JP4441401B2 - ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途 - Google Patents

ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途 Download PDF

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Description

本発明は、置換1-ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途に関する。
本発明による化合物は、ニューロトロフィンレセプターｐ75NTRに対して親和性を示す。
ニューロトロフィンは、類似の構造および類似の機能を有し、神経成長因子(NGF)、BDNF (脳由来神経栄養因子)、ニューロトロフィン-3 (NT-3)、ニューロトロフィン-4/5 (NT-4/5)およびニューロトロフィン-6 (NT-6)を含む蛋白の群に属する。これらの蛋白の生化学的効果(生存および分化)は、チロシンキナーゼ活性(trk-A、trk-Bおよびtrk-C)を有する膜レセプターとの相互作用を通して発揮される(H. THOENEN、Science、1995、270、593-598；G.R. LEWINおよびY.A. BARDE、Annu. Rev. Neurosci.、1996、19、289-317；M.V. CHAO、J.、Neurobiol.、1994、25、1373-1385；M. BOTHWELL、Annu. Rev. Neurosci.、1995、18、223-253；G. DECHANTおよびY.A. BARDE、Curr. Opin. Neurobiol.、1997、7、413-418)。しかしながら、多くの研究は、ニューロトロフィンの活性におけるｐ75NTRレセプターの圧倒的な役割を示している。
p75NTRレセプター、全ニューロトロフィンに対するレセプターは、腫瘍壊死因子(TNF)レセプター群の膜貫通型糖蛋白質である(W.J. FRIEDMANおよびL.A. GREENE、Exp. Cell. Res.、1999、253、131-142；J. MELDOSISら、Trends Pharmacol. Sci.、2000、21、242-243)。いくつかの生化学的機能は、p75NTRレセプターに帰される：一方では、trkレセプターに対するニューロトロフィンの親和性の調節であり；他方では、trkを欠くときは、レセプターのホモ二量化およびセラミド経路の活性化を通して生じるアポトーシスによる細胞死に対するシグナルの誘発である。
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、多数の組織における細胞の削除に対する生理学的メカニズムである。とりわけアポトーシスは、胚形成、形態形成および細胞再生において、圧倒的な役割を果たす。アポトーシスは、細胞損傷の進んだ段階および不可逆的な段階においてのみ生じる遺伝的に制御された現象である。
多くの研究は、アポトーシスが、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン舞踏病ならびにプリオン病のような中枢神経系の種々の病状んにおいて生じることを示している。その上、アポトーシスを通じる神経細胞死も、脳および心虚血症後に非常に早く生じる。細胞死は、アテローム性動脈硬化症において圧倒的な現象でもある；実際に、ヒトにおける第1次アテローム性動脈硬化性損傷における壊死領域は、80％において評価される(M.L. BOCHATON-PIALATら、Am. J. Pathol.、1995、146、1-6；H. PERLMAN、Circulation、1997、95、981-987)。アポトーシスは、心虚血-再還流に続く細胞死を導くメカニズムにも関与している(H. YAOITAら、Cardiovasc. Res.、2000、45、630-641)。
いくつかの研究は、p75NTR-依存性前アポトーシスシグナルが、神経細胞、乏突起神経膠細胞、シュワン細胞ならびに肝、心および平滑筋細胞も含む種々の細胞タイプで観察されることを示している(J.M. FRADEら、Nature、1996、383、166-168；P. LASACCIA-BONNEFILら、Nature、1996、383、716-719；M. SOILU-HANNINENら、J. Neurosci.、1999、19、4828-4838；N. TRIMら、Am. J. Pathol.、2000、156、1235-1243；S.Y. WANGら、Am. J. Pathol.、2000、157、1247-1258)。さらに、インビボで行ったいくつかの実験は、大規模
なアポトーシスが記録された脳および心臓の領域における虚血に続くp75NTRの発現の増加を示している。したがって、これらの結果は、p75NTRが、虚血後のアポトーシスを通して神経細胞死を導くメカニズムにおいて圧倒的な役割を果たし得ることを示唆している(P.P. ROUXら、J. Neurosci.、1999、19、6887-6896；J.A. PARKら、J. Neurosci.、2000、20、9096-9103)。
p75NTRレセプターは、プリオンペプチド(V. DELLA-BIANCAら、J. Biol. Chem.、2001、in press)およびβ-アミロイドペプチド(S. RABIZADEHら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1994、91、10703-10706)に対する細胞標的として記載されており、したがって、これらの化合物により誘発されるアポプトーシス性の現象に関与する。これらの結果は、p75NTRが、感染性のプリオン蛋白質(伝染性海綿状脳症)またはベータ-アミロイド蛋白質(アルツハイマー病)により誘発される神経細胞死において重要な役割を果たすという仮説を支持している。
最近の研究は、p75NTRレセプターが、Nogoレセプターに対するコ-レセプターとしてのその機能を介して、軸索再生において重要な役割を果たし得ることを示唆している(WONGら、Nature Neurosci.、2002、5、1302-1308；KerracherおよびWinton、Neuron、2002、36、345-348)。実際に、いくつかのミエリン関連蛋白質(ミエリン-関連糖タンパク、MAG、Nogo-Aおよび乏突起神経膠細胞ミエリン糖蛋白質OMgp)は、脊髄または頭蓋損傷の間の中枢レベルにおいて神経再生を阻害する。これらの蛋白質は、軸索に直接隣接する乏突起神経膠細胞の膜内に位置しており、軸索の膜上に位置するNogoレセプターに対して高い親和性を有する結合により神経突起成長を阻害する。p75NTRレセプターはNogoレセプターに関連しており、軸索の成長との関連において、これらのミエリン蛋白質の阻害効果のシグナルを出すことに関与している。結果として、p75NTRレセプターは神経細胞形成の調節およびニューロン-グリア相互作用において主要な役割を果たしており、神経再生促進のための選択の治療的な標的を表す。
末梢レベルにおいて、最近の研究は、p75NTRおよびニューロトロフィンの発現における増加ならびにアテローム性動脈硬化性損傷における大規模なアポトーシスを示している。その上、NGFの前-脈管形成および血管拡張効果も記録されている。最後に、細胞外部分で切断されたp75NTRの新しい形態が、その確立された脈管形成における主要な役割と同様に、確認された(D. VON SHACKら、Nature Neuroscience、2001、4、977-978)。すべてのこれら最近のデータは、その全部または切断された形態にあるp75NTRが、脈管症状において圧倒的な役割を果たすことができることも示唆している。
いくつかの化合物は、trkA/NGF/p75NTRシステムと相互作用し、NGF-タイプの活性を有することで知られている。したがって、特許出願WO 00/59893は、NGF-タイプの活性を実証し、および/またはPC12細胞に対するNGFの活性を増加する置換ピリミジン誘導体を記載している。特許出願WO 00/69828およびWO 00/69829は、trkAレセプターを発現しない細胞内においてp75NTRレセプターへのNGFの結合を阻害する多環式化合物を記載している。出願WO 94/11373は、ニューロトロフィンレセプターp75NTRに結合するピリダジノキナゾロン誘導体を記載している。出願WO 94/22866は、p75NTRレセプターに対する付着は防ぐが、trkレセプターとの相互作用はさせておくためにNGFに対して特異的に結合するピラゾロキナゾロン誘導体を記載している。出願WO 01/49684は、TNF-アルファの調節に関して活性を有する置換テトラヒドロピリジン誘導体を記載している。
今回、レセプターp75NTRに対して親和性を示す新しい1-ピペラジニルアシルピペリジン誘導体が見出された。
本発明は、式(I)：
Figure 0004441401
 ［式中、
− ｎは１または２であり；
− R1はハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
− R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；
− R3は水素原子；基-OR5；基-CH2OR5；基-NR6R7；基-NR8COR9；基-NR8CONR10R11；基-CH2NR12R13；基-CH2NR8CONR14R15；(C1〜C4)アルコキシカルボニル；基-CONR16R17を表すか；
− あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
− R4は、式：
Figure 0004441401
 の芳香族基、1,3-チアゾール-2-イルを表し；
− R5は水素原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルキルカルボニルを表し；
− R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
− R8は水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
− R9は、(C1〜C4)アルキルまたは基-(CH2)m-NR6R7を表し；
− ｍは１、２または３であり
− R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
− R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C5)アルキルを表し；
R13は基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3を表してもよく；
− あるいは、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される複素環を構成し；
− ｑは２または３であり；
− R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
− R16およびR17は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
R17は、基-(CH2)q-NR6R7を表してもよく；
− あるいは、R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、未置換であるかまたは(C1〜C4)アルキルにより4位で置換されているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから選択される複素環を構成する］
の化合物を提供する。
式(I)の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は医薬的に許容される酸を用いて有利に調整されるが、式(I)の化合物の精
製または単離のために有用なその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
式(I)の化合物は、1以上の水または1つの溶媒との会合または化合物の特定の形態にある水和物または溶媒和物の形態で存在することもできる。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子である。
(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C5)アルキルはそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはtert-ペンチル基のような、それぞれ炭素原子1〜4または炭素原子1〜5の直鎖または分枝鎖のアルキル基である。
(C1〜C4)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシまたはtert-ブトキシ基のような、炭素原子1〜4の直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。
特に好ましいのは：
− nが1であり；
− R1がフェニルの3位にあって、トリフルオロメチル基、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表すか；あるいは、R1がフェニルの3位にあって、トリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
− R3がヒドロキシ、メトキシ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチルを表すか；あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
− R4が1,3-チアゾール-2-イルを表す；
塩基もしくは酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態にもある、式(I)の化合物である。
本発明により提供される式(I)の化合物のうち、次の化合物が、特に挙げられる：
塩基または酸の付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態にある、
− 1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1-(2H)-ピリジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3,-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン；
− 1-[4-[(メチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン。
もう一つの観点において、本発明は：
a1) 式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1、R2およびR3は、式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表すが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
の化合物を、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、
b1) そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る、
ことを特徴とする、n = 1である式(I)の化合物の製造方法。
適切な場合には、この式(I)の化合物は、その酸との付加塩の一つに変換される。
もう一つの観点において、本発明は：
a2) 式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1、R2およびR3は、式(I)の化合物で定義したとおりであるが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
の化合物を、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、
b2) そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
ことを特徴とする、n = 2である式(I)の化合物の製造方法を提供する。
適切な場合には、この式(I)の化合物は、その酸との付加塩の一つに変換される。
工程a1)または工程a2)において、式(IIa)または(IIb)の化合物を式(III)の化合物と反応させるとき、この反応は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンもしくはN-メチルモルホリンのような有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属から選択される塩基の存在下、およびヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのようなヨウ化アルカリ金属の非存在または存在下で行われる。この反応は、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエンまたはプロパン-2-オールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で行われる。
適切な場合には、工程b1)または工程b2)において、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基は、当業者に周知の従来の方法に従って脱保護される。
本方法の一つのバージョンにおいて、R3が、基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13が、それぞれ水素を表す)を表すとき、
a3) 式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1およびR2は式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
の化合物を、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式：
Figure 0004441401
 の化合物を得、
b3) 式(Ia)の化合物のシアノ基を還元して、R3 = CH2NH2である、式(I)の化合物を得る、
ことを特徴とする、R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれぞれ水素を表す)を
表す、式(I)の化合物の製造方法。
適切な場合には、この式(I)の化合物は、その酸との付加塩の一つに変換される。
工程a3)における式(IIc)または(IId)の化合物と、式(III)の化合物との間の反応は、本発明による方法の上記の工程a1)またはa2)における記載のように行われる。
工程b3)における式(Ia)の化合物のシアノ基の還元は従来の方法に従って行われる。したがって、この反応は、例えばメタノール、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランまたはこれら溶媒の混合物のような溶媒中、アンモニアの存在または非存在下、ラネー(商標)ニッケルまたはアルミナ上のロジウムのような触媒の存在下に、室温と60℃の間の温度における水素添加により行われる。
本方法のもう一つのバージョンにおいて、R3が、それが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成しているとき、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1、R2、nおよびR4は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を脱水して、式：
Figure 0004441401
 の化合物を得る。
適切な場合には、この式(I)の化合物は、その酸との付加塩の一つに変換される。
この脱水は、例えば酢酸/塩酸混液または酢酸/硫酸混液を用い、室温と140℃の間の温度で行われる。この反応は、トルエンのような溶媒中、室温と沸点の間の温度でp-トルエンスルホン酸を用いても行われる。
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12 = HおよびR13 = (C1〜C5)アルキルである)を表す式(I)の化合物は、R3 = -CH2NH2である式(I)の化合物を、(C1〜C5)アルキルハライドと、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることによっても製造できる。同一の反応は、R12およびR13がそれぞれ同一または異なる(C1〜C5)アルキルを表す式(I)の化合物の製造に用いられる。
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12 = Hもしくは(C1〜C5)アルキル、R13 = (C1〜C5)アルキル、基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3)をそれぞれ表す式(I)の化合物は、R3 = -CH2-NHR12である式(I)の化合物を、ホルムアルデヒドまたはそれぞれ式OHC-(C1〜C4)アルキル、OHC-(CH2)q-1-OHもしくはOHC-(CH2)q-1-S-CH3のアルデヒド、あるいは対応するケトンと、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、および酢酸
のような酸の存在下に、0℃と室温の間の温度で反応させることにより製造することもできる。
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒にアジリジンを構成する)を表す式(I)の化合物は、R3が基-CH2NH-CH2CH2-Clを表す対応する中間体を、アセトニトリルのような溶媒中、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下およびヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在下、室温と溶媒の沸点の間の温度で環化させることにより製造することもできる；対応する中間体は、上記の方法により、R3 = -CH2NH2である式(I)の化合物をクロロアセトアルデヒドと反応させることにより製造できる。
R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12とR13はそれぞれ、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを構成する)を表す式(I)の化合物は、R3 = -CH2NH2である式(I)の化合物を、式Hal-(CH2)3-Hal、Hal-(CH2)4-Hal、Hal-(CH2)5-HalまたはHal-CH2CH2-O-CH2CH2-Hal (ここで、Halはそれぞれハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す)の化合物と、アセトニトリル、エチレングリコールまたはこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属のような塩基の存在下、またはヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在下、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造することもできる。
R3が、基-CH2NR8CONR14R15 (ここで、R8 = R14 = R15 = H)を表す式(I)の化合物は、R3
= -CH2NH2である式(I)の化合物を、トリメチルシリルイソシアネートとジクロロメタンのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより、続いて、酸性媒体中での加水分解により製造することもできる。
R3が基-CONR16R17を表す式(I)の化合物は、R3がカルボキシを表す対応する中間体と、式HNR16R17とを、ペプチドカップリングの従来の方法により反応させることにより製造することもできる；この対応する中間体は、R3が(C1〜C4)アルコキシカルボニルを表す式(I)の化合物の酸または塩基処理による従来の方法により、または式(Ia)の化合物を、トルエンまたはエチレングリコールのような溶媒中水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような強塩基と、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造される。
R3が基-NR8COR9 (ここで、R9 = -(CH2)m-NR6R7)を表す式(I)の化合物は、R3が基-NR8CO(CH2)m-Halを表し、Halがハロゲン原子、好ましくは塩素を表す、対応する中間体を、ジクロロメタンまたはエタノールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、過剰の式HNR6R7の化合物と反応させることにより製造することもできる；この対応する中間体は、R3 = -NHR8である式(I)の化合物を、Halがハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す式Hal-CO-(CH2)m-Halの化合物と、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、0℃と室温の間の温度で反応させることにより製造される。
R3が基-CH2OR5 (ここで、R5は水素原子を表す)を表す式(I)の化合物は、R3が基-CH2OR5
(ここで、R5が(C1〜C4)アルキルカルボニルを表す)を表す式(I)の化合物の酸または塩基処理により製造することもできる。
このようにして得られる式(I)の化合物は、引き続き反応媒体から分離され、従来の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより精製される。
このようにして得られる式(I)の化合物は、従来の技術により、遊離塩基または塩の形態で単離される。
式(IIa)の化合物は、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1、R2およびR3は式(I)の化合物で定義したとおりである］
のピペリジン誘導体を、式：
Figure 0004441401
 ［式中、HalおよびHal'はそれぞれ独立してハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
の化合物と反応させることにより製造される。この反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物のような溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN-メチルモルホリンのような塩基の存在下、0℃と室温の間の温度で行われる。
式(IIb)の化合物は、式(IV)の化合物を、式：
Figure 0004441401
 ［式中、HalおよびHal'は上記で定義したとおりである］
の化合物と、上記の操作条件下に反応させることにより製造される。
同様にして、式(IIc)または(IId)の化合物は、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1およびR2は式(I)の化合物で定義したとおりである］
の化合物を、式(V)または(VI)の化合物と、それぞれ上記のような同一の操作条件に従って反応させることにより製造される。
式(V)または(VI)の化合物は市場で入手可能であり、公知であり、または公知の方法により製造される。
式(III)の化合物は、市場で入手可能であり、またはJ. Org. Chem.、1953、18、1484-1488、J. Med. Chem.、1978、21 (6)、536-542、Chem. Pharm. Bull.、1991、39 (9)、228
8-2300、Tetrahedron Letters、1998、39、617-620 or in WO 97/28129に記載されているような公知の方法により製造される。
例えば、式(III)の化合物は、式：
Figure 0004441401
 ［式中、Wは水素またはN-保護基を表す］
の化合物を、式
Hal- R4 (VIII)
［式中、R4は、式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す］
の化合物と反応させることにより製造される。
この反応は、エタノール、プロパン-2-オール、n-ブタノール、アセトニトリルまたはトルエンのような不活性溶媒中、塩基の存在または非存在下、0℃と溶媒の沸点の間の温度で行われる。塩基が用いられるときは、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基または炭酸ナトリウムもしくはカリウムのような炭酸アルカリ金属から選択される。塩基がない場合、この反応は過剰の式(VII)の化合物を用いて行われる。この反応は、化合物(VII)および(VIII)を、約140℃〜180℃の温度で加熱することにより溶媒を用いずに行なうこともできる。
適切な場合には、WがN-保護基を表すときは、それを従来の方法により除去して所期の式(III)の化合物が得られる。
式(VII)または式(VIII)の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。
式(IV)の化合物は、市場で入手可能であり、公知であるか、またはEP-0 474 561、EP-0
673 928またはWO 96/23787に記載されているような公知の方法により製造される。
一般に、式(IV)の化合物は、ピペリジンの窒素原子が保護されている形態で製造される；脱保護の工程の後に、式(IV)の化合物自体が得られる。
とりわけ、R3が基-OR5 (ここで、R5 = H)を表す式(IV)の化合物は、式：
Figure 0004441401
 ［式中、R1およびR2は式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す］
の有機マグネシウム誘導体を、1-ベンジル-4-ピペリジノンと、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造される。
式(IX)の有機マグネシウム誘導体は、対応するハロゲン化誘導体から当業者に周知の従
来の方法により製造される。
R3 = -OHである式(IV)の化合物から、R3 = -OR5 (ここで、R5は、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルキルカルボニルを表す)である式(IV)の化合物はそれぞれ、当業者に公知の方法により、個々に、アルキル化またはアシル化反応により製造される。
R3 = OHであり、ピペリジンの窒素原子に保護基を保持する式(IV)の化合物は、EP-0 474 561に記載の方法により、R3 = -NHCOCH3CH3である式(IV)の化合物を製造するために、酸性媒体中、アセトニトリルの作用によるリッター(Ritter)反応に付すことができる。
次いで、強酸性媒体中の加水分解を用いて、R3 = -NR6R7 (ここで、R6 = R7 = H)である式(IV)の化合物を製造する。
EP-0 673 928またはWO 96/23787に記載の方法を用いて、R3 = -NR6R7 (ここで、R6および/またはR7は(C1〜C4)アルキルを表す)である式(IV)の化合物を製造する。
式(IV)の化合物［式中、R3 = -NR8COR9 (ここで、R9は(C1〜C4)アルキル)、あるいはR3
= -NR8CONR10R11、あるいはR3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素または(C1〜C4)アルキルを表す)、あるいはR3 = -CH2NR8CONR14R15、あるいはR3 =
(C1〜C4)アルコキシカルボニル、あるいはR3 = -CONR16R17である］は、WO 96/23787に記載の方法により製造される。
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12 = R13 = H)である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物で記載の方法により、式(IVa)の化合物から製造される。
R3 = -NR8COR9 (ここで、R9 = -(CH2)mNR6R7 )である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物で記載の方法により製造される。
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12 = Hまたは(C1〜C5)アルキル、およびR13 = (C1〜C5)アルキル、基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3 )である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物で記載の方法により製造される。
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12 = HおよびR13 = -CH3 )である式(IV)の化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて室温と溶媒の沸点の間の温度で、R3 = -CH2NHCHOである対応する中間体を還元することにより製造することもできる。この対応する中間体は、R3 = - CH2NH2である式(IV)の化合物を、エチルホルメートと、室温と60℃の間の温度で反応させることにより製造される。
R3 = -CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを構成している)である式(IV)の化合物は、上記の式(I)の化合物で記載の方法により製造される。
R3 = -CONR16R17 (ここで、R16 = R17 = H)である式(IV)の化合物は、ピペリジンの窒素原子が保護された式(IVa)の化合物を、水との混液中のトルエン中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属のような強塩基および置換第4級アンモニウム塩、例えばトリオクチルメチルアンモニウムクロライドのような相間移動触媒の存在下、過酸化水素水と反応させることにより製造することもできる。
式(IVa)の化合物は、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1999、9、3273-3276およびJ. Med. Chem.、1999、42 (23)、4778-4793に記載のような公知の方法により製造される。
R3 = -CH2OHである式(IV)の化合物から、R3 = -CH2OR5 (ここで、R5は(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルキルカルボニルを表す)である式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法であるアルキル化またはアシル化反応により、それぞれ製造される。
R3 = -CH2OR5 (ここで、R5は水素原子を表す)である式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法により、R3がメトキシカルボニルを表す式(IV)の化合物を還元することにより製造される。
R3が(C1〜C4)アルコキシカルボニルを表す式(IV)の化合物は、当業者に公知の方法により、R3がカルボキシを表す対応する中間体のエステル化反応により製造される；この対応する中間体の化合物は、式(VIa)の化合物を水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような強塩基と、トルエンまたはエチレングリコールのような溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造される。
式(I)または式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)もしくは(IV)の中間体の化合物の製造工程のいずれかの間に、関連する分子のいずれかに存在するヒドロキシまたはカルボキシ基のような、敏感または反応性の官能基を保護することが必要および/または望ましいかもしれない。この保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973；Protective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts編、John Wiley & Sons、1991またはProtecting Groups、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されているもののような通常の保護基を用いて行うことができる。この保護基は、当業者に公知で、当該分子の残りに害を与えない方法を用いる、適当なその後の工程で除去することができる。
適当なところで用いられるN-保護基は、例えばtert-ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデンまたはベンジルオキシカルボニル基のような当業者に周知の通常のN-保護基である。
もう一つの観点において、本発明は、さらに式(Ia)の化合物を提供する。これらの化合物は、式(I)の化合物のための合成中間体として有用である。
したがって、もう一つの観点において、本発明は、式：
Figure 0004441401
 ［式中、
− ｎが１または２であり；
− R1がハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
− R2が水素原子またはハロゲン原子を表し；
− R4が、式：
Figure 0004441401
 の芳香族基、1,3-チアゾール-2-イルを表す］
の、塩基もしくは酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物を提供する。
次の実施例は、本発明によるある特定の化合物の製造を記載する。これらの実施例は、本発明を制限することなく、単に説明するものである。例示された化合物の番号は、以下の表1に記載されているものに言及しており、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性を説明する。
製造例および実施例において次の略語が用いられている：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DMSO：ジジメチルスルホキサイド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
AcOEt：酢酸エチル
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PyBOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
2N塩酸性エーテル：塩酸の2Nジエチルエーテル溶液
m.p.：融点
AT：室温
b.p.：沸点
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー
シリカH：メルク(ダルムシュタット)製シリカゲル60 H
pH = 2緩衝液：KHSO4 16.66 gおよびK2SO4 32.32 gの水(1 L)溶液
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、DMSO-d6のピークをリファレンスとして用いて、DMSO-d6中、200 MHzで記録した。化学シフトδは百万分の一(ppm)で表示した。観測されたシグナルは、次のように表示される： s：シングレット；bs：幅広いシングレット；d：ダブレット；sd：分裂したダブレット；t：トリプレット；st：分裂したトリプレット；q；クァルテット；解析不能複合体：解析不能複合体；mt：マルチプレット。
NMRスペクトルは化合物の構造を確認する。
本発明による化合物は、LC/UV/MS (液体クロマトグラフィー/UV検出/質量分析計)連結により分析される。
化合物に対するチェックは、ポジティブエレクトロンスプレーモード(ESI＋)において得られたそれらのマススペクトルを、計算分子量と比較することによりなされた。
一般に、本発明による化合物のマススペクトルは、分子イオンMH+をそれらの基本ピークとして有する。
製造例
１．式(IV)および(IVa)の化合物の製造
製造例 1.1
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OH
A) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
THF 2670 ml中のマグネシウム180 gの混合物を30℃に加熱し、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン1670 gのTHF (1330 ml)溶液33 mlと混合し、次いでTHFの沸点になりかつ維持するように、この残りの溶液とゆっくり混合し、撹拌しながら2時間還流する。引き続き、1-ベンジル-4-ピペリジノン1000 gのTHF (3200 ml)溶液をゆっくり加え、混合物を2時間加熱還流する。ATに冷却後、反応混合物を30分間で塩化アンモニウム1870 gの水(6700 ml)溶液に加え、混合物を20〜25℃で2時間撹拌放置する。傾瀉後、有機相を水5330 mlで洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をエーテル5330 ml中に採取し、温度を25℃以下に保ちながらHClガス210 gのプロパン-2-オール(800 ml)溶液をゆっくり加え、混合物を40分間撹拌放置し、生成した結晶を吸引して分離する。結晶をエーテル2000 ml中に採取し、再び吸引して分離する。プロパン-2-オール/EtOH (70/30；v/v)混液から再結晶して、所期の物質1080 gを得る。
B) 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
EtOH 2910 mlおよびMeOH 2910 ml中の先の工程で得られた化合物1000 gおよび10％パラジウム炭素(50％含水) 83 gの混合物を、2バールの圧力下、50℃で水素添加する。触媒をろ去し、MeOH 660 mlで2回洗浄し、ろ液と洗液を真空下に濃縮する。残渣をエーテル3320
ml中に採取し、ATで1時間30分間撹拌放置する。生成した析出物を吸引して分離し、エーテル280 mlで洗浄し、40℃で真空下に乾燥する。所期の物質726 gを得る。
製造例 1.2
4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OCH3
A) tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM 80 ml中の製造例 1.1で得られた化合物20 gを、トリエチルアミン17.92 gと混合し、次いでジ-tert-ブチルジカルボネート16.3 gのDCM (20 ml)溶液と1滴ずつATで混合し、混合物をATで18時間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、次いでDCMで抽出し、有機相を水および5％KHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。イソエーテル/ヘキサン混液から再結晶して、所期の物質13 gを得る。
B) tert-ブチル 4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
先の工程で得られた化合物2 gのDMF (15 ml)およびTHF (20 ml)の溶液を、ATで少しずつ、油中60％の濃度の水素化ナトリウム0.277 gと混合し、混合物を40分間撹拌放置する。引き続き、ヨウ化メチル1.3 gを加え、混合物を2時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。黄色油状の形態にある所期の物質2 gを得る。
C) 4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
DCM 15 ml中の、先の工程で得られた化合物2 gおよびTFA 5 mlの混合物を、ATで1時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を5％Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。オレンジ色の油状の形態にある所期の物質1.7 gを得る。
製造例 1.3
N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -N(CH3)2
A) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
製造例 1.1得られた化合物(遊離塩基) 20 gおよびトリエチルアミン11.3 ml のDCM (20
0 ml)溶液の冷却に氷浴を用い、ベンジルブロマイド11 mlを滴下し、混合物をATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を飽和K2CO3溶液中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。油状残渣をペンタン中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質17 gを得る。
B) N-[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド
濃H2SO4 60 ml、の冷却に氷浴を用い、先の工程で得られた化合物16 gのアセトニトリル(120 ml)溶液を滴下し、その間反応媒体の温度を30℃以下に保持し、混合物を終夜撹拌放置して、その間に温度をATに戻させる。反応混合物を氷に注ぎ、濃NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、生成した析出物を吸引して分離する。析出物をDCMに溶解し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。アセトニトリルから再結晶して所期の物質9.7 gを得る。
C) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
先の工程で得られた化合物9.6 g、濃HCl溶液250 mlおよび水250 mlの混合物を150℃で終夜加熱する。真空下に反応混合物の半分を濃縮し、得られる酸性の水相を濃NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質8.1 gを得、そのまま用いる。
D) 1-ベンジル-N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
THF 250 ml中の、先の工程で得られた化合物8.1 g、ホルムアルデヒドの37％水溶液3.5
mlおよび酢酸10 mlの混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム50 gとATで少しずつ混合し、混合物をATで終夜撹拌放置する。MeOH 200 mlを加え、反応混合物を70℃で1時間加熱し、真空下に濃縮する。残渣を1N NaOH溶液で採取し、DCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。固化する油状の形態にある所期の物質8.7 gを得る。
E) N,N-ジメチル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンアミン
MeOH 100 ml中の、先の工程で得られた化合物8.2 g、ギ酸アンモニウム5 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物をATで1時間撹拌放置する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を飽和K2CO3溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質4.8 gを得る。
製造例 1.4
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = H
A) 2-(2,2-ジエトキシエチル)-4,4-ジエトキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル
トルエン400 ml中の、3-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル30 gおよびナトリウムアミド14.4 gの混合物をATで5分間撹拌放置し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール66 mlを加え、次いで混合物を60℃で3時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (100/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質を26 g得る。
B) 4-オキソ-2-(2-オキソエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル
ギ酸90 ml中の先の工程で得られた化合物23.9 gの混合物を50℃で1時間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、次いでAcOEtで抽出し、有機相を水および10％NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質16 gを得、それを直ちに次
の工程で用いる。
C) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
DCM 150 ml中の、先の工程で得られた化合物16 g、ベンジルアミン6.25 ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48.6 gおよび酢酸5滴の混合物を、ATで終夜撹拌放置する。引き続き、MeOH 40 mlを滴下し、次いで混合物を60℃で1時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を10％NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をHClガスの飽和エーテル溶液中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質を18 g得る。
D) 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
MeOH 30 ml中の、先の工程で得られた化合物2 gおよび10％パラジウム炭素0.2 gの混合物を、大気圧においてATで3時間水素添加する。触媒をセライト(商標)ろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質1.5 gを得る。
この化合物は以下の3工程に従って製造することもできる：
A') tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート
DCM 1500 ml中のN,N-ビス(2-クロロエチル)アミン 塩酸塩106 gおよびジ-tert-ブチルジカルボネート130 gの混合物を、トリエチルアミン83 mlとATで、1時間30分間にわたって1滴ずつ混合し、次いでATで終夜撹拌放置する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の物質150 gを得、そのまま用いる。
B') tert-ブチル 4-シアノ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DMSO 750 mlおよびTHF 250 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム56 gの懸濁液を、3-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル120 gのDMSO (250 ml)溶液と、不活性雰囲気下、ATで1滴ずつ、次いで先の工程で得られた化合物150 gのDMSO (250 ml)溶液とゆっくり混合し、60℃で終夜加熱する。反応混合物を氷/H2O混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM、次いでDCM/AcOEt (80/20；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質191 gを得、結晶化させる；m.p. = 72〜73℃
C') 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物115 g、HClの2Nエーテル溶液500 mlおよびMeOH 150 mlの混合物をATで4時間撹拌放置する。生成した結晶性物質を吸引して分離し、乾燥する。所期の物質75 gを得る。m.p. = 259℃
製造例 1.5
tert-ブチル [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2NH-COOC(CH3)3
A) [1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアミン
MeOH 20 ml中の、製造例 1.4工程Cで得られた化合物1.5 g、ラネー(商標)ニッケル0.15
gおよびアンモニア水5 mlの混合物を、大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質1.45 gを得る。
B) tert-ブチル [1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
先の工程で得られた化合物1.45 gおよびAcOEt 20 mlの混合物を、40℃に加熱し、ジ-tert-ブチルジカルボネート0.9 gを加え、次いで混合物を30分間加熱還流する。ATに冷却後
、水と混合し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.86 gを得る。
C) tert-ブチル [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
MeOH 20 ml中の、先の工程で得られた化合物1.8 gおよび10％パラジウム炭素0.18 gの混合物を、大気圧においてATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。油状の形態にある所期の物質1.3 gを得る。
製造例 1.6
4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CONH2
A) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
製造例 1.4工程Cで得られた化合物5 g、トルエン30 ml、30％H2O2溶液30 ml、30％NaOH溶液30 mlおよびアリコート(aliquot) 336 (トリオクチルメチルアンモニウムクロライド) 0.5 gの混合物を、100℃で48時間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質2.5 gを得る。
B) 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
MeOH 30 ml中の、先の工程で得られた化合物2.5 gおよび10％パラジウム炭素0.25 gの混合物を、大気圧下、ATで48時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質1.7 gを得る。
製造例 1.7
4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 2-CF3；R2 = H；R3 = -OH
A) 1-ベンジル-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
THF 25 ml中のマグネシウム1.52 gの混合物を、1-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン14.25 gのTHF (15 ml)溶液と1滴ずつ20分間にわたって混合し、混合物を30分間加熱還流する。氷浴上で冷却後に、1-ベンジル-4-ピペリジノン10 gのTHF (30 ml)の溶液とゆっくり混合し、ATで3時間撹拌放置する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出し、合わせた有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (70/30；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質4.5 gを得る。
B) 4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
MeOH 100 ml中の、先の工程で得られた化合物4.5 gおよび10％パラジウム炭素0.5 gの混合物を大気圧下、35℃で終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。イソエーテルから再結晶して所期の物質2.7 gを得る。
製造例 1.8
4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 2-CF3；R2 = H
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DMSO 125 mlおよびTHF 125 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム9 gの懸濁液を、2-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル20 gのDMSO (50 ml)溶液と、ATで1滴ず
つ混合し、次いで製造例 1.4の工程A'で得られた化合物25 gのDMSO (70 ml)溶液とゆっくり混合し、この混合物を60℃で24時間加熱する。反応混合物を、水2リットルに注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM、次いでDCM/AcOEt (70/30；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質16 gを得る。
B) 4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物6 g、2N塩酸性エーテル150 mlおよびMeOH 20 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質2.3 gを得る。
製造例 1.9
メチル 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -COOCH3
A) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボン酸
エチレングリコール80 ml中の、製造例 1.4の工程Cで得られた化合物5 gおよび粒状KOH4.25 gの混合物を3時間加熱還流する。ATに冷却し、水100 mlと混合し、10％HCl溶液の添加によりpH = 6.5に酸性化し、生成した析出物を吸引して分離し、真空下に乾燥する。所期の物質3.9 gを得る。m.p. = 243℃
B) メチル 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩
DCM 100 ml中の、先の工程で得られた化合物3 gおよびチオニルクロライド50 mlの混合物を60℃で3時間加熱する。真空下に濃縮し、残渣をMeOH 100 ml中に採取し、60℃で終夜加熱する。真空下に濃縮して所期の物質4 gを得る。m.p. = 230℃
C) メチル 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩
MeOH 200 ml中の先の工程で得られた化合物4 gおよび10％パラジウム炭素0.4 gの混合物を大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質2.5 gを得る。
製造例 1.10
[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアセテート
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2-O-CO-CH3
A) 1-(tert-ブチル)-4-メチル 4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ピペリジンジカルボキシレート
DCM 100 ml中の製造例 1.9で得られた化合物7 g、ジ-tert-ブチルジカルボネート5.33 gおよびトリエチルアミン3.5 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質9.3 gを得る。
B) tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
エーテル150 ml中の先の工程で得られた化合物9.27 gの混合物を、0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム1 gを加え、混合物を0℃で4時間撹拌放置する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液と混合し、無機塩をろ去し、ろ液をAcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。エーテルから再結晶して所期の物質5.5 gを得る。
C) tert-ブチル 4-[(アセチルオキシ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM 50 ml中の先の工程で得られた化合物5.5 gおよびトリエチルアミン2 mlの混合物を
-70℃に冷却し、アセチルクロライド1.1 mlを加え、混合物を終夜撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。反応混合物に氷を加え、次いでDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質6 gを得る。
D) [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアセテート
DCM 50 ml中の先の工程で得られた化合物6 gおよびTFA 30 mlの混合物を、ATで1時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を氷で、次いで10％NaHCO3溶液で採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質4.5 gを得る。
製造例 1.11
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 4-CF3；R2 = H；R3 = -OH
A) 1-ベンジル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム1.55 g、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン14.25 gのTHF (15 ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリジノン10 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。所期の物質7.3 gを得る。
B) 4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
MeOH 50 ml中の先の工程で得られた化合物4.8 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、30℃で2時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。イソエーテルから再結晶して所期の物質2.4 gを得る。
製造例 1.12
4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩.
(IVa)、HCl：R1 = 4-Cl；R2 = H
A) tert-ブチル 4-(4-クロロフェニル)-4-シアノ-1-ピペリジンカルボキシレート
THF 300 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム4.4 gの懸濁液を、4-クロロフェニルアセトニトリル7.51 g、次いでtert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート12 gと、ATですばやく混合し、40℃で28時間加熱し、次いでATで終夜撹拌放置する。飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、次いで真空下に濃縮してTHFを除去し、その後、残った水相をエーテルで抽出し、有機相を緩衝液pH = 2および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質12 gを得、そのまま用いる。
B) 4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
MeOH 100 mlおよび濃HCl溶液20 ml中の先の工程で得られた化合物18 gの混合物を40〜50℃で3時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をMeOH中に2回採取し、毎回溶媒を真空下に蒸発させる。アセトンから再結晶して所期の物質5.85 gを得る。
製造例 1.13
4-(3-メチルフェニル)-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 3-CH3；R2 = H；R3 = -OH
A) 1-ベンジル-4-(3-メチルフェニル)-4-ピペリジノール
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム1.55 g、3-ブロモトルエン11 gのTHF (15 ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリドン10 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。得られた物質を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質14.5 gを得る。
B) 4-(3-メチルフェニル)-4-ピペリジノール
MeOH 500 ml中の先の工程で得られた化合物14.5 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、25℃で48時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所
期の物質8.9 gを得る。
製造例 1.14
4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジノール
(IV)：R1 = 3-OCH3；R2 = H；R3 = -OH
A) 1-ベンジル-4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジノール
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム1.55 g、3-ブロモアニソール12 gのTHF (15
ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリドン10 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。得られた物質を、DCM/MeOH (97/3〜95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質13.7 gを得る。
B) 4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジノール
EtOH 500 ml中の、先の工程で得られた化合物13.7 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、25℃で48時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質10.8 gを得る。
製造例 1.15
N-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-CF3；R2 = 4-Cl；R3 = -NHCOCH3
A) 1-ベンジル-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール
DMF 80 ml中の、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノール15 g、K2CO3 8.3 gおよびベンジルブロマイド7.18 mlの混合物をATで2日間撹拌放置する。反応混合物を水に注ぎ込み、AcOEtで抽出し、不溶物をろ別し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質14.6 gを得る。
B) N-[1-ベンジル-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド
氷浴を用いて濃H2SO4 30 mlを冷却し、先の工程で得られた化合物7.98 gのアセトニトリル(60 ml)溶液を、15℃より低い温度で滴下し、混合物を15℃で2日間撹拌放置する。反応混合物を氷に注ぎ、粒状NaOHの添加によりアルカリ性にし、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、不純な固体(7.86 g)を得る。残渣を、DCM/MeOH (97/3〜95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。DCM/イソエーテル混液から再結晶して、所期の物質4.26 gを得る。m.p. = 198〜199℃
C) N-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド 塩酸塩
DCM 25 ml中の先の工程で得られた化合物3.1 gおよびK2CO3 1.05 gの混合物を、ATで15分間撹拌放置し、次いで氷浴で冷却し、1-クロロエチルクロロホルメート1.2 mlのDCM (5
ml)溶液を1滴ずつ混合し、4℃で2時間撹拌放置する。不溶物をろ別し、ろ液を真空下に濃縮し、残渣をMeOH中に採取し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をMeOH 80 mlで採取し、15分間加熱還流し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質2.7 gを得る。
D) tert-ブチル 4-(アセチルアミノ)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
DCM 20 ml中の、先の工程で得られた化合物2.7 g、DIPEA1.9 mlおよびジ-tert-ブチルジカルボネート1.64 gの混合物をATで2時間撹拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を、DCM/MeOH 98/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質1.4 gを得る。
E) N-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド 塩酸塩.
ジオキサン20 ml中の先の工程で得られた化合物1.4 gの懸濁液を2N塩酸性エーテル溶液
4 mlと混合し、ATで2時間撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮して、所期の物質を得、そのまま用いる。
製造例 1.16
4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
(IV)、HCl：R1 = 3-OCF3；R2 = H；R3 = -OH
A) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
この化合物を、THF 25 ml中のマグネシウム2 g、1-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン20 gのTHF (15 ml)溶液および1-ベンジル-4-ピペリドン13 gのTHF (30 ml)溶液から、製造例 1.7の工程Aに記載の方法により製造する。得られた物質の塩酸塩を2N塩酸性エーテル溶液中で生成させる。所期の物質24.4 gを得る。
B) 4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ピペリジノール 塩酸塩
MeOH 500 ml中の先の工程で得られた化合物24 g、ギ酸アンモニウム16 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物をATで4時間撹拌放置する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を飽和K2CO3溶液で採取し、エーテルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を2N塩酸性エーテル溶液で採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質6.2 gを得る。m.p. = 145〜146℃
製造例 1.17
tert-ブチルメチル [[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル]カルバメート
(IV)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2N(CH3)-COOC(CH3)3
A) N,N-ビス(2-クロロエチル)ベンジルアミン
氷浴を用いてDMF 1 000 ml中のN,N-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩150 gおよびベンジルブロマイド100 mlの混合物を冷却し、次いでトリエチルアミン120 mlを滴下し、混合物をATで終夜撹拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで3回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質113
gを得る。
B) 1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
DMSO 100 mlおよびTHF 100 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム23.24 gの懸濁液を、不活性雰囲気下ATで、3-(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル50 gのDMSO (150 ml)溶液と1滴ずつ混合し、混合物を15分間撹拌放置する。先の工程で得られた化合物62.43 gのDMSO (150 ml)溶液を、引き続き1時間にわたって加え、混合物をATで終夜撹拌放置する。氷/水混合物を加え、この系をエーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を熱EtOH 1 000 ml中に採取し、この系をATで48時間撹拌放置し、生成した結晶性物質を吸引して分離する。所期の物質50 gを得る。
C) [1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアミン
先の工程で得られた化合物30 gを10％NaOH溶液に溶解し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。遊離塩基の形態にある物質をMeOH 500 mlおよび20％アンモニア水溶液30 ml中に採取し、ラネー(商標)ニッケル3 gを加え、この系を大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質27 gを得る。
D) [[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ホルムアミド
先の工程で得られた化合物27 gおよびエチルホルメート300 mlの混合物をATで終夜撹拌放置し、次いで60℃で6時間加熱し、ATで48時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を10％HCl溶液で採取し、酸性の水相をエーテルで洗浄し、氷を加え、混合物を10％NaOH溶液の添加によりアルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM、次いでDCM/MeOH (100/4；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質20 gを得る。
E) [[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]メチルアミン
エーテル400 ml中の水素化リチウムアルミニウム4 gの懸濁液を、先の工程で得られた化合物20 gとATで混合し、次いでATで16時間撹拌放置する。引き続き、水3 ml、30％NaOH
3 mlおよび水1 mlを連続して加え、混合物を撹拌放置する。無機塩をセライトろ去し、ろ液を傾斜し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質18 gを得る。
F) tert-ブチル [[1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]メチルカルバメート
DCM 300 ml中の、先の工程で得られた化合物18 gおよびジ-tert-ブチルジカルボネート9.6 gの混合物をATで1時間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、次いでDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質21 gを得る。
G) tert-ブチルメチル [4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル]カルバメート
MeOH 300 ml中の先の工程で得られた化合物21 gおよび10％パラジウム炭素2 gの混合物を大気圧下、ATで12時間水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質16 gを得る。
製造例 1.18
4-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 3-Cl；R2 = H
A) tert-ブチル-4-(3-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート
DMSO 400 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム15.8 gの懸濁液を、不活性雰囲気下、ATで3-クロロフェニルアセトニトリル30 gのTHF (200 ml)溶液、次いでtert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート45.5 gのDMSO (200 ml)溶液と1滴ずつ混合し、60℃で終夜加熱する。反応混合物を氷/水混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質33 gを得る。
B) 4-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物6.7 g、2N塩酸性エーテル溶液100 mlおよびMeOH 20 mlの混合物をATで3時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質4.65 gを得る。m.p. = 198℃
製造例 1.19
4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
(IVa)、HCl：R1 = 3-OCH3；R2 = H
A) tert-ブチル 4-(3-メトキシフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物を、DMSO 400 ml中の油中60％の濃度の水素化ナトリウム16.3 g、THF 150 ml中の3-メトキシフェニルアセトニトリル30 gおよびDMSO 100 ml中のtert-ブチル ビス(2
-クロロエチル)カルバメート47 gから、製造例 1.8の工程Aに記載の方法により製造する。所期の物質54 gを得る。
B) 4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル 塩酸塩
先の工程で得られた化合物48 g、2N塩酸性エーテル溶液300 mlおよびMeOH 50 mlの混合物をATで2時間撹拌放置する。生成した析出物を吸引して分離し、所期の物質30.5 gを得る。m.p. = 172℃
製造例 1.20
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
Figure 0004441401
 A) 4-(クロロホルミル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン 塩酸塩
DCM 10 ml中の製造例 1.9の工程Aで得られた化合物1 gおよびチオニルクロライド10 mlの混合物を60℃で2時間加熱する。真空下に濃縮して所期の物質1.05 gを得、そのまま用いる。
B) 4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-1-ベンジル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.05 g、アゼチジン0.283 gおよびトリエチルアミン1.15 mlの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。飽和K2CO3溶液を反応混合物に加え、次いでDCMで抽出し、この抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質0.43 gを得る。
C) 4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
先の工程で得られた化合物0.43 g、10％パラジウム炭素1 gおよびMeOH 20 mlの混合物を大気圧下、25℃で終夜水素添加する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質0.33 gを得、そのまま用いる。
２．式(II)の化合物の製造
製造例 2.1
2-クロロ-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = H；Hal = Cl
DCM 30 ml中の4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン2.5 gおよびトリエチルアミン4 mlの混合物を、氷浴を用いて冷却し、2-クロロアセチルクロライド0.85 mlと1滴ずつ混合し、3時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣を1N HCl溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質3.1 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.2
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
DCM 40 ml中の製造例 1.1で得られた化合物5 gおよびDIPEA 10 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド1.63 mlと1滴ずつ混合し、30分間撹拌放置する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH
(97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質5.5 gを得、
そのまま用いる。
製造例 2.3
1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-プロペン-1-オン
(IIb)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OH
DCM 50 ml中の製造例 1.1で得られた化合物5 gおよびトリエチルアミン8 mlの混合物を、氷浴を用いて冷却し、3-ブロモプロピオニルクロライド2.07 mlと1滴ずつ混合し、2時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。反応混合物を飽和K2CO3溶液および水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (98.5/1.5〜97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質4.6 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.4
2-クロロ-1-[4-メトキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -OCH3；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.2で得られた化合物1 gおよびトリエチルアミン1.4 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド0.3 mlと1滴ずつ混合し、3時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を1N HCl溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.2 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.5
2-クロロ-1-[4-(ジメチルアミノ)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -N(CH3)2；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.3で得られた化合物1 gおよびトリエチルアミン1 mlの混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド0.35 mlと 1滴ずつ混合し、撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、混合物を真空下に蒸発させる。所期の物質1.4 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.6
1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 3-CF3；R2 = H；Hal = Cl
DCM 50 ml中の製造例 1.4で得られた化合物、遊離塩基4.8 gおよびトリエチルアミン2.7 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド1.5 ml と1滴ずつ混合し、ATで1時間撹拌放置する。10％HCl溶液を反応混合物に加え、次いで傾斜し、有機相を10％NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。エーテルから再結晶して所期の物質3.42 gを得る。；m.p. = 120℃
製造例 2.7
tert-ブチル [1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルカルバメート
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2NHCOOC(CH3)3、Hal = Cl
DCM 50 ml中の製造例 1.5で得られた化合物4.95 gおよびトリエチルアミン6.8 mlの混合物を、氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド1.65 mlと1滴ずつ混合し、撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣を飽和K2CO3溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液、緩衝液pH = 2および飽和NaCl
溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、混合物を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/AcOEt (80/20；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質1.8 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.8
1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボキシアミド
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CONH2；Hal = Cl
DCM 10 mlおよびジオキサン10 ml中の製造例 1.6で得られた化合物0.7 gおよびトリエチルアミン0.37 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド0.21 mlと1滴ずつ混合し、ATで2時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、生成した析出物を吸引して分離し、乾燥する。所期の物質 0.82 gを得る。m.p. = 195〜198℃
製造例 2.9
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 2-CF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.7で得られた化合物1.8 gおよびトリエチルアミン1 mlの混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド0.65 mlと1滴ずつ混合し、1時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。水を反応混合物に加え、それを真空下に濃縮してDCMを除去し、AcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.8 gを得、そのまま用いる。
製造例 2.10
1-(2-クロロアセチル)-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 2-CF3；R2 = H；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.8で得られた化合物2.1 gおよびトリエチルアミン2 mlの混合物を、ATで、2-クロロアセチルクロライド0.6 mlと混合し、30分間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を10％HCl溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水、飽和K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質2.3 gを得る。
製造例 2.11
[1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチルアセテート
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2OCOCH3；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.10で得られた化合物1 gおよびトリエチルアミン0.46 mlの混合物を0℃に冷却し、2-クロロアセチルクロライド0.27 mlを加え、混合物を0℃で30分間撹拌放置する。水を反応混合物に加え、それをDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質0.9 gを得る。
製造例 2.12
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル)-1-エタノン
(IIa)：R1 = 4-CF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
DCM 20 ml中の製造例 1.11で得られた化合物1.2 gおよびトリエチルアミン1.2 mlの混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで2-クロロアセチルクロライド0.38 mlと1滴ずつ混合し、1時間撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。水を反応混合物に加え、それをDCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質1.36 gを得、
そのまま用いる。
製造例 2.13
2-クロロ-1-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 4-Cl；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール(市場で入手可能)および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.12に記載の方法により製造する。
製造例 2.14
1-(2-クロロアセチル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 4-Cl；R2 = H；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.12で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.15
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェニル)-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CH3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.13で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.16
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-OCH3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.14で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.17
2-クロロ-1-[4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = 4-Cl；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジノールおよび2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.18
N-[1-(2-クロロアセチル)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]アセトアミド
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = 4-Cl；R3 = -NHCOCH3；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.15で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.2に記載の方法により製造する。
製造例 2.19
2-クロロ-1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-ピペリジル]-1-エタノン
(IIa)：R1 = 3-OCF3；R2 = H；R3 = -OH；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.16で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.20
tert-ブチル [[1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジル]メチル]メチルカルバメート
(IIa)：R1 = 3-CF3；R2 = H；R3 = -CH2N(CH3)COOC(CH3)3；Hal = Cl
製造例 1.17で得られた化合物14 gおよびトリエチルアミン5.5 mlのDCM (300 ml）溶液を-40℃に冷却し、2-クロロアセチルクロライド3.1 mlをゆっくり加え、混合物を撹拌放置し、その間に温度をATに戻させる。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をバッファーpH = 2および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。所期の物質15.33 gを得る。
製造例 2.21
1-(2-クロロアセチル)-4-(3-クロロフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 3-Cl；R2 = H；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.18で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.22
1-(2-クロロアセチル)-4-(3-メトキシフェニル)-4-ピペリジンカルボニトリル
(IIc)：R1 = 3-OCH3；R2 = H；Hal = Cl
この化合物を、製造例 1.19で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 2.23
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-1-(2-クロロアセチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
Figure 0004441401
 この化合物を、製造例 1.20で得られた化合物および2-クロロアセチルクロライドから、製造例 2.1に記載の方法により製造する。
製造例 3.1
1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン 2塩酸塩
Figure 0004441401
 A) tert-ブチル 4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート
EtOH 50 ml中のtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート5 g、2-ブロモ-1,3-チアゾール 4.4 gおよびK2CO3 7.4 gの混合物を4日間加熱還流する。水を反応混合物に加え、EtOHを真空下に蒸発させ、得られる水相をAcOEtで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (98/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。DCM/ヘキサン混液を冷却し、析出物を吸引により単離して、所期の物質5 gを得る。m.p. = 114 - 116℃
B) 1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン 2塩酸塩
先の工程で得られた化合物2.8 gおよびHClの2 Nエーテル溶液50 mlの混合物に、反応混合物が溶解するまで、あらかじめ最小限のDCM、次いでMeOHを加えた後、ATで7時間撹拌放置する。この混合物を真空下に濃縮して所期の物質2.35 gを得、そのまま用いる。
実施例 1：化合物番号 1
1-[4-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
Figure 0004441401
 アセトニトリル30 ml中の製造例 2.2で得られた化合物0.5 g、製造例 3.1で得られた化合物0.376 g、ヨウ化カリウム0.297 gおよびK2CO3 1.15 gの混合物を、ATで2時間撹拌放置する。5％K2CO3溶液を反応混合物に加え、それをAcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (95/5；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。DCM/イソエーテル混液から再結晶して、所期の物質0.5 gを得る。m.p. = 157〜158℃
実施例 2：化合物番号 2
2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,6-ジヒドロ-1-(2H)-ピリジル]-1-エタノン 2シュウ酸塩
Figure 0004441401
 実施例 1で得られた化合物番号1 0.35 g、35％HCl溶液3 mlおよび酢酸6 mlの混合物を100℃で1時間加熱する。5％K2CO3溶液を反応混合物に加え、それをAcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (97/3；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。得られた物質0.21 gをエーテル中に採取し、シュウ酸0.086 gを加えて粉砕し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.254 gを得る。m.p. = 132〜133℃
実施例 3：化合物番号 3
1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 3塩酸塩
Figure 0004441401
 A) 1-[2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル)アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル-4-ピペリジンカルボニトリル
アセトニトリル20 ml中の製造例 2.6で得られた化合物0.7 g、製造例 3.1で得られた化合物0.44 g、K2CO3 0.58 gおよびKI 0.35 gの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM、次いでDCM/MeOH (100/2；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。所期の物質0.57 gを得る。
B) 1-[4-(アミノメチル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3,チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン 3塩酸塩
先の工程で得られた化合物0.57 g、ラネー(商標)ニッケル0.05 g、20％アンモニア水溶液5 mlおよびMeOH 20 mlの混合物を大気圧下、ATで終夜水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/2；v/v)混液、次いでDCM/MeOH/H2O (100/5/0.5；v/v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。残渣をHClの2 Nエーテル溶液で採取し、それを真空下に濃縮し、残渣をアセトン中に採取し、生成した析出物を吸引して分離する。所期の物質0.05 gを得る。m.p. > 232℃
質量スペクトル：MH+ = 468.4
1H NMR：250 MHz：DMSO-d6：δ(ppm)：1.8〜2.4：mt：4H；2.9〜4.2：解析不能複合体：14H；4.4：sd：2H；4.6〜5.7：交換可能な解析不能複合体：交換可能なH；7.0：d：1H；7.3：d：1H；7.6〜7.9：解析不能複合体：4H；8.0：bs：3H交換可能
実施例 4：化合物番号 9
1-[4-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
Figure 0004441401
 化合物番号3 0.65 gおよびTHF 10 mlの溶液と、酢酸0.5 mlを混合し、次いで、37％ホルムアルデヒド水溶液1 mlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.38 gをATで、5時間かけて少しずつ混合し、混合物をATで終夜撹拌放置する。MeOH 50 mlを加え、混合物を80℃で1時間30分間加熱する。それを真空下に濃縮し、残渣を5％K2CO3溶液で採取し、AcOEtで抽出し、有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (92/8；v/v)混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。濃厚な油状の形態にある所期の物質0.16 gを得る。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.7：mt：2H；1.9：s：6H；2.1：mt：2H；2.4：s：2H；2.5：解析不能複合体：4H；2.9：mt：1H；3.0〜3.5：解析不能複合体：7H；3.8：mt：2H；6.8：d：1H；7.1：d：1H；7.5〜7.8：解析不能複合体：4H
実施例 5：化合物番号 10
1-[4-[(メチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
Figure 0004441401
 A) tert-ブチル メチル [[1-[2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]アセチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピペリジニル]メチル]カルバメート
アセトニトリル20 ml中の製造例 2.20で得られた化合物0.5 g、製造例 3.1で得られた化合物0.23 g、ヨウ化カリウム0.184 gおよびK2CO3 0.3 gの混合物を、ATで終夜撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/1〜100/5；v/v)混液で溶出
するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質0.6 gを得る。
1H NMR：DMSO-d6：δ(ppm)：1.1〜1.4：2s：9H；1.6〜2.5：解析不能複合体：7H；2.6〜4.15：解析不能複合体：14H；4.2〜4.6：sd：2H；7.0：d：1H；7.3：d：1H；7.5〜7.9：解析不能複合体：4H
B) 1-[4-[(メチルアミノ)メチル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジル]-2-[4-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]-1-エタノン
先の工程で得られた化合物0.6 gのMeOH (20 ml) 溶液および2 N 塩酸性エーテル溶液20
mlを混合し、ATで3時間撹拌放置する。それを真空下に濃縮し、残渣を10％NaOH溶液で採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/MeOH (100/1；v/v)混液で溶出するシリカゲルHクロマトグラフに付す。所期の物質0.4 gを得る。
1H NMR：DMSO-d6 + TFA：δ(ppm)：1.8〜2.5：解析不能複合体：4H；3.0〜4.1：解析不能複合体：17H；4.2〜4.6：sd：2H；6.9：d：1H；7.1：d：1H；7.6〜7.8：解析不能複合体：4H
以下の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的特性を示す。
この表において、
− R3 = 二重結合は、実施例 2に記載のように、R3が、ピペリジン環の隣接した炭素原子と一緒になって二重結合を形成することを示す；
− Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、n-Peおよびi-Peは、それぞれ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチルおよびイソペンチル基を表す。
Figure 0004441401
Figure 0004441401
Figure 0004441401
化合物番号 7の1H NMRスペクトラム：DMSO-d6：δ(ppm)：1.6〜2.2：2mt：4H；2.9：s：3H；2.9〜4.7：m：14H；7.0：d：1H；7.3：d：1H；7.5〜7.9：m：4H
(a) 製造例 2.17で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(b) 製造例 2.16で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(c) 製造例 2.15で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(d) 製造例 2.4で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
(e) 製造例 2.19で得られた化合物および式(III)の対応化合物から、実施例 1に記載の方法により得られた化合物。
本発明による化合物を生化学的試験に付した。
細胞培養：
SH-SY-5Y細胞株(ヒト神経芽腫)を、コラーゲン被覆培養フラスコ(Becton Dickinson、France)中、FCS (5％) (ウシ胎児血清) (Boehringer Mannheim、Germany)、ピルビン酸ナトリウム(1 mM)、抗-PPLO (5 ml) (抗マイコプラズマ剤：生理食塩水6 000μg/ml中に調製したタイロシン(Tylocine） (商標))、ゲンタマイシン(0.1 mg/ml)およびグルタミン(4
mM)を含むDMEM培地(ダルベッコ変法イーグル培地) (Gibco BRL、France)中で常法に従って培養する。
貯蔵細胞株SK-N-BE (ヒト神経芽腫)およびヒトp75NTRレセプター (SK-N-BE Bep 75)を発現するクローンBep 75を、FCS (5％)、ピルビン酸ナトリウム(1 mM)、抗-PPLO (5 ml)、ゲンタマイシン(0.1 mg/ml)およびグルタミン(4 mM)を含むDMEM培地で常法に従って培養する。
125I-NGFのp75NTRレセプターへの結合試験
Weskamp (Neuron、1991、6、649-663)により記載されている方法に従って、2つの細胞株 SH-SY-5YおよびSK-N-BE Bep 75の細胞懸濁液に対する、125I-NGF (ヨウ素-125で放射性同位元素標識した神経成長因子)の結合の試験を行う。非特異的結合を、非放射性同位元素標識NGF (1μM)の存在下、37℃で細胞とプレインキュベーションの1時間後の全結合を測ることにより測定する。特異的結合を、全結合の測定値と、非特異的結合の測定値との間の差により計算する。競合実験を濃度0.3 nMの125I-NGFを用いて行う。本発明による化合物のp75NTRレセプターに対する125I-NGFの結合の50％(IC50)阻害濃度は低く、10-6〜10-11 Mの間を変動する。
アポトーシスの測定：
細胞(ヒト神経芽腫細胞株SH-SY-5YおよびSK-N-BE Bep 75)を、5％FCSを含むDMEM培地中、直径35 mmのペトリ皿(Biocoat collagen I) (105細胞/ウェル)中で24時間固定する。次いで培地を除去し、細胞をPBS (ダルベッコのリン酸バッファー生理食塩水)で洗浄し、5％FCSを含む新鮮な培地か、または10 ng/mlの濃度のNGFを含む培地のどちらかを、本発明による化合物の存在下または非存在下に加える。アポトーシスのレベルを、細胞株SH-SY-5Yの場合は処置後48時間、細胞株SK-N-BE Bep 75の場合は24時間後にDNAフラグメント関連する細胞質ヒストン(細胞死検出ELISA、Boehringer Mannheim、Germany)の量を測ることにより測定する。アポトーシスのレベルをオリゴヌクレオソーム/105細胞± SDの量として表す。各値は、3つの独立した実験に割り当てられている9つの実験点の平均に対応する。式(I)の化合物は、10-6〜10-11 Mの間を変動するIC50値を有するNGF-誘発性アポトーシス阻害活性値を示す。
したがって、p75NTRレセプターに対する本発明による化合物の結合は、一方では、生化学的レベルにおいて、ニューロトロフィンにより誘発されるレセプターの二量化の阻害に帰結し、他方では、細胞レベルにおいて、p75NTRレセプターにより媒介されるプロアポトーシス効果の阻害に帰結する。
したがって、本発明による化合物は、医薬、とりわけp75NTRレセプターが関与するすべての病状の予防または治療を意図する医薬の製造に使用できる。
したがって、もう一つの観点において、本発明は、式(I)の化合物、または医薬的に許容される酸とのそれらの付加塩、あるいは式(I)の化合物の溶媒和物または水和物を含む医薬を提供する。
したがって、本発明による化合物は、老人性痴呆症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、健忘症、精神分裂病；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症のような中枢および末梢性神経変性病；虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血症、脳梗塞のような心臓血管病；(糖尿病性、外傷性または医療行為が原因の)末梢神経疾患；視神経および網膜損傷；脊髄損傷および頭蓋損傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄；瘢痕形成；脱毛症のような、様々なp75NTR-依存症状の治療または予防において、ヒトまたは動物に用いることができる。
本発明の化合物は、肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸および結腸癌、乳癌のような癌の治療、腫瘍、転移および白血病の治療において用いることもできる。
本発明による化合物は、慢性神経性および炎症性疼痛の治療、ならびにリューマチ性関節炎のような自己免疫疾患の治療において用いることもできる。
本発明による化合物は、骨折の治療および骨粗鬆症のような骨疾患の治療または予防において用いることもできる。
もう一つの観点において、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物、または医薬的に許容される塩、該化合物の溶媒和物もしくは水和物の少なくとも一つの有効量、および医薬的に許容される賦形剤の少なくとも一つを含む。
賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の慣習的な賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式(I)の有効成分、またはその塩、溶媒和物または水和物は、適切な場合には、通常の医薬賦形剤との混合物として、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物またはヒトに対して投与単位形態で投与され得る。
適当な投与用単位形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口投与用形態、舌下、バッカル、気管内、眼内または鼻腔内投与用形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態、直腸内投与および埋植用形態を含む。局所適用のためには、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションに用いられ得る。
一例として、錠剤の形態にある本発明による化合物の投与単位形態は、次の成分を含むことができる：
本発明の化合物 ： 50.0 mg
マンニトール ： 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム ： 6.0 mg
トウモロコシ澱粉 ： 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース： 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム ： 3.0 mg
経口投与用に、1日当たり投与される有効成分の投与量は、単回または分割投与において0.01〜100 mg/kg、好ましくは0.02〜50 mg/kgであり得る。
より多いかまたはより少ない投与量が適当である特別な場合もあり得る；そのような投与量は、本発明の範囲外ではない。慣行に従って、それぞれの患者に対する好適な投与量は、投与形態、当該患者の体重および応答に従って医師により決定される。
本発明は、もう一つの観点において、本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはその水和物もしくは溶媒和物の一つの有効量を、患者に投与することを含む、上記の症状の治療方法にも関する。

Claims (6)

  1. 式(I)の化合物：
    Figure 0004441401
    ［式中、
    − ｎは１または２であり；
    − R1はハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
    − R2は水素原子またはハロゲン原子を表し；
    − R3は水素原子；基-OR5；基-CH2OR5；基-NR6R7；基-NR8COR9；基-NR8CONR10R11；基-CH2NR12R13；基-CH2NR8CONR14R15；(C1〜C4)アルコキシカルボニル；基-CONR16R17を表すか；
    − あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
    − R4は、式：
    Figure 0004441401
    の芳香族基、1,3-チアゾール-2-イルを表し；
    − R5は水素原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルキルカルボニルを表し；
    − R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
    − R8は水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
    − R9は、(C1〜C4)アルキルまたは基-(CH2)m-NR6R7を表し；
    − ｍは１、２または３であり；
    − R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
    − R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C5)アルキルを表し；
    R13は基-(CH2)q-OHまたは基-(CH2)q-S-CH3を表してもよく；
    − あるいは、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される複素環を構成し；
    − ｑは２または３であり；
    − R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
    − R16およびR17は、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキルを表し；
    R17は、基-(CH2)q-NR6R7を表してもよく；
    − あるいは、R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、未置換であるかまたは(C1〜C4)アルキルにより4位で置換されているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから選択される複素環を構成する］
    の、塩基もしくは酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
  2. − nが1であり；
    − R1がフェニルの3位にあって、トリフルオロメチル基、メチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシ基を表し、R2が水素原子を表すか；あるいは、R1がフェニルの3位にあって、トリフルオロメチル基を表し、R2がフェニルの4位にあって塩素原子を表し；
    − R3がヒドロキシ、メトキシ、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチルを表すか；あるいは、R3はそれが結合している炭素原子とピペリジン環の隣接炭素原子との間で二重結合を構成し；
    − R4が1,3-チアゾール-2-イルを表す；
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸との付加塩の形態、および水和物または溶媒和物の形態にもある、請求項１に記載の式(I)の化合物。
  3. a1) 式：
    Figure 0004441401
    ［式中、R1、R2およびR3は、請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表すが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
    の化合物を、式：
    Figure 0004441401
    ［式中、R4は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりである］
    の化合物と反応させ、
    b1) そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
    ことを特徴とする、n = 1である請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
  4. a2) 式：
    Figure 0004441401
    ［式中、R1、R2およびR3は、請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりであるが、但し、R3がヒドロキシまたはアミン官能基を含むとき、これらの官能基は保護されていてもよい］
    の化合物を、式：
    Figure 0004441401
    ［式中、R4は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりである］
    の化合物と反応させ、
    b2) そして、適切な場合には、R3に存在するヒドロキシまたはアミン官能基の脱保護の後に、式(I)の化合物を得る
    ことを特徴とする、n = 2である請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
  5. a3) 式：
    Figure 0004441401
    ［式中、R1およびR2は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す］
    の化合物を、式：
    Figure 0004441401
    ［式中、R4は請求項１の式(I)の化合物で定義したとおりである］
    の化合物と反応させて、式：
    Figure 0004441401
    の化合物を得、
    b3) 式(Ia)の化合物のシアノ基を還元して、R3 = CH2NH2である、請求項１に記載の式(I)の化合物を得る、
    ことを特徴とする、R3が基-CH2NR12R13 (ここで、R12およびR13はそれぞれ水素を表す)を表す、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
  6. 式：
    Figure 0004441401
    ［式中、
    − ｎが１または２であり；
    − R1がハロゲン原子；トリフルオロメチル基；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表し；
    − R2が水素原子またはハロゲン原子を表し；
    − R4が、式：
    Figure 0004441401
    の芳香族基、1,3-チアゾール-2-イルを表す］
    の、塩基もしくは酸との付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
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