DE60307632T2 - Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung - Google Patents

Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60307632T2
DE60307632T2 DE60307632T DE60307632T DE60307632T2 DE 60307632 T2 DE60307632 T2 DE 60307632T2 DE 60307632 T DE60307632 T DE 60307632T DE 60307632 T DE60307632 T DE 60307632T DE 60307632 T2 DE60307632 T2 DE 60307632T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
methyl
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60307632T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60307632D1 (de
Inventor
Francoise Bono
Michael Bosch
Victor Dos Santos
Marc Jean HERBERT
Dino Nisato
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of DE60307632D1 publication Critical patent/DE60307632D1/de
Publication of DE60307632T2 publication Critical patent/DE60307632T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1-Piperazinylacylpiperidinderivate, deren Herstellung und therapeutische Anwendung.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine Affinität für den p75NTR-Rezeptor der Neurotrophine auf.
  • Die Neurotrophine gehören zu einer Proteinfamilie, die eine verwandte Struktur und verwandte Funktionen besitzen und den Nervenwachstumsfaktor (NGF, vom Englischen Nerve growth Factor), den BDNF, (vom Englischen Brain Derived Neurotrophic Factor), das Neurotrophin-3 (NT-3, vom Englischen Neurotrophin-3), das Neurotrophin-4/5 (NT-4/5, vom Englischen Neurotrophin-4/5) und das Neurotrophin 6 (NT-6, vom Englischen Neurotrophin-6) beinhalteten. Die biologischen Wirkungen dieser Proteine (Überleben und Differenzierung) werden durch Interaktion mit Membranrezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität (trk-A, trk-B und trk-C) ausgeübt (H. THOENEN, Science, 1995, 270, 593–598; G. R. LEWIN et Y. A. BARDE, Annu. Rev. Neurosci., 1996, 19, 289–317 M. V. CHAO, J. Neurobiol., 1994, 25, 1373–1385; M. BOTHWELL, Annu. Rev. Neurosci., 1995, 18, 223–253; G. DECHANT et Y. A. BARDE, Curr. Opin. Neurobiol., 1997, 7, 413–418). Indessen zeigen zahlreiche Arbeiten die entscheidende Rolle des p75NTR-Rezeptors für die Aktivität der Neurotrophine.
  • Der p75NTR-Rezeptor, der der Rezeptor für alle Neurotrophine ist, ist ein transmembranes glycoprotein aus der Familie der Rezeptoren des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF, vom Englischen Tumor Necrosis Factor) (W. J. FRIEDMAN et L. A. GREENE, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131–142; J. MELDOSIS et al., Trends Pharmacol. Sci., 2000, 21, 242–243). Dem p75NTR-Rezeptor werden mehrere biologische Funktionen zugeschrieben: Zum einen die Modulation der Affinität der Neurotrophine für die trk-Rezeptoren; zum anderen, in Abwesenheit von trk, eine Induktion eines Zelltodsignal durch Apoptose, die durch die Homodimerisation des Rezeptors und die Aktivierung des Ceramidwegs bewirkt wird.
  • Die Apoptose oder der programmierte Zelltod ist ein physiologischer Mechanismus zur Eliminierung von Zellen in zahlreichen Geweben. Die Apoptose spielt insbesondere in der Embryogenese, der Morphogenese und der Zellerneuerung eine entscheidende Rolle. Die Apoptose ist ein genetisch gesteuertes Phänomen, das nur in einem fortgeschrittenen und irreversiblen Stadium einer zellulären Läsion eintritt.
  • Zahlreiche Arbeiten zeigen, daß die Apoptose in mehreren Pathologien des zentralen Nervensystems eintritt, wie etwa der amyotrophischen Lateralsklerose, der multiplen Sklerose, den Alzheimer-, den Parkinson- und den Huntington-Krankheiten und den Prionenkrankheiten eintritt. Außerdem tritt der neuronale Tod durch Apoptose sehr frühzeitig auch nach einer zerebralen und kardialen Ischämie auf. Der Zelltod ist auch bei der Atherosklerose ein entscheidendes Phänomen, und zwar werden die Nekrosebereiche in den primären Atherosklerosebereichen beim Menschen auf 80% geschätzt (M. L. BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1–6; H. PERLMAN, Circulation, 1997, 95, 981–987). Die Apoptose ist ebenfalls an den Mechanismen beteiligt, die zum Zelltod nach einer kardialen Ischämie-Reperfusion führen (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Sci., 2000, 45, 630–641).
  • Mehrere Arbeiten zeigen, daß das p75NTR-abhängige pro-apoptotische Signal in verschiedenen Zellarten beobachtet wird, darunter in den neuronalen Zellen, den Oligodendrozyten, den Schwannschen Zellen und auch den glatten Leber-, Herz- und Muskelzellen (J. M, FRADE et al., Nature, 1996, 383, 166–168 P. LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716–719; M. SOILUHANNINEN et al., J. Neurosci., 1999, 19, 4828–4838; N. TRIM et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 1235–1243; S. Y. WANG et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 1247–1258). Außerdem zeigen mehrere in vivo durchgeführte Versuche eine Erhöhung der p75NTR-Expression nach einer Ischämie in den gehirn- und Herzregionen, in denen eine massive Apoptose registriert wird. Diese Ergebnisse legen also nahe, daß p75NTR eine entscheidende Rolle bei den Mechanismen spielen kann, die zum neuronalen Tod durch Apoptose nach einer Ischämie führen (P. P. ROUX et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887–6896 J. A. PARK et al., J. Neurosci., 2000, 20, 9096–9103).
  • Der p75NTR-Rezeptor wird als zelluläres Ziel des Prionpeptids (V. DELLA-BIANCA et al., J. Biol. Chem., 2001, in Press) und des β-Amyloid-Peptids (S. RABIZADEH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703–10706) beschrieben und wäre somit an den Apopotosephänomenen beteiligt, die durch diese Verbindungen induziert werden. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, nach der p75NTR eine wichtige Rolle beim neuronalen Tod spielen würde, der durch das infektiöse Prionprotein (übertragbare spongiforme Enzephalopatie) oder durch das beta-Amyloidprotein (Alzheimerkrankheit) induziert wird.
  • Jüngste Untersuchungen legen nahe, daß der p75NTR-Rezeptor über seine Funktion als Co-Rezeptor des Nogo-Rezeptors auch eine wichtige Rolle bei der axonalen Regeneration spielen könnte (WONG et al., Nature Neurosci., 2002, 5, 1302–1308; Kerracher and Winton, Neuron, 2002, 36, 345–348). Und zwar hemmen mehrer Proteine, die mit dem Myelin (Myelinassociated glycoprotein, MAG, Nogo-A und Oligodendrocyte Myelin glycoprotein OMgp) in Zusammenhang stehen, die zentrale Nervenregeneration bei einem Rückenmarks- oder Gehirntrauma. Diese Proteine befinden sich in der Membran der Oligodendrozyten direkt neben dem Axon und hemmen das Neuritenwachstum, indem sie sich mit einer starken Affinität an den Nogo-Rezeptor binden, der sich auf der axonalen Membran befindet. Der p75NTR-Rezeptor ist mit dem Nogo-Rezeptor assoziiert und ist an der Signalgebung der hemmenden Wirkungen dieser Myelinproteine im Hinblick auf das axonale Wachstum beteiligt. Daher spielt der p75NTR-Rezeptor eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der neuronalen Plastizität und bei den Neuronen-Glia-Interaktionen und stellt somit ein bevorzugtes therapeutisches Ziel dar, um die Nervenregeneration zu fördern.
  • Am Rande zeigen die jüngsten Arbeiten eine Erhöhung der Expression von p75NTR und der Neurotrophine und eine massive Apoptose in den Ateroskleroseläsionen. Außerdem wird auch eine pro-angiogene und gefäßerweiternde Wirkung des NGF registriert. Schließlich wurde eine neue Form eines trunkierten p75NTR im extrazellulären Teil nachgewiesen sowie dessen wichtige Rolle bei der Gefäßbildung festgestellt (D. VON SHACK et al., Nature Neuroscience, 2001, 4, 977–978). Die Gesamtheit dieser jüngsten Daten legen nahe, daß p75NTR in ganzer oder trunkierter Form ebenfalls eine entscheidende Rolle bei den vaskulären Pathologien spielen könnte.
  • Eine gewisse Anzahl an Verbindungen sind bekannt dafür, mit dem trkA/NGF/p75NTR-System zu interagieren oder eine Aktivität vom Typ NGF zu besitzen. So beschreibt die Patentanmeldung WO 00/59893 substituierte Pyrimidinderivate, die eine Aktivität vom Typ NGF zeigen und/oder die die Aktivität des NGF auf die PC-12-Zellen erhöhen. Die Patentanmeldungen WO 00/69828 und WO 00/69829 beschreiben polyzyklische Verbindungen, die die Bindung des NGF an den p75NTR-Rezeptor in den Zellen hemmen, die den trkA-Rezeptor nicht exprimieren. Die Patentanmeldung WO 94/11373 beschreibt Pyridazinochinazolinderivate, die sich an den p75NTR-Rezeptor der Neurotrophine binden. Die Patentanmeldung WO 94/22866 beschreibt Pyrazolochinazolinderivate, die sich auf spezifische Weise an den NGF binden, um seine Fixierung an den p75NTR-Rezeptor zu vermeiden, die ihm aber erlauben, mit dem trk-Rezeptor zu interagieren. Die Patentanmeldung WO 01/49684 beschreibt substituierte Tetrahydropyridinderivate, die eine Aktivität im Hinblick auf die Modulation von TNF-alpha besitzen.
  • Nun wurden neue 1-Piperazinylacylpiperidinderivate gefunden, die eine Affinität für den p75NTR-Rezeptor aufweisen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050001
    worin:
    • – n gleich 1 oder 2 ist;
    • – p gleich 1 oder 2 ist;
    • – R1 für ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht;
    • – R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht;
    • – R3 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -OR5; eine Gruppe -CH2OR5; eine Gruppe -NR6R7; eine Gruppe -NR8COR9; eine Gruppe -NR8CONR10R11; eine Gruppe -CH2NR12R13; eine Gruppe -CH2NR8CONR14R15; C1-C4-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe -CONR16R17 steht;
    • – oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet;
    • – R4 für eine aromatische Gruppe steht, die ausgewählt ist unter:
      Figure 00060001
    • – wobei diese aromatischen Gruppen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen unabhängig voneinander unter einem Halogenatom; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; und einem Trifluormethylrest ausgewählten Substituenten substituiert sind;
    • – R5 für ein Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht;
    • – R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen;
    • – R8 für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl steht;
    • – R9 für C1-C4-Alkyl oder eine Gruppe -(CH2)m-NR6R7 steht;
    • – m gleich 1, 2 oder 3 ist;
    • – R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen;
    • – R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C5-Alkyl stehen und R13 außerdem für eine Gruppe -(CH2)q-OH oder eine Gruppe -(CH2)q-S-CH3 stehen kann;
    • – oder auch R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin ausgewählten Heterocyclus bilden;
    • – q gleich 2 oder 3 ist;
    • – R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen;
    • – R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen und R17 außerdem für eine Gruppe -(CH2)q-NR6R7 stehen kann;
    • – oder auch R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin ausgewählten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls in 4-Position durch C1-C4-Alkyl substituiert ist;
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer Base oder eines Additionssalzes dieser Säuren vorhanden sein. Solche Additionssalze sind Teil der Erfindung.
  • Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, aber die Salze anderer, für die Reinigung oder die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) nützliche Säuren sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorhanden sein, nämlich in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösemittel. Solche Hydrate und Solvate sind Teil der Erfindung.
  • Unter Halogenatom ist ein Brom-, Chlor-, Fluor oder Jodatom zu verstehen.
  • Unter C1-C4-Alkyl bzw. C1-C5-Alkyl ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit eins bis vier Kohlenstoffatomen bzw. mit eins bis fünf Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie etwa der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- oder tert-Pentylrest.
  • Unter C1-C4-Alcoxy ist ein linearer oder verzweigter Alcoxyrest mit eins bis vier Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie etwa der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy- oder tert-Butoxyrest.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), die Aufgabe der Erfindung sind, können die bevorzugten Verbindungen zitiert werden, die sich wie folgt definieren:
    • – R1 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest, ein Chloratom, Methyl, Methoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder auch R1 in 3-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest steht und R2 in 4-Position des Phenyls steht und für ein Chloratom steht;
    • – und/oder R3 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Methoxy, (Acetyloxy)methyl, Hydroxymethyl, Dimethylamino, Acetylamino, Aminomethyl, (Methylamino)methyl, (Dimethylamino)methyl, (Diethylamino)methyl, (Isopropylamino)methyl, (N-Methylisopropylamino)methyl, (Isobutylamino)methyl, (N-Methylisobutylamino)methyl, (Isopentylamino)methyl, (N-Methylisopentylamino)methyl, Aminocarbonyl oder Azetidin-1-ylcarbonyl steht oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet;
    • – und/oder R4 für 2-Pyridinyl, 6-Methyl-2-pyridinyl, 3-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 5-Chlor-2-pyrazinyl, 6-Chlor-2-pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-(Trifluormethyl)-2-pyrimidinyl, 6-Chlor-2-pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 6-Chlor-4-pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 6-Chlor-3-pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3(2H)-Pyridazinon-5-yl oder 3(2H)- Pyridazinon-4-yl steht;
  • Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) worin:
    • – n gleich 1 oder 2 ist;
    • – p gleich 1 oder 2 ist;
    • – R1 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest, ein Chloratom, Methyl, Methoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder auch R1 in 3-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest steht und R2 in 4-Position des Phenyls steht und für ein Chloratom steht;
    • – R3 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Methoxy, (Acetyloxy)methyl, Hydroxymethyl, Dimethylamino, Acetylamino, Aminomethyl, (Methylamino)methyl, (Dimethylamino)methyl, (Diethylamino)methyl, (Isopropylamino)methyl, (N-Methylisopropylamino)methyl, (Isobutylamino)methyl, (N-Methylisobutylamino)methyl, (Isopentylamino)methyl, (N-Methylisopentylamino)methyl, Aminocarbonyl oder Azetidin-1-ylcarbonyl steht oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet;
    • – R4 für 2-Pyridinyl, 6-Methyl-2-pyridinyl, 3-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 5-Chlor-2-pyrazinyl, 6-Chlor-2-pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-(Trifluormethyl)-2-pyrimidinyl, 6-Chlor-2-pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 6-Chlor-4-pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 6-Chlor-3-pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3(2H)-Pyridazinon-5-yl oder 3(2H)-Pyridazinon-4-yl steht;
    in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  • Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) worin:
    • – n gleich 1 ist;
    • – p gleich 1 ist;
    • – R1 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest, ein Chloratom, Methoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder auch R1 in 3-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest steht und R2 in 4-Position des Phenyls steht und für ein Chloratom steht;
    • – R3 für Hydroxy, Dimethylamino, Aminomethyl, (Methylamino)methyl, (Dimethylamino)methyl, (Diethylamino)methyl, (Isopropylamino)methyl, (Isobutylamino)methyl, (Isopentylamino)methyl, (N-Methylisopentylamino)methyl oder Aminocarbonyl steht oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet;
    • – R4 für 2-Pyrazinyl, 4-Pyrimidinyl, 3(2H)-Pyridazinon-5-yl oder 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl steht; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), die Aufgabe der Erfindung sind, können vor allem folgenden Verbindungen zitiert werden:
    • – 1-[4-(Aminomethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 5-[4-[2-[4-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon;
    • – 1-[4-Hydroxy-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 2-[4-(4-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-[4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-1-ethanon;
    • – 2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-[4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[2-[4(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxamid;
    • – 1-[4-(Dimethylamino)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-(Dimethylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-(4-Chlorophenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-(4-Hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-2-[4-[5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[(Methylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[(Diethylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[(Isopropylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[(Isobutylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[(Isopentylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-[(N-Methylisopentylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    • – 1-[4-Hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  • Nach einem anderen ihrer Aspekte ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Aufgabe der vorliegenden Erfindung, worin n = 1, dadurch gekennzeichnet, daß:
    • a1) eine Verbindung der Formel:
      Figure 00130001
      worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R3 eine Hydroxyl- oder Aminfunktion enthält, diese Funktionen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00130002
      worin R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzt;
    • b1) und nach eventueller Entschützung der in R3 enthaltenen Hydroxyl- oder Aminfunktionen die Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Eventuell wird die Verbindung der Formel (I) in eine ihrer Säureadditionssalze umgewandelt.
  • Nach einem anderen ihrer Aspekte ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) Aufgabe der vorliegenden Erfindung, worin n = 2, dadurch gekennzeichnet, daß;
    • a2) eine Verbindung der Formel:
      Figure 00140001
      worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R3 eine Hydroxyl- oder Aminfunktion enthält, diese Funktionen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00140002
      worin p und R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen, umsetzt;
    • b2) und nach eventueller Entschützung der in R3 enthaltenen Hydroxyl- oder Aminfunktionen die Verbindung der Formel (I) erhält.
  • Eventuell wird die Verbindung der Formel (I) in eine ihrer Säureadditionssalze umgewandelt.
  • In Schritt a1) oder Schritt a2), wenn eine Verbindung der Formel (IIa) oder (IIb) mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base, die unter den organischen Basen, wie etwa Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin oder unter den Carbonaten oder Bicarbonaten der Alkalimetalle, wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat und in Abwesenheit oder Gegenwart eines Alkalimetalljodids, wie etwa Kaliumjodid oder Natriumjodid ausgewählt ist. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösemittel, wie etwa Acetonitril, N,N- Dimethylformamid, Toluen oder Propan-2-ol und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt.
  • In Schritt b1) oder Schritt b2) erfolgt die Entschützung der in R3 enthaltenen Hydroxyl- oder Aminfunktionen gemäß klassischer Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Gemäß einer Variante des Verfahrens und wenn R3 für eine Gruppe -CH2NR12R13 steht, worin R12 und R13 jeweils für Wasserstoff stehen:
    • a3) wird eine Verbindung der Formel:
      Figure 00150001
      worin R1 und R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00150002
      worin p und R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00160001
      zu erhalten;
    • b3) wird die Cyanogruppe der Verbindung der Formel (Ia) reduziert, wobei eine Verbindung der Formel (I) mit R3 = CH2NH2 erhalten wird.
  • Eventuell wird die Verbindung der Formel (I) in eine ihrer Säureadditionssalze umgewandelt.
  • In Schritt a3) erfolgt die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IIc) oder (IId) und der Verbindung der Formel (III) wie zuvor in Schritt a1) oder a2) des Verfahrens gemäß der Erfindung beschrieben.
  • In Schritt b3) erfolgt die Reduktion der Cyanogruppe der Verbindung der Formel (1a) gemäß klassischer Methoden. So erfolgt die Reduktion zum Beispiel durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Raney®-Nickel oder Rhodium auf Tonerde und in Gegenwart oder Abwesenheit von Ammoniak, in einem Lösemittel, wie etwa Methanol, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösemittel und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und 60 °C liegt.
  • Gemäß einer andere Variante des Verfahrens und wenn R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet, wird eine Verbindung der Formel:
    Figure 00170001
    worin R1, R2, n, p und R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen, dehydriert, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 00170002
    zu erhalten.
  • Eventuell wird die Verbindung der Formel (I) in eine ihrer Säureadditionssalze umgewandelt.
  • Die Dehydrierung erfolgt unter Verwendung zum Beispiel einer Essigsäure/Salzsäure-Mischung oder einer Essigsäure/Schwefelsäure-Mischung bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und 140 °C liegt. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von p-Toluensulfonsäure in einem Lösemittel, wie etwa Toluen und bei einer Temperatur erfolgen, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur liegt.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2NR12R13 steht, in der R12 = H und R14 = C1-C5-Alkyl, kann auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R3 = -CH2NH2 mit einem C1-C5-Alkyl-Halogenid hergestellt werden, in Gegenwart einer Base, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat in einem Lösemittel, wie etwa Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt. Durch eine identische Umsetzung werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R12 und R13, gleich oder verschieden, jeweils für C1-C5-Alkyl stehen.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2NR12R13 steht, worin R12 = H oder C1-C5-Alkyl und R13 = C1-C5-Alkyl, eine Gruppe -(CH2)q-OH oder bzw. eine Gruppe -(CH2)q-S-CH3, kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I), worin R3 = -CH2-NHR12 mit Formaldehyd oder mit einem Aldehyd der Formel OHC-C1-C4-Alkyl, OHC-(CH2)q-1-OH oder bzw. OHC-(CH2)q-1-S-CH3 oder mit einem entsprechenden Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie etwa Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid und in Gegenwart einer Säure, wie etwa Essigsäure, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur, die zwischen 0 °C und der Umgebungstemperatur liegt, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2NR12R13 steht, worin R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, das Aziridin bilden, kann auch durch Zyklierung einer entsprechenden intermediären Verbindung hergestellt werden, worin R3 für eine Gruppe -CH2NH-CH2CH2-Cl steht, in Gegenwart einer Base, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, und in Gegenwart eines Alkalijodids, wie Kaliumjodid, in einem Lösemittel, wie Acetonitril und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt; wobei die entsprechende intermediäre Verbindung durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R3 = -CH2NH2 mit Chloracetaldehyd gemäß der zuvor beschriebenen Methode hergestellt wird.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2NR12R13 steht, worin R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin oder bzw. Morpholin bilden, können ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin R3 = -CH2NH2 mit einer Verbindung der Formel Hal-(CH2)3-Hal, Hal-(CH2)4-Hal, Hal-(CH2)5-Hal oder bzw. Hal-CH2CH2-O-CH2CH2-Hal, worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in Gegenwart einer Base, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat und in Gegenwart eines Alkalijodids, wie Kaliumjodid, in einem Lösemittel, wie Acetonitril, Ethylenglycol oder einer Mischung dieser Lösemittel und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2NR8CONR14R15 steht, worin R8 = R14 = R15 = H, kann ebenfalls durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R3 = -CH2NH2 mit Trimethylsilylisocyanat, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt, gefolgt von einer Hydrolyse in saurem Medium, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CONR16R17 steht, kann ebenfalls durch Reaktion einer entsprechenden intermediären Verbindung, worin R3 für ein Carboxy steht mit einer Verbindung der Formel HNR16R17 gemäß den klassischen Methoden der Peptidkopplung hergestellt werden; die entsprechende intermediäre Verbindung wird gemäß den klassischen Methoden durch Säuren- oder Basenbehandlung einer Verbindung der Formel (I) hergestellt, worin R3 für C1-C4-Alcoxycarbonyl steht oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Ia) mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, wie etwa Kaliumhydroxid, in einem Lösemittel, wie etwa Toluen oder Ethylenglycol, bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -NR8COR9 steht, worin R9 = -(CH2)m-NR6R7, kann ebenfalls durch Umsetzung einer entsprechenden intermediären Verbindung hergestellt werden, worin R3 für eine Gruppe -NR8CO(CH2)m-Hal steht, und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht, mit einem Überschuß einer Verbindung der Formel HNR6R7, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Ethanol, und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt; die entsprechende intermediäre Verbindung wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) hergestellt, worin R3 = -NHR8 mit einer Verbindung der Formel Hal-CO-(CH2)m-Hal, worin Hal für eine Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan und bei einer Temperatur, die zwischen 0 °C und der Umgebungstemperatur liegt.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2OR5 steht, worin R5 für ein Wasserstoffatom steht, kann ebenfalls durch Säure- oder Basenbehandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R3 für eine Gruppe -CH2OR5 steht, worin R5 für C1-C4-Alkylcarbonyl steht, hergestellt werden.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können später gemäß den klassischen Methoden, zum Beispiel durch Kristallisation oder Chromatographie, vom Reaktionsmedium getrennt und gereinigt werden.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) werden in Form einer freien Base oder eines Salzes, gemäß den klassischen Techniken isoliert.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa) werden hergestellt durch Umsetzung eines Piperidinderivats der Formel:
    Figure 00210001
    worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00210002
    worin Hal und Hal' unabhängig voneinander für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, stehen. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einer Mischung aus diesen Lösemitteln, bei einer Temperatur, die zwischen 0 °C und der Umgebungstemperatur liegt.
  • Die Verbindungen der Formel (IIb) werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00210003
    worin Hal und Hal' die gleiche Bedeutung wie oben unter den oben genannten Prozeßbedingungen besitzen.
  • Ebenso werden die Verbindungen der Formel (IIc) oder bzw. (IId) hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00220001
    worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen, mit einer Verbindung der Formel (V) oder bzw. (VI) gemäß den gleichen Prozeßbedingungen wie oben.
  • Die Verbindungen der Formel (V) oder (VI) sind im Handel erhältlich, bekannt oder werden gemäß bekannter Methoden hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder werden gemäß bekannter Methoden hergestellt, wie jene, die in J. Org. Chem., 1953, 18, 1484–1488, J. Med. Chem., 1978, 21 (6), 536–542, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (9), 2288–2300, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617–620 oder in der Patentschrift WO 97/28129 beschrieben werden.
  • Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel (III) hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00220002
    worin p die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzt und W für Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel: Hal-R4 (VIII)worin R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzt und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom oder Jod, steht.
  • Dei Umsetzung erfolgt in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in einem inerten Lösemittel, wie etwa Ethanol, Propan-2-ol, n-Butanol, Acetonitril oder Toluen und bei einer Temperatur, die zwischen 0 °C und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt. Wenn eine Base verwendet wird, wird diese ausgewählt unter den organischen Basen, wie etwa Diisopropylethylamin oder unter den Alkalimetallcarbonaten, wie etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat. In Abwesenheit einer Base erfolgt die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (VII). Die Umsetzung kann ebenfalls ohne Lösemittel durch Erwärmen der Mischung der Verbindungen (VII) und (VIII) auf Temperaturen in der Größenordnung zwischen 140 °C und 180 °C erfolgen.
  • Falls W für eine N-Schutzgruppe steht, wird er gemäß klassischer Methoden entfernt, und es werden die erwarteten Verbindungen der Formel (III) erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) oder der Formel (VIII) sind bekannt oder werden gemäß bekannter Methoden hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich, bekannt oder werden gemäß bekannter Methoden hergestellt, wie etwa jene, die in den Patentschriften EP-0 474 561, EP-0 673 928 oder WO 96/23787 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) werden im Allgemeinen in geschützter Form auf dem Stickstoffatom des Piperidins hergestellt; nach einem Schritt der Entschützung werden die Verbindungen der Formel (IV) selbst erhalten.
  • Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt, worin R3 für eine Gruppe -OR5 steht, worin R5 = H durch Umsetzung eines Organomagnesiums der Formel:
    Figure 00240001
    worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, steht, mit 1-Benzyl-4-piperidinon, in einem Lösemittel, wie etwa Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt.
  • Die Organomagnesiumderivate der Formel (IX) werden gemäß klassischer Methoden aus entsprechenden halogenierten Derivaten hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Ausgehend von den Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -OH, werden die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -OR5, worin R5 für C1-C4-Alkyl oder bzw. C1-C4-Alkylcarbonyl steht, durch Alkylierungsreaktion oder bzw. Acylierung, gemäß den Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -OH, und die eine Schutzgruppe auf dem Stickstoffatom des Piperidins tragen, können durch die Wirkung des Acetonitrils in saurem Medium eine Ritter-Reaktion erfahren, um die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -NHCOCH3, gemäß der in der Patentschrift EP-0 474 561 beschriebenen Methode herzustellen. Durch Hydrolyse in stark saurem Medium werden dann die Verbindungen der Formel (IV) hergestellt, worin R3 = -NR6R7, worin R6 = R7 = H. Gemäß den in den Patentschriften EP-0 673 928 oder WO 96/23787 beschriebenen Methoden werden die Verbindungen der Formel (IV) hergestellt, worin R3 = -NR6R7, worin R6 und/oder R7 für C1-C4-Alkyl stehen.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -NR8COR9, worin R9 C1-C4-Alkyl ist, oder auch R3 = -NR8CONR10R11, oder auch R3 = -CH2NR12R13, worin R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen, oder auch R3 = -CH2NR8CONR14R15, oder auch R3 = C1-C4-Alcoxycarbonyl, oder auch R3 = -CONR16R17, werden gemäß den Methoden hergestellt, die in der Patentschrift WO 96/23787 beschrieben sind.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -CH2NR12R13, worin R12 = R13 = H, wird aus einer Verbindung der Formel (IVa) hergestellt, gemäß der zuvor für eine Verbindung der Formel (I) beschriebenen Methode.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -NR8COR9, worin R9 = -(CH2)mNR6R7, wird gemäß der zuvor für eine Verbindung der Formel (I) beschriebenen Methode hergestellt.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -CH2NR12R13, worin R12 = H oder C1-C5-Alkyl und R13 = C1-C5-Alkyl, eine Gruppe -(CH2)q-OH oder eine Gruppe -(CH2)q-S-CH3, wird gemäß der zuvor für eine Verbindung der Formel (I) beschriebenen Methode hergestellt.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -CH2NR12R13, worin R12 = H und R13 = -CH3, kann ebenfalls durch Reduktion einer entsprechenden intermediären Verbindung, worin R3 = -CH2NHCHO, mittels eines Reduktionsmittel, wie etwa Aluminium- und Lithiumhydrid, in einem Lösemittel, wie etwa Ether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt, hergestellt werden. Die entsprechende intermediäre Verbindung wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -CH2NH2, mit Ethylformiat bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und 60 °C liegt, hergestellt.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -CH2NR12R13, worin R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bilden, wird gemäß den zuvor für eine Verbindung der Formel (I) beschriebenen Methoden hergestellt.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R3 = -CONR16R17, worin R16 = R17 = H, kann ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVa) hergestellt werden, die durch ein Stickstoffatom des Piperidins geschützt ist, mit Wasserstoffperoxid, in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, wie etwa Natriumhydroxid und einem Phasentransferkatalysator, wie etwa einem substituierten quartären Ammoniumsalz, zum Beispiel Trioctylmethylammoniumchlorid, in einem Lösemittel, wie etwa Toluen gemischt mit Wasser, bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt.
  • Die Verbindungen der Formel (IVa) werden gemäß bekannter Methoden hergestellt, wie etwa jenen, die in Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3273–3276 und in J. Med. Chem., 1999, 42 (23), 4778–4793 beschrieben sind.
  • Ausgehend von den Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -CH2OH, werden die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -CH2OR5, worin R5 für C1-C4-Alkyl oder bzw. C1-C4-Alkylcarbonyl steht, durch Alkylierungsreaktion oder bzw. Acylierung, gemäß den Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 = -CH2OR5, worin R5 für ein Wasserstoffatom steht, werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel (IV), worin R3 für ein Methoxycarbonyl steht, gemäß dem Fachmann bekannter Methoden hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 für C1-C4-Alcoxycarbanyl steht, werden durch eine Veresterungsreaktion einer entsprechenden intermediären Verbindung, worin R3 für Carboxy steht, gemäß dem Fachmann bekannter Methoden hergestellt; die entsprechende intermediäre Verbindung wird durch Umsetzung einer Verbindung Formel (IVa) mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, wie etwa Kaliumhydroxid, in einem Lösemittel, wie etwa Toluen oder Ethylenglycol bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Refluxtemperatur des Lösemittels liegt, hergestellt.
  • Im Laufe irgend eines der Herstellungsschritte der Verbindungen der Formel (I), oder der intermediären Verbindungen der Formel (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV), kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, die reaktiven oder sensiblen funktionellen Gruppen, wie etwa die Amin-, Hydroxyl- oder Carboxygruppen zu schützen, die auf irgend einem der betreffenden Moleküle vorhanden sind. Dieser Schutz kann unter Verwendung herkömmlicher Schutzgruppen erfolgen, wie etwa jenen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et P. g. M. Wutts, Ed. John Wiley et sons, 1991 oder in Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag beschrieben sind. Die Elimination der Schutzgruppen kann in einem späteren zweckmäßigen Schritt unter Verwendung von Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind, und die den Rest des betreffenden Moleküls nicht beeinträchtigen.
  • Die eventuell verwendeten N-Schutzgruppen sind klassische N-Schutzgruppen, die dem Fachmann bekannt sind, wie zum Beispiel etwa die tert-Butoxycarbonyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryliden- oder Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Gemäß eines anderen ihrer Aspekte sind Verbindungen der Formel (Ia) ebenfalls Aufgabe der Erfindung. Diese Verbindungen sind als Syntheseintermediäre der Verbindungen der Formel (I) nützlich.
  • Somit sind gemäß eines anderen ihrer Aspekte Verbindungen der folgenden Formel Aufgabe der Erfindung:
    Figure 00280001
    worin:
    • – n gleich 1 oder 2 ist;
    • – p gleich 1 oder 2 ist;
    • – R1 für ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht;
    • – R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht;
    • – R4 für eine unter:
      Figure 00290001
      ausgewählte aromatische Gruppe steht;
    • – wobei diese aromatischen Gruppen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen unabhängig voneinander unter einem Halogenatom, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy und einem Trifluormethylrest ausgewählten Substituenten substituiert sind;
    in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  • Die folgenden BEISPIELE beschreiben die Herstellung bestimmter Verbindungen in Übereinstimmung mit der Erfindung. Diese Beispiele sind nicht beschränkend und dienen nur der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Die Nummern der Beispielverbindungen verweisen auf jene, die in der nachstehenden TABELLE I angegebenen sind, die die chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften einiger Verbindungen gemäß der Erfindung veranschaulicht.
  • In den Zubereitungen und in den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • Ether:
    Diethylether
    Iso-Ether:
    Diisopropylether
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    THF:
    Tetrahydrofuran
    DCM:
    Dichlormethan
    AcOEt:
    Etyhlacetat
    DIPEA:
    Diisopropylethylamin
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    BOP:
    Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    PyBOP:
    Benzotriazolyl-1-oxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat
    2N-Ethylchlorid:
    2N-Salzsäure gelöst in Diethylether
    SP:
    Schmelzpunkt
    UT:
    Umgebungstemperatur
    St:
    Siedetemperatur
    HPLC:
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    Silica H:
    Silicagel 60 H, vertrieben von Merck (DARMSTADT)
  • Pufferlösung pH = 2: Lösung aus 16,66 g KHSO4 und 32,32 g K2SO4 in 1 Liter Wasser.
  • Die Magnetresonanzspektren des Protons (RMN1H) wurden bei 200 MHz in DMSO-d6 unter Verwendung des Peaks von DMSO-d6 als Referenz aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen δ werden in Teilen je Million Teile (ppm) ausgedrückt. Die beobachteten Signale werden folgendermaßen ausgedrückt: s: Singulett; se: verbreitertes Singulett; d: Dublett; d. d: Dublett von Dublett; t: Triplett; td: Triplett von Duplett; q: Quartett; m: massiv; mt: Multiplett.
  • Die RMN-Spektren bestätigen die Strukturen der Verbindungen.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden mittels gekoppelter FC/UV/MS (Flüssigchromatographie/UV-Nachweis/Massenspektrometrie) analysiert.
  • Für die Verbindungen wurde verifiziert, daß ihr Massenspektrum, das im positiven Electrospray-Modus (ESI+) erhalten wurde, mit der berechneten Molmasse kompatibel ist.
  • Die Massenspektren der Verbindungen gemäß der Erfindung weisen im Allgemeinen als Basispeak das Molekülion MH+ auf.
  • ZUBEREITUNGEN
  • 1. Zubereitungen der Verbindungen der Formeln (IV) und (IVa).
  • Zubereitung 1.1
  • 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinolchlorhydrat.
    • (IV), HCl: R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH.
  • A) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinolchlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 180 g Magnesium in 2.670 ml THF wird auf 30 °C erwärmt, 33 ml einer Lösung aus 1.670 g 1-Brom-3-(trifluormethyl)benzen in 1.330 ml THF, dann langsam der Rest der Lösung zugefügt, um den Reflux von THF zu erreichen und dann zu erhalten, und 2 Stunden lang unter Reflux gerührt. Dann wird langsam eine Lösung aus 1.000 g 1-Benzyl-4-piperidinon in 3.200 ml THF zugefügt und unter Reflux 2 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen auf TA wird die Reaktionsmischung innerhalb von 30 Minuten auf eine Lösung aus 1.870 g Ammoniumchlorid in 6.700 ml Wasser gegeben und 2 Stunden lang bei 20 bis 25 °C gerührt. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase mit 5.330 ml Wasser gewaschen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 5.330 ml Ether aufgenommen, langsam eine Lösung aus 210 g HCl-Gas in 800 ml Propan-2-ol zugefügt, wobei die Temperatur unter 25 °C gehalten wird, 40 Minuten lang gerührt und die Kristalle, die sich gebildet haben, werden zentrifugiert. Die Kristalle werden in 2.000 ml Ether aufgenommen und erneut zentrifugiert. Es werden 1.080 g des erwarteten Produkts nach Rekristallisation in der Mischung Propan-2-ol/EtOH (70/30; v/v) erhalten.
  • B) 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinolchlorhydrat.
  • Es wird bei 50 °C und einem Druck von 2 Bar eine Mischung aus 1.000 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 83 g Palladium auf Kohle (10%) (50% Feuchtigkeit) in 2.910 ml EtOH und 2.910 ml MeOH hydriert. Der Katalysator wird gefiltert, zwei Mal mit 660 ml MeOH gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 3.320 ml Ether aufgenommen und 1 Stunde und 30 Minuten lang bei UT gerührt. Das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert, mit 280 ml Ether gewaschen und unter Vakuum bei 40 °C getrocknet. Es werden 726 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.2
  • 4-Methoxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin.
    • (IV): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OCH3.
  • A) tert-Butyl-4-hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat.
  • Einer Lösung aus 20 g der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung in 80 ml DCM wird bei UT, 17,92 g Triethylamin, dann tropfenweise eine Lösung aus 16,3 g di-tert-Butyldicarbonat in 20 ml DCM zugefügt und 18 Stunden lang bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, durch eine 5%-ige KHSO4-Lösung, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 13 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in der Iso-Ether/Hexan-Mischung erhalten.
  • B) tert-Butyl-4-methoxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl)-1-piperidincarboxylat.
  • Einer Lösung aus 2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 15 ml DMF und 20 ml THF wird portionsweise und bei UT 0,277 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl zugefügt und 40 Minuten lang gerührt. Dann werden 1,3 g Methyljod zugefügt und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten.
  • C) 4-Methoxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl)piperidin.
  • Eine Mischung aus 2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 5 ml TFA in 15 ml DCM wird 1 Stunde lang bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit DCM extrahiert, die organische Phase mit einer 5%-igen Na2CO3-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,7 g des erwarteten Produkts in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
  • Zubereitung 1.3
  • N,N-Dimethyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl)-4-piperidinamin.
    • (IV): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -N(CH3)2.
  • A) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
  • Eine Lösung aus 20 g der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 11,3 ml Triethylamin in 200 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 11 ml Benzylbromid zugefügt und eine Nacht lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in eine mit K2CO3 gesättigte Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer K2CO3-gesättigten Lösung, mit einer NaCl-gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird in Pentan aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 17 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) N-[1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]acetamid.
  • Im Eisbad werden 60 ml konzentrierte H2SO4 abgekühlt, tropfenweise wird, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums unter 30 °C gehalten wird, eine Lösung aus 16 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 120 ml Acetonitril zugefügt und über Nacht gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigen darf. Die Reaktionsmischung wird auf das Eis geschüttet, durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung alkalisiert, und das Präzipitat, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Da Präzipitat wird, in DCM gelöst, die organische Phase in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 9,7 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Acetonitril erhalten.
  • C) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinamin.
  • Eine Mischung aus 9,6 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung, 250 ml einer konzentrierten HCl-Lösung und 250 ml Wasser wird über Nacht auf 150 °C erwärmt. Die Hälfte der Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, die resultierende wäßrige Säurephase durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 8,1 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • D) 1-Benzyl-N,N-dimethyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinamin.
  • Einer Mischung aus 8,1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 3,5 ml einer 37%-igen Formaldehydlösung in Wasser und 10 ml Essigsäure in 250 ml THF werden bei UT und portionsweise 50 g Natriumtriacetoxyborohydrid zugefügt und über Nacht bei UT gerührt. Es werden 200 ml MeOH zugefügt, 1 Stunde lang auf 70 °C erwärmt und die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in eine 1N-NaOH-Lösung aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 8,7 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls erhalten, das fest wird.
  • E) N,N-Dimethyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinamin.
  • Eine Mischung aus 8,2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 5 g Ammoniumformiat und 2 g Palladium auf Kohle (10%) in 100 ml MeOH wird bei UT 1 Stunde lang gerührt. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in eine gesättigte K2CO3-Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 4,8 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.4
  • 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitril-chlorhydrat.
    • (IVa), HCl: R1 = 3-CF3; R2 = H.
  • A) 2-(2,2-Diethoxyethyl)-4,4-diethoxy-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]butannitril.
  • Eine Mischung aus 30 g 3-(Trifluormethyl)phenylacetonitril und 14,4 g Natriumamid in 400 ml Toluen wird 5 Minuten lang bei UT gerührt, 66 ml Bromacetaldehyddiethylacetal zugefügt, dann 3 Stunden lang auf 60 °C erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ether extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/AcOEt (100/5; v/v) eluiert wird. Es werden 26 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-Oxo-2-(2-oxoethyl)-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]butannitril.
  • Eine Mischung aus 23,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 90 ml Ameisensäure wird 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser, mit einer 10%-igen NaHCO3-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 16 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverzüglich im folgenden Schritt verwendet wird.
  • C) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 16 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 6,25 ml Benzylamin, 48,6 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 5 Tropfen Essigsäure in 150 ml DCM wird über Nacht bei UT gerührt. Dann werden tropfenweise 40 ml MeOH zugefügt, dann 1 Stunde lang auf 60 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer 10%-igen NaHCO3-Lösung in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in eine mit HCl-Gas gesättigte Lösung in Ether aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 18 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • D) 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,2 g Palladium auf Kohle (10%) in 30 ml MeOH wird bei UT 3 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird auf Celite® gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 1,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Diese Verbindung kann auch in folgenden drei Schritten hergestellt werden:
  • A') tert-Butyl-bis(2-chlorethyl)carbamat
  • Einer Mischung aus 106 g N,N-bis-(2-chlorethyl)amin-chlorhydrat und 130 g di-tert-Butyldicarbonat in 1.500 ml DCM werden tropfenweise bei UT und innerhalb von 1 Stunde und 30 Minuten 83 ml Triethylamin zugefügt, dann über Nacht bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft. Es werden 150 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • B') tert-Butyl-4-cyano-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat.
  • Einer Suspension aus 56 g 60%-igem Natriumhydrid in Öl in 750 ml DMSO und 250 ml THF wird tropfenweise in inerter Atmosphäre bei UT eine Lösung aus 120 g 3-(Trifluormethyl)phenylacetonitril in 250 ml DMSO, dann langsam eine Lösung aus 150 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 250 ml DMSO zugefügt und auf 60 °C über Nacht erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung Eis/H2O gegeben, mit Ether extrahiert, die organische Phase in Wasser gewaschen mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit DCM und dann mit der Mischung DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluiert wird. Es werden 191 g des erwarteten Produkts erhalten, daß kristallisiert, SP = 72 bis 73 °C.
  • C') 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 115 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 500 ml einer 2N-HCl-Lösung in Ether und 150 ml MeOH wird bei UT 4 Stunden lang gerührt. Das kristallisierte Produkt, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert und getrocknet. Es werden 75 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 259 °C.
  • Zubereitung 1.5
  • tert-Butyl-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl-carbamat.
    • (IV): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2NH-COOC(CH3)3.
  • A) [1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methylamin.
  • Eine Mischung aus 1,5 g der in Schritt C der Zubereitung 1.4 erhaltenen Verbindung, 0,15 Raney®-Nickel und 5 ml Ammoniak in 20 ml MeOH wird bei UT über Nacht unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 1,45 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) tert-Butyl-[1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl-carbamat.
  • Einer Mischung aus 1,45 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml AcOEt wird auf 40 °C erwärmt, 0,9 g di-tert-Butyldicarbonat zugefügt, dann unter Reflux 30 Minuten lang erwärmt. Nach dem Abkühlen auf TA wird Wasser zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,86 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • C) tert-Butyl-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl-carbamat.
  • Eine Mischung aus 1,8 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,18 g Palladium auf Kohle (10%) in 20 ml MeOH wird über Nacht bei UT unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 1,3 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • Zubereitung 1.6
  • 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxamid.
    • (IV): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CONH2.
  • A) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxamid.
  • Eine Mischung aus 5 g der in Schritt C der Zubereitung 1.4 erhaltenen Verbindung, 30 ml Toluen, 30 ml einer 30%-igen H2O2-Lösung, 30 ml einer 30%-igen NaOH-Lösung und 0,5 g Aliquot 336 (Trioctylmethylammoniumchlorid) wird 48 Stunden lang auf 100 °C erwärmt. Sie wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (100/3; v/v) eluiert wird. Es werden 2,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxamid.
  • Eine Mischung aus 2,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,25 g Palladium auf Kohle (10%) in 30 ml MeOH wird bei UT 48 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 1,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.7
  • 4-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
    • (IV): R1 = 2-CF3; R2 = H; R3 = -OH.
  • A) 1-Benzyl-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
  • Einer Mischung aus 1,52 g Magnesium in 25 ml THF wird tropfenweise und in 20 Minuten eine Lösung aus 14,25 g 1-Brom-2-(trifluormethyl)benzen in 15 ml THF zugefügt und unter Reflux 30 Minuten lang erwärmt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird langsam eine Lösung aus 10 g 1-Benzyl-4-piperidinon in 30 ml THF zugefügt und 3 Stunden lang bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung in Wasser gegeben, mit AcOEt extrahiert, die zusammengefügten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und die Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert wird. Es werden 4,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
  • Eine Mischung aus 4,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,5 g Palladium auf Kohle (10%) in 100 ml MeOH wird über Nacht bei 35 °C unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 2,7 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Iso-Ether erhalten.
  • Zubereitung 1.8
  • 4-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
    • (IVa), HCl: R1 = 2-CF3; R2 = H.
  • A) tert-Butyl-4-Cyano-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat.
  • Einer Suspension aus 9 g 60%-igem Natriumhydrid in Öl in 125 ml DMSO und 125 ml THF wird tropfenweise bei UT eine Lösung aus 20 g 2-(Trifluormethyl)phenylacetonitril in 50 ml DMSO, dann langsam eine Lösung aus 25 g der in Schritt A' der Zubereitung 1.4 erhaltenen Verbindung in 70 ml DMSO zugefügt und 24 Stunden lang auf 60 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in 2 Liter Wasser geschüttet, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit DCM und dann mit der Mischung DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert wird. Es werden 16 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 6 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 150 ml 2N-Ethylchlorid und 20 ml de MeOH wird 2 Stunden lang bei UT gerührt. Sie wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Ether aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 2,3 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.9
  • Methyl-4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxlat-chlorhydrat.
    • (IV), HCl: R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -COOCH3.
  • A) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonsäure.
  • Eine Mischung aus 5 g der in Schritt C der Zubereitung 1,4 erhaltenen Verbindung und 4,25 g KOH in Pastillenform in 80 ml Ethylenglycol werden unter Reflux 3 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen auf TA werden 100 ml Wasser zugefügt, durch Zugabe einer 10%-igen HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 6,5 angesäuert, das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert und unter Vakuum getrocknet. Es werden 3,9 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 243 °C.
  • B) Methyl-1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxylat-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 50 ml Thionylchlorid in 100 ml DCM wird 3 Stunden lang auf 60 °C erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 100 ml MeOH aufgenommen und über Nacht bei 60 °C erwärmt. ES wird unter Vakuum konzentriert und es werden 4 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 230 °C.
  • V) Methyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarboxlat-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,4 g Palladium auf Kohle (10%) in 200 ml MeOH wird über Nacht bei UT unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 2,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.10
  • [4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]-methylacetat.
    • (IV): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2-O-CO-CH3
  • A) 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1,4-piperidindicarboxylat von 1-(tert-Butyl)-4-methyl.
  • Eine Mischung aus 7 g der in Zubereitung 1.9 erhaltenen Verbindung, 5,33 g di-tert-Butyldicarbonat und 3,5 ml Triethylamin in 100 ml DCM wird 2 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 9,3 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) tert-Butyl-4-(Hydroxymethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat.
  • Eine Mischung aus 9,27 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 150 ml Ether wird auf 0 °C abgekühlt, 1 g Aluminium- und Lithiumhydrid zugefügt und 4 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Der Reaktionsmischung wird eine gesättigte NH4Cl-Lösung zugefügt, die Mineralsalze werden gefiltert, das Filtrat mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 5,5 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Ether erhalten.
  • C) tert-Butyl-4-[(Acetyloxy)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat.
  • Eine Mischung aus 5,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Lösung und 2 ml Triethylamin in 50 ml DCM wird auf –70 °C abgekühlt, 1,1 ml Acetylchlorid zugefügt und über Nacht gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigen darf. Der Reaktionsmischung wird Eis zugefügt, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 6 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • D) [4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methylacetat.
  • Eine Mischung aus 6 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 30 ml TFA in 50 ml DCM wird 1 Stunde lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Eis, dann in einer 10%-igen NaHCO3-Lösung aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 4,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.11
  • 4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
    • (IV): R1 = 4-CF3; R2 = H; R3 = -OH.
  • A) 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in Schritt A der Zubereitung 1.7 beschriebenen Vorgangsweise aus 1,55 g Magnesium in 25 ml THF, einer Lösung aus 14,25 g 1-Brom-4-trifluormethyl)benzen in 15 ml THF und eine Lösung aus 10 g 1-Benzyl-4-piperidinon in 30 ml THF hergestellt. Es werden 7,3 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
  • Eine Mischung aus 4,8 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2 g Palladium auf Kohle (10%) in 50 ml MeOH wird 2 Stunden lang bei 30 °C und unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 2,4 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Iso-Ether erhalten.
  • Zubereitung 1.12
  • 4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
    • (IVa), HCl: R1 = 4-Cl; R2 = H.
  • A) tert-Butyl-4-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-1-piperidincarboxylat.
  • Einer Suspension aus 4,4 g 60%-igem Natriumhydrid in Öl in 300 ml THF werden schnell bei UT 7,51 g 4-Chlorphenylacetonitril zugefügt, dann 12 g tert-Butyl-bis(2-chlorethyl)carbamat, 28 Stunden lang auf 40 °C erwärmt und dann über Nacht bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugefügt, das THF unter Vakuum konzentriert, die restliche wäßrige Phase mit Ether extrahiert, die organische Phase mit einer Pufferlösung pH = 2 gewaschen, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 12 g des erhaltenen Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • B) 4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidincarbonitril-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 18 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 100 ml MeOH und 20 ml einer konzentrierten HCl-Lösung werden 3 Stunden lang auf 40 bis 50 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand zwei Mal in MeOH aufgenommen und das Lösemittel jedes Mal unter Vakuum verdampft. Es werden 5,85 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Aceton erhalten.
  • Zubereitung 1.13
  • 4-(3-Methylphenyl)-4-piperidinol.
    • (IV): R1 = 3-CH3; R2 = H; R3 = -OH.
  • A) 1-Benzyl-4-(3-methylphenyl)-4-piperidinol.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in Schritt A der Zubereitung 1.7 beschriebenen Vorgangsweise aus 1,55 g Magnesium in 25 ml THF, einer Lösung aus 11 g 3-Bromtoluen in 15 ml THF und einer Lösung aus 10 g 1-Benzyl-4-piperidon in 30 ml THF hergestellt. Das erhaltene Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 14,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-(3-Methylphenyl)-4-piperidinol.
  • Eine Mischung aus 14,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2 g Palladium auf Kohle (10%) in 500 ml MeOH wird bei 25 °C und unter Atmosphärendruck 48 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 8,9 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.14
  • 4-(3-Methoxyphenyl)-4-piperidinol.
    • (IV): R1 = 3-OCH3; R2 = H; R3 = -OH.
  • A) 1-Benzyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-piperidinol.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in Schritt A der Zubereitung 1.7 beschriebenen Vorgangsweise aus 1,55 g Magnesium in 25 ml THF, einer Lösung aus 12 g 3-Bromanisol in 15 ml THF und einer Lösung aus 10 g 1-Benzyl-4-piperidon in 30 ml THF hergestellt. Das erhaltene Produkt wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH von (97/3; v/v) bis (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 13,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-(3-Methoxyphenyl)-4-piperidinol.
  • Eine Mischung aus 13,7 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2 g Palladium auf Kohle (10%) in 500 ml EtOH wird bei 25 °C und unter Atmosphärendruck 48 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 10,8 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.15
  • N-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]-acetamid-chlorhydrat.
    • (IV), HCl: R1 = 3-CF3; R2 = 4-Cl; R3 = -NHCOCH3.
  • A) 1-Benzyl-4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol.
  • Eine Mischung aus 15 g 4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol, 8,3 g K2CO3 und 7,18 ml Benzylbromid in 80 ml DMF wird 2 Tage lang bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser geschüttet, mit AcOEt extrahiert, eine unlösliche Substanz gefiltert, die organische Phase in Wasser mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 14,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) N-[1-Benzyl-4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]acetamid.
  • 30 ml konzentrierte H2SO4 werden im Eisbad abgekühlt, tropfenweise und bei einer Temperatur unterhalb von 15 °C wird eine Lösung aus 7,98 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 60 ml Acetonitril zugefügt und 2 Tage lang bei 15 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegeben, durch Zugabe von NaOH in Pastillenform alkalisiert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft, um einen unreinen Feststoff (7,86 g) zu erhalten. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH von (97/3; v/v) bis (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 4,26 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in der DCM/Iso-Ether-Mischung erhalten, SP = 198–199 °C.
  • C) N-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]acetamid-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 3,1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 1,05 g K2CO3 in 25 ml DCM wird 15 Minuten lang bei UT gerührt, dann im Eisbad abgekühlt, tropfenweise eine Lösung aus 1,2 ml 1-Chlorethylchlorformiat in 5 ml DCM zugefügt und 2 Stunden lang bei 4 °C gerührt. Eine unlösliche Substanz wird gefiltert, das Filtrat unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit MeOH aufgenommen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 80 ml MeOH aufgenommen, unter Reflux 15 Minuten lang erwärmt und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • D) tert-Butyl-4-(Acetylamino)-4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidincarboxylat.
  • Eine Mischung aus 2,7 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,9 ml DIPEA und 1,64 g di-tert-Butyldicarbonat in 20 ml DCM wird 2 Stunden lang bei UT gerührt. Der Rückstand wird unter Vakuum konzentriert und auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert wird. Es werden 1,4 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • E) N-[4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]acetamid-chlorhydrat.
  • Einer Suspension aus 1,4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml Dioxan werden 4 ml einer 2N-Ethylchlorid-Lösung zugefügt und 2 Stunden lang bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert und es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 1.16
  • 4-[3-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-piperidinolchlorhydrat.
    • (IV), HCl: R1 = 3-OCF3; R2 = H; R3 = -OH.
  • A) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-4-piperidinol-chlorhydrat.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in Schritt A der Zubereitung 1.7 beschriebenen Vorgangsweise aus 2 g Magnesium in 25 ml THF, einer Lösung aus 20 g 1-Brom-3-(trifluormethoxy)benzen in 15 ml THF und einer Lösung aus 13 g 1-Benzyl-4-piperidon in 30 ml THF hergestellt. Das Chlorhydrat des erhaltenen Produkts wird in einer 2N-Ethylchlorid-Lösung gebildet. Es werden 24,4 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-[3-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-piperidinolchlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 24 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 16 g Ammoniumformiat und 2 g Palladium auf Kohle (10%) in 500 ml MeOH wird bei UT 4 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in einer gesättigten K2CO3-Lösung aufgenommen, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in eine 2N-Ethylchlorid-Lösung aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 6,2 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 145 bis 146 °C.
  • Zubereitung 1.17
  • tert-Butyl-methyl-[[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl-carbamat.
    • (IV): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2N(CH3)-COOC(CH3)3
  • A) N,N-bis-(2-Chlorethyl)benzylamin.
  • Eine Mischung aus 150 g N,N-bis-(2-Chlorethyl)amin-chlorhydrat und 100 ml Benzylbromid in 1.000 ml DMF wird im Eisbad abgekühlt, dann werden tropfenweise 120 ml Triethylamin zugegeben und über Nacht bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 3 Mal mit Ether extrahiert, die organischen Phasen auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 113 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidincarbonitrilchlorhydrat.
  • Einer Suspension aus 23,24 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl in 100 ml DMSO und 100 ml THF werden tropfenweise unter inerter Atmosphäre und bei UT eine Lösung aus 50 g 3-(Trifluormethyl)phenylacetonitril in 150 ml DMSO zugefügt und 15 Minuten gerührt. Dann wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung aus 62,43 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 150 ml DMSO zugefügt und über Nacht bei UT gerührt. Es wird eine Mischung Eis/Wasser zugefügt, mit Ether extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 1.000 ml warmen EtOH aufgenommen, 48 Stunden lang bei UT gerührt und das kristallisierte Produkt, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 50 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • C) [1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methylamin.
  • 30 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung werden in einer 10%-igen NaOH-Lösung gelöst, mit Ether extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das Produkt wird in Form einer freien Base in 500 ml MeOH und 30 ml einer 20%-igen Ammoniaklösung aufgenommen, es werden 3 g Raney®-Nickel zugegeben und über Nacht bei UT und unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 27 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • D) [[1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl]formamid.
  • Eine Mischung aus 27 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 300 ml Ethylformiat werden über Nacht bei UT gerührt, dann 6 Stunden lang auf 60 °C erwärmt und 48 Stunden lang bei UT gerührt. Der Rückstand wird unter Vakuum konzentriert, in eine 10%-ige HCl-Lösung aufgenommen, die wäßrige saure Phase mit Ether gewaschen, Eis zugefügt und durch Zugabe einer 10%-igen NaOH-Lösung alkalisiert, mit Ether extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit DCM und dann mit der Mischung DCM/MeOH (100/4; v/v) eluiert wird. Es werden 20 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • E) [[1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl]methylamin.
  • Einer Suspension aus 4 g Lithium- und Aluminiumhydrid in 400 ml Ether werden bei UT 20 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung zugefügt, dann 16 Stunden lang bei UT gerührt. Dann werden nacheinander 3 ml Wasser, 3 ml 30%-iges NaOH und 1 ml Wasser zugefügt und weiter gerührt. Die Mineralsalze werden auf Celite gefiltert, das Filtrat dekantiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 18 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • F) tert-Butyl-[[1-Benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl]methyl-carbamat.
  • Eine Mischung aus 18 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 9,6 g di-tert-Butyldicarbonat in 300 ml DCM wird 1 Stunde lang bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (100/2; v/v) eluiert wird. Es werden 21 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • G) tert-Butyl-methyl-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin-4-yl]methyl]carbamat.
  • Eine Mischung aus 21 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2 g Palladium auf Kohle (10%) in 3 00 ml MeOH wird bei UT 12 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 16 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 1.18
  • 4-(3-Chlorphenyl)-4-piperidincarbonitril-chlorhydrat.
    • (IVa), HCl: R1 = 3-Cl; R2 = H.
  • A) tert-Butyl-4-(3-chlorphenyl)-4-cyanopiperidin-1-carboxylat.
  • Einer Suspension aus 15,8 g 60%-igem Natriumhydrid in Öl in 400 ml DMSO wird tropfenweise in inerter Atmosphäre bei UT eine Lösung aus 30 g 3-(Chlorphenyl)acetonitril in 200 ml THF, dann eine Lösung aus 45,5 g tert-Butyl-bis(2-chlorethyl)carbamat in 200 ml DMSO zugefügt und über Nacht auf 60 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung Eis/Wasser gegeben, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit DCM eluiert wird. Es werden 33 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-(3-Chlorphenyl)-4-piperidincarbonitril-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 6,7 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 100 ml einer 2N-Ethylchlorid-Lösung und 20 ml MeOH wird 3 Stunden lang bei UT gerührt. Sie wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in den Ether aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 4,65 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 198 °C.
  • Zubereitung 1.19
  • 4-(3-Methoxyphenyl)-4-piperidincarbonitril-chlorhydrat.
    • (IVa), HCl: R1 = 3-OCH3; R2 = H.
  • A) tert-Butyl-4-(3-Methoxyphenyl)-4-cyanopiperidin-1-carboxylat.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in Schritt A der Zubereitung 1.8 beschriebenen Vorgangsweise aus 16,3 g 60%-igem Natriumhydrid in Öl in 400 ml DMSO, 30 g 3-Methoxyphenylacetonitril in 150 ml THF und 47 g tert-Butyl-bis(2-chlorethyl)carbamat in 100 ml DMSO hergestellt. Es werden 54 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 4-(3-Methoxyphenyl)-4-piperidincarbonitril-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 48 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 300 ml einer 2N-Ethylchlorid-Lösung und 50 ml MeOH wird 2 Stunden lang bei UT gerührt. Das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird unter Vakuum konzentriert und es werden 30,5 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 172 °C.
  • Zubereitung 1.20
  • 4-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin.
    Figure 00560001
  • A) 4-(Chlorformyl)-4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 1 g der in Schritt A der Zubereitung 1.9 erhaltenen Verbindung und 10 ml Thionylchlorid in 10 ml DCM wird 2 Stunden lang auf 60 °C erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert und es werden 1,05 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • B) 4-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-1-benzyl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin.
  • Eine Mischung aus 1,05 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,283 g Azetidin und 1,15 ml Triethylamin in 10 ml DCM wird über Nacht bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird eine gesättigte K2CO3-Lösung zugefügt, mit DCM extrahiert, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 0,43 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • C) 4-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin.
  • Eine Mischung aus 0,43 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1 g Palladium auf Kohle (10%) und 20 ml MeOH wird über Nacht bei 25 °C unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,33 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • 2. Zubereitungen der Verbindungen der Formel (II)
  • Zubereitung 2.1
  • 2-Chlor-1-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = H; Hal = Cl.
  • Eine Mischung aus 2,5 g 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]piperidin und 4 ml Triethylamin in 30 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 0,85 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 3 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf TA ansteigt. Der Rückstand wird unter Vakuum konzentriert, in eine wäßrige 1N-HCl-Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 3,1 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.2
  • 2-Chlor-1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Einer Mischung aus 5 g der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 10 ml DIPEA in 40 ml DCM wird tropfenweise und bei UT, 1,63 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 5,5 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.3
  • 1-[4-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-on.
    • (IIb): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OH.
  • Eine Mischung aus 5 g des in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 8 ml Triethylamin in 50 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 2,07 ml 3-Brompropionylchlorid zugefügt und 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigt. Der Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten K2CO3-Lösung in Wasser gewaschen, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH zwischen (98,5/1,5; v/v) bis (97/3 v/v) eluiert wird. Es werden 4,6 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.4
  • 2-Chlor-1-[4-methoxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -OCH3; Hal = Cl.
  • Einer Mischung aus 1 g der in der Zubereitung 1.2 erhaltenen Verbindung und 1,4 ml Triethylamin in 20 ml DCM wird tropfenweise und bei UT, 0,3 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 3 Stunden lang bei UT gerührt. Der Rückstand wird unter Vakuum konzentriert, in eine wäßrige 1N-HCl-Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,2 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.5
  • 2-Chlor-1-[4-(dimethylamino)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1= 3-CF3; R-2 = H; R3 = -N(CH3)2; Hal = Cl.
  • Eine Mischung aus 1 g der in der Zubereitung 1.3 erhaltenen Verbindung und 1 ml Triethylamin in 20 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 0,35 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten K2CO3-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft. Es werden 1,4 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.6
  • 1-(2-Chloracetyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidin-carbonitril.
    • (IIc): R1 = 3-CF3; R2 = H; Hal = Cl.
  • Einer Mischung aus 4,8 g der in der Zubereitung 1.4 erhaltenen freien Basen-Verbindung und 2,7 ml Triethylamin in 50 ml DCM wird tropfenweise und bei UT 1,5 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 1 Stunden lang bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird eine 10%-ige HCl-Lösung zugefügt, dekantiert, die organische Phase mit einer 10%-igen NaOH-Lösung gewaschen, auf N2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 3,42 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Ether erhalten, SP = 120 °C.
  • Zubereitung 2.7
  • tert-Butyl-[1-(2-Chloracetyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl-carbamat.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2NHCOOC(CH3)3; Hal = Cl.
  • Eine Mischung aus 4,95 g der in der Zubereitung 1.5 erhaltenen Verbindung und 6,8 ml Triethylamin in 50 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 1,65 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in eine mit K2CO3 gesättigte Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer K2CO3-gesättigten Lösung, mit einer Puffer-Lösung pH = 2, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluiert wird. Es werden 1,8 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.8
  • 1-(2-Chloracetyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidin-carboxamid.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CONH2; Hal = Cl.
  • Einer Mischung aus 0,7 g der in der Zubereitung 1.6 erhaltenen Verbindung und 0,37 ml Triethylamin in 10 ml DCM und 10 ml Dioxan wird tropfenweise und bei UT, 0,21 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 2 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert und getrocknet. Es werden 0,82 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 195 bis 198 °C.
  • Zubereitung 2.9
  • 2-Chlor-1-[4-hydroxy-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 2-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Eine Mischung aus 1,8 g der in der Zubereitung 1.7 erhaltenen Verbindung und 1 ml Triethylamin in 20 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 0,65 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 1 Stunde lang gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, DCM unter Vakuum konzentriert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, durch eine 10%-ige NaCl-Lösung, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,8 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.10
  • 1-(2-Chloracetyl)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidin-carbonitril.
    • (IIc): R1 = 2-CF3; R2 = H; Hal = Cl.
  • Einer Mischung aus 2,1 g der in der Zubereitung 1.8 erhaltenen Verbindung und 2 ml Triethylamin in 20 ml DCM wird bei UT 0,6 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 30 Minuten lang gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in eine 10%-ige HCl-Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer K2CO3-gesättigten Lösung, mit einer NaCl-gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,3 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 2.11
  • [1-(2-Chloracetyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methylacetat.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2OCOCH3; Hal = Cl.
  • Eine Mischung aus 1 g der in der Zubereitung 1.10 erhaltenen Verbindung und 0,46 ml Triethylamin in 20 ml DCM wird auf 0 °C abgekühlt, 0,27 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,9 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 2,12
  • 2-Chlor-1-[4-hydroxy-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 4-CF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Eine Mischung aus 1,2 g der in der Zubereitung 1.11 erhaltenen Verbindung und 1,2 ml Triethylamin in 20 ml DCM wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise 0,38 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und 1 Stunde lang gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,36 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 2.13
  • 2-Chlor-1-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 4-Cl; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.12 beschriebenen Verbindung aus 4-(4- Chlorphenyl)-4-piperidinol (im Handel erhältlich) und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.14
  • 1-(2-Chloracetyl)-4-(4-chlorphenyl)-4-piperidin-carbonitril.
    • (IIc): R1 = 4-Cl; R2 = H; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.12 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.15
  • 2-Chlor-1-[4-hydroxy-4-(3-methylphenyl)-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-CH3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.13 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.16
  • 2-Chlor-1-[4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-OCH3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.14 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.17
  • 2-Chlor-1-[4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = 4-Cl; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus 4-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol und 2-Chloroacetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.18
  • N-[1-(2-Chloracetyl)-4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]acetamid.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = 4-Cl; R3 = -NHCOCH3; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.2 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.15 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.19
  • 2-Chlor-1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon.
    • (IIa): R1 = 3-OCF3; R2 = H; R3 = -OH; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.16 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.20
  • tert-Butyl-[[1-(2-chloracetyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl]methyl-carbamat.
    • (IIa): R1 = 3-CF3; R2 = H; R3 = -CH2N(CH3)COOC(CH3)3; Hal = Cl.
  • Eine Lösung aus 14 g der in der Zubereitung 1.17 erhaltenen Verbindung und 5,5 ml Triethylamin in 300 ml DCM wird auf –40 °C abgekühlt, langsam 3,1 ml 2-Chloracetylchlorid zugefügt und gerührt, wobei die Temperatur auf UT ansteigt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Puffer pH = 2 in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 15,33 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 2.21
  • 1-(2-Chloracetyl)-4-(3-chlorphenyl)-4-piperidin-carbonitril.
    • (IIc): R1 = 3-Cl; R2 = H; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.18 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.22
  • 1-(2-Chloracetyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-piperidin-carbonitril.
    • (IIc): R1 = 3-OCH3; R2 = H; Hal = Cl.
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.19 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • Zubereitung 2.23
  • 4-(Azetidin-1-ylcarbonyl)-1-(2-chloracetyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperidin.
    Figure 00670001
  • Diese Verbindung wird gemäß der in der Zubereitung 2.1 beschriebenen Verbindung aus der in der Zubereitung 1.20 erhaltenen Verbindung und 2-Chloracetylchlorid hergestellt.
  • 3. Zubereitung der Verbindungen der Formel (III)
  • Zubereitung 3.1
  • 1-(2-Pyrazinyl)piperazin.
    Figure 00670002
  • Eine Mischung aus 3 g Piperazin, 1,04 ml 2- Chlorpyrazin und 1,85 g K2CO3 in 100 ml EtOH wird 48 Stunden lang unter Reflux erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit pH = 10 durch Zugabe von 10%-igem NaOH alkalisiert, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,8 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Hexan erhalten.
  • Zubereitung 3.2
  • 1-(3-Pyridinyl)piperazin.
    Figure 00680001
  • Diese Verbindung wird gemäß der in den Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617–620 beschriebenen Vorgangsweise hergestellt.
  • Zubereitung 3.3
  • 3-(1-piperazinyl)pyridazin-trichlorhydrat.
    Figure 00680002
  • A) tert-Butyl-4-(6-chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazin-carboxylat.
  • Eine Mischung aus 13,52 g tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat, 10,81 g 3,6-Dichlorpyridazin und 20 ml Triethylamin in 100 ml n-Butanol wird 5 Stunden lang unter Reflux erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert wird. Es werden 14 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • A) tert-Butyl-4-(3-pyridazinyl)-1-piperazin-carboxylat.
  • Eine Mischung aus 10,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 2,5 g Palladium auf Kohle (10%) in 30 ml DMF und 250 ml EtOH wird über Nacht bei UT unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH von (97/3; v/v) bis (90/10; v/v) eluiert wird. Es werden 9,1 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • C) 3-(1-piperazinyl)pyridazin-trichlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 3,8 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 50 ml einer 2N-HCl-Lösung in Ether und 20 ml MeOH wird bei UT über Nacht gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in den Ether aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 3 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.4
  • 3-Chlor-6-(1-piperazinyl)pyridazin-trichlorhydrat.
    Figure 00700001
  • Eine Mischung aus 2,96 g der in Schritt A der Zubereitung 3.4 erhaltenen Verbindung und 30 ml einer 6N-HCl-Lösung in MeOH wird bei UT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mehrmals in DCM aufgenommen und das Lösemittel jedes Mal unter Vakuum verdampft. Es werden 2,6 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.5
  • 4-(1-piperazinyl)pyrimidin-dichlorhydrat.
    Figure 00700002
  • A) tert-Butyl-4-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-1-piperazin-carboxylat.
  • Eine Mischung aus 9,55 g tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat, 7,64 g 2,4-Dichlorpyrimidin und 8,6 g NaHCO3 in 50 ml EtOH wird 1 Stunde lang unter Reflux erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/AcOEt von (90/10; v/v) bis (60/40; v/v) eluiert wird. Die zwei Verbindungen werden getrennt:
    • – in die weniger polare, die tert-Butyl-4-(4-chlor-2-pyrimidinyl)-1-piperazin-carboxylat entspricht, und es werden 1,75 g erhalten;
    • – in die stärker polare, die der Verbindung aus Schritt A) entspricht und es werden 12,9 g erhalten, die unverändert verwendet werden.
  • B) tert-Butyl-4-(4-Pyrimidiny-1-piperazin-carboxylat-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 12,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 3,2 g Palladium auf Kohle (10%) in 300 ml MeOH und 100 ml DMF wird bei UT 2 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 13 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • C) 4-(1-pipereinyl)pyrimidin-dichlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 50 ml einer 2N-HCl-Lösung in Ether und 30 ml MeOH wird bei UT 2 Stunden lang gerührt. Das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert und in Ether gewaschen. Es werden 3 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.6
  • 5-(1-piperazinyl)pyrimidin-x-chlorhydrat.
    Figure 00710001
  • A) tert-Butyl-4-(5-pyrimidinyl)-1-piperazin-carboxylat.
  • Argon wird 15 Minuten lang durch eine Mischung aus 9,3 g tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat, 7,95 g 5-Brompyrimidin und 6,5 g Natrium-tert-butylat in 250 ml Toluen geleitet, dann unter Reflux erwärmt, es werden 0,277 g Palladiumacetat und 1,7 ml Tri-tert-butylphosphin zugegeben und der Reflux 24 Stunden lang fortgesetzt. Es werden 0,277 g Palladiumacetat zugegeben und unter Reflux 8 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf UT abgekühlt, Wasser zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase gefiltert, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit DCM, dann mit der Mischung DCM/AcOEt (50/50; v/v) und schließlich mit der Mischung DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 3,95 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in der DCM/Hexan/Iso-Ether-Mischung erhalten.
  • B) 5-(1-piperazinyl)pyrimidin-x-chlorhydrat.
  • Einer Mischung aus 3,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml Dioxan werden bei UT 50 ml einer 2N-HCl-Lösung in Ether zugefügt und 1 Stunde lang bei UT gerührt und unter Vakuum konzentriert. Es wird ein gelber Feststoff erhalten, der unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.7
  • 4-(1-Piperazinyl)pyridazin.
    Figure 00720001
  • A) 5-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-chlor-3(2H)-pyridazinon.
  • Eine Mischung aus 7 g 1-Benzylpiperazin, 6,55 g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon und 11 g K2CO3 in 150 ml DMF werden 4 Stunden lang auf 110 °C erwärmt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in Iso-Ether aufgenommen, das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird pulverisiert und zentrifugiert. Es werden 7 g des erwarteten Produkts erhalten, das in Iso-Ether rekristallisiert wird, SP = 173 bis 175 °C.
  • B) 5-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3,4-dichlorpyridazin.
  • Eine Mischung aus 1,7 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 20 ml Phosphoroxidchlorid werden 4 Stunden lang auf 85 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf UT wird die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, die wäßrige Säurephase durch Zugabe einer konzentrierten NaOH-Lösung alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH zwischen (97/3; v/v) bis (90/10; v/v) eluiert wird. Es werden 1,5 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • C) 4-(1-Piperazinyl)pyridazin.
  • Eine Mischung aus 1,3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,13 g Palladium auf Kohle (10%) in 20 ml MeOH wird bei 30 °C und unter Atmosphärendruck 3 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,85 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.8
  • 5-(1-Piperazinyl)-3(2H)-pyridazinon-chlorhydrat.
    Figure 00740001
  • Eine Mischung aus 0,8 g der in Schritt A der Zubereitung 3.8 erhaltenen Verbindung und 0,3 g Palladium auf Kohle (10%) in 30 ml MeOH wird bei 30 °C und unter Atmosphärendruck 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,38 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.9
  • 4-(1-Piperazinyl)-3(2H)-pyridazinon-chlorhydrat.
    Figure 00740002
  • A) 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-5-chlor-3(2H)-pyridazinon und 5-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-chlor-3(2H)-pyridazinon.
  • Eine Mischung aus 2,77 g 1-Benzylpiperazin, 1,3 g NaHCO3 und 2,6 g 4,5-Dichlor-3(2H)-pyridazinon in 300 ml Dioxan werden über Nacht auf 100 °C erwärmt, dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert wird. Die zwei Verbindungen werden getrennt:
    • – in die weniger polare, 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl-5-chlor-3(2H)-pyridazinon, und es werden 0,8 g erhalten;
    • – in die stärker polare, 5-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-chlor-3(2H)-pyridazinon, und es werden 1,2 g erhalten;
  • B) 4-(1-Piperazinyl)-3(2H)-pyridazinon-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 0,75 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen weniger polaren Verbindung und 0,2 g Palladium auf Kohle (10%) in 20 ml MeOH und 10 ml DMF wird bei 30 °C 3 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,46 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.10
  • 1-(2-Pyrimidinyl)-1,4-diazepan.
    Figure 00750001
  • Eine Lösung aus 3 g 2-Chlorpyrimidin in 20 ml EtOH wird im Eisbad abgekühlt, tropfenweise eine Lösung aus 13 g 1,4-Diazepan in 50 ml EtOH zugefügt, dann 30 Minuten lang kalt gerührt, dann 24 Stunden lang bei UT. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 100 ml AcOEt und 100 ml einer gesättigten K2CO3-Lösung aufgenommen, dekantiert, die organische Phase durch Zugabe von 100 ml AcOEt verdünnt, die organische Phase mit einer gesättigten K2CO3-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • Zubereitung 3.11
  • 2-Chlor-6-(1-piperazinyl)pyrazin-chlorhydrat.
    Figure 00760001
  • A) tert-Butyl-4-(6-chlorpyrazin-2-yl)-1-piperazin-carboxylat.
  • Eine Mischung aus 5 g tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat, 4 g 2,6-Dichlorpyridazin und 9,5 ml DIPEA in 40 ml n-Butanol wird 3 Stunden lang unter Reflux erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 100 ml EtOH aufgenommen, eine Nacht lang ruhen gelassen und zentrifugiert das kristallisierte Produkt, das sich gebildet hat. Es werden 4,7 g des erwarteten Produkts erhalten, SP 108 °C.
  • B) 2-Chlor-6-(1-piperazinyl)pyrazin-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 1,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 100 ml einer 2N-Ethylchlorid-Lösung und 10 ml in MeOH wird über nacht bei UT gerührt. Das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert und in Ether gewaschen. Es werden 1,2 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 3.12
  • 4-Chlor-2-(1-piperazinyl)pyrimidin-x-chlorhydrat.
    Figure 00770001
  • A) tert-Butyl-4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)-1-piperazin-carboxylat und tert-Butyl-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-1-piperazin-carboxylat.
  • Eine Mischung aus 9,55 g tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat, 7,64 g 2,4-Dichlorpyrimidin und 8,6 g NaHCO3 in 90 ml EtOH wird eine Stunde lang auf 100 °C erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/AcOEt von (90/10; v/v) bis (60/40; v/v) eluiert wird. Die zwei Verbindungen werden getrennt:
    • – in die weniger polare, tert-Butyl-4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)-1-piperazin-carboxylat und es werden 1,75 g erhalten;
    • – in die stärker polare, das tert-Butyl-4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-1-piperazincarboxylat und es werden 12,9 g erhalten;
  • B) 4-Chlor-2-(1-piperazinyl)pyrimidin-x-chlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 1,75 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen weniger polaren Verbindung und 100 ml einer 2N-Ethylchlorid-Lösung in 10 ml MeOH wird über 18 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in den Ether aufgenommen und das kristallisierte Produkt, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 1,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • Zubereitung 3.13
  • 6-Chlor-4-(1-piperazinyl)pyriminin-chlorhydrat.
    Figure 00780001
  • Eine Lösung aus 14,8 g 4,6-Dichlorpyrimidin in 100 ml Acetonitril wird auf 0 bis 5 °C abgekühlt, es wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 20 g Piperazinanhydrid in 200 ml Acetonitril zugefügt und 2 Stunden lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in 100 ml 2N NaOH aufgenommen, mit Ether extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es bildet sich Chlorhydrat und es werden 15 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • BEISPIEL 1: Verbindung Nr. 1
  • 2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-1-ethanon-chlorhydrat, 2H2O.
    Figure 00780002
  • Eine Mischung aus 0,7 g der in der Zubereitung 2.1 erhaltenen Verbindung, 0,39 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,39 g Kaliumjodid und 0,635 g K2CO3 in 30 ml Acetonitril werden über Nacht bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, durch eine gesättigte NaCl-Lösung, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in eine 2N-Ethylchlorid-Lösung aufgenommen und nach der Pulverisierung wird das Präzipitat, das sich gebildet hat, zentrifugiert. Es werden 0,42 g des erwarteten Produkts erhalten, Massenspektrum: MH+ = 434,3.
  • BEISPIEL 2 Verbindung Nr. 2
  • 1-[4-Hydroxy-4-[3-trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-[5-trifluormethyl)-2-pyridiniyl]-1-piperazinyl]-1-ethanon-dioxalat.
    Figure 00790001
  • Eine Mischung aus 0,8 g der in der Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung, 0,575 g 1-[5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazin, 0,413 g Kaliumjodid und 0,688 g K2CO3 in 20 ml Acetonitril werden 2 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird eine gesättigte K2CO3-Lösung zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase in Wasser mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (96/4; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in Ether aufgenommen, es werden 0,384 g Oxalsäure zugegeben, das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird pulverisiert und zentrifugiert. Es werden 1,27 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 173 °C.
  • BEISPIEL 3: Verbindung Nr. 3
  • 1-[4-Hydroxy-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidiniyl]-3-[4-(2-pyrazinyl]-1-piperazinyl]-1-propanon-1,5-oxalat, 1,5 H2O.
    Figure 00800001
  • Eine Mischung aus 0,5 g der in der Zubereitung 2.3 erhaltenen Verbindung, 0,660 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,4 ml Triethylamin und 0,23 g Kaliumjodid und 10 ml Acetonitril werden 60 Stunden lang auf 70 °C erwärmt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten K2CO3-Lösung in Wasser mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (94/6; v/v) eluiert wird. 0,77 g des erhaltenen Produkts werden in Ether aufgenommen, 0,28 g Oxalsäure zugegeben und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 0,762 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 113 °C.
  • BEISPIEL 4: Verbindung Nr. 4
  • 1-[4-(Aminomethyl)-4-[3-trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazimyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
    Figure 00810001
  • A) 1-[2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-[3(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidin-carbonitril.
  • Eine Mischung aus 3,42 g der in der Zubereitung 2.6 erhaltenen Verbindung, 1,7 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 1,7 g Kaliumjodid und 1,42 g K2CO3 in 50 ml Acetonitril werden 18 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf EtOH (absolut) aufgenommen, die Kristalle, die sich gebildet haben, werden zentrifugiert und in Ether gewaschen. Es werden 3,5 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 138 °C.
  • B) 1-[4-(Aminomethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-(4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
  • Eine Mischung aus 3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,3 g Raney®-Nickel, 20 ml einer 20%-igen Ammoniaklösung und 200 ml MeOH wird bei UT 16 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,17 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in AcOEt erhalten, SP = 155 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 463,4.
    • RMN1H: DMSO-d6: δ(ppm): 1,0 bis 1,2 : m : 2H; 1,6 bis 2,2 : m : 4H; 2,4 bis 4,0 : m : 16H : 7,4 bis 7,7 : m : 4H; 7,79 : d: 1H; 8,06 : dd : 1H; 8,29 : d : 1H.
  • Die Verbindung Nr. 4 aus Beispiel 4 auch in folgenden drei Schritten hergestellt werden:
  • A') tert-Butyl-[1-[2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-[3(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl-carbamat.
  • Eine Mischung aus 2,8 g der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung, 1,25 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 1,1 g Kaliumjodid und 1, 8 g K2CO3 in 30 ml Acetonitril werden 3 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird eine gesättigte K2CO3-Lösung zugegeben, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 1,75 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B') 1-[4-(Aminomethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
  • Eine Mischung aus 1,7 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 50 ml einer 2N-HCl-Lösung in Ether und 30 ml MeOH wird bei UT 4 Stunden lang gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit AcOEt gewaschen, die wäßrige Phase durch Zugabe von K2CO3 alkalisiert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer NaCl-gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das Produkt kristallisiert bei der Verdampfung in AcOEt, und die Kristalle, die sich gebildet haben, werden zentrifugiert. Es werden 1,05 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 152 bis 153 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 463,3.
  • BEISPIEL 5, Verbindung Nr. 5
  • 1-[4-(Aminomethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-trichlorhydrat.
    Figure 00830001
  • A) 1-[2-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-[3(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidin-carbonitril.
  • Eine Mischung aus 1, 28 g der in der Zubereitung 2.6 erhaltenen Verbindung, 1,1 g 2-(1-Piperazinyl)pyrimidin, 1,23 g K2CO3 und 0,79 g Kaliumjodid in 30 ml Acetonitril werden 4 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (100/1; v/v) eluiert wird. Es werden 0,9 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 1-[4-(Aminomethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-trichlorhydrat.
  • Eine Mischung aus 0,9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,1 g Raney®-Nickel, 10 ml einer 20%-igen Ammoniaklösung und 50 ml MeOH wird bei UT 4 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in eine mit 2N HCl-Lösung in Ether aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Nach dem Trocknen unter Vakuum werden 0,74 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 198 bis 202 °C.
  • BEISPIEL 6, Verbindung Nr. 27
  • 2-[4-(4-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-(2H)-pyridinyl]-1-ethanon-dioxalat.
    Figure 00840001
  • Eine Mischung aus 0,87 g der Verbindung Nr. 11, 5 ml einer 35%-igen HCl-Lösung und 9 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang auf 110 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf UT wird eine 5%-ige K2CO3-Lösung zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (95/5; v/v) eluiert wird. 0,7 g des erhaltenen Produkts werden in MeOH aufgenommen, 0,12 g Oxalsäure zugefügt, kristallisiert und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 0,502 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 160 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 432,3.
  • BEISPIEL 7, Verbindung Nr. 30
  • 1-[4-(Aminomethyl)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-1,5-oxalat, 0,5 H2O.
    Figure 00850001
  • A) 1-[2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidin-carbonitril-1,5-oxalat.
  • Eine Mischung aus 1 g der in der Zubereitung 2.10 erhaltenen Verbindung, 0,496 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,51 g Kaliumjodid und 0,836 g K2CO3 in 20 ml Acetonitril werden über Nacht bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. 0,29 g des erhaltenen Produkts werden in MeOH aufgenommen, 0,057 g Oxalsäure zugegeben und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 0,081 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 125 bis 126 °C.
  • B) 1-[4-(Aminomethyl)-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-1,5-oxalat, 0,5 H2O.
  • Eine Mischung aus 0,8 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,08 g Raney®-Nickel, 20 ml einer 20%-igen Ammoniaklösung und 100 ml MeOH wird bei UT 36 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (90/10; v/v) eluiert wird. 0,28 g des erhaltenen Produkts werden in AcOEt aufgenommen, 0,054 g Oxalsäure zugegeben und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 0,26 g des erwarteten Produkts erhalten.
    • Massenspektrum: MH+ = 463,4.
  • BEISPIEL 8, Verbindung Nr. 32
  • 1-[4-(Hydroxymethyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
    Figure 00860001
  • Eine Mischung aus 0,6 g der Verbindung Nr. 31 und 0, 14 g KOH in Pastillenform in 10 ml MeOH und 5 ml Wasser wird 10 Minuten lang auf 70 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf TA wird das kristallisierte Produkt, das sich gebildet hat, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,3 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 223 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 464,4.
  • BEISPIEL 9: Verbindung Nr. 33
  • 1-[4-[(Dimethylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
    Figure 00870001
  • Eine Mischung aus 0,85 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung Nr. 4, 0,28 ml einer 37%-igen Formaldehydlösung in Wasser, 3,8 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 3 Tropfen Essigsäure in 50 ml THF wird über Nacht bei UT gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und 30 Minuten lang auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf UT wird die Reaktionsmischung durch Zugabe einer 10%-igen NaOH-Lösung bis auf pH = 9 alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,55 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Ether erhalten SP –118 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 491,4.
    • RMN1H: DMSO-d6 : δ(ppm) : 1, 6 bis 2, 3 : m : 10H; 2,35 bis 2,7 : m : 6H; 2,8 bis 3,3 : m : 4H; 3,4 bis 4,0 : m L : 6H; 7,4 bis 8,4 : m : 7H.
  • BEISPIEL 10: Verbindung Nr. 36
  • 1-[4-(4-Chlorophenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon;
    Figure 00880001
  • Eine Mischung aus 0, 907 g der Verbindung Nr. 35 und 0,913 g p-Toluensulfonsäure in 20 ml Toluen wird 24 Stunden lang auf 118 °C erwärmt. Nach Abkühlung auf UT wird eine 5%-ige K2CO3-Lösung zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 0,55 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in der DCM/Iso-Ether-Mischung erhalten, SP = 139 bis 141 °C.
  • BEISPIEL 11: Verbindung Nr. 37
  • 1-[4-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-trifluoracetat.
    Figure 00890001
  • A) 4-(4-Chlorphenyl)-1-[2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-piperidincarbonitril
  • Eine Mischung aus 1 g der in der Zubereitung 2.14 erhaltenen Verbindung, 0,56 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,56 g Kaliumjodid und 0,47 g K2CO3 in 20 ml Acetonitril werden über Nacht bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,51 g des erwarteten Produkts erhalten, das unverändert verwendet wird.
  • B) 1-[4-(Aminomethyl)-4-phenyl-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-trifluoracetat und 1-[4-(Aminomethyl)-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-trifluoracetat.
  • Eine Mischung aus 1,51 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,15 g Rhodium auf Tonerde in 100 ml MeOH wird bei UT 36 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (100/5; v/v) dann mit der Mischung DCM/MeOH/H2O (100/5/0,5; v/v/v) eluiert wird. Das Produkt, das in Form einer Mischung der beiden Verbindungen erhalten wird, wird in EtOH aufgenommen, eine 2N-Ethylchlorid-Lösung zugefügt und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Das Präzipitat wird in Wasser gelöst, die wäßrige Phase mit DCM gewaschen, die wäßrige Phase durch Zugabe einer 10%-igen NaOH-Lösung alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in AcOEt kristallisiert und es werden 0,14 g der Mischung der zwei Verbindungen erhalten, die 21,6% einer Verbindung und 75,5% der Verbindung Nr. 37 enthalten. Es wird präparative HPLC benutzt, um die beiden Verbindungen zu trennen. Es wird ein präparative HPLC-Vorrichtung Delta Prep 4000 mit einer PROCHROM-Säule mit dynamischer axialer Kompression mit einem Durchmesser von 50 mm verwendet, und 380 g Kromasil® C18 stationäre Phase, komprimiert mit einem Druck von 70 Bar. Die mobile Phase ist ein Gradient der Mischung aus einem Elutionsmittel A (H2O + TFA 0,1%) und einem Elutionsmittel B (Acetonitril/H2O (90% + 10%) + TFA 0,1%), die Durchflußmenge liegt bei 122 ml/mn. Der UV-Nachweis wird bei einer Wellenlänge von 254 nm durchgeführt. Nach der Trennung von 0,122 g der Mischung werden erhalten:
    • – 0,037 g einer Verbindung, die als 1-[4-(Aminomethyl)-4-phenyl-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-pipérazinyl]-1-ethanontrifluoracetat identifiziert wird: TR = 13 mn; Massenspektrum: MH+ = 395,4.
    • – 0,15 g der Verbindung Nr. 37: TR = 15,9 mn; Massenspektrum: MH+ = 429,4.
  • BEISPIEL 12: Verbindung Nr. 57
  • 1-[4-[(Methylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
    Figure 00900001
  • A) tert-Butylmethyl-[1-[2-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-[3(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinyl]methyl-carbamat.
  • Eine Mischung aus 10 g der in der Zubereitung 2.20 erhaltenen Verbindung, 3,7 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 3,7 g Kaliumjodid und 6,2 g K2CO3 in 200 ml Acetonitril werden 5 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit DCM und dann mit der Mischung DCM/MeOH (100/2; v/v) eluiert wird. Es werden 10,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 1-[4-[(Methylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
  • Einer Lösung aus 8 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 100 ml MeOH werden 300 ml einer 2N-Ethylchlorid-Lösung zugefügt und über Nacht bei UT gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in 10%-ige NaOH-Lösung aufgenommen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel H chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (100/2; v/v) dann mit der Mischung DCM/MeOH/Wasser (100/5/0,5; v/v/v) eluiert wird. Es werden 4,5 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Iso-Ether erhalten, SP = 137 bis 139 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 477,4.
    • RNIN1H: DMSO-d6 : δ(ppm) : 1, 10 : s : 1H; 1, 6 bis 2,3 : m : 7H; 2,4 bis 3,8 : m : 16H; 7,4 bis 7,75 : m 4H; 7,8 : d : 1H; 8,15 : dd : 1H; 8,3 : d : 1H.
  • BEISPIEL 13, Verbindung Nr. 58 1-[4-((Isopropylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
    Figure 00920001
  • Einer Mischung aus 1 g der Verbindung Nr. 4, 0,16 ml Aceton und 5 Tropfen Essigsäure in 10 ml THF werden bei UT 0,5 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugefügt und über Nacht bei UT gerührt. Dann werden 20 ml MeOH zugefügt und 1 Stunde lang auf 55 °C erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in 30%-ige NaOH-Lösung aufgenommen, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (93/7; v/v) eluiert wird. Es werden 0,511 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Ether erhalten,, SP = 140 bis 241 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 505,3.
  • BEISPIEL 14: Verbindung Nr. 59
  • 1-[4-[(N-Methylisopropylamino)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperadinyl]-2-(4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-trichlohydrat.
    Figure 00920002
  • Einer Mischung aus 0,36 g der Verbindung Nr. 58, 0,08 ml einer 37%-igen Formaldehydlösung in Wasser und 5 Tropfen Essigsäure in 10 ml THF werden bei UT 0,605 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugefügt und 4 Stunden lang bei UT gerührt. Dann werden 10 ml MeOH zugefügt und 1 Stunde lang auf 60 °C erwärmt. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in 30%-ige NaOH-Lösung aufgenommen, mit DCM extrahiert, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit der Mischung DCM/MeOH (96/4; v/v) chromatographiert. Das erhaltende Produkt wird in eine 2N-Ethylchlorid-Lösung aufgenommen und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird zentrifugiert. Es werden 0,233 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 185 bis 200 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 519, 3.
  • BEISPIEL 15: Verbindung Nr. 65
  • 1-[4-(Aminomethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
    Figure 00930001
  • A) 4-(3-Chlorpheny-1-[2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-piperidin-carbonitril.
  • Eine Mischung aus 2,3 g der in der Zubereitung 2.21 erhaltenen Verbindung, 1,3 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 1,3 g Kaliumjodid und 2,2 g K2CO3 in 40 ml Acetonitril werden über Nacht bei UT gerührt. Der Reaktionsmischung wird Wasser zugefügt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten K2CO3-Lösung in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 2,3 g des erwarteten Produkts erhalten.
  • B) 1-[4-(Aminomethyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon.
  • Eine Mischung aus 0,62 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,6 g Raney®-Nickel in 30 ml MeOH wird bei 28 °C und unter Atmosphärendruck 8 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Tonerde chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird, Es werden 0,121 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in der DCM/Iso-Ether-Mischung erhalten, SP = 138 bis 139 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 429,3.
  • BEISPIEL 16, Verbindung Nr. 69
  • 1-[4-(Aminomethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-dioxalat.
    Figure 00940001
  • A) 4-(3-Methoxyphenyl)-1-[2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]acetyl]-4-piperidin-carbonitril
  • Eine Mischung aus 1,2 g der in der Zubereitung 2.22 erhaltenen Verbindung, 0,675 g der in der Zubereitung 3.1 erhaltenen Verbindung, 0,68 g Kaliumjodid und 1, 2 g K2CO3 in 30 ml Acetonitril werden 4 Stunden lang bei UT gerührt. Es wird Wasser zugefügt, mit DCM extrahiert, die organische Phase mit einer gesättigten K2CO3-Lösung in Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei mit der Mischung DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert wird. Es werden 1,5 g des erwarteten Produkts erhalten, wovon ein Teil in Iso-Ether kristallisiert wird, SP = 108 °C.
  • B) 1-[4-(Aminomethyl)-4-(3-methoxypheny-1-piperidinyl]-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon-dioxalat.
  • Eine Mischung aus 1,3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,2 g Raney®-Nickel und 10 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung in 70 ml MeOH wird bei 31 °C 30 Stunden lang unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in eine 1N HCl-Lösung aufgenommen, die wäßrige Phase mit AcOEt gewaschen, die wäßrige Phase durch Zugabe einer 10%-igen NaOH-Lösung alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. 0,2 g des erhaltenen Produkts werden in Ether aufgenommen, 0,042 g Oxalsäure zugegeben und das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird nach der Pulverisierung zentrifugiert. Es werden 0,19 g des erwarteten Produkts erhalten, SP = 120 °C.
    • Massenspektrum: MH+ = 425,4.
  • Die folgende Tabelle veranschaulicht die chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften einiger Beispielverbindungen gemäß der Erfindung.
  • In dieser Tabelle:
    • – bedeutet der Wert R3 = Doppelbindung, daß R3, gemeinsam mit dem dem benachbarten Piperidinring Kohlenstoffatom, eine Doppelbindung, wie in Beispiel 6 veranschaulicht, bildet.
    • – Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, n-Pe und i-Pe stellen jeweils Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- und Isopentylgruppen dar.
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung waren Gegenstand biochemischer Untersuchungen.
  • Zellkultur:
  • Der Stamm SH-SY-5Y (menschliches Neuroblastom) wird klassischerweise in einem DMEM-Kulturmedium (vom Englischen Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, Frankreich) kultiviert, das SVF (5%) (fötales Kälberserum) (Boehringer Mannheim, Deutschland), Natriumpyruvat (1 mM), anti-PPLO (5 ml) (Anti-Mycoplasmamittel Tylocine®, hergestellt in einer normalen Salzlösung, 6.000 μg/ml), gentamycin (0,1 mg/ml) und Glutamin (4 mM) in mit Kollagen bedeckten Kulturfläschen (Becton Dickinson, Frankreich).
  • Der Mutterstamm SK-N-BE (humanes Neuroblastom) und der Klon Bep 75, der den menschlichen p75NTR Rezeptor (SK-N-BE Sep 75) exprimiert, werden klassisch in einem DMEM-Kulturmedium kultiviert, das SVF (5%), Natriumpyruvat (1 mM), Anti-PPLO (5 ml), gentamycin (0,1 mg/ml) und Glutamin (4 mM) enthält.
  • Untersuchung der Bindung des 125I NGF an den p75NTR-Rezeptor.
  • Die Untersuchung des 125I NGF (der mit Jod-125 radiomarkierte neuronale Wachstumsfaktor) wird auf einer Zellsuspension der beiden Stämme SH-SY-5Y und SK-N-BE Bep 75 in Übereinstimmung mit der von Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649–663) beschriebenen Methode ausgeführt. Die nicht spezifische Bindung wird durch die Messung der Gesamtbindung nach einer Stunde Vorinkubation mit den Zellen bei 37 °C in Gegenwart des nicht radiomarkierten NGF (1 μM) bestimmt. Die spezifische Bindung wird berechnet durch den Unterschied zwischen der Messung der Gesamtbindung und der Messung der nicht spezifischen Bindung. Die Konkurrenzexperimente werden unter Verwendung einer 125I NGF-Konzentration von 0,3 nM ausgeführt. Die hemmenden Konzentrationen von 50% (Cl50) der Fixierung von 125I NGF an den p75NTR-Rezeptor der Verbindungen gemäß der Erfindung sind schwach und variieren zwischen 10–6 bis 10–11 M.
  • Messung der Apoptose:
  • Die Zellen (Stämme der menschlichen Neuroblastome SH-SY-5Y und SK-N-BE Bep 75) werden in Petrischalen mit einem Durchmesser von 35 mm (Biocoat Collagen I, (105 Zellen/Vertiefungen) in einem DMEM-Kulturmedium, das 5% SVF enthält, für 24 Stunden etabliert. Dann wird das Kulturmedium entfernt, die Zellen mit PBS (vom Englischen Dulbecco's Phosphate buffered saline) gewaschen und entweder frisches Medium, das 5% SVF enthält, oder ein Medium, das NGF in einer Konzentration von 10 ng/ml enthält, zugefügt, gegebenenfalls in Gegenwart der Verbindungen gemäß der Erfindung. Die Apoptoseraten werden im Fall des Stamms SH-SY-5Y 48 Stunden nach den Behandlungen gemessen und im Fall des Stamms SK-N-BE Bep 75 24 Stunden danach durch Quantifizierung der zytoplasmatischen Histonen, die mit DNA-Fragmenten assoziiert sind (cell death detection ELISA, Boehringer Mannheim, Deutschland). Die Apoptoseraten werden ausgedrückt als Menge an Oligonucleosomen/105 Zellen ± DS. Jeder Wert entspricht dem Mittel von 9 Versuchspunkten, die auf 3 unabhängige Versuche verteilt sind. Die Verbindungen der Formel (I) stellen eine hemmende Aktivität der durch den NGF induzierten Apoptose mit Cl50 dar, die zwischen 10–6 und 10–11 M variieren.
  • So übersetzt sich die Fixierung der Verbindungen gemäß der Erfindung an den p75NTR-Rezeptor einerseits auf biochemischem Level durch die Hemmung der Dimerisation des Rezeptors, induziert durch die Neurotrophine und andererseits auf zellulärem Niveau durch die Hemmung der pro-apoptotischen Wirkung, die durch den p75NTR-Rezeptor vermittelt wird.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können also für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere von Medikamenten zur Prävention oder Behandlung jeder Pathologie, bei der der p75NTR-Rezeptor beteiligt ist, genutzt werden.
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte sind somit Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz des letzteren in einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure, oder auch ein Solvat oder ein Hydrat der Verbindung der Formel (I) umfassen, Aufgabe der Erfindung.
  • Somit können die Verbindungen gemäß der Erfindung bei Mensch oder Tier zur Behandlung oder Prävention verschiedener p75NTR-abhängiger Erkrankungen verwendet werden, wie etwa den zentralen oder peripheren neurodegenerativen Erkrankungen, wie etwa senile Demenz, Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Down-Syndrom, Prionenkrankheiten, Amnesie, Schizophrenie, amyotrophische Lateralsklerose, multiple Sklerose; Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie post-ischämische Herzschäden, Herzmuskelerkrankungen, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzischämie, Hirninfarkt; periphere Neuropathien (verursacht durch Diabetes, Trauma oder iatrogen); Sehnerv- und Retinaschäden, Rückenmarks- und Schädeltraumata, Atherosklerose, Stenosen, Narbenbildung, Alopecia.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können ebenfalls zur Behandlung von Krebsformen, wie dem Lungen-, Schilddrüsen-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-, Dünn- und Dickdarm- sowie Brustkrebs, zur Behandlung von Tumoren, Metastasen und Leukämien verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können ebenfalls zur Behandlung chronischer neuropathischer Schmerzen und Entzündungsschmerzen und zur Behandlung von Autoimmunerkranungen, wie der rheumatischen Polyarthritis, verwendet werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können ebenfalls zur Behandlung von Knochenbrüchen, zur Behandlung oder der Prävention von Knochenerkrankungen, wie der Osteoporose verwendet werden.
  • Gemäß eines anderen ihrer Aspekte, betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß der Erfindung umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung gemäß der Erfindung, oder eines pharmazeutisch unbedenkliches Salzes, eines Solvats oder Hydrats dieser Verbindung, sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff.
  • Die Hilfsstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und der gewünschten Verabreichungsart unter den üblichen Hilfsstoffen, die dem Fachmann bekannt sind, ausgewählt.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung, kann der Wirkstoff der oben genannten Formel (I) oder dessen Salz, Solvat oder eventuell Hydrat, als Einheitsdosisverabreichung, als Mischung mit klassischen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Tieren und Menschen zur Prophylaxe oder Behandlung der oben genannten Beschwerden oder Krankheiten verabreicht werden.
  • geeignete Einheitsverabreichungsformen umfassen orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Weich- oder Hartkapseln, Pulver, granulate und Oral-Lösungen und -Suspensionen, sublinguale, bukale, intratracheale, intraokulare, intranasale Verabreichungsformen, Inhalationsverabreichungsformen, topische, transdermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen, rektale Verabreichungsformen oder Implantate. Zur topischen Anwendung können die Verbindungen gemäß der Erfindung in Cremen, gelen, Salben oder Lotionen verwendet werden.
  • Beispielsweise kann eine Einheitsverabreichungsform der Verbindung gemäß der Erfindung in Form einer Tablette die folgenden Bestandteile umfassen:
    Verbindung gemäß der Erfindung: 50,0 mg
    Mannitol: 223,75 mg
    Natrium-Croscaramellose: 6,0 mg
    Maisstärke: 15,0 mg
    Hydroxypropyl-Methylcellulose: 2,25 mg
    Magnesiumstearat: 3,0 mg
  • Oral kann die verabreichte Wirkstoffdosis pro Tag 0,01 bis 100 mg/kg mit einer oder mehreren Einnahmen, vorzugsweise 0,02 bis 50 mg/kg erreichen.
  • Es kann besondere Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen geeignet sind, solche Dosierungen verlassen den Umfang der Erfindung nicht. gemäß üblicher Praxis wird die für den jeweiligen Patienten geeignete Dosis vom Arzt gemäß der Art der Verabreichung, dem gewicht und der Reaktion dieses Patienten festgelegt.
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung außerdem eine Methode zur Behandlung der oben genannten Pathologien, die die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung gemäß der Erfindung, oder eines deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Hydrate oder Solvate an einen Patienten umfaßt.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01190001
    worin: – n gleich 1 oder 2 ist; – p gleich 1 oder 2 ist; – R1 für ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht; – R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; – R3 für ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -OR5; eine Gruppe -CH2OR5; eine Gruppe -NR6R7; eine Gruppe -NR8COR9; eine Gruppe -NR8CONR10R11; eine Gruppe -CH2NR12R13; eine Gruppe -CH2NR8CONR14R15; C1-C4-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe -CONR16R17 steht; – oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet; – R4 für eine unter:
    Figure 01190002
    ausgewählte aromatische Gruppe steht, – wobei diese aromatischen Gruppen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen unabhängig voneinander unter einem Halogenatom, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy und einem Trifluormethylrest ausgewählten Substituenten substituiert sind; – R5 für ein Wasserstoffatom, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkylcarbonyl steht; – R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen; – R8 für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl steht; – R9 für C1-C4-Alkyl oder eine Gruppe -(CH2)m-NR6NR7 steht; – m gleich 1, 2 oder 3 ist; – R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen; – R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C5-Alkyl stehen und R13 außerdem für eine Gruppe -(CH2)q-OH oder eine Gruppe -(CH2)q-S-CH3 stehen kann; – oder auch R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin ausgewählten Heterocyclus bilden; – q gleich 2 oder 3 ist; – R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen; – R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl stehen und R17 außerdem für eine Gruppe -(CH2)q-NR6R7 stehen kann; – oder auch R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin ausgewählten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls in 4-Position durch C1-C4-Alkyl substituiert ist; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – R1 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest, ein Chloratom, Methyl, Methoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder auch R1 in 3-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest steht und R2 in 4-Position des Phenyls steht und für ein Chloratom steht; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – R3 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Methoxy, (Acetyloxy)methyl, Hydroxymethyl, Dimethylamino, Acetylamino, Aminomethyl, (Methylamino)methyl, (Dimethylamino)methyl, (Diethylamino)methyl, (Isopropylamino)methyl, (N-Methylisopropylamino)methyl, (Isobutylamino)methyl, (N-Methylisobutylamino)methyl, (Isopentylamino)methyl, (N-Methylisopentylamino)methyl, Aminocarbonyl oder Azetidin-1-yl-carbonyl steht oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – R4 für 2-Pyridinyl, 6-Methyl-2-pyridinyl, 3-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 5-Chlor- 2-pyrazinyl, 6-Chlor-2-pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-(Trifluormethyl)-2-pyrimidinyl, 6-Chlor-2-pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 6-Chlor-4-pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 6-Chlor-3-pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3(2H)-Pyridazinon-5-yl oder 3(2H)-Pyridazinon-4-yl steht; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  5. Verbindung der Formel (2) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – n gleich 1 oder 2 ist; – p gleich 1 oder 2 ist; – R1 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest, ein Chloratom, Methyl, Methoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder auch R1 in 3-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest steht und R2 in 4-Position des Phenyls steht und für ein Chloratom steht; – R3 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Methoxy, (Acetyloxy)methyl, Hydroxymethyl, Dimethylamino, Acetylamino, Aminomethyl, (Methylamino)methyl, (Dimethylamino)methyl, (Diethylamino)methyl, (Isopropylamino)methyl, (N-Methylisopropylamino)methyl, (Isobutylamino)methyl, (N-Methylisobutylamino)methyl, (Isopentylamino)methyl, (N-Methylisopentylamino)methyl, Aminocarbonyl oder Azetidin-1-yl-carbonyl steht oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet; – R4 für 2-Pyridinyl, 6-Methyl-2-pyridinyl, 3-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4- Pyridinyl, 3,5-Dichlor-4-pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 5-Chlor-2-pyrazinyl, 6-Chlor-2-pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-(Trifluormethyl)-2-pyrimidinyl, 6-Chlor-2-pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 6-Chlor-4-pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 6-Chlor-3-pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3(2H)-Pyridazinon-5-yl oder 3(2H)-Pyridazinon-4-yl steht; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: – n gleich 1 ist; – p gleich 1 ist; – R1 in 2-, 3- oder 4-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest, ein Chloratom, Methoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht und R2 für ein Wasserstoffatom steht oder auch R1 in 3-Position des Phenyls steht und für einen Trifluormethylrest steht und R2 in 4-Position des Phenyls steht und für ein Chloratom steht; – R3 für Hydroxy, Dimethylamino, Aminomethyl, (Methylamino)methyl, (Dimethylamino)methyl, (Diethylamino)methyl, (Isopropylamino)methyl, (Isobutylamino)methyl, (Isopentylamino)methyl, (N-Methylisopentylamino)methyl oder Aminocarbonyl steht oder auch R3 eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem dem Piperidinring benachbarten Kohlenstoffatom bildet; – R4 für 2-Pyrazinyl, 4-Pyrimidinyl, 3(2H)-Pyridazinon-5-yl oder 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinyl steht; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 mit n = 1, dadurch gekennzeichnet, daß man: a1) eine Verbindung der Formel:
    Figure 01240001
    worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R3 eine Hydroxyl- oder Aminfunktion enthält, diese Funktionen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 01240002
    worin p und R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 besitzen, umsetzt; b1) und nach eventueller Entschützung der in R3 enthaltenen Hydroxyl- oder Aminfunktionen die Verbindung der Formel (I) erhält.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 mit n = 2, dadurch gekennzeichnet, daß man: a2) eine Verbindung der Formel:
    Figure 01240003
    worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 besitzen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R3 eine Hydroxyl- oder Aminfunktion enthält, diese Funktionen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 01250001
    worin p und R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 besitzen, umsetzt; b2) und nach eventueller Entschützung der in R3 enthaltenen Hydroxyl- oder Aminfunktionen die Verbindung der Formel (I) erhält.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 für eine Gruppe -CH2NR12R13 steht, in welcher R12 und R13 jeweils Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man: a3) eine Verbindung der Formel:
    Figure 01250002
    worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 01260001
    worin p und R4 die gleiche Bedeutung wie bei einer Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 besitzen, zu einer Verbindung der Formel:
    Figure 01260002
    umsetzt; b3) die Cyanogruppe der Verbindung der Formel (Ia) reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 mit R3 = CH2NH2 erhält.
  10. Verbindung der Formel:
    Figure 01260003
    worin: – n gleich 1 oder 2 ist; – p gleich 1 oder 2 ist; – R1 für ein Halogenatom; einen Trifluormethylrest; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy oder einen Trifluormethoxyrest steht; – R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht; – R4 für eine unter:
    Figure 01270001
    ausgewählte aromatische Gruppe steht, – wobei diese aromatischen Gruppen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen unabhängig voneinander unter einem Halogenatom, C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy und einem Trifluormethoxyrest ausgewählten Substituenten substituiert sind; in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes sowie in Form eines Hydrats oder Solvats.
  11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) enthält.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ein Hydrat oder ein Solvat dieser Verbindung sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff enthält.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von zentralen oder peripheren neurodegenerativen Erkrankungen; amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose; Herz-Kreislauf-Erkrankungen, peripheren Neuropathien; Sehnerv- und Retinaschäden; Rückenmarks- und Hirntrauma; Atherosklerose; Stenosen; Narbenbildung; Alopecia; Krebs; Tumoren; Metastasen; Leukämien; chronischen neuropathischen Schmerzen und Entzündungsschmerzen; Autoimmunerkrankungen; Knochenbrüchen und Knochenerkrankungen.
DE60307632T 2002-06-07 2003-06-05 Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung Expired - Lifetime DE60307632T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0207001 2002-06-07
FR0207001 2002-06-07
PCT/FR2003/001685 WO2003104225A1 (fr) 2002-06-07 2003-06-05 Derives de piperazinylacylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60307632D1 DE60307632D1 (de) 2006-09-28
DE60307632T2 true DE60307632T2 (de) 2007-08-09

Family

ID=29724874

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60305037T Expired - Lifetime DE60305037T2 (de) 2002-06-07 2003-06-05 Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung
DE60307632T Expired - Lifetime DE60307632T2 (de) 2002-06-07 2003-06-05 Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60305037T Expired - Lifetime DE60305037T2 (de) 2002-06-07 2003-06-05 Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7468368B2 (de)
EP (2) EP1513836B1 (de)
JP (2) JP4441401B2 (de)
KR (1) KR100970812B1 (de)
CN (1) CN100448875C (de)
AR (2) AR040247A1 (de)
AT (2) ATE325122T1 (de)
AU (2) AU2003255645A1 (de)
BR (1) BR0311828A (de)
CA (1) CA2487840C (de)
CY (2) CY1107330T1 (de)
DE (2) DE60305037T2 (de)
DK (2) DK1513836T3 (de)
EA (1) EA007501B1 (de)
ES (2) ES2264001T3 (de)
HK (1) HK1076110A1 (de)
HR (1) HRP20041157B1 (de)
IS (1) IS2302B (de)
MA (1) MA27233A1 (de)
ME (1) MEP11508A (de)
MX (1) MXPA04012341A (de)
NO (1) NO329669B1 (de)
NZ (1) NZ537044A (de)
PL (1) PL208711B1 (de)
PT (2) PT1513836E (de)
RS (2) RS20050014A (de)
TW (2) TWI283671B (de)
UA (1) UA77526C2 (de)
WO (2) WO2003104225A1 (de)
ZA (1) ZA200409823B (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005068445A2 (en) * 2004-01-08 2005-07-28 Syngenta Participations Ag Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds
AU2005263718A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric compounds of piperidine, piperazine or morpholine or their 7-membered analogs suitabale for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2005286793A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
JP2008536844A (ja) * 2005-04-15 2008-09-11 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ニューロトロフィン類似体を用いた細胞生存促進法
MX2009009948A (es) * 2007-03-15 2009-09-24 Schering Corp Derivados de piridazinona utiles como inhibidores de glucano sintasa.
NZ582124A (en) * 2007-05-21 2012-07-27 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
FR2932481B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2932482B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
CA2780940C (en) 2009-11-12 2021-08-31 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
FR2953836B1 (fr) * 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
FR2953839A1 (fr) * 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (de) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Neuartige therapeutische Verwendung von p75-Rezeptorantagonisten
CA3075727A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
US10654850B2 (en) 2018-09-18 2020-05-19 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
EP3858439A1 (de) * 2020-02-03 2021-08-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Amidderivate mit multimodaler aktivität gegen schmerzen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208690B (en) * 1987-10-26 1993-12-28 Pfizer Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FR2747041B1 (fr) * 1996-04-05 1998-05-22 Cird Galderma Utilisation de derives benzonaphtaleniques pour la fabrication de medicaments destines au traitement des neuropathies
US6468990B1 (en) * 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
PT1513836E (pt) 2006-09-29
EP1513835A1 (de) 2005-03-16
JP2005534661A (ja) 2005-11-17
CN1675203A (zh) 2005-09-28
AR040247A1 (es) 2005-03-23
JP2005533051A (ja) 2005-11-04
EA200401470A1 (ru) 2005-06-30
MA27233A1 (fr) 2005-02-01
AR040246A1 (es) 2005-03-23
TW200400185A (en) 2004-01-01
IS2302B (is) 2007-10-15
CY1105784T1 (el) 2011-02-02
NO20045331L (no) 2005-03-07
JP4437075B2 (ja) 2010-03-24
AU2003255644A1 (en) 2003-12-22
NZ537044A (en) 2006-08-31
HRP20041157A2 (en) 2005-06-30
US20050176722A1 (en) 2005-08-11
HRP20041157B1 (en) 2012-11-30
PT1513835E (pt) 2006-12-29
NO329669B1 (no) 2010-11-29
EP1513835B1 (de) 2006-08-16
WO2003104226A1 (fr) 2003-12-18
PL208711B1 (pl) 2011-05-31
EP1513836A1 (de) 2005-03-16
KR20050008802A (ko) 2005-01-21
CY1107330T1 (el) 2012-11-21
CA2487840C (en) 2011-05-17
US7468368B2 (en) 2008-12-23
US20060167007A1 (en) 2006-07-27
RS20050014A (en) 2007-06-04
EP1513836B1 (de) 2006-05-03
HK1076110A1 (en) 2006-01-06
DK1513836T3 (da) 2006-09-11
TWI319400B (en) 2010-01-11
US7294628B2 (en) 2007-11-13
AU2003255645A1 (en) 2003-12-22
BR0311828A (pt) 2005-03-29
CN100448875C (zh) 2009-01-07
TWI283671B (en) 2007-07-11
TW200407321A (en) 2004-05-16
UA77526C2 (en) 2006-12-15
DE60305037T2 (de) 2006-12-14
DE60307632D1 (de) 2006-09-28
DE60305037D1 (de) 2006-06-08
ES2264001T3 (es) 2006-12-16
ATE325122T1 (de) 2006-06-15
RS52588B (en) 2013-04-30
IS7579A (is) 2004-12-02
EA007501B1 (ru) 2006-10-27
ES2271637T3 (es) 2007-04-16
ZA200409823B (en) 2006-07-26
MXPA04012341A (es) 2005-09-30
MEP11508A (en) 2010-06-10
DK1513835T3 (da) 2006-12-27
PL374729A1 (en) 2005-10-31
CA2487840A1 (en) 2003-12-18
JP4441401B2 (ja) 2010-03-31
KR100970812B1 (ko) 2010-07-16
WO2003104225A1 (fr) 2003-12-18
ATE336491T1 (de) 2006-09-15
AU2003255644B2 (en) 2009-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60307632T2 (de) Piperazinylacylpiperidinderivate, deren herstellung und deren therapeutische anwendung
AU2017201873A1 (en) PDE9i with imidazo pyrazinone backbone
US20100240670A1 (en) 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP4669479B2 (ja) （４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用
IL165420A (en) Piperazinylacylpiperidine and homopiperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and their use in the preparation of medicaments
CA3195193A1 (en) N-linked isoquinoline amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition