ES2635386T3 - Inhibidores de indazol de las vías de señalización WNT y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents

Inhibidores de indazol de las vías de señalización WNT y usos terapéuticos de los mismos Download PDF

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ES2635386T3
ES2635386T3 ES13772420.9T ES13772420T ES2635386T3 ES 2635386 T3 ES2635386 T3 ES 2635386T3 ES 13772420 T ES13772420 T ES 13772420T ES 2635386 T3 ES2635386 T3 ES 2635386T3
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David Mark WALLACE
Sunil Kumar Kc
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Abstract

Un compuesto de fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de indazol de las v^as de senalizacion WNT y usos terapeuticos de los mismos Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a un indazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que es un inhibidor de una o mas protemas en la ruta de Wnt, incluyendo inhibidores de una o mas protemas Wnt, y composiciones que comprenden los mismos. Mas particularmente, se refiere al uso de un compuesto de indazol o sales del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activacion de la senalizacion de la ruta Wnt (por ejemplo, cancer, proliferacion celular anormal, angiogenesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmon y osteoartritis), la modulacion de los eventos celulares mediados por la senalizacion de la ruta Wnt, asf como las enfermedades geneticas y afecciones/trastornos/enfermedades neurologicas debido a mutaciones o desregulacion de la ruta Wnt y/o de uno o mas componentes de la senalizacion Wnt.
Descripcion de la tecnica relacionada
La formacion de patron es la actividad a traves de la cual, las celulas embrionarias forman disposiciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La especulacion de los mecanismos que subyacen estos efectos de generacion de patrones, normalmente se centra en la secrecion de una molecula de senalizacion que provoca una respuesta adecuada de los tejidos a los que se esta modelando. El trabajo mas reciente dirigido a la identificacion de dichas moleculas de senalizacion, implica protemas segregadas codificadas por miembros individuales de un pequeno numero de familias genicas.
Una idea ya antigua en la biologfa del cancer, es que los canceres surgen y crecen debido a la formacion de celulas madre de cancer, las cuales pueden constituir unicamente una minona de las celulas dentro de un tumor, pero sin embargo, son importantes para su propagacion. Las celulas madre son indicadas como la celula de origen para cancer, debido a su capacidad preexistente para la autorrenovacion y para la replica no limitada. Ademas, las celulas madre son de vida relativamente larga en comparacion con otras celulas dentro de los tejidos, lo que proporciona una mayor oportunidad de acumular las mutaciones adicionales multiples que pueden ser requeridas para aumentar la tasa de proliferacion celular y producir canceres clmicamente significativos. De particular interes recientemente en el origen del cancer, se encuentra la observacion de que la ruta de senalizacion Wnt, que ha estado implicada en la autorrenovacion de celulas madre en tejidos normales, al momento de la activacion continua ha estado asociada con el inicio y crecimiento de muchos tipos de cancer. Por lo tanto, esta ruta proporciona un enlace potencial entre la autorrenovacion normal de las celulas madre y la proliferacion regulada en forma aberrante de las celulas madre de cancer.
La familia del factor de crecimiento de Wnt incluye mas de 10 genes identificados en los ratones, y al menos 7 genes identificados en los seres humanos. Los miembros de la familia de moleculas de senalizacion Wnt, median muchos procesos importantes de modelado de corto y largo alcance durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La ruta de senalizacion Wnt es conocida por su papel importante en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciacion, y probablemente tambien desempena papeles importantes en el mantenimiento homeostatico de la integridad del tejido postembrionario. Wnt estabiliza la p-catenina citoplasmica, que estimula la expresion de genes incluyendo c-myc, c jun, fra-1 y ciclina D1. Ademas, la falta de regulacion de la senalizacion Wnt puede originar el desarrollo de defectos y esta implicada en la genesis de varios canceres humanos. Mas recientemente, la ruta Wnt ha estado implicada en el mantenimiento de celulas madres o progenitoras en una lista creciente de tejidos en adultos que actualmente incluye piel, sangre, intestino, prostata, musculo y sistema nervioso.
La activacion patologica de la ruta Wnt tambien se considera como el evento inicial que conduce a cancer colorrectal en aproximadamente el 85 % de todos los casos esporadicos en el mundo occidental. La activacion de la ruta Wnt tambien ha sido indicada extensamente para carcinoma hepatocelular, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de pancreas, melanomas, mesoteliomas, linfomas y leucemias. Ademas del cancer, los inhibidores de la ruta Wnt se pueden utilizar para la investigacion de celulas madre y para el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por una activacion aberrante de Wnt, tal como retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, asf como infecciones micoticas y vmcas y enfermedades de huesos y cartflagos. Por lo tanto, es un objetivo terapeutico que es de gran interes en el campo.
Ademas del cancer, existen muchos casos de enfermedades geneticas debido a mutaciones en los componentes de senalizacion Wnt. Los ejemplos de algunas de las muchas enfermedades son enfermedad de Alzheimer [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, poliposis colica [Science (1991), 253(5020), 665-669], densidad osea y defectos vasculares en los ojos (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitrorretinopatfa exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogenesis retiniana [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], enfermedad coronaria temprana [Science (2007), 315(5816), 1278-82], smdrome de tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresion del conducto Mullerian y virilizacion
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[Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], smdrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes mellitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J Med. (2006), 355(3), 241-50], smdrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onico-dermica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 8218], obesidad [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformaciones de mano/pie partido [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], smdrome de duplicacion caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agenesis dental [Am. J Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms /Science (2007), 315(5812), 642-5], displasia esqueletica [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hipoplasia dermica focal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anoniquia recesiva autosomica [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defectos del tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], smdrome de alfa-talasemia (ATRX) /The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], smdrome X fragil [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], smdrome de ICF, smdrome de Angelman /Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], smdrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], smdrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] y smdrome de Rett.
La regulacion de la senalizacion celular a traves de la ruta de senalizacion Wnt, es importante para la formacion de circuitos neuronales. La ruta Wnt modula en el tejido neural, entre otras cosas, la orientacion de axon, desarrollo dendntico y ensamble sinaptico. A traves de diferentes receptores, la trayectoria Wnt activa y/o regula diversas rutas de senalizacion y otros procesos que conducen a cambios locales en el citoesqueleto o cambios celulares globales que implican la funcion nuclear. Recientemente, se ha descubierto una union entre la actividad neuronal, esencial para la formacion y refinamiento de conexiones neuronales, y la senalizacion Wnt. De hecho, la actividad neuronal regula la liberacion de diversas protemas Wnt y la localizacion de sus receptores. La ruta Wnt transmite cambios estructurales sinapticos inducidos por la actividad o experiencia neuronal. La evidencia sugiere que la disfuncion en la senalizacion Wnt contribuye a trastornos neurologicos [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 y Cold Spring Harbor Perspectives in Biology Febrero (2012), 4(2;].
Los documentos US 2011/0034497 y US 2011/0034441 describen compuesto indazol y su uso en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activacion de la senalizacion de la ruta Wnt.
Sumario de la invencion
El compuesto desvelado en el presente documento es un inhibidor de Wnt que contiene un nucleo de indazol. Otras realizaciones desveladas en el presente documento incluyen composiciones farmaceuticas que contienen este compuesto, y el compuesto para su uso en la medicina.
Una realizacion desvelada en el presente documento incluye un compuesto que tiene la formula:
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asf como sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Algunas realizaciones incluyen estereoisomeros y sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la formula anterior.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula anterior y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento pueden usarse para tratar cancer, para reducir o inhibir la angiogenesis, para reducir o inhibir la proliferacion celular y corregir un trastorno genetico debido a mutaciones en los componentes de senalizacion Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen una diversidad de canceres, retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micoticas y vmcas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis colica, smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, smdrome de tetra-amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel,
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displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, smdrome de duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa-talasemia (ATRX), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann y smdrome de Rett.
Otra realizacion desvelada en el presente documento incluye una composicion farmaceutica que tiene un compuesto de acuerdo con la formula anterior y un vehmulo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En el presente documento se describen metodos para preparar un compuesto de la formula anterior.
Debe apreciarse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son unicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invencion, tal como se reivindica.
Descripcion detallada de la invencion
Las composiciones y metodos para inhibir uno o mas miembros de la ruta Wnt, incluyendo una o mas protemas Wnt, pueden ser de un beneficio tremendo. Ciertas realizaciones proporcionan dichas composiciones. Ciertos compuestos y metodos relacionados se desvelan en la Solicitud de Estados Unidos n.° de Ser. 12/852.706, presentada el 9 de agosto de 2010, que reivindica la prioridad de las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos n.° de Ser. 61/232.603 y 61/305.459, y publicadas como US 2011/0034497.
Se desvela un metodo para tratar una enfermedad, tal como canceres, retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micoticas y vmcas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis colica, smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, smdrome de tetra-amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, smdrome de duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa-talasemia (ATRX), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann y smdrome de Rett.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que son eficaces para su uso en el tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo, un mairnfero, causada por la activacion patologica o mutaciones de la ruta Wnt. La composicion incluye un transportador farmaceuticamente aceptable y un inhibidor de la ruta Wnt, como se describe en el presente documento.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende normalmente por un experto habitual en la tecnica a la que pertenece esta divulgacion. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones de un termino en el presente documento, los que se encuentran en esta seccion prevaleceran, a menos que se manifieste lo contrario.
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, los siguientes terminos tendran los significados que se definen.
Los expertos en la tecnica reconoceran que algunas estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautomeros de compuestos que pueden ser relativamente representados a traves de otras estructuras qmmicas, incluso en forma cinetica; el experto reconoce que dichas estructuras son unicamente una parte muy pequena de una muestra de dicho compuesto o compuestos. Dichos compuestos estan claramente contemplados dentro del alcance de la presente invencion, aunque dichas formas de resonancia o tautomeros no esten representados en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden comprender varias formas estereoqmmicas. Los compuestos tambien incluyen diastereomeros, asf como isomeros opticos, por ejemplo, mezclas de enantiomeros, incluyendo mezclas racemicas, asf como enantiomeros y diastereomeros individuales, los cuales surgen como una consecuencia de la asimetna estructural en ciertos compuestos. La separacion de los isomeros individuales o smtesis selectiva de los isomeros individuales, se logra a traves de la aplicacion de diversos metodos los cuales son bien conocidos para los expertos en la tecnica. A menos que se indique otra cosa, cuando un compuesto desvelado se denomina o representa mediante una estructura sin especificar la estereoqmmica y tiene uno o mas centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisomeros posibles del compuesto.
El termino "administracion" o "administrar" se refiere a un metodo para proporcionar una dosificacion de un compuesto o composicion farmaceutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mai^ero, una ave, un pez, o un anfibio, donde el metodo es de administracion, por ejemplo, oral, subcutanea, intravenosa, intranasal, topica,
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transdermica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontologica, neuro-otologica, intraocular, subconjuntival, mediante inyeccion en la camara del ojo anterior, intravttrea, intraperitoneal, intratecal, intracistical, intrapleural, mediante irrigacion en herida, intrabucal, intraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intramenmgea, mediante inhalacion, mediante instilacion endotraqueal o endobronquial, mediante instilacion directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratoracica, mediante irrigacion de toracostoirna, epidural, intratimpanica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraoseo, mediante irrigacion del hueso infectado, o mediante aplicacion como parte de cualquier mezcla con un aparato protesico. El metodo de administracion preferido puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, los componentes de la composicion farmaceutica, el sitio de enfermedad, la enfermedad implicada y la gravedad de la misma.
Un "diagnostico" como se usa en el presente documento, es un compuesto, metodo, sistema o dispositivo que ayuda a la identificacion y caracterizacion de un estado de salud o patologfa. El diagnostico puede ser utilizado en ensayos estandar como se conoce en la tecnica.
El termino "mam^fero" se utiliza en su sentido biologico usual. Por lo tanto, incluye espedficamente seres humanos, ganado, caballos, perros y gatos, pero tambien incluye muchas otras especies.
La expresion "vedculo farmaceuticamente aceptable" o "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, codisolventes, agentes de complejacion, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos o retardantes de la absorcion y similares, que no sean biologica o de otra forma indeseables. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas se conoce bien en la tecnica. Excepto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones terapeuticas. Los ingredientes activos suplementarios tambien pueden incorporarse en las composiciones. Ademas, se pueden incluir diversos adyuvantes tal como los comunmente utilizados en la tecnica. Estos y otros de dichos compuestos se describen en la bibliograffa, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Las consideraciones para la inclusion de diversos componentes en composiciones farmaceuticas se describen, por ejemplo, en la, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, l2a Ed., The McGraw-Hill Companies.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biologicas del compuesto proporcionado en el presente documento y, que no son biologicamente o de otro modo indeseables, En la mayona de los casos, el compuesto proporcionado en el presente documento es capaz de formar sales de acido y/o base por virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos. Los acidos inorganicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, acido clorddrico, acido bromddrico, acido sulfurico, acido dtrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salidlico, y similares. Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; particularmente se prefieren las sales de amonio, potasio sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas dclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares, espedficamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de estas sales se conocen en la tecnica, como se describe en el documento WO 87/05297.
"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interaccion de un disolvente y un compuesto de la formula anterior, o sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
"Paciente”, como se usa en el presente documento, se refiere a un ser humano o un mamffero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un raton, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo, un pollo, asf como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
Por "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad farmaceuticamente eficaz" de un compuesto como se proporciona en el presente documento es una que es suficiente para conseguir el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afeccion, y la potencia del compuesto. La "cantidad terapeuticamente eficaz" tambien pretende incluir uno o mas compuestos de la formula anterior en combinacion con uno mas de otros agentes que son eficaces para inhibir las enfermedades y/o afecciones relacionadas con Wnt. La combinacion de compuestos es preferiblemente una combinacion sinergica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinacion, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran en solitario como un unico agente. En general, un efecto sinergico se demuestra mucho mas claramente a concentraciones suboptimas de los compuestos. Se apreciara que se pueden utilizar diferentes concentraciones para profilaxis, que para el tratamiento
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de una enfermedad activa. Esta cantidad puede depender en forma adicional de la altura, peso, sexo, edad e historial medico del paciente.
Un efecto terapeutico libera, hasta cierto punto, uno o mas de los smtomas de la enfermedad, e incluye curar una enfermedad. "Curacion" significa que se eliminan los smtomas de la enfermedad activa. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos de la enfermedad a largo plazo o permanentes, incluso despues de que se obtiene una curacion (tal como dano de tejido extensivo).
"Tratar", "tratamiento" o "tratando" como se utilizan en el presente documento, se refieren a administrar un compuesto o composicion farmaceutica como se proporciona en el presente documento con fines terapeuticos. La expresion "tratamiento terapeutico" se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya padece de una enfermedad, originando de esta forma un efecto terapeuticamente beneficioso, tal como mejorar los smtomas existentes, prevenir smtomas adicionales, mejorar o prevenir las causadas metabolicas subyacentes de los smtomas, posponer o prevenir el desarrollo adicional del trastorno y/o reducir la gravedad de los smtomas que se espera que se desarrollen, retener una forma o configuracion deseada y en la que uno o mas farmacos pueden incorporarse y a partir de la cual el farmaco o farmacos incorporados son capaces de eluirse con el tiempo.
"Farmaco eluible" como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier farmaco o combinacion de farmacos que tenga la capacidad de pasar con el tiempo del material de elucion de farmaco en el que se incorpora en las areas circundantes del cuerpo.
Compuestos
Los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento pueden usarse como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anticancerosos y antiangiogenesis, y/o como inhibidores de la ruta de senalizacion Wnt, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con senalizacion Wnt aberrante. Ademas, los compuestos se pueden utilizar como inhibidores de una o mas cinasas, receptores de cinasa o complejos de cinasa. Dichos compuestos y composiciones tambien son utiles para controlar la proliferacion, diferenciacion y/o apoptosis celular.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de la formula
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Administracion y composiciones farmaceuticas
Algunas realizaciones incluyen composiciones farmaceuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapeuticamente eficaz del indazol, o su enantiomero, diastereoisomero o tautomero correspondiente, o una sal farmaceuticamente aceptable; y (b) un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos proporcionados en el presente documento tambien pueden ser utiles en combinacion (administrados juntos o secuencialmente) con otros agentes conocidos.
Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse con una combinacion de un compuesto de la formula anterior y otros agentes conocidos son cancer colorrectal, cancer de ovario, retinitis pigmentaria, degeneracion macular, fibrosis pulmonar idiopatica y osteoartritis.
En algunas realizaciones, el cancer colorrectal puede tratarse con una combinacion de un compuesto de la formula anterior y uno o mas de los siguientes farmacos: 5-Fluorouracilo (5-FU), que con frecuencia se proporciona con el farmaco tipo vitamina, leucovorina (tambien denominado acido folmico); Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (Camptosar®), Oxaliplatino (Eloxatin®). Los ejemplos de combinaciones de estos farmacos que pueden combinarse adicionalmente con un compuesto de Formula (I) son FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU, leucovorina y irinotecan), FOLFOXIRI (leucovorina, 5-FU, oxaliplatino e irinotecan) y CapeOx (Capecitabina y oxaliplatina). Para el cancer colorrectal, se puede administrar la quimio con 5-FU o capecitabina combinada con radiacion, antes de la cirugfa (tratamiento neoadyuvante).
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En algunas realizaciones, el cancer de ovario puede tratarse con una combinacion de un compuesto de la formula anterior y uno o mas de los siguientes farmacos: Topotecan, doxorrubicina liposomica (Doxil®), Gemcitabina (Gemzar®), Ciclofosfamida (Cytoxan®), Vinorelbina (Navelbine®), Ifosfamida (Ifex®), Etoposido (VP-16J, Altretamina (Hexalen®), Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (CPT-11, Camptosar®), Melfalan, Pemetrexed (Alimta®) y paclitaxel unido a albumina (nab-paclitaxel, Abraxane®). Los ejemplos de combinaciones de estos farmacos que pueden combinarse adicionalmente con un compuesto de formula son TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida y cisplatino), VelP (vinblastina, ifosfamida y cisplatino) y VlP (etoposido [VP-16], ifosfamida y cisplatino).
En algunas realizaciones, un compuesto de la formula anterior se puede utilizar para tratar cancer en combinacion con cualquiera de los siguientes metodos: (a) Terapia hormonal tal como inhibidores de aromatasa, analogos e inhibidores de LHRH [hormona de liberacion de hormona luteinizante], y otros; (b) Procedimientos de ablacion o embolizacion tal como ablacion por radiofrecuencia (RFA), ablacion con etanol (alcohol), termoterapia de microondas y criocirugfa (crioterapia); (c) Quimioterapia utilizando agentes de alquilacion tal como cisplatino y carboplatino, oxaliplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo e ifosfamida; (d) Quimioterapia utilizando antimetabolitos tales como azatioprina y mercaptopurina; (e) Quimioterapia utilizando alcaloides y terpenoides vegetales tales como alcaloides (por ejemplo, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina y Vindesina) y taxanos; (f) Quimioterapia utilizando podofilotoxina, etoposido, teniposido y docetaxel; (g) Quimioterapia utilizando inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan, topotecan, amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido y teniposido; (h) Quimioterapia utilizando antibioticos citotoxicos tales como actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina; (i) Quimioterapia utilizando inhibidores de tirosina-cinasa tal como mesilato de Imatinib (Gleevec®, tambien conocido como STI-571), Gefitinib (Iressa, tambien conocido como ZD1839), Erlotinib (comercializado como Tarceva®), Bortezomib (Velcade®), tamoxifeno, tofacitinib, crizotinib, inhibidores de Bcl-2 (por ejemplo, obatoclax en ensayos clmicos, ABT- 263, y Gossypol), inhibidores de PARP (por ejemplo, Iniparib, Olaparib en ensayos clmicos), inhibidores de PI3K (por ejemplo, perifosina en ensayo de fase III), inhibidores del receptor 2 de VEGF (por ejemplo, Apatinib), AN-152, (AEZS-108), inhibidores de Braf (por ejemplo, vemurafenib, dabrafenib y LGX818), inhibidores de MEK (por ejemplo, trametinib y MEK162), inhibidores de CDK, (por ejemplo, PD-0332991), salinomicina y Sorafenib; (j) Quimioterapia utilizando anticuerpos monoclonales tales como Rituximab (comercializado como MabThera® o Rituxan®), Trastuzumab (Herceptina tambien conocida como ErbB2), Cetuximab (comercializado como Erbitux®) y Bevacizumab (comercializado como Avastin®); y (k) terapia de radiacion.
En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar idiopatica puede ser tratada con una combinacion de un compuesto de la formula anterior y uno o mas de los siguientes farmacos: pirfenidona (la pirfenidona fue aprobada para su uso en 2011 en Europa bajo la marca comercial Esbriet®), prednisona, azatioprina, N-acetilcistema, interferon-Y 1b, bosentan (bosentan esta siendo estudiado actualmente en pacientes con IPF, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 y Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], y agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides.
En algunas realizaciones, un compuesto de la formula anterior puede ser utilizado para tratar la fibrosis pulmonar idiopatica en combinacion con cualquiera de los siguientes metodos: terapia con oxfgeno, rehabilitacion pulmonar y cirugfa.
En algunas realizaciones, un compuesto de la formula anterior se puede utilizar para tratar la osteoartritis en combinacion con cualquiera de los siguientes metodos: (a) farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, naproxeno, aspirina y acetaminofeno; (b) terapia ffsica; (c) inyecciones de medicamentos corticoesteroides; (d) inyecciones de derivados de acido hialuronico (por ejemplo Hyalgan, Synvisc); (e) narcoticos, tipo codema; (f) en combinacion con aparatos ortopedicos y plantillas para zapatos o cualquier aparato que pueda inmovilizar o soportar la articulacion para ayudar a mantener presion fuera de la misma (por ejemplo, ferulas, aparatos ortopedicos, plantillas para zapatos u otros dispositivos medicos); (g) realineacion de huesos (osteotoirna); (h) reemplazo de articulaciones (artroplastia); y (i) en combinacion con una clase de dolor cronico.
En algunas realizaciones, la degeneracion macular puede tratarse con una combinacion de un compuesto de la formula anterior y uno o mas de los siguientes farmacos: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eylea®), verteporfin (Visudyne®) junto con terapia fotodinamica (PDT) o con cualquiera de los siguientes metodos: (a) junto con laser para destruir vasos sangumeos anormales (fotocoagulacion); y (b) junto con ingesta aumentada de vitaminas antioxidantes y cinc.
En algunas realizaciones, la retinitis pigmentaria puede tratarse con una combinacion de un compuesto de la formula anterior y uno o mas de los siguientes farmacos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A o picacurina o con cualquiera de los siguientes metodos: (a) con implante retinal Argus® II; y (b) con terapia de celulas madre y/o genica.
La administracion de los compuestos desvelados en el presente documento o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, puede ser a traves de cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que sirven utilidades similares incluyendo pero sin limitacion, por via oral, subcutanea, intravenosa, intranasal, topica, transdermica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontologica, neuro-
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otologica, intraocular, subconjuntival, mediante inyeccion en la camara del ojo anterior, intravftrea, intraperitoneal, intratecal, intracistical, intrapleural, mediante irrigacion en herida, intrabucal, intraabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intramenmgea, mediante inhalacion, mediante instilacion endotraqueal o endobronquial, mediante instilacion directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratoracica, mediante irrigacion de toracostoirna, epidural, intratimpanica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraoseo, mediante irrigacion del hueso infectado, o mediante aplicacion como parte de cualquier mezcla con un dispositivo protesico. Las administraciones orales y parenterales son las habituales para tratar las indicaciones.
Los compuestos proporcionados en el presente documento destinados a su uso farmaceutico, pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmaceuticamente aceptables pueden incluir solidos, semi-solidos, lfquidos, soluciones, coloidales, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Las formas de dosificacion, tal como, por ejemplo, comprimidos, capsulas, polvos, lfquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, liberacion controlada o similares. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones solidos, polvos, o pelfculas mediante metodos tales como precipitacion, cristalizacion, molienda, trituracion, procesamiento de fluidos supercnticos, coacervacion, coacervacion compleja, encapsulado, emulsificacion, combinacion, liofilizacion, secado por pulverizacion o secado por evaporacion. Para este fin, se puede utilizar secado por microondas o radiofrecuencia. Los compuestos tambien pueden administrarse en formas de dosificacion de liberacion sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de deposito, bombas osmoticas, pfldoras (comprimidos y/o capsulas), parches transdermicos (incluyendo electrotransporte), implantes y similares, durante administracion prolongada y/o programada, pulsada en una tasa predeterminada.
Los compuestos se pueden administrar en solitario o mas tfpicamente junto con un vetnculo, excipiente farmaceutico convencional o similar. El termino "excipiente" se utiliza en el presente documento para describir cualquier ingrediente ademas del compuesto o compuestos proporcionados en el presente documento. Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administracion de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensoactivos utilizados en formas de dosificacion farmaceutica tal como Tweens, poloxameros u otras matrices de administracion polimerica similares, protemas de suero, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, tris, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato potasico, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque de polietilen-polioxipropileno, y grasa de lana. Tambien se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como a, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados qmmicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberacion de compuestos descritas en el presente documento. Se pueden preparar formas de dosificacion o composiciones que contienen un compuesto como se describe en el presente documento en el rango del 0,005 % al 100 % con el resto elaborado de un vetnculo no toxico. Las composiciones contempladas pueden contener un 0,001 %-100 % de principio activo, en una realizacion un 0,1-95 %, en otra realizacion un 75-85 %, en una realizacion adicional un 20-80 %, Los metodos actuales de preparacion de dichas formas de dosificacion se conocen, o seran evidentes, para los expertos en la tecnica; por ejemplo, vease Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edicion (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
En una realizacion preferida, las composiciones adoptaran la forma de una forma de dosificacion unitaria tal como una pfldora o comprimido, y por lo tanto, la composicion puede contener, junto con el principio activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidon, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificacion solida, se encapsula un polvo, granulos, solucion o suspension (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxamero 124 o trigliceridos) en una capsula (gelatina o capsula a base de celulosa). Tambien se contemplan formas de dosificacion unitaria en las que dos ingredientes activos estan ffsicamente separados; por ejemplo, capsulas con granulos (o comprimidos en una capsula) de cada granulo; granulos de dos capas; capsulas de gel de dos compartimentos, etc. Tambien se contemplan formas de dosificacion oral recubiertas en forma enterica o de liberacion retardada.
Las composiciones lfquidas farmaceuticamente administrables, por ejemplo, pueden por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se ha definido anteriormente y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un vehfculo (por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares) para formar una solucion, coloide, liposoma, emulsion, complejos, coacervado o suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica tambien puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no toxicas tal como agentes de humectacion, agentes emulsificantes, codisolventes, agentes solubilizantes agentes tamponadores del pH y similares (por ejemplo, acetato sodico, citrato sodico, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares).
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 0,25 mg/kg a 50 mg/kg en seres humanos.
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En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 0,25 mg/kg a 20 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 0,50 mg/kg a 19 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria de compuestos de la formula anterior es de 0,75 mg/kg a 18 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 1,0 mg/kg a 17 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 1,25 mg/kg a 16 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 1,50 mg/kg a 15 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 1,75 mg/kg a 14 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 2,0 mg/kg a 13 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 3,0 mg/kg a 12 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 4,0 mg/kg a 11 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificacion unitaria del compuesto de la formula anterior es de 5,0 mg/kg a 10 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitaria adecuadas para una sola administracion de una dosis precisa.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitaria adecuadas para una administracion dos veces al dfa de una dosis precisa.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion unitaria adecuadas para una administracion tres veces al dfa de una dosis precisa.
Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones lfquidas, coloides, liposomas, complejos, coacervados o suspensiones, como emulsiones o en formas solidas adecuadas para reconstitucion en un lfquido antes de la inyeccion. El porcentaje de principio activo contenido en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza espedfica del mismo, asf como de la actividad del compuesto y de las necesidades del sujeto. Sin embargo, pueden emplearse porcentajes del principio activo del 0,01 % al 10 % en solucion, y pueden ser superiores si la composicion es un solido o suspension, la cual puede diluirse posteriormente en los porcentajes anteriores.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,1-10 % del agente activo en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,1-5 % del agente activo en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,1-4 % del agente activo en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,15-3 % del agente activo en solucion.
En algunas realizaciones, la composicion comprendera del 0,2-2 % del agente activo en solucion.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para la dosificacion continua mediante infusion intravenosa durante un penodo de 1-96 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para la dosificacion continua mediante infusion intravenosa durante un penodo de 1-72 horas.
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En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para la dosificacion continua mediante infusion intravenosa durante un penodo de 1-48 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para la dosificacion continua mediante infusion intravenosa durante un penodo de 1-24 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para la dosificacion continua mediante infusion intravenosa durante un penodo de 1-12 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificacion adecuadas para la dosificacion continua mediante infusion intravenosa durante un penodo de 1-6 horas.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 5 mg/m2 a 300 mg/m2
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 5 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 5 mg/m2 a 100 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse por infusion intravenosa a seres humanos a dosis de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
Debe apreciarse que las concentraciones y valores de dosificacion tambien pueden variar dependiendo del compuesto espedfico y la gravedad de la afeccion a aliviar. Debe entenderse ademas que para cualquier paciente particular, los regfmenes de dosificacion espedfica deben ser ajustados con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones, y que los intervalos de concentracion expuestos en el presente documento son unicamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o practica de las composiciones reivindicadas.
En una realizacion preferida, las composiciones pueden administrarse al tracto respiratorio (incluyendo nasal y pulmonar), por ejemplo, a traves de un nebulizador, inhaladores de dosis medida, atomizador, vaporizador, aerosol, inhalador de polvo seco, insuflador, instilacion lfquida u otro dispositivo o tecnica adecuada.
En algunas realizaciones, los aerosoles proyectados para administracion a la mucosa nasal se proporcionan para inhalacion a traves de la nariz. Para una administracion optima a las cavidades nasales, son utiles tamanos de partfcula inhalados de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrometres, siendo preferidos tamanos de partreula de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 micrometros. Para administracion nasal, se desea un tamano de partreula inhalado mas grande para maximizar el impacto en la mucosa nasal y para minimizar o prevenir la deposicion pulmonar de la formulacion administrada. En algunas realizaciones, los aerosoles proyectados para administracion en los pulmones se proporcionan para inhalacion a traves de la nariz o la boca. Para una administracion optima al pulmon, son utiles tamanos de partreula aerodinamicos inhalados aproximadamente menos de 10 pm, siendo preferido un tamano de partreula aerodinamico de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrometros. Las partreulas inhaladas pueden definirse como gotas lfquidas que contiene un farmaco disuelto, gotas lfquidas que contienen partreulas de farmaco suspendidas (en casos donde el farmaco es insoluble en el medio de suspension), partreulas secas de sustancia de farmacos puras, sustancias de farmacos incorporados con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coacervados, agregados de las nanopartreulas de farmacos o partreulas secas de un diluyente que contiene nanopartreulas de farmaco incrustadas.
En algunas realizaciones, el compuesto de la formula anterior desvelado en el presente documento estan destinados a administracion respiratoria (ya sea sistemica o local) se pueden administra como formulaciones acuosas, como soluciones o suspensiones no acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburo halogenados con o sin alcohol, como un sistema coloidal como emulsiones, coacervados o como polvos secos. Las formulaciones acuosas pueden ser aerosolizadas mediante nebulizadores lfquidos que emplean atomizacion ya sea hidraulica o ultrasonica o pueden ser sistemas de microbomba modificados (tipo los inhaladores de vapor suave, los sistemas Aerodose® o AERx®). Los sistemas a base de propulsor pueden usar inhaladores de dosis medida
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presurizada adecuados (pMDI). Los polvos secos pueden utilizar dispositivos inhaladores de polvo seco (DPI), los cuales tienen la capacidad de dispersar de forma eficaz la sustancia de farmaco. Se puede obtener un tamano y distribucion de partfcula deseada eligiendo un dispositivo adecuado.
En algunas realizaciones, la composicion que contiene el compuesto de la formula anterior desvelada en el presente documento puede administrate al ofdo a traves de diversos metodos. Por ejemplo, se puede utilizar un cateter de ventana redonda (por ejemplo, Pat. de Estados Unidos N.° 6.440.102 y 6.648.873).
Como alternativa, las formulaciones pueden ser incorporadas en una mecha para utilizarse entre el ofdo exterior y el medio (por ejemplo, la Pat. de Estados Unidos n.° No. 6.120.484) o absorbidas en una esponja de colageno u otro soporte solido (por ejemplo, la Pat. de Estados Unidos N.° 4.164.559).
Si se desea, las formulaciones de la presente invencion pueden incorporarse en una formulacion de gel (por ejemplo, Pat. de Estados Unidos N.° 4.474.752 y 6.911.211).
En algunas realizaciones, los compuestos de la formula anterior desvelados en el presente documento destinados para administracion al ofdo, se pueden administrar a traves de una bomba implantada y un sistema de suministro a traves de una aguja directamente en el ofdo medio o interno (coclea) o a traves de un canal de electrodo de estilete de implante coclear o como alternativa, un canal de administracion de farmaco preparado tal como, pero sin limitacion, una aguja a traves del hueso temporal en la coclea.
Otras opciones incluyen administracion mediante una bomba a traves de una pelfcula delgada recubierta sobre un electrodo multicanal o electrodo con un canal de administracion de farmaco incrustado en forma especial (trayectorias) labrado en la pelfcula delgada para este fin. En otras modalidades, el compuesto solido acido o basico de la formula anterior, se puede administrar desde el deposito de un sistema de bombeo implantado en forma externa o interna.
Las formulaciones de la invencion tambien se pueden administrar al ofdo mediante inyeccion intratimpanica en el ofdo medio, ofdo interno o coclea (por ejemplo, Pat. de Estados Unidos N.° 6.377.849 y n.° de serie 11/337.815).
La inyeccion intratimpanica de agentes terapeuticos es la tecnica de inyeccion de un agente terapeutico detras de la membrana timpanica en el ofdo medio y/o interno. En una realizacion, las formulaciones descritas en el presente documento se administran directamente en la membrana de ventana redonda a traves de inyeccion transtimpanica.
En otra realizacion, las formulaciones aceptadas en la aurea del agente que modula el canal de ion descritas en el presente documento, se administran sobre la membrana de ventana redonda a traves de un metodo no transtimpanico. En realizaciones adicionales, la formulacion descrita en el presente documento se administra sobre la membrana de ventana redonda mediante un enfoque quirurgico a la membrana de ventana redonda, que comprende la modificacion de la coclea fenestra crista.
En algunas realizaciones, el compuesto de la formula anterior se formula en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos o enemas de retencion, que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros gliceridos. asf como polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona, PEG (unguentos tipo PEG), y similares.
Los supositorios para administracion rectal del farmaco (ya sea como una solucion, coloide, suspension o complejo) se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a las temperaturas ordinarias, pero lfquido a la temperatura rectal y por consiguiente se derretira o erosionara/disolvera en el recto y liberara el farmaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxameros, mezclas de polietilenglicoles, de varios pesos moleculares y esteres de acido graso de polietilenglicol. En forma de supositorio de las composiciones, se derrite primero una cera de bajo mdice de derretimiento, tal como, pero sin limitacion, una mezcla de gliceridos de acido graso, opcionalmente en combinacion con manteca de cacao.
Las composiciones solidas pueden ser proporcionadas en diversos tipos diferentes de formas de dosificacion, dependiendo de las propiedades psicoqmmicas del farmaco, la tasa de disolucion deseado, las consideraciones de coste y otros criterios. En una de las realizaciones, la composicion solida es una unidad individual. Esto implica que una dosis unitaria del farmaco esta contenida en una forma o artfculo solido con forma ffsica, individual. En otras palabras, la composicion solida es coherente, lo cual es en contraste con una forma de dosificacion unitaria multiple, en la las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de unidades individuales que pueden ser utilizadas en forma de dosificacion para la composicion solida incluyen comprimidos, tales como comprimidos, unidades tipo pelfcula, unidades tipo lamina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una realizacion preferida, la composicion solida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizados, algunas veces tambien denominados obleas o comprimidos liofilizados, son
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particularmente utiles por su rapida desintegracion, lo cual tambien permite la rapida disolucion del compuesto activo.
Por otro lado, para algunas aplicaciones la composicion solida tambien puede formarse como una forma de dosificacion unitaria multiple, tal como se definio anteriormente. Los ejemplos de unidades multiples son polvos, granulos, micropartmulas, granulos, minicomprimidos, perlas, polvos liofilizados y similares. En una realizacion, la composicion solida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una pluralidad de partmulas en polvo, y debido al proceso de liofilizacion utilizado en la formacion del polvo, cada partmula tiene una microestructura porosa, irregular a traves de la cual el polvo tiene la capacidad de absorber agua muy rapidamente, dando como resultado una disolucion rapida. Las composiciones efervescentes tambien estan contempladas para ayudar a la rapida dispersion y absorcion del compuesto.
Otro tipo de sistema de multiparticulado que tambien tiene la capacidad de lograr una rapida disolucion de farmaco es el de polvos, granulos o perlas de excipientes solubles en agua que son recubiertos con el farmaco, de modo que el farmaco se localice en la superficie externa de las partmulas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es util para preparar los centros de dichas partmulas recubiertas, que pueden recubrirse posteriormente con una composicion de recubrimiento que comprende el farmaco, y preferiblemente, uno o mas excipientes adicionales, tal como un aglutinante, un formador de poros, un sacarido, un alcohol de azucar, un polfmero formador de pelmulas, un plastificante, u otros excipientes utilizados en las composiciones de recubrimiento farmaceutico.
Tambien se proporcionan en el presente documento kits. Tfpicamente, un kit incluye uno o mas compuestos o composiciones como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, un kit puede incluir uno o mas sistemas de administracion, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto como se proporciona en el presente documento, y direcciones para utilizar el kit (por ejemplo, instrucciones para tratar un paciente). En otra realizacion, el kit puede incluir un compuesto o composicion como se describe en el presente documento, y una etiqueta que indica que los contenidos seran administrados a un paciente con cancer. En otra realizacion, el kit puede incluir un compuesto o composicion como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que los contenidos seran administrados a un paciente con uno o mas de carcinoma hepatocelular, cancer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cancer de ovario, retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micoticas y vmcas, enfermedades de huesos y cartflagos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis colica, defectos de densidad osea y vasculares en los ojos (Smdrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes de tipo II, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto- onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, duplicacion de caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa-talasemia (ATRX), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett. La dosis real de los compuestos activos de la presente invencion depende del compuesto espedfico y de la afeccion a tratar; la seleccion de la dosis adecuada esta dentro del conocimiento de los expertos en la tecnica.
Usos medicos
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden utilizarse como inhibidores y/o moduladores de uno o mas componentes de la ruta Wnt, que pueden incluir una o mas protemas Wnt, y por lo tanto, se pueden utilizar para tratar una diversidad de trastornos y enfermedades en las que esta implicada la senalizacion Wnt aberrante, tal como cancer y otras enfermedades asociadas con angiogenesis anormal, proliferacion celular y ciclado celular. Por consiguiente, los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento pueden usarse para tratar cancer, para reducir o inhibir la angiogenesis, para reducir o inhibir la proliferacion celular, para corregir un trastorno genetico y/o para tratar una afeccion/trastorno/enfermedad neurologica debido a mutaciones o desregulacion de la ruta Wnt y/o de uno o mas componentes de la senalizacion de Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen una diversidad de canceres, retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micoticas y vmcas, enfermedades de huesos y cartflagos, afecciones/enfermedades neurologicas tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), enfermedad de neurona motora, esclerosis multiple o autismo, enfermedad pulmonar, osteoartritis, poliposis colica, densidad osea y defectos vasculares en el ojo (smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes de tipo II, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, duplicacion de caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa-talasemia (ATRx), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
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Con respecto al cancer, se sabe que la ruta Wnt es constitutivamente activada en una diversidad de canceres incluyendo, por ejemplo, cancer de colon, carcinoma hepatocelular, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer pancreatico y leucemias tales como cMl, CLL y T-ALL. La activacion constitutiva se debe a la p- catenina constitutivamente activa, posiblemente debido a su estabilizacion mediante factores de interaccion o inhibicion de la ruta de degradacion. Por consiguiente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden utilizar para tratar estos canceres en los que la ruta Wnt esta constitutivamente activada. En ciertas realizaciones, el cancer se elige entre carcinoma hepatocelular, cancer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cancer de ovario.
Otros canceres tambien pueden ser tratados con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento.
Mas particularmente, los canceres que pueden ser tratados por el compuesto, composiciones y metodos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, los siguientes:
1) Canceres de mama, incluyendo, por ejemplo, cancer de mama ER+, cancer de mama ER", cancer de mama her2", cancer de mama her2+, tumores estromales tales como fibroadenomas, tumores filoides y sarcomas y tumores epiteliales tales como papilomas dulctales grandes; carcinomas del seno incluyendo carcinoma in situ (no invasivo) que incluye carcinoma ductal in situ (incluyendo enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante) que incluye, pero sin limitacion, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilares invasivos; y neoplasias diversas. Los ejemplos adicionales de canceres de mama pueden incluir cancer de mama luminal A, luminal B, basal A, basal B, y negativo triple, que es un receptor negativo de estrogenos (ER"), receptor negativo de progesterona y negativo a her2 (her2"). En algunas realizaciones, el cancer de mama puede tener una calificacion de Oncotipo de alto riesgo.
2) Canceres cardfacos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma.
3) Canceres de pulmon, incluyendo, por ejemplo, carcinoma broncogenico, por ejemplo, celulas escamosas, celulas pequenas no diferenciadas, celulas grandes no diferenciadas y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma.
4) Cancer gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, canceres del esofago, por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y linfoma; canceres del estomago, por ejemplo, carcinoma, linfoma y leiomiosarcoma; canceres del pancreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; canceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi; leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; canceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y leiomioma.
5) Canceres del tracto genitourinario, incluyendo, por ejemplo, canceres del rinon, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; canceres de la vejiga y uretra, por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celula de transicion y adenocarcinoma; canceres de la prostata, por ejemplo, adenocarcinoma u sarcoma; cancer de los testfculos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma.
6) Canceres de hugado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma.
7) Canceres oseos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, cordoma tumoral de celulas gigantes malignas, osteocrondroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes.
8) Canceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, canceres del craneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, y osteitis deformans; canceres de las meninges, por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma y gliomatosis; canceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, y tumores congenitos; y canceres de la medula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma y sarcoma.
9) Canceres ginecologicos, incluyendo, por ejemplo, canceres del utero, por ejemplo, carcinoma de endometrio; canceres del cuello del utero, por ejemplo, carcinoma cervical, y displasia cervical pretumoral; canceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma ovariano, incluyendo quistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar, tumores de celula teca granulosa, tumores de celula de Sertoli Leydig, disgerminoma, y teratoma maligno; canceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; canceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide, y rabdomiosarcoma embrional; y canceres de los tubos falopianos, por ejemplo, carcinoma.
10) Canceres hematologicos, incluyendo, por ejemplo, canceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, enfermedades
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mieloproliferativas, mieloma multiple, y smdrome mielodisplasico, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom.
11) Canceres de piel y trastornos de piel, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma ce celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi; moles nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, y escleroderma.
12) Canceres de glandulas suprarrenales, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
Los canceres pueden ser tumores solidos que pueden o no ser metastaticos. Los canceres tambien pueden surgir en forma de leucemia, en forma de un tejido difuso. Por lo tanto, la expresion "celula tumoral", como se proporciona en el presente documento, incluye una celula que padece uno de cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
Un metodo para tratar cancer utilizando un compuesto o composicion como se describe en el presente documento, puede combinarse con metodos existentes para tratar canceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, irradiacion, o cirugfa (por ejemplo, ooforectoirna). En algunas realizaciones, se puede administrar un compuesto o composicion antes, durante, o despues de otro agente anticanceroso o tratamiento.
Los compuestos y composiciones descritas en el presente documento se pueden utilizar como agentes antiangiogenesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de las protemas cinasas, proporcionando de esta forma tratamientos para cancer y otras enfermedades asociadas con la proliferacion celular mediada por protemas cinasas. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden inhibir la actividad de una o mas cinasas. Por consiguiente, se desvela un metodo para tratar cancer o prevenir o reducir la angiogenesis a traves de la inhibicion de cinasa.
Ademas, e incluyendo el tratamiento de cancer, los compuestos y composiciones descritas en el presente documento pueden funcionar como agentes de control de ciclo celular para tratar trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados con la proliferacion excesiva incluyen, por ejemplo, canceres, escleroderma, trastornos inmunologicos que implican la proliferacion de leucocitos no deseada, y reestenosis y otros trastornos de musculo liso. Ademas, dichos compuestos pueden utilizarse para prevenir la desdiferenciacion de tejido y/o celulas postmitoticas.
Las enfermedades y trastornos asociados con una proliferacion celular no controlada y anormal incluyen, pero sin limitacion, los siguientes:
• una diversidad de canceres, incluyendo, pero sin limitacion, carcinoma, tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, tumores hematopoyeticos de linaje, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periferico, y otros tumores incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi.
• un proceso de enfermedad que caracteriza la proliferacion celular normal, por ejemplo, hiperplasia prostatica benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, artritis, glomerulonefritis, restenosis despues de angioplastia o cirugfa vascular, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotoxico, e infecciones fungicas. Trastornos fibroticos tal como fibrosis de piel; escleroderma; fibrosis sistemica progresiva; fibrosis de pulmon; fibrosis de musculo fibrosis de rinon; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formacion de cicatriz hipertrofica; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del tugado; fibrosis hepatica; adhesiones, tal como las que surgen en el abdomen, pelvis, columna y tendones; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; fibrosis despues de infarto al miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrizacion asociada con enfermedad de pulmon difusa/intersticial; fibrosis de sistema nervioso central, tal como fibrosis despues de ictus; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis multiple; fibrosis asociada con vitreoretinopatfa proliferativa (PVR); reestenosis; endometriosis; enfermedad isquemica y fibrosis de radiacion.
• afecciones asociadas a la apoptosis defectuosa, tal como canceres (incluyendo, pero sin limitacion, los tipos mencionados en el presente documento), infecciones vmcas (incluyendo, pero sin limitacion, virus del herpes, virus de viruela, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevencion de desarrollo del sida en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero sin limitacion, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, escleroderma, glomerulonefritis transmitida autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitacion, enfermedad de Alzheimer, enfermedad pulmonar, esclerosis lateral amiotrofica, retinitis pigmentaria, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con sida, atrofia muscular espinal y degeneracion cerebelar), smdromes mielodisplasicos, anemia aplasica, lesion isquemica asociada con infartos del miocardio, ictus y lesion por reperfusion, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del tugado inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedades hematologicas (incluyendo, pero sin limitacion, anemia cronica y anemia aplasica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletico (incluyendo, pero sin limitacion, osteroporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis qrnstica, esclerosis multiple, enfermedades del rinon y dolor por cancer.
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• enfermedades geneticas debido a mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt, tal como poliposis colica, smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, smdrome de tetra-amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al- Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, smdrome de duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa-talasemia (ATRX), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith- Wiedemann y smdrome de Rett.
Ademas, los compuestos y composiciones descritas en el presente documento pueden utilizarse para tratar afecciones, trastornos y/o enfermedades neurologicas causadas por disfuncion en la ruta de senalizacion de Wnt. Los ejemplos no limitantes de afecciones/trastornos/enfermedades neurologicos que se pueden tratar con los compuestos y composiciones proporcionadas en el presente documento incluyen enfermedad de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoiditis, telangiectasia ataxia, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, trastorno de procesamiento auditivo, autismo, alcoholismo, paralisis de Bell, trastorno bipolar, lesion de plexo braqueal, enfermedad de Canavan, smdrome del tunel carpiano, causalgia, smdrome de dolor central, mielinolisis pontina central, miopatfa centronuclear, trastorno cefalico, aneurisma cerebral, arteriosclerosis cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, paralisis cerebral, vasculitis cerebral, estenosis cervical espinal, enfermedad de Charcot-Marie- Toot, malformacion de Chiari, smdrome de fatiga cronica, polineuropatfa desmielinante inflamatoria cronica (CIDP), dolor cronico, smdrome de Coffin-Lowry, smdrome de dolor regional complejo, neuropatfa por compresion, diplejfa facial congenita, degeneracion corticobasal, arteritis craneal, craniosinostosis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trastorno por trauma acumulativo, smdrome de Cushing, enfermedad de cuerpo de inclusion citomegalico (CIBD), smdrome de Dandy-Walker, enfermedad de Dawson, smdrome de De Morsier, paralisis de Dejerine-Klumpke, enfermedad de Dejerine-Sottas, smdrome de fase de sueno retardado, demencia, dermatomiositis, dispraxia de desarrollo, neuropatfa diabetica, esclerosis difusa, smdrome de Dravet, disautonomia, discalculia, disgrafia, dislexia, distoma, smdrome de la silla vacfa, encefalitis, encefalocelo, angiomatosis encefalotrigeminal, encopresis, epilepsia, paralisis de Erb, eritromelalgia, temblor esencial, enfermedad de Fabry, smdrome de Fahr, paralisis espastica familiar, convulsion febril, smdrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, smdrome de Foville, enfermedad de Gaucher, smdrome de Gerstmann, arteritis de celulas gigantes, enfermedad de inclusion de celulas gigantes, leucodistrofia de celulas globoides, heterotopia de materia gris, smdrome de Guillain-Barre, mielopatfa asociada con HTLV-1, enfermedad de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, peraplegia espastica hereditaria heredopatfa atactica polineuritiformis, herpes zoster oticus, herpes zoster, smdrome de Hirayama, holoprosencefalfa, enfermedad de Huntington, hidranencefalfa, hidrocefalia, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielitis transmitida inmune, miositis de cuerpo de inclusion, incontinencia pigmentaria, enfermedad de almacenamiento de acido fitanico infantil, enfermedad de Refsum infantil, espasmos infantiles, miopatfa inflamatoria, quiste intracraneal, hipertension intracraneal, smdrome de Joubert, smdrome de Karak, smdrome de Keams-Sayre, enfermedad de Kennedy, smdrome de Kinsbourne, smdrome de Klippel Feil, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Kugelberg-Welander, kuru, enfermedad de Lafora, smdrome miastenico de Lambert-Eaton, smdrome de Landau-Kleffner, smdrome medular lateral (Wallenberg), enfermedad de Leigh, smdrome de Lennox-Gastaut, smdrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demencia de cuerpos de Lewy, lisencefalia, smdrome de enclaustramiento, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de disco lumbar, estenosis lumbar espinal, enfermedad de Lyme, enfermedad de Machado- Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), macroencefalia, macropsia, megaloencefalfa, smdrome de Melkersson- Rosenthal, enfermedad de Menieres, meningitis, enfermedad de Menkes, leucodistrofia etacromatica, microencefalfa, micropsia, smdrome de Miller Fisher, misofonia, miopatfa mitocondrial, smdrome de Mobius, amiotrofia monomelica, enfermedad de neurona motora, trastorno de habilidades motoras, enfermedad de Moyamoya, mucopolisacaridosis, demencia por infartos multiples, neuropatfa motora multifocal, esclerosis multiple, atrofia multisistemica, distrofia muscular, encefalomielitis mialgica, miastenia gravis, esclerosis difusa mielinoclastica, encefalopatfa mioclonica de ninos, mioclono, miopatfa, miopatfa miotubular, miotonia congenita, narcolepsia, neurofibromatosis, smdrome maligno neuroleptico, lupus eritematoso, neuromiotonia, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Niemann-Pick, smdrome de O'Sullivan-McLeod, Neuralgia occipital, Secuencia de Disrafismo Espinal oculta, smdrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, smdrome de mioclono opsoclono, neuritis optica, hipotension ortostatica, palinopsia, parestesia, enfermedad de Parkinson, paramiotonia Congenita, enfermedades paraneoplasicas, ataques paroxismales, smdrome de Parry-Romberg, enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher, paralisis periodica, neuropatfa periferica, reflejo de estornudo fotico, enfermedad de almacenamiento de acido fitanico, enfermedad de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalia, smdrome post-polio, neuralgia postherpetica (PHN), hipotension postural, smdrome de Prader-Willi, esclerosis lateral primaria, enfermedades prionicas, atrofia hemifacial progresiva, leucoencefalopatfa multifocal progresiva, paralisis supranuclear progresiva, cerebro pseudomotor, smdrome de Ramsay Hunt tipo I, smdrome de Ramsay Hunt tipo II, smdrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalitis de Rasmussen, distrofia neurovascular de reflejo, enfermedad de Refsum, smdrome de piernas inquietas, mielopatfa asociada con retrovirus, smdrome de Rett, smdrome de Reye, trastorno de movimiento ntmico, smdrome de Romberg, danza de Saint Vitus, enfermedad de Sandhoff, esquizofrenia, enfermedad de Schilder, esquizoencefalia, disfuncion de integracion sensorial, displasia septo-optica, smdrome de Shy-Drager, smdrome de Sjogren, esnaciacion, smdrome de Sotos, espasticidad, columna bffida, tumores de columna vertebral, atrofia muscular espinal, ataxia espinocerebelar, smdrome de Steele-Richardson-Olszewski, smdrome de la persona ngida, ictus, smdrome de Sturge-Weber, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatfa aterieosclerotica
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subcortical, siderosis superficial, corea de Sydenham, smcope, sinestesia, siringomielia, smdrome de tunel tarsal, discinesia ta^a, disfrenia ta^a, quiste de Tarlov, enfermedad de Tay-Sachs, arteritis temporal, tetanos, smdrome de columna vertebral anclada, enfermedad de Thomsen, smdrome de salida toracica, tic doloroso, paralisis de Todd, smdrome de Tourette, encefalopatia toxica, ataque isquemico transitorio, encefalopatfa espongiformes transmisibles, mielitis transversal, temblor, neuralgia trigeminal, parapesis espastica tropical, tripanosomiasis, esclerosis tuberosa, ubisiosis, enfermedad Von Hippel-Lindau (VHL), encefalomielttis de Viliuisk (VE), smdrome de Wallenberg, enfermedad de Werdnig, enfermedad de Hoffman, smdrome de west, smdrome de Williams, enfermedad de Wilson y smdrome de Zellweger.
Los compuestos y composiciones tambien pueden ser utiles en la inhibicion del desarrollo de cancer invasivo, angiogenesis de tumor y metastasis.
En algunas realizaciones, la divulgacion proporciona el compuesto de la formula anterior, junto con (de forma simultanea o secuencialmente) con al menos otro agente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con proliferacion celular aberrante.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la formula anterior, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es cancer.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es retinopatfa diabetica.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es escleroderma.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una infeccion micotica o vmica.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una enfermedad osea o de cartflago.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es enfermedad pulmonar
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una enfermedad genetica causada por mutaciones en los componentes de la senalizacion de Wnt, en las que la enfermedad genetica se selecciona entre: poliposis colica, smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, smdrome de tetra-amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, smdrome de duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa-talasemia (ATRx), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y smdrome de Rett.
En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
En algunas realizaciones, el cancer se selecciona entre: carcinoma hepatocelular, cancer de colon, cancer de mama, cancer de pancreas, leucemia mieloide cronica (CML), leucemia mielomonocftica cronica, leucemia linfodtica cronica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocftica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cancer de ovario.
En algunas realizaciones, el cancer se elige entre: cancer de pulmon - celula no pequena, cancer de pulmon - celula pequena, mieloma multiple, cancer nasofarmgeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cancer de pene, tumor hipofisario, cancer de prostata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cancer de glandulas salivales, cancer de piel - celulas basales y escamosas, cancer de piel - melanoma, cancer del intestino delgado, canceres de estomago, cancer de testmulos, cancer de timo, cancer de tiroides, sarcoma uterino; cancer vaginal; cancer vulvar; cancer larmgeo o hipolarmgeo, cancer de rinon, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblastica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cancer de vesfcula biliar, cancer de ojo (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cancer de esofago, cancer de endometrio, cancer colorrectal, cancer de cuello de utero, tumor de cerebro o columna vertebral, metastasis osea, cancer oseo, cancer de vejiga, cancer del conducto biliar, cancer anal y cancer adrenocortical.
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algunas realizaciones, el cancer es carcinoma hepatocelular.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de colon.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de mama.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de pancreas.
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algunas realizaciones, el cancer es leucemia mieloide cronica (CML).
En
algunas realizaciones, el cancer es leucemia mielomonodtica cronica.
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algunas realizaciones, el cancer es leucemia linfodtica cronica.
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algunas realizaciones, el cancer es leucemia mieloide aguda.
En
algunas realizaciones, el cancer es leucemia linfoctica aguda.
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algunas realizaciones, el cancer es linfoma de Hodgkin.
En
algunas realizaciones, el cancer es linfoma.
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algunas realizaciones, el cancer es sarcoma.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de ovarios.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de pulmon - celula no pequena.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de pulmon - celula pequena.
En
algunas realizaciones, el cancer es mieloma multiple.
En
algunas realizaciones, el cancer es cancer nasofarmgeo.
En
algunas realizaciones, el cancer es neuroblastoma.
En
algunas realizaciones, el cancer es osteosarcoma.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de pene.
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algunas realizaciones, el cancer es tumores de la pituitaria.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de prostata.
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algunas realizaciones, el cancer es retinoblastoma.
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algunas realizaciones, el cancer es rabdomiosarcoma.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de glandula salival.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de piel - celulas basal y escamosas
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de piel - melanoma.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de intestino delgado.
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algunas realizaciones, el cancer son canceres de estomago.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de testiculos.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de timo.
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algunas realizaciones, el cancer es cancer de tiroides.
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algunas realizaciones, el cancer es sarcoma uterino.
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones, el cancer es
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algunas realizaciones el trastorno
la afeccion/trastorno/enfermedad neurologica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de lewy, enfermedades prionicas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, paralisis supranuclear progresiva, degeneracion corticobasal, atrofia del sistema multiple, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), miositis de cuerpo de inclusion, autismo, miopatfas degenerativas, neuropatfa diabetica, otras neuropatfas metabolicas, neuropatfas endocrinas, hipotension ortoestatica, esclerosis multiple, y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Se desvela que el compuesto de la formula anterior inhibe una o mas protemas en la ruta Wnt.
Se desvela que el compuesto de la formula anterior inhibe la senalizacion inducida por una o mas protemas Wnt.
En algunas realizaciones, las protemas Wnt se eligen entre: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, y WNT16.
Se desvela adicionalmente que el compuesto de la formula anterior inhibe una actividad de cinasa. Se desvela que el compuesto de la formula anterior inhibe una o mas protemas Wnt.
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En algunas realizaciones, una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de cinasa comprende crecimiento tumoral, proliferacion celular o angiogenesis.
Ademas, los compuestos y composiciones, por ejemplo, como los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDK), pueden modular el nivel de smtesis de ARN y ADN celular, y por consiguiente se espera que sean utiles en el tratamiento de infecciones vfficas tales como VIH, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus de Epstein- Barr, adenovirus, virus de Sindbis, virus de viruela y similares.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden inhibir la actividad de cinasa de, por ejemplo, los complejos de CDK/ciclina, tal como los activos en la etapa G0 o G1 del ciclo celular, por ejemplo, complejos CDK2, CDK4, y/o CDK6.
Evaluacion de la actividad biologica
La actividad biologica de los compuestos descritos en el presente documento puede ensayarse usando cualquier ensayo adecuado conocido por los expertos en la tecnica, por ejemplo, los documentos WO 01/53268 o WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad de un compuesto puede ensayarse utilizando uno o mas de los metodos de ensayo descritos a continuacion.
En un ejemplo, se pueden clasificar celulas de tumor para crecimiento independiente de Wnt. En dicho metodo, las celulas de tumor de interes se contactan con un compuesto (por ejemplo, inhibidor) de interes, y se controla la proliferacion de las celulas, por ejemplo, mediante captacion de timidina tritiada. En algunas realizaciones, las celulas de tumor pueden aislarse de un paciente candidato quien se ha explorado para determinar la presencia de un cancer que esta asociado con una mutacion en la ruta de la senalizacion de Wnt. Los canceres candidatos, incluyen, sin limitacion, los enumerados anteriormente.
En otro ejemplo, se pueden utilizar ensayos in vitro para determina la actividad biologica de Wnt, por ejemplo, estabilizacion de p-catenina y promocion de crecimiento de celulas madre. Los ensayos para actividad biologica de Wnt incluyen estabilizacion de p-catenina, que puede medirse, por ejemplo, mediante diluciones en serie de una composicion inhibidora candidata. Un ensayo de ejemplo para la actividad biologica de Wnt entra en contacto con una composicion Wnt en presencia de un inhibidor candidato con celulas, por ejemplo, celulas L de raton. Las celulas se cultivan durante un penodo de tiempo suficiente para estabilizar la p-catenina, usualmente al menos aproximadamente 1 hora, y se lisan. El lisado celular se resuelve mediante SDS PAGE, posteriormente se transfiere a nitrocelulosa y se sondea con anticuerpos espedficos para p-catenina.
En un ejemplo adicional, la actividad de compuesto candidato puede medirse en un bioensayo de eje secundario de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Para ilustrar adicionalmente esta invencion, se incluyen los siguientes ejemplos. Los ejemplos, por supuesto, no deben interpretarse como limitantes espedficamente de la invencion. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones, estan dentro de la consideracion de un experto en la tecnica y se consideran que estan dentro del alcance de la invencion, como se reivindica en el presente documento. El lector reconocera que los expertos en la tecnica, dotados con la presente divulgacion, y la habilidad en la tecnica, podran preparar y utilizar la invencion sin ejemplos exhaustivos.
Ejemplos
Preparacion de compuesto
Se conocen los materiales de partida utilizados en la preparacion de los compuestos de la presente invencion, elaborados mediante metodos conocidos, o estan comercialmente disponibles. Los expertos en la tecnica podran apreciar que los metodos para preparar los precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reivindicados en el presente documento se describen de manera general en la bibliograffa. El experto en la materia dado en la bibliograffa y en esta divulgacion esta bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.
Se reconocera que el experto en la tecnica de la qrnmica organica puede realizar facilmente manipulaciones sin direccion adicional, es decir, esta dentro del alcance y practica de los expertos en la tecnica para realizar estas manipulaciones. Estas incluyen reduccion de compuestos carbonilo en sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromaticas, tanto electrofilas como nucleofilas, eterificaciones, esterificacion y saponificacion, y similares. Estas manipulaciones se analizan en textos estandares tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7a Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5a Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2a Ed., John Wiley & Sons (1999) y similares.
Los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que ciertas de las reacciones se realizaran mejor manera cuando otra funcionalidad este cubierta o protegida en la molecula, evitando de esta forma cualquiera de las reacciones
secundarias indeseables y/o aumentando el rendimiento de la reaccion. Con frecuencia los expertos en la tecnica utilizan grupos de proteccion para lograr dichos rendimientos aumentados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliograffa y tambien estan dentro del alcance del experto en la tecnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts Projective 5 Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons (2007).
Las marcas comerciales utilizadas en el presente documento son unicamente ejemplos que reflejan materiales ilustrativos utilizados al momento de la invencion. Los expertos en la tecnica reconoceran que se esperan variaciones en el lote, procesos de fabricacion y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas comerciales 10 utilizadas en los mismos no son limitantes, y no pretenden ser limitantes, sino que son meramente una ilustracion de como un experto en la tecnica puede elegir realizar una o mas de las realizaciones de la invencion.
Se midieron los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) 1H en los solventes indicados en un espectrometro RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H). Las posiciones pico se expresaron en partes 15 por millon (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se indican como se senala a continuacion, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete, quin, quintuplete; sex, sextuplete; sep, septuplete; non, noneto; dd, doblete de dobletes; td, triplete de dobletes; dt, doblete de tripletes; m, multiplete.
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Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
(Boc)2O = salmuera = CDCla = CsCO3=
DCE =
DCM =
DEAD =
DHP =
DMF = DMSO-da = ESIMS = EtOAc =
Et3SiH =
HCl =
HOAc =
KOAc =
KOH =
K3PO4 =
LAH =
MeOH = MgSO4 = NaBH4 = NaBH(OAc)3 = NaCNBH3 = Na2CO3 = NaHCO3 = NaHSO3 = NaHSO4 = NaOAc =
RMN =
ON =
PE =
Pd/C = Pd2(dba)3 = Pd(dppf)2Cl2 = Pd(PPh3)2Cl2 = Pd(PPh3)4 = PPh3 =
PPTS = ta =
SEM =
TEA =
dicarbonato de di-ferc-butilo
cloruro sodico acuoso saturado
cloroformo deuterado
carbonato de cesio
dicloroetano
diclorometano
azodicarboxilato de dietilo
3,4-dihidro-2H-pirano
N,N-dimetilformamida
dimetilsulfoxido deuterado
espectrometna de masas de electronebulizacion
acetato de etilo
trietilsilano
acido clortndrico
acido acetico
acetato potasico
hidroxido potasico
fosfato potasico
hidruro de litio y aluminio
metanol
sulfato de magnesio borohidruro sodico triacetoxi borohidruro sodico cianoborohidruro sodico carbonato sodico bicarbonato sodico bisulfito sodico bisulfato sodico acetato sodico
resonancia magnetica nuclear
durante una noche
eter de petroleo
paladio sobre carbono
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)
dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio (II)
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
trifenilfosfina
p-toluenosulfonato de piridinio temperatura ambiente 2-(trimetilsilil)etoximetilo trietilamina
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TFA = acido trifluoroacetico
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografia de capa fina
Se proporcionan los siguientes esquemas de ejemplo para gma del lector, y representan colectivamente el metodo de ejemplo para elaborar los compuestos proporcionados en el presente documento. Ademas, los expertos en la tecnica podran apreciar facilmente otros metodos para preparar los compuestos de la invencion, a la luz de los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos. Los expertos en la tecnica estan equipados para preparar estos compuestos a traves de los metodos proporcionados en la literatura y en esta divulgacion. Las numeraciones de los compuestos utilizados en los esquemas sinteticos ilustrados a continuacion, son unicamente para los esquemas espedficos, y no deberan interpretarse o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud. A menos que se indique otra cosa, todas las variables son tal como se definio anteriormente.
Procedimientos generales
1 2
El compuesto de la presente invencion puede prepararse como se representa en el Esquema 1, en el que R y R son como se definen en relacion con el compuesto de la formula anterior.
imagen3
Esquema 1
El Esquema 1 describe un metodo para la preparacion de derivados de indazol (VIII) haciendo reaccionar en primer lugar 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehido (II) con bis(pinacolato)diboro para formar el ester de borato (III). El acoplamiento de Suzuki con diversos bromuros (IV) produce derivados de indazol (V). El aldeddo (V) se hace reaccionar con diversas 1,2-diaminas (VI) para producir (VII). Desproteccion final del pirazol nitrogeno produce los derivados de indazol deseados (VIII).
Como alternativa, los compuestos de la presente invencion pueden prepararse como se representa en el Esquema 2, en el que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en relacion con el compuesto de la formula anterior.
imagen4
Esquema 2
El Esquema 2 describe un metodo alternativo para la preparacion de derivados de indazol (VIII) formilando en primer 5 lugar 5-bromo-1H-indol (IX) para producir 5-bromo-1H-indazol-3-carbaldel'ndo (X) seguido de proteccion con SEM-Cl o DHP para dar el aldehfdo protegido (XI). Despues, el aldehfdo (XI) se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboro para formar el ester de borato (XII). El acoplamiento de Suzuki con diversos bromuros (IV) produce derivados de indazol (XIII). El aldehfdo (V) se hace reaccionar con diversas 1,2-diaminas (VI) para producir (XIV). Desproteccion final del pirazol nitrogeno produce los derivados de indazol deseados (VIII).
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Ejemplos de compuestos ilustrativos
La preparacion del intermedio (II) se representa a continuacion en el Esquema 3.
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imagen5
El acido IH-indazol-3-carboxnico (XV) (100 g, 617 mmol) en DMF se trato con carbonildiimidazol (110 g, 678 mmol) a temperatura ambiente hasta que el desprendimiento de gas se detuvo (aprox. 15 minutos). La reaccion se calento a 60-65 °C durante dos horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio N,O- dimetilhidroxilamina-HCl (66,2 g, 678 mmol) en forma de un solido y la mezcla se calento a 65 °C durante 3 horas. La reaccion se concentro para dar una pasta y se recogio en DCM, y se lavo posteriormente con agua y HCl 2 N. El producto puede precipitarse de la solucion. El solido se filtro y se aclaro por separado con EtOAc. Las capas de EtOAc y DCM se lavaron por separado con bicarbonato sodico seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. Los solidos resultantes se combinaron, se trituraron con una mezcla 1:1 de DCM- eter, se filtraron y se secaron para producir N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVI) en forma de un solido de color blanco (100 g, 487 mmol, rendimiento del 79 %). 1H RMN (DMSO-da) 5 ppm 3,46 (s, 3H), 3,69-3,85 (m, 3H), 7,13-7,31 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,93-8,08 (m, 1H); ESIMS observado para C10H11N3O2 m/z 206 (M+H).
Etapa 2
A la N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVI) (20 g, 97,4 mmol) en DCM (1 l) se le anadio bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (46 g, 107 mmol) seguido de la adicion en porciones de yodo (14,84 g, 58,5 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 1 hora, se anadieron 600 ml de NaHSO3 saturado y un solido comenzo a precipitar el cual se filtro y se aclaro con exceso de DCM. El filtrado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro y el solido restante se trituro con una cantidad minima de DCM. Los solidos combinados se secaron al vado sobre KOH para producir 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVII) en forma de un solido de color blanco (23,2 g, 70 mmol, rendimiento del 72 %). 1H RMN (DMSO-de) 5 ppm 3,45 (s, 4H), 3,77 (s, 4H), 7,457,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,81, 1,51 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,01 Hz, 1H); ESIMS observado para C10H10IN3O2 m/z 331 (M+H).
Etapa 3
Una mezcla de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (XVII) (16,5 g, 50 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (10,3 ml, 113 mmol) y PPTS (0,12 g, 0,6 mmol) en DCM se calento a reflujo durante 5 horas. La solucion se vertio en una solucion saturada de NaHCO3, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con acido dtrico acuoso al 5 % y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El producto en bruto se purifico sobre una columna de gel de sflice (EtOAc al 100 % ^ 3:97 de MeOH:DCM) para proporcionar 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (XVIII) en forma de un aceite viscoso de color blanco (19,1 g, 46 mmol, rendimiento del 92 %). 1H RMN (DMSO-da) 5 ppm 1,28-1,84 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,60-4,04 (s, 5H), 5,86-6,08 (m, 1H), 7,45-7,87 (m, 2H), 8,39 (s, 1H); ESIMS observado para C15H18IN3O3 m/z 416 (M+H).
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Etapa 4
Se anadio en porciones hidruro de litio y aluminio (160 mg, 4,21 mmol) a una solucion enfriada (0 °C) de 5-yodo-N- metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (XVIII) (1,46 g, 3,5 mmol) en THF. La agitacion se continuo a 0 °C hasta que se completo la reaccion, aproximadamente 30 min. La reaccion se interrumpio mediante la adicion lenta de EtOAc a 0 °C, y toda la mezcla se vertio en NaHSO4 0,4 N. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro y se purifico sobre una columna de gel de silice (EtOAc al 100 % ^ 3:97 de MeOH:DCM) para dar 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldel'ndo (II) en forma de un solido de color blanco (0,90 g, 3,15 mmol, rendimiento del 72%). 1H RMN (DMSO-d6) 8 ppm 1,50-1,71 (m, 2H), 1,711,87 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 1H), 3,66-3,99 (m, 2H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); ESIMS observado para C13H13IN2O2 m/z 357 (M+H).
La preparacion del intermedio N-(5-bromopiridin-3-il)isobutiramida (XXIV) se representa a continuacion en el Esquema de Referencia 6.
imagen6
Etapa 1
Se disolvio 3-amino-5-bromo piridina (XXII) (1 equiv.) en DCM y se enfrio a 0 °C antes de anadir piridina (2,2 equiv.) y cloruro de isobutirilo (XXIII) (1,1 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 h hasta que el analisis por TLC mostro la reaccion completa. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con agua. El extracto organico se seco, se concentro y se purifico por cromatograffa en columna usando gel de silice (malla 100-200) para proporcionar N-(5-bromopiridin-3-il)isobutiramida (XXIV) en forma de un solido de color blanquecino, (rendimiento del 71 %). 1H RMN (CDCla) 8 ppm 8,55-8,35 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 1,28-1,27 (d, 6H); ESIMS observado CgH-nBr^O m/z 243,05(M+H).
El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 6 anterior.
imagen7
N-(5-Bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXVIII): Solido de color blanquecino, (rendimiento del 67 %), 1H RMN (CDCla, 500 MHz)) 8 ppm 8,55-8,42 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 2,31-2,18 (m, 3H), 1,02-1,01 (d, J = 6 Hz, 6H); ESIMS observado C-icH^r^O m/z 258,80 (M+H).
La preparacion del intermedio (LX) se representa a continuacion en el Esquema de Referencia 12.
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Esquema 12
Etapa 1
Una mezcla de 3-nitropiridin-4-amina (LVII) (10 g, 71,94 mmol) y acido acetico (120 ml) se anadio a un tubo cerrado hermeticamente seguido de la adicion de NaOAc (29,50 g, 93,52 mmol) y la adicion gota a gota de bromo (4,7 ml 359,7 mmol) en agitacion. El tubo cerrado hermeticamente se calento a 100 °C durante 28 h hasta que el analisis por TLC mostro el consumo del material de partida. La mezcla de reaccion se concentro para obtener un solido que se disolvio en agua, se basifico con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron para producir 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) en forma de un solido de color amarillo (12 g, 55 mmol, rendimiento del 77%). 1H RMN (DMSO-d6) 8 ppm 9,19 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); ESIMS observado para C5H4BrNaO2 m/z 217, 219 (M+, M+2).
Etapa 2
Una solucion de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (6 g, 26 mmol), acido piridin-3-ilboronico (3,54 g, 29 mmol), una solucion 1 N de Na2CO3 (78 ml) y 1,4-dioxano (150 ml) se desgasifico con argon tres veces. Se anadio Pd(PPha)2Cl2 (927 mg, 5 % en mmol) a la reaccion y la solucion se calento a reflujo durante 15 h hasta que el analisis por TLC mostro la reaccion completa. La reaccion se paso a traves de una capa de Celite® y despues se concentro a presion reducida. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se recogio en EtOAc. El extracto organico se lavo con agua, se seco y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico sobre una columna de gel de silice (EtOAc al 100% ^ 2:98 de MeOH:DCM) para dar 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) en forma de un solido de color amarillo (5 g, 23,1 mmol, rendimiento del 87%). 1H RMN (CDCh, 500 MHz,) 8 ppm 9,31 (s, 1H), 8,808,79 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H). ESIMS observado C10H8N4O2 m/z 216,95 (M+H).
Etapa 3
A una solucion de 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) (5 g, 23 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio Pd al 10%/C. La solucion se purgo con hidrogeno y se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrogeno durante 15 h. La suspension se filtro a traves de Celite® y se concentro al vacfo para producir 3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LX) en forma de un solido de color blanquecino (3,3 g, 17,7 mmol, rendimiento del 76%). 1H rMn (DMSO-d6, 500 MHz,): 8 ppm 8,63-8,53 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 6,13 (s a, 2H), 5,31 (s a, 2H). ESIMS observado C10H10N4 mlz 187,10 (M+H).
El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 12 anterior.
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5-(3-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXIII): Solido de color blanquecino, (rendimiento del 76 %). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 8 ppm 4,72 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,68 (s, 1H); ESIMS observado C11H10FN3 m/z 204,1 (M+H).
La preparacion del intermedio (LXXI) se representa a continuacion en el Esquema 13.
imagen10
Una solucion de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (618 mg, 2,83 mmol) en 1-metilpiperazina (1 ml, 8,51 mmol) se calento a 140 °C durante una noche. La reaccion se vertio en una mezcla EtOAc/H2O; la capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico sobre una columna de gel de sflice (CHCl3 al 100 % ^ 3:97 de MeOH(7 N NH3):CHCl3) para dar 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) en forma de un solido de color amarillo (382 mg, 1,61 mmol, rendimiento del 56,7%). 1H RMN (CDCh, 500 MHz,) 8 ppm 2,20 (s, 3H), 2,35-2,37 (m, 4H), 4,52-3,54 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 8,78 (s, 1H); ESIMS observado C10H15N5O2 mlz 238 (M+H).
Etapa 2
A una solucion de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) (382 mg, 1,61 mmol) en MeOH (11 ml) se le anadio Pd al 10%/C. La solucion se purgo con hidrogeno y se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrogeno durante 4 h. La suspension se filtro a traves de Celite® y se concentro al vado para producir 5-(4- metilpiperazin-1-il)piridina-3,4-diamina (LXXI) en forma de un solido de color purpura (330 mg, 1,59 mmol, rendimiento del 99%). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 2,18 (s, 3H), 2,34-2,36 (m, 4H), 3,13-3,16 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,31 (s, 1H); ESIMS observado C10H17N5 mlz 208 (M+H).
Ejemplo 1.
La preparacion del Compuesto de referencia (1) se representa a continuacion en el Esquema 16.
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Una solucion de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldel'ndo (II) (498 mg, 1,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (426 mg, 1,6 mmol), KOAc (412 mg, 4.2 mmol) y DMF seca (10 ml) se purgo con nitrogeno. Se anadio Pd(dppf)2Ch (68 mg, 0,08 mmol) a la reaccion y se purgo de nuevo con nitrogeno. La solucion se calento a 90 °C durante 2 h. Una vez que el analisis por TLC mostro la desaparicion de (II), la solucion se enfrio a temperatura ambiente. A esta solucion se le anadieron K3PO4 (446 mg, 2,1 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXVIII) (358 mg, 1,4 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,042 mmol) y agua (2 ml). La solucion se purgo con nitrogeno y se calento a 90 °C durante 4 h. La reaccion se paso a traves de una capa de Celite® y despues se concentro a presion reducida. El residuo se suspendio en agua, se sonico, se filtro y se seco. El producto en bruto se purifico sobre una columna de gel de silice (DCM al 100% ^ 3:97 de MeOH:DcM) para dar N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) en forma de un solido de color blanquecino (239 mg, 0,59 mmol, rendimiento del 42 %). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 8 ppm 0,96 (d, 6H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 3H), 2,26 (d, 2H), 2,39-2,47 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 10,23 (s, 1H); ESIMS observado C23H26N4O3 m/z 407,3 (M+H).
Etapa 3-4
Una solucion de N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) (52 mg, 0,127 mmol), 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-3,4-diamina (LXXI) (29 mg, 0,13 mmol) y azufre (45 mg, 0,13 mmol) en DMF seca (10 ml) se calento a 140 °C durante una noche. La reaccion se enfrio y se evaporo al vado. El residuo viscoso se seco durante una noche al vado. El solido se lavo con agua fna y se seca al vado. El producto en bruto (LXXXV) se disolvio en DCM (5 ml) seguido de Et3SiH (48 pl, 0,30 mmol) y la adicion lenta de TFA (2,5 ml). La reaccion se agito hasta que el analisis por TLC (MeOH al 10 %/DCM) mostro que la reaccion estaba completa. La reaccion se evaporo al vado y el residuo se trato con agua, se sonico y despues se basifico con amoniaco ac. Los solidos se filtraron, se lavaron con agua fna y se secaron. El producto en bruto se calento en EtOAc y se filtro caliente para retirar las impurezas. La solucion de EtOAc caliente se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente y se filtro para dar 3-metil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3- il)butanamida 1 en forma de un solido de color rosa (36 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 59%). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 8 ppm 0,97 (d, 6H), 2,13 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 7,79 (dd, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 13,82 (s, 1H); ESIMS observado para C28H31N9O m/z 510,5 (M+H).
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El siguiente compuesto se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1 anterior.
imagen12
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 10
Solido de color blanco (rendimiento del 98 %). 1H RMN (DMSO-da, 500 MHz) 8 ppm 0,98 (d, 6H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,84 (dd, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,87 (d, 2H), 10,23 (s, 1H), 13,81 (s a, 1H), 14,05 (s, 1H); ESIMS observado C29H24FN7O m/z 506,1 (M+H).
Ejemplo 2.
Los compuestos sintetizados anteriormente se cribaron utilizando el procedimiento de ensayo para la actividad de Wnt que se describe mas adelante.
Las lmeas de celulas indicadoras pueden generarse mediante transduccion estable de las celulas de las lrneas de celulas de cancer (por ejemplo, cancer de colon) con una construccion lentiviral que incluye un promotor sensible a wnt que conduce a la expresion del gen de luciferasa de luciernaga.
Se pueden elaborar construcciones lentivirales en las que el promotor SP5, un promotor que tiene ocho sitios de union a TCF/LEF derivado del promotor SP5, se une aguas arriba del gen de luciferasa de luciernaga. Las construcciones lentivirales tambien pueden incluir un gen de resistencia a hidromicina, en la forma de un marcador seleccionable. La construccion del promotor SP5 puede utilizarse para transducir celulas SW480, una lrnea de celulas de cancer de colon que tiene un gen APC mutado que genera una proterna APC truncada que conduce a la acumulacion desregulada de p-catenina. Se puede generar una lrnea celular de control utilizando otra construccion lentiviral que contiene el gen de luciferasa bajo el control del promotor SV40, el cual no requiere p-catenina para la activacion.
Las celulas SW480 cultivadas que contienen una construccion indicadora se pueden distribuir en aproximadamente 10.000 celulas por pocillo en placas multipocillo de 384 pocillos. Posteriormente, se pueden anadir a los pocillos, los compuestos de una biblioteca de compuestos de molecula pequena en diluciones semilogantmicas utilizando una concentracion superior de tres micromolares. Una serie de los pocillos de control para cada tipo celular, recibe unicamente tampon y disolvente del compuesto. Veinticuatro horas despues de la adicion del compuesto, se puede ensayar la actividad indicadora para luciferasas, por ejemplo, mediante la adicion del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placas Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas se pueden normalizar para las celulas tratadas unicamente con DMSO, y posteriormente las actividades normalizadas se utilizan en los calculos de CI50. La Tabla 2 muestra la actividad de los analogos de indazol seleccionados.
Tabla 2.
Compuesto
Inhibicion de Wnt (MM) Compuesto Inhibicion de Wnt (MM) Compuesto Inhibicion de Wnt (MM)
10
0,0034 -0,009
Ejemplo 3.
La preparacion de una suspension parenteral con un compuesto de la formula anterior para el tratamiento de enfermedades oseas/de cartflago.
5
10
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35
40
Tabla 3. Solubilidad aproximada de un compuesto de la formula anterior
Media
Solubilidad (pg/ml)
HCl 0,01 N
5
HCl 0,1 N
150
PBS 10 mM pH 7,4
<0,05
PBS/CMC al 0,5 %/Tween80 al 0,05 %
0,3
PEG 400
8500
Propilenglicol
3700
EtOH
4500
Acetato de etilo
80
DCM
35
Captex 300 C8/C10 Triglicerido
50
La absorcion de vapor dinamica muestra que se absorbe hasta el 17,2 % de agua, lo que muestra la higroscopicidad de un compuesto de la formula anterior.
Tabla 4. Resultados de la calorimetria de barrido diferencial para un compuesto de la formula anterior
Muestra
Deshidratacion Cambio polimorfico Fusion
API anhidro
N/A 282,7 °C y 17,4 J/g 361 °C y 128, 3 J/g
API hidratado
101 °C y 309 J/g 283,7 °C y 13,6 J/g 363 °C y 117,9 J/g
La preparacion de una suspension de 220 pg/ml en CMC al 0,5 %/tween 80 al 0,05 % comienza suministrando 597 g ± 1 g de Gibco 1X PBS en la botella de vidrio de 1 l. Utilizando una jeringa esteril de 1 ml, se miden 0,3 ml de Tween 80. En un recipiente de peso, se pesaron 3 g ± 0,1 g de carboximetilo celulosa 7LXF PH (CMC). Se comienza mezclando la solucion de Tween80/PBS y se salpica lentamente CMC en la botella de 1 l que contiene la mezcla de PBS/Tween (aumentar la velocidad de mezcla, segun sea necesario). Una vez que se dispersa visualmente y el polfmero se hidrata, se inicia el calentamiento del recipiente en una placa de calentamiento para promover la inversion de fase (turbiedad). Una vez que la solucion se siente fria al tacto, se filtran 120 ml de nLt en la botella de vidrio de 250 ml. Se pesan 27 mg de un compuesto de la formula anterior y se suspenden mediante mezcla con la ayuda de 120 g de una solucion de CMC/tween filtrada esteril. Se llenan 2 ml de frascos de vidrio Schott y tapones recubiertos Flurotec de 13 mm (West Pharma) y los frascos se someten a autoclave a una temperatura de 260 °F (126,6 °C) para NLT durante 25 minutos. Se realizo la medida del tamano de partfcula (Tabla 4) despues del autoclave utilizando Horiba L-950.
Tabla 5.
D(v, 0,1) D(v, 0,5) D(v, 0,9)
220 pg/ml de suspension (autoclave)
1,5 pm 2,8 pm 4,9 pm
Tabla 6.
Osmolalidad pH Viscosa % de pureza (HPLC) Concentracion (HPLC)
220 pg/ml de suspension (autoclave)
308 mOsm/kg 7,3 2,3 cP 99,0 226 pg/ml
Ejemplo 4.
Preparacion de una preparacion parenteral con un compuesto de la formula anterior.
Se pesaron 10 mg de un compuesto de la formula anterior (o su sal) y se disolvieron con la ayuda de 10 ml de propilenglicol (grado USP), utilizando tecnicas asepticas, la solucion se filtro en forma esteril utilizando un filtro de jeringa millex GP en un recipiente de vidrio esteril (tipo II). Antes de la administracion parenteral, se anadieron 10 ml de la solucion anterior en propilenglicol a un frasco que contema 90 ml de agua esteril, se mezclo bien.
Ejemplo 5.
La preparacion de una suspension para inyeccion intravftrea con un compuesto de la formula anterior.
Se pesaron 10 mg del compuesto micronizado de la formula anterior (tamano de partfcula promedio de 5 pm) y se anadio lentamente mientras se mezclo a 100 ml de una solucion de carboximetil celulosa al 0,5 % (Aqualon 7LXF) y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tween 80 HP-LQ-MH al 0,05 % (Croda) se disolvio en PBS (Gibco, pH 7,4). La suspension final se carga en frascos de vidrio de 2 ml y se esteriliza en forma terminal mediante autoclave.
Tambien se contempla la esterilizacion con calor del compuesto micronizado de la formula anterior, y la mezcla aseptica con la solucion filtrada esteril de carboximetil celulosa al 0,5 % (Aqualon 7LXF) y tween 80 HP-LQ-MH al 0,05 % (Croda) disuelto en PBS (Gibco, pH 7,4).
La administracion se realizo utilizando una aguja 30G y un volumen de aproximadamente 50 pl para la inyeccion intravftrea en conejos, la presencia del farmaco en la parte anterior del ojo (coroide/retina) se confirmo mediante analisis por LC/MS despues de la extraccion utilizando una solucion de acetonitrilo/acido formico.
Ejemplo 6.
Composicion para inyeccion intratimpanica con un compuesto de la formula anterior.
Se pesaron 10 mg de un compuesto de la formula anterior y se disolvieron con la ayuda de 100 ml de propilenglicol (grado USP), utilizando tecnicas asepticas, la solucion se filtro en forma esteril utilizando un filtro de jeringa millex GP en un recipiente de vidrio esteril (tipo II). Antes de la administracion parenteral, se anadieron 10 ml de la solucion anterior en propilenglicol a un frasco que contema 90 ml de agua esteril, se mezclo bien.
La administracion se realiza usando una aguja de 25 G y un volumen de aproximadamente 200 pl para la inyeccion intratimpanica en la membrana de ventana redonda.
Ejemplo 7.
Preparacion de una composicion para administracion pulmonar con un compuesto de la formula anterior para el tratamiento de fibrosis pulmonar.
Se pesaron 100 mg de un compuesto de la formula anterior (o su sal) y se anadio lentamente mientras se mezclo con 100 ml de solucion de dextrosa al 1,5 % (o lactosa) + tiloxapol al 0,05 %. La solucion final se filtro de forma esteril para obtener una solucion utilizando un filtro de jeringa millex GP.
La administracion se realiza utilizando un nebulizador de chorro (Pari LC plus) o un nebulizador de aerodosis.
Los ratones C57/B16 se dosificaron durante 30 minutos a traves de una camara unicamente de nariz (CH technology) a un caudal de 15 LPM, la distribucion del tamano de partfcula y la dosis se midio mediante un impactador de 7 etapas (1 LPM) colocado en uno de los puertos. Se obtuvo un tamano de partfcula en aerosol promedio de 1,2 pm con un GSD de 1,8 pm, y una tasa de dosificacion de 1,8 pM/min/raton.
Tabla 7.
Concentraciones de un compuesto de la formula anterior en ratones (C57/B16)
Inhalacion
Conc. (ng/ml)
Punto temporal (h)
Plasma PUlmon Relacion
0,25
188 12600 67
2
132 7510 57
6
29,9 5225 175
23
453 2945 7
Se nebulizo una formulacion diluida de 0,5 mg/ml del compuesto de la formula anterior durante 10 y 30 minutos a ratones C57/b16 (animales con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina mediante la administracion de bleomicina mediante administracion intratraqueal), el compuesto de la formula anterior se administro mediante una camara unicamente de nariz (CH technology) a un caudal de 20 LPM al dfa durante 14 dfas. Al final de los 14 dfas, los animales se ensayaron para determinar los niveles de MMP-7 y los pulmones se calificaron utilizando el sistema de calificacion de Ashcroft para evaluar la fibrosis pulmonar.
Tabla 8.
Tratamiento
Clasificacion de Ashcroft Niveles de MMP-7 (ng/ml)
PBS/sin dosis
0,25 10
Bleomicina/vetuculo
3,04 13,6
Bleomicina/Aerosol durante 10 min del compuesto
3,52 10,7
Bleomicina/Aerosol durante 30 min del compuesto
2,08 9,4
Ejemplo 8.
Preparacion de una suspension del material de elucion de farmaco con un compuesto de la formula anterior.
5 Solucion 1 (activo que contiene PLGA): Se pesaron 425 mg de PLGA 50:50 (PLGA 0,55-0,75, Lactel B6010-2P)
+ 4,5 mg de un compuesto de la formula anterior + 4 ml de diclorometano, se mezclaron bien para su disolucion. Solucion 2 (solucion de PVA al 1 %): Se anaden 40 ml de agua DI, despues se anaden 413 mg de alcohol polivimlico (Sigma, hidrolizado al 87-89 %, PN 363170-25), se mezclaron hasta disolverse, posteriormente se filtraron en forma esteril a traves de un filtro de jeringa PES de 0,22 p (Millipore Millex GP).
10
Formacion de micropartfculas de PLGA: Se anaden 20 ml de la solucion 2 en un recipiente esteril limpio, mientras se mezclo (mezclado de alta velocidad) anadiendo lentamente a la solucion 2, los 4 ml de la solucion 1.
El termino "que comprende", como se utiliza en el presente documento, es sinonimo de "incluir", "contener" y 15 "caracterizado por", y es inclusivo o de extremo abierto y no excluye elementos o etapas de metodos adicionales que se hayan mencionado.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de: retinopatfa diabetica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, una infeccion micotica o vmca, una enfermedad osea o del cartflago, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis y enfermedad pulmonar.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad genetica por mutaciones en los componentes de senalizacion de Wnt, en el que la enfermedad genetica se selecciona entre: poliposis colica, smdrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatfa exudativa familiar, angiogenesis retiniana, enfermedad coronaria temprana, smdrome de tetra- amelia, regresion del conducto Mullerian y virilizacion, smdrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, smdrome de Fuhrmann, smdrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dermica, obesidad, malformacion de manos/pies partidos, smdrome de duplicacion caudal, agenesis dental, tumor de Wilms, displasia esqueletica, hipoplasia dermica focal, anoniquia recesiva autosomica, defectos del tubo neural, smdrome de alfa- talasemia (ATRx), smdrome X fragil, smdrome de ICF, smdrome de Angelman, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Beckwith-Wiedemann y smdrome de Rett.
  5. 5. El compuesto para su uso de la reivindicacion 3, en el que el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
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