KR20150134369A - 비펩타이드 bdnf 뉴로트로핀 모방체 - Google Patents

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Abstract

신경학적 장애 및 다른 장애를 치료하기 위한 방법 및 화합물이 제공된다. 임의로 TrkA 및/또는 TrkC 수용체 분자와 조합된, TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 포함된다.

Description

비펩타이드 BDNF 뉴로트로핀 모방체{NON-PEPTIDE BDNF NEUROTROPHIN MIMETICS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제61/799,945호(출원일: 2013년 3월 15일, 발명의 명칭: "비펩타이드 BDNF 뉴로트로핀 모방체(NON-PEPTIDE BDNF NEUROTROPHIN MIMETICS)"의 우선권의 이익을 주장하며, 이 기초 출원의 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.
기술분야
현재 개시된 대상은 일반적으로 신경학적 장애(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 대상체에서의 장애의 치료에 관한 것이다. 더욱 특히, 현재 개시된 대상의 방법은 대상체에서 장애를 치료하기 위해 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다.
뉴로트로핀은 뉴런을 포함하는 소정의 세포의 발생, 기능 및/또는 생존에서 역할을 하는 폴리펩타이드이다. 뉴런의 사멸 또는 기능이상은 다수의 신경학적 장애에 직접 연루된다. 뉴로트로핀 국소화, 뉴로트로핀의 발현 수준 및/또는 뉴로트로핀에 결합하는 수용체의 발현 수준의 변경이 뉴런 퇴행 또는 기능이상과 연관되는 것으로 제시되었다. 이 퇴행 또는 기능이상은 무엇보다도 신경학적 장애 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 레트 증후군 및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)에서 발생할 수 있다. 뉴로트로핀은 또한 예를 들어 우울증, 비만, 및 말초 조직의 허혈 병증을 포함하는 비신경학적 장애와 관련한 기본적인 기전을 매개한다.
신경 성장 인자(Nerve Growth Factor: NGF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5), 뉴로트로핀 6(NT-6) 및 뇌 유래 뉴로트로핀 인자(Brain Derived Neurotrophic Factor: BDNF)를 포함하는 다양한 뉴로트로핀이 확인되었다. 뉴로트로핀은 프로뉴로트로핀으로 공지된 전구체 형태 및 성숙 형태 둘 다로 발견된다. 성숙 형태는 안정한 비공유의 대략 25kDa의 동종이합체로서 생리학적 상태로 존재하는 약 120개 길이의 아미노산의 단백질이다. 각각의 뉴로트로핀 단량체는 뉴로트로핀 패밀리에 걸쳐 비교적 높은 정도의 아미노산 보전을 나타내는 루프 1, 2, 및 4로 언급되는 3개의 용매 노출된 베타-헤어핀 루프를 포함한다.
성숙 뉴로트로핀은 수용체 Trk 및 p75NTR에 우선적으로 결합하지만, 성숙 형태에서 단백질분해로 제거된 N 말단 도메인을 함유하는 프로뉴로트로핀은 주로 p75NTR 수용체와 상호작용하고 이의 N 말단 도메인을 통해 분류 수용체 소틸린(sorting receptor sortilin)과 상호작용한다(Fahnestock, M., Michalski, B., Xu, B., Coughlin M. D. (2001) Mol Cell Neurosci 18, 210-220; Harrington, A. W. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101, 6226-6230; Nykjaer, A. et al., (2004) Nature 427, 843-848). p75NTR 수용체는 Trks와 상호작용하고, Trk 신호전달을 매개하지만, 생존촉진 신호, IRAK/TRAF6/NF.카파.B, PI3/AKT, 및 아폽토시스촉진 신호, NRAGE/JNK를 포함하는 몇몇 신호전달 시스템에 또한 독립적으로 커플링된다(Mamidipudi, V., Li, X., Wooten, M. W. (2002) J Biol Chem 277, 28010-28018; Roux, P. P., Bhakar. A. L., Kennedy, T. E., Barker, P. A. (2001) J Biol Chem 276, 23097-23104; Salehi, A. H., et al. (2000) Neuron 27, 279-288).
작동적 리간드, Trk 또는 다른 수용체의 동시발현, 및 하류 신호전달 구성요소의 발현에 따라, p75NTR은 세포 생존 또는 사멸을 촉진한다. 프로NGF는 p75NTR을 통한 상경부신경절(superior cervical ganglion) 뉴런 및 희소돌기아교세포의 사멸을 유도하고, p75NTR 및 소틸린에 대한 이의 일치하는 결합은 세포 사멸 경로를 활성화하는 것으로 나타났다(Nykjaer, A. et al., (2004) Nature 427, 843-848; Lee, R., Kermani, P., Teng, K. K., Hempstead, B. L. (2001) Science 294, 1945-1948; Beattie, M. S., et al. (2002) Neuron 36, 375-386).
치료학적 용도에 투여될 때, 뉴로트로핀은 빈약한 안정성과 함께 낮은 혈청 반감기, 마찬가지로 빈약한 경구 생체이용률, 및 제한된 중추 신경계 침투를 포함하는 준최적의 약동학적 특성을 나타낸다(Podulso, J. F., Curran, G. L. (1996) Brain Res Mol Brain Res 36, 280-286; Saltzman, W. M., Mak, M. W., Mahoney, M. J., Duenas, E. T., Cleland, J. L. (1999) Pharm Res 16, 232-240; Partridge, W. M. (2002) Adv Exp Med Bio 513, 397-430). 추가로, 삼중 수용체 신호전달 네트워크의 작용을 통해 활성화된 뉴로트로핀의 매우 다면발현인 효과가 부작용의 기회를 증가시킨다.
불행하게도, 기술적 및 윤리적 고려사항이 뉴로트로핀에 기초한 치료제의 개발을 훨씬 더욱 방해한다. 예를 들어, 재조합 DNA 기법을 이용한 충분한 분량의 순수한 뉴로트로핀을 생성하는 것이 기술적으로 어렵다. 추가로, 뉴로트로핀을 생성하기 위해 인간 태아 세포를 이용할 수 있지만, (통상적으로 유산 태아로부터 얻어진) 이러한 세포의 사용에 의해 제기된 윤리적 파문은 이 접근법의 이용을 거의 막았다.
이전의 연구는 신경돌기 과성장을 촉진하는 BDNF 효과를 성취할 수 있는 BDNF 단백질의 다양한 도메인에 상응하는 합성 펩타이드의 생성을 기재하였다(O'Leary and Hughes, 2003; Williams et al., 2005; Fletcher and Hughes, 2006). 이 합성 BDNF 펩타이드가 실제로 TrkB 수용체를 활성화하는지 또는 이것이 비-TrkB 기전에 의해 이의 뉴로트로픽 효과를 성취하는지 알려져 있지 않지만, 이 펩타이드는 너무 커서(대략 2000MW), 실제 의학 화합물을 구성하지 않는다.
따라서, 장애의 치료에 사용하기 위한 뉴로트로핀에 기초한 작은 분자(예를 들어, 성공적인 약물의 특징인 500MW 미만) 비펩티딜 또는 펩타이드 물질의 개발에 대한 충족되지 않는 수요가 당해 분야에 존재한다. 특히, 뉴로트로핀 단백질의 중요 구역을 모방하고, 임의로 TrkA 또는 TrkC 수용체와 조합된, TrkB 수용체를 활성화하는 능력을 갖는 작은 분자를 확인하는 수요가 존재한다. 임의로 p75NTR 및 소틸린 수용체와의 잠재적으로 해로운 상호작용을 회피하거나 최소화하는, TrkA 또는 TrkC 수용체와 조합된, TrkB 수용체를 표적화하는 작은 분자에 대한 수요가 추가로 존재한다.
이 발명의 내용은 현재 개시된 대상의 몇몇 실시형태를 기술하고, 많은 경우에 이 실시형태의 변형 및 치환을 기술한다. 이 발명의 내용은 단지 다양하고 변화하는 실시형태의 예시이다. 소정의 실시형태의 하나 이상의 대표적인 특징의 언급은 마찬가지로 예시이다. 이러한 실시형태는 통상적으로 언급된 특징(들)과 함께 또는 이것 없이 존재할 수 있고; 마찬가지로, 이러한 특징은, 이 발명의 내용에 기재되든 또는 기재되지 않든, 현재 개시된 대상의 다른 실시형태에 적용될 수 있다. 과도한 반복을 피하기 위해, 이 발명의 내용은 이러한 특징의 모든 가능한 조합을 기재하거나 제시하지 않는다.
임의로 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자와 조합된, TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물이 본 명세서에 개시되어 있다.
본 발명의 유효량의 작은 분자 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경학적 및 비신경학적 장애 둘 다를 포함하는, 대상체에서의 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 장애는 알츠하이머병, 루이소체(Lewy body) 치매, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 뉴런 장애, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병성 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤리코마리투스병(Charcot Marie Tooth) 및 이의 변형을 포함하는 신경병증의 유전적 형태, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, HIV 치매, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천성 또는 외상성 탈모, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 암, 및 TrkB를 발현하는 세포의 퇴행 또는 기능이상을 수반하는 병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 적응증은 예컨대 새로 학습한 신체적 또는 지성적 기술의 재활 또는 획득 동안 신경계의 가소성을 증대시키기 위한 목표가 있는 설정을 포함한다.
임의로 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자와 조합된, TrkB 수용체 분자에 특이적으로 결합하고/하거나 이의 활성을 조절하는 능력을 갖는 본 발명의 화합물에 의해 신경 또는 비뉴런 또는 줄기 세포를 치료하는 단계를 포함하는, 신경 또는 비뉴런 또는 줄기 세포 생존을 촉진하거나, 신경 기능을 촉진하는 방법이 본 명세서에 또한 개시된다.
도 1은 본 발명의 화합물(화합물 2 및 화합물 3을 포함)에 대한 3T3-TrkB 세포 생존 검정을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물(화합물 2 및 화합물 3을 포함)에 대한 3T3-TrkC 세포 생존 검정 데이터를 나타내는 그래프이다.
신경학적 장애 및 다른 장애를 포함하는 특정한 장애를 갖는 대상체에서, 뉴로트로핀 국소화, 뉴로트로핀의 발현 수준 및/또는 뉴로트로핀에 결합하는 수용체의 발현 수준의 변경이 발생할 수 있다. 따라서, 이러한 장애를 앓고 있는 대상체에 상응하는 뉴로트로핀 인자 또는 이의 모방체를 제공함으로써, 이러한 신경 퇴행은 경감되거나 예방될 수 있다. 몇몇 경우에, 뉴로트로핀 기능의 저해는 유리할 것이다. 본 명세서에 개시된 것처럼, TrkB 또는 TrkC 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 비펩타이드 화합물을 투여함으로써 장애를 치료하고/하거나, 신경 세포 생존을 촉진하는 방법 및 비펩타이드 화합물이 제공된다. 다수의 화합물에 의해 다수의 Trk 수용체를 자극하도록 시도하는 것보다 유리한, TrkC 및/또는 TrkA와 함께 TrkB를 각각 동시 자극할 수 있는 화합물이 본 명세서에 또한 제공된다.
정의
본 명세서에 사용된 전문용어가 오직 특정한 실시형태를 기술할 목적이고 제한으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에 걸쳐, 소정의 화학식 또는 명칭은 모든 광학 및 입체이성질체, 및 이 이성질체 및 혼합물이 존재하는 라세미 혼합물을 포함해야 한다.
달리 기재되지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 분야의 당업자에게 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본원의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 대표적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다.
오래된 특허법 조약에 따라, 용어 "일", "하나" 및 "이"는 청구범위를 포함하는 본원에서 사용될 때 "하나 이상"을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "담체"에 대한 언급은 1개 이상의 담체, 2개 이상의 담체 등의 혼합물을 포함한다.
달리 기재되지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 분량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 기재되지 않은 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 숫자 매개변수는 본원에 의해 얻은, 추구하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일반적으로, 중량, 시간, 용량 등의 양과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 일 예에서 기재된 양의 ±20% 또는 ±10%, 다른 예에서 ±5%, 다른 예에서 ±1%, 및 또 다른 예에서 ±0.1%의 변형을 포함하는데, 이러한 변형이 개시된 방법을 수행하도록 적절하기 때문이다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "신경학적 장애"는 신경계 세포의 손상을 특징으로 하는 임의의 장애를 포함하고, 제한 없이, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 뇌전증, 파킨슨병, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 뇌 손상, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 신경 이식 합병증, 다발성 경화증, 말초 신경 손상, 및 TrkB를 발현하는 세포의 퇴행 또는 기능이상을 수반하는 병증을 포함한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 또한 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 및 1개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, tert-아밀, 펜테닐, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. "분지"는 저급 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직선 알킬 사슬에 부착된 알킬기를 의미한다. "저급 알킬"은 1개 내지 약 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "고급 알킬"은 약 10개 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 소정의 실시형태에서, "알킬"은 특히 C1-8 직쇄 알킬을 의미한다. 다른 실시형태에서, "알킬"은 특히 C1-8 분지쇄 알킬을 의미한다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 알킬기가 다른 원자에 추가로 연결될 때, 이것이 "알킬렌"기가 되는 것에 유의한다. 즉, 용어 "알킬렌"은 2가 알킬을 의미한다. 예를 들어, -CH2CH3은 에틸이고, -CH2CH2-는 에틸렌이다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 원자가 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인, 상기 기재된 바와 같은, 알킬을 의미한다. 용어 헤테로알킬은 또한 1개 내지 약 6개의 골격 원자가 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 알킬기, 및 1개 내지 4개의 골격 원자가 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 것 및 1개 내지 2개의 골격 원자가 산소, 질소, 황 또는 이들의 조합인 것을 포함한다. 헤테로알킬기는 임의로 치환된다.
용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2개 내지 약 18개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 또한 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 2개 내지 약 6개의 탄소 원자 및 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐, 1,4-뷰타다이에닐 등을 포함한다. 적합한 알케닐기는 알릴을 포함한다. 용어 "알릴기" 또는 "알릴"은 치환에 의해 형성된 -CH2HC=CH2 기 및 이의 유도체를 의미한다. 따라서, 용어 알케닐 및/또는 치환된 알케닐은 알릴기, 예컨대 알릴, 메틸알릴, 다이-메틸알릴 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함한다. 용어 "알릴 위치" 또는 "알릴 부위"는 알릴기의 포화 탄소 원자를 의미한다. 따라서, 하이드록실기 또는 알릴 부위에 부착된 다른 치환기와 같은 기는 "알릴"로 칭해질 수 있다. "1-알케닐"은 이중 결합이 제1 탄소 원자와 제2 탄소 원자 사이에 있는 알케닐기를 의미한다.
용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 또한 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2개 내지 약 6개의 탄소 원자 및 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐 등을 포함한다. "1-알키닐"은 삼중 결합이 제1 탄소 원자와 제2 탄소 원자 사이에 있는 알키닐기를 의미한다.
"사이클릭 알킬" 및 "사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자, 대안적으로 약 3개 내지 약 6개의 탄소 원자의 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 사이클로알킬기는 임의로 부분적으로 불포화된, 예를 들어 사이클로헥사다이엔, 예를 들어 사이클로헥사-1,4-다이엔일 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 본 명세서에 정의된 바대로 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 단환식 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 추가로, 사이클로알킬기는 연결기, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등으로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 경우에, 사이클로알킬기는 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸 등으로 칭해질 수 있다. 추가로, 다환식 사이클로알킬 고리는 아다만틸, 옥타하이드로나프틸, 데칼린, 캄퍼, 캄판 및 노르아다만틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 이종원자를 함유하는 3개 내지 6개의 원자의 사이클릭기를 의미한다. 일 양상에서, 이들 기는 1개 내지 3개의 이종원자를 함유한다. 적합한 이종원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로사이클릭기는 고리에서 질소 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 적합한 헤테로사이클릭기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라질, 다이티아닐, 다이옥사닐, 티오몰폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피리딜을 포함한다. 이들 기는 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 5-14개의 고리 원자 및 공액 파이(pi) 전자 시스템을 갖는 적어도 1개의 고리를 갖는 방향족 기를 의미하고, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 바이아릴기를 포함하고, 이들 모두 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 함께 융합되거나, 공유로 결합되거나, 공통 기, 예컨대, 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티(이들로 제한되지는 않음)에 결합된, 단일 방향족 고리, 또는 다중 방향족 고리일 수 있는, 방향족 치환기를 의미하도록 본 명세서에 사용된다. 공통 연결기는 또한 벤조페논에서처럼 카보닐, 또는 다이페닐에터에서처럼 산소, 또는 다이페닐아민에서처럼 질소일 수 있다. 방향족 고리(들)는 무엇보다도 페닐, 나프틸, 비페닐, 다이페닐에터, 다이페닐아민 및 벤조페논을 포함할 수 있고, 이들 모두 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 용어 "아릴"은 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자, 및 5원 및 6원 탄화수소 및 헤테로사이클릭 방향족 기를 포함하는 사이클릭 방향족을 의미한다. 아릴기의 예는 사이클로펜타다이에닐, 페닐, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피란, 피리딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 아이소티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피라진, 트라이아진, 피리미딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 이들은 임의로 치환된다.
"카보사이클릭 아릴"기는 방향족 고리 상의 고리 원자가 탄소 원자인 기이다. 카보사이클릭 아릴기는 단환식 카보사이클릭 아릴기 및 다환식 또는 축합 화합물, 예컨대 임의로 치환된 나프틸기를 포함한다.
"헤테로사이클릭 아릴" 또는 "헤테로아릴"기는 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하고, 고리 원자로서 1개 내지 4개의 이종원자(고리 원자의 나머지는 탄소 원자임)를 갖는 기이다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 아릴은 단환식 및 이환식 고리계 둘 다를 포함한다. 이들 기는 치환될 수 있다. 적합한 이종원자는 산소, 황, 질소 및 셀레늄을 포함한다. 적합한 단환식 헤테로아릴기는 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등(모두 임의로 치환됨)을 포함한다. 적합한 이환식 헤테로아릴기는 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피롤릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 나프탈라지닐을 포함한다.
구절 "카보사이클릭 고리"는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 고리(모든 고리의 모든 원자는 탄소임)를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 사이클로알킬 및 카보사이클릭 아릴 고리를 포함한다.
구절 "헤테로사이클릭 고리"는 방향족 고리에서 고리 원자로서 1개 내지 4개의 이종원자(고리 원자의 나머지는 탄소 원자임)를 갖는 포화 또는 불포화 단환식 또는 이환식 고리를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 아릴 고리를 포함한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 지환족, 헤테로사이클릭 알킬, 하이드록실, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알콕시, 아지도, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카복시 에스터, 카복실, -카복스아미도, 나이트로, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 포스포, 설포닐, -카복스아미도알킬아릴, -카복스아미도아릴, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카복시-, 아미노카복스아미도알킬-, 사이아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬, 및 아릴알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 기를 포함한다.
고리 또는 사슬의 명칭된 원자가 "부재"한 것으로 정의될 때, 명칭된 원자는 직접 결합에 의해 대체되거나, 이것이 부착된 원자와 함께 이중 결합으로 편입된다. 연결기 또는 스페이서기가 부재한 것으로 정의될 때, 연결기 또는 스페이서기는 직접 결합에 의해 대체된다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "아실"은 카복실기의 -OH가 다른 치환기로 대체된 유기산 기(즉, RCO-(여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴기임)로 표시됨)를 의미한다. 그러므로, 용어 "아실"은 구체적으로 아릴아실기, 예컨대 아세틸퓨란 및 펜아실기를 포함한다. 아실기의 구체적인 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다.
"알콕실" 또는 "알콕시알킬"은 알킬-O-기(여기서, 알킬은 상기 기재됨)를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "알콕실"은 예를 들어 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 아이소프로폭실, 뷰톡실, t-뷰톡실 및 펜톡실 포함하는 C1-20(포함), 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭, 포화 또는 불포화 옥소-탄화수소 사슬을 의미할 수 있다.
"아릴옥실"은 아릴-O-기(여기서, 아릴기는 치환된 아릴을 포함하여 상기 기재된 바와 같음)를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "아릴옥실"은 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 치환된 알킬, 할로, 또는 알콕실 치환된 페닐옥실 또는 헥실옥실을 의미할 수 있다.
"아르알킬"은 아릴-알킬-기(여기서, 아릴 및 알킬은 상기 기재된 바와 같고, 치환된 아릴 및 치환된 알킬을 포함함)를 의미한다. 예시적인 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
"아르알킬옥실"은 아르알킬-O-기(여기서, 아르알킬은 상기 기재됨)를 의미한다. 예시적인 아르알킬옥실기는 벤질옥실이다.
"다이알킬아미노"는 --NRR'기(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 상기 기재된 바와 같은 알킬기 및/또는 치환된 알킬기임)를 의미한다. 예시적인 알킬아미노기는 에틸메틸아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO-기를 의미한다. 예시적인 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 뷰틸옥시카보닐 및 t-뷰틸옥시카보닐을 포함한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO-기를 의미한다. 예시적인 아릴옥시카보닐기는 페녹시- 및 나프톡시-카보닐을 포함한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-CO-기를 의미한다. 예시적인 아르알콕시카보닐기는 벤질옥시카보닐이다.
"카바모일"은 H2N-CO-기를 의미한다.
"알킬카바모일"은 R'RN-CO-기(여기서, R 및 R' 중 하나는 수소이고, R 및 R' 중 다른 하나는 상기 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬임)를 의미한다.
"다이알킬카바모일"은 R'RN-CO-기(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 상기 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬임)를 의미한다.
"아실옥실"은 아실-O-기(여기서, 아실은 상기 기재된 바와 같음)를 의미한다.
"아실아미노"는 아실-NH-기(여기서, 아실은 상기 기재된 바와 같음)를 의미한다.
"아로일아미노"는 아로일-NH-기(여기서, 아로일은 상기 기재된 바와 같음)를 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 -(C=O)-기를 의미한다.
용어 "카복실"은 -COOH기를 의미한다.
용어 "사이아노"는 -CN기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도기를 의미한다.
용어 "하이드록실"은 -OH기를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬렌"은 -OH기로 치환된 알킬렌기를 의미하고; 하이드록시알케닐은 -OH기로 치환된 알케닐기를 의미하고; 하이드록시알키닐은 -OH기로 치환된 알키닐기를 의미한다.
용어 "아미노알킬렌"은 -NH2기로 치환된 알킬렌기를 의미하고; 아미노알케닐은 -NH2기로 치환된 알케닐기를 의미하고; 아미노알키닐은 -NH2기로 치환된 알키닐기를 의미한다.
용어 "머캅토"는 -SH기를 의미한다.
용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
용어 "나이트로"는 -NO2기를 의미한다.
용어 "티오"는 탄소 또는 산소 원자가 황 원자로 대체된 본 명세서에서 상기 기재된 화합물을 의미한다.
용어 "설페이트"는 -SO4기를 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 고리마다 3개 이상의 탄소 원자, 예를 들어 고리마다 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는, 1개 이상의 고리, 예를 들어, 1개의 고리, 2개의 고리, 3개의 고리 또는 4개의 고리를 함유하는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 사이클로알케닐기는 사이클로프로페닐, 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로알케닐기는 임의의 이용 가능한 부착 지점에서 예컨대 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 아릴아미노, 아실, 하이드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카복실, 알콕시카보닐, 옥소 및 사이클로알킬을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "독립적으로 선택된"이 사용될 때, 언급된 치환기(예를 들어, R 기, 예컨대 R1 및 R2 기, 또는 X 및 Y 기)는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2 둘 다는 치환된 알킬일 수 있거나, R1은 수소일 수 있고, R2는 치환된 알킬일 수 있고, 기타 등등이다.
본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "치료"는 동물 또는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 및/또는 병증의 임의의 치료를 포괄하고, (i) 질환, 장애 및/또는 병증의 소인이 있거나, 질환, 장애 및/또는 병증을 야기할 수 있는 물질에 노출될 위험이 있지만; 아직 이것을 앓는 것으로 진단되지 않은 사람에서 질환, 장애 및/또는 병증이 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환, 장애 및/또는 병증을 저해하는 것, 즉 이의 진행을 중지시키는 것; 및 (iii) 질환, 장애 및/또는 병증을 경감시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 병증의 회귀를 발생시키는 것을 포함한다.
"결합 특이성"은 또 다른 단백질 또는 다른 유형의 분자에서 상보성 부위를 인식하고 상호작용할 수 있는 단백질 또는 다른 유형의 분자의 능력을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 결합 특이성은 다른 것에 대해 일 유형의 분자에 우선적으로 결합하는 분자의 능력을 의미할 수 있다. 예를 들어, TrkB에 대한 결합 특이성은 TrkB에 우선적으로 결합하는 BDNF 모방체의 능력을 의미할 수 있다. 일 실시형태에서, TrkB에 대한 결합 특이성은 다른 수용체 또는 단백질과 반대로 TrkB 및 TrkC에 우선적으로 결합하는 BDNF 모방체의 능력을 의미할 수 있거나; 또 다른 실시형태에서, TrkB에 대한 결합 특이성은 다른 수용체 또는 단백질과 반대로 TrkB 및 TrkA에 우선적으로 결합하는 BDNF 모방체의 능력을 의미할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 BDNF 모방체는 다른 수용체 또는 단백질과 반대로 TrkC 및 TrkA와 함께 TrkB에 결합할 수 있다. 훨씬 또 다른 실시형태에서, 본 BDNF 모방체는 다른 수용체 또는 단백질과 반대로 TrkC 및 TrkA에 우선적으로 결합한다. 수용체에 대해 결합 특이성을 갖는 분자는 수용체를 접촉시키는 것, 수용체를 활성화시키는 것 및 수용체를 저해하는 것 중 하나 이상에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "조절 특이성"은 하나의 수용체의 능력을 우선적으로 조절할 수 있는 분자를 의미한다. 분자는 다른 수용체보다 더 큰 정도로 하나의 수용체의 활성을 조절할 수 있거나, 수용체의 그룹에서 하나의 수용체의 활성을 배타적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, BDNF 모방체는 TrkB의 활성을 특이적으로 조절할 수 있다. TrkB에 대한 조절 특이성은 TrkB를 우선적으로 조절하는 BDNF 모방체의 능력을 의미할 수 있다. 일 실시형태에서, TrkB에 대한 조절 특이성은 다른 수용체 또는 단백질과 반대로 TrkB 및 TrkC를 우선적으로 조절하는 BDNF 모방체의 능력을 의미할 수 있거나; 또 다른 실시형태에서, TrkB에 대한 조절 특이성은 다른 수용체 또는 단백질과 반대로 TrkB 및 TrkA를 우선적으로 조절하는 BDNF 모방체의 능력을 의미할 수 있다. 활성의 조절은 상향조절, 하향조절, 활성화, 부분 활성화, 효현작용(agonism), 부분 효현작용, 길항작용, 부분 길항작용, 저해, 부분 저해 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수용체에 대한 조절 특이성을 갖는 분자는 예를 들어 수용체와 접촉하고 이를 활성화하거나, 수용체와 접촉하고 이를 저해하도록 사용될 수 있다.
용어 "결합 및/또는 조절 특이성"은 지정된 수용체에 결합하거나, 지정된 수용체의 활성을 조절하거나, 지정된 수용체에 결합하면서 이의 활성을 조절할 수 있는 분자를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "약리단"은 선택된 생화학 효과, 예를 들어 효소의 저해, 수용체에 대한 결합, 이온의 킬레이트화 등을 발휘할 수 있는 분자 모이어티의 특정한 모델 또는 표시를 의미한다. 선택된 약리단은 하나 초과의 생화학 효과를 가질 수 있고, 예를 들어 하나의 효소의 저해제 및 제2 효소의 효현제일 수 있다. 치료제는 동일한 또는 상이한 생화학 활성을 가질 수 있는 하나 이상의 약리단을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로 용어 "유도체"는 모 화합물로부터 구별되도록 화학적으로 변형된 화합물을 의미한다. 이러한 화학 변형은 예를 들어 알킬, 아실 또는 아미노기에 의한 수소의 대체를 포함할 수 있다. 유도체 화합물은 예를 들어 글라이코실화, 페길화, 또는 이것이 유래한 화합물의 적어도 하나의 생물학적 또는 면역학적 기능을 보유하는 임의의 유사한 과정에 의해 변형될 수 있다.
용어 "입체이성질체"는, 이것이 소정의 화합물을 언급하면서, 당해 분야에서 널리 이해되고, 동일한 분자 화학식을 갖는 또 다른 화합물을 의미하고, 여기서 다른 화합물을 구성하는 원자는 공간에 배향되는 방식이 다르지만, 다른 화합물 내의 원자는 어느 원자가 어느 다른 원자에 연결되는지와 관련하여 소정의 화합물 내의 원자와 같다(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체).
용어 "친수성"은 물에 대한 친화도를 갖는; 용이하게 물을 흡수하고/하거나 물 중에 용해되는 것으로서 이 분야의 일반 방식으로 사용된다.
용어 "친유성"은 지질에 대한 친화도를 갖거나, 지질과 합쳐지는 경향이 있거나, 지질 중에 용해될 수 있는 것으로서 이 분야의 일반 방식으로 사용된다.
용어 "양친매성"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 별개의 소수성 및 친수성 구역을 갖는 구조를 기술한다. 따라서, 구조의 일 부분은 수성 및 다른 극성 매질과 양호하게 상호작용하지만, 구조의 또 다른 부분은 비극성 매질과 양호하게 상호작용한다.
용어 "용해도"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 기재된 온도에서 소정의 양의 용매 중에 용해되는 용질의 최대 양을 기술한다.
용어 "생체이용률"은 본 명세서에 사용되는 바대로 대상체에 투여되는 소정의 양의 화합물의 전신 이용률(즉, 혈액/혈장 수준)을 의미한다. 상기 용어는 작용 부위에 도달하는 화합물의 흡수의 속도 및 정도를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물의 호변이성질체는 본원에 포함된다. 따라서, 예를 들어 카보닐은 이의 하이드록실 호변이성질체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바대로 "용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 에스터 또는 프로드럭) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 일반적으로, 사용된 용매는 약제학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 일반적으로, 사용된 용매는 물이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 에스터, 예를 들어 생체내 가수분해성 에스터를 의미한다. 카복시 또는 하이드록시기를 함유하는 화합물의 생체내 가수분해성 에스터는 예를 들어 모 산 또는 알콜을 생성하기 위해 인간 또는 동물 몸에서 개열되는 약제학적으로 허용되는 에스터이다. 이러한 에스터는 예를 들어 시험 중인 화합물을 시험 동물에게 정맥내 투여하고, 후속하여 시험 동물의 체액을 조사함으로써 확인될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 본 발명의 필요한 화합물로 생체내 용이하게 전환 가능한 이 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이러한 프로드럭은 알콜 및 산으로부터의 에스터 프로드럭, 및 알콜의 포스페이트 프로드럭(이들 모두 당해 분야의 당업자에게 친숙함)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭은 화학 안정성의 개선, 환자 허용 및 순응도의 개선, 생체이용률의 개선, 작용 기간의 연장, 장기 선택도의 개선, 제형의 개선(예를 들어, 수용해도의 증가) 및/또는 부작용(예를 들어, 독성)의 감소의 목표를 성취하도록 제형화될 수 있다.
약어의 표
2D: 2차원
3D: 3차원
Aβ: 아밀로이드-β
Ab: 항체
AD: 알츠하이머병
ALS: 근위축성 측삭 경화증
BCA: 비신초닌산(bicinchoninic acid)
BDNF: 뇌 유래 뉴로트로핀 인자
b.i.d.: 1일 2회
cm: 센티미터
d: 일
D: 달톤
DMEM: 둘베코 변형 이글 배지
ECL: 전기화학발광
EDTA: 에틸렌다이아민 테트라아세트산
ELISA: 효소 결합 면역흡착 검정
ERK: 세포외 신호 조절 단백질 키나제
FBS: 소 태아 혈청
g: 그램
h: 시간
HBA: 수소 결합 억셉터
HBD: 수소 결합 도너
HEPES: 4-2-하이드록시에틸-1-피페라진에탄설폰산
HRP: 겨자무 과산화효소
IgG: 면역글로빈 G
IP: 복강내
IV: 정맥내
K32: 32번 라이신 잔기
kcal: 킬로칼로리
kg: 킬로그램
MBP: 미엘린 기초 단백질
mg: 밀리그램
min: 분
ml: 밀리리터
mM: 밀리몰
mol: 몰
MTT: 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드
MW: 분자량
NaCl: 염화나트륨
ng: 나노그램
nM: 나노몰
NS: 비유의적
NMR: 핵 자기 공명
NGF: 신경 성장 인자
nM: 나노몰
p: 확률
p75NTR: p75 뉴로트로핀 수용체
PBS: 인산염 완충 식염수
pmol: 피코몰
PMSF: 페닐메틸설포닐 플루오라이드
PO: 입으로(per os)
pro-NGF: NGF의 비처리 전구체
PVDF: 폴리비닐리딘 다이플루오라이드
SDS: 황산 도데실 나트륨
SE: 표준 오차
s.e.m.: 측정의 표준 오차
트리스: 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올
TUNEL: 말단 데옥시뉴클레오타이딜 전환효소 매개 데옥시유리딘 트라이포스페이트 틈 말단 라벨링(nick-end labeling)
㎍: 마이크로그램
㎕: 마이크로리터
μM: 마이크로몰
%: 백분율
℃: 섭씨 온도
≥: 이상
>: 초과
≤: 이하
<: 미만
화합물의 실시형태
현재 개시된 대상은 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 TrkB 및 TrkA 둘 다에 결합하고/하거나 이들을 조절하고; 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 TrkB 및 TrkC 둘 다에 결합하고/하거나 이들을 조절한다. 상기 화합물은 BDNF의 모방체, 몇몇 실시형태에서, 구체적으로 BDNF의 β-회전 루프 2의 모방체일 수 있다. 본 발명의 화합물은 신경학적 장애(예를 들어, 신경퇴행성 장애)(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 장애의 치료 및 예방에서 현재 개시된 약제학적 화합물 및 방법에 따라 사용될 수 있다.
몇몇 TrkB 결합 및/또는 조절 화합물은 효현제 기능을 나타내고, 따라서 TrkB 활성화를 촉진한다. 몇몇 TrkB 결합 및/또는 조절 화합물은 부분 효현제 기능을 나타낸다. 이 화합물은 TrkB 기능을 촉진하거나, 몇몇 경우에 내인성 BDNF의 기능을 부분적으로 차단하기 위해 사용될 수 있다. BDNF 기능의 저해는 뇌전증 또는 과도한 BDNF 기능이 기초하는 질환 기전에 기여하는 다른 장애의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 입증될 수 있다. 몇몇 TrkB 결합 및/또는 조절 화합물은 효현제 활성을 나타내지 않고, 따라서 TrkB 길항제로서 유용한 것으로 입증될 수 있다.
몇몇 TrkC 결합 및/또는 조절 화합물은 효현제 기능을 나타내고, 따라서 TrkC 활성화를 촉진한다. 몇몇 TrkC 결합 및/또는 조절 화합물은 부분 효현제 기능을 나타낸다. 이 화합물은 TrkC 기능을 촉진하거나, 몇몇 경우에 내인성 BDNF의 기능을 부분적으로 차단하기 위해 사용될 수 있다. BDNF 기능의 저해는 뇌전증 또는 과도한 BDNF 기능이 기초하는 질환 기전에 기여하는 다른 장애의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 입증될 수 있다. 몇몇 TrkC 결합 및/또는 조절 화합물은 효현제 활성을 나타내지 않고, 따라서 TrkC 길항제로서 유용한 것으로 입증될 수 있다.
현재 개시된 대상의 화합물은 천연 공급원으로부터 단리되거나, 상업 공급원으로부터 구입되거나, 병행 및 조합 합성 기법을 포함하는 합성 유기 화학의 분야에 공지된 방법론에 의해 합성되거나 부분적으로 합성될 수 있다.
현재 개시된 대상의 일 양상에 따라, TrkB 수용체 분자에 대해 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 BDNF β-회전 루프 2의 대표적인 화합물 또는 모방체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 각각 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
일 양상에서, 본원은 하기 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물을 개시한다:
Figure pct00001
식 중, E는 -H이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로, -NRCRD, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 임의로 치환된 페닐이며; A는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 아미노알킬렌, C2-C6 아미노알케닐, C2-C6 아미노알키닐, C1-C6 하이드록시알킬렌, C2-C6 하이드록시알케닐, C2-C6 하이드록시알키닐이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖지 않는다:
Figure pct00002
.
일 실시형태에서, 본원은 화학식 (II)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물을 개시하되, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -NRCRD, 임의로 치환된 몰폴리닐, 임의로 치환된 티오몰폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 또는 페놀이고; A는 -H, C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 이환식 헤테로아릴이며; RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 아미노알킬렌, 또는 C1-C6 하이드록시알킬렌이다. 또 다른 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -NRCRD, 임의로 치환된 N 결합 몰폴리닐, 임의로 치환된 N 결합 피페리디닐, 또는 페놀이고; A는 -H, C3-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인돌리닐이며; RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, C2-C4 아미노알킬렌, 또는 C2-C4　하이드록시알킬렌인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 일 변형에서, A는 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 또 다른 변형에서, A는 C3-C6 알킬인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 훨씬 또 다른 변형에서, A는 하나 이상의 -OH 및 C1-C6 하이드록시알킬렌으로 치환된 퀴놀리닐인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물; 대안적으로, A는 C2-C4 하이드록시알킬렌으로 치환된 퀴놀리닐인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 훨씬 추가의 변형에서, A는 하나 이상의 -OH 및 C1-C6 하이드록시알킬렌으로 치환된 아이소퀴놀리닐인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물; 대안적으로, A는 C2-C4 하이드록시알킬렌으로 치환된 아이소퀴놀리닐인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 훨씬 또 다른 변형에서, A는 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물; 대안적으로, A는 파라 치환된 페닐(여기서, 파라 치환기는 -Cl 또는 -NRCRD이고, RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 아미노알킬렌, 또는 C1-C6 하이드록시알킬렌임)인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 몇몇 실시형태에서, 파라 치환기는 -NRCRD이고, RC 및 RD는 각각 C2-C4 아미노알킬렌, 또는 C2-C4 하이드록시알킬렌인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 일 변형에서, RC 및 RD는 각각 -CH2CH2-OH인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물.
일 양상에서, 본원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물을 개시한다:
Figure pct00003
.
일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖지 않는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
.
일 실시형태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -NRCRD, 임의로 치환된 몰폴리닐, 임의로 치환된 티오몰폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 사이클로헥사다이엔일, 또는 임의로 치환된 페닐이고; A는 -H, C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 이환식 헤테로아릴이며; E는 -H 또는 -Cl이고; RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 하이드록시알킬인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 일 변형에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -NRCRD, 임의로 치환된 N 결합 몰폴리닐, 임의로 치환된 N 결합 피페리디닐, 또는 임의로 치환된 사이클로헥사-1,4-다이엔일이고; A는 -H, C3-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐이며; E는 -H이고; RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, C2-C4 아미노알킬렌, C1-C6 알킬렌-O- C1-C6 알킬, 또는 C2-C4　하이드록시알킬렌인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물.
일 실시형태에서, A 및 E는 각각 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 또 다른 실시형태에서, A는 C3-C6 알킬이고, E는 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 훨씬 또 다른 실시형태에서, A는 하나 이상의 -OH 및 C1-C6 하이드록시알킬렌으로 치환된 퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 이의 일 변형에서, A는 C2-C4 하이드록시알킬렌으로 치환된 퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 또 다른 실시형태에서, A는 하나 이상의 -OH 및 C1-C6 하이드록시알킬렌으로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 이의 일 변형에서, A는 C2-C4 하이드록시알킬렌으로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 또 다른 실시형태에서, A는 임의로 치환된 페닐이고, E는 -H 또는 -Cl인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 이의 일 변형에서, A는 치환된 페닐이고, 치환기는 -Cl, -Me 및 -NRCRD로 이루어진 군으로부터 선택되며, RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 아미노알킬렌, C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 하이드록시알킬렌인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 또 다른 변형에서, 치환기는 -NRCRD이고, RC 및 RD는 각각 C2-C4 아미노알킬렌, 또는 C2-C4 하이드록시알킬렌인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물. 또 다른 변형에서, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, -CH2CH2-OH인 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물.
일 양상에서, 본원은 대상체에서 TrkB 수용체를 접촉시키거나, 활성화시키거나, 저해함으로써 치료될 수 있는 장애를 치료하는 방법을 개시하고, 상기 방법은, 예를 들어 상기 화합물이 본 명세서에 개시된 화합물일 때, TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 뉴런 장애, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병성 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤리코마리투스병(Charcot Marie Tooth) 및 이의 변형을 포함하는 신경병증의 유전적 형태, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, HIV 치매, 말초 신경 손상, 유전성 또는 후천성 또는 외상성 탈모, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 암, 및 TrkB를 발현하는 세포의 퇴행 또는 기능이상을 수반하는 병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 본 화합물은 예컨대 새로 학습한 신체적 또는 지성적 기술의 재활 또는 획득 동안 신경계의 가소성(plasticity)을 증대시키기 위해 사용될 수 있다. 본 화합물이 사용될 수 있는 또 다른 적응증은 백악질발생(cementogenesis) 및 치주재생을 유도하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본원은 대상체에서 TrkB 수용체를 접촉시키거나, 활성화시키거나, 저해함으로써 치료될 수 있는 장애를 치료하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물은 TrkB 수용체 분자 및 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는다.
또 다른 양상에서, 본원은 대상체에서 TrkB 수용체를 접촉시키거나, 활성화시키거나, 저해함으로써 치료될 수 있는 장애를 치료하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 그룹 (I)로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
임의의 개시된 양상 또는 실시형태의 일 변형에서, 상기 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 뇌 손상, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 신경 이식 합병증, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, HIV 치매, 말초 신경 손상, 탈모, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 암, 및 TrkB를 발현하는 세포의 퇴행 또는 기능이상을 수반하는 다른 병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 유효량의 그룹 I 또는 II로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 TrkB 수용체를 접촉시키거나, 활성화시키거나, 저해함으로써 치료될 수 있는 장애를 대상체에서 치료하는 방법을 개시한다.
임의의 개시된 양상 또는 실시형태의 일 변형에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 어느 것도 포함하지 않는다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
.
일 양상에서, 본원은 TrkB 발현 세포를 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물에 의해 치료하는 단계를 포함하는 세포 생존을 촉진하는 방법을 개시한다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 TrkB 수용체 분자 및 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는다.
또 다른 양상에서, 본원은 TrkB 발현 세포를 본 발명의 화합물에 의해 치료하는 단계를 포함하는 세포 생존을 촉진하는 방법을 개시한다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 I로부터 선택된 화학식을 갖는다. 임의의 양상 또는 실시형태의 일 변형에서, TrkB 발현 세포는 뉴런 세포이다.
또 다른 양상에서, 본원은 TrkB 수용체 분자를 함유하는 세포를 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 유효량의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 TrkB 수용체 분자를 활성화하는 방법을 개시한다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 TrkB 수용체 분자 및 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는다.
일 양상에서, 본원은 TrkB 수용체 분자를 함유하는 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 TrkB 수용체 분자를 활성화하는 방법을 개시한다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 그룹 I로부터 선택된 화학식을 갖는다.
일 양상에서, 본원은 활성 성분의 단위 용량 및 약제학적 등급 담체를 포함하는 약제학적 제형을 개시하고, 활성 성분은 본 발명의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본원은 활성 성분의 단위 용량 및 약제학적 등급 담체를 포함하는 약제학적 제형을 개시하고, 활성 성분은 상기 정의된 바와 같은 그룹 I로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물이다.
일 실시형태에서, 상기 제형은 비경구 또는 경구 투여를 위한 제형이다. 본 명세서에 개시된 임의의 양상 또는 변형의 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
제형
본 발명의 목적을 위해, 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 아쥬번트 및 비히클을 함유하는 제형 중에 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바대로 용어 비경구는 다양한 인퓨전 기법에 의한 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바대로 동맥내 및 정맥내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 원하는 투여 경로에 적합한 일상의 절차에 따라 제형화될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물은 또한 임플란트 또는 주사를 위한 제제로서 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지와, 또는 난용성 유도체로서(예를 들어, 난용성 염으로서) 제형화될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 무균 발열원 비함유 물과의 재구성을 위한 분말 형태로 있을 수 있다. 각각의 이 투여 방법에 대한 적합한 제형은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.]에서 확인될 수 있다.
예를 들어, 비경구 투여를 위한 제형은 조성물은 일반 부형제로서 무균 물 또는 식염수, 폴리알킬렌 글라이콜, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생체분해성 락타이드 중합체, 락타이드/글라이콜라이드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 유용한 부형제일 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식형 인퓨전 시스템 및 리포솜을 포함한다. 흡입 투여를 위한 제형은 부형제로서 예를 들어 락토스를 함유하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-아우릴 에터, 글라이코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수성 용액, 또는 점비액의 형태의, 또는 비강으로 투여하고자 하는 겔로서의 투여를 위한 유성 용액일 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 또한 협측 투여를 위한 글라이코콜레이트, 직장 투여를 위한 메톡시살리실레이트, 또는 질 투여를 위한 시트르산을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 무균 주사용 제제, 예컨대 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-뷰탄-다이올 중의 용액이거나, 동결건조 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 고정유를 용매 또는 현탁 매질로서 종래대로 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글라이세라이드 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산을 주사용의 제제에서 마찬가지로 사용할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 제형은 무균 등장성 수성 완충제 중의 용액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 상기 제형은 또한 주사 부위의 통증 없애기 위해 국소 마취제 및 가용화제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 제공되거나, 단위 제형으로, 예를 들어 활성제의 분량을 나타내는 밀폐 밀봉 용기, 예컨대 앰플 또는 사쉐 중의 건조 동결 분말 또는 물 비함유 농축물로서 함께 혼합된다. 상기 화합물을 인퓨전에 의해 투여하고자 하는 경우, 이것은 제형 내에 무균 약제학적 등급 물, 식염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 인퓨전 병에 의해 분산될 수 있다. 상기 화합물을 주사에 의해 투여하는 경우, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 무균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 살균 항생제 및 의도하는 수혜자의 체액과 제형이 등장성이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 추가로 포함한다.
상기 화합물은 국소 투여를 위해 추가로 제형화될 수 있다. 적합한 국소 제형은 액체, 로션, 크림 또는 겔 형태의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 국소 투여는 치료 부위에의 직접적인 도포에 의해 성취될 수 있다. 예를 들어, 치료 부위의 피부에 제형을 문지르거나(예컨대, 로션 또는 겔), 치료 부위에 액체 제형을 스프레이 도포하여 이러한 도포를 성취할 수 있다.
몇몇 제형에서, 세포와 임플란트 사이의 상호작용을 개선하기 위해 생물이식 물질을 화합물에 의해 도포할 수 있다.
상기 화합물의 제형은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 제형은 액체 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 환제, 캡슐, 지속 방출 제형, 또는 산제일 수 있다.
상기 화합물은 전통적인 결합제 및 담체, 예컨대 트라이글라이세라이드에 의해 좌제로서 제형화될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도하는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도를 위해 사용될 때, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 산제 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제를 제조할 수 있다. 경구 용도에 의도되는 조성물을 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예컨대 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제를 코팅하지 않거나, 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜서 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기법에 의해 코팅할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨)로 제시될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파타이드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 헥시톨 언하이드라이드 및 지방산으로부터 유래한 부분 에스터의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료 및 하나 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 세사미 오일 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛 좋은 경구 제제를 제공하도록 감미료, 예컨대 상기 기재된 것 및 향료를 첨가할 수 있다. 이 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본원의 화합물을 포함하는 약제학적 제형은 화합물의 방출을 조절하는 물질을 포함하여, 예정된 또는 지속적인 방출 화합물을 제공할 수 있다.
담체
약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 약 0.01 내지 약 0.1M 및 바람직하게는 0.05M 포스페이트 완충제 또는 0.8% 식염수를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀션일 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 비수성 용매의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주사용 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알콜/수성 용액, 글라이세롤, 에멀션 또는 현탁액, 예컨대 식염수 및 완충 매질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 경구 담체는 엘릭시르제, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽, 엘릭시르제 및 가압 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 둘 다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 향료, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투 조절제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 물(부분적으로 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글라이콜을 포함) 및 이들의 유도체 및 오일(예를 들어, 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 유성 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 아이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 화합물을 포함하는 무균 액체 형태로 유용하다. 본 명세서에 개시된 가압 화합물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 불활성 물질, 예컨대 락토스, 전분, 글루코스, 메틸-셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 만니톨 등을 포함히지만, 이들로 제한되지는 않는다. 고체 담체는 향료, 활택제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압축 조제, 결합제 또는 정제 붕괴제로서 작용하는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있고; 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 화합물과 혼합된 미세하게 분할된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 화합물을 구성한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 정제를 만들 수 있다. 임의로 결합제(예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합 포비돈, 가교결합 나트륨 카복시메틸 셀룰로스) 계면활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압축함으로써 압축 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 성형 정제를 만들 수 있다. 정제를 임의로 코팅하거나 자국(scoring)을 낼 수 있고, 원하는 방출 프로필을 제공하기 위해 다양한 비율의 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하여 내부의 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화할 수 있다. 정제에 임의로 장용 코팅을 제공하여, 위 이외의 장의 부분에서 방출을 제공할 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 비경구 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 유산화 링거 및 고정유를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 정맥내 담체는 유체 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거 덱스트로스에 기초한 것 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트화제, 불활성 가스 등이 또한 존재할 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 담체를 당해 분야에 공지된 종래의 기법을 이용하여 붕괴제, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제 등과 필요한 바대로 혼합할 수 있다. 당해 분야에 일반적으로 공지된 바대로 화합물과 해롭게 반응하지 않는 방법을 이용하여 담체를 또한 무균화할 수 있다.
염
개시된 화합물이 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있는 것으로 또한 이해된다.
이러한 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 약제학적으로 허용되는 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 폼산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글라이콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄다이설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글라이콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 글라이세로포스페이트, 케토글루타레이트 등을 포함한다.
염기 부가염은 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 다이에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 다이에틸아민, 피페라진, 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트라이에틸아민, 다이벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어 라이신 및 아르기닌 다이사이클로헥실아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
금속염의 예는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예는 암모늄, 메틸암모늄, 다이메틸암모늄, 트라이메틸암모늄, 에틸암모늄, 하이드록시에틸암모늄, 다이에틸암모늄, 뷰틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기의 예는 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 다이에탄올아민, 콜린 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제형의 제조를 위한 표준 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.]을 비롯한 다양한 참조문헌에 개시되어 있다.
사용 방법
현재 개시된 대상은 대상체에서 신경학적 장애(예를 들어, 신경퇴행성 장애)(이들로 제한되지는 않음)를 포함한 장애를 치료하는 신규한 방법을 제공한다. 더욱 특히, 현재 개시된 대상의 방법은 장애를 치료하기 위해 대상체에서 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물의 투여를 포함한다. 생존 신호전달을 유도하고/하거나, 신경 기능을 상향조절하기에 효과적인 양으로 상기 화합물을 투여할 수 있다. 비신경 세포의 원하는 기전을 자극하기 위해 상기 화합물을 또한 사용할 수 있다. 내인성 BDNF를 부분적으로 또는 완전히 차단하기 위해 상기 화합물을 또한 사용할 수 있다.
치료하고자 하는 장애는 적어도 부분적으로 TrkB 수용체에 대한 뉴로트로핀의 결합에 의해 매개되는 임의의 병증, 및 TrkB 수용체가 존재하는 병증일 수 있지만, 원인상 이 병증에 반드시 관련될 필요는 없다. 뉴로트로핀은 이 병증에 존재하거나 부재할 수 있다. 이러한 장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 뉴런 장애, 레트 증후군, 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병성 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 화학요법 유발 신경병증, 샤리코마리투스병 및 이의 변형을 포함하는 신경병증의 유전적 형태, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, HIV 치매, 말초 신경 손상, 유전적 또는 후천성 또는 외상성 탈모, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 암, 및 TrkB를 발현하는 세포의 퇴행 또는 기능이상을 수반하는 병증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 적응증은 예컨대 새로 학습된 신체적 또는 지성적 기술의 재활 또는 획득 동안 신경계의 가소성을 증대시키기 위한 목표가 있는 설정을 포함한다.
치료하고자 하는 장애는 우울증, 비만 및 말초 조직의 허혈성 병증을 포함할 수 있다. TrkB 관여는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 레트 증후군, 운동 뉴런 질환, 우울증, 허혈성 뇌졸중, HIV 치매, 다발성 경화증, 척수 손상, 탈모, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 말초 조직 허혈, 뇌전증, 통증, 암, 탈모, 연령 관련 탈모, 화학요법 유발 탈모, 녹내장, 망막 변성 또는 허혈로부터의 손상을 포함하는 손상, 마취 유발 인지 장애 및 연령에 기인하는 것을 포함하는 줄기 세포가 퇴행 또는 사멸을 겪는 장애, 외상 후 뇌전증; 거대 축색돌기 신경병증 및 다운 증후군과 연관된 알츠하이머 치매(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 다수의 장애와 연관된다.
몇몇 실시형태에서, 치료하고자 하는 장애는 파킨슨병; 허혈 또는 녹내장에서 발생하는 것과 같은 망막 손상 또는 변성; 외상 후 뇌전증; 및 거대 축색돌기 신경병증을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 치료하고자 하는 장애는 유전성 신경병증의 샤리코마리투스병 형태, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함한다.
현재 개시된 대상은 신경 세포 및 비신경 세포 둘 다를 포함하는 세포 생존 또는 기능을 촉진하는 방법을 추가로 제공한다. 대표적인 신경 세포는 해마 추상 세포, 피질 세포, 선조 세포, 흑질 세포, 운동 뉴런 세포, 푸르키네(Purkinje) 세포, 배근 신경절 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비뉴런 세포는 혈관 내피 세포, 줄기 세포 및 면역 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 방법은 신경 세포 또는 비신경 세포를 TrkB 수용체 분자에 대한 결합 또는 조절 특이성을 갖는 화합물에 의해 치료하는 방법을 포함할 수 있고, 이에 의해 상기 화합물은 생존 신호전달 및/또는 세포 기능의 상향조절 또는 하향조절을 유도한다.
본 발명의 BDNF 모방체는 생체내 및 실험실내 설정 둘 다에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, BDNF 모방체는 실험실내 방법에서 BDNF에 대한 비용 절약되는 대안으로서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, BDNF 모방체는 줄기 세포와 관련된 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, BDNF 모방체는 비분화 상태에서 줄기 세포를 유지시키기 위해 또는 줄기 세포 분화를 유도하기 위해 사용될 수 있다. 예의 방식으로, 본 명세서에 개시된 바와 같은 BDNF 모방체는, BDNF 모방체의 치환을 제외하고, BDNF를 이용하는 당해 분야에서 현재 이용 가능한 방법에서 사용될 수 있다(Huang, E. J., Reichardt, L. F. (2003) Annu Rev Biochem 72, 609-642; Banker, G., Goslin, K. (Eds.) (1998) Culturing Nerve Cells, Chapters 10 and 14 (Cambridge, Mass.: The MIT Press)).
투여
현재 개시된 대상은 대상체에서 TrkB 결합 또는 조절에 의해 매개되는 장애를 경감시키기 위해 TrkB 수용체 화합물에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 TrkB 수용체에 대해 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물, 예컨대 본 명세서에 개시된 임의의 화합물을 대상체에게 투여하는 방법을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 기재된 TrkB 수용체 화합물은 뇌-혈액 장벽(brain-blood barrier: BBB)을 횡단한다. 따라서, 소정의 실시형태에서, 뇌에서의 TrkB 수용체 화합물의 농도는 뇌 밖의 혈액 혈장 농도의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%이다.
현재 개시된 대상은 대상체에서 TrkB 결합 또는 조절에 의해 매개되는 장애를 경감시키기 위해 TrkB 수용체 화합물에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 TrkB 수용체에 대해 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물, 예컨대 본 명세서에 개시된 임의의 화합물을 대상체에게 투여하는 방법을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 투여는 당해 분야의 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법을 이용하여 수행되거나 실행될 수 있다. 상기 화합물은 종래의 비독성의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 함유하는 투약 제형에서 예를 들어 피하로, 정맥내로, 비경구로, 복강내로, 피내로, 근육내로, 국소로, 장내로(예를 들어, 경구로), 직장으로, 비강으로, 협측으로, 설하로, 질내로, 흡입 스프레이에 의해, 약물 펌프에 의해 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다.
추가로, 현재 개시된 화합물은 치료를 필요로 하는 국소 부위에 투여될 수 있다. 이는 제한의 방식이 아니라 예를 들어 수술 동안의 국소 인퓨전, 국소 도포, 경피 패치에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 막, 예컨대 실라스틱(sialastic) 막 또는 섬유를 포함하는 임플란트(임플란트는 임의로 다공성, 비다공성 또는 젤라틴질 물질일 수 있음)에 의해 성취될 수 있다.
화합물이 투여되는 형태(예를 들어, 시럽, 엘릭시르제, 캡슐, 정제, 용액, 폼, 에멀션, 겔, 졸)는 부분적으로 이것이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 점막(예를 들어, 경구 점막, 직장, 장 점막, 기관지 점막) 투여를 위해, 점비액, 에어로졸, 흡입제, 분무기, 점안액 또는 좌제를 사용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 물질을 다른 생물학적 활성 물질, 예컨대 진통제, 소염제, 마취제 및 TrkB 매개 장애의 하나 이상의 증상 또는 원인을 조절할 수 있는 다른 물질과 함께 투여할 수 있다.
추가로, 투여는 적합한 기간 동안 복수의 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 투여 섭생은 본 개시내용의 검토 시 일상적인 방법에 따라 결정될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 투여는 세포에서 또는 세포 미세환경에서 약 0.10μM 내지 약 50μM의 화합물 농도를 성취하기 위해 일 용량 또는 복수의 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
현재 개시된 대상의 화합물은 의약품 내의 유일한 활성 물질로서 사용될 수 있거나, 다른 활성 성분, 예를 들어 뉴로트로핀, 또는 신경퇴행성 질환에서 신경 생존 또는 신경돌기 성장을 촉진할 수 있는 다른 인자 또는 약물과 조합하여(예를 들어, 서로에 시간상 근접하게 또는 심지어 동일한 제형에서 투여됨) 사용될 수 있다. 예를 들어, TrkB 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 화합물을 p75NTR 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 제2 화합물과 함께 대상체에게 투여함으로써 상승 효과가 제공될 수 있다.
용량
본 발명의 화합물은 일반적으로 약 0.01㎎/㎏/용량 내지 약 100㎎/㎏/용량의 전체 1일 용량으로 경구로 투여된다. 대안적으로, 상기 용량은 약 0.1㎎/㎏/용량 내지 약 10㎎/㎏/용량; 또는 약 1㎎/㎏/용량 내지 10㎎/㎏/용량일 수 있다. 몇몇 용량에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 약 5㎎/㎏/용량으로 투여된다. 시간 방출 제제가 사용될 수 있거나, 용량은 편리한 바대로 많은 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 다른 방법(예를 들어 정맥내 투여)을 사용할 때, 상기 화합물은 약 0.05 내지 약 10㎎/㎏/시간, 대안적으로 약 0.1 내지 약 1㎎/㎏/시간의 속도로 이환된 조직에 투여된다. 이 화합물을 본 명세서에 기재된 바대로 정맥내 투여할 때, 이러한 속도가 쉽게 유지된다. 일반적으로, 국소로 투여된 제형은 약 0.5㎎/㎏/용량 내지 약 10㎎/㎏/용량 범위의 용량으로 투여된다. 대안적으로, 국소 제형은 약 1㎎/㎏/용량 내지 약 7.5㎎/㎏/용량 또는 심지어 약 1㎎/㎏/용량 내지 약 5㎎/㎏/용량의 용량으로 투여된다.
약물 용량은 또한 신체 체중보다 오히려 신체 표면적의 제곱 미터당 밀리그램으로 제공될 수 있는데, 이 방법이 소정의 대사 및 배설 기능에 우수한 상관관계를 성취하기 때문이다. 더구나, 신체 표면적은 성인 및 어린이 및 상이한 동물 종에서 약물 용량의 공통 분모로서 사용될 수 있다(Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244). 간단히 말하면, 당량 ㎎/sq m 용량으로서 임의의 소정의 종에서 ㎎/㎏ 용량을 표시하기 위해, 근사 km 인자로 용량을 곱한다. 성인 인간에서, 100㎎/㎏는 100㎎/㎏ x 37㎏/sq m = 3700㎎/㎡에 동등하다.
당해 분야의 당업자는 용량 범위가 특정한 화합물 및 이의 역가에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다. 용량 범위는 신경학적 장애 및 이와 관련된 증상이 경감되고/되거나, 신경 세포의 생존이 성취되는 원하는 효과를 생성하도록 충분히 크지만, 조절 불가능한 부작용을 야기하도록 크지 않은 것으로 이해된다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 수준은 당해 분야의 당업자가 잘 이해하는 것처럼 사용된 특정한 화합물의 활성; 치료하고자 하는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여의 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라지는 것으로 이해된다. 용량은 임의의 합병증의 경우에 개인 주치의에 의해 또한 조정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물이 본원에 따라 사용될 때 허용되는 않는 독성학적 효과가 기대된다.
본 명세서에 개시된 유효량의 화합물은 측정 가능한 생물학적 반응을 생성하기에 충분한 양을 포함한다. 현재 개시된 대상의 치료학적 화합물 내의 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정한 대상체 및/또는 분야에 대한 원하는 치료학적 반응을 성취하기에 효과적인 활성 화합물의 양을 투여하도록 변할 수 있다. 바람직하게는, 최소 용량을 투여하고, 용량은 용량 제한 독성의 부재 하에 최소로 효과적인 양으로 상승한다. 치료학적 유효 용량의 결정 및 조정, 및 이러한 조정을 언제 및 어떻게 할 지의 평가는 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
추가로 현재 개시된 대상의 방법과 관련하여, 바람직한 대상체는 척추동물 대상체이다. 바람직한 척추동물은 온혈동물이고; 바람직한 온혈 척추동물은 포유동물이다. 현재 개시된 방법에 의해 치료된 대상체는 바람직하게는 인간이지만, 현재 개시된 대상의 원칙이 용어 "대상체"에 포함되는 모든 척추동물 종과 관련하여 유효성을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 상황에서, 척추동물은 신경퇴행성 장애의 치료가 바람직한 임의의 척추동물 종인 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "대상체"는 인간 및 동물 대상체 둘 다를 포함한다. 따라서, 수의학적 치료학적 용도가 현재 개시된 대상에 따라 제공된다.
그러므로, 현재 개시된 대상은 포유동물, 예컨대 인간, 및 시베리안 호랑이(Siberian tiger)와 같은 멸종으로 중요한 포유동물; 인간이 소비를 위해 농장에서 기르는 동물과 같은 경제학적으로 중요한 포유동물; 및/또는 애완동물로서 또는 동물원에 갇힌 동물과 같은 인간에게 사회적으로 중요한 동물의 치료를 제공한다. 이러한 동물의 예는 육식 동물, 예컨대 고양이 및 개; 돼지, 수퇘지 및 야생 수퇘지를 포함하는 돼지류; 반추류 및/또는 유제류, 예컨대 소, 황소, 양, 기린, 사슴, 염소, 들소 및 낙타; 및 말을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 멸종이고/이거나, 동물원에서 또는 애완동물(앵무새 포함)로서 갇힌 이러한 종류의 조류, 및 가금류, 더 특히 가축 가금류, 즉 가금, 예컨대 칠면조, 닭, 오리, 거위, 호로새 등(이들은 또한 인간에게 경제적으로 중요함)의 치료를 포함하는 조류의 치료가 또한 제공된다. 따라서, 가축 돼지류, 반추류, 유제류, 말(경주 마 포함), 가금 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 가축의 치료가 또한 제공된다.
실시예
일반적인 합성 프로토콜
표준 절차 및 화학 변형 및 관련 방법은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 이러한 방법 및 절차는 예를 들어 표준 문헌, 예컨대 문헌[Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions, vols. 1-83, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999]에 기재되어 있다. 본 명세서에 인용된 모든 텍스트 및 문헌은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
작용기를 갖는 화합물을 사용한 반응은 보호될 수 있는 작용기를 갖는 화합물에서 수행될 수 있다. "보호된" 화합물 또는 유도체는 하나 이상의 반응성 부위 또는 부위들, 또는 작용기가 보호기에 의해 차단된 화합물의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 본 발명의 화합물이 제법에서 또는 그 자체로 유용하고; 보호된 유도체는 생물학적 활성 물질일 수 있다. 적합한 보호기를 수록한 포괄적인 텍스트의 예는 문헌[T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons, Inc. 2007]에서 확인될 수 있다.
실시예 1: 4 ,4'- (에탄-1,1-다이일)비스(N,N-비스 (2- 메톡시에틸 )아닐린)의 제법
단계 1-1: 화합물 3-3, 비스 -{4-[ 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-아미노]-페닐}- 메타논의 합성:
Figure pct00014
Figure pct00015
테플론(Teflon) 뚜껑이 장착된 500㎖의 압력 용기 내에 무수 DMSO(500㎖) 중에 용해된 4,4'-다이플루오로벤조페논(23.1g, 106mmol)을 위치시켰다. 이후, 실온에서 이 용액에 비스-(2-메톡시에틸)아민(141g, 1060mmol)을 첨가하고, 탄산칼륨(146g, 1060mmol)을 첨가하였다. 이후, 생성된 현탁액을 질소 하에 캡핑하고, 15시간 동안 170℃에서 가열하여 갈색의 용액을 생성시켰다. 작은 여과된 분취액의 LC/MS는 원하는 4 치환된 아닐린(M+1 = 445.0)으로의 10% 전환율을 나타낸다. 반응물을 냉각시키고, 물(250㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 이후 에틸 아세테이트(4×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시켰다. 용매의 증발은 연갈색 오일을 제공하고, 이것은 최소량의 다이클로로메탄(DCM) 중에 용해되고, 실리카 겔 칼럼(실리사이클(Silicycle)-FLH-R10030B-ISO80, 330g 카트리지)에 직접적으로 로딩되고, 섬광 크로마토그래피(이동상: 75분에 걸쳐 헥산/에틸 아세테이트 = 70/30 내지 30/70)에 의해 정제되었다. 가장 순수한 분획의 조합은 황색 오일로서의 순수한 비스-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-메타논-(3-3)을 3.62g(8% 수율) 생성시켰다.
단계 1-2: 화합물 3-4, 비스 -{4-[ 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-아미노]-페닐}- 에텐의 합성:
Figure pct00016
Figure pct00017
-78℃에서의 무수 THF(20㎖) 중의 비스-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-메타논-(2-3)(1.60g, 3.60mmol)의 용액에 메틸 마그네슘브로마이드(에터 중의 2.6㎖의 3.0M 용액)를 적하하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이후 아르곤 분위기 하에서 3시간 실온에서 교반하였다. 이때 박층 크로마토그래피(이동상: 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)는 출발 물질 3-3의 완전한 소비를 나타내고, 3㎖의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시켰다. 용매의 증발은 갈색 오일을 제공하고, 이것은 최소량의 다이클로로메탄(DCM) 중에 용해되고, 실리카 겔 칼럼(실리사이클-FLH-R10030B-ISO80, 120g 카트리지)에 직접적으로 로딩되고, 섬광 크로마토그래피(이동상: 40분에 걸쳐 헥산/에틸 아세테이트 = 75/25 내지 30/70)에 의해 정제되었다. 가장 순수한 분획의 조합은 연황색 오일로서의 순수한 비스-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-에텐(3-4)을 682㎎(43% 수율) 생성시켰다.
단계 1- 3: 4 ,4'- (에탄-1,1-다이일)비스(N,N-비스 (2- 메톡시에틸 )아닐린)의 합성
Figure pct00018
Figure pct00019
500㎖의 파르(Parr) 진탕기 내에 비스-{4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-페닐}-에텐(3-4)(1.20g, 2.71mmol)을 위치시키고, 고체를 무수 메탄올(20㎖) 중에 용해시킨다. 이후, 여기에 단일 롯트로 10% 탄소상 팔라듐(600㎎)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 60psi에서 실온에서 4시간 동안 수소화하였다. 작은 여과된 분취액의 LC/MS는 출발 물질의 완전한 부재 및 및 원하는 물질(M+1 = 445.1)의 존재를 나타낸다. 남은 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 메탄올에 의해 세척하였다. 용매의 증발은 1.02g의 연갈색의 오일을 남긴다. 이 물질의 분취액을 제조용 역상 HPLC(CH3CN/물(50-95%)로 용리)에 의해 정제하여, 100㎎의 순수한 4,4'-(에탄-1,1-다이일)비스(N,N-비스(2-메톡시에틸)아닐린)을 얻었다. 이 물질(615㎎ 미정제)의 나머지를 섬광 크로마토그래피(이동상: 40분에 걸쳐 헥산/에틸 아세테이트 = 90/10 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 가장 순수한 분획의 조합은 연황색 오일로서의 순수한 4,4'-(에탄-1,1-다이일)비스(N,N-비스(2-메톡시에틸)아닐린)을 560㎎(47% 수율) 생성시켰다.
실시예 2: 2 ,2',2'',2'''-( (에 탄-1,1- 다이일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔트라이일) )-테트라에탄올의 제법
Figure pct00020
Figure pct00021
아르곤 분위기 하에 -78℃에서의 무수 다이클로로메탄(12㎖) 중의 4,4'-(에탄-1,1-다이일)비스(N,N-비스(2-메톡시에틸)아닐린) (485㎎, 1.10mmol)의 용액에, 삼브롬화붕소(DCM 중의 6.5㎖의 1.0M 용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 분쇄된 얼음(30g)과 포화 중탄산나트륨(30㎖)의 혼합물에 부었다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하고, 유기물을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 위로 건조시켰다. 증발은 연녹색의 오일을 생성시켰다. 오일의 LC/MS 분석은 여러 부산물과 함께 약 18% 수율로 원하는 생성물(M+1= 389.0)을 나타낸다. LC/MS 생성물 비율 및 미정제 LC/MS의 관찰된 질량은 하기 표 1에 강조되어 있다. 이 물질의 분취량을 제조용 역상 HPLC(CH3CN/물(20-80%)에 의해 용리)에 의해 정제하여, 100㎎의 순수한 2,2',2'',2'''-((에탄-1,1-다이일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔트라이일))-테트라에탄올을 얻었다.
실시예 3: Trk 수용체 활성화 및 Trk 리간드의 활성(생존 활성을 포함)을 모니터링하기 위한 NIH-3T3 세포 생존 검정 프로토콜
NIH-3T3 세포는 이의 기준 상태에서 Trk 수용체를 발현하지 않고, TrkB 또는 TrkC 수용체를 발현하는 안정하게 형질감염된 세포주가 이용 가능하다. 혈청 비함유 배지 중에 배양될 때, 이것은, 대사 활성에 기초하여 생존한 세포를 검출하는 비아라이트(Vialight) 검정에 의해 모니터링될 때, 낮은 기준 생존에 의해, 세포사를 겪는다. 이러한 상태에서, 사멸은 TrkB 또는 TrkC 신호전달의 작용에 의해 방지될 수 있다. TrkB 또는 TrkC가 발현되지 않는 세포에서, (TrkB에 결합하는) BDNF 또는 (TrkC에 결합하는) NT-3은 사멸을 방지하지 않는다. 사용된 검정 프로토콜 및 물질은 하기와 같다:
시약 및 공급처
NIH-3T3 TrkB 또는 TrkC를 발현하는 세포
DMEM(깁코(Gibco), 카탈로그 11995호)
열 불활화 FBS(깁코)
100x 페니실린-스트렙토마이신(인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 10378016호)
게네티신(깁코, 카탈로그 10131호)
24웰 플레이트(코스타(Costar) 3524)
96 백색 바닥 플레이트(코닝(Corning), 3600)
6웰 코스타 배양 플레이트(3506).
TrypLE Express(깁코 12605)
PBS(pH 7.4)(깁코 10010)
BDNF(펩로테크(Peprotech) 카탈로그 450-02호)
비아라이트 키트(LT07-121)
내부 세포 회수 및 플레이팅
NIH-3T3 세포를 액체 질소 중에 저장된 저온바이알(cryovial)으로부터 회수하고, 손으로 해동하거나, 세포를 함유하는 바이알을 37℃ 물 배쓰를 통해 통과시켰다. 저온 보존 배지를 세척하고, 동일한 또는 더 많은 용적의 NIH-3T3 배지에 의해 희석하였다. 펠렛을 1000RPM에서 3분 동안 스핀 다운하였다. 상청액을 버리고, 펠렛을 4.5㎖ 배지 중에 재현탁시켰다. 2㎖의 세포를 6웰 코스타 배양 플레이트 상의 2개의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소에서 항온처리하였다.
3T3-TrkB, 3T3-TrkC 배지, 100㎖당:
90㎖의 DMEM
10㎖의 열 불활화 FBS
1㎖의 1x 페니실린-스트렙토마이신
0.5㎖의 게네티신
세포의 분할 및 검정 플레이트의 제조
웰이 90-100% 포화상태(confluency)(약 3-4일의 성장)에 가까워질 때, 이것을 재시딩하였다. 6웰 플레이트의 1개의 완전 플레이트로부터의 세포의 반을 검정을 위해 24웰 플레이트로 재시딩하였다. 상청액을 웰로부터 버렸다. 800㎕의 TrypLE Express를 6웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 1분 동안 정치시켰다. TrypLE Express를 동일 용적의 새로운 배지에 의해 중화시켰다. 샘플을 1000RPM에서 3분 동안 스피닝하였다. 상청액을 버리고, 펠렛을 12.5㎖ 배지 중에 재현탁시켰다. 500㎕의 세포를 24웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소에서 항온처리하였다.
화합물을 갖는 혈청 비함유 배지로의 전환
24웰 검정 플레이트로 재시딩한 24시간 후, 세포를 화합물을 갖는 혈청 비함유 배지로 전환시켜 생존 조건을 유도하였다. 세포를 72시간 동안 시험 화합물 또는 BDNF 및 NT-3 조절 성장 인자에 의해 처리하고, 이후 세포 생존을 비아라이트 세포 생존 프로토콜을 이용하여 측정하였다. 배지 및 화합물을 48시간에 교체하였다. 각각의 조건을 24웰 플레이트의 2중 또는 3중 웰에서 시험하였다.
BDNF 또는 NT-3 스톡(100,000ng/㎖)을 1:100(즉, 1㎕의 BDNF + 99㎕의 PBS/DMEM 혼합물)로 희석하여 1000ng/㎖의 BDNF "B"로서 라벨 희석된 관)를 제공하였다. 모든 관을 얼음에서 유지시켰다. 시험 또는 대조군 화합물의 스톡 용액을 1:10(즉, 1㎕ + 9㎕의 PBS/DMEM 혼합물)로 희석하여(1000μM) 100μM 용액을 얻었다. 관을 얼음에서 유지시켰다. 2.5㎖의 50% PBS/DMEM 혼합물을 각각의 관에 첨가하였다. 24웰 검정 플레이트로부터의 상청액을 제거하고, 500㎕의 50% PBS/DMEM/화합물 혼합물을 첨가하였다. 대조군의 경우, 50% PBS/DMEM 배지를 어떤 화합물 없이 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소에서 72시간 동안 항온처리하였다. 화합물을 갖는 새로운 혈청 비함유 배지를 48시간에 제공하였다.
혈청 비함유 배지:
50% DMEM
50% PBS(pH 7.4)(깁코 10010)
1x Pen-Strept, 1:200 게네티신
비아라이트 측정
50㎖의 비아라이트 플러스 어세이 버퍼(ViaLight Plus Assay Buffer)를 ATP 모니터링 리젠트 플러스(ATP Monitoring Reagent Plus)에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 15분 동안 정치시켰다. 1.5㎖의 분취량을 제조하였다. 상청액을 24웰 검정 플레이트의 웰로부터 제거하였다. 100㎕의 비아라이트 플러스 셀 라이시스 리젠트(ViaLight Plus Cell Lysis Reagent)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 고속으로 진탕기/회전기에 위치시켜 세포를 용해시켰다. 10분 후, 50㎕의 용해물을 96웰, 백색 벽의, 백색 바닥 플레이트로 옮겼다. 동일 용적의 50㎕의 비아라이트를 96웰 플레이트에서 각각의 용해물에 첨가하고, 플레이트 판독기에 의해 플레이트를 판독하였다. 분석은 음성 대조군으로서 비아라이트 검정 용액으로 정규화하는 것을 포함한다. N1,N3,N5-트리스(2-하이드록시에틸)벤젠-1,3,5-트라이카복스아마이드를 양성 대조군으로서 사용하였다. 대조군을 100%로 설정하고, 각각의 화합물을 CM 기준 생존의 백분율로 정규화하였다. 결과는 도 1 및 도 2에 제시되어 있다.
실시예 4: 수컷 CD-1 마우스에서의 복강내 투여 후 뇌 대 혈장 비율의 결정
본 연구에서, 공복의 수컷 CD-1 마우스에서 복강내 투약 후 본 발명의 화합물의 뇌 대 혈장 비율을 평가하였다. 시험 화합물을 무균 주사용수 중의 50㎎/㎏으로 투약하였다. LC-MS/MS에 의한 투약 1 및 3시간 후 혈장 및 뇌 균질액 수준을 결정하였다. 시험 결과로 입증되는 바대로, 본 화합물은 성공적으로 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 있다. 혈액-뇌 장벽을 통한 본 화합물의 침투는 치료학적 효과를 성취하도록 화합물이 이의 수용체 결합 활성을 발휘하도록 한다.
화합물 2 및 화합물 3에 대한 측정된 투약 용액 농도는 공칭 투약 용액 농도의 8.05%, 18.4% 및 2.97%인 것으로 발견되었다. 투약 용액을 독립 희석을 이용하여 2회 분석하고, 매번 낮은 값으로 복귀하였다.
50㎎/㎏의 복강내 투약 후, 뇌:혈장(B:P) 비율은 매우 낮은 것으로 발견되었다. 화합물 2의 경우, B:P는 투약 후 1시간(0.638±0.330) 및 3시간(0.570±0.079)에 필적하는 것으로 보인다. 화합물 3의 경우, 투약 후 1시간에 B:P는 0.328±0.048이고, 3시간에 이것은 오직 한마리의 동물에서만 결정되었다(1.14).
결과
관찰 및 부작용
본 연구에서 CD-1 마우스에서 화합물 2 및 화합물 3의 복강내 투여 후 부작용이 관찰되지 않았다.
투약 용액 분석
본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 LC-MS/MS에 의해 투약 용액을 분석하였다. 측정된 투약 용액 농도는 표 1에 기재되어 있다:
Figure pct00022
투약 용액을 마우스 혈장으로 3중 희석시키고, 연구 샘플과 동시에 분석하였다. 모든 계산에 공칭 투약 용액 농도를 사용하였다. 모든 농도는 유리 약물의 ㎎/㎖로 표시된다.
혈장 샘플 분석
모든 시험 화합물에 대한 개별 및 평균 혈장 및 뇌 농도는 하기 표 2에 기재되어 있다. 모든 데이터는 유리 약물의 ng/㎖(뇌:혈장 비율의 계산을 위해 ng/g에 동등)로 표시된다. 평균의 계산에서 정량 한계보다 낮은 샘플을 사용하지 않았다.
Figure pct00023
뇌 대 혈장 비율 결정
ng/g 단위의 혈장 농도로 ng/g 단위의 뇌 농도를 나누어 뇌 대 혈장 비율을 결정하였다.
분석 방법론
분석용 스톡 용액 제법
분석용 스톡 용액(4㎎/㎖의 화합물 2; 및 2㎎/㎖의 화합물 3)을 DMSO 중에 제조하였다.
뇌 균질화
뇌 샘플을 비르소닉(Virsonic) 100 초음파 균질기에 의해 균질화하였다. 각각의 뇌 샘플을 처음에 중량을 재고, 이후 적절한 용적의 20:80 메탄올:물을 첨가하여 4㎖/1그램의 샘플을 만들었다. 이후, 샘플을 얼음에서 균질화하고, 분석까지 냉동 저장하였다.
표준품 제법
표준품 샘플을 항응고제로서 CD-1 마우스 혈장 함유 K2EDTA 또는 CD-1 마우스 뇌 균질액 중에 제조하였다. 작업 용액(각각의 시험 화합물에 대해 200㎍/㎖ 및/또는 20㎍/㎖)을 50:50 ACN:물 중에 제조하였다. 이후, 연속 희석에 의해 각각의 시험 화합물의 2000, 1500, 1000, 500, 100, 50, 20, 10 및 5ng/㎖의 농도로 9점 보정 곡선을 제조하거나; 고감도 방법을 위해, 연속 희석에 의해 각각의 시험 화합물의 200, 150, 100, 50, 10, 5, 2, 1 및 0.5ng/㎖의 농도로 또 다른 9점 보정 곡선을 제조하였다. 표준품 샘플을 동일하게 연구 샘플로 처리하였다.
샘플 추출
혈장 및 뇌 균질물 샘플을 96웰 플레이트 포맷에서 톰텍 쿼드라(Tomtec Quadra) 96-모델 320 액체 취급 시스템에서 아세토나이트릴 침강을 통해 추출하였다.
Figure pct00024
HPLC 조건
기기: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 시리즈 200 마이크로펌프 및 오토샘플러
칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 폴라-RP, 4μ, 80A, 50x2.0㎜
이동상 완충제: 40mM 폼산암모늄(pH 3.5)
수성 저장소(A): 10% 완충제, 90% 물
유기 저장소(B): 10% 완충제, 90% 아세토나이트릴
구배 프로그램:
Figure pct00025
유속: 400㎕/분
주입 용적: 10㎕
실행 시간: 5.0분
칼럼 온도: 상온
오토샘플러 세척 용액 1호: ACN:IPA:H2O 40:30:30(v/v/v) w/0.2% 폼산
오토샘플러 세척 용액 2호: MeOH:H2O 50:50(v/v)
질량 분광기 조건(5 내지 2000ng/㎖의 보정 곡선을 위한)
기기: PE Sciex API 4000
인터페이스: 엘렉트로스프레이(Electrospray)("터보 이온 스프레이(Turbo Ion Spray)")
모드: 다중 반응 모니터링(Multiple Reaction Monitoring: MRM)
가스: CUR 20, GS1 20, GS2 10, CAD 매체, IS 5200
소스 온도: 500℃, ihe OFF
모니터링된 전압 및 이온*:
Figure pct00026
질량 분관기 조건(0.5 내지 200ng/㎖의 보정 곡선을 위한, 고감도 방법)
기기: PE Sciex API 4000 Q TRAP
인터페이스: 엘렉트로스프레이("터보 이온 스프레이")
모드: 다중 반응 모니터링(MRM)
가스: CUR 20, GS1 20, GS2 10, CAD 매체, IS 5200
소스 온도: 500℃, ihe OFF
모니터링된 전압 및 이온*:
Figure pct00027
본 명세서에 기재된 특허 및 공보는 당해 분야의 일반 기술을 기술하고, 각각이 참조문헌으로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로, 모든 목적을 위해, 그 전문이 참조문헌으로 본 명세서에 포함된다. 인용 참조문헌과 본 명세서의 어떠한 분쟁의 경우, 본 명세서가 우세하다. 본원의 실시형태의 기술 시, 명확성을 위해 특정한 전문용어가 사용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택된 특정한 전문용어로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 어떤 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 제시된 모든 예는 대표적이고 비제한적이다. 상기 기재된 실시형태는, 상기 교시내용의 견지에서 당해 분야의 당업자가 이해하는 바대로, 본 발명으로부터 벗어남이 없이, 변형되고 변경될 수 있다. 따라서, 청구범위 및 이의 등가물의 범위 내에서, 본 발명이 구체적으로 기재된 것과 달리 실행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물로서,
    Figure pct00028

    식 중,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로, -NRCRD, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이고;
    A는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    E는 -H 또는 할로이고;
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, C1-C6 아미노알킬렌, C2-C6 아미노알케닐, C2-C6 아미노알키닐, C1-C6 하이드록시알킬렌, C2-C6 하이드록시알케닐, 또는 C2-C6 하이드록시알키닐이되;
    단, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖지 않는 화합물:
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037
    .
  2. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -NRCRD, 임의로 치환된 몰폴리닐, 임의로 치환된 티오몰폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 사이클로헥사다이엔일, 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    A는 -H, C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 이환식 헤테로아릴이며;
    E는 -H 또는 -Cl이고;
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 아미노알킬, 또는 C1-C6 하이드록시알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 -F, -Cl, -NRCRD, 임의로 치환된 N 결합 몰폴리닐, 임의로 치환된 N 결합 피페리디닐, 또는 임의로 치환된 사이클로헥사-1,4-다이엔일이고;
    A는 -H, C3-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐이며;
    E는 -H이고;
    RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, -(CH2)2OCH3, C2-C4 아미노알킬렌, 또는 C2-C4　하이드록시알킬렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 각각 -H가 아닌 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C3-C6 알킬이고, E는 -H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C1-C3 알킬이고, E는 -H인 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R4 및 R5는 -NRCRD이고, RC 및 RD는 각각 C1-C6 알킬렌-O-C1-C6 알킬, 또는 C2-C4 하이드록시알킬렌인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, RC 및 RD는 각각 -CH2CH2-OCH3인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 이상의 -OH 및 C1-C6 하이드록시알킬렌으로 치환된 퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 C2-C4 하이드록시알킬렌으로 치환된 퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 이상의 -OH 및 C1-C6 하이드록시알킬렌으로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, A는 C2-C4 하이드록시알킬렌으로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐이고, E는 -H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의로 치환된 페닐이고, E는 -H 또는 -Cl인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, A는 치환된 페닐이고, 상기 치환기는 -Cl, -Me 및 -NRCRD로 이루어진 군으로부터 선택되며, RC 및 RD는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 아미노알킬렌, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 하이드록시알킬렌인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00038
    .
  16. TrkB 수용체를 접촉시키거나, 활성화시키거나, 저해함으로써 치료될 수 있는 장애를 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장애는 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 뉴런 장애, 레트 증후군(Rett syndrome), 뇌전증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨병성 장애, 척수 손상, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 외상성 뇌 손상을 포함하는 뇌 손상, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 샤리코마리투스병(Charcot Marie Tooth) 및 이의 변형을 포함하는 신경병증의 유전적 형태, 신경 이식 및 이의 합병증, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, HIV 치매, 말초 신경 손상, 유전성 또는 후천성 또는 외상성 탈모, 우울증, 비만, 대사 증후군, 통증, 암, 신경계의 가소성의 증대, 및 TrkB를 발현하는 세포의 퇴행 또는 기능이상을 수반하는 병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. TrkB 수용체를 접촉시키거나, 활성화시키거나, 저해함으로써 치료될 수 있는 장애를 이의 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00039
    .
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물은 TrkB 수용체 분자 및 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 방법.
  20. 세포 생존을 촉진하는 방법으로서, TrkB 발현 세포를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물에 의해 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 세포 생존을 촉진하는 방법으로서, TrkB 발현 세포를 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물에 의해 치료하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00040
    .
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 TrkB 발현 세포는 뉴런 세포인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물은 TrkB 수용체 분자 및 TrkA 또는 TrkC 수용체 분자에 대한 결합 및/또는 조절 특이성을 갖는 방법.
  24. TrkB 수용체 분자를 활성화하는 방법으로서, TrkB 수용체 분자를 함유하는 세포를 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  25. TrkB 수용체 분자를 활성화하는 방법으로서, TrkB 수용체 분자를 함유하는 세포를 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00041
    .
  26. 활성 성분의 단위 용량 및 약제학적 등급 담체를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 활성 성분은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물로부터 선택되는, 약제학적 제형.
  27. 활성 성분의 단위 용량 및 약제학적 등급 담체를 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 활성 성분은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스터, 프로드럭, 또는 용매화물인 약제학적 제형:
    Figure pct00042
    .
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 제형은 비경구 또는 경구 투여를 위한 제형인, 약제학적 제형.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
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