JP2008536844A - ニューロトロフィン類似体を用いた細胞生存促進法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
助成金:本研究はNIH助成金番号NS30687による助成を受けた。従って、米国政府は本出願において開示された対象について特定の権利を有する。
この発明は、一般的に患者における神経変性疾患及び他の疾患の治療に関する。より具体的には、本出願で開示した対象の方法は、患者の神経変性疾患又は他の疾患を治療するために患者にp75NTR受容体分子と特異的に結合する有効量の化合物の投与に関する。
また、神経細胞(ニューロン)、希突起膠細胞又は他の細胞をp75NTR受容体分子に対して特異的に結合する化合物で処理することからなる、これらの細胞の生存を促進させる方法を本明細書で開示する。
また、p75NTR受容体分子に対して特異的に結合する化合物を本明細書で開示する。
幾つかの実施態様において、患者はヒト患者である。
幾つかの実施態様において、p75NTR受容体分子に結合する化合物はニューロトロフィンβ−ターンループの類似体である。
幾つかの実施態様において、薬理作用団を構成する該化合物は図1cに示された薬理作用団と実質的に同一である。
幾つかの実施態様において、該化合物は小分子又はペプチドである。
幾つかの実施態様において、前記化合物は下記構造の化学式(I)
幾つかの実施態様において、前記ニューロトロフィンは神経成長因子(NGF)である。
幾つかの実施態様において、前記β−ターンループは前記NGFのループ1である。
幾つかの実施態様において、前記化合物は、p75NTR受容体分子のニューロトロフィン結合部位に対する結合特異性を持つ。
幾つかの実施態様において、前記化合物は、p75NTR受容体分子に対する結合特異性を持つ親化合物の誘導体からなり、この誘導体もp75NTR受容体に対する結合特異性を持つ。
幾つかの実施態様において、前記誘導体は、親化合物と比較して、親水性、親油性、両親媒性、溶解度、生体利用性及び肝臓での分解抵抗性からなる群から選択される特徴の少なくとも1つにおいて増強を示す。
以下に説明されているように、本書に添付した実施例及び図と関係して、既述の及び本明細書に開示した、全体及び部分で扱われている対象の目的及び他の目的は、記載が進むにつれ明らかとなるであろう。
2D:2次元の;3D:3次元の;Aβ:アミロイド−β;Ab:抗体;AD:アルツハイマー病;BCA:ビシンコニン酸;BDNF:脳由来の神経栄養因子;b.i.d.:1日2回;cm:センチメートル;d:日;D:ダルトン;DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地;ECL:電気発生化学発光;EDTA:エチレンジアミン4酢酸;ELISA:固相酵素免疫測定法;ERK:細胞外シグナル制御タンパク質キナーゼ;FBS:仔牛胎児血清;g:グラム;h:時間;HBA:水素結合受容体;HBD:水素結合供与体;HEPES:4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジンエタンスルホン酸;HRP:セイヨウワサビペルオキシダーゼ;IgG:免疫グロビンG;IP:腹腔内の;IV:静脈内;K32:32番目リジン残基;kcal:キロカロリー;kg:キログラム;MBP:ミエリン塩基性タンパク質;mg:ミリグラム;min:分;ml:ミリリットル;mM:ミリモル;mol:モル;MTT:3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物;MW:分子量;NaCl:塩化ナトリウム;ng:ナノグラム;nM:ナノモル;NS:有意でない;NMR:核磁気共鳴;NGF:神経成長因子;nM:ナノモル;P:確率;p75NTR:p75神経栄養受容体;PBS:リン酸緩衝塩;pmol:ピコモル;PMSF:フェニルメチルスルホニルフッ化物;PO:経口の(口から);pro−NGF:NGFの非処理の前駆体;PVDF:ポリビニリジンジフッ化物;SDS:ドデシル硫酸ナトリウム;SE:標準誤差;s.e.m.:測定の標準誤差;Tris:2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール;TUNEL:末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介デオキシウリジン3リン酸ニック−エンドラベリング;μg:マイクログラム;μl:マイクロリットル;μM:マイクロモル;%:パーセント;℃:摂氏度;>:と等しく又はより大きく;>:より大きく;<:と等しく又はより小さく;<:より小さく
本明細書で用いる用語は詳細な実施態様を記載する目的のためであり、制限付きでないことを理解されたい。
もし別に定義されなければ、本明細書で用いた全ての技術的及び科学的用語は、本明細書で開示した対象物に関わる同業者の1人に通常理解される意味と同じである。本明細書に記載した事柄と同様又は等価な全ての方法及び物質は、本明細書に開示した対象物の実施又は試験において用いることができるが、本明細書では代表的な方法及び物質を記載する。
長年にわたる特許法協定に従い、原文の"不定冠詞−ある(a, an)""定冠詞−その(the)"は、クレイムを含む本出願で用いられる場合、"1又は2以上"を意味する。従って、例えば、"ある担体"は、1又は2以上の担体の混合物、2又は3以上の担体の混合物、等々を表す。
もし別途示されなければ、明細書及び請求の範囲で用いられる構成要素の量、反応条件、等々を表す全ての数は、用語"約"で全ての事例において修正されると理解すべきである。従って、それと反対に示されない場合は、本明細書及び添付した請求の範囲に述べられた数字的なパラメーターは、本明細書に開示された対象物により見出された好ましい特性によって変わりうる近似的なものである。
重さ、時間、投与量、その他の量のような測定しうる値に関して、本明細書で用いられた、用語"約"は、特定の値から、或る例では±20%又は±10%、他の例では±5%、更に他の例では±1%、更にまた他の例では±0.1%の変化量を含み、この様なものとして、この様な変化量は開示した方法を実行する上で適切である。
この様に、本明細書で用いられるように、用語"置換アルキル基"は、ここで定義されたように、1又は2以上の原子又はアルキル基の官能基が、他の原子又は官能基で置き換えられたアルキル基を含み、例えば、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸塩基及びメルカプト基が挙げられる。
アリール基の特別な例としては、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンジミダゾール基、イソチアゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基、等々が挙げられるが、これらに制限されない。
幾つかの実施態様において、本出願で開示された対象物により記述された化合物は、連結基を持つ。本明細書に用いられるように、用語"連結基"は、2又は3以上の他の化学分子を結合させて安定した構造をもたらす化学的構成部分からなる。代表的な連結基としては、2又は3以上のアリール基を連結させるフラニル基、フェニレン基、チエニル基、又はピローリル基が挙げられるが、これらに制限されない。
芳香族環又は複素環式芳香族環の指定された原子が"存在しない"と規定された場合、指定された原子は直接結合により置き換えられる。連結基又はスペーサー基が存在しないと規定された場合、連結基又はスペーサー基は直接結合により置き換えられる。
"アリールオキシル基"はアリール−O−基を指し、ここでアリール基は、既述の通りであり、置換アリール基を含む。本明細書で用いる"アリールオキシル基"という語は、フェニルオキシル基、又はヘキシルオキシル基及びアルキル基、置換アルキル基、ハロ基又はアルコキシル置換フェニルオキシル基又はヘキシルオキシル基を指すことができる。
"アラルキル基"はアリール−アルキル−基を指し、ここでアリール基及びアルキル基は既述の通りであり、置換アリール基及び置換アルキル基を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、又はナフチルメチル基がある。
"アラルキルオキシル基"は、アラルキル−O−基を指し、ここでアラルキル基は既述の通りでアラルキルオキシル基の例としては、ベンジルオキシル基がある。
"アルコキシカルボニル基"はアルキル−O−CO−基を指す。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基及びt−ブチルオキシカルボニル基がある。
"アリールオキシカルボニル基"はアリール−O−CO−基を指す。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシ−及びナフトキシ−カルボニル基がある。
"アラルコキシカルボニル基"はアラルキル−O−CO−基を指す。アラルコキシカルボニル基の例としては、ベンジルオキシカルボニル基がある。
"カルバモイル基"はH2N−CO−基を指す。
"ジアルキルカルバモイル基"はR’RN−CO−基を指し、ここでR及びR’の各々は独立して既述の通りのアルキル基及び/又は置換アルキル基を表わす。
"アシルオキシル基"はアシル−O−基を指し、ここでアシル基は既述の通りである。
"アシルアミノ基"は、アシル−NH−基を指し、ここでアシル基は既述のとおりである。
用語"アルケニレン基"は、炭素−炭素二重結合を持つ非環式炭素鎖(即ち、開かれた鎖構造)を示し、1又は2以上の回数、任意に、置換できる、CnH2nー2という化学式で表される。代表的なアルケニレン基としては、エテニレン基、プロペニレン基、1−又は2−ブテニレン基、1−又は2−ペンチレン基等々があるが、これらに制限されない。
"アロイルアミノ基"はアロイル−NH−基を指し、ここでアロイル基は既述の通りである。
用語"カルボニル基"は、−(C=O)−基を指す。
用語"カルボキシル基"は、−COOH基を指す。
用語"シアノ基"は、−CN基を指す。
本明細書で用いられる用語"ハロ基"、"ハロゲン化物"又は"ハロゲン原子"は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基を指す。
用語"水酸基"は、−OH基を指す。
用語"ヒドロキシアルキル基"は、1個の−OH基で置換されたアルキル基を指す。
用語"メルカプト基"は、−SH基を指す。
用語"オキソ基"は、1個の炭素原子が一個の酸素原子で置き換えられた、本明細書で既述の、化合物を指す。
用語"ニトロ基"は、−NO2基を指す。
用語"チオ基"は、1個の炭素原子又は酸素原子が、1個のイオウ原子で置き換えられた、本明細書に既述の、化合物である。
用語"硫酸塩基"は、−SO4基を指す。
用語"置換シクロアルケニル基"は、可能な付加部位に1又は2以上の置換基で、好ましくは1,2,3又は4置換基で、置換されたシクロアルケニル基を指す。典型的な置換基としては、アルキル基、置換アルキル基、ハロ基、アリールアミノ基、アシル基、水酸基、アリールオキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルオキシル基、アラルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基及びシクロアルキル基があるが、これらに制限されない。
"R"、"R’"、"X"、"Y"、"Y’"、"A"、"A’"、"B"、"L"、又は"Z"基は、本明細書において特に特定しない場合、名前を持つ官能基として当業者に認識される構造を一般的に持つ。表示の目的のために、上述のある代表的"R","X"及び"Y"基は、以下のように定義される。これらの定義は、本開示を閲覧する通常の技術者にとって自明である定義を、補助し例示することを意図しており、除外するものではない。
及び(iii)病気、疾患及び/又は状態を軽減すること、即ち、病気、疾患及び/又は状態からの回復を起こすこと。
"結合特異性"は、他のタンパク質又は他の種類の分子の相補的部位を認識し、相互作用することができる、蛋白質又は他の種類の分子の活性を表わす。
本明細書で用いる用語"薬理作用団"は、選択された生物効果、即ち、酵素の阻害、受容体への結合、イオンのキレーション等々、を発揮することができる分子部分の特別なモデル又は表現を指す。選択された薬理作用団は、1以上の生化学的効果を持つことができる、即ち一つの酵素の阻害剤であり、また第2の酵素の作用剤であることができる。治療薬は1又は2以上の薬理作用団を含み、これらは同一又は異なる生化学的活性を有する。
用語"親水性"は、水に対して親和性を持つ;水を直ちに吸収する及び/又は水に溶ける、の様にこの分野の共通のやり方で用いられる。
用語"親油性"は、脂質に対する親和性、脂質と結合する傾向、又は脂質に溶解可能であるとして、この分野共通のやり方で用いられる。
本明細書で用いられる用語"両親媒性"は、別々に、疎水性領域と、親水性領域を有する構造を表す。従って、構造の一部は水性媒体及び他の極性媒体と有利に相互作用し、構造の他の部分が非極性媒体と有利に相互作用する。
本明細書で用いられる"生体利用性"は患者に投与された指定量の化合物の全体的利用度(即ち、血液/血漿中濃度)を指す。この用語は更に、作用部位に到達する化合物の速度及び、吸収率を含む。
本出願で開示した対象物は、p75NTR受容体分子に対する結合特異性を有する化合物を提供する。これらの化合物は、関係する医薬化合物及び方法と同様に、神経変性疾患及び他の疾患の治療及び予防に有用である。
開示した化合物を本明細書では下記のように標識する:
化合物1〜7の構造
特別な典型的化合物として、下記化学式(I)で表される化合物が挙げられる。
本明細書で開示したように、p75NTR受容体分子に対して結合特異性を有する化合物、又は類似体の代表的構造は、p75NTR受容体分子のニューロトロフィン結合部位に対して結合できる。
本明細書で開示した化合物は、また、p75NTR受容体分子に結合特異性を有する、親化合物の誘導体を含んで居り、これらの誘導体もp75NTR受容体分子に結合特異性を有する。誘導体は、親化合物と比較して、疎水性、親油性、両溶媒性、溶解度、生体利用度及び肝臓での分解抵抗性からなる群から選択された特性の少なくとも一つについて増大を示すことができる。
幾つかの実施態様において、本明細書で開示した化合物は、図1cに表示した薬理作用団と実質的に同一の薬理作用団を含むことができることを理解すべきである。
その様な化合物の代表例としては、化学式(I)及び(II)が挙げられるが、これらに制限されない。
本明細書で開示した化合物は、好ましい投与ルートに適応したルーティン手順に従い製剤化できる。従って、本明細書で開示した化合物は、油性又は水性の媒体を使った懸濁液、溶液、又は乳状液の様な形をとることができ、また浮遊剤、安定剤及び/又は分散剤を含むことができる。本明細書で開示した化合物は、埋め込み、又は注射のための調整品として製剤化できる。従って、例えば、上記化合物は、適切な高分子又は疎水性材料(例えば、許容可能な油のなかの乳濁液)、又はイオン交換樹脂、又は発泡溶解誘導体(例えば、発泡溶解塩)と共に製剤化できる。又は、活性な構成要素は、例えば、無菌の発熱物質不含の水のような、適切な媒体と使用前に混合するための粉末状であることができる。各々の投与方法に対する適切な製剤については、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro,編,第20版,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.に、見出すことができる。
適切な製剤としては、更に抗酸化剤、緩衝、靜菌薬、殺菌性抗生物質及び意図されている受容者の体液と等張な調整液にさせる溶質を含む、水性及び非水性無菌注射溶液;懸濁剤及び増粘剤を含む水性及び非水性の無菌懸濁液がある。
幾つかの製剤では、生体埋め込み材料は、上記化合物で覆われることができて、細胞と埋め込み物の相互作用は改善される。
上記化合物の製剤は、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はpH緩衝剤を含むことができる。上記化合物からなる製剤は、液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、カプセル、持続放出製剤、又は粉末であることができる。
上記化合物は座薬として、伝統的結合剤及びトリグリセリドのような担体と共に調剤できる。
経口調剤は医薬品級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルローズ、炭酸カルシウム等々のような標準的担体を含むことができる。
本出願で開示した化合物からなる医薬品調剤は、化合物の放出を制御し、それによって、化合物を指定時刻に、又は持続した放出を行う、試薬を含むことができる。
医薬的に許容される担体は、当業者にはよく知られており、約0.01〜約0.1M及び好ましくは0.05Mリン酸緩衝液及び0.8%生理食塩水を含むが、これに制限されない。そのような医薬的に許容された担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液及び乳濁液である。
本出願で開示された対象物の使用に適した、非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油及びオレイン酸エチルの様な注射可能有機エステルを含むが、これらに制限されない。
本出願で開示した対象物への使用に適した水性担体としては、生理食塩水及び緩衝液媒体を含め、水、エタノール、アルコール性/水性溶液、グリセロール、乳濁液又は懸濁液が挙げられるが、これらに制限されない。経口担体は、エリクシル剤、シロップ、カプセル、錠剤、等々であることができる。
本出願で開示した対象物への使用に適した液性担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリクシル及び与圧化合物を調製して用いることができる。活性な構成成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、又は医薬的に許容される油又は脂肪の様な、医薬的に許容可能な液性担体に溶解又は懸濁できる。液性担体は、溶解補助剤、乳化剤、緩衝液、保存液、甘味、芳香試薬、懸濁剤、濃縮剤、着色剤、粘性制御剤、安定剤、又は浸透圧制御因子のような、他の適切な医薬的な添加物を含みうる。
本出願で開示した対象物への使用に適した担体は、必要に応じて、技術上従来の技術で用いられる、錠剤分解物質、稀釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合材等々と、混合される。担体はまた、技術上既知であるが、反応により化合物に悪影響を与えない方法を用いて無菌化できる。
開示した化合物は、更に医薬上許容される塩からなることができること、を理解すべきである。
この様な塩としては、医薬上許容される酸添加による塩、医薬上許容される塩基添加による塩、医薬上許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化したアンモニウム塩が挙げられるが、これらに制限されない。
酸添加塩としては、有機酸のみならず、無機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、等々がある。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパルチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA,グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、硼酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタール酸塩等々が挙げられる。
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等々が挙げられる。
アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等々が挙げられる。有機塩基の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等々がある。
本出願で開示した対象物は、患者の神経変性疾患及び他の疾患又は状態を治療する新しい方法を提供する。より具体的には、本出願で開示した対象物の方法は、神経変性疾患又は他の疾患、又は状態を治療するために、患者のp75NTR受容体分子に対して結合特異性を持つ化合物の投与を含む。上記化合物は、生存シグナルの誘導及び/又はプロNGF−誘導の細胞死の阻害を引き起こすために有効量を投与できて、この有効量は神経変性疾患及び他の疾患との関わりで決定される。
治療される病気は、少なくとも部分的に、ニューロトロフィンのp75NTR受容体への結合を介する全ての病気である。その様な病気としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、パーキンソン病、脊髄損傷、脳梗塞、低酸素症、虚血症、脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、神経移植、多発性硬化症、末端神経障害、脱毛、p75発現細胞の変性又は機能喪失を含む状態があるが、これらに制限されない。
本出願で開示した対象物は、更に、細胞生存を促進する新しい方法を提供する。代表的な細胞としては、中隔細胞、海馬細胞、皮質細胞、感覚細胞、交感神経細胞、運動神経細胞、髪毛嚢細胞、前駆細胞及び幹細胞があるが、これらに制限されない。特異的には、上記方法は、p75NTR受容体分子に対し結合特異性を持つ化合物で細胞を処理することからなり、ここで上記化合物は、生存シグナリングを誘導し、またプロNGF誘導細胞死を阻害する。
本出願で開示した対象物は、患者におけるp75NTR結合を介する病気を改善するために、p75NTR受容体化合物に対する結合特異性を有する化合物を投与する方法を開示する。上記方法は、本明細書で開示した全ての化合物のように、p75NTRに対する結合特異性を有する、有効量の化合物を患者に投与するステップからなる。
本明細書で用いるように、投与は当業者に知られている様々な方法の中のどの方法を用いても、達成又は行うことができる。上記化合物を、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、腸内に(例えば、経口的に)、直腸に、鼻腔内に、口内に、舌下に、膣内に、吸入スプレイで、医薬ポンプ又は埋め込んだリザーバーを通して、通常の非毒性の生理的に許容される担体又は媒体を含む投薬投与量を投与できる。
上記化合物が投与される状態(例えば、シロップ、エリクシル、カプセル、錠剤、溶液、発泡体、乳濁液、ゲル、ゾル)は、化合物が投与される経路に部分的に依存するであろう。例えば、粘膜(例えば、口内粘膜、直腸、小腸粘膜、気管粘膜)投与のために、鼻ドロップ、噴霧質、吸入物、ネブライザー、点眼又は座薬が用いられる。上記化合物は、また、神経突起の成長、神経細胞生存、又は埋め込み物表面と細胞の相互作用を、促進するために、生体埋め込み可能材料を被覆するために用いることができる。本出願で開示した上記化合物及び薬剤は、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤及びp75NTRを介する病気の1又は2以上の症状又は原因を制御する他の薬剤のような、生物学的に活性な薬剤と共に投与できる。
本出願で開示した対象材料の化合物は、製剤における唯一の活性薬剤として用いる;又はこの化合物は、他の活性な構成要素とのコンビネーション(例えば、互いにほとんど同時の投与、又は同一製剤の中で)として用いることができるが、他の活性な構成要素としては、例えば、(i)ニューロトロフィン;又は、(ii)神経変性病における、神経細胞生存又は軸索の生存を促進する他の因子又は薬剤であり、これらの薬剤としてはアミロイド−β阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤及びグルタミン酸受容体アンタゴニスト、N−メチル−D−アスパラギン酸塩サブタイプが挙げられるが、これらに制限されない。
本明細書で開示した化合物の投与のために、齧歯動物モデルに投与する投与量に基づく、ヒト投与量に外挿する従来の方法は、マウス投与量をヒト投与量に換算する換算因子を用いて行うことができる:kgあたりのヒト投与量=kg当たりのマウス投与量x12(Freireich他、(1966)Cancer Chemotherapy Rep.50,219-244)。また、薬剤投与量は、体重よりも体表面積平方メートル当たりのミリグラムでも与えられるが、その理由は、この方法がある種の代謝的及び排出機能に対し、良い相関を与えるからである。更に、体表面積は、異なる動物種のみならず、成人及び子供の投薬量のための共通分母として用いられる(Freireich他、(1966)Cancer Chemotherapy Rep.50,219-244)。要約すると、すべての与えられた動物種におけるmg/kg投与量を等価なmg/sqm投与量として表すために、投薬量に適切なkm因子を掛ける。ヒト成人では、100mg/kgは100mg/kgx37kg/sqm=3700mg/m2である。
本明細書で開示した化合物は、単位投与量で用いることができて、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,Easton,PA,1980)に記載されているように、製剤技術でよく知られている如何なる方法によっても製造できる。
本出願で開示された化合物の代表的な投与量は、齧歯動物モデルに対し10〜100μg/グラム体重である。投与量範囲は特定の化合物及びその活性に依存することは当業者に理解されるだろう。投与量範囲は、神経変性疾患又は神経変性が関わる他の疾患及び症状が改善される及び/又は細胞が生存する上で、期待する効果をもたらすに充分なほど大投与量であるが、扱いにくい様々な副作用を起こす程は大投与量でないと理解すべきである。治療上の有効性に対する適切な範囲は、投与の経路、年齢及び治療を受ける患者の状態に応じて、当業者により直ちに決定される。個々の治療者は、様々な複雑さに応じて、投与量を調整する。本明細書で開示した化合物が、開示した対象物に従って用いられるならば、予期しうる許容できない毒性効果はない。
更に、本出願で開示した対象物の方法に関して、好ましい患者は、脊椎動物の患者である。好ましい脊椎動物は、温血動物であり;好ましい温血脊椎動物は、哺乳動物である。本出願で開示した対象物の原理は、用語"患者"に含まれている、全ての脊椎動物に関して有効であることを示すが、本出願で開示した方法により治療される患者は、好ましくはヒトである。この文脈では、脊椎動物とは、神経変性疾患の治療が望まれる全ての脊椎動物種であると理解すべきである。本明細書で用いるように、用語"患者"は、ヒト及び動物患者を含む。従って、獣医の治療上の使用は、本出願で開示された対象物に基づき提供される。
計算的研究
計算研究は、Accelrys(San Diego,California,USA)から得たAccelrys Catalyst(R)及びInsightIIシステムを用いて行った。
抗体及びタンパク質
ポリクロナルラビット抗−NGF抗体はChemicon(Temecula, California, USA)から得た。モノクローナル抗−リン酸−ERKT202/Y204、ポリクローナル抗−ERK42/44,モノクローナル抗−リン酸−AKTS473,ポリクローナル抗−AKT,ポリクローナル抗−リン酸−NFκB−p65(Ser563),及び部位特異的ポリクローナル 抗−TrkY490は、Cell Signaling Technology,Inc.(Beverly, Massachusetts, USA)より得たモノクローナル抗NFκB−p65抗体はSanta Cruz Biotechnology,Inc.(Santa Cruz,California,USA)より得た。モノクローナル抗−アクチン抗体はSigma-Aldrich Corp.(St.Louis,Missouri,USA)より得た。ポリクローナルTrkA及びTrkB抗体は、Upstate USA,Inc.(Charlottesville,Virginia,USA)より得た。抗−pan−Trk1087及び1088抗体は、以前に特性が報告され(Zhou,Holtzman,D.M.,Weiner,R.I., Mobley,W.C.(1994)Proc Natl Acad Sci USA 91,3824)、またWilliam C.Mobley 博士(Stanford University,California,USA)より得た。組み換えp75NTRの細胞外領域のニューロトロフィン結合領域(残基43−161,システイン繰り返し領域II,III,及びIV)に対して得たp75NTRポリクローナルうさぎ抗体9651(Huber,L.J.,Chao,M.V.(1995)Dev Bio 167,227-238)及び9650は、Moses Chao博士(Skirball Inst.,NYU,New York,USA)より提供された。組み換えヒトNGFは、Invitrogen(Carlsbad,California,USA)から得た、またBDNFをSigma-Aldrich(St.Louis,Missouri,USA)より得た。p75NTR/Fc及びTrkA/Fcキメラは、R&D Systems(Minneapolis, Minnesota,USA)より得た。フリン抵抗性プロ−NGFは、前述(Beattie,M.S.他(2002)Neuron 36,375-386)のように作成した。
海馬神経細胞はE16−17マウス胎児より前述(Yang,T.他(2003)J Neurosci 23,3353-3363)の様に調整した。低密度培養は、各ウェルにポリ−L−リジン−塗布A/2プレートに25μlの細胞懸濁液(2000神経細胞/ウェル;12,500細胞/cm2)、25μlの10%FBS含有DMEM及び様々な濃度の組み換えBDNF,NGF,又はp75−結合性化合物を加えて、開始した。p75NTR+/+及びp75NTR−/−ニューロンを使う研究には、p75NTR遺伝子のエクソン3に突然変異を有するマウス(Lee.K.F.他(1992)Cell 69.737-749)をB6コンジェニック(類似遺伝子系)バックグランドに掛け合わせた(>10B6バッククロス)。
Trk、AKT,NFκB,及びERK活性化の検定のために、E16−17マウス由来の海馬神経細胞をポリ−L−リジン塗布6ウェルプレート(Corning,Inc.,Corning,New York,USA)中10%FBSを含むDMEM培地で培養し、その後ニューロトロフィン又は化合物添加前に、2時間無血清DMEM中でインキュベートした。表示した時点で、神経細胞を、20mMトリス、pH8.0,137mM NaCl,1%IgepalCA−630,10%グリセロール、1mM PMSF,10μg/mlアプロチニン、1μg/mlロイペプチン、500μM オルトバナデート(Zhou,J.,Valletta,J.S.,Grimes,M.L.,Mobley,W.C.(1995)J Neurochem 65,1146-1156)からなる溶解緩衝液中に採取した。
細胞溶解液を遠心し、上清を集め、タンパク質濃度をPierce(Rockford, Illinois,USA)より得たBCAタンパク質アッセイ試薬を用いて測定した。ウェスタンブロットは前述(Yang,T.他(2003)J Neurosci 23,3353-3363)の様に行った。ウェスタンブロットシグナルは、Amersham(Piscataway,New Jersey,USA)から得たECL化学発光システムを用いて測定した(Yang,T.他(2003)J Neurosci 23,3353-3363)。
NGF ELISAを前述(Longo,F.M.他(1999)J Neurosci Res 55,230-237)のように行った。要約すると、96−ウェルプレートに、R&D System(Minneapolis,Mineasota,USA)から得た0.1pmol(1nM)のp75/Fc又はTrkA/Fc組み換えタンパク質を加え4℃で一晩インキュベートし、その後ブロッキング緩衝液を加え室温で1時間インキュベートした。100ng/mlのプロNGF又は様々な濃度のNGF及びp75−結合性化合物を試料緩衝液で稀釈し、各ウェルに加え、室温で6時間振とうしながらインキュベートした。その後、プレートを0.05%Tween−20を含むトリス緩衝液塩液(TBS)で5回洗浄し、抗−NGFうさぎポリクローナル抗体を加え4℃で一晩インキュベートした。TBDで5回洗浄後、ウェルに抗−うさぎIgG HRP共役体を加え、室温で2.5時間インキュベートし、5回洗浄した。3,3’、5,5’−テトラメチル−ベンジジン基質を加え、450nmの吸光度を測定した。
空ベクター又はp75NTR(Huang,C.S.他(1999)J Biol Chem 274,36707-36714)を発現するNIH3T3繊維芽細胞は、William Mobley博士(Stanford University,California,USA)より供与を受けた。細胞を単層に増殖し、2mM EDTAを含むPBS中に採取し、沈殿にさせ、1mg/mlBSAを含む氷冷したDMEM HEPESに再懸濁した。各実験ポイントに対し、密集成長した1個の6ウェルプレートから得た6〜9x106細胞を用いた。
結合解析のために、p75NTR抗体(1:100)を100nMのp75−結合性化合物の存在下又は非存在下に、ゆっくり回転させながら4℃で90分間結合させ、その後PBSで4回洗浄した。最終的な細胞沈殿物を溶解緩衝液に再懸濁した。
ウェスタンブロットは、前述のように行った。p75NTR抗体の存在を測定するために、ブロットをAmersham/Pharmacia Biotech(Piscataway,NewJersey,USA)から得たセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合のヤギの抗−うさぎIgGをプローブとして検査した。シグナルは、Amersham Biosciences(Piscataway,NewJersey,USA)から得たECL化学発光システムにより測定した。負荷したタンパク量変化を補正するために、ブロットを切り出し、Sigma(St.Louis.Missouri,USA)から得たβ−アクチンモノクローナル抗体によるプローブで再検査した。
子ラットから得た皮質の希突起膠細胞は前述(Yoon他(1998)J Neurosci 18,3273-3281, Harrington,A W., Kim,J.Y.,Yoon,S.O.(2002)J Neurosci 22,156-166)のように調整した。細胞を0.05nM(2.8ng/ml)の組み換え型、開裂抵抗性プロNGFで処理した。対照として、350mMイミダゾールを含む等容積のプロNGF精製緩衝液で細胞を処理した。処理24時間後、細胞を固定し、前述(Beattie,M.S.他(2002)Neuron 36,375-386)のようにMBP及びTUNEL染色のために加工した。実験条件毎に最少600細胞のために、ウェルあたり200〜250個の細胞をカウントした。
計算によるモデリング、薬理作用団の生成、仮想的及び機能的スクリーニング
受容体と相互作用する可能性が高いループ構造を模倣し、化合物産出性の薬理作用団を作り出すために、次の2条件を仮定した:(1)リガンド(配位子)ペプチド構造の自由度はタンパク質中に存在することにより制限を受ける;(2)標的とした受容体サブサイト(副部位)においてループ構造の変化を伴う"誘導適合"は殆どない、又はその構造変化は小分子リガンドの柔軟性により対応する。これらの2条件を適用した場合、天然のリガンドに似た様態で、受容体と相互作用する小分子コンフォメーションの相互作用/活性化が可能となる。
NGFβ−ヘアピンループに類似した、活性な二量体の環状ペプチドの計算研究によると、エネルギー的及び構造的な制約により、両ペプチドサブユニットのβ―ヘアピン折りたたみが同時に行われることは不可能だと言うことを示唆し、このことは、ペプチドはモノマー的に働くことを意味する。更に、3D配座ライブラリーの初期の仮想的スクリーニングに基づき、多くの機能的に二量体の、分子量が500D以下の、非ペプチド分子が存在する可能性はない。
800,000以上の化合物の各々の、平均35配座が、新しい薬理作用団に対してスクリーニングされ、計算した内部エネルギー値10kcal/mol以下とフィットする約800化合物を得た(図1d)。この数は、仮想的な浅い受容体結合ポケットと折り合える立体的な適合性及び官能基の最大柔軟性、を基にして、目視検査により約60にまで減少した。最初、35化合物が得られ、その中、23化合物が水に可溶であった。
前もってテストした23化合物を、これらの海馬細胞培養においてスクリーニングした結果、これらの化合物のうち3化合物(化合物2〜4)はDRG培養を用いて活性を有すると同定され、また4番目及び5番目の活性化合物(化合物1及び7)をDRG及び海馬検定により同定した。これらの結果は、スクリーニング過程の収率17%に対応する。この方法は更に支持されて、NGFループ4(LM14A)のモデルに基づく予備的研究において、同定された活性化合物について高い陽性率が得られた(スクリーニングした8化合物中3陽性(37%))。
海馬神経細胞生存を促進する化合物
強力な神経栄養性活性をもつ化学的に様々な化合物を同定するために、ニュロトロフィンループ1及び小規模インビトロ生物検定に基づく高効率仮想スクリーニングを用いた(図1)。約800,000化合物をコンピューター内でスクリーニングし、インビトロ検定に付した23化合物のうち4ポジティブという高効率(17%)をもたらした。
選択した化合物の作用機序を理解し、これらの化合物が標的となった受容体p75NTRを介して働くという予測をテストするために、NGF及びBDNFと比較しての、p75−結合性化合物の生存促進活性の用量依存関係を、NGFが神経細胞の生存を促進する培養条件における胎児海馬神経細胞を用いて調べた。培養系において、これらの細胞はほとんどTrkAを発現しないので(Brann,A.B.,他(1999)J Neurosci 19,8199-8206;Bui,N.T.,他(2002)J Neurochem 81,594-605)、神経栄養性活性は主にTrkB及びp75NTRを経たBDNF及び主にp75NTRを経たNGFにより媒介される。
各化合物5nM以上の濃度に対し、p75NTRに無関係な機序、又は受容体多量体形成及び高受容体占有による生存シグナルの変化により神経栄養活性を持たない化合物(例えば、化合物5)によっても、生存率は、ベースライン又はそれ以下に減少した(図2b)。海馬神経細胞システムにおける応答曲線が、NGFの応答曲線に似たことは、生存シグナルの活性化が、p75NTRのNGF結合領域を介するという結論と一致する。
Trk受容体とではなく、p75 NTR 受容体と相互作用し及びこれを経由して働く化合物
p75−結合性化合物とニューロトロフィン受容体との相互作用を検定するために、組み換えキメラタンパク質p75NTR−Fc及びTrkA−Fcに対するNGFの結合に及ぼす、化合物の効果を濃度を上昇させて調べた。これらの実験において、化合物5(図3c)ではなく、化合物4(図3a)及び化合物3(図3b)は、NGF/p75NTR−Fc結合曲線を顕著に右側にシフトさせた。各活性化合物によるNGF結合の阻害は、NGF濃度を上げることにより元に戻り、このことは、少なくとも部分的に、事実上競合であるという機序と矛盾しない。データを阻害剤存在下でのリガンド結合を記述するGaddum−Schild式に適合させ(Motulsky,H.J.,及びChristopoulos,A.(2003)A Practical Guide to Curve Fitting,第2版(San Diego,California,GraphPad Software,Inc.))、得られたSchild係数は両活性化合物に対して著しく1.0より小さく(化合物4,0.58+/−0.04;化合物3,0.26+/−0.01)、例えば、多重リガンド−受容体結合部位(Lutz,M.,及びKenakin,T.(1999)定量的分子薬学及び新薬発見における情報科学(Quantitative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery)(Hoboken,New Jersey: John Wiley & Sons);Neubig,R.R.,Spedding,M,Kenakin, T.,及びChristopoulos, A.(2003)Pharmacol Rev 55,597-606)のような、より複雑なモデルを示唆する。
p75 NTR を介して働く化合物
非活性な化合物にはなく、活性な化合物によるp75NTRからのNGFの排除、生物機能の塞がれてないp75NTR存在依存性、Trk相互作用及び活性化の欠如、NGF及び化合物間の相加効果の欠如、を総合すると、p75−結合性化合物は直接p75NTRと相互作用し、p75NTRを介して働くことが強く示唆される。
このことは、p75−結合性化合物を選択するために、本明細書で用いた薬理作用団モデルと一致する。主要な初期の選択基準、インビトロ(試験管内)でテストした小群から化学的に多様なポジティブ化合物の高率な同定及び様々な生化学及び生物学的検定における類似した作用としてこのモデルに適合するとすると、p75−結合性化合物は、受容体の他の部位ではなく、受容体のp75NTRニューロトロフィン結合部位で相互作用するということを示唆する証拠がある。
AKT活性化の研究に於いて、化合物3及び4は、20nMにおいて、NGFを用いて30分で見られた活性化と同じ程度の活性化を示したが、BDNFはかなり大きな応答を示した。さらに、化合物3及び4によって促がされた活性化の開始は、NGFによる開始よりも遅かった(図4b)。これらの知見と一致して、AKT活性化を阻害する、P13キナーゼ阻害剤LY294002は、化合物処理なしの場合、又は化合物5処理の場合のベースライン生存率を含め、全ての場合に著しく生存率を低下させた(図4e)。
これらの観察結果より、NFκB及びP13Kとは異なり、ERK活性化は、p75−結合性化合物による生存促進に対して重要な因子ではないことが示唆される。この差異は恐らく、P75−結合性化合物と共に観察されたERK活性化のレベルが、蛋白質リガンドと比べ、低いことに関係するのであろう。P13K活性化は、AKTを介する経路及び介しない経路(Zhang,Y., 他(2003)J Neurosci 23,7385-7394)を通して生存を促進させることができて、またこの系におけるP13Kの下流域の本質的な機序は決まってないままである。BDNFによるAKT及びERKsのより強い活性化は恐らく、TrkBの影響を表すのであろう。
さらに、p75NTR−/−培養神経細胞では、NGF及び化合物によるAKTシグナリングの活性化は完全に欠けていることが分かり(図4h)、NGF及びp75−結合性化合物はp75NTRを介してAKT生存シグナリングを活性化するという仮説と一致する。化合物誘導の生存がp75NTR依存的であるという事実(図3g、3h)を考慮すると、これらの発見により、p75−結合性化合物は、培養海馬神経細胞の生存を、少なくとも部分的には、AKT及びNFκBを介する生存−促進シグナリング経路の活性化をもたらすp75NTRとの相互作用を通して誘導することが示唆される。
化合物3及び4は成熟した希突起膠細胞の細胞死を促進せず、プロNGF−誘導死を阻害する。
NGF及びp75−結合性化合物は、本明細書の研究で用いた培養海馬神経細胞の細胞生存を、促進するが、成熟NGF又はプロNGFのp75NTR配位は、ある種の細胞の生存を促進するよりむしろ細胞死と結びつけられてきた(Lee, R.,Kermani,P,Teng, K.K.,Hempstead,B.L.(2001)Science 294,1945-1948;Casaccia-Bonnefil,P.,Carter,B.D.,Dobrowsky,R.T.,Chao,M.V.(1996)Nature 386,716-719)。本明細書で開示したp75−結合性化合物が、ニューロトロフィンが細胞死を促進する系において、生存を促進するか、又は死を引き起こすか確認するために、p75−結合性化合物及びプロNGF処理した成熟希突起膠細胞の生存率を調べた。
成熟希突起膠細胞は、p75NTRを発現するが、TrkAを発現せず、NGF又はプロNGF処理によりアポトティック細胞死を起こす(Beattie, M.S.,他(2002)Neuron 36,375-386;Casaccia-Bonnefil,P.,Carter,B.D.,Dobrowsky,R.T.,Chao,M.V.(1996)Nature 386,716-719;Yoon,S.O.,Casaccia-Bonnefil,P., Carter,B.,Chao,M.V.(1998)J Neurosci 18,3273-3281)。NGF又はプロNGFとは異なり、化合物3,4及び5単独では、細胞死を促進しなかった(図5a)。さらに、プロNGF誘導の細胞死は化合物3及び4により、濃度1〜10nMの範囲で、著しく阻害されたが、化合物5では阻害されず、10nMでは、生存率を下げるようであった(図5a)。
化合物3はAβ−誘導の神経変性を抑制する
既によく確立された手順を用いて、Aβを3日間水の中でプレインキュベートしオリゴマーを形成させた。E17海馬神経細胞を5日間インキュベートし、テスト化合物と共にAβを添加する前に成熟させた。成熟した神経細胞は高いAβ脆弱性を示す。
ネガティブ対照として加えたAβ42−1(30μM)は、細胞死を起こさなかった。Aβ1−42を10μM又は30μM加えると、3日間の処理で、神経細胞の約40%の損失を引き起こした(図6a)。これらの結果は、既に報告されたインビトロAβ誘導細胞死レベル(Michaelis,M.L.,他(2006)J Pharm Exp Ther 312:659-668)と似ている。以前報告した発見(Yankner,B.A.,他(1990)PNAS 87:9020-9023)であるが、NGF(100pg/ml)を添加しても、Aβ1−42の効果を阻止できなかった。
化合物(NC)なしにAβ1−42を添加すると、40%の神経細胞の損失をもたらした(図6b)。不活性な化合物5及び6の存在は、Aβ1−42の毒性を抑えなかった。しかしながら、化合物3を添加すると、用量応答的な効果及び約10nMのEC50値を示して、Aβ誘導の細胞死を抑制した。与えられた測定領域にある全細胞数当たりの、生存細胞の割合でデータを表示する。多数の生物検定のうち、条件当たり少なくとも20領域について平均値+/−SEを示す。低いナノモル濃度で、好ましい分子量(500以下)で、また好ましいLipinskiスコアで、化合物4が、完全にAβ誘導の変性を抑制する活性を持つと言うことは、インビボ(生体内)ADモデルにおいて、前臨床開発のための高い優先度をリードする化合物であることを示す。化合物4はまた、Aβ誘導による皮質及び中隔神経細胞の変性を抑えることが示された。
化合物4は中高年のマウスの脱毛を阻害する
3ヶ月間の毒性試行において、加齢性の脱毛があることが5匹の媒体処理マウスのうち3匹に、また5化合物4処理雄マウスのうち0匹に示された。追跡研究に於いて、2ヶ月間の、10匹の媒体処理マウスのうち4匹、また9化合物4処理中高年雄マウスのうち0匹が、脱毛を示した。
これらの研究を総合すると、15匹の媒体処理マウスのうち7匹及び14匹の化合物4処理マウスのうち0匹が、脱毛を示した。得られた結果のp値は、0.001(Fisherの直接確率検定)であり、前臨床研究において、顕著な効果があることを支持する。これらのデータによると、p75NTRは毛嚢細胞の細胞死、またそれにより、脱毛過程(カタゲン(中間期)として知られる)を調節することを示す。これらの発見は、加齢又は円形脱毛症のような病理学的状態における脱毛の抑制に対する、p75NTRを標的とする小分子化合物の投与の有効性を初めて示す。
与えられたリガンドと相互作用する受容体群の1部分を標的とすることで、自然に又は人工的に発生する、受容体を介する効果の一部分が活性化することが期待される。Trkの活性化を最小にすることを含め、この様なシグナリングパターンの差異が、臨床的に有用となることが証明されそうである。例えば、実施例に開示した化合物は、ニューロトロフィンが細胞死を促進する条件で生存を促進し、またニューロトロフィン処理によって発生し、恐らくTrkシグナリングを介した、過剰な交感神経繊維発芽及び痛み伝達の増強調節を誘導する可能性を減少させる(Wash,G.S.,Krol,K.M.,Kawaja,M.D.(1999)J.Neurosci19,258-273)。
以下に記載する参考文献及び本明細書に引用した全ての参照文献は、これらが補足し、説明し、背景を提供し、又は方法、技術及び/又は本明細書で使用される化合物を教示する限り、本明細書に参照文献として取り込まれている。
Appel, S. H. (1981) Ann Neurol 10, 499.
Beattie, M.S. et al. (2002) Neuron 36, 375-386.
Brann, A.B., et al. (1999) J Neurosci 19, 8199-8206.
Bui, N.T., et al. (2002) J Neurochem 81, 594-605.
Carter, B.D., et al. (2002) Science 272, 542-545.
Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B.D., Dobrowsky, R.T., Chao, M.V. (1996) Nature 386, 716-719.
Clark, D.E. (2002) J Pharm Sci 88, 815-821.
Fahnestock, M., Michalski, B., Xu, B., Coughlin, M.D. (2001) Mol Cell Neurosci 18, 210-220.
Foehr, E.D., et al. (2003) J Neurosci Res 73, 7556-7563.
Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244.
Fu, X.C., Chen, C.X., Liang, W.Q., Yu, Q.S. (2001) Acta Pharmacol Sin 22, 663-668.
Gentry, J.J., Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B.D. (2000) J Biol Chem 275, 7558-7565.
Harrington, A.W, Kim, J.Y., Yoon, S.O. (2002) J Neurosci 22, 156-166.
He, X.L., Garcia, K.C. (2004) Science 304, 870-875.
Huang, C.S. et al. (1994) J Biol Chem 274, 36707-36714.
Huber, L.J., Chao, M.V. (1995) Dev Bio 167, 227-238.
Lachyankar, M.B., et al. (2003) J Neurosci Res 71, 157-172.
Lad, S.P., Neet, K.E. (2003) J Neurosci Res 73, 614-626.
Lee, K.F. et al. (1992) Cell 69, 737-749.
Lee, R., Kermani, P., Teng, K.K., Hempstead, B.L. (2001) Science 294, 1945-1948.
Lin, Y.Z., Yao, S.Y., Veach, R.A., Torgerson, T.R., Hawiger, J. (1995) J Biol Chem 270, 14255-14258.
Lipinski, C.A. (2000) J Pharm Toxicol Methods 44, 235-249.
Longo, F.M. et al. (1999) J Neurosci Res 55, 230-237.
Longo, F.M., Manthorpe, M., Xie, Y.M., Varon, S. (1997) J Neurosci Res 48, 1-17.
Lutz, M., and Kenakin, T. (1999) Quantitative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery (Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons).
Maliartchouk, S., Debeir, T., and Beglova, N. Cuello, A.C., Gehring, K, and Saragovi, H. U. (2000) J Biol Chem 275, 9946-9956.
Mamidipudi, V., Li, X., Wooten, M.W. (2002) J Biol Chem 277, 28010-28018.
McDonald, I, Thornton, J.M., (1994) WWW Edition December 1994.
Michaelis, M.L., Ansar, S., Chen, Y., Reiff, E.R., Seyb, K.I., Himes, R.H., Audus, K.L., and Georg, G.I. (2006) J Pharm Exp Ther 312:659-668.
Motulsky, H.J., and Christopoulos, A. (2003) A Practical Guide to Curve Fitting, 2nd edn. (San Diego, California, GraphPad Software, Inc.).
Neubig, R.R., Spedding, M, Kenakin, T., and Christopoulos, A. (2003) Pharmacol Rev 55, 597-606.
Nykjaer, A. et al., (2004) Nature 427, 843-848.
Nykjaer, A., Willnow, T.E., and Petersen, C.M. (2005) Curr Opin Neurobiol 15, 49-57.
Partridge, W.M. (2002) Adv Exp Med Bio 513, 397-430).
Podulso, J.F., Curran, G.L. (1996) Brain Res Mol Brain Res 36, 280-286.
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980.
Roux, P.P., Bhakar, A.L., Kennedy, T.E., Barker, P.A. (2001) J Biol Chem 276, 23097-23104.
Sakurai, H., Chiba, H., Miyoshi, H., Sugita, T., Toriumi, W. (1999) J Biol Chem 274, 30353-30356.
Salehi, A.H., et al. (2000) Neuron 27, 279-288.
Saltzman, W.M., Mak, M.W., Mahoney, M.J., Duenas, E.T., Cleland, J.L. (1999) Pharm Res 16, 232-240.
Walsh, G.S., Krol, K.M., Kawaja, M.D. (1999) J Neurosci 19, 258-273.
Wang, J.J., Rabizadeh, S., Tasinato, A., Sperandio, S., Ye, X., Green, M., Assa-Munt, N., Spencer, D., and Bredesen, D.E. (2000) J Neurosci Res 60, 587-593.
Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363.
Yankner, B.A., Caceres, A., Duffy, L.K. (1990) PNAS 87:9020-9023.
Yoon, S.O., Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B., Chao, M.V. (1998) J Neurosci 18, 3273-3281.
Zhang, Y., et al. (2003) J Neurosci 23, 7385-7394.
Zhou, J., Holtzman, D.M., Weiner, R.I., Mobley, W.C. (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91, 3824.
Zhou, J., Valletta, J.S., Grimes, M.L., Mobley, W.C. (1995) J Neurochem 65, 1146-1156.
Claims (51)
- 患者に有効量のp75NTR受容体分子に対する結合特異性を有する化合物を投与することからなる、患者の神経変性疾患を治療する方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、パーキンソン病、ピック病、脊髄損傷、脳梗塞、低酸素症、虚血症、脳損傷、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害、神経移植、多発性硬化症、末梢神経障害、脱毛及びp75を発現する細胞の変性又は機能不全を含む病気からなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記患者がヒト患者である請求項1に記載の方法。
- 前記化合物がニューロトロフィン(神経栄養因子)β−ターンループの類似体である請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が図1cに例証された薬理作用団と実質的に同一である薬理作用団からなる請求項4に記載の方法。
- 前記化合物が小分子又はペプチドである請求項4に記載の方法。
- 前記化合物が下記化学式(I−II)
- L1及びL2はそれぞれ独立して−(CH2)m−基であり、ここでmは1〜8の整数である請求項8に記載の方法。
- 前記化合物が下記構造の化学式(I)
- 前記化学式(II)で表される化合物が下式
- 前記ニューロトロフィンが神経成長因子(NGF)である請求項4に記載の方法。
- 前記β−ターンループが、前記NGFのループ1である請求項14に記載の方法。
- 前記化合物が、p75NTR受容体分子のニューロトロフィン結合部位に対する結合特異性を持つ請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、p75NTR受容体分子に対する結合特異性を持つ親化合物の誘導体からなり、この誘導体もp75NTR受容体に対する結合特異性を持つ請求項1に記載の方法。
- 前記誘導体が、親化合物と比較して、親水性、親油性、両親媒性、溶解度、生体利用性及び肝臓での分解抵抗性からなる群から選択される特徴の少なくとも1つにおいて増強を示す請求項18に記載の方法。
- 神経細胞をp75NTR受容体分子に対して結合特異性を有する化合物で処理することからなる、神経細胞の生存を促進する方法。
- 前記化合物がニューロトロフィンβ−ターンループの類似体である請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が図1cに例証された薬理作用団と実質的に同一な薬理作用団からなる請求項21に記載の方法。
- 前記化合物が小分子又はペプチドである請求項21に記載の方法。
- 前記化合物が下記化学式(I−II)
- L1及びL2がそれぞれ独立して−(CH2)m−基であり、mが1〜8の整数である請求項25に記載の方法。
- 前記化合物が下記構造の化学式(I)
- 前記化学式(II)で表される化合物が下式
- 前記ニューロトロフィンが神経成長因子(NGF)である請求項21に記載の方法。
- 前記β−ターンループが、前記NGFのループ1である請求項31に記載の方法。
- 前記化合物が、p75NTR受容体分子のニューロトロフィン結合部位に対する結合特異性を持つ請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、p75NTR受容体分子に対する結合特異性を持つ親化合物の誘導体からなり、この誘導体もp75NTR受容体に対する結合特異性を持つ請求項20に記載の方法。
- 前記誘導体が、親化合物と比較して、親水性、親油性、両親媒性、溶解度、生体利用性及び肝臓での分解抵抗性からなる群から選択される特徴の少なくとも1つにおいて増強を示す請求項35に記載の方法。
- p75NTR受容体分子に対する結合特異性を有する化合物。
- 前記化合物がp75NTR受容体分子のニューロトロフィン結合部位に対し結合特異性を有する請求項37に記載の化合物。
- 前記化合物がニューロトロフィンβ−ターンループの類似体である請求項37に記載の化合物。
- 前記ニューロトロフィンが神経成長因子(NGF)である請求項39に記載の化合物。
- 前記β−ターンループが前記NGFのループ1である請求項40に記載の化合物。
- 前記化合物が図1cに例証された薬理作用団と実質的に同一な薬理作用団からなる請求項41に記載の化合物。
- 前記化合物が小分子又はペプチドである請求項37に記載の化合物。
- 前記化合物が下記化学式(I−II)
- L1及びL2がそれぞれ独立して−(CH2)m−基であり、mは1〜8の整数である請求項44に記載の化合物。
- 前記化合物が下記構造の化学式(I)
- 前記化学式(II)で表される化合物が下式
- 患者に有効量のp75NTR受容体分子に対する結合特異性を有する化合物を投与することからなり、該化合物が化学式(I)
- 神経細胞をp75NTR受容体分子に対して結合特異性を有する化合物で処理することからなり、該化合物が化学式(I)
- p75NTR受容体分子に対する結合特異性を有し、下記化学式(I)
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012519703A (ja) * | 2009-03-06 | 2012-08-30 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用 |
CN102740856A (zh) * | 2009-11-12 | 2012-10-17 | 特罗菲克斯制药股份有限公司 | 神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型 |
JP2017523793A (ja) * | 2014-08-07 | 2017-08-24 | ザ ユニバーシティー オブ サセックス | アルツハイマー病 |
US9884833B2 (en) | 2012-09-27 | 2018-02-06 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
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Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110230479A1 (en) * | 2005-04-15 | 2011-09-22 | Longo Frank M | Neurotrophin mimetics and uses thereof |
EP2586445A1 (en) | 2005-04-15 | 2013-05-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics |
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WO2008140792A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Avalon Pharmaceuticals | Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof |
US20110189310A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-08-04 | Cornell University | Small molecule modulators of prongf uptake |
WO2011066544A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Pharmatrophix, Inc. | Deuterated compounds useful for treating neurodegenerative diseases |
WO2011156632A2 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Georgetown University | Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system |
KR20150134369A (ko) | 2013-03-15 | 2015-12-01 | 파마트로픽스 인코포레이티드 | 비펩타이드 bdnf 뉴로트로핀 모방체 |
CN105189449A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 特罗菲克斯制药股份有限公司 | 非肽bdnf神经营养蛋白模拟物 |
EP3412294A1 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Universite De Fribourg | Hdac1/2 activator for promoting and/or accelerating myelination and/or remyelination |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996016980A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Novartis Ag | Morpholinoethylamide derivatives |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4743607A (en) * | 1987-05-29 | 1988-05-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic tricyclic imidazolones |
JPH04503205A (ja) * | 1988-05-02 | 1992-06-11 | ナフッチィ,エヌ,エリック | 神経学的活性化合物 |
US5028622A (en) * | 1988-05-06 | 1991-07-02 | Ajinomoto Company, Inc. | Administration of amino acids as treatment for neurodegenerative disorders |
US5321029A (en) * | 1988-11-14 | 1994-06-14 | Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. | Xanthines |
CA2010531A1 (en) | 1989-03-06 | 1990-09-06 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
DE59205565D1 (de) * | 1991-10-07 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Carbonsäureester-Schutzgruppen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Kopplung an eine funktionelle Gruppe sowie ihre Verwendung |
US5608067A (en) * | 1993-12-09 | 1997-03-04 | Afonso; Adriano | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
GB9402331D0 (en) * | 1994-02-07 | 1994-03-30 | Univ Mcgill | Nerve growth factor structural analogs and their uses |
JPH08119922A (ja) * | 1994-10-21 | 1996-05-14 | Torii Yakuhin Kk | o−ピバロイル−チロシン誘導体 |
JPH1081661A (ja) | 1995-10-23 | 1998-03-31 | Sankyo Co Ltd | ヒドロキサム酸誘導体 |
DE69736976T2 (de) * | 1996-03-29 | 2007-10-18 | Trustees Of Boston University, Boston | Mit Alzheimer Krankheit verknüpften Verfahren zur Diagnose, zur Herstellung von Medikamenten und zum Screenen von Substanzen sowie aus Beta-Amyloid abgeleiteten Peptiden |
US5958875A (en) * | 1996-03-29 | 1999-09-28 | The Regents Of The University Of California | Synthetic peptides derivatives with nerve growth factor-like neurotrophic activity |
AU2645497A (en) | 1996-05-06 | 1997-11-26 | Zeneca Limited | Thio derivatives of hydroxamic acids |
GB9715962D0 (en) | 1996-08-23 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Sulfonamides |
JP4495257B2 (ja) * | 1997-02-19 | 2010-06-30 | バーレツクス ラボラトリーズ インコーポレーテツド | Nos抑制剤としてのn−複素環誘導体 |
FR2762315B1 (fr) * | 1997-04-22 | 1999-05-28 | Logeais Labor Jacques | Derives d'amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha |
US6117841A (en) * | 1997-05-30 | 2000-09-12 | Warner-Lambert Company | Substituted peptidylamine calcium channel blockers |
AU9064598A (en) * | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Harald Groger | Precusors for pna-monomers |
FR2783519B1 (fr) | 1998-09-23 | 2003-01-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
AU1379600A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Roche Diagnostics Gmbh | Cystine derivatives as therapeutic agents for matrix metalloprotease related diseases |
JP2002533338A (ja) * | 1998-12-18 | 2002-10-08 | ワーナー−ランバート・カンパニー | 非ペプチドnk1レセプターアンタゴニスト |
US6583148B1 (en) * | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6492380B1 (en) * | 1999-05-17 | 2002-12-10 | Queen's University At Kingston | Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding |
US6858577B1 (en) * | 1999-06-29 | 2005-02-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Indole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists |
DE19939910A1 (de) * | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Morphochem Ag | Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen |
EP1238970B9 (en) * | 1999-12-08 | 2007-05-09 | Teijin Limited | Cycloamine ccr5 receptor antagonists |
ES2273849T3 (es) * | 2000-01-18 | 2007-05-16 | Mcgill University | Composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos ciclicos peptidometicos con giro beta. |
AR028606A1 (es) * | 2000-05-24 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9 |
US6699989B1 (en) * | 2000-08-28 | 2004-03-02 | B. Vithal Shetty | Antiviral and antimicrobial guanidine or biguanidine derivatives |
BR0211119A (pt) * | 2001-07-11 | 2005-12-13 | Elan Pharm Inc | Composto, método de tratar um paciente que tenha, ou de prevenir um paciente de pegar, uma doença ou condição, uso de um composto, e, método para fabricar um composto |
US20040248984A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-12-09 | Josef Krieglstein | Use of $g(b)-adrenoceptor agonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
JP2005520791A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-07-14 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | N,n’−置換−1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパン誘導体 |
UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
US7429560B2 (en) | 2002-09-25 | 2008-09-30 | Georgia Tech Research Corporation | Ketoamide inhibitors in chronic nerve disease |
US20040077635A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-22 | Qiao Jennifer X. | Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
US20040186044A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-09-23 | Cosgaya Jose Miguel | Modulation of myelination by interaction with P75 and TRK receptors |
US20040167183A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-26 | The Procter & Gamble Company | Phenethylamino sulfamic acids |
GB0304433D0 (en) | 2003-02-27 | 2003-04-02 | Xceleron Ltd | Improvements relating to chemical libraries |
US7202269B2 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | GlyT2 modulators |
AU2005261487A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Amide derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
US20110230479A1 (en) * | 2005-04-15 | 2011-09-22 | Longo Frank M | Neurotrophin mimetics and uses thereof |
EP2586445A1 (en) * | 2005-04-15 | 2013-05-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics |
JP5461009B2 (ja) * | 2005-06-08 | 2014-04-02 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | 非ペプチド及びペプチドbdnfニューロトロフィン類似体を用いた神経細胞生存促進法 |
TWI423819B (zh) * | 2005-12-22 | 2014-01-21 | Hydra Biosciences Inc | 用於調節trpa1功能之化合物 |
WO2008107365A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Medivir Ab | New compounds |
JP2012519703A (ja) | 2009-03-06 | 2012-08-30 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用 |
-
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-
2016
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996016980A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Novartis Ag | Morpholinoethylamide derivatives |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5008003964; J Alzheimer's Disease Vol.6, 2004, pp.S13-7 * |
JPN6011050522; J Praktische Chemie Vol.12, 1961, pp.212-4 * |
JPN6011050523; J Med Chem Vol.43, 2000, pp.2100-14 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012519703A (ja) * | 2009-03-06 | 2012-08-30 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用 |
CN102740856A (zh) * | 2009-11-12 | 2012-10-17 | 特罗菲克斯制药股份有限公司 | 神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型 |
JP2013510874A (ja) * | 2009-11-12 | 2013-03-28 | ファーマトロフィックス, インコーポレイテッド | ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態 |
JP2016020380A (ja) * | 2009-11-12 | 2016-02-04 | ファーマトロフィックス, インコーポレイテッド | ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態 |
US9271986B2 (en) | 2009-11-12 | 2016-03-01 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
JP2018115218A (ja) * | 2009-11-12 | 2018-07-26 | ファーマトロフィックス, インコーポレイテッド | ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態 |
CN108383804A (zh) * | 2009-11-12 | 2018-08-10 | 特罗菲克斯制药股份有限公司 | 神经营养蛋白模拟化合物及其盐的晶型 |
US10273219B2 (en) | 2009-11-12 | 2019-04-30 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
US10532988B2 (en) | 2009-11-12 | 2020-01-14 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
US11225467B2 (en) | 2009-11-12 | 2022-01-18 | Pharmatrophix, Inc. | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts |
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JP2017523793A (ja) * | 2014-08-07 | 2017-08-24 | ザ ユニバーシティー オブ サセックス | アルツハイマー病 |
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