11 М.
Измерение апоптоза
Клетки (клеточные линии нейробластомы человека 8Н-8У-5У и 8К-Х-ВЕ Вер 75) культивируют в чашках Петри диаметром 35 мм (Вюсоа! со11адеп I) (105 клеток/лунку) в среде ИМЕМ, содержащей 5% ЕС8, в течение 24 ч. Затем культуральную среду удаляют, клетки промывают РВ8 (забуференным фосфатом физиологическим раствором Дульбекко) и добавляют в присутствии или отсутствие соединений по изобретению либо свежую среду, содержащую 5% ЕС8, либо среду, содержащую ΝΟΕ в концентрации 10 нг/мл. Уровни апоптоза измеряют через 48 ч после обработок в случае линии клеток 8Н-8У-5У и через 24 ч в случае линии клеток 8К-Ы-ВЕ Вер 75, определяя количество цитоплазматических гистонов, ассоциированных с фрагментами ДНК (детекция клеточной гибели ЕЫ8А, Воейттдет Маппйе1т, Германия). Уровни апоптоза выражают как количество олигонуклеосом/105 клеток ± 8Ό. Каждое значение соответствует средней величине 9 экспериментальных точек, распределенных по 3 независимым экспериментам. Соединения формулы (I) проявляют ингибирующую активность апоптоза, индуцированного ΝΟΕ, со значениями ГС50, варьирующими от 10-6 до 10-11 М.
Таким образом, связывание соединений по данному изобретению с рецептором р75'Т|< приводит, с одной стороны, на биохимическом уровне, к ингибированию димеризации рецептора, индуцированной нейротрофинами, и, с другой стороны, на клеточном уровне, к ингибированию проапоптотического эффекта, опосредованного рецептором р75жК.
Следовательно, соединения по данному изобретению можно применять для изготовления лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения любой патологии, в которую вовлечен рецептор р75ш'К.
Таким образом, в другом из аспектов данного изобретения предложены лекарственные средства, включающие в себя соединение формулы (I), или его соль, полученную присоединением фармацевтически приемлемой кислоты, либо, альтернативно, сольват или гидрат соединения формулы (I).
Таким образом, соединения по данному изобретению можно применять при лечении или профилактике различных р75отК-зависимых состояний у людей и животных, таких как центральные или периферические нейродегенеративные заболевания, такие как старческая деменция, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, синдром Дауна, прионные заболевания, амнезия, ши
- 37 007501 зофрения; боковой амиотрофический склероз. рассеянный склероз; сердечно-сосудистые состояния. такие как постишемическое повреждение сердца. кардиомиопатии. инфаркт миокарда. сердечная недостаточность. ишемия сердца. церебральный инфаркт; периферические невропатии (диабетического. травматического или ятрогенного происхождения); повреждения зрительного нерва и сетчатки; травма спинного мозга и травма головы; атеросклероз; стенозы; образование рубца; алопеция.
Соединения по данному изобретению также можно применять при лечении злокачественных новообразований. таких как рак легкого. щитовидной железы. поджелудочной железы. предстательной железы. тонкой кишки и ободочной кишки. молочной железы; при лечении опухолей. метастазов и лейкемий.
Соединения по данному изобретению также можно применять при лечении хронической невропатической боли и боли при воспалении и при лечении аутоиммунных заболеваний. таких как ревматоидный артрит.
Соединения по данному изобретению также можно применять при лечении переломов костей и при лечении или профилактике костных заболеваний. таких как остеопороз.
В другом из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. включающим в себя в качестве активного начала соединение по данному изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по данному изобретению или фармацевтически приемлемых соли. сольвата или гидрата указанного соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбраны в соответствии с фармацевтической формой и требуемым путем введения из обычно употребляемых эксципиентов. которые известны специалисту в данной области техники.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального. подъязычного. подкожного. внутримышечного. внутривенного. местного. локального. интратрахеального. интраназального. трансдермального или ректального введения активное начало формулы (I). указанной выше. или его соль. сольват или гидрат. где подходит. можно вводить животным и человеку в стандартной форме для введения в виде смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами для профиликтики или лечения упомянутых выше расстройств или заболеваний.
Подходящие стандартные формы для введения включают в себя формы для перорального введения. такие как таблетки. мягкие или твердые желатиновые капсулы. порошки. гранулы и пероральные растворы или суспензии. формы для подъязычного. буккального. интратрахеального. внутриглазного или интраназального введения. формы для введения путем ингаляции. формы для местного. трансдермального. подкожного. внутримышечного или внутривенного введения. формы для ректального введения и имплантаты. Для местного введения соединения по данному изобретению можно применять в кремах. гелях. мазях или лосьонах.
В качестве примера. стандартная форма для введения соединения по данному изобретению в форме таблетки может включать в себя следующие компоненты:
Соединение по изобретению 50.0 мг
Маннит
Кросскармелоза натрия
Кукурузный крахмал Гидроксипропилметилцеллюлоза Стеарат магния
223.75 мг
6.0 мг
15.0 мг
2.25 мг
3.0 мг
Для перорального введения доза активного начала составляет от 0.01 до 100 мг/кг в сутки. в виде однократной дозы или разделенных доз. предпочтительно от 0.02 до 50 мг/кг.
Могут иметь место частные случаи. при которых целесообразны более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки объема данного изобретения. Согласно обычной практике. дозировку. подходящую для каждого пациента. определяет лечащий врач. в соответствии с путем введения. массой тела и реакцией указанного пациента.
Настоящее изобретение. в другом из его аспектов. также относится к способу лечения патологий. указанных выше. при котором пациенту вводят эффективную дозу соединения по данному изобретению. или одной из его фармацевтически приемлемых солей. или одного из его гидратов или сольватов.
Claims (13)
1. Соединение формулы (I) м-сдсн^-к χΝ-κ4 О) (СН^-СН, в которой п равно 1 или 2;
- 38 007501 р равно 1 или 2;
К1 представляет собой атом галогена; радикал трифторметил; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; радикал трифторметокси;
К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К3 представляет собой атом водорода; группу -ОК5; группу -СН2ОК5; группу -ΝΚ6Κ7; группу \К8СО)К9; группу -ΝΚ^ΘΝΚιοΚιι; группу -СН^К^К^; группу ^^N^^N^^15; (С1С4)алкоксикарбонил; группу -СО№К16К17;
либо К3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
Κ4 представляет собой ароматическую группу, выбранную из причем указанные ароматические группы являются незамещенными или являются моно- или дизамещенными заместителем, независимо выбранным из атома галогена; (С1-С4)алкила; (С1-С4)алкокси; радикала трифторметил;
К5 представляет собой атом водорода; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкилкарбонил;
К6 и К7, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил;
К8 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил;
К9 представляет собой (С1-С4)алкил или группу -(СНАт-ИК^Ю;
т равно 1, 2 или 3;
К10 и Кп, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил;
Κι2 и Κι3, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкил; Κί3 также может представлять собой группу -(СН2)д-ОН или группу -(СН2)д-8-СН3;
либо Κι2 и Κι3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина и морфолина;
с] равно 2 или 3;
Κι4 и Кп, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил;
К16 и Κι7, каждый независимо, представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкил; Κι7 также может представлять собой группу -(СН2)д-ИК6К7;
либо К16 и Κι7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, который является незамещенным или замещенным по 4 положению (С1-С4)алкилом;
в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся тем, что
К1 находится в 2, 3 или 4 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, атом хлора, радикал метил, метокси или трифторметокси и К2 представляет собой атом водорода; либо К1 находится в 3 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил и К2 находится в 4 положении фенила и представляет собой атом хлора;
в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
3. Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся тем, что
К3 представляет собой атом водорода, гидроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гидроксиметил, диметиламино, ацетиламино, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, (диэтиламино)метил, (изопропиламино)метил, (И-метилизопропиламино)метил, (изобутиламино)метил, (Νметилизобутиламино)метил, (изопентиламино)метил, (N-метилизопентиламино)метил, аминокарбонил, азетидин-1-илкарбонил; либо К3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
4. Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся тем, что К4 представляет собой 2-пиридил, 6метил-2-пиридил, 3-(трифторметил)-2-пиридил, 5-(трифторметил)-2-пиридил, 3-хлор-5-(трифторметил)2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3,5-дихлор-4-пиридил, 2-пиразинил, 5-хлор-2-пиразинил, 6-хлор-2пиразинил, 2-пиримидинил, 4-(трифторметил)-2-пиримидинил, 6-хлор-2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 6-хлор-4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 6-хлор-3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2Н)пиридазинон-5-ил или 3(2Н)-пиридазинон-4-ил; в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
5. Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся тем, что
- 39 007501 η равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
К1 находится в 2, 3 или 4 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, атом хлора, радикал метил, метокси или трифторметокси и К2 представляет собой атом водорода; либо К1 находится в 3 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил и К2 находится в 4 положении фенила и представляет собой атом хлора;
К3 представляет собой атом водорода, гидроксил, метокси, (ацетилокси)метил, гидроксиметил, диметиламино, ацетиламино, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, (диэтиламино)метил, (изопропиламино)метил, (№метилизопропиламино)метил, (изобутиламино)метил, (Ν-метилизобутиламино)метил, (изопентиламино)метил, (№метилизопентиламино)метил, аминокарбонил, азетидин-1илкарбонил; либо К3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
Кд представляет собой 2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-(трифторметил)-2-пиридил, 5-(трифторметил)-2-пиридил, 3-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3,5-дихлор-4-пиридил, 2пиразинил, 5-хлор-2-пиразинил, 6-хлор-2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-(трифторметил)-2-пиримидинил, 6-хлор-2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 6-хлор-4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 6-хлор3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 3(2Н)-пиридазинон-5-ил, 3(2Н)-пиридазинон-4-ил;
в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
6. Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся тем, что η равно 1;
р равно 1;
К1 находится в 2, 3 или 4 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил, атом хлора, радикал метокси или трифторметокси и К2 представляет собой атом водорода; либо К1 находится в 3 положении фенила и представляет собой радикал трифторметил и К2 находится в 4 положении фенила и представляет собой атом хлора;
К3 представляет собой гидроксил, диметиламино, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино) метил, (диэтиламино)метил, (изопропиламино)метил, (изобутиламино)метил, (изопентиламино)метил, (№метилизопентиламино)метил или аминокарбонил; либо К3 образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним атомом углерода пиперидинового кольца;
Кд представляет собой 2-пиразинил, 4-пиримидинил, 3(2Н)-пиридазинон-5-ил или 5-(трифторметил)-2-пиридил;
в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
7. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которой η равно 1, характеризующийся тем, что а1) соединение формулы в которой К1, К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, при условии, что когда К3 содержит гидроксильную или аминную функциональную группу, эти функциональные группы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением формулы
ΗΝ Ν-К, (Ш) \ / (сн^-сн;
в которой р и Кд являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1;
б1) и после снятия защиты с гидроксильной или аминной функциональных групп, присутствующих в К3, когда подходит, получают соединение формулы (I).
8. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которой η равно 2, характеризующийся тем, что а2) соединение формулы
- 40 007501 в которой К1, К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, при условии, что, когда К3 содержит гидроксильную или аминную функциональную группу, эти функциональные группы могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединением формулы в которой р и ю являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1;
б2) и после снятия защиты с гидроксильной или аминной функциональных групп, присутствующих в К3, когда подходит, получают соединение формулы (I).
9. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которой К3 представляет собой группу -СН^К12К13, в которой К12 и К13 каждый представляет собой водород, характеризующийся тем, что а3) соединение формулы (11с) (Пб) в которой К1 и К2 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, и На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора или брома, подвергают взаимодействию с соединением формулы
СНг-СН^ в которой р и ю являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, с образованием соединения формулы б3) цианогруппу соединения формулы (Ы) восстанавливают с образованием соединения формулы (I) по п.1, в которой К3 представляет собой СН^Н2.
10. Соединение формулы в которой η равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
К1 представляет собой атом галогена; радикал трифторметил; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; радикал трифторметокси;
Ю2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
Кд представляет собой ароматическую группу, выбранную из причем указанные ароматические группы являются незамещенными или моно- или дизамещенными заместителем, независимо выбранным из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, радикала трифторметокси;
в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
11. Лекарственное средство, отличающееся тем, что включает в себя соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, или соль этого соединения, полученную присоединением фармацевтически приемлемой кислоты, либо гидрат или сольват соединения формулы (I).
12. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает в себя соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемые соль, гидрат или сольват этого соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 41 007501
13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения центральных или периферических нейродегенеративных заболеваний; бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза; сердечнососудистых состояний; периферических невропатий; повреждения зрительного нерва и сетчатки; травмы спинного мозга и травмы головы; атеросклероза; стенозов; образования рубца; алопеции; злокачественных новообразований; опухолей; метастазов, лейкемий; хронической невропатической боли и боли при воспалении; аутоиммунных заболеваний; переломов костей; костных заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0207001 | 2002-06-07 | ||
PCT/FR2003/001685 WO2003104225A1 (fr) | 2002-06-07 | 2003-06-05 | Derives de piperazinylacylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200401470A1 EA200401470A1 (ru) | 2005-06-30 |
EA007501B1 true EA007501B1 (ru) | 2006-10-27 |
Family
ID=29724874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200401470A EA007501B1 (ru) | 2002-06-07 | 2003-06-05 | Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7468368B2 (ru) |
EP (2) | EP1513835B1 (ru) |
JP (2) | JP4437075B2 (ru) |
KR (1) | KR100970812B1 (ru) |
CN (1) | CN100448875C (ru) |
AR (2) | AR040247A1 (ru) |
AT (2) | ATE336491T1 (ru) |
AU (2) | AU2003255644B2 (ru) |
BR (1) | BR0311828A (ru) |
CA (1) | CA2487840C (ru) |
CY (2) | CY1107330T1 (ru) |
DE (2) | DE60305037T2 (ru) |
DK (2) | DK1513836T3 (ru) |
EA (1) | EA007501B1 (ru) |
ES (2) | ES2264001T3 (ru) |
HK (1) | HK1076110A1 (ru) |
HR (1) | HRP20041157B1 (ru) |
IS (1) | IS2302B (ru) |
MA (1) | MA27233A1 (ru) |
ME (1) | MEP11508A (ru) |
MX (1) | MXPA04012341A (ru) |
NO (1) | NO329669B1 (ru) |
NZ (1) | NZ537044A (ru) |
PL (1) | PL208711B1 (ru) |
PT (2) | PT1513835E (ru) |
RS (2) | RS52588B (ru) |
TW (2) | TWI319400B (ru) |
UA (1) | UA77526C2 (ru) |
WO (2) | WO2003104226A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200409823B (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2862968B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2862967B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1706392A2 (en) * | 2004-01-08 | 2006-10-04 | Syngenta Participations AG | Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds |
CA2572821A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dimeric compounds of piperidine, piperazine or morpholine or their 7-membered analogs suitable for the treatment of neurodegenerative disorders |
EP2289510A1 (en) * | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
EP2586445A1 (en) | 2005-04-15 | 2013-05-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics |
PE20081882A1 (es) * | 2007-03-15 | 2008-12-27 | Schering Corp | Derivados de piridazinona utiles como inhibidores de glucano sintasa |
AU2008254585B2 (en) * | 2007-05-21 | 2013-09-26 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
FR2932481B1 (fr) * | 2008-06-13 | 2010-10-08 | Sanofi Aventis | Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2932482B1 (fr) * | 2008-06-13 | 2010-10-08 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
US10273219B2 (en) | 2009-11-12 | 2019-04-30 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
CA3125909C (en) | 2009-11-12 | 2023-10-31 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
FR2953839A1 (fr) | 2009-12-14 | 2011-06-17 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
MX2012006776A (es) | 2009-12-14 | 2012-10-05 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de la esfingosina quinasa. |
FR2953836B1 (fr) | 2009-12-14 | 2012-03-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
CA3075727A1 (en) * | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Goldfinch Bio, Inc. | Pyridazinones and methods of use thereof |
KR20210069652A (ko) | 2018-09-18 | 2021-06-11 | 골드핀치 바이오 인코포레이티드 | 피리다지논 및 이의 사용 방법 |
EP3858439A1 (en) * | 2020-02-03 | 2021-08-04 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Amide derivatives having multimodal activity against pain |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000069829A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Queen's University | Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding |
RU2160098C2 (ru) * | 1996-04-05 | 2000-12-10 | Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. | Применение бензонафталиновых производных для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний нервной системы |
FR2803593A1 (fr) * | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
RU2172736C2 (ru) * | 1994-07-15 | 2001-08-27 | Басф Аг | Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU208690B (en) * | 1987-10-26 | 1993-12-28 | Pfizer | Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
-
2003
- 2003-05-06 UA UA20041210010A patent/UA77526C2/uk unknown
- 2003-06-05 JP JP2004511295A patent/JP4437075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 ES ES03757109T patent/ES2264001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 PT PT03757108T patent/PT1513835E/pt unknown
- 2003-06-05 AU AU2003255644A patent/AU2003255644B2/en not_active Ceased
- 2003-06-05 KR KR1020047019860A patent/KR100970812B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 AU AU2003255645A patent/AU2003255645A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-05 AT AT03757108T patent/ATE336491T1/de active
- 2003-06-05 WO PCT/FR2003/001686 patent/WO2003104226A1/fr active IP Right Grant
- 2003-06-05 NZ NZ537044A patent/NZ537044A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 ES ES03757108T patent/ES2271637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 ME MEP-115/08A patent/MEP11508A/xx unknown
- 2003-06-05 RS RS20050014A patent/RS52588B/en unknown
- 2003-06-05 AT AT03757109T patent/ATE325122T1/de active
- 2003-06-05 EP EP03757108A patent/EP1513835B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 WO PCT/FR2003/001685 patent/WO2003104225A1/fr active IP Right Grant
- 2003-06-05 CN CNB038188082A patent/CN100448875C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 RS YUP-2005/0014A patent/RS20050014A/sr unknown
- 2003-06-05 PT PT03757109T patent/PT1513836E/pt unknown
- 2003-06-05 CA CA2487840A patent/CA2487840C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 DE DE60305037T patent/DE60305037T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 US US10/516,704 patent/US7468368B2/en active Active
- 2003-06-05 EP EP03757109A patent/EP1513836B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 BR BR0311828-2A patent/BR0311828A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 PL PL374729A patent/PL208711B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 US US10/516,808 patent/US7294628B2/en active Active
- 2003-06-05 MX MXPA04012341A patent/MXPA04012341A/es active IP Right Grant
- 2003-06-05 DK DK03757109T patent/DK1513836T3/da active
- 2003-06-05 EA EA200401470A patent/EA007501B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 DE DE60307632T patent/DE60307632T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-05 JP JP2004511296A patent/JP4441401B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-05 DK DK03757108T patent/DK1513835T3/da active
- 2003-06-06 AR ARP030102018A patent/AR040247A1/es active IP Right Grant
- 2003-06-06 TW TW092115443A patent/TWI319400B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-06 AR ARP030102017A patent/AR040246A1/es active IP Right Grant
- 2003-06-06 TW TW092115416A patent/TWI283671B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-02 IS IS7579A patent/IS2302B/is unknown
- 2004-12-03 MA MA27980A patent/MA27233A1/fr unknown
- 2004-12-03 ZA ZA200409823A patent/ZA200409823B/en unknown
- 2004-12-06 HR HR20041157 patent/HRP20041157B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-06 NO NO20045331A patent/NO329669B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-19 HK HK05110460.5A patent/HK1076110A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 CY CY20061101094T patent/CY1107330T1/el unknown
- 2006-11-15 CY CY20061101660T patent/CY1105784T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2172736C2 (ru) * | 1994-07-15 | 2001-08-27 | Басф Аг | Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам |
RU2160098C2 (ru) * | 1996-04-05 | 2000-12-10 | Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. | Применение бензонафталиновых производных для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний нервной системы |
WO2000069829A1 (en) * | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Queen's University | Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding |
FR2803593A1 (fr) * | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA007501B1 (ru) | Производные пиперазинилацилпиперидина, их получение и их терапевтическое применение | |
EP2308854A1 (en) | 2,3,6-trisubstituted-4-pyrimidone derivatives | |
US20070021609A1 (en) | 4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine derivatives, preparation thereof and application of same in therapeutics | |
EP1572681B1 (en) | 3-substituted-4-pyrimidone derivatives | |
US20100240670A1 (en) | 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
EP3194385B1 (en) | N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system | |
CN114929675A (zh) | 作为粘着斑激酶抑制剂的新型金刚烷衍生物 | |
IL165420A (en) | Piperazinylacylpiperidine and homopiperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and their use in the preparation of medicaments | |
NZ730702B2 (en) | N-(hetero)aryl-substituted heterocyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |