ES2266214T3 - Derivados de isatina con actividad neurotrofica. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de isatina representado por la fórmula general (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo (C1-18); R2 representa hidrógeno, un grupo alquil (C1-18)-, un grupo carboxi (-COOH), un grupo alquilcarbonilo (C1-18) o un grupo isoxazolilo, pudiendo estar el grupo isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquil (C1-18)- o alcoxi (C1-18)-; y R5 representa un grupo fenilo sustituido en la posición 4 con halógeno, CF3, NO2, amino, alquil (C1-18)- o alcoxi (C1-18)-.
Description
Derivados de isatina con actividad
neurotrófica.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de isatina, a composiciones farmacéuticas que comprenden
los derivados de isatina de la invención, a métodos para preparar
los derivados de isatina de la invención, y a su uso en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y para la
regeneración o prevención de la degeneración de neuronas lesionadas
y dañadas.
Los factores de crecimiento (o factores
neurotróficos) promueven la diferenciación, crecimiento y
supervivencia de numerosas neuronas del sistema nervioso central y
periférico durante el desarrollo y la edad adulta. Se han
identificado las características moleculares, regulación y mecanismo
de transducción de señales para varios factores neurotróficos. Lo
más terapéuticamente prometedor de estas moléculas son el factor de
crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado de
cerebro (BNDF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor de crecimiento
similar a la insulina I (IGF-I), y el factor
neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF).
Los datos disponibles sugieren que los factores
neurotróficos serán útiles en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. Otros factores
neurotróficos adicionales han mostrado efectos beneficiosos en
modelos animales de lesión del nervio periférico y neuropatía
inducida por toxinas [CNS Drugs 1994 2
(6)465-478].
Diversos estudios con ratas predicen que ciertos
compuestos que imitan o mejoran la función del NGF pueden salvar
neuronas colinérgicas septales y aliviar la falta de memoria benigna
y el deterioro de la memoria en la demencia senil [Science 1994
264 772-774].
Estudios recientes han demostrado que el NGF
tiene un efecto neuroprotector en las neuronas del hipocampo después
de isquemia cerebral, lo que pronostica un papel terapéutico
potencial para NGF en el tratamiento de la lesión neuronal isquémica
cerebral [NeuroReport 1995 6 (4)
669-672].
Los factores de crecimiento inician su acción
biológica mediante la unión a receptores de superficie celular
específicos. La unión del factor de crecimiento a su receptor activa
la transducción de señales intracelulares, lo que conduce a la
generación de diversos segundos mensajeros y a la activación de
cascadas enzimáticas, que implican tirosina quinasas y proteína
quinasa C, y culmina en un efecto biológico. La ruta de transducción
de señales intracelulares todavía no se entiende totalmente.
NGF y las neurotrofinas relacionadas son
péptidos grandes, lo que les hace candidatos terapéuticos poco
probables. Los malos parámetros farmacocinéticos (por ejemplo,
absorción oral pobre y vida media corta in vivo), y la
administración a los órganos diana representan los principales
problemas.
Hay una necesidad constante de desarrollar
nuevos compuestos que puedan interactuar con los receptores de
neurotrofina, que muestren propiedades
físico-químicas diferentes de las de las
neutrofinas.
El documento WO 99/49864 describe derivados de
indol
2,3-diona-3-oxima
para combatir enfermedades y trastornos asociados con la liberación
de aminoácidos excitadores.
El documento WO 98/14447 describe derivados de
indol
2,3-diona-3-oxima
que pueden antagonizar el efecto de aminoácidos excitadores.
Los documentos WO 96/048495 y WO 96/08494
describen derivados de indol y quinoxalina condensados y derivados
de
indol-2,3-diona-3-oxima
que pueden antagonizar el efecto de los aminoácidos excitadores.
El documento WO 94/26747 describe antagonistas
de AMPA de anillo condensado.
El documento EP 432 648 A2 describe derivados de
isatina activos como antagonistas de aminoácidos excitadores. De
forma genérica, la fórmula general descrita en el documento también
cubre algunos derivados de
6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3.2-h]naftaleno-2,3-diona-3-oxima
5-substituidos. Sin embargo, sólo se menciona un
ejemplo específico, concretamente el compuesto
5-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3.2-h]naftaleno-2,3-diona-3-oxima.
De acuerdo con la presente invención se
proporcionan nuevos compuestos neurotróficamente activos. La
actividad neurotrófica no se ha atribuido a una etapa específica en
la interacción entre NGF y su receptor o en la ruta de transducción
de señales de NGF.
La actividad neurotrófica de los compuestos de
la invención les hace útiles para el tratamiento o la prevención de
diversas enfermedades degenerativas de los nervios, incluyendo
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), y para el alivio
de la falta de memoria benigna y el deterioro de la memoria
observado en la demencia senil o con respecto a enfermedades
neurodegenerativas.
Además, los compuestos de la invención han
demostrado ser útiles para el tratamiento de neuropatía y en
particular neuropatía periférica provocada, por ejemplo, por
anomalías genéticas y otras afecciones tales como diabetes, polio,
herpes y SIDA, y más especialmente neuropatía y neuropatía
periférica padecida por la mayoría de pacientes con cáncer después o
durante quimioterapia.
Los compuestos de la presente invención se
consideran particularmente útiles para el tratamiento de lesiones
traumáticas de nervios periféricos, la médula, y/o la médula
espinal, y en el tratamiento de isquemia cerebral, por ejemplo
lesión neuronal isquémica después de paro cardíaco, apoplejía, o
lesión cerebral post-asfixia en recién nacidos, o
después de casi ahogarse.
En su primer aspecto la invención proporciona
nuevos derivados de isatina representados por la fórmula general
formula (IV)
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que,
R^{1}, R^{2} y
R^{5} son como se definen más adelante.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención junto con al
menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la invención se refiere al
uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad o un
trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano,
siendo la enfermedad o trastorno o afección responsable de la
actividad de un agente neurotrófico.
Otros objetos de la invención serán evidentes
para el especialista en la técnica a partir de la siguiente
descripción detallada y ejemplos.
En su primer aspecto, la invención proporciona
nuevos derivados de isatina de fórmula general (IV):
en la
que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo
alquilo;
R^{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo,
un grupo acilo, o un grupo isoxazolilo, pudiendo estar el grupo
isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo o alcoxi; y
R^{5} representa un grupo fenilo sustituido en
la posición 4 con halógeno, CF_{3}, NO_{2}, amino, alquilo o
alcoxi.
En una realización más preferida, los derivados
de isatina de fórmula general (IV) son
5-(4-Clorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3.2-h]naftaleno-2,3-diona-3-oxima;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En el contexto de de esta invención, halógeno
representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
En el contexto de esta invención, un grupo
alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada
saturada univalente. La cadena de hidrocarburo contiene de uno a
dieciocho átomos de carbono (alquilo C_{1-18}), se
prefiere más de uno a seis átomos de carbono (alquilo
C_{1-6}; alquilo inferior), incluyendo pentilo,
isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En
una realización preferida, alquilo representa un grupo alquilo
C_{1-4}, incluyendo butilo, isobutilo, butilo
secundario, y butilo terciario. En una realización preferida de
esta invención, alquilo representa un grupo alquilo
C_{1-3}, que puede ser en particular metilo,
etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención, un grupo
alcoxi designa un grupo "alquil-O-", donde
alquilo es como se ha definido anteriormente.
En el contexto de esta invención, un grupo acilo
designa un grupo carboxi (-COOH) o un grupo alquilcarbonilo
(alquil-CO-), donde alquilo es como se ha definido
anteriormente. Los ejemplos de grupos acilo preferidos de la
invención incluyen carboxi, acetilo, y propionilo.
En el contexto de esta invención, un grupo amino
puede ser un grupo amino primario (-NH_{2}), secundario
(-NH-alquilo), o terciario
(-N(alquil)_{2}), es decir, puede sustituirse una
vez o dos veces con un grupo alquilo como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos químicos de la presente invención
pueden existir en las formas (+) y (-) así como en las formas
racémicas. Los racematos de estos isómeros y los propios isómeros
individuales están dentro del alcance de la presente invención.
Las formas racémicas pueden resolverse en las
antípodas ópticas mediante métodos y técnicas conocidos. Una forma
de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido
ópticamente activo, y la liberación del compuesto amina ópticamente
activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver
racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre
una matriz activa óptica. De esta forma, los compuestos racémicos de
la presente invención pueden resolverse en sus antípodas ópticas,
por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de, por ejemplo,
sales d- o I- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonato).
Los compuestos químicos de la presente invención
también pueden resolverse mediante la formación de amidas
diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de
la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente
activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-)
fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de
carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de
la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o
similar.
En la técnica se conocen métodos adicionales
para resolver los isómeros ópticos. Tales métodos incluyen los
descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley y
Sons, Nueva York (1981). También se pueden preparar compuestos con
actividad óptica a partir de materiales de partida con actividad
óptica.
El compuesto químico de la invención puede
proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración
deseada. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es
decir, fisiológicamente) aceptables, y formas pre- o profármaco del
compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de sales de adición
farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de
adición de ácidos no tóxicas, inorgánicas y orgánicas tales como el
clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado
del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el
perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del
ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el
formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido
acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato
derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido
bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el
cinnamato derivado del ácido cinnámico, el citrato derivado del
ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato
derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido
fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato
derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico,
el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del
ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el
metanosulfonato derivado del ácido metano sulfónico, el
naftaleno-2-sulfonato derivado del
ácido naftaleno-2-sulfónico, el
ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del
ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el
estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del
ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el
tolueno-p-sulfonato derivado del
ácido p-tolueno sulfónico, y similares. Tales sales
pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la
técnica.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, que
pueden no considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser
útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la
obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
Las sales de metal de un compuesto químico de la
invención incluyen sales de metales alcalinos, tales como la sal
sódica de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo
carboxi.
En el contexto de esta invención, las "sales
onio" de los compuestos que contienen N también se consideran
sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales onio" preferidas
incluyen las sales alquil-onio, las sales
cicloalquil-onio, y las sales
cicloalquilalquil-onio.
El compuesto químico de la invención puede
proporcionarse en formas disolubles o indisolubles junto con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y
similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas
hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato,
el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general, las formas
disolubles se consideran equivalentes a formas indisolubles para los
propósitos de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención,
"marcar" se refiere a la unión de un marcador al compuesto de
interés que permitirá una detección cuantitativa fácil de dicho
compuesto.
Los compuestos marcados de la invención pueden
ser útiles como herramientas de diagnóstico,
radio-indicadores, o agentes de control en diversos
métodos de diagnóstico, y para la formación de imágenes de
receptores in vivo.
En el compuesto marcado, se han cambiado uno o
más átomos en un isótopo del átomo natural. Los compuestos marcados
incluyen, aunque sin limitación, ^{2}H (deuterio), ^{3}H
(tritio), ^{13}C, ^{14}C, ^{131}I, ^{125}I, ^{123}I y
^{18}F.
En una realización preferida, el método de
detección física se selecciona entre PET, SPECT; MRS, MRI, CAT o
combinaciones de los mismos.
Los derivados de isatina de la invención pueden
prepararse por métodos convencionales para síntesis química, por
ejemplo los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de
partida para los procesos descritos en la presente solicitud se
conocen o pueden prepararse fácilmente por métodos convencionales a
partir de agentes químicos disponibles en el mercado.
Los productos finales de las reacciones
descritas en este documento pueden aislarse por técnicas
convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización,
destilación, cromatografía, etc.
En otro aspecto, la invención proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto químico de la invención.
Aunque puede administrarse un compuesto químico
de la invención para uso en terapia en forma del compuesto químico
de partida, se prefiere introducir el ingrediente activo,
opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una
composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes,
excipientes, vehículos, tampones, diluyentes, y/u otros auxiliares
farmacéuticos habituales.
En una realización preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
químico de la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables para los mismos y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor
de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal,
bronquial, nasal, tópica (incluyendo bucal y
sub-lingual), transdérmica, vaginal o parenteral
(incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral,
intraocular), o aquellas en una forma adecuada para administración
por inhalación o insuflación, incluyendo administración de polvos y
líquidos en aerosol, o por sistemas de liberación sostenida. Los
ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen
matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que
contienen el compuesto de la invención, pudiendo estar las matrices
en forma de artículos con forma, por ejemplo películas o
microcápsulas.
De esta forma, el compuesto químico de la
invención, junto con un adyuvante, vehículo, o diluyente
convencional, puede tomar la forma de composiciones farmacéuticas y
dosificaciones unitarias de las mismas. Tales formas incluyen
sólidos, y en particular comprimidos, cápsulas cargadas, polvo y
formas de gránulos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o
no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas cargadas
con los mismos, todos para uso oral, supositorios para
administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso
parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación
unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del
ingrediente activo en proporción al intervalo de dosificación diario
deseado a emplear.
El compuesto químico de la presente invención
puede administrase en una amplia variedad de formas de dosificación
oral y parenteral. Será obvio para los especialistas en la técnica
que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como
componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la
invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de un compuesto químico de la presente invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos
dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que
también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes de disgregación de comprimidos, o un material
de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido dividido
finamente que está en una mezcla con el componente activo dividido
finamente.
En comprimidos, el componente activo está
mezclado con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria
en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente del cinco o diez a aproximadamente el setenta por
ciento del compuesto activo. Son vehículos adecuados carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximatilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende
incluir la formulación del compuesto activo con material de
encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el
componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un
vehículo, que de esta forma está en asociación con el mismo.
Asimismo, se incluyen obleas y grageas. Pueden usarse comprimidos,
polvos, cápsulas, píldoras, obleas y grageas como formas sólidas
adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de
ácido graso o manteca de cacao y el componente activo se dispersa de
forma homogénea en su interior, como por agitación. Después, la
mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente,
se deja enfriar y de esta forma solidificar.
Las composiciones adecuadas para administración
vaginal pueden prepararse en forma de supositorios vaginales,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que
contienen además del ingrediente activo, vehículos que se consideran
apropiados en la técnica.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o
soluciones acuosas de propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse
preparaciones líquidas para inyección parenteral en forma de
soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.
De esta forma, el compuesto químico de acuerdo
con la presente invención puede formularse para administración
parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en
embolada o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis
unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusión de volumen
pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilización y/o dispersantes. Como
alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo,
puede obtenerse por aislamiento aséptico del sólido estéril o por
liofilización de la solución, para la constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de su
uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y
espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse dispersando el componente activo dividido
finamente en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u
otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma
sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de
solubilización, y similares.
Para la administración tópica a la epidermis, el
compuesto químico de la invención puede formularse en forma de
pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Por
ejemplo, las pomadas y cremas pueden formularse con una base acuosa
u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes
adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u
oleosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes de estabilización, agentes dispersantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo
en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o
tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una
base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga;
y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un
vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican
directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por
ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las composiciones
pueden proporcionarse de una sola dosis o de múltiples dosis. En el
último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse por
el paciente administrando un volumen predeterminado apropiado de la
solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto puede
conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización de
atomización dosificadora.
La administración al tracto respiratorio también
puede realizarse por medio de una formulación en aerosol en la que
el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un
propulsor adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El
aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal
como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse proporcionando
una válvula dosificadora.
Como alternativa, los ingredientes activos
pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una
mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como
lactosa, almidón, derivados de almidón tales como
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP).
Convenientemente, el vehículo de polvo formará un gel en la cavidad
nasal. La composición de polvo puede presentarse en forma de dosis
unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo,
gelatina, o blíster a partir de los cuales puede administrarse el
polvo por medio de un inhalador.
En composiciones destinadas para administración
al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el
compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por
ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula
puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por
micronización.
Cuando se desee, pueden emplearse composiciones
adaptadas para administrar la liberación sostenida del ingrediente
activo.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En tales formas,
la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada,
conteniendo el envase cantidades específicas de la preparación,
tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o
ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser en sí
misma una cápsula, comprimido, oblea, o gragea, o puede ser el
número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Son composiciones preferidas comprimidos o
cápsulas para administración oral y líquidos para administración
intravenosa e infusión continua.
Pueden encontrase más detallas sobre técnicas
para la formulación y administración en la última edición de
Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.,
Easton, PA).
Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a
la cantidad de ingrediente activo que mejora los síntomas o la
afección. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo DE_{50}
y DL_{50}, pueden determinarse por procedimientos farmacológicos
convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación.
La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el
índice terapéutico y puede expresarse por la relación
DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren composiciones farmacéuticas que
muestran grandes índices terapéuticos.
Por supuesto, la dosis administrada debe
ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y estado del individuo a
tratar, así como a la vía de administración, forma y régimen de
dosificación, y por supuesto, el médico debe determinar el resultado
deseado y la dosificación exacta.
La dosificación real depende de la naturaleza y
gravedad de la enfermedad a tratar y de la vía de administración, y
está dentro del juicio del médico, y puede variar por la valoración
de la dosificación con respecto a las circunstancias particulares de
esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin
embargo, en la actualidad se considera que composiciones
farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual,
preferiblemente of aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg,
más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg,
son adecuadas para tratamientos terapéuticos.
El ingrediente activo puede administrarse en una
o varias dosis al día. En ciertos casos puede obtenerse un resultado
satisfactorio a una dosificación tan baja como 0,01 \mug/kg i.v. y
0,1 \mug/kg p.o. En la actualidad se considera que el límite
superior del intervalo de dosificación es de aproximadamente 10
mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Son intervalos preferidos de
aproximadamente 0,1 \mug/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y
de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día
p.o.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se demuestra en los ejemplos de trabajo,
los compuestos de la invención muestran actividad neurotrófica. La
actividad neurotrófica no se ha atribuido a una etapa específica en
la interacción entre NGF y su receptor o en la ruta de transducción
de señales de NGF.
La actividad neurotrófica de los compuestos de
la invención les hace útiles para el tratamiento o prevención de
diversas enfermedades degenerativas del sistema nervioso.
Además, los compuestos de la invención se
consideran particularmente útiles para el tratamiento de neuropatía
y, en particular, neuropatía periférica provocada por ejemplo por
anomalías genéticas y otras afecciones tales como diabetes, polio,
herpes y SIDA, y más especialmente neuropatía y neuropatía
periférica padecida por la mayoría de pacientes con cáncer después o
durante quimioterapia.
Los compuestos de la presente invención se
consideran particularmente útiles para el tratamiento de lesiones
traumáticas de nervios periféricos, la médula, y/o la médula
espinal, y en el tratamiento de isquemia cerebral, por ejemplo
lesión neuronal isquémica después de paro cardíaco, apoplejía, o
lesión cerebral post-asfixia en recién nacidos o
después de casi ahogarse.
Finalmente los compuestos de la presente
invención se consideran particularmente útiles para aumentar la
supervivencia de injertos neuronales.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona un uso
de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o alivio de enfermedades o
trastornos o afecciones de cuerpos animales vivos, incluyendo seres
humanos, respondiendo las enfermedades, trastornos o afecciones a la
actividad de un agente neurotrófico.
En una realización preferida, la enfermedad o
trastorno o afección responde a la activación o potenciación
de
factor(es) de crecimiento nervioso.
factor(es) de crecimiento nervioso.
En otra realización preferida, la invención
proporciona un método para el tratamiento de una lesión traumática
de nervios periféricos, la médula, la médula espinal, lesión
neuronal isquémica cerebral, neuropatía, incluyendo neuropatía
periférica.
En una tercera realización preferida, la
enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
En una realización más preferida, la enfermedad
neurodegenerativa es demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, o enfermedades neurodegenerativas del ojo, incluyendo
pérdida de fotorreceptores en la retina en pacientes que padecen
degeneración macular, retinitis pigmentosa, glaucoma, y enfermedades
similares.
En una cuarta realización preferida, la
invención proporciona un método para prevenir los cambios
degenerativos relacionados con una enfermedad neurodegenerativa.
En una realización más preferida, la enfermedad
neurodegenerativa es lesión neuronal isquémica cerebral, neuropatía
y especialmente neuropatía periférica, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis
lateral amiotrófica.
Las enfermedades específicas contempladas de
acuerdo con la invención incluyen enfermedades, trastornos y
afecciones dependientes de aminoácidos excitadores, y en particular
dependientes de glutamato y/o aspartato, como psicosis, anoxia,
isquemia, Parkinsonismo, convulsiones, migrañas y esclerosis lateral
amiotrófica (ELA).
En la actualidad se considera que los intervalos
de dosificación adecuados son de 0,1 a 1000 miligramos al día,
10-500 miligramos al día, y especialmente
30-100 miligramos al día, dependientes como siempre
del modo exacto de administración, de la forma en que se administra,
de la indicación hacia la que se dirige la administración, del
sujeto implicado y del peso corporal del sujeto implicado, y además
de la preferencia y experiencia del médico o veterinario a
cargo.
La presente invención se ilustra además con
respecto a los dibujos adjuntos, en los que:
La Fig. 1 ilustra el efecto en la longitud media
de neurita \pm SEM (longitud total de neurita/número total de
células por pocillo) de células PC12 después de dos días de
incubación con o sin el Compuesto G-1 y NGF;
la Fig. 2 ilustra el efecto del Compuesto
G-1 en el número de TH-ir presente
en cultivos de VM de rata E14 cultivados durante 7 días en cultivo.
En este experimento, se encontró un 81% más de células
TH-inmunorreactivas en cultivos tratados con el
Compuesto G-1 1 \muM en comparación con los
cultivos de control no tratados (p<0,016, ensayo de
Mann-Whitney), lo que indica que el compuesto tiene
un efecto de supervivencia en esta población neuronal en ratas;
la Fig. 3 ilustra el efecto del Compuesto
G-1 en el número de TH-ir en
cultivos de corte cultivados in vitro durante 21 días. En
este experimento, se encontró un 37% más de células
TH-inmunorreactivas en cultivos tratados con el
Compuesto G-1 1 \muM en comparación con cultivos
de control no tratados (p<0,038, ensayo de
Mann-Whitney) lo que indica que el compuesto tiene
un efecto de supervivencia en esta población neuronal en cerdos;
la Fig. 4 (A y B) ilustra el efecto del
Compuesto G-1 1-3 \muM en la
fosforilación inducida por NGF de las ERK y de la quinasa Akt. En
estos experimentos se observa la capacidad de las concentraciones
\muM del Compuesto G-1 para potenciar la
fosforilación inducida por NGF de quinasas (las ERK y la quinasa
Akt) importante para la transducción de señales;
la Fig. 5 ilustra el efecto del Compuesto
G-2 en la lesión del hipocampo después de 4 minutos
de isquemia global transitoria en un modelo de jerbo. El grado de
lesión del hipocampo se clasificó en uno de cuatro grupos: Grupo 1:
sin lesión en la capa CA_{1}; Grupo 2: la capa CA_{1}
parcialmente lesionada; Grupo 3: la capa CA_{1} completamente
lesionada; y Grupo 4: lesión en más de sólo la capa CA_{1}. La
puntuación de la isquemia total se obtuvo como la suma de las
puntuaciones en los hemisferios derecho e izquierdo. Se usó el
ensayo tau de Kendall para la evaluación estadística. La mayoría (=
80%) de los animales no tratados muestran lesión total en la capa
CA_{1} del hipocampo. En contraste en muchos animales
(\approx50%) que reciben el compuesto G-2 después
de la lesión isquémica (2x30 mg/kg ip.), no se observa o sólo se
observa parcialmente lesión en las neuronas CA_{1} del hipocampo;
y
la Fig. 6 ilustra el efecto de una estimulación
de 20 minutos con el Compuesto G-1 3 mM en la
fosforilación de CREB en células PC12 no diferenciadas, solas o
añadidas junto con una concentración de NGF subóptima (0,1 nM). Se
añadió forscolina como control positivo, ya que se sabe que estimula
la fosforilación de CREB mediante el aumento de AMPc intracelular y
la activación de PKA. Se demostró que el Compuesto
G-1 estimula la fosforilación de CREB en comparación
con células no estimuladas así como células estimuladas con NGF 0,1
nM en puntos temporales de 5 a 20 minutos.
(La reivindicación 1 no incluye los Compuestos
G1 y G3)
La invención se ilustra adicionalmente además
con respecto a los siguientes ejemplos que no pretenden de forma
alguna limitar el alcance de la invención como se reivindica.
Ejemplo
1
General: Todas las reacciones que
implican reactivos o intermedios sensibles al aire se realizaron en
atmósfera de nitrógeno y en disolventes anhidros. Se usó sulfato de
magnesio como agente secante en los procedimientos de tratamiento y
los disolventes se evaporaron a presión reducida.
Método
A
Se añadió una solución de nitrato potásico (120
g, 1,2 mol) en ácido sulfúrico conc. (500 ml) a una mezcla de
5-bromoisoquinolina (219,4 g, 1,05 mol) y ácido
sulfúrico conc. (400 ml) a menos de 10ºC durante 1,5 h. La reacción
se vertió sobre hielo (4 l) y se neutralizó mediante la adición de
hidróxido amónico conc. (2 l) y hielo (4 l). Los cristales se
filtraron y se secaron al aire. Rendimiento de 216,9 g (82%). P.f.
129-130ºC.
Método
B
Se añadió en porciones
5-bromo-8-nitroisoquinolina
(216,9 g, 0,86 mol) durante 10 min a una solución de dimetilsulfato
(750 ml). Se desarrolló algo de calor. La mezcla se calentó a 100ºC
durante 10 minutos. Precipitó metilsulfato de
5-bromo-2-metil-8-nitroquinolinio.
La mezcla se enfrió sobre hielo y se añadió éter dietílico (1 l). La
mezcla bruta se filtró y los cristales se aislaron. La sal se
disolvió en ácido acético (1,5 l). A la mezcla enfriada con hielo se
le añadió: borohidruro sódico (47 g, 1,24 mol) durante 4 horas. La
temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC. La mezcla bruta se
evaporó y se añadió hidróxido sódico (21,1 M). Los cristales se
filtraron. Rendimiento 205,2 g (88%). P.f.
85-87ºC.
Método
C
Una mezcla de
5-bromo-N-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(4,07 g, 15 mmol), ácido 4-clorofenilbórico (3,5 g,
22,5 mmol), carbonato sódico (8,0 g, 75,5 mmol),
1,2-dimetoxietano (60 ml), agua (30 ml) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,20 g, 0,17
mmol) se agitó a reflujo durante 3,5 h. Se añadió agua (50 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La mezcla bruta se
recristalizó en etanol (96%). Rendimiento 3,62 g (80%). P.f.
162-163ºC.
Se preparó de acuerdo con el método C a partir
de
1-acetilamino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Rendimiento 62%. P.f. 217-220ºC.
Se preparó de acuerdo con el método C a partir
de 4-bromonitrobenceno y ácido
4-clorofenilbórico. Rendimiento 86%. P.f.
141,6-145, 2ºC.
Método
D
Una mezcla de
5-(4-clorofenil)-N-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(3,47 g, 11,5 mmol), ácido sulfúrico (1 ml, 12 mmol), níquel Raney
(1 ml, suspensión al 50% en agua) y metanol (150 ml) se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h. La mezcla bruta se filtró a
través de celite y se evaporó. Rendimiento 3,2 g (90%). P.f.
213-215ºC.
Se preparó de acuerdo con el método D a partir
de 4-(4-clorofenil)-nitrobenceno. El
producto se aisló en forma de un aceite. Rendimiento 72%.
Método
F
Una mezcla de sal del ácido clorhídrico de
8-amino-5-(4-clorofenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(3,1 g, 10 mmol), cloral (1,5 ml, 15 mmol), sulfato sódico (14 g,
98,6 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,4 g, 15 mmol) y agua (70
ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h. Se dejó que la mezcla
alcanzara la temperatura ambiente. Los cristales se filtraron y se
lavaron con agua, seguido de recristalización en etanol (96%). El
intermedio cristalino (2,0 g) se combinó con ácido metanosulfónico
(20 ml) y se calentó durante 15 min a 100ºC. La mezcla bruta se
vertió sobre hielo y se añadió hidróxido sódico (25 ml, 10 M). El
producto cristalino se recristalizó en etanol (96%). Rendimiento
0,54 g (29%). P.f. descomp. 225ºC.
Se preparó de acuerdo con el método F a partir
de
8-amino-5-(4-clorofenil)-N-metil-1,2,3,4-naftaleno.
Rendimiento 52%. P.f. 286,9-290,1ºC.
Se preparó de acuerdo con el método F a partir
de (4-clorofenil)anilina. Rendimiento 26%.
P.f. 246,3-251,5ºC.
Método
G
Una mezcla de
5-(4-clorofenil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3.2-h]isoquinolina-2,3-diona
(0,50 g, 1,53 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,5 g, 7,2 mmol)
y etanol (5 ml, 96%) se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. El color cambió de amarillo a rojo y el producto precipitó.
El producto se filtró y se aislaron 0,44 g (76%). P.f. descomp.
300-305ºC.
Se preparó de acuerdo con el método G a partir
de
5-(4-clorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3.2-h]naftaleno-2,3-diona.
Rendimiento 79%, P.f. descomp. 250ºC.
Ejemplo
2
En este experimento se evaluó el efecto
protector de los compuestos sobre la supervivencia de la línea
celular de feocromocitoma PC12 desprovista de otros factores de
supervivencia después de la diferenciación de las células hasta un
fenotipo de tipo neurona.
Se sembraron células en placas de 96 pocillos
recubiertas con colágeno a una densidad celular de 8.000/cm^{2} en
DMEM con suero de ternero fetal (FCS) al 7,5%, suero de caballo
donador (DHS) al 7,5% y NGF 2 nM y se cultivaron durante 6 días.
Después, el medio se cambió a DMEM sin suero suplementado con el
compuesto en las concentraciones indicadas. Como control positivo,
se incluyeron pocillos paralelos que recibieron DMEM sin suero sin
la adición de vehículo o de NGF 3 nM.
Después de 4 días de incubación, se evaluó la
viabilidad celular usando MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfonil)2H-tetrazolio)
que se reduce por células metabólicamente activas. Los datos se
expresan como % de la respuesta observada con NGF 3 nM corregida
para la actividad de reducción de MTS residual en cultivos sin suero
paralelos ("% del control de NGF").
Los resultados de este experimento se presentan
en la siguiente Tabla 1.
| Concentración (\muM) | Compuesto G-1 | Compuesto G-2 | Compuesto G-3 |
| 0,1 | 11,09 \pm 1,42 | 7,77 \pm 1,86 | -0,34 \pm1,59 |
| 0,2 | 12,78 \pm 2,01 | 16,58 \pm 4,36 | 23,83 \pm 3,61 |
| 0,5 | 28,62 \pm 1,77 | 17,30 \pm 4,43 | 28,20 \pm 12,55 |
| 0,75 | 32,05 \pm 3,36 | 23,54 \pm 1,60 | 30,66 \pm 3,83 |
| 1 | 52,60 \pm 3,40 | 27,63 \pm 6,91 | 36,11 \pm 3,02 |
| 2 | 60,47 \pm 2,26 | 33,31 \pm 5,22 | 41,53 \pm 3,00 |
| 5 | 74,85 \pm 4,67 | 50,25 \pm 4,28 | 49,63 \pm 4,67 |
| 7,5 | 62,08 \pm 3,70 | 54,83 \pm 4,37 | 67,60 \pm 5,54 |
| 10 | 63,80 \pm 4,09 | 74,66 \pm 5,70 | 72,23 \pm 4,34 |
La Tabla 1 muestra el efecto de los compuestos
Compuesto G-1 (no incluido por la reivindicación 1),
Compuesto G-2 y compuesto G-3 (no
incluido por la reivindicación 1) sobre la supervivencia de células
PC12 en medio sin suero midiendo la viabilidad como la reducción de
MTS. Estos tres compuestos muestran un rescate dependiente de la
dosis de células PC12 en medio sin suero. Se observan efectos de
supervivencia máximos de los compuestos, que es el
70-35% del efecto de NGF 3 nM, a concentraciones
entre 5-10 \muM de los compuestos.
Ejemplo
3
En este experimento se evaluó la capacidad de
los compuestos para potenciar la extensión de neuritas inducida por
NGF en células PC12.
Se sembraron células PC12 en placas de cultivo
tisular recubiertas con colágeno a una densidad celular de
15.000/
cm^{2} en DMEM con FCS al 7,5%, y DHS al 7,5%. Al día siguiente, se cambió el medio a medio suplementado con el compuesto NS en ausencia o presencia de NGF.
cm^{2} en DMEM con FCS al 7,5%, y DHS al 7,5%. Al día siguiente, se cambió el medio a medio suplementado con el compuesto NS en ausencia o presencia de NGF.
Dos días después del cambio del medio, las
células se fijaron en paraformaldehído al 4% y se tiñeron los
neurofilamentos. Las células se fijaron en placas de cultivo tisular
mediante incubación en paraformaldehído al 4% en PBS seguido de la
permeabilización en Triton-X100 al 0,05% en
presencia de DHS al 10% para bloquear los sitios de unión no
específica. Después del lavado, las placas se incubaron con
anticuerpo anti-neurofilamento (NF) (clon RT97) de
Boehringer diluido 1:200 en Triton-X100 al 0,05%/DHS
al 10% seguido de la incubación con inmunoglobulina
anti-ratón biotinilada RPN1001 (Amersham) diluida
1:200. Las células inmunorreactivas a NF se tiñeron usando el
complejo ABC/kit de HRP K0355 (DAKO) y tetraclorhidrato de
3,3-diaminobencidina (DAB) como sustrato.
La estimación del número total de células por
pocillo, así como la longitud total de las neuritas se realizó
usando estereología 2D de forma no sesgada (sistema
CAST-Grid conectado a un microscopio Olympus
BH-2).
Los resultados de este experimento se presentan
en la Fig. 1. Por esta figura parece ser que el compuesto
G-1 solo (1 y 3 \mum) muestra algún efecto sobre
la extensión de neuritas en células PC12 y potencia
significativamente la extensión de neuritas inducida por NGF.
Ejemplo
4
En este experimento se evalúa el efecto del
compuesto G-1 sobre la supervivencia de neuronas
dopaminérgicas en cultivos disociados establecidos a partir de
mesencéfalos ventrales (VM) de rata E14.
Se aislaron cerebros de rata embrionaria
(Wistar; E14) en condiciones estériles y se pusieron en solución de
sal equilibrada de Gey fría (GIBCO) con glucosa (6,5 mg/ml).
Los mesencéfalos ventrales se diseccionaron, se
cortaron en pequeños trozos de tejido, se colocaron en medio
neurobasal con suplemento B27 y se presionaron suavemente a través
de un filtro Nitex de 80 \mum. Las células se contabilizaron
usando un hemocitómetro y se cultivaron en una multiplaca de 6
pocillos a una densidad de aproximadamente 2,0 x 10^{6}
células/pocillo. Las placas de cultivo se prerecubrieron con
poli-D-lisina.
Después de 1 hora, el medio se retiró y se
añadió medio reciente (1,5 ml/pocillo). Se trató un grupo de
cultivos de forma crónica con el compuesto G-1 a una
concentración de 1 \muM. Los cultivos no tratados sirvieron de
controles. El medio se cambió cada dos días y no se usaron
antimitóticos ni antibióticos en ninguna etapa.
Después de 7 días en cultivo, los cultivos se
inmunotiñeron con respecto a tirosina hidroxilasa (TH). En resumen,
las células se lavaron en solución salina tamponada con tris 0,05 M
(TBS, pH 7,4) que contenía Triton X-100 al 1%
durante 3x15 minutos y se incubaron con suero bovino fetal al 10%
(FBS, Life Technologies) en TBS durante 30 minutos. Después, las
células se incubaron durante 24 horas a 4ºC con anticuerpo
monoclonal de ratón anti-TH (Boehringer Mannheim)
diluido 1:600 en TBS con FBS al 10%. Después de aclarar en TBS con
Triton X-100 al 1% durante 3x15 minutos, las células
se incubaron durante 60 minutos con anticuerpo
anti-IgG de ratón biotinilado (Amersham) diluido
1:200 en TBS con FBS al 10%. Después, las células se lavaron en TBS
con Triton X-100 al 1% (3x15 minutos) y se incubaron
durante 60 minutos con estreptavidina-peroxidasa
(Dako) diluida 1:200 en TBS con FBS al 10%. Después de lavar en TBS
(3x15 minutos), el anticuerpo unido se visualizó mediante
tratamiento con 3,3-diaminobencidina al 0,05%
(Sigma) en TBS que contenía H_{2}O_{2} al 0,01%. Las células
TH-inmunorreactivas (ir) se contabilizaron
manualmente.
\newpage
Los resultados de estos experimentos se
presentan en la Fig. 2. Por esta figura parece ser que se encontró
un 81% más de células TH-inmunorreactivas en
cultivos tratados con el compuesto G-1 1 \muM en
comparación con cultivos de control no tratados (p<0,016, ensayo
de Mann-Whitney) lo que indica que el compuesto
tiene un efecto sobre la supervivencia en esta población neuronal en
ratas.
Ejemplo
5
En este experimento, se evaluó el efecto del
compuesto G-1 sobre la supervivencia de neuronas
dopaminérgicas en cultivos de cortes organotípicos establecidos a
partir de mesencéfalos ventrales de cerdo E28.
Se aislaron mesencéfalos ventrales (VM) de
embriones de cerdo (E28) en condiciones estériles, se cortaron en
cortes de 400 \mum y se pusieron en solución salina equilibrada de
Gey fría (GIBCO) con glucosa (6,5 mg/ml). Estos cortes de tejido se
cultivaron mediante el método de cultivo de interfaz, desarrollado
originariamente por Stoppini et al. [L. Stoppini, P.A.
Buchs, D. Muller. A simple method for organotypic cultures of
nervous tissue; J. Neurosci. Methods 1991 37
173-182].
En resumen, los cortes se pusieron en membranas
semiporosas (Millipore, 0,3 \mum; 4 cortes/membrana) colocadas
como insertos en placas de 6 pocillos (Costar) con medio que
contiene suero (Gibco GRL). Cada pocillo contenía 1 ml de medio
(Optimem al 50%, suero de caballo al 25%, solución salina
equilibrada de Hank al 25% (todos de GIBCO)) suplementado con
D-glucosa a una concentración final de 25 mM.
El día 3, el medio se reemplazó por medio
definido sin suero (medio neurobasal con suplemento B27 de Life
Technologies). Los cultivos se cultivaron en un incubador con
CO_{2} al 5% a 36ºC durante 21 días, después de lo cual las
secciones se inmunotiñeron con respecto a TH como se ha descrito en
el Ejemplo 4. Se trató un grupo de cultivos de cortes de forma
crónica con el compuesto G-1 a una concentración de
1 \muM. Los cultivos no tratados sirvieron de controles. El medio
se cambió dos veces a la semana y no se usaron antimitóticos ni
antibióticos en ninguna etapa.
La cuantificación de las neuronas
TH-ir se realizó en cortes codificados (para
permitir el análisis mediante experimentos con diseño "ciego"
con respecto a la identidad de la muestra) usando el sistema Olympus
C.A.S.T Grid (versión 1.10; Olympus, Albertslund, Dinamarca)
constituido por un microscopio Olympus BX50 y una fase de motor de
etapa x-y-z realizada mediante un
ordenador. Se trazó el área del corte de cultivo y se colocó de
forma aleatoria un marco de recuento para marcar la primera área a
muestrear. Después, el marco se desplazó sistemáticamente a través
de las secciones y se contabilizaron las células
TH-ir.
Los resultados de este experimento se presentan
en la Fig. 3. Por esta figura parece ser que se encontró el 37% más
de células TH-inmunorreactivas en cultivos tratados
con el compuesto G-1 1 \muM en comparación con los
cultivos de control no tratados (p<0,038; ensayo de
Mann-Whitney), lo que indica que el compuesto tiene
un efecto de supervivencia en esta población neuronal en cerdos.
Ejemplo
6
En este experimento se evaluó el efecto del
compuesto G-1 sobre la fosforilación inducida por
NGF de ERK y la quinasa Akt.
Se cultivaron aproximadamente 200.000 células
PC12 en una placa de 24 pocillos en DMEM con FCS al 7,5% y DHS al
7,5% y se incubaron. Al siguiente día, se añadieron NGF y el
Compuesto G-1 a las células y se incubaron durante
24 horas, después de lo cual las células se recogieron en un tampón
de muestra 2xLaemmli.
El lisado celular total se sometió a
electroforesis en geles de SDS en gradiente del
8-18% que se sometieron a electrotransferencia en
membranas de PVDF. Se inmunodetectaron ERK1 y ERK2 fosforiladas
usando mAb de ratón
anti-fosfo-p44/p42 MAP quinasa E10
(New England Biolabs Nº 9106) y anticuerpo
anti-ratón unido a HRP. La quinasa Akt fosforilada
se inmunodetectó usando anticuerpo contra Akt (Ser473)
fosfoespecífico de conejo (New England Biolabs Nº 9271) y anticuerpo
anti-conejo unido a HRP. Las bandas se detectaron
mediante quimioluminiscencia usando el sistema ECL (Amersham).
Los resultados de este experimento se presentan
en las Figs. 4A y 4B. En estas figuras, se observa la capacidad de
las concentraciones \muM del compuesto G-1 para
potenciar la fosforilación de quinasas inducida por NGF (las ERK y
la quinasa Akt) importantes para la transducción de señales.
\newpage
Ejemplo
7
En este experimento, se evaluó el efecto
neuroprotector del compuesto G-2 en un modelo animal
de isquemia global transitoria.
Se anestesiaron jerbos con halotano, se
localizaron y se cerraron durante 4 minutos las arterias carótidas
derecha e izquierda. Los animales se mantuvieron a la temperatura
corporal normal antes y después de la operación usando lámparas
térmicas. Durante la operación, los jerbos se pusieron en almohadas
térmicas, se controló la temperatura corporal y se mantuvo a 37
\pm 0,5ºC. Los animales recibieron 30 mg/kg de compuesto
G-2 administrado por vía intraperitoneal 15 minutos
después de la lesión isquémica y al día siguiente.
Cuatro días después, los animales se
sacrificaron, se retiraron los cerebros y se enfriaron a -70ºC.
Después, los cerebros se seccionaron en secciones de 20 \mum de
espesor de las cuales se seleccionaron 5-7 con
tejido de hipocampo y se tiñeron con
hematoxilina-eosina.
Los resultados de este experimento se presentan
en la Fig. 5.
El grado de lesión de lesión del hipocampo se
clasificó en uno de cuatro grupos:
Grupo 1: sin lesión en la capa CA_{1};
Grupo 2: la capa CA_{1} parcialmente
lesionada;
Grupo 3: la capa CA_{1} completamente
lesionada; y
Grupo 4: lesión en más de sólo la capa
CA_{1}.
La puntuación total de isquemia se obtuvo como
la suma de las puntuaciones en los hemisferios derecho e izquierdo.
Para la evaluación estadística se usó el ensayo tau de Kendall.
En esta figura parece ser que la mayoría
(\approx 80%) de los animales no tratados muestran una lesión
total en la capa CA_{1} del hipocampo. En contraste, En muchos
animales (\approx 50%) que recibieron el compuesto
G-2 después de la lesión isquémica (2x30 mg/kg ip.),
no se observó o sólo se observó parcialmente lesión en las neuronas
CA_{1} del hipocampo.
Ejemplo
8
La proteína de unión al elemento de respuesta a
AMP cíclico (CREB) es un factor de transcripción activado
post-traduccionalmente que se ha implicado en
numerosas funciones neuronales incluyendo la supervivencia,
diferenciación y neurotransmisión celular. En este experimento, se
evaluó el efecto del compuesto G-1 sobre la
fosforilación de CREB.
Se cultivaron aproximadamente 7,5 x 10^{5}
células PC12 por pocillo en placas de 6 pocillos recubiertas con
colágeno en DMEM con FCS al 0,75% y DHS al 0,75% y se incubaron
durante 48 horas. Después, las células se privaron durante 2 horas
en DMEM sin suero antes de la estimulación con los compuestos
indicados durante 5, 10 ó 20 minutos. Las células se recogieron en 1
x tampón de muestra calentado (SDS al 2%, Tris 400 mM, pH 8,0, DTT
10 mM y Na_{3}VO_{4} 0,25 mM) y los lisados celulares se
sometieron a electroforesis en geles de SDS en gradiente del
8-18%, que se sometieron a electrotransferencia en
membranas de PVDF.
La CREB fosforilada se inmunodetectó usando
anticuerpo anti-fosfo-CREB de conejo
(UpState Biotechnology Nº 06-519) seguido de
anticuerpo anti-conejo unido a HRP (Amersham Life
Science Nº NA 634). Las bandas se detectaron mediante
quimioluminiscencia usando el sistema ECL (Amersham).
Los resultados de este experimento se presentan
en la Fig. 6. En esta figura, parece ser que el compuesto
G-1 estimula la fosforilación de CREB en comparación
con células no estimuladas así como células estimuladas con NGF 0,1
nM en puntos temporales de 5 a 20 minutos.
Se observó un efecto aditivo de NGF y del
compuesto G-1 después de 5 minutos de estimulación
(no mostrado).
Claims (11)
1. Un derivado de isatina representado por la
fórmula general (IV):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que
R^{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-18});
R^{2} representa hidrógeno, un grupo alquil
(C_{1-18})-, un grupo carboxi (-COOH), un grupo
alquilcarbonilo (C_{1-18}) o un grupo isoxazolilo,
pudiendo estar el grupo isoxazolilo opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por
alquil (C_{1-18})- o alcoxi
(C_{1-18})-; y
R^{5} representa un grupo fenilo sustituido en
la posición 4 con halógeno, CF_{3}, NO_{2}, amino, alquil
(C_{1-18})- o alcoxi
(C_{1-18})-.
2. El derivado de isatina de la reivindicación
1, en el que R^{1} representa hidrógeno.
3. El derivado de isatina de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{2} representa hidrógeno.
4. El derivado de isatina de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que R^{5}
representa 4-clorofenilo.
5. El derivado de isatina de fórmula (IV) de la
reivindicación 1, que es
5-(4-clorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-1-H-pirrolo[3.2-h]naftaleno-2,3-diona-3-oxima;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad o un
trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano,
siendo la enfermedad o trastorno o afección una lesión traumática de
nervios periféricos, la médula, la médula espinal, lesión neuronal
isquémica cerebral o neuropatía, incluyendo neuropatía
periférica.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad o un
trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano,
siendo la enfermedad una enfermedad neurodegenerativa.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que la enfermedad neurodegenerativa es demencia, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, o enfermedades neurodegenerativas
del ojo, incluyendo pérdida de fotorreceptores en la retina en
pacientes que padecen degeneración macular, retinitis pigmentosa,
glaucoma, y enfermedades similares.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para prevenir los cambios degenerativos relacionados con
una enfermedad neurodegenerativa de un mamífero, incluyendo un ser
humano.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que la enfermedad neurodegenerativa es lesión neuronal
isquémica cerebral, neuropatía y especialmente neuropatía
periférica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrófica.
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