RU2682245C1 - Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения - Google Patents

Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения Download PDF

Info

Publication number
RU2682245C1
RU2682245C1 RU2017143402A RU2017143402A RU2682245C1 RU 2682245 C1 RU2682245 C1 RU 2682245C1 RU 2017143402 A RU2017143402 A RU 2017143402A RU 2017143402 A RU2017143402 A RU 2017143402A RU 2682245 C1 RU2682245 C1 RU 2682245C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disease
syndrome
cancer
pyridin
disorder
Prior art date
Application number
RU2017143402A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон ХУД
Дэвид Марк УОЛЛЭЙС
Сунил Кумар КС
Original Assignee
СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49292798&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2682245(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи filed Critical СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи
Application granted granted Critical
Publication of RU2682245C1 publication Critical patent/RU2682245C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным индазола, имеющим структуру формулы I, или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой Rи Rимеют значения, указанные в формуле изобретения. Заявленные производные индазола могут найти применение при лечении расстройств, характеризующихся активацией пути Wnt-сигнализации (например, рака, анормальной клеточной пролиферации, ангиогенеза, болезни Альцгеймера, болезни легких и остеоартрита), при модуляции клеточных событий, опосредуемых путем Wnt-сигнализации, а также при лечении генетических заболеваний и неврологических состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных мутацией или дисрегуляцией пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов Wnt-сигнализации. Также описываются способы лечения болезненных состояний, связанных с Wnt. 9 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр.

Description

Родственные заявки
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка запрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/620107, зарегистрированной 4 апреля 2012, которая включена в данное описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к ингибиторам одного или нескольких белков на пути Wnt, в том числе, ингибиторам одного или нескольких белков Wnt, и композициям, включающим их. Конкретнее, изобретение относится к применению индазольного производного или его солей или аналогов при лечении расстройств, характеризующихся активацией сигнализации на пути Wnt (например, рака, анормальной клеточной пролиферации, ангиогенеза, болезни Альцгеймера, болезни легких и остеоартрита), модуляцией клеточных событий, опосредуемых сигнализацией на пути Wnt, а также генетических заболеваний и неврологических состояний/расстройств/заболеваний из-за мутаций или дисрегуляции пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов Wnt-сигнализации. Также предлагаются способы лечения болезненных состояний, связанных с Wnt.
Описание уровня техники
Образование типа представляет собой действие, с помощью которого эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные расположения дифференцированных тканей. Предположение о механизмах, лежащих в основе таких компонующих действий, обычно концентрируется на секреции сигнальной молекулы, которая добивается соответствующего ответа от тканей, которые компонуются. В более поздней работе, направленной на идентификацию таких сигнальных молекул, предполагается участие секретированных белков, кодированных отдельными членами небольшого числа семейств генов.
Давней идеей в биологии рака является то, что онкозаболевания возникают и развиваются из-за образования раковых стволовых клеток, которые могут составлять только небольшую часть клеток в опухоли, но тем не менее являются критичными для ее распространения. Стволовые клетки являются привлекательными как клетки первопричины для рака из-за их предсуществующей способности к самовозобновлению и неограниченной репликации. Кроме того, стволовые клетки являются относительно долгоживущими по сравнению с другими клетками в тканях, обеспечивая более вероятную возможность для накопления многих дополнительных мутаций, которые могут потребоваться для увеличенной скорости пролиферации клеток и образования клинически значимых карцином. Определенно интересным из последних сведений о причине рака является наблюдение, что путь Wnt-сигнализации, который вовлечен в самовозобновление стволовых клеток в здоровых тканях, после продолжительной активации также ассоциируется с началом и ростом многих типов рака. Таким образом такой путь предоставляет возможное звено между нормальным самовозобновлением стволовых клеток и пролиферацией раковых стволовых клеток с нарушенным регулированием.
Семейство фактора роста Wnt включает более 10 генов, идентифицированных у мыши, и, по меньшей мере, 7 генов, идентифицированных у человека. Члены семейства Wnt сигнальных молекул опосредуют многие важные ближайшие и дальнейшие процессы компоновки во время развития беспозвоночных и позвоночных. Путь Wnt-сигнализации известен из-за его важной роли в индуктивных взаимодействиях, которые регулируют рост и дифференцировку, и вероятно также играет важные роли в гомеостатическом сохранении постэмбриональной целостности ткани. Wnt стабилизирует цитоплазматический п-катенин, который стимулирует экспрессию генов, включая c-myc, c jun, fra-1 и циклин D1. Кроме того, ошибочная регуляция Wnt-сигнализации может вызвать дефекты развития и вовлекается в генезис некоторых онкозаболеваний человека. Позднее Wnt органически связали с сохранением стволовых или недифференцированных клеток в расширяющемся перечне зрелых тканей, который теперь включает кожу, кровь, кишку, предстательную железу, мышцу и нервную систему.
Также полагают, что патологическая активация пути Wnt является начальным событием, ведущим к колоректальному раку в более чем 85% всех спорадических случаев в западном мире. Также широко сообщается об активации пути Wnt в случае гепатоциллюлярной карциномы, рака молочной железы, рака яичников, панкреатического рака, меланом, мезотелиом, лимфом и лейкозов. Кроме случаев рака ингибитор пути Wnt можно использовать для исследования стволовых клеток или для лечения любых заболеваний, характеризующихся нарушенной активацией Wnt, таких как диабетическая ретинопатия, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермия, а также грибковые и вирусные инфекции и болезни костей и хрящей. Как таковой, Wnt является терапевтической мишенью, которая представляет большой интерес в данной области.
Кроме рака существует много случаев генетических заболеваний из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации. Примерами некоторых из многочисленных заболеваний являются болезнь Альцгеймера [Proc. Natl. Acsd. Sci. USA (2007), 104(22), 9434-9], остеоартрит, полипоз коли [Science (1991), 253(5020), 665-669], дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], семейная экссудативная витреоретинопатия [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], ретинальный ангиогенез [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], начальная коронарная болезнь [Science (2007), 315(5816), 1278-82], синдром Тетра-Амелия [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], регрессия и вирилизация мюллерова протока [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], синдром SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], сахарный диабет 2 типа [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50, синдром Фурмана [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], одонто-ониходермальная дисплазия [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], ожирение [Diiabetologia (2006), 49(4), 678-84], мальформация расщепленной кисти/стопы [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], синдром дупликации хвостовой части [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], агенезия зубов [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], опухоль Вильмса [Science (2007), 315(5812), 642-5], дисплазия скелета [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], очаговая дермальная гипоплазия [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], аутосомно-рециссивная анонихия [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], дефекты нервной трубки [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], синдром альфа-талассемии (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580], синдром ломкой Х хромосомы [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], синдром ICF, синдром Ангельмана [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], синдром Прадера-Вилли [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], синдром Беквита-Видемана [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] и синдром Ретта.
Регуляция клеточной сигнализации путем Wnt-сигнализации критична для образования нейронных областей. Путь Wnt модулирует в нервной ткани, среди прочего, первый аксон, развитие дендритов и совокупность синапсов. Через различные рецепторы путь Wnt активирует и/или регулирует различные пути сигнализации и другие процессы, которые ведут к локальным изменениям в цитоскелете или глобальным клеточным изменениям, включая функцию ядер. Недавно обнаружена связь между нейронной активностью, существенной для формирования и качества нейронных связей, и Wnt-сигнализацией. Действительно, нейронная активность регулирует высвобождение различных белков Wnt и локализацию их рецепторов. Путь Wnt опосредует синаптические структурные изменения, вызванные нейронной активностью или опытом. Данные наводят на мысль, что дисфункция Wnt-сигнализации вносит вклад в неврологические расстройства [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006), 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174; и Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение делает доступными методы и реагенты, включающие контактирование клетки с агентом, таким как ароматическое соединение, в количестве, достаточном для антагонизации активности Wnt, например, для отмены или регуляции аберрантного состояния роста или исправления генетического нарушения из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации.
Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном описании, включают ингибиторы Wnt, содержащие имидазольную основу. Другие варианты осуществления, раскрытые в данном описании, включают фармацевтические композиции и способы лечения с использованием таких соединений.
Одно воплощение, раскрытое в данном описании, включает соединение, имеющее структуру, представленную формулой I
Figure 00000001
а также его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления формулы I
R1 представляет собой -гетероарил-R3R4;
R2 выбирают из группы, состоящей из Н, -гетероарил-R5, -гетероциклил-R6 и -арил-R7;
R3 выбирают из группы, состоящей из Н, -гетероциклил-R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 и -(С1-6-алкил)NR11R12;
при условии, что R2 и R3 не являются оба Н;
R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранные, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино;
каждый R5 представляет собой независимо 1-4 заместителя, выбранные, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13, -С(=O)R11, амино и -(С1-6-алкил)NR11R12;
каждый R6 представляет собой независимо 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино;
каждый R7 представляет собой независимо 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13, амино, -(С1-6-алкил)NHSO2R11, -NR12(С1-6-алкил)NR11R12 и -(С1-6-алкил)NR11R12;
R8 представляет собой 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино;
R9 выбирают из группы, состоящей из С1-9-алкила, -гетероарил-R5, -гетероциклил-R6, -арил-R7 и -СН2-карбоциклила;
R10 выбирают из группы, состоящей из С1-9-алкила, -гетероарил-R5, -гетероциклил-R6, -арил-R7 и -карбоциклил-R14;
каждый R11 выбирают независимо из С1-6-алкила;
каждый R12 выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила;
каждые R11 и R12 необязательно соединены с образованием пяти- или шестичленного гетероциклила;
каждый R13 выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила;
R14 представляет собой 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино;
при условии, что формула I не является структурой, выбранной из группы, состоящей из
Figure 00000002
Figure 00000002
Некоторые варианты осуществления включают стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I).
Некоторые варианты осуществления включают пролекарства соединения общей формулы (I).
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, включающие соединение общей формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие варианты осуществления, раскрытые в данном описании, включают способы ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, в том числе, одного или нескольких белков Wnt, путем введения субъекту, пораженному расстройством или болезнью, в которые вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, такими как рак и другие заболевания, связанные с анормальным ангиогенезом, клеточной пролиферацией, клеточным циклом и мутациями в компонентах Wnt-сигнализации, соединения согласно любой из указанных выше формул. Соответственно, соединения и композиции, описанные в данном описании, можно использовать для лечения рака, уменьшения или ингибирования ангиогенеза, уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации и коррекции генетического нарушения из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации. Неограничительные примеры заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями по настоящему изобретению, включают различные онкозаболевания, диабетическую ретинопатию, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, остеохондродисплазию, болезнь Альцгеймера, болезнь легких, остеоартрит, полипоз коли, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейную экссудативную витреоретинопатию, ретинальный ангиогенез, начальную коронарную болезнь, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллерова протока, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана и синдром Ретта.
Другое воплощение, раскрытое в данном описании, включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение согласно любой из указанных выше формул и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединения общей формулы (I).
Следует представлять, что как приведенное выше общее описание, так и последующее подробное описание являются примерными и только примерными и не ограничивают заявляемое изобретение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиции и способы ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt, могли бы быть очень полезными. Некоторые варианты осуществления относятся к таким композициям и способам. Некоторые родственные соединения и способы описаны в заявке на патент США, рег. № 12/852706, зарегистрированной 9 августа 2010, которая запрашивает приоритет предварительных заявок на патент США, рег. №№ 61/232603 и 61/305459, которые все включены в данное описание в качестве ссылок.
Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения заболевания, такого как онкозаболевания, диабетическая ретинопатия, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермия, грибковые и вирусные инфекции, остеохондродисплазия, болезнь Альцгеймера, болезнь легких, остеоартрит, полипоз коли, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейная экссудативная витреоретинопатия, ретинальный ангиогенез, начальная коронарная болезнь, синдром Тетра-Амелия, регрессия и вирилизация мюллерова протока, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, дисплазия скелета, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рециссивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана и синдром Ретта.
В некоторых вариантах осуществления композиции являются эффективными для лечения заболевания животного, например, млекопитающего, вызванного патологической активацией или мутациями пути Wnt. Композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и ингибитор пути Wnt, описанный в данном описании.
Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют те же значения, какие обычно придают им специалисты в данной области техники, для которых предназначено данное раскрытие. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в данное описание в качестве ссылок. В случае, когда существует несколько определений термина в данном описании, превалируют указанные в данном разделе, если не указано иное.
В данном описании и в формуле изобретения указанные далее термины имеют значения, данные в определениях. Используемый в данном описании термин «алкил» обозначает разветвленную или линейную химическую группу, содержащую только углерод и водород, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, неопентил, изопентил и втор-пентил. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, тио, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, карбоциклилом или другими функциональными группами, которые для целей изобретения при необходимости могут быть соответствующим образом блокированы защитными группами. Алкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными (например, содержащими подгруппы -С=С- или -С≡С-) в одном или нескольких положениях. Типично алкильные группы будут включать 1-9 атомов углерода, предпочтительно, 1-6, предпочтительнее, 1-4, и наиболее предпочтительно, 1-2 атома углерода.
Используемый в данном описании термин «карбоциклил» обозначает циклическую систему, содержащую в основном каркасе циклической системы только атомы углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклилы могут включать несколько конденсированных циклов. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что, по меньшей мере, один цикл в циклической системе не является ароматическим. Карбоциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом или другими функциональными группами, которые для целей изобретения при необходимости могут быть соответствующим образом блокированы защитными группами. Типично карбоциклильные группы будут включать 3-10 атомов углерода, предпочтительно, 3-6.
Используемый в данном описании термин «низший алкил» обозначает подгруппу алкила и таким образом представляет собой углеводородный заместитель, который является линейным или разветвленным. Предпочтительные низшие алкилы имеют от 1 до примерно 4 атомов углерода и могут быть разветвленными или линейными. Примеры низшего алкила включают бутил, пропил, изопропил, этил и метил. Подобным образом, радикалы с использованием определения «низший» относятся к радикалам, предпочтительно, с 1 до примерно 4 атомами углерода в алкильной части радикала.
Используемый в данном описании термин «амидо» обозначает группу H-CON- или алкил-CON-, карбоциклил-CON-, арил-CON-, гетероарил-CON- или гетероциклил-CON-, при этом алкильная, карбоциклильная, гетероарильная, арильная или гетероциклильная группа имеет значения, указанные в данном описании.
Используемый в данном описании термин «арил» обозначает ароматический радикал, имеющий один цикл (например, фенил) или несколько конденсированных циклов (например, нафтил или антрил), с присутствующими в каркасе только атомами углерода. Арильные группы могут быть или незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, галогеном, меркапто и другими заместителями. Предпочтительным карбоциклическим арилом является фенил.
Используемый в данном описании термин «гетероарил» обозначает ароматический радикал, имеющий один или несколько гетероатомов (например, N, O или S) в цикле, и может включать один цикл (например, пиридин) или несколько конденсированных циклов (например, хинолин). Гетероарильные группы могут быть или незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, галогеном, меркапто, и другими заместителями. Примеры гетероарилов включают тиенил, пиридинил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, циннолинил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, пуринил, тиенопиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, тиено[2,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, пиразоло[4,3-b]пиридинил, тетразолил и другие группы.
В указанных определениях ясно предполагается, что замещение арильного и гетероарильного циклов в некоторых вариантах осуществления находится в объеме изобретения. Когда имеет место замещение, радикал называют замещенным арилом или замещенным гетероарилом. Предпочтительно, в арильном цикле присутствуют один-три, и предпочтительнее, один или два заместителя. Хотя многие заместители будут полезными, предпочтительные заместители включают заместители, обычно обнаруживаемые в арильных соединениях, такие как алкил, карбоциклил, гидрокси, алкокси, циано, галоген, галогеналкил, меркапто и т.п.
Используемый в данном описании термин «амид» включает как RNR’CO-, так и RCONR’-. R может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный карбоциклил. R’ может представлять собой Н или замещенный или незамещенный алкил.
В данном описании «гало», «галогенид» или «галоген» представляют собой радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галогенидами являются хлор, бром и фтор. Наиболее предпочтительным галогенидом является фтор.
Используемый в данном описании термин «галогеналкил» обозначает углеводородный заместитель, который представляет собой линейный или разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, замещенный атомом(атомами) хлора, брома, фтора или иода. Наиболее предпочтительными из них являются фторалкилы, в которых один или несколько атомов водорода замещены фтором. Предпочтительные галогеналкилы имеют от 1 до примерно 3 атомов углерода в длину, более предпочтительные галогеналкилы имеют от 1 до примерно 2 атомов углерода, и наиболее предпочтительные имеют 1 атом углерода в длину. Далее, специалистам будет понятно, что используемый в данном случае термин «галогеналкилен» обозначает бирадикальный вариант галогеналкила, и такие бирадикалы могут действовать как спейсеры между радикалами, другими атомами или между исходным циклом и другой функциональной группой.
Используемый в данном описании термин «гетероциклил» обозначает циклическую систему, включающую, по меньшей мере, один гетероатом в каркасе циклической системы. Гетероциклилы могут включать несколько конденсированных циклов. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что, по меньшей мере, один цикл в циклической системе не является ароматическим. Гетероциклилы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, галогенидом, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом и другими заместителями, и присоединены к другим группам через любую доступную валентность, предпочтительно, любой доступный углерод или азот. Более предпочтительными гетероциклилами являются 5-7-членные гетероциклилы. В шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного и до трех атомов O, N или S, и при этом, когда гетероциклил является пятичленным, он предпочтительно имеет один или два гетероатома, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклила включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил, оксазинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, имидазолидинил и другие группы.
Используемый в данном описании термин «замещенный амино» обозначает аминорадикал, который замещен одной или двумя алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероарильными или гетероциклильными группами, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.
Используемый в данном описании термин «замещенный тиол» обозначает группу RS-, в которой R представляет собой алкильную, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.
Используемый в данном описании термин «сульфонил» обозначает группу алкил-SO2, арил-SO2, гетероарил-SO2, карбоциклил-SO2 или гетероциклил-SO2, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.
Используемый в данном описании термин «сульфонамидо» обозначает группу алкил-S(O)2N-, арил-S(O)2N-, гетероарил-S(O)2N-, карбоциклил-S(O)2N- или гетероциклил-S(O)2N-, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.
Как используется в данном описании, когда указывается, что две группы «соединены» или «связаны» с образованием «цикла», это следует понимать так, что между двумя группами образуется связь и может включать замену атома водорода на одну или две группы с помощью связи, причем посредством этого образуется карбоциклильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный цикл. Специалистам в данной области техники будет понятно, что такие циклы могут и легко образуются с помощью обычных химических взаимодействий, и в компетенции специалистов в данной области техники как представление о таких циклах, так и способы их образования. Предпочтительными являются циклы с 3-7-членами, предпочтительнее, 5 или 6 членами. Используемый в данном описании термин «цикл» или «циклы», когда циклы образованы путем комбинации двух радикалов, относится к гетероциклам, карбоциклам, арильным или гетероарильным циклам.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые структуры, описанные в данном описании, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые в известной степени могут быть представлены другими химическими структурами, даже будучи кинетическими; специалист понимает, что такие структуры составляют только небольшую часть образца такого(их) соединения(ий). Такие соединения явно рассматриваются в объеме изобретения, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в данном описании.
Соединения, описанные в данном описании, могут включать различные стереохимические формы. Соединения также включают диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые появляются вследствие структурной асимметрии в некоторых соединениях. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров сопровождается применением различных способов, которые хорошо известны практикам в данной области техники. Если не указано иное, когда раскрытое соединение называют или отображают структурой без конкретизации стереохимии, и оно имеет один или несколько хиральных центров, имеется в виду, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.
Термин «введение» относится к способу получения дозировки соединения или фармацевтической композиции позвоночным или беспозвоночным, включая млекопитающее, птицу, рыбу или земноводное, например, перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, интраперитонеально, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, онтологически, отоневрологически, интраокулярно, субконъюктивально, инъекцией в переднюю камеру глазного яблока, введением в стекловидное тело, интратекально, интрацистикально, интраплеврально, путем промывания раны, интрабуккально, внутрибрюшинно, внутрисуставно, внутриушно, интрабронхиально, интракапсулярно, интраменингиально, путем ингаляции, эндотрахеальной или эндобронхиальной инстилляцией, прямой инстилляцией в полости легкого, интраспинально, интрасиновиально, внутригрудным введением, промыванием при торакостомии, эпидурально, введением в барабанную полость, интрацистернально, интраваскулярно, интравентрикулярно, внутрикостно, промыванием инфицированной кости или путем применения как части любой смеси с протезом. Предпочтительный способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, области заболевания, типа заболевания и тяжести заболевания.
«Диагностическим» в данном описании является соединение, способ, система или устройство, которые способствуют идентификации и характеризации здорового или болезненного состояния. Диагностическое средство можно использовать в стандартных анализах, известных в технике.
Термин «млекопитающее» используется в своем обычном биологическом смысле. Так, он конкретно включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но также включает многие другие виды.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» включает любой и все растворители, сорастворители, комплексообразователи, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотоничные и пролонгирующие абсорбцию агенты и т.п., которые не являются нежелательными биологически или как-то иначе. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных соединений хорошо известно в технике. Рассматривается их применение в терапевтических композициях за исключением случая, когда любые обычные среды или агенты несовместимы с активным ингредиентом. В композиции также могут быть введены дополнительные активные ингредиенты. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие, какие обычно используются в технике. Указанные и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Представления в связи с включением различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (2010), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения, из которого получены, и которые не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения, описанные в данном описании, способны образовывать соли кислот и/или оснований по причине присутствия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут образоваться с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, виноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут образоваться с неорганическими основаниями и органическими основаниями. Неорганические основания, с которыми можно получить соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, с которыми можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе, встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, ионообменные смолы и т.п., конкретно, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в технике, например, описанные в WO 87/05297.
Термин «сольват» относится к соединению, образованному взаимодействием с растворителем и ингибитором Wnt, его метаболитом или солью. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.
Термин «пациент», используемый в данном описании, обозначает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
«Терапевтически эффективным количеством» или «фармацевтически эффективным количеством» соединения, описанного в данном описании, является количество, которое является достаточным для достижения желательного эффекта, и может изменяться согласно характеру и тяжести болезненного состояния и силе соединения. Также предполагается, что «терапевтически эффективное количество» включает одно или несколько соединений формулы (I) в комбинации с одним или несколькими другими средствами, которые эффективны при подавлении связанных с Wnt заболеваний и/или состояний. Комбинация соединений предпочтительно является синергичной комбинацией. Синергия, как описано, например, в Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, имеет место, когда действие соединений, введенных в комбинации, превышает аддитивный эффект соединений, когда их вводят по одному в виде отдельного средства. Как правило, синергетический эффект наиболее четко демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Следует иметь в виду, что для профилактики можно использовать другие концентрации, чем используемые для лечения активного заболевания. Такое количество также может зависеть от роста пациента, его массы, пола, возраста и истории болезни.
Терапевтическое действие облегчает, до некоторой степени, один или несколько симптомов заболевания и включает лечение болезни. «Лечение» означает, что симптомы активного заболевания устраняются. Однако некоторые длительные или перманентные эффекты заболевания могут существовать даже после получения лечения (такие как экстенсивное повреждение тканей).
Термины «лечить», «лечение» или «лечащий», используемые в данном описании, относятся к введению соединения или фармацевтической композиции по изобретению с терапевтическими целями. Термин «терапевтическое лечение» относится к назначению лечения пациенту, уже страдающему от заболевания, чтобы вызвать таким образом терапевтически благоприятное действие, такое как уменьшение интенсивности существующих симптомов, предупреждение других симптомов, уменьшение интенсивности или предупреждение метаболических причин симптомов, отсрочка или предупреждение дальнейшего развития расстройства и/или уменьшение тяжести симптомов, развитие которых будет ожидаться или ожидается.
Термины «элюция лекарственного средства» и/или «регулируемое высвобождение», используемые в данном описании, относятся к любому и всем механизмам, например, диффузии, миграции, прониканию и/или десорбции, посредством которых лекарственное(ые) средство(а), включенное(ые) в материал, выделяющий лекарственное средство, со временем выходит из него в окружающие ткани организма.
Термины «материал, выделяющий лекарственное средство» и/или «материал с регулируемым высвобождением», используемые в данном описании, относятся к любому натуральному, синтетическому или полусинтетическому материалу, способному приобретать и сохранять нужную форму или конфигурацию, и в который можно внедрить одно или несколько лекарственных средств, и из которого внедренное(ые) лекарственное(ые) средство(а) способно(ы) элюироваться со временем.
Термин «элюируемое лекарственное средство», используемый в данном описании, относится к любому лекарственному средству, имеющему способность со временем переходить из материала, выделяющего лекарственное средство, в который оно внедрено, в окружающие участки организма.
Соединения
Соединения и композиции, описанные в данном описании, можно использовать в качестве антипролиферативных средств, например, противораковых и антиангиогенезных средств и/или в качестве ингибиторов пути Wnt-сигнализации, например, для лечения заболеваний или расстройств, связанных с аберрантной Wnt-сигнализацией. Кроме того, соединения можно использовать в качестве ингибиторов одной или нескольких киназ, киназных рецепторов или киназных комплексов. Такие соединения и композиции также применимы для регулирования клеточной пролиферации, дифференцировки и/или апоптоза клеток.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Figure 00000003
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -гетероарил-R3R4.
В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из Н, -гетероарил-R5, -гетероциклил-R6 и -арил-R7.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбирают из группы, состоящей из Н, -гетероциклил-R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 и -(С1-6-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления существует условие, что R2 и R3 не являются оба Н.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранные, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино.
В некоторых вариантах осуществления каждый R5 представляет собой независимо 1-4 заместителя, выбранные, каждый, из группы, включающей Н, С1-9-алкил, галогенид, -CF3, -CN, OR13, -С(=O)R11, амино и -(С1-6-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления каждый R6 представляет собой независимо 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино.
В некоторых вариантах осуществления каждый R7 представляет собой независимо 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13, амино, -C(С1-6-алкил)NHSO2R11, -NR12(С1-6-алкил)NR11R12 и -(С1-6-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино.
В некоторых вариантах осуществления R9 выбирают из группы, состоящей из С1-9-алкила, -гетероарил-R5, -гетероциклил-R8, -арил-R7 и -СН2-карбоциклила.
В некоторых вариантах осуществления R10 выбирают из группы, состоящей из С1-9-алкила, -гетероарил-R5, -гетероциклил-R8, -арил-R7 и -карбоциклил-R14.
В некоторых вариантах осуществления каждый R11 выбирают независимо из С1-6-алкила.
В некоторых вариантах осуществления каждый R12 выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила.
В некоторых вариантах осуществления каждые R11 и R12 необязательно соединены с образованием пяти- или шестичленного гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления каждый R13 выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила.
В некоторых вариантах осуществления R14 представляет собой 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С1-9-алкила, галогенида, -CF3, -CN, OR13 и амино.
В некоторых вариантах осуществления существует условие, что формула I не является структурой, выбранной из группы, состоящей из
Figure 00000004
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой пиридин-R3R4.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой пиридин-3-ил-R3R4.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -(С1-6-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -(С1-4-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -(С1-2-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -СН2NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой -(С1-2-алкил).
В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой -(С1-2-алкил).
В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой амино.
В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 соединены с образованием пяти- или шестичленного гетероциклила.
В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 соединены с образованием морфолинового цикла.
В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 соединены с образованием пиперидинового цикла.
В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 соединены с образованием пирролидинового цикла.
В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 соединены с образованием пиперазинового цикла.
В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 соединены с образованием
Figure 00000005
.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -NHC(=O)R9.
В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -(С2-5-алкил).
В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -СН2-карбоциклил.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -NHSO2R10.
В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой -(С1-4-алкил).
В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -гетероциклил-R8.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой морфолин.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой пиперазин.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой пиперидин.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 1-метилпиперазин.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -гетероарил-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -пиридинил-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -пиридин-2-ил-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -пиридин-3-ил-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -пиридин-4-ил-R5.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой 1-2 атома фтора.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой тиофен-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фуран-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой имидазол-R5.
В некоторых вариантах осуществления R2 выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000006
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -гетероциклил-R6.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой морфолин.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой пиперазин.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой пиперидин.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой 1-метилпиперазин.
В некоторых вариантах осуществления R6 выбирают из группы, состоящей из H, F и -(С1-4-алкила).
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -арил-R7.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -фенил-R7.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой 1-2 атома фтора.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -(С1-6-алкил)NHSO2R11.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -(С1-4-алкил)NHSO2R11.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -(С1-2-алкил)NHSO2R11.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -СН2NHSO2R11.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -СН2NHSO2СН3.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -NR12(С1-6-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -NR12(С1-4-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -NR12СН2СН2NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -NНСН2СН2NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -NНСН2СН2N(СН3)2.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой 2 заместителя, состоящей из 1 атома фтора и -NR12(С1-6-алкил)NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой 2 заместителя, состоящей из 1 атома фтора и NНСН2СН2NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой 2 заместителя, состоящей из 1 атома фтора и -(С1-6-алкил)NHSO2R11.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой 2 заместителя, состоящей из 1 атома фтора и -СН2NHSO2R11.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -пиридин-3-ил-R3R4; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R2 выбирают из группы, состоящей из пиридина и -гетероциклил-R6; и R6 выбирают из группы, состоящей из Н, F и -(С1-4-алкила).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -пиридин-3-ил-R3R4; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой амино; R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил-R5, фенил-R7 и гетероциклил-R6; R5 представляет собой Н; R6 выбирают из группы, состоящей из Н, F и -(С1-4-алкила); R7 представляет собой 1-2 атома фтора; и гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридина, фурана и тиофена.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -пиридин-3-ил-R3R4; R3 представляет собой -NНC(=O)R9; R4 представляет собой Н; R9 выбирают из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и фенила; R2 выбирают из группы, состоящей из Н, гетероарил-R5, фенил-R7 и гетероциклил-R6; R5 представляет собой Н или F; R6 выбирают из группы, состоящей из Н, F и -(С1-4-алкила); R7 выбирают из группы, состоящей из 1-2 атомов фтора и СН2NHSO2R11; и гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридина, фурана и тиофена.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой -пиридин-3-ил-R3R4; R3 представляет собой -CН2NR11R12; R4 представляет собой Н; R2 выбирают из группы, состоящей из Н, гетероарил-R5, фенил-R7 и гетероциклил-R6; R5 выбирают из группы, состоящей из Н, F, Me и -С(=О)Ме; R6 выбирают из группы, состоящей из Н, F и -(С1-4-алкила); R7 представляет собой 1-2 атома фтора; R11 и R12 соединены с образованием пятичленного гетероциклила; гетероциклил замещен 1-2 атомами фтора; и гетероарил выбирают из группы, состоящей из пиридина, фурана и тиофена.
Пояснительные примеры соединений формулы (I) приводятся в таблице 1.
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Введение и фармацевтические композиции
Некоторые варианты осуществления включают фармацевтические композиции, включающие (а) безопасное и терапевтически эффективное количество индазола или его соответствующего энантиомера, диастереоизомера или таутомера или фармацевтически приемлемой соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения, описанные в данном описании, также могут применяться в комбинации (вводимые вместе или по отдельности) с другими известными средствами.
Неограничительными примерами заболеваний, которые можно лечить комбинацией соединения формулы (I) и других известных средств, являются колоректальный рак, рак яичников, пигментный ретинит, дегенерация желтого пятна, идиопатический фиброз легких и остеоартрит.
В некоторых вариантах осуществления колоректальный рак можно лечить комбинацией соединения формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: 5-фторурацил (5-FU), который часто дают с витаминоподобным лекарственным средством лейковорином (также называемым фолиновой кислотой); капецитабин (кселода®), иринотекан (камптосар®), оксалиплатин (элоксатин®). Примерами комбинаций таких лекарственных средств, которые также можно комбинировать с соединением любой формулы (I), являются FOLFOX (5-FU, лейковорин и оксалиплатин), FOLFIRI (5-FU, лейковорин и иринотекан), FOLFOXIRI (лейковорин, 5-FU, оксалиплатин и иринотекан) и СареОх (капецитабин и оксалиплатин). В случае ректального рака до операции могут быть назначены хемотерапия 5-FU или капецитабином в комбинации с облучением (неоадъювантное лечение).
В некоторых вариантах осуществления рак яичника можно лечить комбинацией соединения любой формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: топотекан, липосомный доксорубицин (доксил®), гемцитабин (гемзар®), циклофосфамид (цитоксан®), винорелбин (навелбин®), ифосфамид (ифекс®), этопозид (VP-16), альтертамин (гексален®), капецитабин (кселода®), иринотекан (СРТ-11, камптосар®), мелфалан, пеметрексед (алимта®) и альбуминсвязанный паклитаксел (набпаклитаксел, абраксан®). Примерами комбинаций таких лекарственных средств, которые также можно комбинировать с соединением любой формулы (I), являются TIP (паклитаксел [таксол], ифосфамид и цисплатин), VeIP (винбластин, ифосфамид и цисплатин) и VIP (этопозид [VP-16], ифосфамид и цисплатин).
В некоторых вариантах осуществления соединение любой формулы (I) можно использовать для лечения рака в комбинации с любым из следующих методов: (а) гормонозаместительная терапия, например, с ингибиторами ароматазы, аналогами и ингибиторами LHRH [лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон] и другими; (b) процедуры аблации или эмболизации, такие как радиочастотная аблация (RFA), этанольная (алкагольная) аблация, микроволновая термотерапия и криохирургия (криотерапия); (с) химиотерапия с использованием алкилирующих агентов, таких как цисплатин и карбоплатин, оксалиплатин, мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид; (d) химиотерапия с использованием антиметаболитов, таких как азатиоприн и меркаптопурин; (е) химиотерапия с использованием растительных алкалоидов и терпеноидов, таких как винкаалкалоиды (т.е., винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин) и таксаны; (f) химиотерапия с использованием подофиллотоксина, этопозида, тенипозида и доцетаксела; (g) химиотерапия с использованием ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид, этопозида фосфат и тенипозид; (h) химиотерапия с использованием цитотоксических антибиотиков, таких как актиномицин, антрациклины, доксорубицин, даунорубицин, валрубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; (i) химиотерапия с использованием тирозинкиназных ингибиторов, таких как иматиниба мезилат (гливек®, также известный как STI-571), гефитиниб (иресса, также известный как ZD1839), эрлотиниб (продаваемый как тарцева®), бортезомиб (велкад®), тамоксифен, тофацитиниб, кризотиниб, ингибиторы Bcl-2 (например, обатоклакс в клинических испытаниях, АВТ-263 и госсипол), ингибиторы PARP (например, инипариб, олапариб в клинических испытаниях), ингибиторы Р13К (например, перифозин в фазе III испытаний), ингибиторы рецептора 2 VEGF (например, апатиниб), AN-152 (AEZS-108), ингибиторы Braf (например, вемурафениб, дабрафениб и LGX818), ингибиторы МЕК (например, траметиниб и МЕК162), ингибиторы CDK (например, PD-0332991), салиномицин и сорафениб; (j) химиотерапия с использованием моноклональных антител, таких как ритуксимаб (продаваемых как MabThera® или ритуксан®), трастузумаб (герцептин, также известный как ErbB2), цетуксимаб (продаваемый как эрбитукс®) и бевацизумаб (продаваемый как авастин®); и (k) лучевая терапия.
В некоторых вариантах осуществления идиопатический фиброз легких можно лечить комбинацией соединения любой формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: пирфенидон (пирфенидон одобрен для применения в 2011 в Европе под известной маркой эсбриет®), преднизон, азатиопрен, N-ацетилцистеин, интерферон-γ 1b, босентан (босентан в настоящее время проверяют на пациентах с IPF [The American Journal of Research and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9], нинтеданиб (BIBF 1120 и варгатеф), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172] и противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) можно использовать для лечения идиопатического фиброза легких в комбинации с любым из следующих методов: кислородная терапия, легочная реабилитация и операция.
В некоторых вариантах осуществления соединение любой формулы (I) можно использовать для лечения остеоартрита в комбинации с любым из следующих методов: (а) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как ибупрофен, напроксен, аспирин и ацетаминофен; (b) физиотерапия; (с) инъекции кортикостероидных лекарственных средств; (d) инъекции производных гиалуроновой кислоты (например, гиалгана, синвиска); (е) наркотические средства, подобные кодеину; (f) в комбинации с фиксирующими устройствами и/или обувными вкладышами или любым устройством, которое может иммобилизовать или поддерживать ваш сустав, чтобы способствовать снятию давления с него (например, шины, ортопедические аппараты, обувные вкладыши или другие медицинские устройства); (g) повторное выравнивание кости (остеотомия); (h) замена сустава (артропластика); и (i) в комбинации с классом хронической боли.
В некоторых вариантах осуществления дегенерацию желтого пятна можно лечить комбинацией соединения любой формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: бевацизумаб (авастин®), ранибизумаб (люцентис®), пегаптаниб (макуген), афлиберцепт (эйлиа®), вертепорфин (визудин®) в комбинации с фотодинамической терапией (PDT) или в следующих комбинациях: (а) в комбинации с лазером для разрушения анормальных кровеносных сосудов (фотокоагуляция) и (b) в комбинации с усиленным приемом витаминов типа антиоксидантов и цинка.
В некоторых вариантах осуществления пигментный ретинит можно лечить комбинацией соединения любой формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: UF-021 (окузева™), витамин А пальмитат и пикачурин, или с любым из следующих методов: (а) с имплантатом сетчатки аргус® II и (b) терапия со стволовыми клетками и/или генная терапия.
Введение соединений, раскрытых в данном описании, или их фармацевтически приемлемых солей может быть осуществлено любым из принятых типов введения для средств, которые служат подобным потребностям, в том числе, но без ограничения, перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, интраперитонеально, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, онтологически, отоневрологически, интраокулярно, субконъюктивально, инъекцией в переднюю камеру глазного яблока, введением в стекловидное тело, интратекально, интрацистикально, интраплеврально, путем промывания раны, интрабуккально, внутрибрюшинно, внутрисуставно, внутриушно, интрабронхиально, интракапсулярно, интраменингиально, путем ингаляции, эндотрахеальной или эндобронхиальной инстилляцией, прямой инстилляцией в полости легкого, интраспинально, интрасиновиально, внутригрудным введением, промыванием при торакостомии, эпидурально, введением в барабанную полость, интрацистернально, интраваскулярно, интравентрикулярно, внутрикостно, промыванием инфицированной кости или путем применения как части любой смеси с протезом. Пероральное и парентеральное введение являются обычными при лечении симптомов.
Соединения по изобретению, предполагаемые для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Фармацевтически приемлемые композиции могут включать твердое вещество, полутвердое вещество, жидкость, растворы, коллоиды, липосомы, эмульсии, суспензии, комплексы, коацерваты и аэрозоли. Лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, суппозитории, аэрозоли, имплантаты, формы с регулируемым высвобождением или подобные формы. Их можно получить, например, в виде твердых дисков, порошков или пленок способами, такими как преципитация, кристаллизация, размалывание, измельчение, обработка в состоянии сверхкритической жидкости, коацервация, комплексная коацервация, инкапсуляция, эмульгирование, комплексообразование, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для такой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку. Соединения также могут вводиться в лекарственных формах с пролонгированным или регулируемым высвобождением, включая инъекции-депо, осмотические насосы, пилюли (таблетки и капсулы), трансдермальные (в том числе, с электропереносом) пластыри, имплантаты и т.п. для пролонгированного и/или повременного импульсного введения с предварительно установленной скоростью.
Соединения можно вводить или одни или, типичнее, в комбинации с обычным фармацевтическим носителем, эксципиентом или подобным. Термин «эксципиент» используется в данном случае для описания любого ингредиента иного, чем соединение(я) по изобретению. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, но не ограничиваются указанным, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгируемые системы доставки лекарственного средства (SEDDS), такие как полиэтиленгликоль-100-сукцинат d-α-токоферола, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как твины, полоксамеры, или другие подобные полимерные доставочные матрицы, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферирующие вещества, такие как фосфаты, трис, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры этилена и оксипропилена и ланолин. Также для улучшения доставки соединений, описанных в данном описании, можно выгодно использовать циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин, или их химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе, 2- и 3-гидроксипропил-b-циклодекстрины, или другие растворимые производные. Можно получить лекарственные формы или композиции, содержащие соединение, описанное в данном описании, в интервале 0,005% - 100% с остальным компонентом нетоксичным носителем. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001%-100% активного ингредиента, в одном воплощении 0,1-95%, в другом воплощении 75-85%, в еще одном воплощении 20-80%. Действительные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны для специалистов в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK, 2012).
В одном предпочтительном воплощении композиции будут принимать форму стандартной лекарственной формы, такой как пилюля или таблетка, и тогда такая композиция может содержать, наряду с активным ингредиентом, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат или подобный; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или подобное; и связующее вещество, такое как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы или подобное. В другой твердой лекарственной форме, порошок, marume, раствор или суспензию (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, ПЭГ, полоксамере 124 или триглицеридах) инкапсулируют в капсуле (желатиновой или капсуле на основе целлюлозы). Также рассматриваются стандартные лекарственные формы, в которых два активных ингредиента физически разделены, например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; желатиновые капсулы с двумя отделениями и т.д. Также рассматриваются пероральные лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием или с отсроченным высвобождением.
Жидкие фармацевтически приемлемые композиции для введения можно получить, например, путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, описанного выше, и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе (например, воде, физиологическом растворе, водной декстрозе, глицерине, гликолях, этаноле или подобном) с образованием раствора, коллоида, липосом, эмульсии, комплексов, коацервата или суспензии. При желании фармацевтическая композиция также может содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества, эмульгаторы, сорастворители, солюбилизаторы, регулирующие рН буферы и т.п. (например, ацетат натрия, цитрат натрия, производные циклодекстрина, монолаурат сорбитана, ацетат триэтаноламина, олеат триэтаноламина и т.п.).
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 0,25 мг/кг - 50 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 0,25 мг/кг - 20 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 0,50 мг/кг - 19 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 0,75 мг/кг - 18 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 1,0 мг/кг - 17 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 1,25 мг/кг - 16 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 1,50 мг/кг - 15 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 1,75 мг/кг - 14 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 2,0 мг/кг - 13 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 3,0 мг/кг - 12 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 4,0 мг/кг - 11 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) для людей составляет 5,0 мг/кг - 10 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления композиции предоставляются в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точно установленной дозы.
В некоторых вариантах осуществления композиции предоставляются в стандартных лекарственных формах, подходящих для введения дважды в сутки точно установленной дозы.
В некоторых вариантах осуществления композиции предоставляются в стандартных лекарственных формах, подходящих для введения три раза в сутки точно установленной дозы.
Инъекционные составы могут быть получены в обычных формах или в виде жидких растворов, коллоидов, липосом, комплексов, коацервата или суспензий, в виде эмульсий или в твердых формах, подходящих для восстановления в жидкости перед инъекцией. Процентное содержание активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, существенно зависит от его характера, а также активности соединения и потребностей субъекта. Однако можно использовать процентное содержание активного соединения 0,01%-10% в растворе, и оно может быть выше, если композиция представляет собой твердое вещество или суспензию, которые можно затем разбавить до вышеуказанного процентного содержания.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать 0,1-10% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать 0,1-5% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать 0,1-4% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать 0,15-3% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать 0,2-2% активного вещества в растворе.
В некоторых вариантах осуществления предоставляются композиции в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования внутривенной инфузией в течение периода 1-96 часов.
В некоторых вариантах осуществления предоставляются композиции в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования внутривенной инфузией в течение периода 1-72 часов.
В некоторых вариантах осуществления предоставляются композиции в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования внутривенной инфузией в течение периода 1-48 часов.
В некоторых вариантах осуществления предоставляются композиции в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования внутривенной инфузией в течение периода 1-24 часов.
В некоторых вариантах осуществления предоставляются композиции в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования внутривенной инфузией в течение периода 1-12 часов.
В некоторых вариантах осуществления предоставляются композиции в лекарственных формах, подходящих для непрерывного дозирования внутривенной инфузией в течение периода 1-6 часов.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 5 мг/м2 - 300 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 5 мг/м2 - 200 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 5 мг/м2 - 100 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 10 мг/м2 - 50 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 50 мг/м2 - 200 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 75 мг/м2 - 175 мг/м2.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции можно вводить внутривенной инфузией людям в дозах 100 мг/м2 - 150 мг/м2.
Следует отметить, что концентрации и величины дозировок также могут изменяться в зависимости от конкретного соединения и тяжести состояния, которое облегчают. Также следует иметь в виду, что для любого отдельного пациента конкретные схемы приема должны определяться со временем в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным мнением личности, вводящей или контролирующей введение композиций, и что интервалы концентрации, установленные в данном описании, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявляемых композиций.
В одном предпочтительном воплощении композиции можно вводить в дыхательные пути (в том числе, назально и в легкие), например, через небулайзер, ингаляторы с дозатором, распылитель, генератор аэрозоля, аэрозольный ингалятор, ингалятор для сухого порошка, инсуффлятор, инстиллятор или другое подходящее устройство или другим подходящим методом.
В некоторых вариантах осуществления для ингаляции через нос предлагается аэрозоль, предназначенный для доставки в слизистую оболочку носа. Для оптимальной доставки в носовую полость применимы вдыхаемые частицы размером от примерно 5 до примерно 100 мкм, причем предпочтительны частицы размером от примерно 10 до примерно 60 мкм. Для назальной доставки желательны частицы большего размера для максимальной задержки на слизистой носа и для минимизации или предупреждения оседания вводимой композиции в легких. В некоторых вариантах осуществления предлагаются аэрозоли, предназначенные для доставки в легкие ингаляцией через нос или рот. Для оптимальной доставки в легкие применимы вдыхаемые аэродинамические частицы размером менее 10 мкм, причем предпочтительны аэродинамические частицы размером от примерно 1 до примерно 10 мкм. Вдыхаемые частицы можно определить как капли жидкости, содержащие растворенное лекарственное средство, капли жидкости, содержащие суспендированные частицы лекарственного средства (в случаях, когда лекарственное средство нерастворимо в суспензионной среде), сухие частицы чистого лекарственного вещества, лекарственное вещество, включенное в эксципиенты, липосомы, эмульсии, коллоидные системы, коацерваты, агрегаты наночастиц лекарственного средства или сухие частицы разбавителя, которые содержат окруженные им наночастицы лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), раскрытые в данном описании, предназначенные для респираторной доставки (или системной или местной), могут вводиться в виде водных составов, неводных растворов или суспензий, в виде суспензий или эмульсий в галогенуглеводородных пропеллентах со спиртом или без него, в виде коллоидной системы, в виде эмульсий, коацерватов или в виде сухих порошков. Водные составы могут быть аэролизированы жидкостными небулайзерами с использованием или гидравлического или ультразвукового распыления или модифицированными микронасосными системами (подобного тонким аэрозольным ингаляторам систем аэродоза® или AERх®). Системы на основе пропеллентов могут использовать подходящие ингаляторы с дозатором под давлением (pMDI). Сухие порошки можно использовать в устройствах для ингаляции порошков (DPI), которые способны эффективно диспергировать лекарственное вещество. Нужные размер частиц и распределение можно получить, выбрав соответствующее устройство.
В некоторых вариантах осуществления композиции соединений формулы (I), раскрытые в данном описании, могут вводиться в ухо различными способами. Например, можно использовать катетер для окна улитки (см., например, пат. США №№ 6440102 и 6648873).
С другой стороны, составы можно включить в турунду для применения между наружным и средним ухом (например, пат. США № 6120484) или абсорбированным на коллагеновой губке или другом твердом носителе (например, пат. США № 4164559).
При желании композиции по изобретению можно включить в гелевые составы (см., например, пат. США №№ 4474752 и 6911211).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), раскрытые в данном описании, предназначенные для доставки в ухо, можно вводить через имплантированный насос и систему доставки через иглу непосредственно в среднее или внутреннее ухо (улитку) или через канал тонкого электрода имплантата в улитку или полученный иначе канал доставки лекарственного средства, такой как, но без ограничения, игла, через височную кость в улитку.
Другие возможности включают доставку насосом через тонкую пленку, нанесенную на многоканальный электрод или электрод со специально вделанным каналом (путем) для доставки лекарственного средства, пробитым в тонкой пленке с такой целью. В других вариантах осуществления кислотное или основное соединение формулы (I) может быть доставлено через резервуар наружной или внутренней имплантированной насосной системы.
Составы по изобретению также можно вводить в ухо инъекцией в барабанную полость в среднее ухо, внутреннее ухо или улитку (см., например, пат. США № 6377849 и рег. № 11/337815).
Инъекция в барабанную полость терапевтических средств является методом инъекции терапевтического средства в область за барабанной перепонкой в среднее ухо и/или внутреннее ухо. В одном воплощении составы, описанные в данном описании, вводят непосредственно в мембрану окна улитки инъекцией через барабанную полость. В другом воплощении составы модулирующего ионный канал средства, приемлемого для уха, описанные в данном описании, вводят через мембрану окна улитки во внутреннее ухо подходом иным, чем через барабанную полость. В других вариантах осуществления состав, описанный в данном описании, вводят через мембрану окна улитки операцией на мембране окна улитки, включающей модификацию гребня окна улитки.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) включают в ректальные композиции, такие как клизмы, ректальные гели, ректальные пенки, ректальные аэрозоли, суппозитории, студнеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ (подобные ПЭГ мазям) и подобные вещества.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства (или в виде раствора, коллоида, суспензии или комплекса) можно получить, смешивая лекарственное средство с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться или подвергаться эрозии/растворяться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, обработанный глицерином желатин, гидрированные растительные масла, полоксамеры, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. В суппозиториевых формах композиций сначала плавится низкомолекулярный воск, такой как, но без ограничений, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно, в комбинации с масло какао.
Твердые композиции могут предоставляться в различных типах лекарственных форм, в зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства, нужной скорости растворения, соображений стоимости и других критериев. В одном из воплощений твердая композиция представляет собой отдельную единицу. Это означает, что одна стандартная доза лекарственного средства заключена в отдельной физически оформленной твердой форме или изделии. Иными словами, твердая композиция является когерентной в отличие от множественной стандартной лекарственной формы, в которой единицы являются некогерентными.
Примеры отдельных единиц, которые можно использовать в качестве лекарственных форм для твердой композиции, включают таблетки, такие как прессованные таблетки, подобные пленке единицы, подобные фольге единицы, облатки, лиофилизованные матричные единицы и т.п. В предпочтительном воплощении твердая композиция представляет собой высокопористую лиофилизованную форму. Такие лиофилизаты, иногда также называемые облатками или лиофилизованными таблетками, особенно применимы из-за их быстрого распада, который также способствует быстрому растворению активного соединения.
С другой стороны, для некоторых применений твердая композиция также может быть сформирована как множественная стандартная лекарственная форма, как определено выше. Примерами многодозовых форм являются порошки, гранулы, микрочастицы, шарики, минитаблетки, бисерины, лиофилизованные порошки и т.п. В одном воплощении твердая композиция представляет собой лиофилизованный порошок. Такая диспергированная лиофилизованная система включает множество частиц порошка, и из-за процесса лиофилизации, используемого при образовании порошка, каждая частица имеет нерегулярную пористую микроструктуру, через которую порошок способен очень быстро поглощать воду, что приводит к быстрому растворению. Шипучие композиции также рассматриваются как способствующие быстрому диспергированию и абсорбции соединения.
Другим типом системы из множества частиц, которая также способна приводить к быстрому растворению лекарственного средства, является система порошков, гранул или шариков из водорастворимых эксципиентов, на которые наносится лекарственное средство, так что лекарственное средство локализуется на внешней поверхности отдельных частиц. В системе такого типа водорастворимый низкомолекулярный эксципиент применяют для получения сердцевины таких покрытых частиц, на которые впоследствии наносят кроющую композицию, включающую лекарственное средство, предпочтительно, один или несколько дополнительных эксципиентов, таких как связующее вещество, порообразователь, сахарид, спирт-сахар, пленкообразователь, пластификатор, или другие эксципиенты, используемые в фармацевтических композициях для покрытия.
В данном описании также описываются наборы. Типично набор включает одно или несколько соединений или композиций, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления набор может включать одну или несколько систем для доставки, например, для доставки или введения соединения по изобретению, и указания по применению набора (например, инструкции по лечению пациента). В другом воплощении набор может включать соединение или композицию, описанные в данном описании, и этикетку, на которой указывается содержимое, которое должно вводиться больному раком. В другом воплощении набор может включать соединение или композицию, описанные в данном описании, и этикетку, на которой указывается содержимое, которое должно вводиться больному одним или несколькими заболеваниями из числа гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, лейкоза, лимфомы, саркомы, рака яичников, диабетической ретинопатии, фиброза легких, ревматоидного артрита, склеродермии, грибковых и вирусных инфекций, болезней костей и хрящей, болезни Альцгеймера, болезни легких, остеоартрита, полипоза коли, дефектов плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейной экссудативной витреоретинопатии, ретинального ангиогенеза, начальной коронарной болезни, синдрома Тетра-Амелия, регрессии и вирилизации мюллерова протока, синдрома SERKAL, сахарного диабета 2 типа, синдрома Фурмана, синдрома фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальной дисплазии, ожирения, мальформации расщепленной кисти/стопы, синдрома дупликации хвостовой части, агенезии зубов, опухоли Вильмса, дисплазии скелета, очаговой дермальной гипоплазии, аутосомно-рециссивной анонихии, дефектов нервной трубки, синдрома альфа-талассемии (ARTX), синдрома ломкой Х хромосомы, синдрома ICF, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Беквита-Видемана, болезни Норри и синдрома Ретта. Фактическая доза активных соединений по настоящему изобретению зависит от конкретного соединения и от состояния, от которого лечат; выбор соответствующей дозы находится вполне в сфере знаний специалистов в данной области техники.
Способы лечения
Соединения и композиции по изобретению могут использоваться в качестве ингибиторов и/или модуляторов одного или нескольких компонентов пути Wnt, которые могут включать один или несколько белков Wnt, и таким образом, могут использоваться для лечения различных расстройств и заболеваний, в которые вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, таких как рак и другие заболевания, связанные с анормальными ангиогенезом, клеточной пролиферацией и клеточным циклом. Соответственно, соединения и композиции по изобретению могут использоваться для лечения рака, для уменьшения или ингибирования ангиогенеза, для уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации, для исправления генетического нарушения и/или для лечения неврологического состояния/расстройства/заболевания из-за мутаций или дисрегуляции пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов Wnt-сигнализации. Неограничительные примеры заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями по изобретению, включают различные онкозаболевания, диабетическую ретинопатию, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, болезни костей и хрящей, неврологические состояния/заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь двигательных нейронов, рассеянный склероз или аутизм, болезнь легких, остеоартрит, полипоз коли, дефекты плотности кости и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейную экссудативную витреоретинопатию, ретинальный ангиогенез, начальную коронарную болезнь, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллерова протока, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норри и синдром Ретта.
Что касается рака, то известно, что путь Wnt конститутивно активируется при различных онкозаболеваниях, включая, например, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, панкреатический рак и лейкозы, такие как CML, CLL и T-ALL. Конститутивная активация имеет место из-за конститутивно активного β-катенина, возможно, из-за его стабилизации взаимодействующими факторами или ингибирования пути деградации. Соответственно, соединения и композиции, описанные в данном описании, могут использоваться для лечения таких онкозаболеваний, при которых путь Wnt конститутивно активирован. В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, лейкоза, лимфомы, саркомы и рака яичников.
Другие онкозаболевания также можно лечить соединениями и композициями, описанными в данном описании.
Конкретнее, онкозаболевания, которые можно лечить соединением, композициями и способами, описанными в данном описании, включают, но не ограничиваются указанным, перечисленные далее.
1) Онкозаболевания молочной железы, в том числе, например, рак молочной железы ER+, рак молочной железы ER-, рак молочной железы her2-, рак молочной железы her2+, стромальные опухоли, такие как фиброаденомы, листовидные опухоли и саркомы, и эпителиальные опухоли, такие как папилломы крупных протоков; карциномы молочной железы, включая карциному in situ (неинвазивную), которая включает карциному протоков in situ (включая болезнь Педжета) и карциному долек in situ, и инвазивную (инфильтрирующую) карциному, включая, но не ограничиваясь указанным, инвазивную карциному протоков, инвазивную карциному долек, медуллярную карциному, коллоидную (слизеобразующую) карциному, тубулярную карциному и инвазивную папиллярную карциному; и смешанные злокачественные неоплазмы. Другие примеры онкозаболеваний молочной железы могут включать люминальный типа А, люминальный типа В, базальный типа А, базальный типа В и тройной негативный рак молочной железы, который является негативным к эстрогеновому рецептору (ER-), негативным к прогестероновому рецептору и негативным к her2 (her2-). В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы может иметь высокоопасный показатель онкотипа.
2) Онкозаболевания сердца, в том числе, например, саркома, например, ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома и липосаркома; миксома; рабдомиома; фиброма; липома и тератома.
3) Онкозаболевания легких, в том числе, например, бронхогенная карцинома, например, плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная карцинома и аденокарцинома; альвеолярная и бронхиальная карцинома и мезотелиома.
4) Рак желудочно-кишечного тракта, в том числе, например, онкозаболевания пищевода, например, мелкоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома и лимфома; онкозаболевания желудка, например, карцинома, лимфома и лейомиосаркома; онкозаболевания поджелудочной железы, например, аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли и випома; онкозаболевания тонкой кишки, например, аденокарцинома, лимфома карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма и фиброма; онкозаболевания толстой кишки, например, аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома и лейомиома.
5) Онкозаболевания мочеполового тракта, в том числе, например, онкозаболевания почек, например, аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома и лейкоз; онкозаболевания мочевого пузыря и уретры, например, плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома и аденокарцинома; онкозаболевания предстательной железы, например, аденокарцинома и саркома; онкозаболевания яичка, например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли и липома.
6) Онкозаболевания печени, в том числе, например, гепатоцеллюлярная карцинома; холангиокарцинома; гепатобластома; ангиосаркома; гепатоцеллюлярная аденома и гемангиома.
7) Онкозаболевания костей, в том числе, например, остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, гигантоклеточная опухоль хордома, остеохондрома (костнохрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли.
8) Онкозаболевания нервной системы, в том числе, например, онкозаболевания черепа, например, остеома, гемангиома, гранулёма, ксантома и деформирующий остит; онкозаболевания оболочек мозга, например, менингиома, менингиосаркома и глиоматоз; онкозаболевания головного мозга, например, астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), глиобластома мультиформная, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома и врожденные опухоли; и онкозаболевания спинного мозга, например, нейрофиброма, менингиома, глиома и саркома.
9) Гинекологические онкозаболевания, в том числе, например, онкозаболевания матки, например, эндометриальная карцинома; онкозаболевания шейки матки, например, цервикальная карцинома и предопухолевая цервикальная дисплазия; онкозаболевания яичников, например, карцинома яичников, в том числе, серозная цистоденокарцинома, неклассифицированная карцинома, гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейлига, дисгерминома и злокачественная тератома; онкозаболевания вульвы, например, плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома и меланома; онкозаболевания влагалища, например, светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома и эмбриональная рабдомиосаркома; и онкозаболевания фаллопиевых труб, например, карцинома.
10) Гематологические онкозаболевания, в том числе, например, онкозаболевания крови, например, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома и миелодиспластический синдром, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома) и макроглобулинемия Вальденстрема.
11) Онкозаболевания кожи и кожные нарушения, в том числе, например, злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, пигментные диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды и склеродермия.
12) Онкозаболевания надпочечников, в том числе, например, нейробластома.
Онкозаболевания могут представлять собой солидные опухоли, которые могут быть или не быть метастазирующими. Онкозаболевания также могут иметь место в диффузной ткани, как при лейкозе. Таким образом, термин «опухолевая клетка», используемый в данном описании, включает клетку, пораженную любым из указанных выше расстройств.
Способ лечения рака с использованием соединения или композиции, описанных в данном описании, может быть объединен с существующими способами лечения онкозаболеваний, например, химиотерапией, облучением или операцией (например, овариэктомией). В некоторых вариантах осуществления соединение или композицию можно вводить до, во время или после другого противоракового средства или лечения.
Соединения и композиции, описанные в данном описании, могут быть использованы как средства против ангиогенеза и как средства для модуляции и/или ингибирования активности протеинкиназ, причем таким образом обеспечивается лечение от рака и других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, опосредуемой протеинкиназами. Например, соединения, описанные в данном описании, могут ингибировать активность одной или нескольких киназ. Соответственно, предлагается способ лечения рака или предупреждения или уменьшения ангиогенеза через ингибирование киназ.
Кроме того, и включая лечение рака, соединения и композиции, описанные в данном описании, могут функционировать как средства, регулирующие клеточный цикл, для лечения пролиферативных нарушений у пациента. Нарушения, связанные с избыточной пролиферацией, включают, например, онкозаболевания, склеродермию, иммунологические расстройства, включающие нежелательную пролиферацию лейкоцитов, и рестеноз и другие расстройства гладких мышц. Кроме того, такие соединения можно использовать для предотвращения дедифференцировки постмиотической ткани и/или клеток.
Заболевания или расстройства, связанные с нерегулируемой или анормальной клеточной пролиферацией, включают, но не ограничиваются перечисленным, следующее:
- различные онкозаболевания, в том числе, но без ограничения, карциному, гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, опухоли мезенхимного происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы и другие опухоли, в том числе, меланому, семиному и саркому Капоши;
- патологический процесс, который характеризуется анормальной клеточной пролиферацией, например, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз, нейрофиброматоз, атеросклероз, артрит, гломерулонефрит, рестеноз после ангиопластики или операции на сосудах, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, эндотоксический шок и грибковые инфекции; фиброзные нарушения, такие как фиброз кожи; склеродермию; прогрессирующий системный фиброз; фиброз легких; мышечный фиброз; фиброз почек; гломерулосклероз; гломерулонефрит; гипертрофическое образование рубцов; фиброз матки; фиброз почек; цирроз печени; фиброз печени; спайки, такие как имеющие место в животе, тазу, позвоночнике или сухожилиях; хроническую обструктивную болезнь легких; фиброз после инфаркта миокарда; фиброз легких; фиброз и рубцевание, связанные с диффузной/интерстициальной болезнью легких; фиброз центральной нервной системы, такой как фиброз после удара; фиброз, связанный с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз; фиброз, связанный с пролиферативной витреоретинопатией (PVR); рестеноз; эндометриоз; ишемическую болезнь и лучевой фиброз;
- дефективные апоптозассоциированные состояния, такие как онкозаболевания (включая, но не ограничиваясь, их типы, указанные в данном описании), вирусные инфекции (включая, но не ограничиваясь указанным, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус), предупреждение развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, аутоиммунные заболевания (включая, но не ограничиваясь указанным, красную системную волчанку, ревматоидный артрит, склеродермию, аутоиммуноопосредованный гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративные расстройства (включая, но не ограничиваясь указанным, болезнь Альцгеймера, болезнь легких, амиотрофический боковой склероз, пигментный ретинит, болезнь Паркинсона, деменцию, связанную со СПИДом, атрофию спинных мышц и мозжечковую дегенерацию), миелодиспластические синдромы, апластическую анемию, ишемическое повреждение, связанное с инфарктом миокарда, удар и реперфузионное повреждение, аритмию, атеросклероз, вызванные токсинами или связанные с алкоголем болезни печени, гематологические болезни (включая, но не ограничиваясь указанным, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративные заболевания костно-мышечной системы (включая, но не ограничиваясь указанным, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительный риносинусит, мусковисцидоз, рассеянный склероз, болезни почек и боль при раке;
- генетические заболевания из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации, такие как полипоз коли, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейную экссудативную витреоретинопатию, ретинальный ангиогенез, начальную коронарную болезнь, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллерова протока, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана и синдром Ретта.
Кроме того, соединения и композиции, описанные в данном описании, могут быть использованы при лечении неврологических состояний, расстройств и/или заболеваний, вызванных дисфункцией в пути Wnt-сигнализации. Неограничительные примеры неврологических состояний, расстройств и/или заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями по изобретению, включают болезнь Альцгеймера, афазию, апраксию, арахноидит, атаксию-телеангиэктазию, дефицит внимания из-за гиперактивности, растройство отростка барабанной части височной кости, аутизм, алкоголизм, паралич Белла, биполярное расстройство, повреждение плечевого сплетения, болезнь Канавана, запястный синдром, каузалгию, синдром центральной боли, центральный понтинный миелинолиз, центронуклеарную миопатию, цефальное нарушение, церебральную аневризму, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральный гигантизм, церебральный паралич, церебральный васкулит, цервикальный спинальный стеноз, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, синдром хронической усталости, хроническую демиелинизирующую полиневропатию (CIDP), хроническую боль, синдром Коффина-Лоури, комплексный региональный болевой синдром, компрессионную невропатию, врожденную лицевую диплегию, кортикобазальную дегенерацию, краниальный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивное травматическое расстройство, синдром Кушинга, болезнь цитомегалических включений (CIBP), синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, паралич Дежерин-Клюмпке, болезнь Дежерина-Сотта, синдром задержанной фазы сна, деменцию, дерматомиозит, диспраксию развития, диабетическую невропатию, диффузный склероз, синдром Дравета, вегетативную дистонию, дискалькулию, дисграфию, дислексию, дистонию, синдром пустого турецкого седла, энцефалит, энцефалоцеле, энцефалотригеминальный ангиоматоз, энкопрез, эпилепсию, паралич Эрба, эритромелалгию, эссенциальное дрожание, болезнь Фабри, синдром Фара, семейный спастический паралич, приступ лихорадки, синдром Фишера, атаксию Фридрейха, фибромиалгию, синдром Фовиля, болезнь Гоше, синдром Герстманна, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточный муколипидоз, болезнь гигантоклеточных включений, глобоидноклеточную лейкодистрофию, гетеротопию серого вещества, синдром Гийена-Барре, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Галлервордена-Шпаца, гемифациальный тик, врожденную спастическую параплегию, синдром Рефсума, синдром Рамсея Ханта второго типа, опоясывающий герпес, синдром Хираяма, голопрозэнцефалию, болезнь Гентингтона, гидранэнцефалию, гидроцефалию, гиперкортисолизм, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включений, дефект пигментации кожи, болезнь накопления фитановой кислоты у детей, болезнь Рефсума у детей, судороги у детей, воспалительную миопатию, внутричерепную кисту, внутричерепную гипертензию, синдром Жубера, синдром Карака, синдром Кирнса-Сейра, синдром Кеннеди, синдром Кинсбурна, синдром Клиппеля-Фейля, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, болезнь Лафоры, миастенический синдром Ламберта-Итона, латеральный медуллярный синдром (Валленберга), болезнь Лейха, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, деменцию с тельцами Леви, лиссэнцефалию, синдром «окружения», болезнь Лу Герига, болезнь поясничного диска, стеноз поясничного отдела, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа (спиномозговая атаксия типа 3), макроэнцефалию, макропсию, энцефаломегалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, болезнь Меньера, менингит, болезнь Менкеса, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, микропсию, синдром Миллера-Фишера, мизофобию, митохондриальную миопатию, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезнь двигательных нейронов, болезнь Моямоя, мукополисахаридозы, полиинфарктную деменцию, многоочаговую моторную невропатию, рассеяный склероз, множественную системную атрофию, мышечную дистрофию, миалгический энцефаломиелит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у детей, миоклонию, миопатию, миотубулярную миопатию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейрофиброматоз, нейролептический синдром, красную волчанку, нейромиотонию, нейронный восковидный липофусциноз, болезнь Ниманна-Пика, синдром О’Салливан-Маклеода, затылочную невралгию, скрытое последствие спинальной дизрафии, синдром Отахара, оливопонтоцеребеллярную атрофию, синдром пляшущих глаз, оптический неврит, ортостатическую гипотензию, палинопсию, парестезия, болезнь Паркинсона, врожденную парамиотонию, паранеопластические заболевания, пароксизмальные приступы, синдром Парри-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, периодический паралич, периферическую невропатию, световой чихательный рефлекс, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, полимикрогирию (PMG), полимиозит, порэнцефалию, посполио-синдром, постгерпетическую невралгию (PHN), постуральную гипотензию, синдром Прадера-Вилли, первичный боковой склероз, прионные болезни, прогрессирующую гемифециальную атрофию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующий надъядерный паралич, ложную опухоль мозжечка, синдром Рамсея Ханта типа I, синдром Рамсея Ханта типа II, синдром Рамсея Ханта типа III, энцефалит Расмуссена, рефлекторную нейроваскулярную дистрофию, болезнь Рефсума, синдром беспокойных ног, ретровирусассоцированную миелопатию, синдром Ретта, синдром Рейе, расстройство ритмического движения, синдром Ромберга, пляску святого Вита, болезнь Сандхоффа, шизофрению, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, дисфункцию сенсорной интеграции, септооптическую дисплазию, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, медицинское заболевание, характеризующееся неконтролируемым всплеском чихания, вызванным переполнением желудка (snatiation), синдром Сотоса, спастичность, расщелину позвоночника, опухоли спинного мозга, спинальную мышечную атрофию, спиноцеребеллярную атаксию, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром негнущегося человека, удар, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, подкорковую артериосклеротическую энцефалопатию, поверхностный сидероз, хорею Сиденгама, обморок, синестезию, сириномиелию, синдром предплюсневого канала, позднюю дискинезию, позднюю дисфрению, кисту Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, столбняк, синдром фиксации спинного мозга, болезнь Томсена, синдром выходного отверстия грудной клетки, невралгию троичного нерва, паралич Тодда, синдром Туретта, токсическую энцефалопатию, транзиторный ишемический приступ, трансмиссивную губчатую энцефалопатию, поперечный миелит, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, трипаносомоз, туберозный склероз, убициоз (ubisiosis), болезнь фон Гиппеля-Ландау (VHL), вилюйский энцефаломиелит (VE), синдром Валленберга, (болезнь) Верднига, болезнь Гоффмана, западный синдром, синдром Вилльямса, болезнь Вильсона и синдром Зельвегера.
Соединения и композиции также можно применять при ингибировании развития инвазивного рака, ангиогенеза опухолей и метастазировании.
В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с аберрантной клеточной пролиферацией, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) в комбинации (одновременно или последовательно) с, по меньшей мере, одним другим средством.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению расстройства или заболевания у пациента, в которое вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой рак.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой диабетическую ретинопатию.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой фиброз легких.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой склеродермию.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой грибковую или вирусную инфекцию.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой болезнь костей или хрящей.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой остеоартрит.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой болезнь легких.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой генетическое заболевание, вызванное мутациями в компонентах Wnt-сигнализации, при этом генетическое заболевание выбирают из полипоза коли, синдрома остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатии, ретинального ангиогенеза, начальной коронарной болезни, синдрома Тетра-Амелия, регрессии и вирилизации мюллерова протока, синдрома SERKAL, сахарного диабета 2 типа, синдрома Фурмана, синдрома фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальной дисплазии, ожирения, мальформации расщепленной кисти/стопы, синдрома дупликации хвостовой части, агенезии зубов, опухоли Вильмса, дисплазии скелета, очаговой дермальной гипоплазии, аутосомно-рециссивной анонихии, дефектов нервной трубки, синдрома альфа-талассемии (ARTX), синдрома ломкой Х хромосомы, синдрома ICF, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Беквита-Видемана, болезни Норри и синдрома Ретта.
В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.
В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, рака молочной железы, панкреатического рака, хронического миелоидного лейкоза (CML), хронического миеломоноцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого миелоидного лейкоза, лимфомы Ходжкина, лимфомы, саркомы и рака яичников.
В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из рака легких немелкоклеточного, рака легких мелкоклеточного, множественной миеломы, назофарингиального рака, нейробластомы, остеосаркомы, рака полового члена, опухолей гипофиза, рака предстательной железы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, рака кожи - базального и плоскоклеточного рака, рака кожи - меланомы, рака тонкой кишки, онкозаболеваний желудка, рака яичка, рака тимуса, рака щитовидной железы, саркомы матки, вагинального рака, рака вульвы, ларингиального или гипофарингеального рака, рака почек, саркомы Капоши, гестационной трофобластической болезни, гастроинтесциальной стромальной опухоли, гастроинтесциальной карциноидной опухоли, рака желчного пузыря, рака глаз (меланомы и лимфомы), опухоли Юинга, рака пищевода, эндометриального рака, колоректального рака, рака шейки матки, опухоли головного или спинного мозга, костного метастаза, рака кости, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, анального рака и рака надпочечников.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой кишки.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой панкреатический рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой хронический миелоидный лейкоз (CML).
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой острый миелоидный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому Ходжкина.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой саркому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак яичников.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак легких немелкоклеточный.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак легких мелкоклеточный.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой множественную миелому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой назофарингеальный рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой нейробластому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой остеосаркому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак полового члена.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой опухоль гипофиза.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак предстательной железы.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой ретинобластому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рабдомиосаркому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак слюнных желез.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак кожи - базальный и плоскоклеточный.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак кожи - меланому.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак тонкой кишки.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой онкозаболевания желудка.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак яичка.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак тимуса.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак щитовидной железы.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой саркому матки.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой вагинальный рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак вульвы.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой опухоль Вильмса.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой ларингиальный или гипофарингеальный рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак почек.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой саркому Капоши.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гестационную трофобластическую болезнь.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гастроинтесциальную стромальную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гастроинтесциальную карциноидную опухоль.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак желчного пузыря.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак глаз (меланому и лимфому).
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой опухоль Юинга.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак пищевода.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой эндометриальный рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой колоректальный рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак шейки матки.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой опухоль головного или спинного мозга.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой костный метастаз.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак кости.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак мочевого пузыря.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак желчных протоков.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой анальный рак.
В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак надпочечников.
В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой неврологическое состояние, расстройство или заболевание, при этом неврологическое состояние/расстройство/заболевание выбирают из болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, деменции с тельцами Леви, прионных болезней, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, множественной системной атрофии, амиотрофического бокового склероза (ALS), миозита с тельцами включений, дегенеративных миопатий, диабетической невропатии, других метаболических невропатий, эндокринных невропатий, ортостатической гипотензии, рассеянного склероза и болезни Шарко-Мари-Тута.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует один или несколько белков по пути Wnt.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует сигнализацию, индуцируемую одним или несколькими белками Wnt.
В некоторых вариантах осуществления белки Wnt выбирают из WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует киназную активность.
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства у пациента, опосредуемого путем Wnt, и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует один или несколько белков Wnt.
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства у пациента, опосредуемого киназной активностью, и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).
В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство включает рост опухоли, клеточную пролиферацию или ангиогенез.
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ ингибирования протеинкиназного рецептора и включает контактирование рецептора с терапевтически эффективным количеством соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения у пациента заболевания или расстройства, ассоциированного с аберрантной клеточной пролиферацией; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ предупреждения или уменьшения ангиогенеза у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ предупреждения или уменьшения аберрантной клеточной пролиферации у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).
В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства у пациента, ассоциированного с аберрантной клеточной пролиферацией; способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и одним или несколькими другими средствами.
Кроме того, соединения и композиции, например, как ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK) могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК, и поэтому, как ожидается, применимы при лечении вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барра, аденовирус, вирус Синдбиса, поксвирус и подобных.
Соединения и композиции, описанные в данном описании, могут ингибировать киназную активность, например, комплексов CDK/циклин, таких как комплексы, активные на стадии G0. или G.1 клеточного цикла, например, комплексов CDK2, CDK4 и/или CDK6.
Оценка биологической активности
Биологическую активность соединений, описанных в данном описании, можно проверить с использованием любого подходящего анализа, известного специалистам в данной области техники, например, из WO 2001/053268 или WO 2005/009997. Например, активность соединения можно проверить с использованием одного или нескольких методов испытаний, описанных ниже.
В одном примере опухолевые клетки можно скринировать на Wnt-независимый рост. В таком методе опухолевые клетки, представляющие интерес, вводят в контакт с соединением (т.е., ингибитором), представляющим интерес, и контролируют пролиферацию клеток, например, путем поглощения тритированного тимидина. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки можно взять от пациента-кандидата, которого скринируют на наличие рака, который ассоциируется с мутацией в компоненте Wnt-сигнализации. Предполагаемые онкозаболевания включают, без ограничения, онкозаболевания, перечисленные выше.
В другом примере можно использовать анализы in vitro на биологическую активность Wnt, например, стабилизацию β-катенина и промотирование роста стволовых клеток. Анализы на биологическую активность Wnt включают стабилизацию β-катенина, которую можно измерить, например, с помощью серийных разведений композиции ингибитора-кандидата. Пример анализа на биологическую активность Wnt включает контактирование Wnt-композиции с клетками, например, мышиными L-клетками, в присутствии ингибитора-кандидата. Клетки культивируют в течение периода времени, достаточного для стабилизации β-катенина, обычно, по меньшей мере, 1 час, и лизируют. Клеточный лизат расщепляют SDS PAGE, затем переносят на нитроцеллюлозу и зондируют антителами, специфическими для β-катенина.
В другом примере активность соединения-кандидата можно измерить в биоанализе с вторичной осью ксенопуса (Leyns L. et al., Cell (1997), 88(6), 747-756).
Для дополнительного пояснения данного изобретения приводятся следующие далее примеры. Конечно, примеры не следует рассматривать как определенно ограничивающие изобретение. Вариации таких примеров в объеме формулы изобретения находятся в компетенции специалистов в данной области техники, и как предполагается, входят как в описанный объем изобретения, так и в заявленный в формуле изобретения. Читателю будет понятно, что специалист, вооруженный настоящим раскрытием и работающий в данной области техники, сможет разобраться и использовать изобретение без многих примеров.
ПРИМЕРЫ
Получение соединений
Исходные материалы, используемые при получении соединений по изобретению, известны, получаются известными способами или коммерчески доступны. Для специалистов будет несомненно, что способы получения предшественников и функционально родственных соединений, заявленных в данном изобретении, как правило, описаны в литературе. Специалисты будут снабжены литературой и данным раскрытием для получения любого соединения.
Понятно, что специалисты в области органической химии смогут легко выполнить манипуляции без дополнительных указаний, иными словами, выполнение таких манипуляций находится в сфере знаний и практики специалистов в данной области техники. Такие манипуляции включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, операции окисления, ацилирования, ароматического замещения как электрофильного, так и нуклеофильного, получения простых и сложных эфиров и омыления, и подобные манипуляции. Такие манипуляции обсуждаются в руководствах, таких как March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Ed., John Wiley & Sons (2013); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Springwr (2007); Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (включены в данное описание в качестве ссылок).
Специалистам в данной области техники будет легко представить, что некоторые реакции лучше всего выполнять, когда другие функциональные группы в молекуле маскированы или защищены, причем таким образом избегают нежелательных побочных реакций и/или повышается выход реакции. Обычно специалисты используют защитные группы для получения таких повышенных выходов или для того, чтобы избежать нежелательных реакций. Такие реакции указаны в литературе и также будут известны специалистам. Примеры многих таких манипуляций можно найти, например, в работе T. Green and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007), включенной в данное описание в качестве ссылки.
Товарные знаки, используемые в данном описании, являются только примерами и отражают иллюстративные материалы, используемые на момент создания изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что предполагаются изменения в партии, способе получения и т.п. Следовательно примеры и используемые в них товарные знаки не являются ограничительными, и предполагается, что они не являются ограничительными, а только пояснением того, что специалист может выбрать для выполнения одного или нескольких воплощений изобретения.
Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряют в указанных растворителях на ЯМР-спектрометре Bruker (Avance TM DRX300, 300 МГц для 1Н). Положения пиков выражены в миллионных долях (м.д.) сдвига от тетраметилсилана. Мультиплетность пиков обозначается следующим образом: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, квин - квинтет, секс - секстет, сеп - септет, нон - нонет, дд - дублет дублетов, тд - триплет дублетов, дт - дублет триплетов, м - мультиплет.
Используемые аббревиатуры имеют следующие значения:
(Вос)2О = ди-трет-бутилдикарбонат;
рассол = насыщенный водный раствор хлорида натрия;
CDCl3 = дейтерированный хлороформ;
Cs2CO3 = карбонат цезия;
DCE = дихлорэтан;
DCM = дихлорметан;
DEAD = диэтилазодикарбоксилат;
DHP = 3,4-дигидро-2Н-пиран;
ДМФА = N,N-диметилформамид;
ДМСО-d6 = дейтерированный диметилсульфоксид;
ESIMS = масс-спектрометрия с электронным распылением;
EtOAc = этилацетат;
Et3SH = триэтилсилан;
HCl = хлороводородная кислота;
НОАс = уксусная кислота;
КОАс = ацетат калия;
КОН = гидроксид калия;
К3РО4 = фосфат калия;
LAH = алюмогидрид лития;
МеОН = метанол;
MgSO4 = сульфат магния;
NaBH4 = борогидрид натрия;
NaBH(OAc)3 = триацетоксиборогидрид натрия;
NaCNBH3 = цианоборогидрид натрия;
Na2CO3 = карбонат натрия;
NaHCO3 = бикарбонат натрия;
NaHSO3 = бисульфит натрия;
NaHSO4 = бисульфат натрия;
NaOAc = ацетат натрия;
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
ON = в течение ночи;
РЕ = петролейный эфир;
Pd/C = палладий-на-угле;
Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Pd(dppf)2Cl2 = дихлорид 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II);
Pd(PPh3)2Cl2 = дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II);
Pd(PPh)4 = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);
РРh3 = трифенилфосфин;
PPTS = п-толуолсульфонат пиридиния;
rt = комнатная температура;
SEM = 2-(триметилсилил)этоксиметил;
ТЕА = триэтиламин;
ТФК = трифторуксусная кислота;
ТГФ = тетрагидрофуран;
ТСХ = тонкослойная хроматография.
Следующие далее примеры схем приводятся как руководство для читателя и все вместе представляют примеры способов получения соединений, описанных в данном описании. Кроме того, для специалистов в данной области техники в свете приведенных далее реакционных схем и примеров будут очевидны другие способы получения соединений по изобретению. Специалист вполне подготовлен для получения таких соединений способами, приведенными в литературе и в данном описании. Нумерация соединений, используемая на схемах синтеза, отображается ниже и обозначает только соединения на конкретной схеме, и не следует делать выводы или ставить вопросы в связи с одинаковой нумерацией в других разделах заявки. Если не указано иное, все переменные имеют значения, указанные выше.
Общие процедуры
Соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить так, как отображено на схеме 1.
Схема 1
Figure 00000036
Схема 1 описывает способ получения производных индазола (VIII) введением сначала 5-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбальдегида (II) во взаимодействие с бис(пинаколато)дибором с образованием эфира бората (III). Сочетание по Судзуки с различными бромидами (IV) дает производные индазола (V). Альдегид (V) вводят во взаимодействие с различными 1,2-диаминами (VI) и получают (VII). Заключительное удаление защитной группы от азота пиразола дает нужные производные индазола (VIII).
С другой стороны, соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить так, как отображено на схеме 2.
Схема 2
Figure 00000037
Схема 2 описывает другой способ получения производных индазола (VIII) сначала формилированием 5-иод-1Н-индола (IX) с образованием 5-бром-1Н-индазол-3-карбальдегида (Х) с последующим введением защитной группы или SEM-Cl или DHP с образованием защищенного альдегида (XI). Затем альдегид (XI) вводят во взаимодействие с бис(пинаколато)дибором с образованием эфира бората (XII). Сочетание по Судзуки с различными бромидами (IV) дает производные индазола (XIII). Альдегид (XIII) вводят во взаимодействие с различными 1,2-диаминами (VI) и получают (ХIV). Заключительное удаление защитной группы от азота пиразола дает нужные производные индазола (VIII).
Пояснительные примеры получения соединений
Получение промежуточного соединения (II) отображено на схеме 3.
Схема 3
Figure 00000038
Стадия 1
1Н-Индазол-3-карбоновую кислоту (XV) (100 г, 617 ммоль) в ДМФА обрабатывали карбонилдиимидазолом (110 г, 678 ммоль) при комнатной температуре до тех пор, пока не прекратится выделение газа (ок. 15 минут). Реакционную смесь нагревали при 60-65°С в течение двух часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли N,O-диметилгидроксиламин∙HCl (66,2 г, 678 ммоль) в виде твердого вещества, и смесь нагревали при 65°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали до пасты, растворяли в DCM и последовательно промывали водой и 2н HCl. Можно увидеть продукт реакции, выпадающий из раствора. Твердое вещество отфильтровывали и промывали отдельно EtOAc. Слои EtOAc и DCM по отдельности промывали раствором бикарбоната натрия и затем рассолом, сушили над MgSO 4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества объединяли, растирали в смеси DCM-эфир, 1:1, отфильтровывали и сушили, и получали N-метокси-N-метил-1Н-индазол-3-карбоксамид (XVI) в виде белого твердого вещества (100 г, 487 ммоль, выход 79%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) δ м.д. 3,46 (с, 3H), 3,69-3,85 (м, 3H), 7,13-7,31 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,25 Гц, 1H), 7,56-7,65 (м, 1H), 7,93-8,08 (м, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 11 N 3 O 2 m/z 206 (M+H).
Стадия 2
К N-метокси-N-метил-1Н-индазол-3-карбоксамиду (XVI) (20 г, 97,4 ммоль) в DCM (1 л) добавляли бис(трифторацетокси)иодбензол (46 г, 107 ммоль), а затем при комнатной температуре по частям добавляли иод (14,84 г, 58,5 ммоль). Через 1 час добавляли 600 мл насыщенного раствора NaHSO 3 , и в осадок начинает выпадать твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали избытком DCM. Фильтрат промывали рассолом, сушили над MgSO 4 , концентрировали, и оставшееся твердое вещество растирали в минимальном количестве DCM. Объединенные твердые вещества сушили в вакууме над КОН, и получали 5-иод-N-метокси-N-метил-1Н-индазол-3-карбоксамид (XVII) в виде белого твердого вещества (23,2 г, 70 ммоль, выход 72%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) δ м.д. 3,45 (с, 4H), 3,77 (с, 4H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,66 (дд, J=8,81, 1,51 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,01 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 10 IN 3 O 2 m/z 331 (M+H).
Стадия 3
Смесь 5-иод-N-метокси-N-метил-1Н-индазол-3-карбоксамида (XVII) (16,5 г, 50 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пирана (10,3 мл, 113 ммоль) и PPTS (0,12 г, 0,6 ммоль) в DCM кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор выливали в насыщенный раствор NaHCO 3 , слои разделяли, и водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали 5% водной лимонной кислотой и рассолом, сушили над MgSO 4 и концентрировали. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% EtOAC→MeOH:DCM, 3:97), и получали 5-иод-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид (XVIII) в виде белого вязкого масла (19,1 г, 46 ммоль, выход 92%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) δ м.д. 1,28-1,84 (м, 6H), 3,43 (с, 3H), 3,60-4,04 (с, 5H), 5,86-6,08 (м, 1H), 7,45-7,87 (м, 2H), 8,39 (с, 1H); ESIMS найдено для C 15 H 18 IN 3 O 3 m/z 416 (M+H).
Стадия 4
К охлажденному (0°С) раствору 5-иод-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (XVIII) (1,46 г, 3,5 ммоль) в ТГФ добавляли по частям алюмогидрид лития (160 мг, 4,21 ммоль). Продолжали перемешивание при 0°С до завершения реакции приблизительно 30 мин. Реакцию гасили, постепенно добавляя EtOAc при 0°С, и всю смесь выливали в 0,4н раствор NaHSO 4 . Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO 4 , концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (100% EtOAC→MeOH:DCM, 3:97), и получали 5-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбальдегид (II) в виде белого твердого вещества (0,90 г, 3,15 ммоль, выход 72%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) δ м.д. 1,50-1,71 (м, 2H), 1,71-1,87 (м, 1H), 1,97-2,15 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 1H), 3,66-3,99 (м, 2H), 5,96-6,17 (м, 1H), 7,78 (д, J=6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=6 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 10,13 (с, 1H); ESIMS найдено для C 13 H 13 IN 2 O 2 m/z 357 (M+H).
Получение защищенного SEM промежуточного соединения (ХХ) отображено ниже на схеме 4.
Схема 4
Figure 00000039
Стадия 1
К раствору 5-броминдола (IX) (39,2 г, 0,2 моль, 1 экв.) в ацетоне (1000 мл) при перемешивании при -10→0°С добавляли раствор NaNO2 (110,4 г, 1,6 ммоль, 8 экв.) в воде (200 мл), и пока добавляли NaNO2, температуру раствора поддерживали ниже 20°С. К раствору при энергичном перемешивании постепенно добавляли 2н соляную кислоту (480 мл), поддерживая внутреннюю температуру между 0 и 20°С. После добавления раствор перемешивали при 20°С еще в течение 3 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетона, поддерживая температуру ниже 35°С. Твердое вещество собирали фильтрацией и переносили в колбу. Добавляли холодный (-10°С) DCM (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин при -5°С, твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С, и получали 5-бром-1Н-индазол-3-карбальдегид (Х) (34,0 г, 151 ммоль, выход 76%) в виде коричневого твердого вещества. ESIMS: найдено для C8H5BrN2O m/z 225 (М+Н).
Стадия 2
К суспензии NaH (6,6 г, 166 ммоль, 1,10 экв.) в ДМФА (500 мл) при 0°С по каплям в течение 30 мин добавляли раствор 5-бром-1Н-индазол-3-карбальдегида (Х) (34,0 г, 151 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли по каплям SEM-Cl (26,4 г, 159 ммоль, 1,08 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 3 часов. Затем смесь выливали в смесь воды со льдом (1000 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл ×3), органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (РЕ:EtOAc=20:1→10:1), и получали 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-карбальдегид (ХIX) как смесь региоизомеров (53,0 г, 151 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла. ESIMS: найдено для C14H19BrN2O2Si m/z 355 (М+Н).
Стадия 3
К раствору смеси 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-карбальдегида (ХIX) (53,0 г, 151 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколато)дибора (38,0 г, 150 ммоль, 1,0 экв.) и КОАс (44,0 г, 450 мл, 3,00 экв.) в ДМФА (1000 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (7,7 г, 10,5 ммоль, 0,07 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 10 часов. Смесь фильтровали; фильтрат выливали в воду (1000 мл) и экстрагировали EtOAc (500 мл ×3). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (РЕ:EtOAc=10:1→1:1), и получали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-карбальдегид (ХX) как смесь региоизомеров (42,9 г, 106 ммоль, выход 71%) в виде желтого масла. ESIMS: найдено для C20H31BN2O4Si m/z 403 (М+Н).
Получение защищенного ТНР промежуточного соединения (ХХI) отображено ниже на схеме 5.
Схема 5
Figure 00000040
Стадия 1
Процедуру можно найти на схеме 4, стадия 1.
Стадия 2
Процедуру можно найти на схеме 3, стадия 3. 5-Бром-1-(тетрагидро-1Н-пиран-2-ил)-3а,7а-дигидро-1Н-индазол-3-карбальдегид XXI выделяли в виде белого твердого вещества (16,4 г, 52,7 ммоль, выход 39,6%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,57-1,65 (м, 2H), 1,72-1,83 (м, 1H), 2,02-2,11 (м, 2H), 2,33-2,44 (м, 1H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,84-3,93 (м, 1H), 6,08 (дд, J=2,5 Гц, 9 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2 Гц, 1H), 10,17 (с, 1H); ESIMS найдено для C 13 H 15 BrN 2 O 2 m/z 311,0 (M+H).
Получение промежуточного N-(5-бромпиридин-3-ил)изобутирамида (XXIV) отображено ниже на схеме 6.
Схема 6
Figure 00000041
Стадия 1
3-Амино-5-бромпиридин (XXII) (1 экв.) растворяли в DCM и охлаждали до 0°С перед добавлением пиридина (2,2 экв.) и изобутирилхлорида (XXIII) (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, пока ТСХ не покажет завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Органический экстракт сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (100-200 меш), и получали N-(5-бромпиридин-3-ил)изобутирамид (XXIV) в виде не совсем белого твердого вещества (выход 71%). 1 H ЯМР (CDCl 3 ) δ м.д. 8,55-8,35 (м, 3H), 7,32 (с, 1H), 2,59-2,48 (м, 1H), 1,28-1,27 (д, 6H); ESIMS найдено для C 9 H 11 BrN 2 O m/z 243,05(M+H).
Перечисленные далее соединения получали согласно процедуре, описанной выше на схеме 6.
Figure 00000042
N-(5-Бромпиридин-3-ил)пропионамид (XXV): не совсем белое твердое вещество (выход 92%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) δ м.д. 1,09 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,36 (кв., J=7,54 Гц, 2H), 8,36 (м, 2H), 8,65 (д, J=2,07 Гц, 1H), 10,26 (с, 1H); ESIMS найдено для C 8 H 9 BrN 2 O m/z 231 (M+H).
Figure 00000043
N-(5-Бромпиридин-3-ил)бутирамид (XXVI): желтое твердое вещество (2,1 г, 8,64 ммоль, выход 88,8%). ESIMS: найдено для C9H11BrN2O m/z 243 (М+Н).
Figure 00000044
N-(5-Бромпиридин-3-ил)пентанамид (XXVII): желтое твердое вещество (2,0 г, 7,78 ммоль, выход 85,3%). ESIMS: найдено для C10H13BrN2O m/z 257 (М+Н).
Figure 00000045
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-метилбутанамид (XXVIII): не совсем белое твердое вещество (выход 67%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 8,55-8,42 (м, 3H), 7,62 (с, 1H), 2,31-2,18 (м, 3H), 1,02-1,01 (д, J=6 Гц, 6H); ESIMS найдено для C 10 H 13 BrN 2 O m/z 258,80 (M+H).
Figure 00000046
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-3,3-диметилбутанамид (XXIХ): желтое твердое вещество (1,7 г, 6,27 ммоль, выход 78,6%). ESIMS: найдено для C11H15BrN2O m/z 271 (М+Н).
Figure 00000047
N-(5-Бромпиридин-3-ил)пиваламид (XXХ): не совсем белое твердое вещество (1,082 г, 4,22 ммоль, выход 73,1%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,23 (с, 9H), 8,37 (д, J=2 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 9,58 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 13 BrN 2 O m/z 257,0 (M+H).
Figure 00000048
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фенилацетамид (XXХI): белое твердое вещество (2,5 г, 8,59 ммоль, выход 77,9%). ESIMS: найдено для C13H11BrN2O m/z 291 (М+Н).
Figure 00000049
N-(5-Бромпиридин-3-ил)бензамид (XXХII): белое твердое вещество (2,7 г, 9,74 ммоль, выход 60%). ESIMS: найдено для C12H9BrN2O m/z 277 (М+Н).
Figure 00000050
N-(5-Бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (XXХIII): не совсем белое твердое вещество (выход 83%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 8,46-8,39 (м, 3H), 7,54 (шир.с, 1H), 1,56-1,50 (м, 1H), 1,13-1,07 (м, 2H), 0,96-0,90 (м, 2H); ESIMS найдено для C 9 H 9 BrN 2 O m/z 240,9 (M+H).
Figure 00000051
N-(5-Бромпиридин-3-ил)циклобутанкарбоксамид (XXХIV): желтое твердое вещество (2,1 г, 6,27 ммоль, выход 86,6%). ESIMS: найдено для C10H11BrN2O m/z 255 (М+Н).
Figure 00000052
N-(5-Бромпиридин-3-ил)циклопентанкарбоксамид (XXХV): желтое твердое вещество (1,9 г, 7,06 ммоль, выход 80,2%). ESIMS: найдено для C11H13BrN2O m/z 269 (М+Н).
Figure 00000053
N-(5-Бромпиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид (XXХVI): желтое твердое вещество (2,0 г, 7,06 ммоль, выход 84,3%). ESIMS: найдено для C12H15BrN2O m/z 283 (М+Н).
Figure 00000054
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-4-карбоксамид (XXХVII): воскообразное коричневое твердое вещество (выход 43%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 1,67 (дкв., 2H), 1,77 (д, 2H), 1,96 (т, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,31 (м, 1H), 2,86 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 10,34 (с, 1H); ESIMS найдено для C 12 H 16 BrN 3 O m/z 297,8 (M Br79 +H) и 299,8 (M Br81 +H).
Figure 00000055
N-(5-Бромпиридин-3-ил)метансульфонамид (XXХVIII): не совсем белое твердое вещество (выход 67%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 3,14 (с, 3H), 7,80 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 10,28 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 6 H 7 BrN 2 O 2 S m/z 250,9 (M Br79 +H) и 252,9 (M Br81 +H).
Figure 00000056
N-(5-Бромпиридин-3-ил)бензолсульфонамид (XXХIХ): белое твердое вещество (выход 84%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,58-7,61 (м, 2H), 7,65-7,67 (м, 2H), 7,83 (д, 2H), 8,15 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 10,87 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 11 H 9 BrN 2 O 2 S m/z 314,3 (M Br81 +H).
Получение промежуточного соединения (XLI) описано ниже на схеме 7.
Схема 7
Figure 00000057
Стадия 1
К раствору 3,5-дибромпиридина (XL) (1,68 г, 7,1 ммоль) в диоксане (14 мл) добавляли морфолин (682 мг, 7,8 ммоль), Cs2CO3 (3,24 г, 9,93 ммоль) и ксантфос (123 мг, 0,21 ммоль). Раствор перед добавлением Pd2(dba)3 (195 мг, 0,2 ммоль) дегазировали. Реакционную смесь облучали микроволнами при 90°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в смесь CHCl3/H2O; водный слой отделяли, промывали водой, затем рассолом и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% гексан→EtOAc:гексан 1:3), и получали 4-(5-бромпиридин-3-ил)морфолин (XLI) в виде желтого твердого вещества (1,12 г, 4,6 ммоль, выход 65%). ESIMS: найдено для C9H11BrN2O m/z 244 (М+Н).
Следующее соединение получали согласно процедуре, описанной выше на схеме 7.
Figure 00000058
1-(5-Бромпиридин-3-ил)-4-метилпиперазин (XLII): коричневое масло (выход 50%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,21 (с, 3H), 2,41-2,43 (м, 4H), 3,22-3,24 (м, 4H), 7,51-7,52 (м, 1H), 8,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,6 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 14 BrN 3 m/z 256 (M+H).
Получение промежуточного соединения 5-бром-N,N-диметилпиридин-3-амина (XLIII) отображено ниже на схеме 8.
Схема 8
Figure 00000059
Стадия 1
К раствору 3,5-дибромпиридина (XL) (2,37 г, 10,0 ммоль) в сухом ДМФА (20,0 мл) добавляли К 2 СО 3 (4,5 г, 33 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (1,79 г, 22 ммоль). Смесь нагревали в течение ночи при 200°С в запаянной пробирке. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и избыток ДМФА удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали EtOAc и водой. Органическую фазу отделяли. Водную фазу промывали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили над MgSO 4 и концентрировали, и получали 5-бром-N,N-диметилпиридин-3-амин (XLIII) в виде не совсем белого твердого вещества (1,78 г, 8,85 ммоль, выход 88%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,94 (с, 6H), 7,25 (т, J=2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 7 H 9 BrN 2 m/z 201,1 (M+H).
Получение промежуточного соединения 5-бром-N-изопропилпиридин-3-амина (XLIV) отображено ниже на схеме 9.
Схема 9
Figure 00000060
Стадия 1
К раствору 5-бромпиридин-3-амина (XXII) (535 мг, 3,09 ммоль) в МеОН (62 мл) добавляли ацетон (296 мкл, 4,02 ммоль). Доводят рН до 4 с использованием НОАс и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли NaCNBH 3 (272 мг, 4,33 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. МеОН удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO 3 . Органический слой сушили над MgSO 4 и упаривали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% гексан→гексан:EtOAc 90:10), и получали 5-бром-N-изопропилпиридин-3-амин (XLIV) в виде масла, которое постепенно отверждается до не совсем белого твердого вещества (309 мг, 1,44 ммоль, выход 47%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,12 (д, J=6,3 Гц, 6H), 3,55-3,59 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,05-7,06 (м, 1H), 7,75 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 8 H 11 BrN 2 m/z 215 (M+H).
Получение промежуточного соединения 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамина (XLVI) отображено ниже на схеме 10.
Схема 10
Figure 00000061
Стадия 1
К раствору 5-бромникотинальдегида (XLV) (5,0 г, 26,9 ммоль) в DCE (108 мл) добавляли диметиламин∙HCl (4,39 г, 53,8 ммоль) и ТЕА (7,5 г, 53,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли NaBH(OAc) 3 , и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM и насыщенным водным расствором NaHCO 3 . Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили и концентрируовали в вакууме, и получали 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин (XLVI) в виде коричневой жидкости (5,36 г, 24,9 ммоль, выход 92,6%). 1 H ЯМР (CDCl 3 ) δ м.д. 2,15 (с, 6H), 3,43 (с, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 8 H 11 BrN 2 m/z 215 (M Br79 +H) и 217 (M Br81 +H).
Перечисленные далее промежуточные соединения получали согласно процедуре, описанной выше на схеме 10.
Figure 00000062
3-Бром-5-(пирролидин-1-илметил)пиридин (XLVII): жидкость золотистого цвета (1,35 г, выход 97%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) 1,68-1,71 (м, 4H), 2,42-2,44 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,48 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 13 BrN 2 m/z 242 (M+H).
Figure 00000063
3-Бром-5-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин (XLVIII): коричневое масло (6,4 г, выход 81%). ESIMS: найдено для C10H11BrF2N2 m/z 277,0 (М+Н).
Figure 00000064
3-Бром-5-(пиперидин-1-илметил)пиридин (XLIХ): коричневая жидкость (13,1 г, выход 94%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 ) 1,36-1,39 (м, 2H), 1,46-1,51 (м, 4H), 2,31-2,32 (м, 4H), 3,46 (с, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 11 H 15 BrN 2 m/z 257 (M+H).
Figure 00000065
N-((5-Бромпиридин-3-ил)метил)этанамин (L): жидкость золотистого цвета (1,29 г, 6,00 ммоль, выход 60%). ESIMS: найдено для C8H11BrN2 m/z 215 (М+Н).
Figure 00000066
N-Бензил-1-(5-бромпиридин-3-ил)метанамин (LI): жидкость золотистого цвета (77 мг, 0,28 ммоль, выход 25%). ESIMS: найдено для C13H13BrN2 m/z 277 (М+Н).
Получение промежуточного соединения трет-бутил-(5-бромпиридин-3-ил)метил(циклопентилметил)карбамата (LVI) отображено ниже на схеме 11.
Схема 11
Figure 00000067
Стадия 1
К раствору 5-бромникотинальдегида (XLV) (2,0 г, 10,8 ммоль, 1 экв.) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH4 (2,4 г, 64,9 ммоль, 6 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток разводили в воде (15 мл), и водную фазу экстрагировали DCM (10 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, и получали (5-бромпиридин-3-ил)метанол (LII) (1,8 г, 9,57 ммоль, выход 90,0%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ м.д. 4,73 (с, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,57 (с, 1H); ESIMS найдено для C6H6BrNO m/z 188 (M+H).
Стадия 2
К раствору (5-бромпиридин-3-ил)метанола (LII) (1,60 г, 8,5 ммоль, 1 экв.), фталимида (1,24 г, 8,5 ммоль, 1 экв.) и PPh3 (3,33 г, 12,75 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (15 мл) при перемешивании при 0°С в атмосфере N2 добавляли по каплям DEAD (2,21 г, 12,75 ммоль, 1,5 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл), водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Органические слои сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (РЕ:EtOAc=4:1), и получали 2-((5-бромпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (LIII) (2,5 г, 7,88 ммоль, выход 82,3%) в виде белого твердого вещества. ESIMS: найдено для C14H9BrN2O2 m/z 317 (М+Н).
Стадия 3
Раствор 2-((5-бромпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (LIII) (1,9 г, 6,00 ммоль, 1 экв.) и гидразингидрата (2,0 г, 40 ммоль, 6 экв.) в EtOH (20 мл) нагревали при 70°С в течение 3 часов. Смесь фильтровали через слой целита®, и фильтрат концентрировали в вакууме, сырой продукт растворяли в 1н соляной кислоте (15 мл) и концентрировали досуха, затем остаток промывали ацетоном (10 мл ×3), выпавшее в осадок вещество собирали фильтрацией, сушили в вакууме и получали (5-бромпиридин-3-ил)метанамин (LIV) (1,3 г, 6,95 ммоль, выход 97,7%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ м.д. 4,34 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 8,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,6 Гц, 1H); ESIMS найдено для C6H7BrN2 m/z 187 (M+H).
Стадия 4
Раствор (5-бромпиридин-3-ил)метанамина (LIV) (1,30 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.), циклопентанкарбальдегида (0,57 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) и ТЕА (0,60 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли NaBH3CN (1,98 г, 34,6 ммоль, 6,0 экв.), и смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разводили в воде (20 мл) и экстрагировали DCM (10 мл ×3), объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме и получали 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N-(циклопентилметил)метанамин (LV) (1,23 г, 4,57 ммоль, выход 79,3%) в виде коричневого масла. ESIMS: найдено для C12H17BrN2 m/z 269 (М+Н).
Стадия 5
К раствору 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N-(циклопентилметил)метанамин (LV) (1,00 г, 3,7 ммоль, 1 экв.) и ТЕА (0,93 г, 9,2 ммоль, 2,5 экв.) в DCM (20 мл) при 0°С добавляли по частям (Вос)2О (0,85 г, 4,0 ммоль, 1,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, и получали трет-бутил-(5-бромпиридин-3-ил)метил(циклопентилметил)карбамат (LVI) (1,25 г, 3,38 ммоль, выход 91,9%) в виде белого твердого вещества. ESIMS: найдено для C17H25BrN2О2 m/z 369 (М+Н).
Получение промежуточного соединения (LX) отображено ниже на схеме 12.
Схема 12
Figure 00000068
Стадия 1
Смесь 3-нитропиридин-4-амина (LVII) (10 г, 71,94 ммоль) и уксусной кислоты (120 мл) загружали в герметично закрываемую пробирку, и затем при перемешивании добавляли NaOAc (29,50 г, 93,52 ммоль) и по каплям добавляли бром (4,7 мл, 359,7 ммоль). Герметично закрытую пробирку нагревали при 100°С в течение 28 часов, пока ТСХ не покажет израсходование исходного материала. Реакционную смесь концентрировали, и получали твердое вещество, которое растворяли в воде, подщелачивали NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали, и получали 3-бром-5-нитропиридин-4-амин (LVIII) в виде желтого твердого вещества (12 г, 55 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ м.д. 9,19 (с, 1H), 8,58 (с, 1H); ESIMS найдено для C5H4BrN3O2 m/z 217, 219 (M+, M+2).
Стадия 2
Смесь 3-бром-5-нитропиридин-4-амина (LVIII) (6 г, 26 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (3,54 г, 29 ммоль), 1н раствора Na 2 CO 3 (78 мл) и 1,4-диоксана (150 мл) трижды дегазировали аргоном. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (927 мг, 5 ммол.%), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов, пока ТСХ не покажет, что реакция завершена. Реакционную смесь пропускали через слой целита® и затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% EtOAc→МеОН:DCM 2:98), и получали 5-нитро-3,3’-бипиридин-4-амин (LIX) в виде желтого твердого вещества (5 г, 23,1 ммоль, выход 87%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц): δ м.д. 9,31 (с, 1H), 8,80-8,79 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 1H),7,52-7,48 (м, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 8 N 4 O 2 m/z 216,95 (M+H).
Стадия 3
К раствору 5-нитро-3,3’-бипиридин-4-амина (LIX) (5 г, 23 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 10% Pd/C. Раствор продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 часов. Суспензию фильтровали через целит® и концентрировали в вакууме, и получали 3,3’-бипиридин-4,5-диамин (LX) в виде не совсем белого твердого вещества (3,3 г, 17,7 ммоль, выход 76%). 1 H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ м.д. 8,63-8,53 (м, 1H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,48-7,43 (м, 2H), 6,13 (шир.с, 2H), 5,31 (шир.с, 2H); ESIMS найдено для C 10 H 10 N 4 m/z 187,10 (M+H).
Перечисленные далее соединения получали согласно процедуре, описанной выше на схеме 12.
Figure 00000069
3,4’-Бипиридин-4,5-диамин (LXI): светло-желтовато-коричневое твердое вещество (выход 84%). ESIMS: найдено для C10H10N4 m/z 187,0 (М+Н).
Figure 00000070
2,3’-Бипиридин-4’,5’-диамин (LXII): аморфное твердое вещество (выход 76%). ESIMS: найдено для C10H10N4 m/z 187,0 (М+Н).
Figure 00000071
5-(3-Фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXIII): не совсем белое твердое вещество (выход 76%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 4,72 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 7,17-7,23 (м, 3H), 7,44 (с, 1H), 7,48-7,52 (м, 1H), 7,68 (с, 1H); ESIMS найдено для C 11 H 10 FN 3 m/z 204,1 (M+H).
Figure 00000072
5-(4-Фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXIV): светло-желтое твердое вещество (выход 97%). ESIMS: найдено для C11H10FN3 m/z 204,3 (М+Н).
Figure 00000073
5-(2-Фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXV): светло-красное твердое вещество (выход 44%). ESIMS: найдено для C11H10FN3 m/z 204,4 (М+Н).
Figure 00000074
Figure 00000075
5’-Фтор-3,3’-бипиридин-4,5-диамин (LXVI): не совсем белое твердое вещество (выход 100%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 4,78 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,73-7,76 (м, 1H), 8,44-8,45 (м, 1H), 8,56 (д, J=2,8 Гц, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 9 FN 4 m/z 205 (M+H).
Figure 00000076
5-(Фуран-3-ил)пиридин-3,4-диамин (LXVII): светло-розовое твердое вещество (выход 68%). ESIMS: найдено для C9H9N3О m/z 176,0 (М+Н).
Figure 00000077
5-(Тиофен-3-ил)пиридин-3,4-диамин (LXVIII): светло-коричневое аморфное твердое вещество (выход 100%). ESIMS: найдено для C9H9N3S m/z 192,0 (М+Н).
Figure 00000078
5-(Тиофен-2-ил)пиридин-3,4-диамин (LXIХ): белое аморфное твердое вещество (1,257 г, 6,57 ммоль, выход 100%). ESIMS: найдено для C9H9N3S m/z 192,2 (М+Н).
Получение промежуточного соединения (LXХI) отображено ниже на схеме 13.
Схема 13
Figure 00000079
Стадия 1
Раствор 3-бром-5-нитропиридин-4-амина (LVIII) (618 мг, 2,83 ммоль) в 1-метилпиперазине (1 мл, 8,51 ммол) нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/Н 2 О; органический слой отделяли, сушили над MgSO 4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl 3 →MeOH(7н NH 3 ):CHCl 3 3:97), и получали 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-амин (LXX) в виде желтого твердого вещества (382 мг, 1,61 ммоль, выход 56,7%). 1 H ЯМР (CDCl 3 , 500 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 3H), 2,35-2,37 (м, 4H), 4,52-3,54 (м, 4H), 5,96 (с, 1H), 7,42 (с, 2H), 8,78 (с, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 15 N 5 O 2 m/z 238 (M+H).
Стадия 2
К раствору 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-амина (LXX) (382 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (11 мл) добавляли 10% Pd/C. Раствор продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. Суспензию фильтровали через целит® и концентрировали в вакууме, и получали 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3,4-диамин (LXXI) в виде фиолетового твердого вещества (330 мг, 1,59 ммоль, выход 99%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц,): δ 2,18 (с, 3H), 2,34-2,36 (м, 4H), 3,13-3,16 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 5,94 (с, 1H), 7,31 (с, 1H); ESIMS найдено для C 10 H 17 N 5 m/z 208 (M+H).
Перечисленные далее соединения получали согласно процедуре, описанной выше на схеме 13.
Figure 00000080
5-Морфолинопиридин-3,4-диамин (LXXII). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 3,10 (т, 4H), 3,65 (т, 4H), 3,93 (шир.с, 2H), 5,23 (шир.с, 2H), 5,94 (с, 1H), 7,33 (с, 1H); ESIMS найдено для C 9 H 14 N 4 O m/z 195 (M+H).
Figure 00000081
5-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3,4-диамин (LXXIII): фиолетовое твердое вещество (выход 83%). ESIMS: найдено для C10H16N4 m/z 193,1 (М+Н).
Получение промежуточного соединения (LXXVIII) отображено ниже на схеме 14.
Схема 14
Figure 00000082
Стадия 1
К раствору 1,3-дибром-5-фторбензола (LXXIV) (4 г, 15,75 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли трет-BuOK (5,3 г, 47,25 ммоль) и N 1 ,N 1 ,N 2 -триметилэтан-1,2-диамин (2,778 мл, 31,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали EtOAc и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над MgSO 4 и упаривали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl 3 →MeOH:CHCl 3 5:95), и получали N 1 -(3-бром-5-фторфенил)-N 2 ,N 2 -диметилэтан-1,2-диамин (LXXV) в виде коричневого вязкого масла (1,02 г, 3,91 ммоль, выход 24,8%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,17 (с, 6H), 2,40 (т, J=3,5 Гц, 2H), 3,01-3,09 (м, 2H), 6,10 (т, J=5 Гц, 1H), 6,38 (дт, J=12 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,51 (дт, J=8,5 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H); ESIMS найдено для C 12 H 16 BrFN 2 m/z 261 (M+H).
Стадии 2-3
Смесь N 1 -(3-бром-5-фторфенил)-N 2 ,N 2 -диметилэтан-1,2-диамина (LXXV) (5 г, 19,15 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,83 г, 22,98 ммоль), КОАс (5,63 г, 57,45 ммоль) и сухого ДМФА (20 мл) продували аргоном. К реакционной смеси добавляли PdCl 2 (dppf) 2 (938 мг, 1,15 ммоль), и смесь снова продували аргоном. Раствор нагревали при 95°С в течение 2 часов. Как только ТСХ покажет исчезновение (LXXV), раствор охлаждали до комнатной температуры. К такому раствору добавляли К 3 РО 4 (6,09 г, 28,72 ммоль), 3-бром-5-нитропиридин-4-амин (LVIII) (4,17 г, 19,15 ммоль, Pd(PPh 3 ) 4 (663 мг, 0,57 ммоль) и воду (4 мл). Раствор продували аргоном и нагревали при 100°С в течение 4 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали DCM и водой. Водную фазу фильтровали через целит® и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl 3 →MeOH:CHCl 3 5:95), и получали N 1 -(3-(4-амино-5-нитропиридин-3-ил)-5-фторфенил)-N 2 ,N 2 -диметилэтан-1,2-диамин (LXXVII) в виде желтого аморфного твердого вещества (3,30 г, 10,33 ммоль, выход 54,0% за две стадии). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,18 (с, 6H), 2,44 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,12 (кв., J=6 Гц, 2H), 6,01 (т, J=5 Гц, 1H), 6,35 (д, J=9 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,48 (дт, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,32 (шир.с, 2H), 8,10 (с, 1H), 9,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C 15 H 18 FN 5 O 2 m/z 320,3 (M+H).
Стадия 4
К раствору N 1 -(3-(4-амино-5-нитропиридин-3-ил)-5-фторфенил)-N 2 ,N 2 -диметилэтан-1,2-диамина (LXXVII) (2,1 г, 6,58 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 10% Pd/C (300 мг, 15% мас.). Раствор продували водородом и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит® и концентрировали в вакууме, и получали 5-(3-(2-(диметиламино)этиламино)-5-фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXXVIII) в виде коричневого твердого вещества (1,90 г, 6,57 ммоль, выход 99,8%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 6H), 2,46 (т, J=7 Гц, 2H), 3,12 (кв., J=6 Гц, 2H), 4,79 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 5,91 (т, J=5 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 6,36 (т, J=2 Гц, 1H), 6,37-6,42 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,64 (с, 1H); ESIMS найдено для C 15 H 20 FN 5 m/z 290,1 (M+H).
Получение промежуточного соединения (LXXХIII) отображено ниже на схеме 15.
Схема 15
Figure 00000083
Стадия 1
К раствору 3-бром-5-фторбензальдегида (LXXIХ) (2,03 г, 10,01 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли метансульфонамид (1,43 г, 15,01 ммоль) и ТЕА (2,79 мл, 20,02 ммоль). Добавляли NaBH(OAc)3 (3,00 г, 14,13 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали EtOАс и водой. Органический слой отделяли и промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме, и получали N-(3-бром-5-фторбензил)метансульфонамид (LXXХ) в виде бесцветного масла (2,653 г, 9,40 ммоль, выход 93,9%). ESIMS: найдено для C8H9BrFNO2S m/z 282,0 (М+Н).
Стадии 2-4
Процедуру можно найти на схеме 13, стадии 2-4. N-(3-(4,5-Диаминопиридин-3-ил)-5-фторбензил)метансульфонамид LXXХIII выделяли в виде светло-желтовато-коричневого твердого вещества (482,4 мг, 1,38 ммоль, выход количественный). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,92 (с, 3H), 4,24 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,80 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 7,11-7,13 (м, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,64 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H); ESIMS найдено для C 13 H 15 FN 4 O 2 S m/z 311 (M+H).
Пример 1
Получение соединения (I) отображено ниже на схеме 16.
Схема 16
Figure 00000084
Стадии 1-2
Раствор 5-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-3-карбальдегида (II) (498 мг, 1,4 ммоль), бис(пинаколато)дибора (426 мг, 1,6 ммоль) и КОАс (412 мг, 4,2 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) продували азотом. К реакционной смеси добавляли PdCl 2 (dppf) 2 (68 мг, 0,08 ммоль), и смесь снова продували азотом. Раствор нагревали при 90°С в течение 2 часов. Как только ТСХ покажет исчезновение (II), раствор охлаждали до комнатной температуры. К такому раствору добавляли К 3 РО 4 (446 мг, 2,1 ммоль), N-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутанамид (ХХVIII) (358 мг, 1,4 ммоль, Pd(PPh 3 ) 4 (48 мг, 0,042 ммоль) и воду (2 мл). Раствор продували азотом и нагревали при 90°С в течение 4 часов. Реакционную смесь пропускали через слой целита® и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде, обрабатывали ультразвуком, фильтровали и сушили. Сырой продукт реакции очищали на колонке с силикагелем (100% DCM→MeOH:DCM 3:97), и получали N-(5-(3-формил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид (LXXХIV) в виде не совсем белого твердого вещества (239 мг, 0,59 ммоль, выход 42%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,96 (д, 6H), 1,60-1,67 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 2,05-2,15 (м, 3H), 2,26 (д, 2H), 2,39-2,47 (м, 1H), 3,80-3,86 (м, 1H), 3,89-3,93 (м, 1H), 6,13 (дд, 1H), 7,91 (дд, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 10,23 (с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 26 N 4 O 3 m/z 407,3 (M+H).
Стадии 3-4
Раствор N-(5-(3-формил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (LXXХIV) (52 мг, 0,127 ммоль), (5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3,4-диамина (LVIII) (29 мг, 0,13 ммоль) и серы (45 мг, 0,13 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и упаривали в вакууме. Вязкий остаток сушили в течение ночи в вакууме. Твердое вещество промывали холодной водой и сушили в вакууме. Сырой продукт (LXXXV) растворяли в DCM (5 мл), затем в Et 3 SiH (48 мкл, 0,30 ммоль), и постепенно добавляли ТФК (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока ТСХ (10% МеОН/DCM) не покажет завершение реакции. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток обрабатывали водой и ультразвуком и затем подщелачивали водным раствором аммиака. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили. Сырой продукт нагревали в EtOAc, и раствор фильтровали горячим для удаления примесей. Горячий EtOAc раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и получали 3-метил-N-(5-(3-(7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-бутанамид I в виде розового твердого вещества (36 мг, 0,071 ммоль, выход 59%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,97 (д, 6H), 2,13 (м, 1H), 2,27 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 6,70 (с, 1H), 7,79 (дд, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 12,97 (с, 1H), 13,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 31 N 9 O m/z 510,5 (M+H).
Перечисленные далее соединения получали согласно процедуре, описанной выше в примере 1.
Figure 00000085
N-(5-(3-(7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)изобутирамид 2
Кирпично-красное твердое вещество (выход 35%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,16 (д, 6H), 2,33 (шир.с, 3H), 2,58 (м, 4H), 2,64 (м, 1H), 3,49 (м, 4H), 6,71 (с, 1H), 7,79 (дд, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,86 (дд, 1H), 10,23 (с, 1H), 12,99 (с, 1H), 13,83 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 29 N 9 O m/z 496,4 (M+H).
Figure 00000086
N,N-Диметил-1-(5-(3-(7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 3
Не совсем белое твердое вещество (выход 63%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,22 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 2,46 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 3,55 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,81 (дд, 2H), 8,03 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,84 (д, 1H), 12,95 (шир.с, 1H), 13,81 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 29 N 9 m/z 468,3(M+H).
Figure 00000087
7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 4
Светло-коричневое твердое вещество (выход 51%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 3H),2,56-2,67 (м, 4H), 3,43-3,54 (м, 4H), 6,72 (с, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,83 (дд, 2H), 8,16 (дд, 1H), 8,61 (дд, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,96 (д, 1H), 13,00 (шир.с, 1H), 13,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 22 N 8 m/z 411,1 (M+H).
Figure 00000088
4-(5-(3-(7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)морфолин 5
Не совсем белое твердое вещество (выход 60%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 3H), 2,46 (м, 4H), 3,36 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 3,80 (т, 4H), 6,69 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,80 (дд, 2H), 8,35 (дд, 2H), 8,66 (д, 1H), 12,92 (шир.с, 1H), 13,76 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 29 N 9 O m/z 496,5 (M+H).
Figure 00000089
4-(2-(5-(Пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-7-ил)морфолин 6
Бежевое твердое вещество (выход 65%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 3,41 (т, 4H), 3,76 (т, 4H), 6,75 (шир.с, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,83 (дд, 2H), 8,17 (дд, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,66 (шир.с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 13,05 (шир.с, 1H), 13,84 (с, 1H); ESIMS найдено для C 22 H 19 N 7 O m/z 398,0 (M+H).
Figure 00000090
2-(5-(5-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 7
Не совсем белое твердое вещество (выход 68%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,29 (с, 3H), 2,57 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 7,52 (шир.с, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,81 (дд, 2H), 8,34 (м, 3H), 8,70 (с, 1H), 9,06 (шир.с, 1H), 13,45 (шир.с, 1H), 13,89 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 22 N 8 m/z 410,9 (M+H).
Figure 00000091
N-(5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)изобутирамид 9
Желтовато-коричневое твердое вещество (выход 63%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,16 (д, 6H), 2,67 (септ., 1H), 7,53 (д, 1H), 7,79 (дд, 2H), 8,34 (д, 1H), 8,40, (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 13,49 (с, 1H), 13,98 (с, 1H); ESIMS найдено для C 22 H 19 N 7 O m/z 398,0 (M+H).
Figure 00000092
N-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид 10
Белое твердое вещество (выход 98%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,98 (д, 6H), 2,13 (м, 1H), 2,28 (д, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,60 (дд, 1H), 7,84 (дд, 2H), 8,27 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,87 (д, 2H), 10,23 (с, 1H), 13,81 (шир.с, 1H), 14,05 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 24 FN 7 O m/z 506,1 (M+H).
Figure 00000093
N-(5-(3-(7-(2-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид 11
Белое твердое вещество (выход 37%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,98 (д, 6H), 2,13 (м, 1H), 2,29 (д, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,48-7,63 (м, 1H), 7,77-7,84 (м, 2H), 8,15 (м, 1H), 8,30-8,45 (м, 1H), 8,51-8,60 (дд, 1H), 8,73 (дд, 1H), 8,85 (м, 2H), 8,88 (с, 1H), 10,27 (м, 1H), 13,68 (шир.с, 1H), 14,93 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 24 FN 7 O m/z 506,3 (M+H).
Figure 00000094
N-(5-(3-(7-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид 12
Белое твердое вещество (выход 50%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,98 (д, 6H), 2,17 (м, 1H), 2,32 (д, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,84 (с, 2H), 8,45 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,72 (д, 1H), 8,83 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,71 (шир.с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 24 FN 7 O m/z 506,1 (M+H).
Figure 00000095
7-(3-Фторфенил)-2-(5(пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 15
Коричневое вещество (выход 75%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,32 (тд, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,49 (д, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 9,03 (1H), 13,82 (шир.с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 24 H 15 FN 6 m/z 407,3 (M+H).
Figure 00000096
1-(5-(3-(7-(5-Фторпиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 16
Не совсем белое твердое вещество (выход 60%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,36 (шир.с, 6H), 3,69 (шир.с, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,83 (м, 3H), 8,92 (с, 2H), 9,49 (с, 1H), 13,86 (с, 1H), 14,06 (с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 21 FN 8 m/z 465,0 (M+H).
Figure 00000097
N-(5-(3-(7-(5-Фторпиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пропионамид 20
Коричневое твердое вещество (выход 63%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,13 (т, 3H), 2,41 (м, 2H), 7,81-7,87 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,78-8,93 (м, 4H), 9,40 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 13,91 (шир.с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 19 FN 8 O m/z 479,1 (M+H).
Figure 00000098
N-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пропионамид 24
Желтовато-коричневое твердое вещество (37,5 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,14 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,44 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (т, J=8 Гц, 1H), 7,61 (кв., J=8 Гц, 1H), 7,84 (кв., J=8,5 Гц, 2H), 8,23 (шир.с, 1H), 8,35 (шир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,93 (шир.с, 1H), 10,24 (с, 1H), 14,07 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 20 FN 7 O m/z 478,3 (M+H).
Figure 00000099
N-(5-(3-(7-(2-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)изобутирамид 31
Бежевое твердое вещество (27,5 мг, выход 20,3%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,17 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,68 (секст., J=7 Гц, 1H), 7,40-7,52 (м, 3H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,84 (дд, J=9 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,50 (шир.с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,80 (шир.с, 1H), 10,27 (с, 1H), 13,09 (шир.с, 1H), 14,29 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 22 FN 7 O m/z 492,2 (M+H).
Figure 00000100
N-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид 86
Бежевое твердое вещество (14,1 мг, выход 16,1%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 3,76 (с, 2H), 7,18 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,29-7,42 (м, 4H), 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,36 (д, J=11 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,86 (д, J=3 Гц, 1H), 10,56 (с, 1H), 13,77 (с, 1H), 14,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C 32 H 22 FN 7 O m/z 540,5 (M+H).
Figure 00000101
1-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 89
Светло-коричневое твердое вещество (16,1 мг, выход 19,0%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,30 (шир.с, 9H), 3,69 (шир.с, 2H), 7,31 (дт, J=2,5 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 (кв., J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=9 Гц, 1H), 8,08 (шир.с, 1H), 8,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=7 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,88 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,99 (с, 1H), 13,78 (шир.с, 1H), 14,04 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 22 FN 7 m/z 463,9 (M+H).
Figure 00000102
N-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметилбутанамид 90
Светло-коричневое твердое вещество (10,5 мг, выход 5,9%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц,) δ м.д. 1,06 (с, 9H), 2,28 (с, 2H), 7,24 (дт, J=8,5 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,59 (кв., J=8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=11 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,77 (дд, J=5,5 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,87 (д, J=8 Гц, 2H), 10,17 (с, 1H), 13,78 (с, 1H), 14,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C 30 H 26 FN 7 O m/z 520,3 (M+H).
Figure 00000103
N-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 91
Желто-белое твердое вещество (3,7 мг, выход 1,5%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,92-0,97 (м, 2H), 1,01-1,06 (м, 2H), 1,86 (квин., J=4,5 Гц, 1H), 7,18 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,56 (кв., J=8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,86-8,10 (м, 2H), 8,47 (т, J=2,5 Гц, 1H), 8,50 (шир.с, 1H), 8,62 (д, J=2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,82 (с, 2H); ESIMS найдено для C 28 H 20 FN 7 O m/z 489,8 (M+H).
Figure 00000104
N-(5-(3-(7-(3-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 94
Светло-коричневое твердое вещество (27,6 мг, выход 29,0%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,16-1,25 (м, 1H), 1,31 (кв., J=12,5 Гц, 2H), 1,45 (кв., J=12 Гц, 2H), 1,67 (д, J=11,5 Гц, 1H), 1,79 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,88 (д, J=12 Гц, 2H), 2,41 (дкв., J=8 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,60 (кв., J=7,5 Гц, 1H), 7,84 (кв., J=9 Гц, 2H), 8,28 (д, 8 Гц, 1H), 8,39 (т, J=11 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,86 (д, J=6 Гц, 2H), 10,17 (с, 1H), 13,77 (с, 1H), 14,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C 31 H 26 FN 7 O m/z 532,2 (M+H).
Figure 00000105
5-(3-(7-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-амин 97
Желтовато-коричневое твердое вещество (51,0 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 5,53 (шир.с, 2H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,78 (кв., J=8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,23 (шир.с, 1H), 8,46 (шир.с, 2H), 8,67 (с, 1H), 8,84 (с, 2H), 13,72 (шир.с, 1H), 14,02 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 24 H 16 FN 7 m/z 422,0 (M+H).
Figure 00000106
7-(4-Фторфенил)-2-(5-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 99
Светло-коричневое твердое вещество (18,2 мг, выход 14,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,39 (с, 3H), 7,36 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J=5 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,28 (шир.с, 2H), 8,54 (д, J=3,5 Гц, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 9,06 (шир.с, 1H), 14,21 (с, 1H); ESIMS найдено для C 25 H 17 FN 6 m/z 421,0 (M+H).
Figure 00000107
N-(5-(3-(7-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид 102
Желтовато-коричневое твердое вещество (66,3 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 7,38 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,85 (с, 2H), 8,48 (шир.с, 2H), 8,62 (шир.с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,83 (с, 1H), 8,85 (шир.с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 13,76 (шир.с, 1H), 14,03 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 24 FN 7 O m/z 506,1 (M+H).
Figure 00000108
N-(5-(3-(7-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бензамид 104
Светло-коричневое твердое вещество (1,1 мг, 0,002 ммоль, выход 2,4%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,39 (т, J=9 Гц, 2H), 7,59 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,65 (д, J=7 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 8,06 (дд, J=1 Гц, J=8,5 Гц, 2H), 8,47 (шир.с, 2H), 8,70 (шир.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,91 (шир.с, 1H), 8,99 (с, 1H), 10,69 (с, 1H), 14,12 (с, 1H); ESIMS найдено для C 31 H 20 FN 7 O m/z 526,3 (M+H).
Figure 00000109
7-(4-Фторфенил)-2-(5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 107
Коричневое твердое вещество (12,7 мг, выход 57%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,71 (шир.с, 4H), 2,47-2,56 (м, 4H), 3,76 (с, 2H), 7,41 (т, J=9 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,45 (т, J=6 Гц, 2H), 8,56 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 13,72 (шир.с, 1H), 14,00 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 24 FN 7 m/z 490,2 (M+H).
Figure 00000110
N-(5-(3-(7-(4-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклобутанкарбоксамид 111
Коричневое твердое вещество (4,1 мг, 0,008 ммоль, выход 22,0%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,25-1,36 (м, 1H), 1,43-1,53 (м, 1H), 1,77-1,88 (м, 1H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 1H), 2,84-2,95 (м, 1H), 7,35 (шир.с, 2H), 7,40 (т, J=9 Гц, 2H), 7,84 (с, 2H), 8,19 (шир.с, 1H), 8,47 (шир.с, 1H), 8,63 (шир.с, 1H), 8,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,73 (шир.с, 1H), 8,84 (шир.с, 1H), 10,17 (с, 1H), 13,74 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 22 FN 7 O m/z 504,1 (M+H).
Figure 00000111
5-(3-(7-(2-Фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-N-изопропилпиридин-3-амин 124
Желтовато-коричневое твердое вещество (11,1 мг, 0,024 ммоль). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,14-1,26 (м, 6H), 3,59-3,77 (м, 1H), 5,80-5,90 (м, 1H), 7,10, 7,20 (2 ротамера, 1H), 7,32-7,43 (м, 2H), 7,48-7,59 (м, 1H), 7,77 (с, 2H), 8,03-8,13 (м, 1H), 8,30, 8,49 (2 ротамера, 1H), 8,68, 8,69 (2 ротамера, 1H), 8,88, 9,10 (2 ротамера, 1H), 13,66, 13,68 (2 ротамера, 1H), 13,87, 13,94 (2 ротамера, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 22 FN 7 m/z 463,9 (M+H).
Figure 00000112
7-(2-Фторфенил)-2-(5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 127
Коричневое твердое вещество (53,7 мг, выход 39%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,36-1,57 (м, 6H), 2,42 (м, 4H), 3,61 (с, 2H), 7,35-7,46 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 1H), 7,82 (д, J=9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,16 (т, J=8 Гц, 1H), 8,52 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,79 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 13,71 (с, 1H), 13,99 (с, 1H); ESIMS найдено для C 30 H 26 FN 7 m/z 504,3 (M+H).
Figure 00000113
7-(Пиридин-3-ил)-2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 136
Светло-коричневое твердое вещество (35,1 мг, выход 51,5%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,56-7,64 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=10 Гц, 1H), 8,19 (тд, J=1,5 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 8,77 (шир.с, 2H), 8,86 (с, 1H), 8,95 (шир.с, 1H), 9,01 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,52 (шир.с, 1H), 14,06 (с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 15 N 7 m/z 389,8 (M+H).
Figure 00000114
2-(5-(4-Метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 154
Светло-желтое твердое вещество (2,7 мг, выход 3,0%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,42 (с, 3H), 7,45 (д, J=5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,36 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,65 (д, J=5 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 13,85 (с, 1H), 14,05 (с, 1H); ESIMS найдено для C 24 H 17 N 7 m/z 404,1 (M+H).
Figure 00000115
7-(Пиридин-4-ил)-2-(5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 163
Коричневое твердое вещество (9,7 мг, выход 70%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,73 (шир.с, 4H), 2,51-2,62 (м, 4H), 3,76 (с, 2H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,47 (д, J=4 Гц, 2H), 8,56 (с, 1H), 8,77 (д, J=4 Гц, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,93 (шир.с, 3H), 13,85 (шир.с, 1H), 14,04 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 24 N 8 m/z 473,3 (M+H).
Figure 00000116
2-(5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 164
Коричневое твердое вещество (70 мг, выход 73%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,40 (шир.с, 2H), 1,51 (шир.с, 4H), 2,43 (шир.с, 4H), 3,63 (шир.с, 2H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,54 (с, 1H), 8,76 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,84 (с, 1H), 8,90-8,97 (м, 3H), 13,85 (шир.с, 1H), 14,04 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 26 N 8 m/z 487,1 (M+H).
Figure 00000117
N-(5-(3-(7-(Пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклопентанкарбоксамид 170
Желтовато-коричневое твердое вещество (30,2 мг, 0,06 ммоль). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,54-1,65 (м, 2H), 1,65-1,76 (м, 2H), 1,76-1,87 (м, 2H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,88 (квин., J=8 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 8,46 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,66 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,70-8,77 (м, 3H), 8,86 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 13,86 (шир.с, 1H), 14,06 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 24 N 8 O m/z 501,2 (M+H).
Figure 00000118
1-Циклопентил-N-((5-(3-(7-(пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)метил)метанамин 173
Коричневое твердое вещество (1,7 мг, 0,003 ммоль, выход 2,5%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,41-1,63 (м, 8H), 1,79 (шир.с, 1H), 3,01 (шир.с, 2H), 4,34 (шир.с, 2H), 7,84-7,89 (м, 1H), 7,92 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,47 (д, J=6 Гц, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,76 (д, J=6 Гц, 2H), 8,86 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 13,81 (шир.с, 1H), 14,11 (с, 1H); ESIMS найдено для C 30 H 28 N 8 m/z 501,3 (M+H).
Figure 00000119
N-(5-(3-(7-(Пиридин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пропионамид 174
Желтовато-коричневое твердое вещество (40,1 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,15 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,44 (кв., J=7 Гц, 2H), 7,47 (шир.с, 1H), 7,89 (с, 2H), 8,03 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,59 (шир.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,75(шир.с, 1H), 8,83 (шир.с, 1H), 9,03 (шир.с, 1H), 9,21 (шир.с, 2H), 10,30 (с, 1H), 14,10 (с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 20 N 8 O m/z 461,1 (M+H).
Figure 00000120
Figure 00000121
7-(Пиридин-2-ил)-2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 177
Белое твердое вещество (32,4 мг, выход 41,6%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,51 (дд, J=7 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9 Гц, 1H), 8,02 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4 Гц, 1H), 8,84 (шир.с, 1H), 8,90 (шир.с, 1H), 9,05 (шир.с, 2H), 9,20 (шир.с, 2H), 14,09 (с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 15 N 7 m/z 390,2 (M+H).
Figure 00000122
N,N-Диметил-1-(5-(3-(7-(пиридин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 186
Светло-коричневое твердое вещество (18,4 мг, выход 25,8%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,84 (с, 6H), 4,47 (с, 2H), 7,52 (дд, J=6,5 Гц, J=4,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 2H), 8,02 (т, J=7 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,80-9,26 (м, 6H), 14,17 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 22 N 8 m/z 447,0 (M+H).
Figure 00000123
3-Метил-N-(5-(3-(7-(пиперидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бутанамид 199
Коричневое твердое вещество (22,7 мг, выход 22,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,98 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,52-1,64 (м, 6H), 2,13 (септ., J=7 Гц, 1H), 2,28 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,38-3,52 (м, 4H), 6,67 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 8,36 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,66 (с, 1H), 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 10,26 (с, 1H), 12,88 (с, 1H), 13,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 30 N 8 O m/z 495,4 (M+H).
Figure 00000124
2-(5-(4-Метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(пиперидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 202
Белое твердое вещество (1,5 мг, выход 1,1%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,65 (шир.с, 6H), 2,38 (с, 3H), 3,51 (шир.с, 4H), 7,02 (шир.с, 1H), 7,59 (дд, J=9 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,64 (шир.с, 2H), 8,71 (шир.с, 1H), 13,76 (шир.с, 1H), 14,21 (с, 1H); ESIMS найдено для C 24 H 23 N 7 m/z 410,1 (M+H).
Figure 00000125
N-(5-(3-(7-(Пиперидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид 205
Желтовато-коричневое твердое вещество (66,5 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,29 (с, 9H), 1,60 (шир.с, 6H), 3,48 (шир.с, 4H), 6,67 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 8,41 (т, J=2 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,97 (д, J=2 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H), 12,89 (с, 1H), 13,81 (с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 30 N 8 O m/z 495,5 (M+H).
Figure 00000126
7-(Пиперидин-1-ил)-2-(5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 211
Коричневое твердое вещество (17,1 мг, выход 53%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,61 (шир.с, 6H), 1,74 (шир.с, 4H), 2,48-2,56 (м, 4H), 3,48 (шир.с, 4H), 3,75 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,81 (кв., J=9,5 Гц, 2H), 8,04 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 12,88 (шир.с, 1H), 13,79 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 30 N 8 m/z 479,3 (M+H).
Figure 00000127
N-(5-(3-(7-(Пиперидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бутирамид 214
Коричневое твердое вещество (33,2 мг, 0,069 ммоль). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,61 (шир.с, 6H), 1,66 (секст., J=7,5 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,48 (шир.с, 4H), 6,67 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,85 (д, J=1,5 Гц, 1H), 10,27 (с, 1H), 12,88 (с, 1H), 13,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 28 N 8 O m/z 481,0 (M+H).
Figure 00000128
N-(5-(3-(7-(Пиперидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклобутанкарбоксамид 217
Бежевое твердое вещество (12 мг, 0,024 ммоль, выход 46,9%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,61 (шир.с, 6H), 1,80-1,88 (м, 1H), 1,93-2,04 (м, 1H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,22-2,33 (м, 2H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,48 (шир.с, 4H), 6,67 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 8,37 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,87 (д, J=2 Гц, 1H), 10,12 (с, 1H), 12,88 (с, 1H), 13,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 28 N 8 O m/z 493,2 (M+H).
Figure 00000129
5-(3-(7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-амин 247
Желтовато-коричневое твердое вещество (9,6 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,36 (с, 3H), 2,44-2,56 (м, 4H), 3,46 (шир.с, 4H), 5,50 (с, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,26 (т, J=2 Гц, 1H), 7,65-7,76 (м, 2H), 7,96 (д, J=2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 12,95 (с, 1H), 13,76 (с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 23 N 9 m/z 426,4 (M+H).
Figure 00000130
N-(5-(3-(7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид 252
Бежевое твердое вещество (7,0 мг, выход 4,5%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 3H), 2,46 (шир.с, 5H), 3,45 (шир.с, 3H), 3,74 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,27 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,32-7,41 (м, 4H), 7,79 (с, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,58 (с, 1H), 12,96 (с, 1H), 13,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C 31 H 29 N 9 O m/z 544,2 (M+H).
Figure 00000131
3,3-Диметил-N-(5-(3-(7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бутанамид 257
Белое твердое вещество (65,7 мг, выход 23,0%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,06 (с, 9H), 2,24 (с, 4H), 2,28 (с, 2H), 2,46 (шир.с, 4H), 3,45 (шир.с, 3H), 6,69 (с, 1H), 7,79 (ABq, J=10,5 Гц, 2H), 8,37 (т, J=2 Гц, 1H), 8,65 (дт, J=9,5 Гц, J=2 Гц, 3H), 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 10,2 (с, 1H), 12,97 (с, 1H), 13,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 33 N 9 O m/z 524,3 (M+H).
Figure 00000132
N-(5-(3-(7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 260
Коричневое твердое вещество (30,0 мг, выход 15,1%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,83-0,91 (м, 4H), 1,80-1,87 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,47 (шир.с, 5H), 3,45 (шир.с, 3H), 6,69 (с, 1H), 7,78 (ABq, J=9 Гц, 2H), 8,36 (д, J=2 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2 Гц, 2H), 8,84 (д, J=2 Гц, 1H), 10,60 (с, 1H), 12,96 (с, 1H), 13,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 27 N 9 O m/z 494,4 (M+H).
Figure 00000133
Figure 00000134
N-(5-(3-(7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 263
Коричневое твердое вещество (1,7 мг, выход 2,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,16-1,26 (м, 5H), 1,31 (кв., J=12,5 Гц, 2H), 1,45 (кв., J=9,5 Гц, 3H), 1,67 (д, J=12 Гц, 1H), 1,78 (д, J=18 Гц, 2H), 1,87 (д, J=12 Гц, 2H), 2,23-2,51 (м, 6H), 3,44 (шир.с, 3H), 6,70 (1H), 7,79 (ABq, J=13,5 Гц, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,60 (д, J=2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4 Гц, 2H), 8,84 (д, J=2 Гц, 1H), 10,20 (с, 1H), 12,99 (шир.с, 1H), 13,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C 30 H 33 N 9 O m/z 536,3 (M+H).
Figure 00000135
5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-амин 268
Желтовато-коричневое твердое вещество (81,6 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,54 (шир.с, 1H), 7,81 (дд, J=8,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,5 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,56 (д, J=6 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 14,31 (с, 1H); ESIMS найдено для C 18 H 13 N 7 m/z 328,1 (M+H).
Figure 00000136
N-(5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид 274
Бежевое твердое вещество (19,0 мг, выход 10,3%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 3,74 (с, 2H), 7,27 (т, J=7 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 4H), 7,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,81 (ABq, J=11,5 Гц, 2H), 8,34 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,38 (т, J=2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 10,58 (с, 1H), 13,48 (шир.с, 1H), 13,95 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 19 N 7 O m/z 446,3 (M+H).
Figure 00000137
N-(5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бензамид 275
Светло-коричневое твердое вещество (2,1 мг, 0,005 ммоль, выход 3,1%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,57 (дт, J=2 Гц, J=7,5 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=2,5 Гц, J=7,5 Гц, 2H), 7,86 (с, 2H), 8,05 (дд, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц, 2H), 8,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,57 (дт, J=2 Гц, J=4 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,04 (д, J=2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 10,64 (с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 25 H 17 N 7 O m/z 432,3 (M+H).
Figure 00000138
N-(5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметилбутанамид 280
Светло-коричневое твердое вещество (12,2 мг, выход 10,9%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,07 (с, 9H), 2,29 (с, 2H), 7,85 (дд, J=9 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,06 (шир.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,62 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=7 Гц, J=1,5 Гц, 2H), 8,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,58 (шир.с, 1H), 10,28 (с, 1H), 14,35 (с, 1H), 14,78 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 24 H 23 N 7 O m/z 426,1 (M+H).
Figure 00000139
N-(5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 283
Желто-белое твердое вещество (5,7 мг, выход 2,3%). 1 H ЯМР (CD 3 OD, 500 МГц) δ м.д. 0,91-0,96 (м, 2H), 1,02-1,07 (м, 2H), 1,86 (квин., J=3,5 Гц, 1H), 7,21 (сд, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=7,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,59 (т, J=2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2 Гц, 2H), 8,71 (д, J=2 Гц, 2H), 8,84 (с, 1H); ESIMS найдено для C 22 H 17 N 7 O m/z 396,3 (M+H).
Figure 00000140
N-(5-(3-(3Н-Имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 286
Светло-коричневое твердое вещество (31,2 мг, выход 13,3%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,16-1,34 (м, 3H), 1,45 (дкв., J=12,5 Гц, J=3 Гц, 2H), 1,67 (д, J=17 Гц, 1H), 1,79 (д, J=13 Гц, 2H), 1,87 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,41 (т квин, J=11,5 Гц, J=3,5 Гц, 1H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,82 (дкв., J=9 Гц, J=1,5 Гц, 2H), 8,34 (д, 5 Гц, 1H), 8,40 (т, J=2 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (шир.с, 1H), 10,21 (с, 1H), 13,51 (шир.с, 1H), 13,99 (с, 1H); ESIMS найдено для C 25 H 23 N 7 O m/z 438,0 (M+H).
Figure 00000141
N-(5-(3-(7-(Тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пропионамид 289
Желтовато-коричневое твердое вещество (24,9 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,46 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 7,76 (дд, J=4,5 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,88 (с, 2H), 8,15 (шир.с, 1H), 8,65 (шир.с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,78 (шир.с, 1H), 8,82-8,93 (м, 3H), 10,30 (с, 1H), 14,13 (с, 1H); ESIMS найдено для C 25 H 19 N 7 OS m/z 466,2 (M+H).
Figure 00000142
5-(3-(7-(Тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-амин 291
Желтовато-коричневое твердое вещество (11,9 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 5,49 (с, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,70-7,83 (м, 3H), 7,99 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,22 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 13,67 (с, 1H), 13,97 (с, 1H); ESIMS найдено для C 22 H 15 N 7 S m/z 410,1 (M+H).
Figure 00000143
2-(5-(4-Метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 293
Светло-коричневое твердое вещество (36,0 мг, выход 35,0%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,47 (с, 3H), 7,66 (дд, J=9,5 Гц, J=5,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,80 (кв., J=3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,16 (шир.с, 1H), 8,56-8,64 (м, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,82 (шир.с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 14,41 (с, 1H); ESIMS найдено для C 23 H 16 N 6 S m/z 409,4 (M+H).
Figure 00000144
N,N-Диметил-5-(3-(7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-амин 295
Желтовато-коричневое твердое вещество (28,8 мг, 0,066 ммоль). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 3,09 (с, 6H), 7,43 (с, 1H), 7,73 (дд, J=4,5 Гц, J=7,5 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=1,5 Гц, J=9 Гц, 1H), 8,17 (шир.с, 1H), 8,19 (д, J=3 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,80 (шир.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 13,81 (шир.с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 24 H 19 N 7 S m/z 438,1 (M+H).
Figure 00000145
N,N-Диметил-1-(5-(3-(7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 301
Коричневое твердое вещество (45 мг, выход 43,3%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 6H), 3,59 (д, J=3 Гц, 2H), 7,75 (дд, J=10 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,20 (д, J=5 Гц, 1H), 8,54 (ABq, J=10,5 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,94 (д, J=2 Гц, 1H), 13,69 (с, 1H), 14,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C 25 H 21 N 7 S m/z 452,0 (M+H).
Figure 00000146
2-(5-(5-(Пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 303
Коричневое твердое вещество (92,8 мг, выход 52%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,39 (шир.с, 2H), 1,51 (шир.с, 4H), 2,43 (шир.с, 4H), 3,64 (с, 2H), 7,75 (т, J=4,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,19 (д, J=5 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,79 (с, 2H), 8,81 (с, 1H), 8,92 (с, 2H), 13,69 (шир.с, 1H), 14,01 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 25 N 7 S m/z 492,3 (M+H).
Figure 00000147
3,3-Диметил-N-(5-(3-(7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бутанамид 304
Коричневое твердое вещество (15 мг, выход 26,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,07 (с, 9H), 2,32 (с, 2H), 7,84 (дт, J=3 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,23 (шир.с, 1H), 8,66 (шир.с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,94 (шир.с, 1H), 9,00 (шир.с, 1H), 9,11 (шир.с, 1H), 10,30 (с, 1H), 14,42 (с, 1H), 14,93 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 25 N 7 OS m/z 508,2 (M+H).
Figure 00000148
Figure 00000149
1-Циклопентил-N-((5-(3-(7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)метил)метанамин 311
Светло-коричневое твердое вещество (4,9 мг, 0,01 ммоль, выход 5,4%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,13-1,26 (м, 2H), 1,39-1,56 (м, 4H), 1,70 (шир.с, 2H), 2,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 7,76 (дд, J=5 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,19 (шир.с, 1H), 8,22 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,79 (с, 2H), 8,82 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 14,01 (шир.с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 27 N 7 S m/z 506,0 (M+H).
Figure 00000150
7-(Фуран-3-ил)-2-(5-(пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 315
Коричневое твердое вещество (68 мг, выход 77,5%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 7,44 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,87 (кв., J=9 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 8,21 (дд, J=11 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=9,5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,86 (д, J=10 Гц, 2H), 9,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 13,65 (с, 1H), 14,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C 22 H 14 N 6 O m/z 379,1 (M+H).
Figure 00000151
N-(5-(3-(7-(Фуран-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид 319
Желтовато-коричневое твердое вещество (42,2 мг). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 7,83 (с, 1H), 7,86 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,77 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,91 (д, J=2 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H), 13,68 (шир.с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 23 N 7 O 2 m/z 478,3 (M+H).
Figure 00000152
N-(5-(3-(7-(Фуран-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид 321
Бежевое твердое вещество (12,6 мг, выход 7,3%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 3,76 (с, 2H), 7,27 (т, J=7 Гц, 1H), 7,30-7,40 (м, 4H), 7,45 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,84 (ABq, J=11,5 Гц, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,76 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 10,58 (с, 1H), 13,65 (с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 30 H 21 N 7 O 2 m/z 512,1 (M+H).
Figure 00000153
N-(5-(3-(7-(Фуран-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)пентанамид 329
Коричневое твердое вещество (70,0 мг, 0,15 ммоль, выход 7,3%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,37 (секст., J=7,5 Гц, 2H), 1,63 (квин., J=7,5 Гц, 2H), 2,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,82-7,93 (м, 3H), 8,60 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,88 (с, 1H), 8,96 (шир.с, 1H), 10,30 (с, 1H), 14,25 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 23 N 7 O 2 m/z 478,3 (M+H).
Figure 00000154
N-(5-(3-(7-(Фуран-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 330
Светло-коричневое твердое вещество (10,6 мг, выход 4,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,82-0,86 (м, 4H), 1,86 (квин., J=5,5 Гц, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,84-7,92 (м, 3H), 8,64 (шир.с, 1H), 8,71 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,83 (д, J=9 Гц, 2H), 8,89 (с, 1H), 8,98 (шир.с, 1H), 10,64 (с, 1H), 14,28 (с, 1H); ESIMS найдено для C 26 H 19 N 7 O 2 m/z 461,9 (M+H).
Figure 00000155
N-(5-(3-(7-(Фуран-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 333
Коричневое твердое вещество (9,7 мг, выход 3,8%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,14-1,36 (м, 3H), 1,46 (дкв., J=12,5 Гц, J=2,5 Гц, 2H), 1,49 (дкв., J=12,5 Гц, J=2,5 Гц, 2H), 1,67 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,79 (д, J=13 Гц, 1H), 1,89 (д, J=12 Гц, 2H), 2,00 (д, J=10 Гц, 2H), 7,44 (шир.с, 1H), 7,80-7,87 (м, 3H), 8,57 (шир.с, 1H), 8,64-8,86 (м, 7H), 10,20 (с, 1H), 13,75 (шир.с, 1H), 14,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 25 N 7 O 2 m/z 504,3 (M+H).
Figure 00000156
Figure 00000157
2-(5-(5-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(3-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 336
Светло-коричневое твердое вещество (71,2 мг, выход 82,5%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,26 (септ., J=7 Гц, 2H), 2,76 (т, J=7 Гц, 2H), 2,95 (т, J=13 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 7,30 (дт, J=8,5 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,60 (кв., J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,22 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,42 (д, J=11,5 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,93 (д, J=2 Гц, 1H), 13,77 (с, 1H), 14,03 (с, 1H); ESIMS найдено для C 29 H 22 F 3 N 7 m/z 526,2 (M+H).
Figure 00000158
2-(5-(5-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(пиридин-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 339
Коричневое твердое вещество (67,2 мг, выход 87,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,27 (септ., J=7 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7 Гц, 2H), 2,98 (т, J=13 Гц, 2H), 3,83 (с, 2H), 7,60 (дд, J=7,5, J=4,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,67 (д, J=4 Гц, 1H), 8,75 (шир.с, 2H), 8,89 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 13,79 (с, 1H), 14,02 (с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 22 F 2 N 8 m/z 509,3 (M+H).
Figure 00000159
2-(5-(5-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(пиперидин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 342
Коричневое твердое вещество (50,4 мг, выход 42,1%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 1,60 (шир.с, 6H), 2,28 (септ., J=7 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7 Гц, 2H), 2,96 (т, J=13 Гц, 2H), 3,42 (шир.с, 1H), 3,48 (шир.с, 3H), 3,80 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,76-7,86 (м, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,86 (д, J=2 Гц, 1H), 12,88 (с, 1H), 13,79 (с, 1H); ESIMS найдено для C 28 H 28 F 2 N 8 m/z 515,4 (M+H).
Figure 00000160
2-(5-(5-((3,3-Дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил)-7-(тиофен-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин 346
Коричневое твердое вещество (73,9 мг, выход 96,8%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 2,28 (септ., J=7 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7 Гц, 2H), 2,98 (т, J=13 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 7,75 (дд, J=5 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,20 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,79 (с, 2H), 8,82 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 13,69 (с, 1H), 14,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 21 F 2 N 7 S m/z 514,4 (M+H).
Figure 00000161
N-(5-(3-(7-(3-(2-(Диметиламино)этиламино)-5-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид 349
Светло-коричневое твердое вещество (17,8 мг, 0,03 ммоль, выход 50,7%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,97 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,09 (с, 7H), 2,26 (д, J=7 Гц, 2H), 2,31 (шир.с, 2H), 3,11 (т, J=6 Гц, 2H), 5,79 (с, 1H), 6,44 (д, J=11 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,41 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,83 (с, 2H), 10,19 (с, 1H), 13,68 (шир.с, 1H), 14,01 (с, 1H); ESIMS найдено для C 33 H 34 FN 9 O m/z 592,3 (M+H).
Figure 00000162
N-(5-(3-(7-(3-Фтор-5-(метилсульфонамидометил)фенил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид 373
Светло-коричневое твердое вещество (13,8 мг, 0,023 ммоль, выход 20,9%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,97 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,11 (нон, J=7,5 Гц, 1H), 2,27 (д, J=7 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H), 4,29 (д, J=6 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,71 (т, J=6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,39 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 10,20 (с, 1H), 13,80 (с, 1H), 14,05 (с, 1H); ESIMS найдено для C 31 H 29 FN 8 O 3 S m/z 613,1 (M+H).
Figure 00000163
3-Метил-N-(5-(3-(7-(тиофен-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)бутанамид 397
Светло-коричневое твердое вещество (79,8 мг, 0,16 ммоль, выход 62,2%). 1 H ЯМР (DMSO-d 6 , 500 МГц) δ м.д. 0,98 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,15 (нон, J=7 Гц, 1H), 2,31 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,26 (дд, J=5 Гц, J=3,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5 Гц, 1H), 7,86 (с, 2H), 8,23 (шир.с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,70 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 10,28 (с, 1H), 13,77 (шир.с, 1H), 14,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C 27 H 23 N 7 OS m/z 494,1 (M+H).
Пример 2
Вышеуказанные синтезированные соединения скринируют с использованием аналитической процедуры на Wnt-активность, описанной ниже.
Репортерные линии клеток можно генерировать путем устойчивой трансдукции клеток раковых клеточных линий (например, рака толстой кишки) лентивирусной конструкцией, которая включает реагирующий на Wnt промотор, управляющий экспрессией гена люциферазы светляков.
Можно получить лентивирусные конструкции, в которых промотор SР5, промотор, имеющий восемь сайтов связывания TCL/LEF, полученных из промотора SР5, соединяют выше гена люциферазы светляков. Лентивирусные конструкции также могут включать ген устойчивости к гигромицину в качестве селектируемого маркера. Конструкцию промотора SP5 можно использовать для трансдукции клеток SW480 - клеточной линии рака толстой кишки, имеющей мутированный ген АРС, который генерирует усеченный белок АРС, что ведет к разрегулированному накоплению β-катенина. Контрольную клеточную линию можно получить с использованием другой лентивирусной конструкции, содержащей ген люциферазы под контролем промотора SV40, который не требует β-катенина для активации.
Выращенные клетки SW480, содержащие репортерную конструкцию, можно распределить по приблизительно 10000 клеток на лунку в 384-луночные планшеты. Затем в лунки могут быть добавлены соединения из библиотеки низкомолекулярных соединений в полулогарифмических разведениях с использованием трехмолярной максимальной концентрации. Ряд контрольных лунок для каждого типа клеток получает только буфер и растворитель для соединения. Через двадцать четыре часа после добавления соединения можно анализировать репортерную активность в отношении люцифераз, например, добавляя люминисцентный реагент BrightGlo (Promega) и используя планшет-ридер Victor3 (Perkin Elmer). Показания можно нормализовать для клеток, обработанных только ДМСО, и затем нормализованные активности можно использовать для вычислений IC50. Таблица 2 показывает активности выбранных аналогов индазола.
Таблица 2
Соед. Ингибирование Wnt (мкМ) Соед. Ингибирование Wnt (мкМ) Соед. Ингибирование Wnt (мкМ)
1 0,14-0,15 111 0,006 280 0,021
2 0,125-0,146 124 0,001 283 0,008
3 0,083-0,179 127 0,014 286 0,569
4 0,013-0,040 136 0,035 289 0,002
5 0,067-0,098 154 0,373 291 0,002
6 0,010-0,013 163 0,296 293 0,191
7 0,214-0,463 164 >6 295 0,003
9 0,4-0,63 170 7 301 0,069
10 0,0034-0,009 173 0,845 303 1
11 0,0035-0,065 174 0,003 304 0,003
12 0,006-0,008 177 0,002 311 0,058
15 0,010-0,025 186 0,038 315 0,022
16 0,164-0,200 199 0,311 319 0,005
20 0,0014-0,0018 202 0,535 321 0,033
24 0,066 205 0,041 329 0,004
31 0,005 211 0,42 330 0,739
86 0,023 214 0,042 333 0,026
89 >10 217 0,039 336 0,055
90 0,012 247 0,002 339 0,039
91 0,002 252 0,650 342 0,020
94 0,011 257 0,095 346 0,002
97 0,001 260 0,315 349 0,022
99 >5 263 0,086 373 0,005
102 0,004 268 >10 397 0,0001
104 0,007 274 >10
107 0,052 275 0,141
Пример 3
Получение парентеральной суспензии с соединением формулы I для лечения заболеваний костей/хрящей
Таблица 3
Приблизительная растворимость соединения формулы I
Среды Растворимость (мкг/мл)
0,01н HCl 5
0,1н HCl 150
10 мМ PBS, pH 7,4 <0,05
PBS/0,5% СМС/0,05% твина 80 0,3
ПЭГ 400 8500
Пропиленгликоль 3700
EtOH 4500
Этилацетат 80
DCM 35
Триглицерид каптекса 300 С8/С10 50
Динамическая сорбция паров показывает, что абсорбируется до 17,2% воды, что указывает на гигроскопичность соединения формулы I.
Таблица 4
Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для соединения формулы I
Образец Дегидратация Полиморфное изменение Плавление
Безводный API Нет 282,7°С и 17,4 Дж/г 361°С и 128,3 Дж/г
Гидратированный API 101°С и 309 Дж/г 283,7°С и 13,6 Дж/г 363°С и 117,9 Дж/г
Получение 220 мкг/мл суспензии в 0,5% СМС/0,05% твин 80 начинали с загрузки 597 г ± 1 г Gibco 1X PBS в 1-л стеклянную колбу. С использованием 1-мл стерильного шприца отмеряли 0,3 мл Твина 80. В лодочке для взвешивания взвешивали 3 г ± 0,1 г карбоксиметилцеллюлозы 7LXF РН (СМС). Начинали перемешивать раствор Твин 80/PBS, и в 1-л колбу, содержащую смесь PBS/Твин, постепенно впрыскивали СМС (при необходимости увеличивали скорость перемешивания). Когда полимер по визуальной оценке распределится и гидратируется, начинали нагревать емкость на плитке для ускорения фазы инверсии (помутнения). Когда раствор охладится (наощупь), фильтровали не менее, чем 120 мл в 250-мл стеклянную колбу. Взвешивали 27 мг соединения формулы I и суспендировали с помощью 120 г стерильного фильтрованного раствора СМС/Твин при перемешивании. В стеклянные флаконы Schott загружали 2 мл, закрывали их 13-мм пробками Flurotec (West Pharma), и флаконы выдерживали в автоклаве при 126,7°С (260 оF) в течение не менее 25 минут. После обработки в автоклаве выполняли измерение размера частиц (таблица 4) с использованием Horbia L-950.
Таблица 5
D (v, 0,1) D (v, 0,5) D (v, 0,9)
Суспензия 220 мкг/мл (обработ. в автоклаве) 1,5 мкм 2,8 мкм 4,9 мкм
Таблица 6
Осмоляльность рН Вязкость Чистота, % (ВЭЖХ) Концентрация (ВЭЖХ)
Суспензия 220 мкг/мл (обработ. в автоклаве) 308 мОсмоль/кг 7,3 2,3 сП 99,0 226 мкг/мл
Пример 4
Получение парентерального препарата с соединением формулы I
Взвешивали 10 мг соединения формулы I (или его соли) и растворяли с помощью 10 мл пропиленгликоля (сорт USP) с использованием асептических методов, и стерилизовали раствор фильтрацией с использованием фильтра для шприца millex GP в стерильную стеклянную (тип II) емкость. Перед парентеральным введением 10 мл описанного выше раствора в пропиленгликоле добавляли во флакон, содержащий 90 мл стерильной воды, и тщательно перемешивали.
Пример 5
Получение суспензии с соединением формулы I для инъекции в стекловидное тело.
Взвешивали 10 мг тонкоизмельченного соединения формулы I (средний размер частиц 5 мкм), и при перемешивании постепенно добавляли к 100 мл раствора 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (аквалон 7LXF) и 0,05% Твина 80 НР-LQ-MH (Croda), растворенных в PBS (Gibco, рН 7,4). Конечную суспензию загружали в 2-мл стеклянные флаконы и окончательно стерилизовали в автоклаве.
Также предполагается тепловая стерилизация тонкоизмельченного соединения формулы I и асептическое смешивание со стерилизованным фильтрованием раствором 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (аквалон 7LXF) и 0,05% Твина 80 НР-LQ-MH (Croda), растворенных в PBS (Gibco, рН 7,4).
Введение выполняли с использованием иглы 30G и объема приблизительно 50 мкл для инъекции в стекловидное тело кроликам, присутствие лекарственного средства в задней стенке глаза (сосудистая оболочка/сетчатка) подтверждали анализом ЖХ/МС после экстрагирования с использованием раствора ацетонитрил/муравьиная кислота.
Пример 6
Композиция с соединением формулы I для инъекции в барабанную полость.
Взвешивали 10 мг соединения формулы I и растворяли с помощью 100 мл пропиленгликоля (сорт USP) с использованием асептических методов, и стерилизовали раствор фильтрацией с использованием фильтра для шприца millex GP в стерильную стеклянную (тип II) емкость. Перед парентеральным введением 10 мл описанного выше раствора в пропиленгилколе добавляли во флакон, содержащий 90 мл стерильной воды, и тщательно перемешивали.
Введение выполняли с использованием иглы 25G и объема приблизительно 200 мкл для инъекции в барабанную полость, имеющей целью мембрану окна улитки.
Пример 7
Получение композиции с соединением формулы I для доставки в легкие для лечения фиброза легких.
Взвешивали 100 мг соединения формулы I (или его соли), и при перемешивании постепенно добавляли к 100 мл раствора 1,5% декстрозы (или лактозы) + 0,05% тилоксапола. Конечный раствор стерилизовали фильтрацией с использованием фильтра для шприца millex GP.
Введение выполняли с использованием струйного небулайзера (Pari LC plus) или небулайзера с аэродозатором.
Мышам С57/В16 в течение 30 минут вводили дозу только через носовую камеру (технология СН) при скорости потока 15 LPM, распределение частиц по размерам и дозу измеряли 7-каскадным импактором (1 LPM), помещенным в один из портов. Получали средний размер аэрозольных частиц 1,2 мкм с GSD 1,8 мкм и скорость подачи дозы 1,8 мкМ/мин/мышь.
Таблица 7
Концентрация соединения формулы I у мышей (С57/В16)
Ингаляция Конц. (нг/мл)
Момент времени (час) Плазма Легкие Отношение
0,25 188 12600 67
2 132 7510 57
6 29,9 5225 175
23 453 2945 7
Разбавленный состав 0,5 мг/мл соединения формулы I вводили небулайзером в течение 10 и 30 минут мышам С57/В16 (животные с вызванным блеомицином фиброзом легких через введение блеомицина путем интратрахеального введения), соединение формулы I доставляли только через носовую камеру (технология СН) при скорости потока 20 LPM ежедневно в течение 14 дней. По прошествии 14 дней животных проверяли на уровни ММР-7, и легкие оценивали с использованием системы оценки Ashcroft для оценки фиброза легких.
Таблица 8
Обработка Оценка Ashcroft Уровни ММР-7 (нг/мл)
PBS/нет дозы 0,25 10
Блеомицин/носитель 3,04 13,6
Блеомицин/ 10 мин аэрозоль соединения формулы I 3,52 10,7
Блеомицин/ 30 мин аэрозоль соединения формулы I 2,08 9,4
Пример 8
Получение суспензии элюирующего лекарственного средства материала с соединением формулы I
Раствор 1 (PLGA, содержащий активное средство): взвешивали 425 мг PLGA 50:50 (PLGA 0,55-0,75, Lactel В6010-2Р) + 4,5 мг соединения формулы I + 4 мл дихлорметана, все тщательно перемешивали для растворения.
Раствор 2 (1% раствор ПВС): к 40 мл DI воды добавляли 413 мг поливинилового спирта (Sigma, гидролизовано 87-89%, PN 363170-25), перемешивали для растворения, затем стерилизовали фильтрацией через шприц через фильтр PES 0,22 мкм (Millipore Millex GP).
Получение частиц PLGA: загружали 20 мл раствора 2 в чистую стерильную емкость и при перемешивании (высокоскоростном перемешивании) постепенно к раствору 2 добавляли 4 мл раствора 1.
Термин «включающий», используемый в данном описании, является синонимом «заключающий в себе», «содержащий» или «характеризующийся» и является охватывающим и неограниченным и не исключает другие неупомянутые элементы или стадии способов.

Claims (45)

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы I
Figure 00000164
,
где R1 представляет собой -пиридин-3-ил-R3R4;
R2 представляет собой -фенил-R7;
R3 представляет собой –NH(C=O)R9;
R4 представляет собой Н;
R7 представляет собой два заместителя, один из которых представляет собой фтор и другой выбран из группы, состоящей из -(С1-6-алкил)NHSO2R11 и -NR12(С1-6-алкил)NR11R12;
R9 представляет собой С1-9-алкил;
каждый R11 выбирают независимо из С1-6-алкила и
каждый R12 выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила.
2. Соединение по п. 1, где R9 представляет собой -(С2-5-алкил).
3. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой 1 атом фтора и -NR12(С1-3-алкил)NR11R12.
4. Соединение по п. 2, где R7 представляет собой 1 атом фтора и -NR12(С1-3-алкил)NR11R12.
5. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой 1 атом фтора и -(С1-2-алкил)NHSO2R11.
6. Соединение по п. 2, где R7 представляет собой 1 атом фтора и -(С1-2-алкил)NHSO2R11.
7. Соединение по п. 1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
и
Figure 00000178
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования Wnt-активности, включающая соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Способ лечения расстройства или заболевания у пациента, в которое вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой рак.
11. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой диабетическую ретинопатию.
12. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой фиброз легких.
13. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
14. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой склеродермию.
15. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой грибковую или вирусную инфекцию.
16. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой болезнь костей или хрящей.
17. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
18. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой остеоартрит.
19. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой болезнь легких.
20. Способ по п. 9, где расстройство или заболевание представляет собой генетическое заболевание, вызванное мутациями в компонентах Wnt-сигнализации, при этом генетическое заболевание выбирают из полипоза коли, синдрома остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатии, ретинального ангиогенеза, начальной коронарной болезни, синдрома Тетра-Амелия, регрессии и вирилизации мюллерова протока, синдрома SERKAL, сахарного диабета 2 типа, синдрома Фурмана, синдрома фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальной дисплазии, ожирения, мальформации расщепленной кисти/стопы, синдрома дупликации хвостовой части, агенезии зубов, опухоли Вильмса, дисплазии скелета, очаговой дермальной гипоплазии, аутосомно-рециссивной анонихии, дефектов нервной трубки, синдрома альфа-талассемии (ARTX), синдрома ломкой Х хромосомы, синдрома ICF, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Беквита-Видемана и синдрома Ретта.
21. Способ по п. 9, где пациентом является человек.
22. Способ по п. 10, где рак выбирают из гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, рака молочной железы, панкреатического рака, лейкоза, лимфомы, саркомы и рака яичников.
23. Способ по п. 9, где соединение ингибирует один или несколько белков на пути Wnt.
24. Способ по п. 9, где соединение ингибирует сигнализацию, индуцированную одним или несколькими белками Wnt.
25. Способ по любому из пп. 23 или 24, где белки Wnt выбирают из WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.
26. Способ по п. 9, где соединение ингибирует киназную активность.
27. Способ лечения у пациента заболевания или расстройства, опосредуемого путем Wnt, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Способ по п. 25, где соединение ингибирует один или несколько белков Wnt.
29. Способ лечения у пациента заболевания или расстройства, опосредуемого киназной активностью, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Способ по п. 27, где заболевание или расстройство включает рост опухоли, клеточную пролиферацию или ангиогенез.
31. Способ ингибирования активности протеинкиназного рецептора, включающий контактирование рецептора с эффективным количеством соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Способ лечения у пациента заболевания или расстройства, ассоциированного с аберрантной клеточной пролиферацией, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
33. Способ предупреждения или уменьшения ангиогенеза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
34. Способ предупреждения или уменьшения анормальной клеточной пролиферации у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2017143402A 2012-04-04 2017-12-12 Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения RU2682245C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261620107P 2012-04-04 2012-04-04
US61/620,107 2012-04-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144309A Division RU2638932C2 (ru) 2012-04-04 2013-03-13 Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2682245C1 true RU2682245C1 (ru) 2019-03-18

Family

ID=49292798

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144309A RU2638932C2 (ru) 2012-04-04 2013-03-13 Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения
RU2017143402A RU2682245C1 (ru) 2012-04-04 2017-12-12 Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144309A RU2638932C2 (ru) 2012-04-04 2013-03-13 Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения

Country Status (32)

Country Link
US (9) US8673936B2 (ru)
EP (3) EP3915988A1 (ru)
JP (3) JP6167169B2 (ru)
KR (1) KR102048107B1 (ru)
CN (2) CN106892916A (ru)
AU (2) AU2013243899B2 (ru)
BR (1) BR112014023639B1 (ru)
CA (1) CA2853703C (ru)
CL (1) CL2014002511A1 (ru)
CO (1) CO7230336A2 (ru)
CY (1) CY1119485T1 (ru)
DK (1) DK2760285T3 (ru)
ES (1) ES2635386T3 (ru)
HR (1) HRP20171322T1 (ru)
HU (1) HUE033829T2 (ru)
IL (2) IL234743A (ru)
LT (1) LT2760285T (ru)
MA (1) MA37450B1 (ru)
ME (1) ME02832B (ru)
MX (1) MX355435B (ru)
MY (1) MY174896A (ru)
NZ (3) NZ740938A (ru)
PE (1) PE20142216A1 (ru)
PH (3) PH12017500997A1 (ru)
PL (1) PL2760285T3 (ru)
PT (1) PT2760285T (ru)
RS (1) RS56292B1 (ru)
RU (2) RU2638932C2 (ru)
SG (2) SG11201406310RA (ru)
SI (1) SI2760285T1 (ru)
WO (1) WO2013151708A1 (ru)
ZA (3) ZA201406273B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2987487T3 (da) * 2009-08-10 2020-12-07 Samumed Llc Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
PE20141678A1 (es) 2011-09-14 2014-11-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ES2752192T3 (es) 2012-05-04 2020-04-03 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridinas y usos terapéuticos de las mismas
MX370487B (es) 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
GB201322333D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
SG10201914111XA (en) 2014-03-20 2020-03-30 Samumed Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2015144290A1 (en) * 2014-03-27 2015-10-01 Merck Patent Gmbh Pyridyl piperidines
CN106488775A (zh) 2014-07-11 2017-03-08 基因泰克公司 Notch途径抑制
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
MX2017015257A (es) 2015-06-23 2018-02-19 Eisai R&D Man Co Ltd Cristal de (6s, 9as)-n-bencil-8-({6-[3-(4-etilpiperazin-1-il)azeti din-1-il]piridin-2-il}metil)-6-(2-(fluoruro-4-hidroxibencil)-4,7- dioxo-2-prop-2-en-1-il)hexahidro-2h-pirazino[2,1-c] [1,2,4]triazon-1-(6h)-carboxamida.
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
EP3359154B1 (en) 2015-10-08 2021-05-26 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
WO2017062688A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
CN105254613A (zh) * 2015-10-08 2016-01-20 苏州云轩医药科技有限公司 具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用
CA3001542C (en) 2015-11-03 2021-02-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Jak kinase inhibitor compounds for treatment of respiratory disease
BR112018009252A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-06 Samumed Llc tratamento da osteoartrite
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
AU2017345699A1 (en) 2016-10-21 2019-05-16 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
AU2018261588A1 (en) 2017-05-01 2019-10-31 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods of treatment using a JAK inhibitor compound
CN108314721B (zh) * 2018-01-25 2021-06-22 首都医科大学 人Wnt5a-NL核酸重组体及其制备方法与应用
EP3755696B1 (en) 2018-02-23 2023-04-05 BioSplice Therapeutics, Inc. 5-heteroaryl substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2019241540A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
US20230000842A1 (en) 2019-01-17 2023-01-05 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
WO2021121420A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 江苏凯迪恩医药科技有限公司 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022012058A1 (zh) * 2020-07-16 2022-01-20 江苏凯迪恩医药科技有限公司 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用
US20230373998A1 (en) 2020-10-13 2023-11-23 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of lorecivivint
WO2022256419A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 University Of Maryland, Baltimore Dual wnt signaling pathway inhibitors and ampk activators for treatments of disease
CN114259565A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 广州市妇女儿童医疗中心 Wnt4在制备治疗纤维化药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110034497A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US20110034441A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof
RU2416610C2 (ru) * 2004-12-30 2011-04-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Фармацевтические соединения

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0410509A1 (en) 1989-07-25 1991-01-30 Duphar International Research B.V New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
RS50340B (sr) 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
KR100876069B1 (ko) 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US7105532B2 (en) 2000-12-19 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
EP1435957B1 (en) 2001-04-30 2009-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3beta protein and protein complexes
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003004488A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
WO2003035005A2 (en) 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
MXPA04003954A (es) 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
JP2005526730A (ja) 2002-02-19 2005-09-08 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体
CA2486101C (en) 2002-05-17 2009-07-07 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP4602076B2 (ja) 2002-06-04 2010-12-22 ネオジェネシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン化合物
US20050282733A1 (en) 2002-06-27 2005-12-22 Prins Johannes B Differentiation modulating agents and uses therefor
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CL2004000398A1 (es) 2003-02-27 2005-03-18 Uriach Y Compania S A J Compuestos derivados de pirazolopiridinas, sus sales; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar enfermedades mediadas por quinasas p38, en especial por citocinas, tnf-alfa, il-1, il-6 y/o il-8, tales como enfermedad
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
DE60319158T2 (de) 2003-07-03 2009-02-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisochinolinenderivaten als kinase inhibitoren
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
AU2005227324A1 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
EP1742944B1 (en) 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
US20080004270A1 (en) 2004-07-05 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited 3,4-Disubstituted Pyrazoles as Cyclin Dependent Kinases (Cdk) or Aurora Kinase or Glycogen Synthase 3 (Gsk-3) Inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AR050188A1 (es) 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
WO2008007113A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP1861161A4 (en) 2005-01-24 2012-05-16 Neurosystec Corp APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
AU2006283941A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
AR055669A1 (es) 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0602178D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US20090291968A1 (en) 2006-03-23 2009-11-26 Guy Georges Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
BRPI0713328A2 (pt) 2006-06-22 2012-10-30 Biovitrum Ab derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk
US7638518B2 (en) 2006-10-17 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica Substituted pyrazole kinase inhibitors
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
DE602006021591D1 (de) 2006-12-11 2011-06-09 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-DI-Carboxylamide und deren Verwendung
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
NZ577611A (en) 2006-12-14 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
AU2008237019A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2008137408A1 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Genentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
DK2152258T3 (en) 2007-05-10 2016-08-22 Dogwood Pharmaceuticals Inc Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, acridine dibenzosuberone AND DERIVATIVES AND USES
US20080287452A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
WO2008147713A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2167491A1 (en) * 2007-06-08 2010-03-31 Abbott Laboratories 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2008156757A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
JP2010535169A (ja) 2007-08-02 2010-11-18 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬と組み合わせられたモルホリニルアントラサイクリン誘導体
RU2350271C1 (ru) 2007-08-20 2009-03-27 Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи", ФГУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова Росмедтехнологий" Способ лечения ранних стадий остеоартроза тазобедренного сустава
JP2010537998A (ja) 2007-08-27 2010-12-09 ワイス・エルエルシー イミダゾピリジン類似体、およびＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
US8445491B2 (en) * 2008-05-27 2013-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
CA2755253A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
AU2010229144B2 (en) 2009-03-23 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
JP2012526850A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP2013500267A (ja) 2009-07-23 2013-01-07 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧＬｕＲ４増強剤としての置換されたベンゾイミダゾールスルホンアミド類および置換されたインドールスルホンアミド類
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
NZ601376A (en) 2009-12-21 2014-03-28 Array Biopharma Inc Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1, 2-a]pyridine-3- carboxamide compounds as cfms inhibitors
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
USRE46943E1 (en) 2010-04-06 2018-07-10 Peter Maccallum Cancer Institute Radioprotector compounds and methods
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PT2663561E (pt) 2011-01-13 2016-06-07 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
BR112013025142A2 (pt) 2011-04-01 2019-09-24 Univ Utah Res Found análogos de 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-il)-1h-indazol substituído como inibidores da cinase pdk1
WO2013019901A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Buck Institute For Research On Aging Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of app
US9260425B2 (en) 2011-08-12 2016-02-16 Genetech, Inc. Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
MX2014001595A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.
JP6096778B2 (ja) 2011-09-01 2017-03-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピロロピラジンキナーゼ阻害剤
PE20141678A1 (es) 2011-09-14 2014-11-21 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de senalizacion de wnt/b-catenina
ES2958619T3 (es) 2012-01-30 2024-02-12 Univ Gent Compuestos anti-invasivos
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
PH12017500997A1 (en) * 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ES2752192T3 (es) 2012-05-04 2020-04-03 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridinas y usos terapéuticos de las mismas
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EA201401213A1 (ru) 2012-05-04 2015-04-30 Басф Се Замещенные пиразолсодержащие соединения и их применение в качестве пестицидов
MX370487B (es) 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
CA2897985A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US9327886B2 (en) 2013-03-13 2016-05-03 Bayer Healthcare Llc Vial container with collar cap
MY170260A (en) 2013-03-14 2019-07-13 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
FR3011239A1 (fr) 2013-10-01 2015-04-03 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux derives comprenant un groupe pyrazole et un groupe indole, utiles en tant qu'inhibiteurs de la kinase gsk3
SG10201914111XA (en) 2014-03-20 2020-03-30 Samumed Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
US9538272B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Apple Inc. Acoustic mesh and methods of use for electronic devices
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180228780A1 (en) 2015-08-03 2018-08-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023973A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023981A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
BR112018009252A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-06 Samumed Llc tratamento da osteoartrite
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
AU2017345699A1 (en) 2016-10-21 2019-05-16 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
US20220062240A1 (en) 2018-06-26 2022-03-03 Biosplice Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer using a clk inhibitor
US20230000842A1 (en) 2019-01-17 2023-01-05 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2416610C2 (ru) * 2004-12-30 2011-04-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Фармацевтические соединения
US20110034497A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US20110034441A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Epitherix, Llc Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2760285B1 (en) 2017-06-21
EP3284744A1 (en) 2018-02-21
AU2016203274A1 (en) 2016-06-09
US20160297812A1 (en) 2016-10-13
JP2018188479A (ja) 2018-11-29
JP2017214393A (ja) 2017-12-07
PT2760285T (pt) 2017-08-16
RU2014144309A (ru) 2016-05-27
IL254935A0 (en) 2017-12-31
NZ740938A (en) 2019-11-29
KR20140143796A (ko) 2014-12-17
KR102048107B1 (ko) 2019-11-22
CA2853703C (en) 2019-01-22
IL234743A (en) 2017-10-31
PH12017501588A1 (en) 2018-07-02
ME02832B (me) 2018-01-20
CL2014002511A1 (es) 2015-01-09
WO2013151708A1 (en) 2013-10-10
US9199991B2 (en) 2015-12-01
US9994563B2 (en) 2018-06-12
MA37450B1 (fr) 2018-03-30
NZ727358A (en) 2018-10-26
BR112014023639A2 (ru) 2017-06-20
HRP20171322T1 (hr) 2017-10-20
LT2760285T (lt) 2017-10-10
US10407425B2 (en) 2019-09-10
CO7230336A2 (es) 2015-03-31
PE20142216A1 (es) 2015-01-12
US11697649B2 (en) 2023-07-11
ES2635386T3 (es) 2017-10-03
US10947228B2 (en) 2021-03-16
SG11201406310RA (en) 2014-11-27
US8673936B2 (en) 2014-03-18
EP3284744B1 (en) 2021-05-05
US20230013144A1 (en) 2023-01-19
CN104202984B (zh) 2017-04-05
PH12014502183A1 (en) 2014-12-10
EP2760285A1 (en) 2014-08-06
US20240116927A1 (en) 2024-04-11
RS56292B1 (sr) 2017-12-29
MA37450A1 (fr) 2016-07-29
NZ629323A (en) 2016-12-23
ZA201906377B (en) 2023-04-26
CN104202984A (zh) 2014-12-10
AU2016203274B2 (en) 2017-09-14
ZA201906378B (en) 2022-12-21
JP2015512443A (ja) 2015-04-27
ZA201406273B (en) 2019-12-18
SG10201610539RA (en) 2017-02-27
RU2638932C2 (ru) 2017-12-19
US20140179696A1 (en) 2014-06-26
US20140005170A1 (en) 2014-01-02
US8987298B2 (en) 2015-03-24
CA2853703A1 (en) 2013-10-10
HUE033829T2 (en) 2018-01-29
US20190071440A1 (en) 2019-03-07
EP2760285A4 (en) 2015-04-22
CN106892916A (zh) 2017-06-27
BR112014023639B1 (pt) 2022-03-29
AU2013243899B2 (en) 2016-02-25
US20200190082A1 (en) 2020-06-18
PL2760285T3 (pl) 2017-12-29
DK2760285T3 (en) 2017-09-18
US8664241B2 (en) 2014-03-04
SI2760285T1 (sl) 2017-11-30
JP6167169B2 (ja) 2017-07-19
AU2013243899A1 (en) 2014-04-24
JP6401345B2 (ja) 2018-10-10
MX2014011996A (es) 2014-11-10
MY174896A (en) 2020-05-20
CY1119485T1 (el) 2018-03-07
MX355435B (es) 2018-04-18
US20130267495A1 (en) 2013-10-10
PH12014502183B1 (en) 2014-12-10
PH12017500997A1 (en) 2018-02-19
EP3915988A1 (en) 2021-12-01
US20150152105A1 (en) 2015-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2682245C1 (ru) Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения
US10280166B2 (en) 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and therapeutic uses thereof
US10202377B2 (en) 3-(1H-benzo[D]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridine and therapeutic uses thereof
US20170260179A1 (en) 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof