ES2271637T3 - Derivados de pipiperazinilacilpiperidina, su preparacion y su aplicacion terapeutica. - Google Patents

Derivados de pipiperazinilacilpiperidina, su preparacion y su aplicacion terapeutica. Download PDF

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ES2271637T3 ES03757108T ES03757108T ES2271637T3 ES 2271637 T3 ES2271637 T3 ES 2271637T3 ES 03757108 T ES03757108 T ES 03757108T ES 03757108 T ES03757108 T ES 03757108T ES 2271637 T3 ES2271637 T3 ES 2271637T3
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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I): en la que: - n es 1 ó 2; - p es 1 ó 2; - R1 representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C1-C4); un alcoxi (C1-C4); un radical trifluorometoxi; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; - R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR5; un grupo -CH2OR5; un grupo -NR6R7; un grupo -NR8COR9; un grupo -NR8CONR10R11; un grupo -CH2NR12R13; un grupo -CH2NR8CONR14R15; un alcoxi (C1-C4)-carbonilo; un grupo - CONR16R17; - o bien R3 constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina; - R4 representa un grupo aromático elegido entre: - estando dichos grupos aromáticos no sustituidos, mono- o di-sustituidos con un sustituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C4); un alcoxi (C1-C4); un radical trifluorometilo; - R5 representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C1-C4) o un alquil (C1- C4)carbonilo; - R6 y R7 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R8 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R9 representa un alquilo (C1-C4) o un grupo -(CH2)m-NR6R7; - m es 1, 2 ó 3; - R10 y R11 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R12 y R13 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C5); R13 puede representar además un grupo -(CH2)q-OH o un grupo - (CH2)q-S-CH3; - o bien R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; - q es 2 ó 3; - R14 y R15 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C4); - R16 y R17 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-C4); R17 puede representar además un grupo (CH2)q-NR6R7; - o bien R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina no sustituida o sustituida en la posición -4- con un alquilo (C1-C4); en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de piperazinilacilpiperidina, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objetivo derivados de 1-piperazinilacilpiperidina sustituidos, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad por el receptor p75^{NTR} de las neurotrofinas.
Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que poseen una estructura y funciones parecidas y que incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF, del inglés Nerve Growth Factor), el BDNF, (del inglés Brain Derived Neurotrophic Factor), la neurotrofina-3 (NT-3, del inglés Neurotrophin-3), la neurotrofina-4/5 (NT-4/5, del inglés Neurotrophin-4/5) y la neurotrofina 6 (NT-6, del inglés Neurotrophin-6). Los efectos biológicos de estas proteínas (supervivencia y diferenciación) se ejercen por la interacción con los receptores membranales con actividad tirosina-quinasa (trk-A, trk-B y trk-C) (H. THOENEN, Science, 1995, 270, 593-598; G.R. LEWIN et Y.A. BARDE, Annu. Rev. Neurosci., 1996, 19, 289-317; M. V. CHAO, J. Neurobiol., 1994, 25, 1373-1385; M. BOTHWELL, Annu. Rev. Neurosci., 1995, 18, 223-253; G. DECHANT e Y. A. BARDE, Curr. Opin. Neurobiol., 1997, 7, 413-418). Sin embargo numerosos trabajos muestran el papel preponderante del receptor p75^{NTR} en la actividad de las neurotrofinas.
El receptor p75^{NTR}, receptor de todas las neurotrofinas, es una glucoproteína transmembranal de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W.J. FRIEDMAN et L.A. GREENE, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142; J. MELDOSIS et al., Trends Pharmacol. Sci., 2000, 21, 242-243). Se atribuyen varias funciones biológicas al receptor p75^{NTR}: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas por los receptores trk; por otra parte, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosis que se efectúa por homodimerización del receptor y activación de la vía de las ceramidas.
La apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo fisiológico de eliminación de las células en numerosos tejidos. En particular, la apoptosis desempeña un papel preponderante en la embriogénesis, en la morfogénesis y en la renovación celular. La apoptosis es un fenómeno genéticamente controlado que no interviene más que en un estado avanzado e irreversible de lesión celular.
Numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías del sistema nervioso central como la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington y las enfermedades por priones. Además, la muerte neuronal por apoptosis interviene igualmente muy precozmente después de una isquemia cerebral y cardiaca. La muerte celular es igualmente un fenómeno preponderante en la aterosclerosis, en efecto se evalúan en 80% las zonas de necrosis en las lesiones primarias de aterosclerosis en humanos (M. L. BOCHATON-PIALAT et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6; H. PERLMAN, Circulation, 1997, 95, 981-987). La apoptosis está igualmente implicada en los mecanismos que llevan a la muerte celular como consecuencia de una isquemia-reperfusión cardiaca (H. YAOITA et al., Cardiovasc. Res., 2000, 45, 630-641).
Varios trabajos muestran que la señal pro-apoptótica dependiente del p75^{NTR} se observa en diferentes tipos celulares, entre ellos las células neuronales, los oligodendrocitos, las células de Schwann y también las células hepáticas, cardiacas y musculares lisas (J. M. FRADE et al., Nature, 1996, 383, 166-168; P. LASACCIA-BONNEFIL et al., Nature, 1996, 383, 716-719; M. SOILU-HANNINEN et al., J. Neurosci., 1999, 19, 4828-4838; N. TRIM et al., Am. J. Pathol., 2000, 156, 1235-1243; S. Y. WANG et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 1247-1258). Además, varias experiencias realizadas in vivo muestran un aumento de la expresión del p75^{NTR} después de isquemia en las regiones del cerebro y del corazón en las cuales se ha registrado una apoptosis masiva. Estos resultados sugieren por lo tanto que el p75^{NTR} puede desempeñar un papel preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por apoptosis post-isquemia (P. P. ROUX et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896; J.A. PARK et al., J. Neurosci., 2000, 20, 9096-9103).
El receptor p75^{NTR} se describe como diana celular del péptido prión (V. DELLA-BIANCA et al., J. Biol. Chem., 2001, in press) y del péptido \beta-amiloide (S. RABIZADEH et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706) y estaría así implicado en los fenómenos de apoptosis inducidos por estos compuestos. Estos resultados apoyan la hipótesis según la cual el p75^{NTR} desempeñaría un importante papel en la muerte neuronal inducida por la proteína prión infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer).
Estudios recientes sugieren que el receptor p75^{NTR} desempeñaría igualmente un papel importante en la regeneración axónica a través de su función de co-receptor del receptor Nogo (WONG et al., Nature Neurosci., 2002, 5, 1302-1308; Kerracher y Winton, Neuron, 2002, 36, 345-348). En efecto, varias proteínas asociadas a la mielina (glucoproteína asociada a mielina, MAG, Nogo-A y la glucoproteína de la mielina del oligodendrocito OMgp) inhiben la regeneración nerviosa a nivel central en el caso de un traumatismo medular o craneal. Estas proteínas están localizadas en la membrana de los oligodendrocitos directamente adyacentes al axón e inhiben el crecimiento neurítico uniéndose con una fuerte afinidad al receptor Nogo localizado sobre la membrana axónica. El receptor p75^{NTR} está asociado con el receptor Nogo e implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axónico. Por esto, el receptor p75^{NTR} desempeña un papel importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones de los neurogliocitos y representa por lo tanto una diana terapéutica de elección para promover la regeneración nerviosa.
A nivel periférico, trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75^{NTR} y de las neurotrofinas y una apoptosis masiva en las lesiones de aterosclerosis. Además, se ha registrado igualmente un efecto pro-angiógeno y vasodilatador del NGF. Finalmente, se ha puesto en evidencia una nueva forma de p75^{NTR} truncada en la parte extracelular e igualmente se ha establecido su papel principal en la vasculogénesis (D. VON SHACK et al., Nature Neuroscience, 2001, 4, 977-978). El conjunto de estos datos recientes sugiere que el p75^{NTR} en forma entera o truncada podría igualmente desempeñar un papel preponderante en las patologías vasculares.
Se conocen varios compuestos por interactuar con el sistema trkA/NGF/p75^{NTR} o por poseer una actividad de tipo NGF. Así la solicitud de patente WO 00/59893 describe derivados de pirimidinas sustituidos que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12. Las solicitudes de patentes WO 00/69828 y WO 00/69829 describen compuestos policíclicos que inhiben la unión del NGF al receptor p75^{NTR} en las células que no expresan el receptor trkA. La solicitud WO 94/11373 describe derivados de piridazinoquinazolona que se unen al receptor p75^{NTR} de las neurotrofinas. La solicitud WO 94/22866 describe derivados de pirazoloquinazolona que se unen al NGF de manera específica con el fin de evitar su fijación al receptor p75^{NTR} pero le permiten interactuar con el receptor trk. La solicitud WO 01/49684 describe derivados de tetrahidropiridinas sustituidos que poseen una actividad frente a la modulación del TNF-alfa.
Se han encontrado ahora nuevos derivados de la 1-piperazinilacilpiperidina que presentan una afinidad por el receptor p75^{NTR}.
La presente invención tiene como objetivo los compuestos que responden a la fórmula (I):
1
en la que:
-
n es 1 ó 2;
-
p es 1 ó 2
-
R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR_{5}; un grupo -CH_{2}OR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -NR_{8}COR_{9}; un grupo -NR_{8}CONR_{10}R_{11}; un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13}; un grupo -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}; un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo; un grupo -CONR_{16}R_{17};
-
o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
-
R_{4} representa un grupo aromático elegido entre:
2
3
-
estando dichos grupos aromáticos no sustituidos, mono- o di-sustituidos con un sustituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometilo;
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
-
R_{6} y R_{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{9} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{m}-NR_{6}R_{7};
-
m es 1, 2 ó 3;
-
R_{10} y R_{11} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{12} y R_{13} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{5}); R_{13} puede representar además un grupo -(CH_{2})_{q}-OH, un grupo -(CH_{2})_{q}-S-CH_{3};
-
o bien R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;
-
q es 2 ó 3;
-
R_{14} y R_{15} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{16} y R_{17} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-C_{4}); R_{17} puede representar además un grupo (CH_{2})_{q}-NR_{6}R_{7};
-
o bien R_{16} y R_{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina no sustituida o sustituida en la posición -4- con un alquilo (C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) también forman parte de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte de la invención.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo.
Por alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{5}) respectivamente se entiende un radical alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono o de uno a cinco átomos de carbono respectivamente, tal como el radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o terc-pentilo.
Por alcoxi (C_{1}-C_{4}) se entiende un radical alcoxi lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono, tal como el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención se pueden citar los compuestos preferidos que se definen como sigue:
-
R_{1} está en la posición -2-, -3- o -4- del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi o un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición -3- del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro;
-
y/o R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo, un (dietilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino)metilo, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetidin-1-ilcarbonilo; o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
-
y/o R_{4} representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluo- rometil)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4-piridinilo, un 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5-cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo o un 3(2H)-piridazinona-4-ilo.
Particularmente, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en la que:
-
n es 1 ó 2;
-
p es 1 ó 2;
-
R_{1} está en la posición -2-, -3- o -4- del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi o un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición -3- del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo, un (dietilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo; un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino)metilo, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetidin-1-ilcarbonilo; o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
-
R_{4} representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorome- til)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4-piridinilo, un 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5-cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo o un 3(2H)-piridazinona-4-ilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
Más particularmente se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que:
-
n es 1;
-
p es 1;
-
R_{1} está en la posición -2-, -3- o -4- del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metoxi o un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición -3- del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro;
-
R_{3} representa un hidroxi, un dimetilamino, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo, un (dietilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo o un aminocarbonilo; o bien R_{3} constituye un enlace doble entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo piperidina;
-
R_{4} representa un 2-pirazinilo, un 4-pirimidinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo, un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:
1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
5-[4-[2-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperazinil]-3(2H)piridazinona;
1-[4-hidroxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
2-[4-(4-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1-(2H)-piridinil]-1-etanona;
2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-[4-[2-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1-(2H)-piridinil]-1-etanona;
1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida;
1-[4-(dimetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[(dimetilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-(4-clorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-pipe-
razinil]-1-etanona;
1-[4-[(metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[(dietilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[(isopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[(isobutilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[(isopentilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
1-[4-[(N-metilisopentilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-
etanona;
1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) en la que n = 1, caracterizado porque:
a1) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula:
4
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, entendiéndose que cuando R_{3} contiene una función hidroxilo o amina, estas funciones pueden estar protegidas, con un compuesto de la fórmula:
5
en la que p y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I);
b1) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el compuesto de la fórmula (I).
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) se transforma en una de sus sales de adición a un ácido.
Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) en la que n = 2, caracterizado porque:
\newpage
a2) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula:
6
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), entendiéndose que cuando R_{3} contiene una función hidroxilo o amina estas funciones pueden estar protegidas con un compuesto de la fórmula:
7
en la que p y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I);
b2) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el compuesto de la fórmula (I).
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) se transforma en una de sus sales de adición a un ácido.
En la etapa a1) o en la etapa a2), cuando se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IIa) o (IIb) con un compuesto de la fórmula (III), la reacción se efectúa en presencia de une base elegida entre las bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, o entre los carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, tales como el carbonato de potasio, el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio, y en ausencia o en presencia de un yoduro de metal alcalino, tal como el yoduro de potasio o el yoduro de sodio. La reacción se efectúa en un disolvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno o propan-2-ol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Opcionalmente, en la etapa b1) o en la etapa b2), la desprotección de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se efectúa según los métodos clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Según una variante del procedimiento y cuando R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} representan cada uno hidrógeno:
a3) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula:
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de la fórmula:
9 
\newpage
en la que p y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula:
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b3) se reduce el grupo ciano del compuesto de la fórmula (Ia) para obtener un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = CH_{2}NH_{2}.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) se transforma en una de sus sales de adición a un ácido.
En la etapa a3), la reacción entre el compuesto de la fórmula (IIc) o (IId) y el compuesto de la fórmula (III) se efectúa como se ha descrito precedentemente en la etapa a1) o a2) del procedimiento según la invención.
En la etapa b3), la reducción del grupo ciano del compuesto de la fórmula (Ia) se efectúa según los métodos clásicos. Así, por ejemplo, la reducción se efectúa por hidrogenación, en presencia de un catalizador tal como el níquel de Raney® o el rodio sobre alúmina, y en presencia o en ausencia de amoniaco, en un disolvente tal como metanol, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano o una mezcla de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C.
Según otra variante del procedimiento y cuando R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina, se deshidrata un compuesto de la fórmula:
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en la que R_{1}, R_{2}, n, p y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula:
12
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) se transforma en una de sus sales de adición a un ácido.
La deshidratación se efectúa utilizando por ejemplo una mezcla de ácido acético/ácido clorhídrico o una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 140°C. Se puede efectuar igualmente la reacción utilizando el ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente tal como el tolueno y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = H y R_{13} = alquilo (C_{1}-C_{5}) se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{5}), en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como el carbonato de potasio, en un disolvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Por una reacción idéntica se preparan los compuestos de la fórmula (I) en la que R_{12} y R_{13} representan cada uno un alquilo (C_{1}-C_{5}) similar o diferente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = H o alquilo (C_{1}-C_{5}) y R_{13} = alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo -(CH_{2})_{q}-OH o respectivamente un grupo -(CH_{2})_{q}-S-CH_{3}, se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}-NHR_{12} con el formaldehído o con un aldehído de la fórmula OHC-alquilo (C_{1}-C_{4}), OHC-(CH_{2})_{q-1}-OH o respectivamente OHC-(CH_{2})_{q-1}-S-CH_{3} o con una cetona correspondiente, en presencia de un agente reductor tal como el borohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio y en presencia de un ácido tal como el ácido acético, en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen la aziridina, se puede preparar igualmente por ciclación de un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3} representa un grupo -CH_{2}NH-CH_{2}CH_{2}-Cl, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como el carbonato de potasio, y en presencia de un yoduro alcalino tal como el yoduro de potasio, en un disolvente como el acetonitrilo y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; el compuesto intermedio correspondiente se prepara por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con el cloroacetaldehído según el método descrito precedentemente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina respectivamente, se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con un compuesto de la fórmula Hal-(CH_{2})_{3}-Hal, Hal-(CH_{2})_{4}-Hal, Hal-(CH_{2})_{5}-Hal o, respectivamente, Hal-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-Hal, en la que Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino como el carbonato de potasio y en presencia de un yoduro alcalino tal como el yoduro de potasio, en un disolvente como acetonitrilo, etilenglicol o una mezcla de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15} en el cual R_{8} = R_{14} = R_{15} = H se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con isocianato de trimetilsililo, en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, seguida de una hidrólisis en medio ácido.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CONR_{16}R_{17} se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3} representa un carboxi con un compuesto de la fórmula HNR_{16}R_{17} según los métodos clásicos del acoplamiento peptídico; el compuesto intermedio correspondiente se prepara según los métodos clásicos por tratamiento ácido o básico de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o por la reacción de un compuesto de la fórmula (Ia) con una base fuerte como un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de potasio, en un disolvente tal como tolueno o etilenglicol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -NR_{8}COR_{9} en el cual R_{9} = -(CH_{2})_{m}-NR_{6}R_{7} se puede preparar igualmente por la reacción de un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3} representa un grupo -NR_{8}CO(CH_{2})_{m}-Hal, y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro, con un exceso de un compuesto de la fórmula HNR_{6}R_{7}, en un disolvente tal como diclorometano o etanol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; el compuesto intermedio correspondiente se prepara por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} = -NHR_{8} con un compuesto de la fórmula Hal-CO-(CH_{2})_{m}-Hal en la que Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente tal como diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno se puede preparar igualmente por tratamiento ácido o básico de un compuesto de la fórmula (I) en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa un alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden separarse posteriormente del medio de reacción y purificarse según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Los compuestos de la fórmula (IIa) se preparan por la reacción de un derivado de piperidina de la fórmula:
13 
\newpage
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula:
(V)Hal' --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- CH_{2} --- Hal
en la que Hal y Hal' representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de estos disolventes y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (IIb) se preparan por reacción del compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de fórmula:
(VI)Hal' --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- CH_{2} --- CH_{2} --- Hal
en la que Hal y Hal' son tales como se han definido anteriormente, en las condiciones operatorias mencionadas anteriormente.
Del mismo modo, se preparan los compuestos de la fórmula (IIc) o (IId) respectivamente por la reacción de un compuesto de la fórmula:
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en la que R_{1} y R_{2} son tal como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (V) o (VI) respectivamente según las mismas condiciones operatorias anteriores.
Los compuestos de la fórmula (V) o (VI) son comerciales, conocidos o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (III) son comerciales o se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en J. Org. Chem., 1953, 18, 1484-1488, J. Med. Chem., 1978, 21 (6), 536-542, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (9), 2288-2300, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617-620 o en el documento WO 97/28129.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III) se prepara por la reacción de un compuesto de la fórmula:
15
en la que p es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y W representa hidrógeno o un grupo N-protector, con un compuesto de fórmula:
(VIII)Hal-R_{4}
en la que R_{4} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo.
La reacción se efectúa en presencia o en ausencia de una base, en un disolvente inerte tal como etanol, propan-2-ol, n-butanol, acetonitrilo o tolueno y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando se utiliza una base, se elige ésta entre las bases orgánicas tales como la diisopropiletilamina o entre los carbonatos de metal alcalino tal como el carbonato de sodio o de potasio. En ausencia de la base, la reacción se efectúa utilizando un exceso del compuesto de la fórmula (VII). La reacción se puede efectuar igualmente sin disolvente por calentamiento de la mezcla de los compuestos (VII) y (VIII) a temperaturas del orden de 140°C a 180°C.
En su caso, cuando W representa un grupo N-protector, se le elimina según los métodos clásicos y se obtienen los compuestos de la fórmula (III) esperados.
Los compuestos de la fórmula (VII) o de la fórmula (VIII) son conocidos o se preparan según métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (IV) son comerciales, conocidos o se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en los documentos EP-0474561, EP-0673928 o WO 96/23787.
Los compuestos de la fórmula (IV) generalmente se preparan en forma protegida sobre el átomo de nitrógeno de la piperidina; después de una etapa de desprotección, se obtienen los propios compuestos de la fórmula (IV).
Particularmente, se prepara un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} representa un grupo -OR_{5} en el cual R_{5} = H, por la reacción de un derivado orgánico de magnesio de la fórmula:
16
en la que R_{1} y R_{2} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el bromo, con la 1-bencil-4-piperidinona, en un disolvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los derivados orgánicos de magnesio de la fórmula (IX) se preparan según los métodos clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica a partir de los derivados halogenados correspondientes.
A partir de los compuestos de fórmula (IV) en la que R_{3} = -OH se preparan los compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -OR_{5}, en el cual R_{5} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o respectivamente un alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo, por reacción de alquilación o de acilación respectivamente según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R_{3} = -OH y que contienen un grupo protector en el átomo de nitrógeno de la piperidina, pueden someterse a una reacción de Ritter por acción del acetonitrilo, en medio ácido, para preparar los compuestos de fórmula (IV) en la que R_{3} = -NHCOCH_{3}, según el método descrito en el documento EP-0474561. Por hidrólisis en medio ácido fuerte, se preparan después los compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -NR_{6}R_{7} en el cual R_{6} = R_{7} = H. Según los métodos descritos en los documentos EP-0673928 o WO 96/23787, se preparan los compuestos de fórmula (IV) en la que R_{3} = -NR_{6}R_{7} en el cual R_{6} y/o R_{7} representan un alquilo (C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R_{3} = -NR_{8}COR_{9} en el cual R_{9} es un alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{3} = -NR_{8}CONR_{10}R_{11}, o bien R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} representan cada uno independientemente un hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{3} = -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}, o bien R_{3} = alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, o bien R_{3} = -CONR_{16}R_{17} se preparan según los métodos descritos en el documento WO 96/23787.
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = R_{13} = H se prepara a partir de un compuesto de la fórmula (IVa) según el método precedentemente descrito para un compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -NR_{8}COR_{9} en el cual R_{9} = -(CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7} se prepara según el método descrito precedentemente para un compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = H o alquilo (C_{1}-C_{5}) y R_{13} = alquilo (C_{1}-C_{5}), un grupo -(CH_{2})_{q}-OH o un grupo -(CH_{2})_{q}-S-CH_{3} se prepara según el método descrito precedentemente para un compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} = H y R_{13} = -CH_{3} se puede preparar igualmente por reducción de un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3} = -CH_{2}NHCHO por medio de un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y litio, en un disolvente tal como éter o tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. El compuesto intermedio correspondiente se prepara por la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}NH_{2} con el formiato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C.
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina, se prepara según los métodos descritos precedentemente para un compuesto de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CONR_{16}R_{17} en el cual R_{16} = R_{17} = H se puede preparar también por la reacción de un compuesto de la fórmula (IVa), protegido sobre el átomo de nitrógeno de la piperidina, con el peróxido de hidrógeno, en presencia de una base fuerte como un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de sodio y de un catalizador de transferencia de fase tal como una sal de amonio cuaternario sustituida, el cloruro de trioctilmetilamonio por ejemplo, en un disolvente tal como el tolueno mezclado con agua, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (IVa) se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3273-3276 y en J. Med. Chem., 1999, 42 (23), 4778-4793.
A partir de los compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}OH se preparan los compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o respectivamente un alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo por reacción de alquilación o de acilación respectivamente según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} = -CH_{2}OR_{5} en el cual R_{5} representa un átomo de hidrógeno se preparan por reducción de un compuesto de la fórmula (IV) en la que R_{3} representa un metoxicarbonilo según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que R_{3} representa un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo se preparan por reacción de esterificación de un compuesto intermedio correspondiente en el cual R_{3} representa un carboxi según los métodos conocidos por los expertos en la técnica; el compuesto intermedio correspondiente se prepara por la reacción de un compuesto de la fórmula (IVa) con una base fuerte como un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de potasio, en un disolvente tal como tolueno o etilenglicol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
A lo largo de una cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de la fórmula (I), o de los compuestos intermedios de las fórmulas (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (III), (IV) puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina, hidroxilo o carboxi, presentes sobre una cualquiera de las moléculas implicadas. Esta protección se puede efectuar utilizando los grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et sons, 1991 o en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores se puede efectuar en una etapa posterior oportuna utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica y que no afecten al resto de la molécula implicada.
Los grupos N-protectores opcionalmente utilizados son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo el grupo terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo, bencidrilideno o benciloxicarbonilo.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente como objetivo los compuestos de la fórmula (Ia). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que:
-
n es 1 ó 2;
-
p es 1 ó 2;
-
R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
\newpage
-
R_{4} representa un grupo aromático elegido entre:
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estando dichos grupos aromáticos no sustituidos, mono- o di-sustituidos con un sustituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{4}), un alcoxi (C_{1}-C_{4}) o un radical trifluorometilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
Los Ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se corresponden con los dados en la Tabla I más adelante, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
éter: éter dietílico
éter iso: éter di-isopropílico
DMSO: sulfóxido de dimetilo
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo
DIPEA: di-isopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
Éter clorhídrico 2N: disolución de ácido clorhídrico 2N en éter dietílico
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebullición
HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución
Sílice H: gel de sílice 60 H comercializado por Merck (DARMSTAD)
Disolución tampón pH = 2: solución de 16,66 g de KHSO_{4} y 32,32 g de K_{2}SO_{4} en 1 litro de agua.
Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos, \delta, se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q: cuadruplete; m: masivo; mt: multiplete.
Los espectros de RMN confirman las estructuras de los compuestos.
Los compuestos según la invención se analizan por acoplamiento LC/UV/MS (cromatografía de líquidos/detección UV/espectrometría de masas).
Para los compuestos se verifica que sus espectros de masas obtenidos en modo de electronebulización positiva (ESI+) son compatibles con la masa molar calculada.
Los espectros de masas de los compuestos según la invención presentan, en general, como pico de base el ion molecular MH^{+}.
Preparaciones 1. Preparaciones de los compuestos de las fórmulas (IV) y (IVa)
Preparación 1.1
Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
(IV),HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
A) Hidrocloruro de 1-bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Se calienta a 30°C una mezcla de 180 g de magnesio en 2670 ml de THF, se añaden 33 ml de una disolución de 1670 g de 1-bromo-3-(trifluorometil)benceno en 1330 ml de THF, después lentamente el resto de la disolución de manera que se mantenga el reflujo del THF, y se deja 2 horas a reflujo con agitación. Se añade a continuación lentamente una disolución de 1000 g de 1-bencil-4-piperidinona en 3200 ml de THF y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente (TA), se vierte la mezcla de reacción, en 30 minutos, sobre una disolución de 1870 g de cloruro de amonio en 6700 ml de agua y se deja durante 2 horas con agitación a 20-25°C. Después de decantación, se lava la fase orgánica con 5330 ml de agua y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en 5330 ml de éter, se añade lentamente una disolución de 210 g de HCl gas en 800 ml de propan-2-ol manteniendo la temperatura inferior a 25°C, se deja 40 minutos con agitación y se filtran con succión los cristales formados. Se recogen los cristales en 2000 ml de éter y se filtran con succión de nuevo. Se obtienen 1080 g del producto esperado después de recristalización en la mezcla de propan-2-ol/EtOH (70/30; v/v).
B) Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Se hidrogena, a 50°C y a 2 x 10^{5} Pa de presión, una mezcla de 1000 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 83 g de paladio sobre carbón al 10% (50% de humedad) en 2910 ml de EtOH y 2910 ml de MeOH. Se filtra el catalizador, se lava dos veces con 660 ml de MeOH y se concentra a vacío el filtrado y las aguas de los lavados. Se recoge el residuo en 3320 ml de éter y se deja 1 hora 30 minutos con agitación a TA. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con 280 ml de éter y se seca a vacío a 40°C. Se obtienen 726 g del producto esperado.
Preparación 1.2
4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
(IV)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OCH_{3}.
A) 4-Hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una disolución de 20 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 en 80 ml de DCM se añaden, a TA, 17,92 g de trietilamina y después, gota a gota, una disolución de 16,3 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 20 ml de DCM y se deja 18 horas con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución al 5% de KHSO_{4}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla de éter iso/hexano.
B) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 15 ml de DMF y 20 ml de THF, se añaden, en porciones y a TA, 0,277 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 40 minutos con agitación. Se añaden a continuación 1,3 g de yoduro de metilo y se deja 2 horas con agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de un aceite amarillo.
C) 4-Metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
Se deja 1 hora con agitación a TA, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 5 ml de TFA en 15 ml de DCM. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado en forma de un aceite naranja.
Preparación 1.3
N,N-Dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina
(IV)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -N(CH_{3})_{2}.
A) 1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Se enfría en baño de hielo una disolución de 20 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 (base libre) y 11,3 ml de trietilamina en 200 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 11 ml de bromuro de bencilo y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo oleoso con pentano y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 17 g del producto esperado.
B) N-[1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida
Se enfrían en baño de hielo 60 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, se añade gota a gota y manteniendo la temperatura del medio de reacción inferior a 30°C, una disolución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 120 ml de acetonitrilo y se deja una noche con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaniliza por adición de una disolución de NaOH concentrada y se filtra con succión el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 9,7 g del producto esperado después de cristalización en acetonitrilo.
C) 1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina
Se calienta a 150°C durante una noche una mezcla de 9,6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 250 ml de una disolución concentrada de HCl y 250 ml de agua. Se concentra a vacío la mitad de la mezcla de reacción, se alcaliniza la fase acuosa ácida resultante por adición de una disolución de NaOH concentrada, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 8,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
D) 1-Bencil-N,N-dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina
A una mezcla de 8,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 3,5 ml de una disolución de formaldehído al 37% en agua y 10 ml de ácido acético en 250 ml de THF, se añaden, a TA y en porciones, 50 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja una noche con agitación a TA. Se añaden 200 ml de MeOH, se calienta a 70°C durante 1 hora y se concentra la mezcla de reacción a vacío. Se recoge el residuo con una disolución de NaOH 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 8,7 g del producto esperado en forma de un aceite que se solidifica.
E) N,N-Dimetil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinamina
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de 8,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 5 g de formiato de amonio y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 100 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 4,8 g del producto esperado.
Preparación 1.4
Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
(IVa),HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H.
A) 2-(2,2-Dietoxietil)-4,4-dietoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]butanonitrilo
Se deja 5 minutos a TA con agitación una mezcla de 30 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo y 14,4 g de amiduro de sodio en 400 ml de tolueno, se añaden 66 ml de bromoacetaldehído-dietilacetal y después se calienta a 60°C durante 3 horas. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (100/5; v/v). Se obtienen 26 g del producto esperado.
B) 4-Oxo-2-(2-oxoetil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]butanonitrilo
Se deja 1 hora con agitación a 50°C una mezcla de 23,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 ml de ácido fórmico. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución de NaHCO_{3} al 10%, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza inmediatamente en la etapa siguiente.
C) Hidrocloruro de 1-bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 6,25 ml de bencilamina, 48,6 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 5 gotas de ácido acético en 150 ml de DCM. Se añaden a continuación, gota a gota, 40 ml de MeOH y después se calienta a 60°C durante 1 hora. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución de NaHCO_{3} al 10%, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en una disolución saturada de HCl gas en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 18 g del producto esperado.
D) Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se hidrogena durante 3 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre celita® y se concentra a vacío el filtrado. Se obtienen 1,5 g del producto esperado.
Este compuesto se puede preparar igualmente siguiendo las tres etapas que se indican a continuación:
A') Bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 106 g de hidrocloruro de N,N-bis-(2-cloroetil)amina y 130 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 1500 ml de DCM, se añaden, gota a gota, a TA y en 1 hora 30 minutos, 83 ml de trietilamina, y después se deja una noche con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío. Se obtienen 150 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B') 4-Ciano-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 56 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 750 ml de DMSO y 250 ml de THF, se añade gota a gota, en atmósfera inerte y a TA, una disolución de 120 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 250 ml de DMSO, y después, lentamente, una disolución de 150 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 250 ml de DMSO y se calienta a 60°C durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de hielo/H_{2}O, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con una mezcla de DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 191 g del producto esperado que cristaliza, F = 72-73°C.
C') Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de 115 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 500 ml de una disolución de HCl 2N en éter y 150 ml de MeOH. Se filtra con succión el producto cristalizado formado y se seca. Se obtienen 75 g del producto esperado, F = 259°C.
Preparación 1.5
[4-[3-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo
(IV)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{2}NH-COOC(CH_{3})_{3}.
A) [1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilamina
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 1.4, 0,15 g de níquel de Raney® y 5 ml de amoniaco en 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 1,45 g del producto esperado.
B) [1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo
Se calienta a 40°C una mezcla de 1,45 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de AcOEt, se añaden 0,9 g de dicarbonato de di-terc-butilo y después se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriamiento a TA, se añade agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,86 g del producto esperado.
C) [4-[3-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,18 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 1,3 g del producto esperado en forma de un aceite.
Preparación 1.6
4-[3-Trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida
(IV)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CONH_{2}.
A) 1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida
Se calienta durante 48 horas a 100°C una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 1.4, 30 ml de tolueno, 30 ml de una disolución al 30% de H_{2}O_{2}, 30 ml de una disolución al 30% de NaOH y 0,5 g de Aliquat 336 (cloruro de trioctilmetilamonio). Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/3; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
B) 4-[3-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida
Se hidrogena durante 48 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,25 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado.
Preparación 1.7
4-[2-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
(IV)R_{1} = 2-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
A) 1-Bencil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
A una mezcla de 1,52 g de magnesio en 25 ml de THF, se añade gota a gota y en 20 minutos, una disolución de 14,25 g de 1-bromo-2-(trifluorometil)benceno en 15 ml de THF y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriamiento en baño de hielo, se añade, lentamente, una disolución de 10 g de 1-bencil-4-piperidinona en 30 ml de THF y se deja 3 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de cloruro de amonio en agua, se extrae con AcOEt, se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 4,5 g del producto esperado.
B) 4-[2-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Se hidrogena, durante una noche, a 35°C y a presión atmosférica, una mezcla de 4,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,5 g de paladio sobre carbón al 10% en 100 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
Preparación 1.8
Hidrocloruro de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
(IVa)HCl: R_{1} = 2-CF_{3}; R_{2} = H.
A) 4-Ciano-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 9 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 125 ml de DMSO y 125 ml de THF, se añade gota a gota y a TA, una disolución de 20 g de 2-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 50 ml de DMSO, y después, lentamente, una disolución de 25 g del compuesto obtenido en la etapa A' de la preparación 1.4 en 70 ml de DMSO y se calienta a 60°C durante 24 horas. Se vierte la mezcla de reacción en 2 litros de agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con una mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v). Se obtienen 16 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 150 ml de éter clorhídrico 2N y 20 ml de MeOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 2,3 g del producto esperado.
Preparación 1.9
4-[3-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxilato de metilo, hidrocloruro
(IV)HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -COOCH_{3}.
A) Ácido 1-bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxílico
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 1.4 y 4,25 g de KOH en pastillas en 80 ml de etilenglicol. Después de enfriamiento a TA, se añaden 100 ml de agua, se acidifica a pH = 6,5 por adición de una disolución de HCl al 10%, se filtra con succión el precipitado formado y se seca a vacío. Se obtienen 3,9 g del producto esperado, F = 243°C.
B) 1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxilato de metilo, hidrocloruro
Se calienta a 60°C durante 3 horas una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 ml de cloruro de tionilo en 100 ml de DCM. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en 100 ml de MeOH y se calienta una noche a 60°C. Se concentra a vacío y se obtienen 4 g del producto esperado, F = 230°C.
C) 4-[3-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxilato de metilo, hidrocloruro
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 g de paladio sobre carbón al 10% en 200 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
Preparación 1.10
Acetato de [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilo
(IV)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{2}-O-CO-CH_{3}.
A) 4-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,4-piperidindicarboxilato de 1-(terc-butil)-4-metilo
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de 7 g del compuesto obtenido en la preparación 1.9, 5,33 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 3,5 ml de trietilamina en 100 ml de DCM. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 9,3 g del producto esperado.
B) 4-(Hidroximetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se enfría a 0°C una mezcla de 9,27 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 150 ml de éter, se añade 1 g de hidruro de aluminio y litio y se deja 4 horas con agitación a 0°C. Se añade a la mezcla de reacción una disolución saturada de NH_{4}Cl, se filtran las sales minerales, se extrae el filtrado con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 5,5 g del producto esperado después de cristalización en éter.
C) 4-[(Acetiloxi)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se enfría a -70°C una mezcla de 5,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 ml de trietilamina en 50 ml de DCM, se añaden 1,1 ml de cloruro de acetilo y se deja una noche con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se añade hielo a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 6 g del producto esperado.
D) Acetato de [4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilo
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 30 ml de TFA en 50 ml de DCM. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con hielo y después con una disolución al 10% de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 4,5 g del producto esperado.
\newpage
Preparación 1.11
4-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
(IV)R_{1} = 4-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
A) 1-Bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de 1,55 g de magnesio en 25 ml de THF, una disolución de 14,25 g de 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno en 15 ml de THF y una disolución de 10 g de 1-bencil-4-piperidinona en 30 ml de THF. Se obtienen 7,3 g del producto esperado.
B) 4-[4-(Trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Se hidrogena, durante 2 horas, a 30°C y a presión atmosférica, una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 2,4 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
Preparación 1.12
Hidrocloruro de 4-(4-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo
(IVa)HCl: R_{1} = 4-Cl; R_{2} = H.
A) 4-(4-Clorofenil)-4-ciano-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 4,4 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 300 ml de THF, se añaden rápidamente a TA 7,51 g de 4-clorofenilacetonitrilo, y después 12 g de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo, se calienta a 40°C durante 28 horas y después se deja una noche con agitación a TA. Se añade una disolución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, se concentra el THF a vacío, se extrae la fase acuosa restante con éter, se lava la fase orgánica con una disolución tampón pH = 2 y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) Hidrocloruro de 4-(4-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo
Se calienta a 40-50°C durante 3 horas una mezcla de 18 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de MeOH y 20 ml de una disolución de HCl concentrado. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge dos veces el residuo con MeOH y se evapora cada vez el disolvente a vacío. Se obtienen 5,85 g del producto esperado después de cristalización en acetona.
Preparación 1.13
4-(3-Metilfenil)-4-piperidinol
(IV)R_{1} = 3-CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
A) 1-Bencil-4-(3-metilfenil)-4-piperidinol
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de 1,55 g de magnesio en 25 ml de THF, una disolución de 11 g de 3-bromotolueno en 15 ml de THF y una disolución de 10 g de 1-bencil-4-piperidona en 30 ml de THF. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 14,5 g del producto esperado.
B) 4-(3-Metilfenil)-4-piperidinol
Se hidrogena durante 48 horas, a 25°C y a presión atmosférica, una mezcla de 14,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 8,9 g del producto esperado.
Preparación 1.14
4-(3-Metoxifenil)-4-piperidinol
(IV)R_{1} = 3-OCH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
A) 1-Bencil-4-(3-metoxifenil)-4-piperidinol
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de 1,55 g de magnesio en 25 ml de THF, de una disolución de 12 g de 3-bromoanisol en 15 ml de THF y de una disolución de 10 g de 1-bencil-4-piperidona en 30 ml de THF. Se cromatografía el producto obtenido sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (97/3; v/v) hasta (95/5; v/v). Se obtienen 13,7 g del producto esperado.
B) 4-(3-Metoxifenil)-4-piperidinol
Se hidrogena durante 48 horas, a 25°C y a presión atmosférica, una mezcla de 13,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 10,8 g del producto esperado.
Preparación 1.15
Hidrocloruro de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida
(IV)HCl: R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = 4-Cl; R_{3} = -NHCOCH_{3}.
A) 1-Bencil-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol
Se deja 2 días con agitación a TA una mezcla de 15 g de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol, 8,3 g de K_{2}CO_{3} y 7,18 ml de bromuro de bencilo en 80 ml de DMF. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se filtra el material insoluble, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 14,6 g del producto esperado.
B) N-[1-Bencil-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida
Se enfrían en baño de hielo 30 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, se añade gota a gota y una temperatura inferior a 15°C, una disolución de 7,98 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 ml de acetonitrilo y se deja 2 días con agitación a 15°C. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza por adición de NaOH en pastillas, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío para obtener un sólido impuro (7,86 g). Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (97/3; v/v) hasta (95/5; v/v). Se obtienen 4,26 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F = 198-199°C.
C) Hidrocloruro de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida
Se deja 15 minutos con agitación a TA una mezcla de 3,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,05 g de K_{2}CO_{3} en 25 ml de DCM, y después se enfría en baño de hielo, se añade gota a gota, una disolución de 1,2 ml de cloroformiato de 1-cloroetilo en 5 ml de DCM y se deja 2 horas con agitación a 4°C. Se filtra el material insoluble, se concentra a vacío el filtrado, se recoge el residuo con MeOH y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo con 80 ml de MeOH, se calienta a reflujo durante 15 minutos y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,7 g del producto esperado.
D) 4-(Acetilamino)-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de 2,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,9 ml de DIPEA y 1,64 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 20 ml de DCM. Se concentra a vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 1,4 g del producto esperado.
E) Hidrocloruro de N-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida
A una suspensión de 1,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de dioxano, se añaden 4 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N y se deja 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 1.16
Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol
(IV)HCl: R_{1} = 3-OCF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
\newpage
A) Hidrocloruro de 1-bencil-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.7 a partir de 2 g de magnesio en 25 ml de THF, de una disolución de 20 g de 1-bromo-3-(trifluorometoxi)benceno en 15 ml de THF y de una disolución de 13 g de 1-bencil-4-piperidona en 30 ml de THF. Se forma el hidrocloruro del producto obtenido en una disolución de éter clorhídrico 2N. Se obtienen 24,4 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinol
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de 24 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 16 g de formiato de amonio y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 500 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo con una disolución de éter clorhídrico 2N y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 6,2 g del producto esperado, F = 145-146°C.
Preparación 1.17
[[4-[3-(Trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]metil]carbamato de terc-butil-metilo
(IV)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{2}N(CH_{3})-COOC(CH_{3})_{3}
A) N,N-bis-(2-Cloroetil)bencilamina
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 150 g de hidrocloruro de N,N-bis-(2-cloroetil)amina y 100 ml de bromuro de bencilo en 1000 ml de DMF, y después se añaden gota a gota, 120 ml de trietilamina y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con agua, se extrae 3 veces con éter, se secan las fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 113 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 1-bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
A una suspensión de 23,24 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 100 ml de DMSO y 100 ml de THF, se añade, gota a gota, en atmósfera inerte y a TA, una disolución de 50 g de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 150 ml de DMSO y se deja 15 minutos con agitación. Se añade a continuación, en 1 hora, una disolución de 62,43 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 150 ml de DMSO y se deja una noche con agitación a TA. Se añade una mezcla de hielo/agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en 1000 ml de EtOH caliente, se deja 48 horas con agitación a TA y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 50 g del producto esperado.
C) [1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilamina
Se disuelven 30 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en una disolución de NaOH al 10%, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el producto en forma de base libre en 500 ml de MeOH y 30 ml de una disolución de amoniaco al 20%, se añaden 3 g de níquel de Raney® y se hidrogena durante una noche a TA y a presión atmosférica. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 27 g del producto esperado.
D) [[1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]formamida
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 27 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 300 ml de formiato de etilo, y después se calienta a 60°C durante 6 horas y se deja 48 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución de HCl al 10%, se lava la fase acuosa ácida con éter, se añade hielo y se alcaliniza por adición de una disolución de NaOH al 10%, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y después con una mezcla de DCM/MeOH (100/4; v/v). Se obtienen 20 g del producto esperado.
E) [[1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]metilamina
A una suspensión de 4 g de hidruro de litio y aluminio en 400 ml de éter, se añaden a TA 20 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y después se deja 16 horas con agitación a TA. Se añaden a continuación sucesivamente 3 ml de agua, 3 ml de NaOH al 30% y 1 ml de agua y se deja con agitación. Se filtran las sales minerales sobre celita, se decanta el filtrado, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 18 g del producto esperado.
F) [[1-Bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]metilcarbamato de terc-butilo
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de 18 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 9,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 300 ml de DCM. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 21 g del producto esperado.
G) [4-[3-(Trifluorometil)fenil]piperidin-4-il]metil]carbamato de terc-butil-metilo
Se hidrogena durante 12 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 21 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 g de paladio sobre carbón al 10% en 300 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado.
Preparación 1.18
Hidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo
(IVa)HCl: R_{1} = 3-Cl; R_{2} = H.
A) 4-(3-Clorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 15,8 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 400 ml de DMSO, se añade gota a gota a TA, en atmósfera inerte, una disolución de 30 g de 3-clorofenilacetonitrilo en 200 ml de THF, y después una disolución de 45,5 g de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo en 200 ml de DMSO y se calienta a 60°C durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo/agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 33 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 4-(3-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo
Se deja 3 horas con agitación a TA una mezcla de 6,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 100 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N y 20 ml de MeOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 4,65 g del producto esperado, F = 198°C.
Preparación 1.19
Hidrocloruro de 4-(3-metoxifenil)-4-piperidincarbonitrilo
(IVa)HCl: R_{1} = 3-OCH_{3}; R_{2} = H.
A) 4-(3-Metoxifenil)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 1.8 a partir de 16,3 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 400 ml de DMSO, de 30 g de 3-metoxifenilacetonitrilo en 150 ml de THF y de 47 g de bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo en 100 ml de DMSO. Se obtuvieron 54 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 4-(3-metoxifenil)-4-piperidincarbonitrilo
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de 48 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 300 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N y 50 ml de MeOH. Se filtra con succión el precipitado formado y se obtienen 30,5 g del producto esperado, F = 172°C.
Preparación 1.20
4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
20
A) Hidrocloruro de 4-(cloroformil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
Se calienta a 60°C durante 2 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 1.9 y 10 ml de cloruro de tionilo en 10 ml de DCM. Se concentra a vacío y se obtienen 1,05 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) 4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-bencil-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1,05 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,283 g de azetidina y 1,15 ml de trietilamina en 10 ml de DCM. Se añade una disolución saturada de K_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0,43 g del producto esperado.
C) 4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
Se hidrogena durante una noche, a 25°C y a presión atmosférica, una mezcla de 0,43 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 g de paladio sobre carbón al 10% y 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 0,33 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
2. Preparaciones de los compuestos de la fórmula (II)
Preparación 2.1
2-Cloro-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = H; Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 2,5 g de 4-[3-(trifluorometil) fenil]piperidina y 4 ml de trietilamina en 30 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,85 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 3 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución acuosa de HCl 1N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.2
2-Cloro-1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
A una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 10 ml de DIPEA en 40 ml de DCM, se le añaden, gota a gota y a TA, 1,63 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 30 minutos con agitación. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 5,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.3
1-[4-Hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-propen-1-ona
(IIb)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 y 8 ml de trietilamina en 50 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 2,07 ml de cloruro de 3-bromopropionilo y se deja 2 horas con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla de reacción con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (98,5/1,5; v/v) hasta (97/3; v/v). Se obtienen 4,6 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.4
2-Cloro-1-[4-metoxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OCH_{3}; Hal = Cl.
A una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.2 y 1,4 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota y a TA, 0,3 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 3 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución acuosa de HCl 1N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,2 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
\newpage
Preparación 2.5
2-Cloro-1-[4-(dimetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -N(CH_{3})_{2}; Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.3 y 1 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,35 ml de cloruro de 2-cloroacetilo, y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío. Se obtienen 1,4 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.6
1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
(IIc)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; Hal = Cl.
A una mezcla de 4,8 g del compuesto obtenido en la preparación 1.4, base libre, y 2,7 ml de trietilamina en 50 ml de DCM, se le añaden, gota a gota y a TA, 1,5 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación a TA. Se añade a la mezcla de reacción una disolución de HCl al 10%, se decanta, se lava la fase orgánica con una disolución de NaOH al 10%, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 3,42 g del producto esperado después de cristalización en éter, F = 120°C.
Preparación 2.7
[1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc-butilo
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}; Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 4,95 g del compuesto obtenido en la preparación 1.5 y 6,8 ml de trietilamina en 50 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 1,65 ml de cloruro de 2-cloroacetilo, y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, con una disolución tampón pH = 2 y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 1,8 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.8
1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarboxamida
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CONH_{2}; Hal = Cl.
A una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la preparación 1.6 y 0,37 ml de trietilamina en 10 ml de DCM y 10 ml de dioxano, se añaden, gota a gota y a TA, 0,21 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se filtra con succión el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,82 g del producto esperado, F =195-198°C.
Preparación 2.9
2-Cloro-1-[4-hidroxi-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 2-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la preparación 1.7 y 1 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,65 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se concentra a vacío el DCM, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.10
1-(2-Cloroacetil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
(IIc)R_{1} = 2-CF_{3}; R_{2} = H; Hal = Cl.
A una mezcla de 2,1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.8 y 2 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden, a TA, 0,6 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 30 minutos con agitación. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución de HCl al 10%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,3 g del producto esperado.
Preparación 2.11
Acetato de [1-(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil] metilo
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{2}OCOCH_{3}; Hal = Cl.
Se enfría a 0°C una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.10 y 0,46 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden 0,27 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 30 minutos con agitación a 0°C. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,9 g del producto esperado.
Preparación 2.12
2-Cloro-1-[4-hidroxi-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil)-1-etanona
(IIa)R_{1} = 4-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
Se enfría en baño de hielo una mezcla de 1,2 g del compuesto obtenido en la preparación 1.11 y 1,2 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,38 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja 1 hora con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,36 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 2.13
2-Cloro-1-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 4-Cl; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.12 a partir de 4-(4-clorofenil)-4-piperidinol (comercial) y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.14
1-(2-Cloroacetil)-4-(4-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo
(IIc)R_{1} = 4-Cl; R_{2} = H; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.12 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.15
2-Cloro-1-[4-hidroxi-4-(3-metilfenil)-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.13 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.16
2-Cloro-1-[4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-OCH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
\newpage
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.14 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.17
2-Cloro-1-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = 4-Cl; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir de 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinol y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.18
N-[1-(2-Cloroacetil)-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]acetamida
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = 4-Cl; R_{3} = -NHCOCH_{3}; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.2 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.15 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.19
2-Cloro-1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona
(IIa)R_{1} = 3-OCF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -OH; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.16 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.20
[[1-(2-Cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]metilcarbamato de terc-butilo
(IIa)R_{1} = 3-CF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = -CH_{2}N(CH_{3})COOC(CH_{3})_{3};Hal = Cl.
Se enfría a -40°C una disolución de 14 g del compuesto obtenido en la preparación 1.17 y 5,5 ml de trietilamina en 300 ml de DCM, se añaden lentamente 3,1 ml de cloruro de 2-cloroacetilo y se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con tampón pH = 2 y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 15,33 g del producto esperado.
Preparación 2.21
1-(2-Cloroacetil)-4-(3-clorofenil)-4-piperidincarbonitrilo
(IIc)R_{1} = 3-Cl; R_{2} = H; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.18 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
Preparación 2.22
1-(2-Cloroacetil)-4-(3-metoxifenil)-4-piperidincarbonitrilo
(IIc)R_{1} = 3-OCH_{3}; R_{2} = H; Hal = Cl.
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.19 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
\newpage
Preparación 2.23
4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-(2-cloroacetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidina
21
Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la preparación 2.1 a partir del compuesto obtenido en la preparación 1.20 y de cloruro de 2-cloroacetilo.
3. Preparaciones de los compuestos de fórmula (III)
Preparación 3.1
1-(2-Pirazinil)piperazina
22
Se calienta durante 48 horas a reflujo una mezcla de 3 g de piperazina, 1,04 ml de 2-cloropirazina y 1,85 g de K_{2}CO_{3} en 100 ml de EtOH. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en agua, se alcaliniza a pH = 10 por adición de NaOH al 10%, se extrae con cloroformo, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado después de cristalización en hexano.
Preparación 3.2
1-(3-Piridinil)piperazina
23
Este compuesto se prepara según el modo de operación descrito en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 617-620.
Preparación 3.3
Trihidrocloruro de 3-(1-piperazinil)piridazina
24
A) 4-(6-Cloro-3-piridazinil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se calienta durante 5 horas a reflujo una mezcla de 13,52 g de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo, 10,81 g de 3,6-dicloropiridazina y 20 ml de trietilamina en 100 ml de n-butanol. Se concentra a vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (90/10; v/v). Se obtienen 14 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) 4-(3-Piridazinil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 10,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2,5 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de DMF y 250 ml de EtOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (97/3; v/v) hasta (90/10; v/v). Se obtienen 9,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
\newpage
C) Trihidrocloruro de 3-(1-piperazinil)piridazina
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 3,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 50 ml de una disolución de HCl 2N en éter y 20 ml de MeOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 3.4
Trihidrocloruro de 3-cloro-6-(1-piperazinil)piridazina
25
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 2,96 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 3.4 y 30 ml de una disolución de HCl 6N en MeOH. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge varias veces el residuo en DCM y se evapora cada vez el disolvente a vacío. Se obtienen 2,6 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 3.5
Dihidrocloruro de 4-(1-piperazinil)pirimidina
26
A) 4-(2-Cloro-4-pirimidinil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 9,55 g de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo, 7,64 g de 2,4-dicloropirimidina y 8,6 g de NaHCO_{3} en 50 ml de EtOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (90/10; v/v) hasta (60/40; v/v). Se separan dos compuestos:
-
el menos polar que corresponde al 4-(4-cloro-2-pirimidinil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo y se obtienen 1,75 g;
-
el más polar, que corresponde al compuesto de la etapa A) y se obtienen 12,9 g que se utiliza tal cual.
B) Hidrocloruro de 4-(pirimidinil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se hidrogena durante 2 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 12,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 3,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 300 ml de MeOH y 100 ml de DMF. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
C) Dihidrocloruro de 4-(1-piperidinil)pirimidina
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 50 ml de una disolución de HCl 2N en éter y 30 ml de MeOH. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 3.6
Hidrocloruro de 5-(1-piperazinil)pirimidina
27
A) 4-(5-Pirimidinil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se hace burbujear argón durante 15 minutos en una mezcla de 9,3 g de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo, 7,95 g de 5-bromopirimidina y 6,5 g de terc-butilato de sodio en 250 ml de tolueno, luego se calienta a reflujo, se añaden 0,277 g de acetato de paladio y 1,7 ml de tri-terc-butilfosfina y se continúa el reflujo durante 24 horas. Se vuelven a añadir 0,277 g de acetato de paladio y se calienta a reflujo durante 8 horas. Se enfría a TA la mezcla de reacción, se añade agua, se extrae con AcOEt, se filtra la fase orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con una mezcla de DCM/AcOEt (50/50; v/v) y por último con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 3,95 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de DCM/hexano/éter iso.
B) Hidrocloruro de 5-(1-piperazinil)pirimidina
A una mezcla de 3,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de dioxano, se le añaden a TA 50 ml de una disolución de HCl 2N en éter, se deja 1 hora con agitación a TA y se concentra a vacío. Se obtiene un sólido amarillo que se utiliza tal cual.
Preparación 3.7
4-(1-Piperazinil)piridazina 
\vskip1.000000\baselineskip
28
A) 5-(4-Bencil-1-piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona
Se calienta a 110°C durante 4 horas una mezcla de 7 g de 1-bencilpiperazina, 6,55 g de 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinona y 11 g de K_{2}CO_{3} en 150 ml de DMF y luego se concentra a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se recoge el producto obtenido en éter iso, se tritura y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 7 g del producto esperado que se recristalizan en éter iso, F = 173-175°C.
B) 5-(4-Bencil-1-piperazinil)-3,4-dicloropiridazina
Se calienta a 85°C durante 4 horas una mezcla de 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 ml de oxicloruro de fósforo. Después de enfriamiento a TA se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se alcaliniza la fase acuosa por adición de una disolución de NaOH concentrada, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de (97/3; v/v) hasta (90/10; v/v). Se obtienen 1,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
C) 4-(1-Piperazinil)piridazina
Se hidrogena durante 3 horas, a 30°C y a presión atmosférica, una mezcla de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,13 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 0,85 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 3.8
Hidrocloruro de 5-(1-piperazinil)-3(2H)-piridazinona 
\vskip1.000000\baselineskip
29
Se hidrogena durante 2 horas, a 30°C y a presión atmosférica, una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 3.8 y 0,3 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 0,38 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
\newpage
Preparación 3.9
Hidrocloruro de 4-(1-piperazinil)-3(2H)-piridazinona
30
A) 4-(4-Bencil-1-piperazinil)-5-cloro-3(2H)-piridazinona y 5-(4-bencil-1-piperazinil)-4-cloro-3 (2H)-piridazinona
Se calienta a 100°C durante una noche una mezcla de 2,77 g de 1-bencilpiperazina, 1,3 g de NaHCO_{3} y 2,6 g de 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinona en 300 ml de dioxano y luego se concentra a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separan dos compuestos:
-
el menos polar, la 4-(4-bencil-1-piperazinil)-5-cloro-3(2H)-piridazinona, se obtienen 0,8 g;
-
el más polar, la 5-(4-bencil-1-piperazinil)-4-cloro-3(2H)-piridazinona, se obtienen 1,2 g.
B) Hidrocloruro de 4-(1-piperazinil)-3(2H)-piridazinona
Se hidrogena durante 3 horas, a 30ºC y a presión atmosférica, una mezcla de 0,75 g del compuesto menos polar obtenido en la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de MeOH y 10 ml de DMF. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 0,46 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 3.10
1-(2-Pirimidinil)-1,4-diazepan
31
Se enfría en baño de hielo una disolución de 3 g de 2-cloropirimidina en 20 ml de EtOH, se añade gota a gota una disolución de 13 g de 1,4-diazepan en 50 ml de EtOH, se deja 30 minutos con agitación en frío y luego 24 horas a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en 100 ml de AcOEt y 100 ml de una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se decanta, se diluye la fase orgánica por adición de 100 ml de AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 3.11
Hidrocloruro de 2-cloro-6-(1-piperazinil)pirazina
32
A) 4-(6-cloropirazin-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 5 g de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo, 4 g de 2,6-dicloropirazina y 9,5 ml de DIPEA en 40 ml de n-butanol. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en 100 ml de EtOH, se deja reposar durante una noche y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 4,7 g del producto esperado, F = 108°C.
B) Hidrocloruro de 2-cloro-6-(1-piperazinil)pirazina
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 100 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N en 10 ml de MeOH. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 1,2 g del producto esperado.
Preparación 3.12
Hidrocloruro de 4-cloro-2-(1-piperazinil)pirimidina
33
A) 4-(4-Cloropirimidin-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo y 4-(2-cloropirimidin-4-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
Se calienta a 100°C durante una hora una mezcla de 9,55 g de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo, 7,64 g de 2,4-dicloropirimidina y 8,6 g de NaHCO_{3} en 90 ml de EtOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt de (90/10; v/v) hasta (60/40; v/v). Se separan dos compuestos:
-
el menos polar, el 4-(4-cloropirimidin-2-il)-l-piperazincarboxilato de terc-butilo, se obtienen 1,75 g;
-
el más polar, el 4-(2-cloropirimidin-4-il)-1-l-piperazincarboxilato de terc-butilo, se obtienen 12,9 g.
B) Hidrocloruro de 4-cloro-2-(1-piperazinil)pirimidina
Se deja 18 horas con agitación a TA una mezcla de 1,75 g del compuesto menos polar obtenido en la etapa precedente y 100 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N en 10 ml de MeOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en éter y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 1,6 g del producto esperado.
Preparación 3.13
Hidrocloruro de 6-cloro-4-(1-piperazinil)pirimidina
34
Se enfría a 0-5°C una disolución de 14,8 g de 4,6-dicloropirimidina en 100 ml de acetonitrilo, se añaden en 30 minutos una disolución de 20 g de piperazina anhidra en 200 ml de acetonitrilo y se deja durante 2 horas con agitación a 0-5°C. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en 100 ml de NaOH 2N, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se forma el hidrocloruro y se obtienen 15 g del producto esperado.
Ejemplo 1
Compuesto N° 1
Hidrocloruro de 2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-1-etanona, 2H_{2}O
35
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1, 0,39 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,39 g de yoduro de potasio y 0,635 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de acetonitrilo. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se recoge el producto obtenido en una disolución de éter clorhídrico 2N y, después de trituración, se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,42 g del producto esperado.
Espectro de masas: MH^{+} = 434,3.
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Ejemplo 2
Compuesto N° 2
Dioxalato de 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-[5-trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazi- nil]-1-etanona
36
Se deja 2 horas con agitación a TA una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2, 0,575 g de 1-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina, 0,413 g de yoduro de potasio y 0,688 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo. Se añade una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (96/4; v/v). Se recoge el producto obtenido en éter, se añaden 0,384 g de ácido oxálico, se tritura y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 1,27 g del producto esperado, F = 173°C.
Ejemplo 3
Compuesto N° 3
1,5 Oxalato de 1-[4-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-3-[4-(2-pirazinil]-1-piperazinil]-1-propano- na, 1,5 H_{2}O
37
Se calienta a 70ºC durante 60 horas una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3, 0,660 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,4 ml de trietilamina y 0,23 g de yoduro de potasio en 10 ml de acetonitrilo. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (94/6; v/v). Se recogen 0,77 g del producto obtenido en éter, se añaden 0,28 g de ácido oxálico y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,762 g del producto esperado, F = 113°C.
Ejemplo 4
Compuesto N° 4
1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
38
A) 1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se deja 18 horas con agitación a TA una mezcla de 3,42 g del compuesto obtenido en la preparación 2.6, 1,7 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 1,7 g de yoduro de potasio y 1,42 g de K_{2}CO_{3} en 50 ml de acetonitrilo. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en EtOH absoluto, se filtran con succión los cristales formados y se les lava con éter. Se obtienen 3,5 g del producto esperado, F = 138°C.
B) 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
Se hidrogena durante 16 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,3 g de níquel de Raney®, 20 ml de una disolución al 20% de amoniaco y 200 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,17 g del producto esperado después de cristalización en AcOEt, F = 155°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 463,4.
RMN ^{1}H: DMSO-d6: \hat{I}'(ppm): 1,0 a 1,2: m: 2H; 1,6 a 2,2: m: 4H; 2,4 a 4,0: m: 16H; 7,4 a 7,7: m: 4H; 7,79: d: 1H; 8,06: dd: 1H; 8,29: d: 1H.
Se puede obtener igualmente el compuesto Nº 4 del ejemplo 4 siguiendo las dos etapas siguientes:
A') [1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metilcarbamato de terc- butilo
Se deja 3 horas con agitación a TA una mezcla de 2,8 g del compuesto obtenido en la preparación 2.7, 1,25 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 1,1 g de yoduro de potasio y 1,8 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de acetonitrilo. Se añade una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 1,75 g del producto esperado.
B) 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 50 ml de una disolución de HCl 2N en éter y 30 ml de MeOH. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en agua, se lava la fase acuosa con AcOEt, se alcaliniza la fase acuosa por adición de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. El producto cristaliza mediante evaporación en AcOEt, se filtran con succión los cristales formados. Se obtienen 1,05 g del producto esperado, F = 152-153°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 463,3.
Ejemplo 5
Compuesto N° 5
Trihidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
A) 1-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de 1,28 g del compuesto obtenido en la preparación 2.6, 1,1 g de 2-(1-piperazinil)pirimidina, 1,23 g de K_{2}CO_{3} y 0,79 g de yoduro de potasio en 30 ml de acetonitrilo. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 0,9 g del producto esperado.
B) Trihidrocloruro de 1-[4-(aminometil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-etanona
Se hidrogena durante 4 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 0,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,1 g de níquel de Raney®, 10 ml de una disolución al 20% de amoniaco y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en una disolución de HCl 2N en éter y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,74 g del producto esperado después de secar a vacío, F = 198-202°C.
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Ejemplo 6
Compuesto N° 27
Dioxalato de 2-[4-(4-pirimidinil)-1-piperazinil]-1-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-3,6-dihidro-1-(2H)-piridinil]-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se calienta a 110°C durante 1 hora una mezcla de 0,87 g del compuesto N° 11, 5 ml de una disolución de HCl al 35% y 9 ml de ácido acético. Después de enfriamiento a TA, se añade una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se recogen 0,7 g del producto obtenido en MeOH, se añaden 0,12 g de ácido oxálico, se deja cristalizar y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,502 g del producto esperado, F = 160°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 432,3.
Ejemplo 7
Compuesto N° 30
1,5 Oxalato de 1-[4-(aminometil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona, 0,5 H_{2}O 
\vskip1.000000\baselineskip
41
A) 1,5 Oxalato de 1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]-4-piperidincarbonitrilo
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 2.10, 0,496 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,51 g de yoduro de potasio y 0,836 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se recogen 0,29 g del producto obtenido en MeOH, se añaden 0,057 g de ácido oxálico y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,081 g del producto esperado, F = 125-126°C.
B) 1,5 Oxalato de 1-[4-(aminometil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona, 0,5 H_{2}O
Se hidrogena durante 36 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,08 g de níquel de Raney®, 20 ml de una disolución al 20% de amoniaco y 100 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (90/10; v/v). Se recogen 0,28 g del producto obtenido en AcOEt, se añaden 0,054 g de ácido oxálico y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,26 g del producto esperado.
Espectro de masas: MH^{+} = 463,4.
\newpage
Ejemplo 8
Compuesto N° 32
1-[4-(Hidroximetil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Se calienta a 70°C durante 10 minutos una mezcla de 0,6 g del compuesto N° 31, 0,14 g de KOH en pastillas en 10 ml de MeOH y 5 ml de agua. Después de enfriamiento a TA, se filtra con succión el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 0,3 g del producto esperado, F = 223°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 464,4.
Ejemplo 9
Compuesto N° 33
1-[4-[(Dimetilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Se deja un noche con agitación a TA una mezcla de 0,85 g del compuesto Nº 4 obtenido en el ejemplo 4, 0,28 ml de una disolución de formaldehído al 37% en agua, 3,8 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 3 gotas de ácido acético en 50 ml de THF. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en 100 ml de agua y se calienta a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriamiento a TA se alcaliniza la mezcla de reacción hasta pH = 9 por adición de una disolución de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,55 g del producto esperado después de cristalización en éter, F = 118°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 491,4.
RMN ^{1}H: DMSO-d6: \delta (ppm): 1,6-2,3: m: 10H; 2,35-2,7: m: 6H; 2,8-3,3: m: 4H; 3,4-4,0: m: 6H; 7,4-8,4: m: 7H.
Ejemplo 10
Compuesto N° 36
1-[4-(4-Clorofenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Se calienta a 118°C durante 24 horas una mezcla de 0,907 g del compuesto N° 35 y 0,913 g de ácido p-toluenosulfónico en 20 ml de tolueno. Después de enfriamiento a TA, se añade una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0,55 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F = 139-141°C.
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Ejemplo 11
Compuesto N° 37
Trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
45
A) 4-(4-Clorofenil)-1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-piperidina-carbonitrilo
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 2.14, 0,56 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,56 g de yoduro de potasio y 0,47 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,51 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) Trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-fenil-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona y trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
Se hidrogena durante 36 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1,51 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,15 g de rodio sobre alúmina en 100 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/5; v/v) y después con una mezcla de DCM/MeOH/H_{2}O (100/5/0,5; v/v/v). Se recoge el producto obtenido en forma de una mezcla de dos compuestos en EtOH, se añade una disolución de éter clorhídrico 2N y se filtra con succión el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en agua, se lava la fase acuosa con DCM, se alcaliniza la fase acuosa por adición de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cristaliza el residuo en AcOEt y se obtienen 0,14 g de la mezcla de los dos compuestos que contiene 21,6% de un compuesto y 75,5% del compuesto n° 37. Se utiliza HPLC preparativa para separar los dos compuestos. Se utiliza un aparato de HPLC preparativa Delta Prep 4000 con una columna PROCHROM con compresión dinámica axial de 50 mm de diámetro, y 380 g de fase estacionaria Kromasil® C18 comprimida con una presión de 70 bares. La fase móvil es un gradiente de mezcla de un eluyente A (H_{2}O + TFA 0,1%) y de un eluyente B (acetonitrilo/H_{2}O (90% + 10%) + TFA 0,1%), el flujo es de 122 ml/mn. Se realiza la detección UV a una longitud de onda de 254 nm. Después de la separación de 0,122 g de la mezcla se obtienen:
-
0,037 g de un compuesto identificado como trifluoroacetato de 1-[4-(aminometil)-4-fenil-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona: TR = 13min.;
-
Espectro de masas MH^{+} =395,4.
-
0,15 g del compuesto N° 37: TR = 15,9 min.;
-
Espectro de masas MH^{+} =429,4.
Ejemplo 12
Compuesto N° 57
1-[4-[(Metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
46
A) [[1-[2-[4-(2-Pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-4-piperidinil]metil]carbamato de terc-butil-metilo
Se deja 5 horas con agitación a TA una mezcla de 10 g del compuesto obtenido en la preparación 2.20, 3,7 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 3,7 g de yoduro de potasio y 6,2 g de K_{2}CO_{3} en 200 ml de acetonitrilo. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y después con una mezcla de DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 10,7 g del producto esperado.
B) 1-[4-[(Metilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
A una disolución de 8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de MeOH, se añaden 300 ml de una disolución de éter clorhídrico 2N y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución de NaOH al 10%, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (100/2; v/v) y después con una mezcla de DCM/MeOH/agua (100/5/0,5; v/v/v). Se obtienen 4,5 g del producto esperado después de cristalización en éter iso, F = 137-139°C.
Espectro de masas MH^{+} =477,4.
RMN ^{1}H: DMSO-d6: \delta (ppm): 1,10: s: 1H; 1,6-2,3: m: 7H; 2,4-3,8: m: 16H;7,4-7,75: m: 4H; 7,8: d: 1H; 8,15: dd: 1H; 8,3: d: 1H.
Ejemplo 13
Compuesto N° 58
1-[4-(isopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
47
A una mezcla de 1 g del compuesto N° 4, 0,16 ml de acetona y 5 gotas de ácido acético en 10 ml de THF, se le añade a TA 0,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja durante una noche con agitación a TA. A continuación, se añaden 20 ml de MeOH y se calienta a 55°C durante 1 hora. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución de NaOH al 30%, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (93/7; v/v). Se obtienen 0,511 g del producto esperado después de cristalización en éter, F = 140 -141°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 505,3.
Ejemplo 14
Compuesto N° 59
B) Trihidrocloruro de 1-[4-[(N-metilisopropilamino)metil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
48
A una mezcla de 0,36 g del compuesto N° 58, 0,08 ml de una disolución de formaldehído al 37% en agua y 5 gotas de ácido acético en 10 ml de THF, se le añaden a TA 0,605 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja durante 4 horas con agitación a TA. A continuación se añaden 10 ml de MeOH y se calienta a 60°C durante 1 hora. Se concentra a vacío, se recoge el residuo con una disolución de NaOH al 30%, se extrae con DCM, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo con una mezcla de DCM/MeOH (96/4; v/v). Se recoge el producto obtenido en una disolución de éter clorhídrico 2N y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,233 g del producto esperado, F = 185-200°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 519,3.
Ejemplo 15
Compuesto N° 65
1-[4-(Aminometil)-4-(3-clorofenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
49
A) 4-(3-Clorofenil)-1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-piperidina-carbonitrilo
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 2,3 g del compuesto obtenido en la preparación 2.21, 1,3 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 1,3 g de yoduro de potasio y 2,2 g de K_{2}CO_{3} en 40 ml de acetonitrilo. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 2,3 g del producto esperado.
B) 1-[4-(Aminometil)-4-(3-clorofenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
Se hidrogena durante 8 horas, a 28°C y a presión atmosférica, una mezcla de 0,62 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,6 g de níquel de Raney® en 30 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0,121 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de DCM/éter iso, F = 138-139°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 429,3.
Ejemplo 16
Compuesto N° 69
Dioxalato de 1-[4-(aminometil)-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
50
A) 4-(3-metoxifenil)-1-[2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]acetil]-4-piperidina-carbonitrilo
Se deja 4 horas con agitación a TA una mezcla de 1,2 g del compuesto obtenido en la preparación 2.22, 0,675 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,68 g de yoduro de potasio y 1,2 g de K_{2}CO_{3} en 30 ml de acetonitrilo. Se añade agua, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 1,5 g del producto esperado del que una parte se cristaliza en éter iso, F = 108°C.
B) Dioxalato de 1-[4-(aminometil)-4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]-2-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-etanona
Se hidrogena durante 30 horas, a 31ºC y a presión atmosférica, una mezcla de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,2 g de níquel de Raney® y 10 ml de una disolución concentrada de amoniaco en 70 ml de MeOH. Se filtra el catalizador y se evapora el filtrado a vacío. Se recoge el residuo en una disolución de HCl 1N, se lava la fase acuosa con AcOEt, se alcaliniza la fase acuosa por adición de una disolución de NaOH al 10%, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recogen 0,2 g del producto obtenido en éter, se añaden 0,042 g de ácido oxálico y se filtra con succión el precipitado formado después de trituración. Se obtienen 0,19 g del producto esperado, F = 120°C.
Espectro de masas: MH^{+} = 425,4.
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención.
En esta tabla:
-
el valor R_{3} = doble enlace significa que R_{3}, junto con el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina, forma un doble enlace, como se ilustra en el ejemplo 6.
-
Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, n-Pe y i-Pe representan respectivamente grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo.
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Los compuestos según la invención son objeto de estudios bioquímicos.
Cultivo celular
La cepa SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) se cultiva clásicamente en un medio de cultivo DMEM (del inglés Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, France) que contiene SVF (5%) (suero de ternera fetal) (Boehringer Mannheim, Germany), piruvato de sodio (1 mM), anti-PPLO (5 ml) (agente anti-micoplasma: Tylocine® preparado en una disolución salina normal, 6000 \mug/ml), gentamicina (0,1 mg/ml) y glutamina (4 mM) en frascos de cultivo recubierto de colágeno (Becton Dickinson, France).
La cepa madre SK-N-BE (neuroblastoma humano) y el clon Bep 75 que expresan el receptor p75^{NTR} humano (SK-N-BE Bep 75) se cultivan clásicamente en un medio de cultivo DMEM que contiene SVF (5%), piruvato de sodio (1 mM), anti-PPLO (5 ml), gentamicina (0.1 mg/ml) y glutamina (4 mM).
Estudio de la unión del ^{125}I NGF al receptor p75^{NTR}
El estudio de la unión del ^{125}I NGF (el factor de crecimiento neuronal radiomarcado con yodo-125) se realiza sobre una suspensión celular de las dos cepas SH-SY-5Y y SK-N-BE Bep 75 de acuerdo con el método descrito por Weskamp (Neuron, 1991, 6, 649-663). La unión no específica se determina por la medida de la unión total después de una hora de pre-incubación con las células a 37°C en presencia de NGF no-radiomarcado (1 \muM). La unión específica se calcula por la diferencia entre la medida de la unión total y la medida de la unión no-específica. Las experiencias de competición se realizan utilizando una concentración en ^{125}I NGF de 0,3 nM. Las concentraciones inhibidoras del 50% (CI_{50}) de la fijación de ^{125}I NGF al receptor p75^{NTR} de los compuestos según la invención son débiles y varían de 10^{-6} a 10^{-11} M.
Medida de la apoptosis
Las células (cepas de neuroblastomas humanos SH-SY-5Y y SK-N-BE Bep 75) se colocan en placas de Petri de 35 mm de diámetro (Biocoat colágeno I, (10^{5} células/pocillo) en un medio de cultivo DMEM que contiene 5% de SVF durante 24 h. El medio de cultivo se elimina a continuación, se lavan las células con PBS (del inglés Dulbecco's Phosphate buffered saline) y se añade o bien medio fresco que contiene 5% de SVF o bien medio que contiene NGF a la concentración de 10 ng/ml, en presencia o no de los compuestos según la invención. Las tasas de apoptosis se miden 48 horas después de los tratamientos en el caso de la cepa SH-SY-5Y y 24 horas después en el caso de la cepa SK-N-BE Bep 75 por cuantificación de las histonas citoplásmicas asociadas a los fragmentos de ADN (detección de la muerte celular por ELISA, Boehringer Mannheim, Germany). Las tasas de apoptosis se expresan en cantidad de oligonucleosomas/105 células \pm DS. Cada valor corresponde a la media de 9 puntos experimentales repartidos en 3 experiencias independientes. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una actividad inhibidora de la apoptosis inducida por el NGF con unas CI_{50} que varían de 10^{-6} a 10^{-11} M.
Así la fijación de los compuestos según la invención al receptor p75^{NTR} se traduce por una parte a nivel bioquímico por la inhibición de la dimerización del receptor inducida por las neurotrofinas y por otra parte a nivel celular por la inhibición del efecto proapoptótico mediado por el receptor p75^{NTR}.
Los compuestos según la invención pueden ser utilizados por tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier patología en la que el receptor p75^{NTR} está implicado.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un solvato o un hidrato del compuesto de fórmula (I).
Así, los compuestos según la invención pueden ser utilizados, en el hombre o en los animales, en el tratamiento o en la prevención de diferentes afecciones p75^{NTR} dependientes tales como las enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas como la demencia senil, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, el síndrome de Down, las enfermedades por priones, la amnesia, la esquizofrenia; la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas; las afecciones cardiovasculares como los daños cardiacos post-isquémicos, las cardiomiopatías, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca, la isquemia cardiaca, el infarto cerebral; las neuropatías periféricas (de origen diabético, traumatismo o yatrogénico); los daños del nervio óptico y de la retina; los traumatismos de la médula espinal y los traumatismos craneales; la aterosclerosis; las estenosis; la cicatrización; la alopecia.
Los compuestos según la invención pueden ser utilizados igualmente en el tratamiento de cánceres como el de pulmón, de tiroides, de páncreas, de próstata, del intestino delgado y de colon, de mama, en el tratamiento de los tumores, de las metástasis y de las leucemias.
Los compuestos según la invención pueden ser utilizados también en el tratamiento de los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios y en el tratamiento de las enfermedades auto-inmunes como la poliartritis reumatoide.
\newpage
Los compuestos según la invención pueden ser utilizados igualmente en el tratamiento de las fracturas óseas, en el tratamiento o en la prevención de las enfermedades óseas como la osteoporosis.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Compuesto según la invención: \+  \hskip2cm  \+ 50,0 mg\cr
 Manitol: \+ \+ 223,75 mg\cr  Croscarmelosa de sodio: \+ \+ 6,0
mg\cr  Almidón de maíz: \+ \+ 15,0 mg\cr 
Hidroxipropil  -  metilcelulosa: \+ \+ 2,25 mg\cr 
Estearato de magnesio: \+ \+ 3,0
mg\cr}
Por vía oral, la dosis de principio activo administrada al día puede alcanzar de 0,01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0,02 a 50 mg/kg.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosis no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una des sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (13)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I):
64
en la que:
-
n es 1 ó 2;
-
p es 1 ó 2;
-
R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno; un grupo -OR_{5}; un grupo -CH_{2}OR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -NR_{8}COR_{9}; un grupo -NR_{8}CONR_{10}R_{11}; un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13}; un grupo -CH_{2}NR_{8}CONR_{14}R_{15}; un alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo; un grupo -CONR_{16}R_{17};
-
o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
-
R_{4} representa un grupo aromático elegido entre:
65
66
-
estando dichos grupos aromáticos no sustituidos, mono- o di-sustituidos con un sustituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometilo;
-
R_{5} representa un átomo de hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un alquil (C_{1}-C_{4})carbonilo;
-
R_{6} y R_{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{9} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{m}-NR_{6}R_{7};
-
m es 1, 2 ó 3;
-
R_{10} y R_{11} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{12} y R_{13} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{5}); R_{13} puede representar además un grupo -(CH_{2})_{q}-OH o un grupo
-
(CH_{2})_{q}-S-CH_{3};
\newpage
-
o bien R_{12} y R_{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;
-
q es 2 ó 3;
-
R_{14} y R_{15} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{4});
-
R_{16} y R_{17} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C-C_{4}); R_{17} puede representar además un grupo (CH_{2})_{q}-NR_{6}R_{7};
-
o bien R_{16} y R_{17}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyen un heterociclo elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina no sustituida o sustituida en la posición -4- con un alquilo (C_{1}-C_{4});
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
-
R_{1} está en la posición -2-, -3- o -4- del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi o un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición -3- del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
3. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo, un (dietilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino)metilo, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetidin-1-ilcarbonilo; o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
4. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
-
R_{4} representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorome- til)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4-piridinilo, un 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5-cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo o un 3(2H)-piridazinona-4-ilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
5. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
-
n es 1 ó 2;
-
p es 1 ó 2;
-
R_{1} está en la posición -2-, -3- o -4- del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metilo, un metoxi o un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición -3- del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro;
-
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un hidroxi, un metoxi, un (acetiloxi)metilo, un hidroximetilo, un dimetilamino, un acetilamino, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo, un (dietilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (N-metilisopropilamino)metilo; un (isobutilamino)metilo; un (N-metilisobutilamino)metilo, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo, un aminocarbonilo, un azetidin-1-ilcarbonilo; o bien R_{3} constituye un doble enlace entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo de piperidina;
-
R_{4} representa un 2-piridinilo, un 6-metil-2-piridinilo, un 3-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 5-(trifluorome- til)-2-piridinilo, un 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo, un 3-piridinilo, un 4-piridinilo, un 3,5-dicloro-4-piridinilo, un 2-pirazinilo, un 5-cloro-2-pirazinilo, un 6-cloro-2-pirazinilo, un 2-pirimidinilo, un 4-(trifluorometil)-2-pirimidinilo, un 6-cloro-2-pirimidinilo, un 4-pirimidinilo, un 6-cloro-4-pirimidinilo, un 5-pirimidinilo, un 3-piridazinilo, un 6-cloro-3-piridazinilo, un 4-piridazinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo o un 3(2H)-piridazinona-4-ilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
6. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
-
n es 1;
-
p es 1;
-
R_{1} está en la posición -2-, -3- o -4- del fenilo y representa un radical trifluorometilo, un átomo de cloro, un metoxi o un radical trifluorometoxi y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; o bien R_{1} está en la posición -3- del fenilo y representa un radical trifluorometilo y R_{2} está en la posición -4- del fenilo y representa un átomo de cloro;
-
R_{3} representa un hidroxi, un dimetilamino, un aminometilo, un (metilamino)metilo, un (dimetilamino)metilo, un (dietilamino)metilo, un (isopropilamino)metilo, un (isobutilamino)metilo, un (isopentilamino)metilo, un (N-metilisopentilamino)metilo o un aminocarbonilo; o bien R_{3} constituye un enlace doble entre el átomo de carbono al que está unido y el átomo de carbono adyacente del ciclo piperidina;
-
R_{4} representa un 2-pirazinilo, un 4-pirimidinilo, un 3(2H)-piridazinona-5-ilo o un 5-(trifluorometil)-2-piridinilo;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que n = 1, caracterizado porque:
a1) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
67
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, entendiéndose que cuando R_{3} contiene una función hidroxilo o amina estas funciones pueden estar protegidas, con un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
68
en la que p y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
b1) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el compuesto de la fórmula (I).
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que n = 2, caracterizado porque:
\newpage
a2) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula:
69
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, entendiéndose que cuando R_{3} contiene una función hidroxilo o amina estas funciones pueden estar protegidas, con un compuesto de la fórmula:
70
en la que p y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
b2) y, después de la desprotección eventual de las funciones hidroxilo o amina contenidas en R_{3}, se obtiene el compuesto de la fórmula (I).
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R_{3} representa un grupo -CH_{2}NR_{12}R_{13} en el cual R_{12} y R_{13} representan cada uno el hidrógeno, caracterizado porque:
a3) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula:
71
en la que R_{1} y R_{2} son tales como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de la fórmula:
72
en la que p y R_{4} es tales como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula:
73
b3) se reduce el grupo ciano del compuesto de la fórmula (Ia) para obtener un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R_{3} = CH_{2}NH_{2}.
\newpage
10. Compuesto de fórmula:
74
en la que:
-
n es 1 ó 2;
-
p es 1 ó 2;
-
R_{1} representa un átomo de halógeno; un radical trifluorometilo; un alquilo (C_{1}-C_{4}); un alcoxi (C_{1}-C_{4}); un radical trifluorometoxi;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
-
R_{4} representa un grupo aromático elegido entre:
75
estando dichos grupos aromáticos no sustituidos, mono- o di-sustituidos con un sustituyente elegido independientemente entre un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{4}), un alcoxi (C_{1}-C_{4}) o un radical trifluorometoxi;
en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
11. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas centrales o periféricas; la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis en placas; las afecciones cardiovasculares; las neuropatías periféricas; los daños del nervio óptico y de la retina; los traumatismos de la médula espinal y los traumatismos craneales; la aterosclerosis; las estenosis; la cicatrización; la alopecia; los cánceres; los tumores; las metástasis; las leucemias; los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios; las enfermedades auto-inmunes; las fracturas óseas; y las enfermedades óseas.
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