KR102048107B1 - Wnt 신호 경로의 인다졸 저해제들 및 이의 치료요법적 용도 - Google Patents

Wnt 신호 경로의 인다졸 저해제들 및 이의 치료요법적 용도 Download PDF

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Abstract

다양한 질환 또는 병인의 치료용 인다졸 화합물들이 공개된다. 더 구체적으로, 본 발명은 Wnt 경로 신호생성의 활성화를 특징으로 하는 장애 (예를 들면, 암, 비정상적 세포 증식, 혈관신생, 알츠하이머 질환, 폐 질환 및 골관절염)의 치료, Wnt 경로 신호생성에 의해 매개된 세포 이벤트의 조절, 뿐만 아니라 상기 Wnt 경로의 돌연변이 또는 조절이상 및/또는 하나 또는 그 이상의 Wnt 신호생성 성분들의 돌연변이 또는 조절이상으로 인한 유전 질환들 및신경의 상태/장애/질환에 인다졸 화합물 또는 이의 유사체들의 사용에 관계된다. 또한 Wnt-관련된 질환 상태를 치료하는 방법들이 또한 제공된다.

Description

WNT 신호 경로의 인다졸 저해제들 및 이의 치료요법적 용도{Indazole Inhibitors of The WNT Signal Pathway and Therapeutic Uses Thereof}
관련된 출원
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2012년 4월 4일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/620,107을 우선원으로 주장하며, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 Wnt 경로에서 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질들의 저해제들이 포함된 Wnt 경로에서 하나 또는 그 이상의 단백질의 저해질 및 이를 포함하는 조성물에 관계된다. 더 구체적으로, 본 발명은 Wnt 경로 신호생성 (예를 들면, 암, 비정상적 세포 증식, 혈관신생, 알츠하이머 질환, 폐 질환 및 골관절염)의 활성화에 의해 특징을 나타내는 장애의 치료, Wnt 경로 신호생성에 의해 중재되는 세포의 사건들의 조절, 뿐만 아니라 Wnt 경로 및/또는 하나 또는 그 이상의 Wnt 신호생성 성분들의 돌연변이 또는 조절이상으로 인한 유전 질환들 및 신경의 상태/장애/질환의 치료에 인다졸 화합물 또는 이의 염들 또는 이의 유사체들의 용도에 관계된다. Wnt-관련된 질환 상태의 치료를 위한 방법들이 또한 제공된다.
관련된 기술의 설명
패턴 형성(Pattern formation)은 배아세포들에 의해 분화된 조직들의 정렬된 공간적 배열을 형성하는 활성이다. 이들 패턴형성 효과를 이루는 기전에 대한 고찰은 패턴화되는 조직으로부터 적절한 반응을 도출하는 신호생성 분자의 분비에 항상 집중된다. 이러한 신호생성 분자의 확인을 목적으로 하는 좀더 최근의 작업은 적은 수의 유전자 패밀리의 개별 구성요소들에 의해 인코드된 분비된 단백질들과 관련된다.
암 생물학적에 오래전부터 내려온 생각은 암은 암 줄기 세포 형성으로 인하여 암이 발생되고, 성장되며, 이때 암 줄기 세포들은 종양 안에 소수의 세포들만으로 구성될 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 이들은 세포의 증식에 중요하다. 줄기 세포는 암의 세포 기원으로 끌리는데, 그 이유는 자체 재생 및 무한한 복제를 위하여 이들의 미리-존재하는 능력 때문이다. 추가적으로, 줄기 세포는 조직내에 다른 세포들과 비교하여 상대적으로 오래 살고, 이것은 세포 증식 속도를 증가시키는데 그리고 임상적으로 의미있는 암을 만드는데 요구될 수 있는 다중 추가 돌연변이를 축적시키는 더 많은 기회를 제공할 수 있다. 암의 기원에 있어서 특히 최근의 관심은 Wnt 신호생성 경로의 관찰인데, 이 경로는 정상 조직에서 줄기 세포 자가-재생에 연루되어 있으며, 지속적인 활성화의 경우 많은 유형의 암의 개시 및 성장과 또흔 연관된다. 따라서 이 경로는 줄기 세포의 정상적인 자가-재생과 암 줄기 세포의 비정상적으로 조절된 증식 사이에 잠재적인 연결을 제공한다.
Wnt 성장 인자 패밀리는 마우스에서 확인된 10개 이상의 유전자와 인간에서 확인된 최소한 7개 유전자를 포함한다. 신호생성 분자들의 Wnt 패밀리의 구성요소들은 무척추동물과 척추동물 발생 동안 많은 중요한 짧은 그리고 긴 범위의 패턴화 공정을 중재한다. Wnt 신호생성 경로는 성장 및 분화를 조절하고, 배후(post-embryonic) 조직 온전성의 항상성 유지에 중요한 역할을 할 것 같은 유도성 상호작용에 이의 역할은 공지되어 있다. Wnt는 c-myc, c jun, fra-l, 및 cyclin D1을 포함하는 유전자의 발현을 촉진시키는 세포질 β-카테닌을 안정화시킨다. 또한, Wnt 신호생성의 잘못된 제어는 발생학적 결함을 야기할 수 있고, 몇 가지 인간 암의 생성에 연루된다. 좀더 최근에, Wnt 경로는 현재 피부, 혈액, 장, 전립선, 근육 및 신경계를 포함하는 성인 조직의 성장 목록에서 줄기 또는 선조 세포들의 유지에 연루되었다.
Wnt 경로의 병리학적 활성화는 서방 세계에서 모든 산발적 경우의 85% 이상에서 결장직장 암으로 이어지는 초기 사건으로 믿고 있다. 간세포 암종, 유방 암, 난소 암, 췌장 암, 흑색종, 중피종, 림프종 및 백혈병에 있어서 Wnt 경로의 활성화가 또한 광범위하게 보고된 바 있다. 암에 추가적으로, Wnt 경로의 저해제들은 줄기 세포 연구 또는 비정상적 Wnt 활성화를 특징으로 하는 임의의 질환, 이를 테면, 당뇨성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 뿐만 아니라 진균성 및 바이러스 감염 그리고 뼈와 연골 질환의 치료에 이용될 수 있다. 이와 같이, 최대 관심 분야는 치료 표적이다.
암에 추가적으로, Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이에 의해 많은 유전 질환이 있다. 많은 질환중 일부의 예로는 알츠하이머 질환 [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], 골관절염, 대장용종 [Science (1991), 253(5020), 665-669], 골 밀도 및 눈의 맥관 결핍 (골다공증-가성신경교종 증후군, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], 가족성 삼출성 초자체망막증 [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], 망막 혈관신생성 [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], 초기 관상동맥 질환 [Science (2007), 315(5816), 1278-82], 테트라-아멜리아 신드롬 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], 뮬러-관 퇴행 및 남성화 [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], SERKAL 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], 진성 당뇨병 유형 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], Fuhrmann 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], 이 손발톱 피부 형성장애 [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], 비만 [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], 손/발 분리 기형 [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], 미추 중복 증후군 [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], 무치증 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], 윌름 종양 [Science (2007), 315(5812), 642-5], 골격 이형성 [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], 소진피형성저하증[Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], 상염색체 열성 무감마글로불린혈증 [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], 신경관결손증 [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군 [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], 취약 X 증후군 [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], ICF 증후군, Angelman 증후군 [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], Prader-Willi 증후군 [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Beckwith-Wiedemann 증후군 [Pediatric 및 Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] 및 Rett 증후군이다.
Wnt 신호생성 경로에 의해 세포 신호생성의 제어는 뉴런 회로 형성에 중요하다. Wnt 경로는 신경 조직에서 다른 것들 중에서 엑손 경로발견(axon pathfinding), 수상돌기 발생, 및 시냅스 어셈블리를 조정한다. 상이한 수용체들을 통하여 Wnt 경로는 다양한 신호생성 경로 및 기타 과정을 활성화 및/또는 조절하여, 이로써 세포골격 상에 국소 변화 또는 핵 기능과 관련된 전체적인 세포 변화로 이어진다. 최근, 뉴런 연결의 형성 및 치밀화에 필수적인 뉴런 활성 간의 연계, 그리고 Wnt 신호생성이 들어났다. 게다가, 뉴런 활성은 다양한 Wnt 단백질들 및 이들 수용체들의 국소화를 조절한다. Wnt 경로는 뉴런 활성 또는 경험에 의해 유도되는 시냅스 구조적 변화를 조정한다. Wnt 신호생성의 기능이상은 신경계 장애들에 기여한다고 증거들에서 제안된다 [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular neruodegeneration (2008), 3, 9; neurobiology of Diseases (2010), 38(2), 148-153; Journal of neuro developmental disorder (2011), 3(2), 162-174 및 Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
발명의 요약
본 발명은 Wnt 활성을 길항시키는데 충분한 양, 가령, Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이로 인하여 비정상적 성장 상태를 역전시키거나 또는 조절하거나 또는 유전적 장애를 교정시키기 위하여 방향족 화합물과 같은 물질에 세포를 접촉시키는 것과 관련된 이용가능한 방법 및 시약을 만든다.
본 명세서에서 기술된 일부 구체예들은 인다졸 코어를 함유하는 Wnt 저해제들을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 다른 구체예들은 이들 화합물을 이용한 약학 조성물들 및 치료 방법들을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 한 구체예는 화학식 I의 구조를 보유하는 화합물 및 이의 프로드럭 및 약학적으로 수용가능한 염들을 포함한다:
Figure 112014097495586-pct00001
화학식 (I)의 일부 구체예들에 있어서:
R1은 -헤테로아릴R3R4이며;
R2는 H, -헤테로아릴R5, -헤테로시클일R6 및 -아릴R7로 구성된 그룹에서 선택되며;
R3은 H, -헤테로시클일R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 그룹에서 선택되며;
단서조항으로 R2 및 R3은 모두 H가 아니며;
R4는 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 각각 선택된 1-3개의 치환기이며;
각 R5는 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, 아미노 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이며;
각 R6은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기이며;
각 R7은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13, 아미노, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기이며;
R8은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 각각 선택된 1-5개의 치환기이며;
R9는 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클일R6, -아릴R7 및 -CH2카르보시클일로 구성된 그룹에서 선택되며;
R10은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클일R6, -아릴R7, 및 -카르보시클일R14로 구성된 그룹에서 선택되며;
각 R11은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각 R12는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
각 R11과 R12는 임의선택적으로 연계되어 5원 또는 6원(membered)의 헤테로시클일 고리가 형성되며;
각 R13은 H와 C1-6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
R14은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 각각 선택된 1-5개의 치환기이며;
단서조항으로 화학식 I은 하기에서와 같이 구성된 그룹에서 선택된 구조는 아니다:
Figure 112014097495586-pct00002
일부 구체예들은 일반 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체 및 이의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예들은 일반 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들은 일반 화학식 (I)의 화합물과 약학적으로 수용가능한 운반체가 포함된 약학 조성물을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 다른 구체예들 다른 구체예들은 비정상적 Wnt 신호생성가 연루된 장애 또는 질환, 이를 테면, 비정상적 맥관신생, 세포 증식, 세포 주기 및 Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이와 연관된 암 및 기타 질환을 앓고 있는 대상에게 상기 화학식의 화합물중 임의의 화합물을 투여함으로써, 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질들을 포함하는 Wnt 경로의 하나 또는 그 이상의 구성요소를 억제시키는 방법들을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 화합물들 및 조성물들은 암을 치료하고, 혈관신생을 감소 또는 억제시키고, 세포 증식을 감소 또는 억제시키고, 그리고 Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이로 인한 유전적 장애를 바로잡는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물들과 조성물들로 치료될 수 잇는 질환의 비-제한적 예로는 다양한 암, 당뇨성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균성 및 바이러스 감염, 뼈연골형성장애, Alzheimer 질환, 폐 질환, 골관절염, 대장용종, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증 , 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아증후군, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 진성 당뇨병 유형 2, Fuhrmann 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복 증후군, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 포함한다.
본 명세서에서 공개된 또다른 구체예는 상기 화학식의 화합물중 임의의 화합물과 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제, 또는 부형제를 보유한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들은 일반 화학식 (I)의 화합물을 준비하는 방법들을 포함한다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 오로지 예시 및 설명을 위한 것이며, 청구되는 본 발명의 제한은 아님을 인지해야 한다.
하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질들을 포함하는 Wnt 경로의 하나 또는 그 이상의 구성요소를 억제시키는 조성물들 및 방법들은 대단히 유익할 것이다. 특정 구체예들은 이러한 조성물 및 방법들을 제공한다. 특정 관련된 화합물들과 방법들은 미국 가출원 일련 번호 61/232,603 및 61/305,459를 우선권으로 주장하는 2010년 8월 9일자로 제출된 미국 출원 일련 번호에 공개되며, 이들은 모두 이의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다.
일부 구체예들은 암, 당뇨성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균성 및 바이러스 감염, 뼈 연골형성장애, Alzheimer 질환, 폐 질환, 골관절염, 대장용종, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증 , 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 유형 II 진성 당뇨병, Fuhrmann 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복 증후군, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군 및 Rett 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 질환을 치료하는 방법에 관계된다.
일부 구체예들에서, Wnt 경로의 병리적 활성화 또는 돌연변이에 의해 야기되는 동물, 가령, 포유동물의 질환 치료에 효과적인 약학 조성물들이 제공된다. 이 조성물은 약학적으로 수용가능한 운반체 및 본 명세서에서 기술된 Wnt 경로 저해제를 포함한다.
정의
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업계 숙련자들이 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 공보는 전문이 참고자료에 편입된다. 본 명세서에서 기술된 용어가 다중 의미가 있는 경우, 다른 언급이 없는 한 이 단락에서 제공된 정의가 우선적이다.
본 명세서 및 청구범위에서, 다음의 용어들은 정의된 바의 의미를 가진다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "알킬"은 오로지 탄소와 수소만을 포함하는 분기 또는 직쇄 화학기, 이를 테면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 sec-펜틸을 의미한다. 알킬기들은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들, 가령, 할로겐화물, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 히드록실, 멀캅토, 카르복시, 카르보닐, 벤질옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, 카르보사이클일, 또는 본 발명의 목적에서 필요하다면 보호기로 적절하게 차단될 수 있는 기타 기능기로 치환될 수 있다. 알킬기는 포화되거나 또는 하나 또는 여러 위치에서 포화될 수 있다(가령, -C=C- 또는 -C≡C- 아단위를 함유하는). 전형적으로, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개, 더 바람직하게는 1 내지 4개, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함할 것이다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "카르보시클일"은 고리 계 골격에서 오직 탄소 원자만을 함유하는 환식 고리, 가령, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헥세닐을 의미한다. 카르보시클일은 다수의 융합된 링들을 포함할 수 있다. 카르보시클일은 링 체계에서 최소한 한 개의 고리가 방향족이 아니라면 임의의 포화도를 보유할 수 있다. 카르보시클일기들은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들, 가령, 알킬, 할로겐화물, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 히드록실, 멀캅토, 카르복시, 카르보닐, 벤질옥시, 아릴, 헤테로아릴, 본 발명의 목적에서 필요하다면 보호기로 적절하게 차단될 수 있는 기타 기능기로 치환될 수 있다. 전형적으로, 카르보시클일기들은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 포함할 것이다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "저가 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 알킬의 하위집단을 의미하고, 따라서 직쇄 또는 분기형 탄화수소 치환체다. 바람직한 저가 알킬은 1 내지 약 4개의 알킬이며, 직쇄 또는 분기형일 수 있다. 저가 알킬의 예로는 부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 유사하게, 용어"저가"를 이용하는 라디칼은 라디칼의 알킬 부분에서 1 내지 약 4개의 탄소를 바람직하게 가지는 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "아미도"는 H-CON- 또는 알킬-CON-, 카르보시클일-CON-, 아릴-CON-, 헤테로아릴-CON- 또는 헤테로시클일-CON 기를 의미하며, 이때 알킬, 카르보시클일, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로시클일기는 본 명세서에서 기술된 것과 같다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "아릴"은 고리 골격에 탄소 원자만 존재하는 단일-고리(가령, 페닐) 또는 다수의 결합된 고리(가령, 나프틸 또는 안트릴)을 가지는 방향족-라디칼을 의미한다. 아릴기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들, 가령, 아미노, 시아노, 히드록실, 저가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 할로, 멀캅토, 및 기타 치환체들로 치환될 수 있다. A 바람직한 탄소고리 아릴은 페닐이다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "헤테로아릴"은 고리 골격에는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(들) (가령, N, O, 또는 S)을 보유하는 방향족 라디칼을 의미하고, 그리고 단일 고리 (가령, 피리딘) 또는 다수의 결합된 고리 (가령, 퀴놀린)이 포함될 수 있다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들, 가령, 아미노, 시아노, 히드록실, 저가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 할로, 멀캅토, 및 기타 치환체들로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 피리디닐, 퓨릴, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 피롤일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티오디아졸일, 피라졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸일 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸일, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 치놀리닐, 인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸일, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸일, 및 기타의 것들을 포함한다.
이들 정의에서, 아릴 및 헤테로아릴 고리들에서 치환체는 특정 구체예들의 범위안에 있음이 분명하다. 치환이 있을 때, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 불린다. 바람직하게는 1 내지 3개, 그리고 더 바람직하게는 1개 또는 2개 치환체들이 아릴 고리상에 생성된다. 비록 많은 치환체들이 유용할 것이지만, 바람직한 치환체들은 아릴 화합물들에서 흔히 발견되는 것들, 이를 테면 알킬, 카르보사이클일, 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 멀캅토 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "아미드"는 RNR'CO- 및 RCONR'-를 모두 포함한다. R은 치환된 또는 치환안된 알킬, 치환된 또는 치환안된 헤테로시클일, 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 치환된 또는 치환안된 아릴, 또는 치환된 또는 치환안된 카르보시클일일 수 있다. R'는 H 또는 치환된 또는 치환안된 알킬일 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "할로", "할로겐화물" 또는 "할로겐" 는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드 원자 라디칼이다. 염소, 브롬 및 플로오르가 바람직한 할로겐화물이다. 가장 바람직한 할로겐화물은 플루오르이다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "할로알킬"은 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드 원자(들)로 치환된 직쇄 또는 분기 또는 환식 알킬, 알케닐 또는 알키닐인, 탄화수소 치환체다. 이들중 가장 바람직한 것은 플루오르알킬이며, 이때 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 플루오르에 의해 치환되었다. 바람직한 할로알킬은 길이가 1 내지 약 3개 탄소이며, 좀더 바람직한 할로알킬은 1 내지 약 2개의 탄소이며, 그리고 가장 바람직한 길이는 1개 탄소다. 당업자는 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "할로알킬렌"은 할로알킬의 디라디칼 변이체를 의미하고, 이러한 디라디칼은 라디칼, 다른 원자들 사이, 또는 모체 고리 및 또다른 기능기 사이에서 스페이스로써 작용할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "헤테로시클일"은 고리계 골격에서 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 환식 고리계를 의미한다. 헤테로시클일은 다수의 융합된 고리들을 포함할 수 있다. 헤테로시클일은 고리계에서 최소한 하나의 고리가 방향족이 아니라면 임의의 포화도를 보유할 수 있다. 헤테로시클일은 하나 또는 그 이상의 치환체들, 가령, 알킬, 할로겐화물, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아미도, 시아노, 니트로, 히드록실, 멀캅토, 카르복시, 카르보닐, 벤질옥시, 아릴, 헤테로아릴, 및 기타 치환체들로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 그리고 임의의 이용가능한 원자가(valence), 바람직하게는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소를 통하여 다른 기에 부착된다. 좀더 바람직한 헤테로사이클은 5-7 개의 구성요소들이다. 6-원(membered) 단환식 단환식 헤테로사이클에서, 헤테로원자(들)은 O, N 또는 S중 1내지 최대 3개까지 선택되며 그리고 이때 헤테로사이클이 5-원(membered)인 경우, 바람직하게는 이 사이클은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로시클일의 예로는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸일, 1,3-벤조디옥솔일, 디히드로이소인돌일, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로치놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸일, 디히드로인돌일, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 이소인돌리닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오몰포리닐, 및 기타를 포함한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "치환된 아미노"는 하나 또는 두 개의 알킬, 카르보시클일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 기에 의해 치환된 아미노 라디칼을 의미하며, 이때 알킬, 카르보시클일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "치환된 티올"은 RS- 기를 의미하고 이때 R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 기이며, 이때 알킬, 카르보시클일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "술포닐"은 알킬-SO2, 아릴-SO2, 헤테로아릴-SO2, 카르보시클일-SO2, 또는 헤테로시클일-SO2 기이며 이때 알킬, 카르보시클일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "술폰아미도"는 알킬-S(O)2N-, 아릴-S(O)2N-, 헤테로아릴-S(O)2N-, 카르보시클일-S(O)2N- 또는 헤테로시클일-S(O)2N- 기이며 이때 알킬, 카르보시클일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클일 기 는 본 명세서에서 설명된 것과 같다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 두 개의 기가 "연계된" 또는 "결합되어" "고리(ring)"를 형성한다고 하면, 두 개의 기 사이에 결합이 형성되며, 이는 결합된 하나의 기 또는 두 개의 기 모두에서 수소 원자가 대체될 수 있고, 따라서 카르보시클일, 헤테로시클일, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 당업자는 이러한 고리는 통상적인 화학 반응에 의해 용이하게 형성될 수 있고, 이는 이러한 고리 및 이들 제형을 이용하는 방법들을 모두 계획하는 것 또한 당업자의 범위에 속함을 인지할 것이다. 3-7 원(members), 더 바람직하게는 5 또는 6 원(members)을 보유하는 고리가 바람직하다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이 2개의 라디칼 조합에 의해 형성된 용어 "고리(ring)" 또는 "고리들(rings)"는 헤테로사이클, 탄소고리, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 말한다.
당업자는 본 명세서에서 기술된 일부 구조들은 역학적으로 다른 화학 구조에 의해 적절하게 대표될 수 있는화합물들의 공명형태(resonance forms) 또는 호변체(tautomers)일 수 있으며; 이러한 구조들은 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 일부임을 당업자들은 인식한다. 비록 이러한 공명 형태 또는 호변체가 본 명세서에서 명백하게 제시되지 않을 수 있지만, 이러한 화합물들은 본 발명의 범위내에 명백하게 고려된다.
본 명세서에서 제공된 화합물들은 다양한 입체화학 형태를 포괄할 수 있다. 이 화합물들은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학적 이성질체, 가령 라셈체 혼합물을 포함하는 거울상이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포괄하며, 이러한 것들은 특정 화합물들에서 구조적 비대칭의 결과로 발생된다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업계 숙련자들에게 공지된 다양한 방법들을 적용하여 이행된다. 명시적 언급이 없는 한, 화합물이 입체화학을 명시하지 않는 구조에 의해 붙여진 이름 또는 도시되고, 그리고 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 보유하는 화합물의 경우, 해당 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "투여(administration)" 또는 "투여하는(administering)"은 화합물 또는 약학 조성물의 분량을 포유류, 조류, 물고기, 또는 양서류를 포함하는 척추동물 또는 무척추동물에게 제공하는 방법을 지칭하는데, 이때 이 방법은 가령, 경구로, 피하로, 정맥으로, 비강안으로, 국소로, 경피로, 복막내로, 근육내로, 폐속으로, 질안으로, 직장으로, 귀안으로, 신경-귀안으로, 눈안으로, 결막아래로, 눈 전방 챔버 주사를 통하여, 유리질안으로, 복막내로, 두개안으로, 낭종안으로, 흉막안으로, 상처 관개를 통하여, 볼안으로, 복부안으로, 관절안으로, 청각안으로, 기관지안으로, 관절낭안으로, 수막안으로, 흡입을 통하여, 기관내를 통하여 또는 기관내 침투를 통하여, 폐 강으로 직접 주입, 척수관안으로, 활액안으로, 가슴안으로, 흉관 삽입을 통하여, 경막외로, 고막안으로, 뇌척수안으로, 혈관안으로, 심실내, 뼈안으로, 감염된 뼈의 관개를 통하여, 또는 보철 장치와 임의의 혼합물의 일부로 제공하는 것을 통하는 것이다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자들, 가령, 약학 조성물의 성분들, 질환 부위, 관련된 질환, 그리고 질환의 심각성에 따라 달라질 것이다.
"진단적(diagnostic)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이 건강한 상태 또는 질환 상태의 확인 및 특징을 지원하는 화합물, 방법, 시스템 또는 장치다. 진단적은 당업계에 공지되어 있는 것과 같이 표준 분석에 이용될 수 있다.
용어 "포유류"는 통상적인 생물학적 의미로 이용된다. 따라서, 특히 인간, 소, 말, 개 및 고양이를 포함하지만, 많은 다른 종들을 또한 포함한다.
용어 "약학적으로 수용가능한 운반체" 또는 "약학적으로 수용가능한 부형제"는 임의의 그리고 모든 용매, 공-용매, 복합 물질, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항곰팡이 물질, 등장 및 흡수 지연 물질 및 생물학적이지 않거나 또는 다른 방식으로 바람직하지 않는 이와 유사한 것들을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 성분과 양립되지 않는 경우를 제외하고, 치료 조성물에 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 이 조성물들에 혼입될 수 있다. 또한, 당업계에 흔히 이용되는 것과 같은 다양한 어쥬번트들이 포함될 수 있다. 이들 화합물 및 기타 화합물들은 문헌, 가령, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에 설명된다. 약학 조성물들에서 다양한 성분들의 포함에 대한 고려 사항들은 가령, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에 설명된다.
용어 "약학적으로 수용가능한 염"은 본 명세서에서 제공된 화합물의 생물학적 효과 및 성질들을 유지하는 염을 지칭하는데, 이는 생물학적이지 않거나 또는 다른 이유로 바람직하지 않다. 많은 경우들에서, 본 명세서에서 제공된 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이에 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 수용가능한 산 추가 염은 무기 산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도되는 무기 산은 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 유기산은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 시나민산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 약학적으로 수용가능한 염기 추가 염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도되는 무기 염기는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 구리, 망간, 알루미늄, 및 이와 유사한 것들을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들면, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 생성되는 치환된 아민, 사이클 아민을 포함하는 치환된 아민, 염기성 이온 교환 수지, 및 이와 유사한 것들, 구체적으로 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 그리고 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염들은 당업계에 공지되어 있으며, WO87/05297에 기술되어 있다.
"용매화합물"은 용매와 Wnt 경로 저해제, 대사산물, 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화합물은 수화물을 포함하는 약학적으로 수용가능한 용매화합물이다.
"환자"는 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 인간 또는 인간이 아닌 포유류, 가령, 개, 고양이, 마우스, 랫, 소, 양, 돼지, 염소, 인간이 아닌 영장류 또는 조류 가령 닭, 뿐만 아니라 임의의 기타 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
"치료요법적으로 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 본 명세서에서 제공된 화합물의 원하는 효과를 획득하는데 충분한 양이며, 질환 상태의 성질 및 심각성, 그리고 화합물의 효능에 따라 변화될 수 있다. "치료요법적으로 유효량" 은 Wnt 관련된 질환 및/또는 상태를 억제하는데 효과적인 하나 또는 그 이상의 다른 물질과 조합하여 화학식(I)의 하나 또는 그 이상의 화합물을 또한 포함한다. 화합물들의 조합은 바람직하게는 상승적 조합이다. 예를 들면, Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446에서 설명된 것과 같이 화합물이 단일 물질로 단복 투여될 때 이 화합물의 부가 효과 이상으로 화합물들이 복합되었을 때 화합물들의 효과가 더 큰 경우에 상승작용(synergy)이 일어난다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물들의 준-최적 농도에서 가장 분명하게 나타난다. 현재 질환의 치료보다는 예방에 상이한 농도가 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 이 양은 환자의 키, 체중, 성별, 나이 및 병력에 따라 더 달라질 수 있다.
치료 효과는 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시키고, 질환의 치료도 포함된다. "치료(Curing)"는 진행중 질환의 증상들이 제거됨을 의미한다. 그러나, 질환의 특정 장기 또는 영구적 효과는 치료가 된 후에도 존재할 수 있다(가령, 방대한 조직 손상).
"처치하다(Treat)", "처치(treatment)" 또는 "처치하는(treating)"은 치료 목적으로 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "치료요법적 처치(therapeutic treatment)"는 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 처치하여 따라서 치료요법적으로 유익한 효과, 이를 테면 존재하는 징후를 개선시키고, 추가 증상을 막고, 증상의 기초가 되는 대사적 원인을 개선 또는 예방시키고, 장애의 추가 발달을 지연 또는 방지하고 및/또는 발전할 것으로 예상되는 증상의 심각성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이"약물-용리(drug-eluting)" 및/또는 조절된 방출은 약물-용리 물질 안에 혼입된 약물(들)에 의해 시간의 경과에 따라 주변 신체 보직으로 통과되는 예를 들면, 확산, 이동, 침투, 및/또는 탈리과 같은 임의의 그리고 모든 기전을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이,"약물-용리 물질" 및/또는 조절된 방출 물질은 하나 또는 그 이상의 약물이 혼입될 수 있는 원하는 모양 또는 형태를 획득하고 유지할 수 있는 임의의 천연, 합성 또는 반-합성 물질, 또는 시간의 경과에 따라 혼입된 약물들이 이들로부터 용리될 수 있는 원하는 모양 또는 형태를 획득하고 유지할 수 있는 임의의 천연, 합성 또는 반-합성 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 "용리가능한(elutable) 약물"은 약물-용리 물질로부터 시간의 경과에 따라 신체의 주변으로 통과하는 능력을 보유한 임의의 약물 또는 약물의 조합을 말한다.
화합물들
본 명세서에서 기술된 화합물들과 조성물들은 비정상적 Wnt 신호생성과 연관된 질환 또는 장애 치료를 위한 항-증식성 물질, 가령, 항-암 및 항-혈관신생 물질로, 그리고 Wnt 신호생성 경로의 저해제로 이용될 수 있다. 또한, 이 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키나제, 키나제 수용체들, 또는 키나제 복합제들의 저해제로 이용될 수 있다. 이러한 화합물들과 조성물들은 세포 증식, 분화, 및/또는 자가사멸(apoptosis)를 조절하는데 또한 유용하다.
본 발명의 일부 구체예들은 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 약학적으로 수용가능한 염 또는 프로-드럭을 포함한다:
Figure 112014097495586-pct00003
일부 구체예들에 있어서, R1은 -헤테로아릴R3R4이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 H, -헤테로아릴R5, -헤테로시클일R6 및 -아릴R7로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 H, -헤테로시클일R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R2 및 R3은 모두 H가 아니어야 하는 단서조항이 있다.
일부 구체예들에 있어서, R4는 각각 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 선택된 1-3개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R5는 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, 아미노 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 그룹에서 선택된 1-4개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R6은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R7은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13, 아미노, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, R8은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, R9는 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클일R6, -아릴R7 및 -CH2카르보시클일.
일부 구체예들에 있어서, R10은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클일R6, -아릴R7, 및 -카르보시클일R14로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R11은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R12은 H와 C1-6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R11 및 R12는 임의선택적으로 연계되어 5원 또는 6원헤테로시클일 고리가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, 각 R13은 H와 C1-6 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R14은 H, C1-9 알킬, 할로겐화물, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, 단서조항으로 화학식 I은 하기와 같이 구성된 군에서 선택된 구조는 아니다:
Figure 112014097495586-pct00004
일부 구체예들에 있어서, R1은 피리딘R3R4이다.
일부 구체예들에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 H이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -(C1-6 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -(C1-4 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -(C1-2 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -CH2NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R11은 -(C1-2 알킬)이다.
일부 구체예들에 있어서, R12은 -(C1-2 알킬)이다.
일부 구체예들에 있어서, R12은 H이다.
일부 구체예들에 있어서,R4는 H이다.
일부 구체예들에 있어서, R4는 아미노이다.
일부 구체예들에 있어서, R11 및 R12는 서로 연계되어 5원 또는 6원헤테로시클일 고리가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, R11 및 R12 는 서로 연계되어 몰포린 고리가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, R11 및 R12 는 서로 연계되어 피페리딘 고리가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, R11 및 R12 는 서로 연계되어 피롤리딘 고리가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, R11 및 R12 는 서로 연계되어 피페라진 고리가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, R11 및 R12는 서로 연계되어
Figure 112014097495586-pct00005
가 형성된다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -NHC(=O)R9이다.
일부 구체예들에 있어서, R9은 -(C2-5 알킬)이다.
일부 구체예들에 있어서, R9은 페닐이다.
일부 구체예들에 있어서, R9은 -CH2카르보시클일이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -NHSO2R10이다.
일부 구체예들에 있어서, R10은 -(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예들에 있어서, R10은 페닐이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 -헤테로시클일R8이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 몰포린이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 피페라진이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 피페리딘이다.
일부 구체예들에 있어서, R3은 1-메틸피페라진이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -헤테로아릴R5이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -피리딘일R5이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -피리딘-2-일R5이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -피리딘-3-일R5이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -피리딘-4-일R5이다.
일부 구체예들에 있어서, R5는 1-2개의 플루오르 원자다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 티오펜R5이다
일부 구체예들에 있어서, R2는 퓨란R5이다
일부 구체예들에 있어서, R2는 이미다졸R5이다
일부 구체예들에 있어서, R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다:
Figure 112014097495586-pct00006
일부 구체예들에 있어서, R2는 -헤테로시클일R6이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 몰포린이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 피페라진이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 피페리딘이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 1-메틸피페라진이다.
일부 구체예들에 있어서, R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -아릴R7이다.
일부 구체예들에 있어서, R2는 -페닐R7이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 1-2개의 플루오르 원자다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -(C1-6 알킬)NHSO2R11이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -(C1-4알킬)NHSO2R11이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -(C1-2 알킬)NHSO2R11이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -CH2NHSO2R11이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -CH2NHSO2CH3이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -NR12(C1-4 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -NR12CH2CH2NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -NHCH2CH2NR11R12이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 -NHCH2CH2N(CH3)2이다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 1개의 플루오르 원소와 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12로 구성된 2개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 1개의 플루오르 원소와 -NHCH2CH2NR11R12로 구성된 2개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 1개의 플루오르 원소와 -(C1-6 알킬)NHSO2R11로 구성된 2개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, R7은 1개의 플루오르 원소와 -CH2NHSO2R11로 구성된 2개의 치환기다.
일부 구체예들에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4이며; R3은 H이며; R4는 H이며; R2는 피리딘 및 -헤테로시클일R6로 구성된 그룹에서 선택되며; 그리고 R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4이며; R3은 H이며; R4는 아미노이며; R2는 -헤테로아릴R5, -페닐R7 및 -헤테로시클일R6로 구성된 그룹에서 선택되며; R5는 H이며; R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택되며; R7은 1-2개의 플루오르 원자이며; 그리고 헤테로아릴은 피리딘, 퓨란 및 티오펜으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4이며; R3은 -NHC(=O)R9이며; R4는 H이며; R9은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; R2는 H, -헤테로아릴R5, -페닐R7 및 -헤테로시클일R6로 구성된 그룹에서 선택되며; R5는 H 또는 F이며; R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬); R7은 1-2개의 플루오르 원자 및 -CH2NHSO2R11로 구성된 그룹에서 선택되며; 그리고 헤테로아릴은 피리딘, 퓨란 및 티오펜으로 구성된 그룹에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4이며; R3은 -CH2NR11R12이며; R4는 H이며; R2는 H, -헤테로아릴R5, -페닐R7 및 -헤테로시클일R6로 구성된 그룹에서 선택되며; R5는 H, F, Me 및 -C(=O)Me로 구성된 그룹에서 선택되며; R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 구성된 그룹에서 선택되며; R7은 1-2개의 플루오르 원자이며; R11 및 R12 는 서로 연계되어 5-원 헤테로시클일 고리가 형성되며; 헤테로시클일 고리는1-2개의 플루오르 원자로 치환되며; 그리고 헤테로아릴은 피리딘, 퓨란 및 티오펜으로 구성된 그룹에서 선택된다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물들은 표 1에 나타낸다.
Figure 112014097495586-pct00007
Figure 112014097495586-pct00008
Figure 112014097495586-pct00009
Figure 112014097495586-pct00010
Figure 112014097495586-pct00011
Figure 112014097495586-pct00012
Figure 112014097495586-pct00013
Figure 112014097495586-pct00014
Figure 112014097495586-pct00015
Figure 112014097495586-pct00016
Figure 112014097495586-pct00017
Figure 112014097495586-pct00018
Figure 112014097495586-pct00019
Figure 112014097495586-pct00020
Figure 112014097495586-pct00021
Figure 112014097495586-pct00022
Figure 112014097495586-pct00023
Figure 112014097495586-pct00024
Figure 112014097495586-pct00025
Figure 112014097495586-pct00026
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Figure 112014097495586-pct00029
Figure 112014097495586-pct00030
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Figure 112014097495586-pct00032
Figure 112014097495586-pct00033
Figure 112014097495586-pct00034
Figure 112014097495586-pct00035
투여 및 약학 조성물들
일부 구체예들은 다음을 포함하는 약학 조성물들을 포함한다: (a) 안전하고 치료요법적으로 유효량의 인다졸-3-카르복사미드, 또는 이의 대응하는 거울상체, 부분입체이성질체 또는 호변체, 또는 약학적으로 수용가능한 염; 그리고 (b) 약학적으로 수용가능한 운반체.
본 발명의 화합물들은 다른 공지의 물질과 조합(함께 투여되거나 또는 순차적으로 투여)에 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물과 기타 공지 물질의 조합에 의해 치료될 수 있는 질환의 예로는 결장직장암, 난소암, 색소성 망막염, 황반 변성, 특발성 폐 섬유증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예들에 있어서, 결장직장암은 화학식 (I)의 화합물과 다음 약물중 하나 또는 그 이상의 조합에 의해 치료될 수 있다: 비타민-유사 약물 류코보린(또한 폴린산이라고도 불림)과 함께 흔히 제공되는 5-플로오르우라실 (5-FU); 카펩시타빈(Xeloda®), 이리노테칸(Camptosar®), 옥살리플라틴(Eloxatin®). 화학식 (I)의 화합물과 더 복합될 수 있는 이들 약물 조합의 예로는 FOLFOX (5-FU, 류코보린, 및옥살리플라틴), FOLFIRI (5-FU, 류코보린, 및 이리노테칸), FOLFOXIRI (류코보린, 5-FU, 옥살리플라틴, 및 이리노테칸) 및 CapeOx (카펩시타빈 및 옥살리플라틴)이 있다. 직장암의 경우, 방사선과 복합된 5-FU 또는 카펩시타빈의 화학요법이 수술에 앞서 제공될 수 있다(네오어쥬번트 치료).
일부 구체예들에 있어서, 난소암 화학식 (I)의 화합물과 다음 약물중 하나 또는 그 이상의 조합에 의해 치료될 수 있다: 토포테칸, 리포좀성 독소루비틴(Doxil®), 겜시타빈 (Gemzar®), 시클로포스파미드 (Cytoxan®), 비노렐빈(Navelbine®), 이포스파미드 (Ifex®), 에토포시드 (VP-16), 아틀레타민(Hexalen®), 카펩시타빈 (Xeloda®), 이리노테칸 (CPT-11, Camptosar®), 멜파란, 패메트렉세드 (Alimta®) 및 알부민 결합된 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀, Abraxane®). 화학식 (I)의 화합물과 더 복합될 수 있는 이들 약물 조합의 예로는 TIP (파클리탁셀 [Taxol], 이포스파미드, 및 시스플라틴), VeIP (빈블라스틴, 이포스파미드, 및시스플라틴) 및 VIP (에토포시드 [VP-16], 이포스파미드, 및시스플라틴)이다.
일부 구체예들에 있어서, 다음중 임의의 방법과 조합으로 화학식 (I)의 화합물은 암을 치료하는데 이용될 수 있다: (a) 호르몬 요법 예를 들면 아로마타제 저해제들, LHRH [황체형성 호르몬-방출 호르몬] 유사체들 및 저해제들, 그리고 기타; (b) 절제 또는 색전(embolization) 과정, 예를 들면 고주파 절제 (RFA), 에탄올 (알코올) 절제, 극초단파 온열요법 및 냉동외과술 (냉동요법); (c) 알킬화 물질, 예를 들면 시스플라틴 및 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부칠 및 이포스파미드를 이용한 화학요법; (d) 항-대사물질, 예를 들면 아자티오프린 및 멀캅토퓨린을 이용한 화학요법; (e) 식물 알칼로이드 및 테르페노이드 예를 들면 빈카 알칼로이드 (가령빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신) 및 탁산을 이용한 화학요법; (f) 포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드 및 독세탁셀을 이용한 화학요법; (g) 토포이소메라제 저해제들, 예를 들면 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 및 테니포시드를 이용한 화학요법; (h) 세포독성 항생제, 예를 들면 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신을 이용한 화학요법; (i) 티로신-키나제 저해제들, 예를 들면 이마티니브 메실레이트 (Gleevec®, STI-571으로도 공지됨), 게휘티니브 (Iressa, ZD1839로도 공지됨), 에로티니브(Tarceva®로 시판됨), 보르테조미브(Velcade®), 탐옥시펜, 토팩시티니브, 크리조티니브, Bcl-2 저해제들 (예를 들면 임상 시험에서 오바토클락스, ABT-263, 및 Gossypol), PARP 저해제들 (예를 들면 임상 시험에서 이니파리브, 오라파리브), PI3K 저해제들 (가령, 단계 III 임상 시험의 페리포신), VEGF 수용체 2 저해제들 (예를 들면, 아파티니브), AN-152, (AEZS-108), 브라프(Braf) 저해제들 (예를 들면 베무라페니브, 다브라페니브 및 LGX818), MEK 저해제들 (예를 들면 트라메티니브 및 MEK162), CDK 저해제들, (예를 들면 PD-0332991), 살리노마이신 및 소라페니브를 이용한 화학요법; (j) 단클론 항체, 예를 들면 리투시마브 (MabThera® 또는 Rituxan®로 시판됨), 프라스투주마브(Herceptin, ErbB2로도 알려짐), 세투시마브 (Erbitux®으로 시판됨) 및 베바시주마브(Avastin®로 시판됨)를 이용한 화학요법; 그리고 (k) 방사선 요법.
일부 구체예들에 있어서, 특발성 폐 섬유증 화학식 (I)의 화합물과 다음 약물중 하나 또는 그 이상의 조합에 의해 치료될 수 있다: 피르페니돈((피르페니돈)은 Esbriet®의 상표로 유럽에서 2011년에 사용승인되었다), 프레디니손, 아자티오프린, N-아세틸시스테인, 인터페론-γ 1b, 보센탄(bosentan)은 현재 IPF 환자에서 연구중이다, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), 닌테다니브(BIBF 1120 및 Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], 및항-염증성 물질, 예를 들면 코르티코스테로이드.
일부 구체예들에 있어서, 다음중 임의의 방법과 조합으로 화학식 (I)의 화합물은 특발성 폐 섬유증을 치료하는데 이용될 수 있다: 산소 요법, 폐 재건 및 외과술.
일부 구체예들에 있어서, 다음중 임의의 방법과 조합으로 화학식 (I)의 화합물은 골관절염을 치료하는데 이용될 수 있다: (a) 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs), 예를 들면 이부프로펜, 나프록센, 아스피린 및 아세타아미노펜; (b) 물리적 요법; (c) 코르티코스테로이드 약물 주사; (d) 히알루손산 유도체들의 주사(예를 들면 Hyalgan, Synvisc); (e) 코데인과 같은 마취제; (f) 관절에 압박을 느끼지 않도록 관절을 고정 또는 지지할 수 있는 버팀목 및/또는 구두 깔창(shoe inserts) 또는 임의의 장치(예를 들면, 부목, 버팀목, 구두 깔창 또는 다른 의료 장비); (g) 골 재편성(골절단술); (h) 관절 대체 (관절형성술); 그리고 (i) 만성 통증 클라스와 복합.
일부 구체예들에 있어서, 황반 변성 화학식 (I)의 화합물과 다음 약물중 하나 또는 그 이상의 조합에 의해 치료될 수 있다: 광역학 요법(PDT) 또는 다음중 임의의 방법과 복합하여 베타시주마브(Avasin®), 라니비주마브(Lucentis®), 페갑타니브(Macugen), 아플리베르셉트(Eylea®), 베르테포르핀(Visudyne®): (a) 비정상적 혈관을 파괴하기 위하여 레어져와 조합(광응고); 그리고 (b) 항산화 비타민 및 아연의 흡수와 증가된 비타민와의 복합.
일부 구체예들에 있어서, 색소성 망막염 화학식 (I)의 화합물과 다음 약물중 하나 또는 그 이상의 조합에 의해 치료될 수 있다: UF-021 (Ocuseva™), 비타민 A 팔리테이트 및 파카추린 또는 다음 방법중 임의의 것: (a) Argus® II 망막 임플란트; 그리고 (b) 줄기 세포 및/또는 유전자 요법.
본 명세서에서 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여는 경구로, 피하로, 정맥으로, 비강안으로, 국소로, 경피로, 복막내로, 근육내로, 폐속으로, 질안으로, 직장으로, 귀안으로, 신경-귀안으로, 눈안으로, 결막아래로, 눈 전방 챔버 주사를 통하여, 유리질안으로, 복막내로, 두개안으로, 낭종안으로, 흉막안으로, 상처 관개를 통하여, 볼안으로, 복부안으로, 관절안으로, 청각안으로, 기관지안으로, 관절낭안으로, 수막안으로, 흡입을 통하여, 기관내를 통하여 또는 기관내 침투를 통하여, 폐 강으로 직접 주입, 척수관안으로, 활액안으로, 가슴안으로, 흉관 삽입을 통하여, 경막외로, 고막안으로, 뇌척수안으로, 혈관안으로, 심실내, 뼈안으로, 감염된 뼈의 관개를 통하여, 또는 보철 장치와 임의의 혼합물의 일부를 포함하지만 이에 한정되지 않은 유용한 용도로 삼을 수 있는 물질의 일반적으로 수용되는 투여 방식을 통하여 이루어질 수 있다. 이 징후들을 치료하는데 경구 및 장관외 투여가 통상적이다.
약학적 용도의 본 명세서에서 제공된 화합물들은 결정 또는 무정형 산물로 투여될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 조성물들은 고체, 반고체, 액체, 용액, 콜로이드, 리포좀, 유액, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트 및 에어로졸을 포함할 수 있다. 투약형, 이를 테면, 가령, 테블릿, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 임플란트, 조절된 방출 또는 이와 유사한 것. 이것들은 침전, 결정, 밀링(miling), 초임계 유체 프로세싱, 코아세르베이션, 복합체 코아세르베이션, 응축, 유화, 착물화, 동결건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러스, 분말 또는 필름으로 획득될 수 있다. μ파 또는 라디오 주파수 건조가 이 목적에 이용될 수 있다. 이 화합물들은 또한 연장된 및/또는 예정된 속도에서 지정시간의 펄스된 투여를 위하여 데포우 주사, 삼투 펌프, 알약(테블릿 또는 캡슐), 경피(전자이동 포함) 패취, 임플란트 및 이와 유사한 것들을 포함하는 지속적인 또는 조절된 방출 투약형으로 투여될 수 있다.
이 화합물들은 단독으로 또는 좀더 전형적으로 통상적인 약학 운반체, 부형제 또는 이와 유사한 것들과 복합되어 투여될 수 있다. 용어 "부형제" 는 본 명세서에서 제공된 화합물(들)이외의 임의의 성분을 설명하기 위하여 이용된다. 약학적으로 수용가능한 부형제들은 이온 교환물질들, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 운반계(SEDDS) 이를 테면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙신산, 약학적 투약형에 이용되는 계면활성제 이를 테면, Tweens, 폴옥사머 또는 기타 유사한 폴리머 운반 매트릭스, 혈청 단백질들, 이를 테면 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 이를 테면 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화된 식물성 지방의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 이를 테면, 황산염 프로타민, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화-나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 트리실리케이트 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 밀랍, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모 지방을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 시클로덱스트린, 이를 테면 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체들 이를 테면, 2- 및 3-히드록시프로필-b-시클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체들를 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린은 본 명세서에서 설명된 화합물들의 운반을 강화시키는데 유익하게 이용될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 화합물을 0.005% 내지 100% 범위로 포함되고, 비-독성 운반체로 나머지를 포함하는 투약형 또는 조성물이 준비될 수 있다. 고려된 조성물들은 0.001%-100%의 활성 성분을 포함할 수 있는데, 한 구체예에서는 0.1-95%를, 또다른 구체예들에서 75-85%를, 다른 구체예에서 20-80%를 포함할 수 있다. 이러한 투약형을 제조하는 실질적인 방법은 공지되어 있거나, 당분야의 당업자에게 자명할 것이다; 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition(Pharmaceutical Press, Londin, UK 2012) 참고.
한 바람직한 구체예에서, 이 조성물들은 알약 또는 테블릿과 같은 단위 투약형의 형태를 취할 수 있고, 따라서 이 조성물은 활성 성분들과 함께 희석제 이를 테면, 락토즈, 슈크로즈, 인산이칼슘, 또는 이와 유사한 것들; 윤활제 이를 테면, 스테아레이트 마그네슘 도는 이와 유사한 것들; 및 결합제 이를 테면, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체들 또는 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다. 또다른 고체 투약형에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액 (가령, 탄산 프로필렌, 식물성 오일, PEG, 폴옥사머 124 또는 트리글리세리드)는 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로오스 베이스 캡슐)에 포집된다. 2개의 활성 성분들이 물리적으로 분리된 단위 투약형도 또한 고려된다; 가령, 각 약물의 과립을 가진 캡슐(또는 캡슐내 태블릿); 2개 층의 테블릿; 2개 격실 겔 캡 등. 장용피 또는 지연된 방출 경구 투약형이 또한 고려된다.
약제학적 투약가능한 액체 조성물들은 용액, 콜로이드, 리포좀, 유제, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액을 만들기 위하여, 예를 들면, 상기에서 정의된 것과 같은 활성 화합물과 선택적인 약제학적 어쥬번트를 운반체 (가령, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 또는 이와 유사한 것들)에 용해, 분산시켜 만들 수 있다. 필요하다면, 이 약학 조성물은 소량의 비독성 보조 물질들, 이를 테면, 가습 물질, 유화 물질, 공-용매, 가용화 물질, pH 완충 물질 및 이와 유사한 것들 (가령, 아세테이트 나트륨, 구연산 나트륨, 시클로덱스트린 유도체들, 소르베이트 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트, 및 이와 유사한 것들)을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 0.25 mg/Kg 내지 50 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 0.25 mg/Kg 내지 20 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 0.50 mg/Kg 내지 19 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 0.75 mg/Kg 내지 18 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 1.0 mg/Kg 내지 17 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 1.25 mg/Kg 내지 16 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 1.50 mg/Kg 내지 15 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 1.75 mg/Kg 내지 14 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 2.0 mg/Kg 내지 13 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 3.0 mg/Kg 내지 12 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 4.0 mg/Kg 내지 11 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물들의 단위 투약량은 인간에서 5.0 mg/Kg 내지 10 mg/Kg이다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 정확한 분량의 단일 투여에 적합한 단위 투약령에 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 정확한 분량의 1일 2회 투여에 적합한 단위 투약령에 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 정확한 분량의 1일 3회 투여에 적합한 단위 투약령에 제공된다.
주사물질은 액체 용액, 콜로이드, 리포좀, 복합체, 코아세르베이트, 또는 현탁액, 또는 유제, 또는 주사전 액체에 재구성하는데 적합한 고체 형태와 같은 통상적인 형태로 만들어질 수 있다. 각 장관외 조성물들안에 포함된 활성 화합물의 비율은 이의 특정 성질, 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 대상의 요구에 따라 상당히 달라진다. 그러나, 용액 안에 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 이용될 수 있고, 이 조성물이 고체 또는 현탁액인 경우 더 높을 수 있으며, 이들은 상기 백분율로 후속적으로 희석될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 용액 안에 0.110%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 용액 안에 0.15%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 용액 안에 0.14%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 용액 안에 0.153%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 용액 안에 0.22%의 활성 물질을 포함할 것이다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 1-96 시간의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 연속 투약에 적합한 투약형으로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 1-72 시간의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 연속 투약에 적합한 투약형으로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 1-48 시간의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 연속 투약에 적합한 투약형으로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 1-24 시간의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 연속 투약에 적합한 투약형으로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 1-12 시간의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 연속 투약에 적합한 투약형으로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물들은 1-6 시간의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 연속 투약에 적합한 투약형으로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 5 mg/㎡ 내지 300 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 5 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 5 mg/㎡ 내지 100 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 10 mg/㎡ 내지 50 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 50 mg/㎡ 내지 200 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 75 mg/㎡ 내지 175 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이들 조성물들은 100 mg/㎡ 내지 150 mg/㎡의 분량에서 인간에게 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
농도 및 투약값은 특정 화합물 및 경감되는 상태의 중증도에 따라 또한 변화될 수 있다. 임의의 특정 환자의 경우, 특정 투약 섭생은 개인의 요구 및 이 조성물을 투여하는 또는 투여를 감독하는 전문의의 판단에 따라 시간을 두고 조정되어야 하고, 여기에서 제시된 농도 범위는 예시일 뿐이며, 청구된 조성물의 범위 또는 실시에 제한을 두지 않는다.
한 가지 바람직한 구체예에서, 이 조성물들은 호흡기관 (비강 및 폐 포함)을 통하여 가령, 분무기, 예정된 분량의 흡입기, 스프레이, 미스터, 에어로졸, 건조 분말 흡입기, 취입기, 액체 주입 또는 기타 적합한 장치 또는 기술을 통하여 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 비강 점막으로 운반을 위한 에어로졸은 코를 통한 흡입을 위하여 제공된다. 비강으로의 최적의 운반을 위하여 흡입된 입자 크기는 약 5 내지 약 100 미크론 크기가 유용하며, 약 10 내지 약 60 미크론의 입자 크기가 바람직하다. 비강 운반을 위하여 더 큰 흡입된 입자 크기는 비장 점막에 충격을 최대화시키는데 바람직하고, 투여된 제제의 폐 침착을 최소화 또는 방지한다. 일부 구체예들에서, 폐로의 운반을 위한 에어로졸은 코 또는 입을 통합 흡입용으로 제공된다. 폐로의 최적의 운반을 위하여 10 ㎛ 미만의 흡입된 공기역학적 입자 크기가 유용하고, 약 0.1 내지 약 10 미크론의 공기역학적 입자 크기가 바람직하다. 흡입된 입자들은 용해된 약물을 포함하는 액체 방울, 현탁된 약물 입자를 포함하는 액체 방울(약물이 현탁 배지에 불용성인 경우), 순수 약물 기질의 건조 입자, 부형제, 리포좀, 유액, 콜로이드성 시스템, 코아세르베이트에 혼입된 약물 기질, 약물 나오닙자의 응집체, 내장된 약물 나노입자를 포함하는 희석제의 건조 입자로 정의된다.
일부 구체예들에서, 호흡기 전달(전신 또는 국소)을 위한 화학식 (I)의 화합물들은 알코올과 함께 또는 알코올 없이 할로겐화된 탄화수소 추진체 안에 수성 제제, 비-수성 용액, 또는 현탁액, 현탁액 또는 용액, 콜로이드성 시스템, 유액, 코아세르베이트, 또는 건조 분말로 투여될 수 있다. 수성 제제는 수력 도는 초음파 원자화를 이용하는 액체 분문기로 에어로졸화되거나, 또는 변형된 μ펌프 시스템(부드러운 미스트 흡입기와 같은, Aerodose® 또는 AERx® 시스템)으로 에어로졸화될 수 있다. 추진체-기반 시스템은 적합한 가압된 정해진 분량의 흡입기(pMDI)를 이용할 수 있다. 건조 분말들은 건조 분말 흡입기 장치(DPIs)를 이용할 수 있는데, 이는 약물 기질을 효과적으로 분산시킬 수 있다. 원하는 입자 크기 및 분포는 적절한 장치의 선택에 의해 이루어질 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 공개된 화학식 (I)의 조성물들은 다양한 방법들에 의해 귀로 투여될 수 있다. 예를 들면, 둥근 창 카테테르 (가령, U.S. Pat. Nos. 6,440,102 및 6,648,873)가 이용될 수 있다.
대안으로, 제제는 외이(outer ear)와 중이(middle ear) 사이에 사용되는 거즈에 혼입될 수 있고 (가령, U.S. Pat. No. 6,120,484) 또는 콜라겐 스폰지 또는 기타 고체 지지대에 흡수될 수 있다(가령, U.S. Pat. No. 4,164,559).
바람직한 경우, 본 발명의 제제는 겔 제제에 혼입될 수 있다 (가령, U.S. Pat. Nos. 4,474,752 및 6,911,211).
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 공개된 귀로 전달되는 용도의 화학식 (I)의 조성물들은 이식된 펌프 또는 운반 시스템을 통하여 중이 또는 내이 (달팽이관)으로 바로 바늘을 통하여 투여되거나 또는 달팽이관 안으로 관자놀이 뼈를 통하여 바늘을 포함하나 이에 한정되지 않는 인공귀 탐침 전극 채널 또는 대안으로 준비된 약물 운반 채널을 통하여 투여될 수 있다.
기타 선택으로는 다중채널 전극에 피복된 박판을 통한 펌프를 통하여 운반 또는 이 목적을 위하여 박판으로 조각된 특별히 내장된 약물 전달 통로(경로)를 가진 전극을 통하여 펌프에 의해 운반되는 것을 포함한다. 다른 구체예들에서 산성 또는 염기성 고체 화학식 I의 화합물은 내부 또는 내부 이식된 펌핑 시스템의 저장기로부터 운반될 수 있다.
본 발명의 제제는 고막내 주사를 통하여 중이, 내이, 또는 달팽이관으로 주사에 의해 귀로 투여될 수 있다(가령, U.S. Pat. No. 6,377,849 및 Ser. No. 11/337,815).
치료 물질의 고막내 주사는 중이 및/또는 내이로 고막 뒤에 치료제를 투여하는 기술이다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 제제는 고막을 관통하는 주사를 통하여 와우창(round window) 막에 직접 투여된다. 또다른 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 이온 채널 조정 물질 아우리스(auris)-수용가능한 제제는 내이에 대해 비-고막관통 방식을 통하여 와우창 막에 투여된다. 추가 구체예들에서 본 명세서에서 설명된 제제는 달팽이창 둥근창(crista fenestrae cochleae)의 변형을 포함하는 와우창에 외과적 방식을 통하여 와우창 막에 투여된다.
일부 구체예들에서, 화학식(I)의 화합물들은 직장용 조성물들, 이를 테면 통상적인 좌제 베이스 이를 테면 코코아 기름 또는 기타 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 폴리머, 이를 테면 폴리비닐피롤리돈, PEG (PEG 연고와 같이), 및 이와 유사한 것들을 함유하는 관장제, 직장용 겔, 직장용 포말, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 또는 보존 관장제이다.
약물(용액, 콜로이드, 현탁액 또는 복합체)의 직장 투여용 좌제는 약물을 일상 온도에서는 고체이지만, 직장내 온도에서는 액체이기 때문에 직장 안에서 용융 또는 부식/용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 준비될 수 있다. 이러한 물질들은 코코아 기름, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 폴옥사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물, 그리고 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 이 조성물들의 좌제 형태에서, 낮은 융점의 밀랍, 이를 테면, 지방산 글리세리드와 임의선택적으로 용융된 코코아 기름과 조합된 것들의 혼합물이 먼저 용융된다.
고체 조성물들은 약물의 물리화학적 성질, 원하는 용해 속도, 비용 및 기ㅏ 기준에 따라 다양한 상이한 유형의 투약형으로 제공될 수 있다. 구체예들중 하나에서, 고체 조성물은 단일 단위다. 이는 약물의 하나의 단위 약형은 하나의 물리적으로 모양을 갖춘 고체 형태 또는 물건임을 의미한다. 환언하면, 이 고체 조성물은 다중 단위 약형과 대조적이며, 이때 다중 단위 약형에서 단위들은 일관된다.
고체 조성물을 위한 투약형으로 이용될 수 있는 단일 단위형의 예로는 압착된 테블릿과 같은 테블릿, 필름과 유사한 단위형, 포일과 유사한 단위형, 웨어퍼, 동결건조된 매트릭스 단위형, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 고체 조성물은 상당한 다공성 동결건조된 형태다. 이러한 동결건조된 형태, 흔히 웨어퍼 또는 동결건조된 테블릿으로도 불리는데, 신속한 분해에 특히 유용하여, 활성 화합물의 신속한 용해를 가능하게 한다.
한편, 일부 용도에서, 고체 조성물은 상기에서 정의된 것과 같이 다수의 단위 투약형으로 형성될 수 있다. 다수의 단위형의 예들은 분말, 과립, 미립자, 펠렛, 미니-테블릿, 비드, 동결건조된 분말, 및 이와 유사한 것들이다. 한 구체예에서, 고체 조성물은 동결건조된 분말이다. 이러한 분산된 동결건조된 시스템은 다수의 분말 입자를 포함하고, 분말 형성에 이용된 동결건조 과정으로 인하여, 각 입자는 불규칙한, 다공성 미세구조를 보유하고, 이 구조를 통하여 분말은 물을 매우 신속하게 흡수할 수 있으며, 따라서 신속하게 분해된다. 화합물의 신속한 분산 및 흡수를 지원하는데 발포성 조성물들이 또한 고려된다.
신속한 약물 분해를 얻을 수 있는 또다른 유형의 다중미입자 시스템은 약물을 피복하고 있는 물-가용성 부형제로부터 분말, 과립 또는 펠렛으로, 약물은 개별 미립자의 외측 표면에 위치된다. 이러한 유형의 시스템에서, 물-가용성 저분자 부형제는 이러한 피복된 입자의 코어를 준비하는데 유용하고, 후속적으로 약물, 그리고 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 추가 부형제들, 예를 들면, 결합제, 포어 형성제, 사카라이드, 슈가 알코올, 필름 형성 폴리머, 가소제 또는 약학 조성물에 이용되는 기타 부형제들을 포함하는 피복 조성물로 후속적으로 피복될 수 있다.
키트 또한 본 명세서에서 제공된다. 전형적으로, 키트는 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물들 또는 조성물들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 키트는 가령, 상기에서 제공되는 화합물을 운반 또는 투여하기 위한 하나 또는 그 이상의 운반 시스템과 키트의 사용 지침(가령, 환자를 처치하기 위한 지침)을 포함할 수 있다. 또다른 구체예들에서, 키트는 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 내용물이 조성물과 암 환자에게 투여된다는 것을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 또다른 구체예들에서, 키트는 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 내용물이 조성물과 하나 또는 그 이상의 간세포 암종, 결장 암, 백혈병, 임파종, 육종, 난소 암, 당뇨성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균성 및 바이러스 감염, 뼈와 연골 질환, Alzheimer 질환, 폐 질환, 골관절염, 대장용종, 골 밀도 및 눈의 맥관 결핍 (골다공증-가성신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 초자체망막증 , 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 유형 II 당뇨병, Fuhrmann 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman's 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 앓는 환자에게 투여된다는 것을 나타내는 라벨을 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물들의 실제 분량은 특정 화합물 그리고 치료되는 질환에 따라 달라지며, 적절한 분량의 선택은 당업자의 판단 범위내에 있다.
처치 방법
본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물들은 Wnt 경로의 하나 또는 그 이상의 성분들의 저해제및/또는 조절물질로 이용될 수 있는데, 이 성분들은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질들을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 질환 및 질병을 치료하는데 이용될 수 있는데 비정상적 Wnt 신호생성은 비정상적 맥관신생, 세포 증식, 및 세포 주기와 연관된 암 및 기타 질환에 연관된다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 화합물들 및 조성물들은 암을 치료하고, 혈관신생을 감소 또는 억제시키고, 세포 증식을 감소 또는 억제시키고, 유전적 장애를 바로잡고, 및/또는 Wnt 경로 및/또는 of 하나 또는 그 이상의 Wnt 신호생성 성분들의 돌연변이 또는 조절이상으로 인한 신경학적 상태/장애/질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물들로 치료될 수 있는 비-제한적인 질환의 예로는 다양한 암, 당뇨성 망막병증, 폐 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증, 진균성 및 바이러스 감염, 뼈와 연골 질환, 신경학적 상태/질환 이를 테면 알츠하이머 질환, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 운동 신경 질환, 다발성 경화증 또는 자폐증, 폐 질환, 골관절염, 대장용종, 골 밀도 및 눈의 맥관 결핍 (골다공증-가성신경교종 증후군, OPPG), 가족성 삼출성 초자체망막증 , 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 유형 II 당뇨병, Fuhrmann 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군을 포함한다.
암에 있어서, Wnt 경로는 예를 들면, 결장 암, 간세포 암종, 폐 암, 난소 암, 전립선 암 , 췌장 암 및 백혈병 이를 테면 CML, CLL 및 T-ALL을 포함하는 다양한 암에서 구성적으로 활성화되는 것으로 알려져 있다. 구성적 활성화는 구성적으로 활성 β-카테닌으로 인하여, 아마도 분해 경로의 인자 또는 저해의 상호작용에 의한 안정화로 인한 것이다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은Wnt 경로가 구성적으로 활성화된 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 암은 간세포 암종, 결장 암, 백혈병, 임파종, 육종 및 난소 암에서 선택된다.
본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들을 이용하여 다른 암들이 치료될 수 있다.
좀더 구체적으로, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들 그리고 방법들에 의해 치료될 수 있는 암은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
1) 유방 암, 예를 들면 ER+ 유방 암, ER- 유방 암, her2- 유방 암, her2+ 유방 암, 간질 종양들 이를 테면, 섬유선종, 가엽 종양들, 및 육종, 및 상피 종양들 이를 테면, 거대 관 유두종; 원위치(in situ) 도관 암종(Paget 질환 포함)과 원위치(in situ) 소엽 암종을 포함하는 원위치(비침습성) 암종과, 그리고 침습성 도관 암종, 침습성 소엽 암종, 골수 암종, 교질 (뮤신성) 암종, 관의 암종, 및 침습성 유두종 암종을 포함하나 이에 한정되지 않는 침습성(침입성) 암종을 포함하는 유방의 암종; 그리고 기타 악성 및 신생물. 유방 암들의 추가 예로는 루미날(luminal) A, 루미날 B, 기저(basal) A, 기저 B, 및 삼중 음성 유방 암으로, 에스트로겐 수용체 음성 (ER-), 프로게스테론 수용체 음성, 및 her2 음성 (her2-)이다. 일부 구체예들에서, 유방 암은 고위험 Oncotype 점수를 보유할 수 있다.
2) 심장 암, 예를 들면 육종, 가령, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 및 지방육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종 및 기형종을 포함.
3) 폐 암, 예를 들면, 기관지의 암종, 가령, 편평상피세포, 미분화된 소세포, 미분화된 거대 세포, 및 선암; 폐포 및 세기관지(bronchiolar) 암종; 기관지 선종; 육종; 임파종; 연골종성 과오종; 및 중피종을 포함.
4) 위장 암, 예를 들면, 식도암, 가령, 편평상피세포 암종, 선암, 평활근육종, 및 임파종; 위의 암, 가령, 암종, 임파종, 및 평활근육종; 췌장의 암, 가령, 유관암, 췌도세포선종, 글루카곤종, 가스트리노마, 카르시노이드 종양, 및 비포마(vipoma); 소장의 암, 가령, 선암, 임파종, 카르시노이드 종양, Kaposi 육종, 평활근육종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종; 대장의 암, 가령, 선암, 관의 선종, 융모성 선종, 과오종, 및 평활근육종을 포함.
5) 비뇨생식기관 암, 예를 들면, 신장의 암, 가령, 선암, Wilm 종양 (신아세포종), 임파종, 및 백혈병; 방광 및 요도의 암, 가령, 편평상피세포 암종, 과도기 세포 암종, 및 선암; 전립선의 암, 가령, 선암, 및 육종; 고환 암, 가령, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 샘모양 종양, 및 지방종을 포함.
6) 간 암, 예를 들면, 간암, 가령, 간세포 암종; 담관암; 간모세포종; 혈관육종; 간세포 선종; 및 혈관종을 포함.
7) 골 암, 예를 들면, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, Ewing 육종, 악성 임파종 (세망 세포 육종), 다수의 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골혼합성섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양을 포함.
8) 신경계 암, 예를 들면, 두개골암, 가령, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 및 변형성 골암; 수막의 암, 가령, 수막종, 수막육종, 및 신경교종증; 뇌의 암, 가령, 성상세포종, 수아종, 교종, 뇌실막세포종, 배세포종 (송과선종), 다형성 아교세포종, 희돌기아교세포종, 신경초종, 망막아종, 및 선천적 종양; 및 척추 암, 가령, 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 및 육종.
9) 부인과 암, 예를 들면, 자궁 암, 가령, 자궁내막 암종; 경부 암, 가령, 경부 암종, 및 선-종양 경부 형성장애; 난소암, 가령, 난소 암종, 장액성 낭포, 뮤신성 낭포선암, 미분류 암종, 과립 난포막 세포 종양, Sertoli Leydig 세포 종양, 이상배세포종, 및 악성 기형종; 외음부 암, 가령, 편평상피세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 및 흑색종; 음부 암, 가령, 투명 세포 암종, 편평상피세포 암종, 포도 육종, 및 배아 횡문근육종; 그리고 나팔관 암, 가령, 암종 포함.
10) 혈액 암, 예를 들면, 혈액암, 가령, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골증식성 질환, 다발성 골수종, 및 골수형성이상 증후군, Hodgkin 임파종, 비-Hodgkin 임파종 (악성 임파종) 및 Waldenstrㆆm의 거대글로블린혈증 포함.
11) 피부 암 및 피부 장애, 예를 들면, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피세포 암종, Kaposi 육종, 비정형모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 및 경피증 포함.
12) 부신 암, 예를 들면, 신경교종 포함.
암은 전이성 또는 비전이성인 고형 종양일 수 있다. 암은 백혈병과 같이 방산 조직으로 발생될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 제공된 용어 "종양 세포"는 상기 확인된 질환중 임의의 하나에 걸린 세포를 포함한다.
본 명세서에서 설명된 것과 같은 화합물 또는 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법은 암을 치료하는 기존 방법, 예를 들면 화학요법, 방사선, 또는 외과설 (가령, 난소절제술)과 복합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 화합물 또는 조성물은 또다른 항암제 또는 치료 전, 후 또는 치료 동안 투여될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 항-혈관신생 물질과 단백질 키나제의 활성을 조절 및/또는 억제하는 물질로 이용될 수 있고, 따라서 단백질 키나제에 의해 중재되는 세포 증식과 연관된 암 및 기타 질환에 대한 치료를 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 화합물들은 하나 또는 그 이상의 키나제 활성을 저해할 수 있다. 따라서, 암 치료 또는 키나제 억제를 통하여 혈관 신생을 감소 또는 억제시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
또한, 그리고 암 치료를 포함하고, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 환자에서 증식성 장애 치료를 위한 세포-주시 조절 물질로 기능을 할 수 있다. 과도한 증식과 관련된 장애는 예를 들면, 암, 경피증, 백혈구의 바람직하지 못한 증식과 관련된 면역학적 장애 그리고 재협착증 및 기타 평활근 장애를 포함한다. 추가로, 이러한 화합물들은 유사분열 이후 조직 또는 세포의 탈-분화를 억제하는데 이용될 수 있다.
조절안된 또는 비정상 세포 증식과 연관된 질환 또는 장애는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
● 암종, 림프 계통의 조혈성 종양, 골수 계통의 조혈성 종양, 간엽성 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양 그리고 흑색종, 정상피종 및 Kaposi 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 암.
● 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 과정, 가령, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 아테롬성경화증, 관절염, 사구체신염, 혈관형성 또는 혈관 수술 후 재협착증, 염증성 장 질환, 이식 거부, 내독서 쇼크 및 곰팡이 감염. 섬유성 장애, 이를 테면 피부 섬유증; 경피증; 진행성 전신 섬유증; 폐 섬유증; 근육 섬유증; 신장 섬유증; 사구체경화증; 사구체신염; 비대한 반흔 형성; 자궁 섬유증; 신장 섬유증; 간 경화증, 간 섬유증; 유착, 이를 테면 복부, 골반, 척추 또는 힘줄에서 발생되는 유착; 만성 폐쇄성 폐 질환; 심근경색 후 섬유증; 폐 섬유증; 섬유증 및 미만성/간질성 폐 질환과 연합된 반흔형성; 중추 신경계 섬유증, 이를 테면 발작이후 섬유증; 신경-퇴행성 질환 이를 테면 알츠하이머 질환 또는 다발성 경화증과 연합된 섬유증; 증식성 유리체망막증(PVR)과 연합된 섬유증; 재협착증; 자궁내막증; 허혈 질환 및 방사선 섬유증.
● 결함성 자가사멸-연합된 질환, 이를 테면 암 (본 명세서에서 언급된 유형들을 포함하나 이에 한정되지 않음), 바이러스 감염 (포진바이러스, 수두바이러스, Epstein-Barr 바이러스, Sindbis 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다), HIV-감염된 개인에서 AIDS 발생의 억제, 자가면역 질환 (전신 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 경피증, 자가면역 중개된 사구체신염, 염증성 장 질환 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 신경퇴행성 장애(Alzheimer 질환, 폐 질환, 근위축성 측색 경화증, 색소성 망막염, Parkinson 질환, AIDS-관련된 치매, 척추 근육 위축 및 소뇌 변성을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 골수형성이상 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근경색과 연합된 허혈성 손상, 발작 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성경화증, 독소-유도된 또는 알코올 관련된 간 질환, 혈액성 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 아스피린-민감성 비부동비염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증.
● Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이로 인한 유전적 질환, 이를 테면 대장용종, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증 , 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 유형 II 진성 당뇨병, Fuhrmann 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복 증후군, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군 및 Rett 증후군.
더욱이, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 Wnt 신호생성 경로에 기능이상에 의해 야기된 신경학적 상태, 장애 및/또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물들 및 조성물들로 치료될 수 있는 신경학적 상태/장애/질환의 비-제한적인 예로는 알츠하이머 질환, 실어, 행동불능, 지망 막염, 혈관 확장성 운동실조증, 주의력 결핍 과다활성 장애, 청각 처리 장애, 자폐증, 알코올중독, Bell 마비, 조울증, 상완 신경총 손상, Canavan 질환, 완골 터널 증후군, 작열통, 중앙 통증 증후군, 중심성 교뇌 수초용해, 중심핵근병증, 뇌구멍증, 뇌 이상비대, 뇌 동맥경화, 뇌 위축, 뇌 거대증, 뇌 마비, 뇌 맥관염, 뇌 척추 협착증, Charcot-Marie-Tooth 질환, Chiari 이형성, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증(CIDP), 만성 통정, Coffin-Lowry 증후군, 복합 부위 통증 증후군, 압박 신경병증, 선천성 안면 양측마비 증후군, 피질기저 변성, 두개 동맥염, 시상봉합유합증(craniosynostosis), Creutzfeldt-Jakob 질환, 누적 충격 장애, Cushing 증후군, 거대세포 봉입체 질환 (CIBD), Dandy-Walker 증후군, Dawson 질환, De Morsier 증후군, Dejerine-Klumpke 마비, Dejerine-Sottas 질환, 지연된 수면 상 증후군, 치매, 피부근염, 발달성 행동부전, 당뇨성 신경병증, 미만성 경화증, Dravet 증후군, 자율신경장애, 계산력장애, 서자장애, 난독증, 실조, 빈 안장 증후군, 뇌염, 뇌탈출증, 삼차뇌신경 혈관종증, 분변실금, 간질, Erb 마비, 피부 홍통증, 본태성 진전, Fabry 질환, Fahr 증후군, 유전정 강직성 하반신마비, 열성 경련, Fisher 증후군, Friedreich 운동실조, 섬유근통증후군, Foville 증후군, Gaucher 질환, Gerstmann 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 함유 질환, 공모양 세포 대회백질위축증, 회백질 헤테로토피아, Guillain-Barret 증후군, HTLV-1 관련된 골수장애, Hallervorden-Spatz 질환, 반측안면 경련, 유전성 강직성 하반신마비, 유전성 다발 신경염성 실조증, 이성대상포진, 대상포진, Hirayama 증후군, 전전뇌증(holoprosencephaly), Huntington 질환, 무뇌수두증(hydranencephaly), 뇌수종, 고코르티혈증, 저산소증, 면역-중개된 뇌염, 봉입체 근염, 색소실소증, 어린이 피탄산 저장 질환, 어린이 Refsum 질환, 어린이 경련, 염증성 근병증, 두개내 낭종, 두개내 고혈압, Joubert 증후군, Karak 증후군, Kearns-Sayre 증후군, Kennedy 질환, Kinsbourne 증후군, Klippel Feil 증후군, Krabbe 질환, Kugelberg-Welander 질환, kuru, Lafora 질환, Lambert-Eaton 근무력 증후군, Landau-Kleffner 증후군, 측면 골수 (Wallenberg) 증후군, Leigh 질환, Lennox-Gastaut 증후군, Lesch-Nyhan 증후군, 대뇌백질위축증, Lewy 체 치매, 뇌회결손, 잠김(locked-in) 증후군, Lou Gehrig 질환, 허리 디스크 질환, 허리 척추 협착증, Lyme 질환, Machado-Joseph 질환 (뇌척수 운동실조 유형 3), 대뇌증, 거시증, 거대뇌증, Melkersson-Rosenthal 증후군, Menieres 질환, 수막염, Menkes 질환, 이염색백색질장애, 소두증, 소시증, Miller Fisher 증후군, 소리기피증, 미토콘드리아 근병증, Mobius 증후군, 단일사지근위축증, 운동 신경 질환, 운동 기술 장애, Moyamoya 질환, 뮤코폴리사카라이드증, 다중-경색 치매, 다촛점 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다발성 전신 위축, 근이영양증, 양성근통성뇌척수염, 근무력증, 광범위 경화증(myelinoclastic diffuse sclerosis), 유아의 간질성 뇌병증, 근간 대성 경련, 근병증, 근관성 근육병증, 선천성 근긴장증, 기면발작, 신경섬유종증, 신경이완성 악성 증후군, 홍반성 낭창, 신경근육긴장증, 뉴런 세로이드 리포퓨코신증, Niemann-Pick 질환, O'Sullivan-McLeod 증후군, 후두신경통, 잠재적 척추 유합미봉증, Ohtahara 증후군, 올리브다리뇌소뇌위축(olivopontocerebellar atrophy), 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 기립성 고혈압, 반복시, 지각이상, Parkinson 질환, 선천 이상근육긴장증, 부종양증후군, 발작성 공격, Parry-Romberg 증후군, Pelizaeus-Merzbacher 질환, 주기적 마비, 말초 신경병증, 광반사 간질, 피탄 산 저장 질환, Pick 질환, 다소뇌회증(PMG), 다발성근염, 공뇌증, 소아미비 후 증후군, 대상포진후 신경통(PHN), 체외성 저혈압, Prader-Willi 증후군, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 진행성 절반안면 마비, 진행성 다촛점 백색질뇌증, 진행성 핵상안근 마비, 가성뇌종양, Ramsay Hunt 증후군 유형 I, Ramsay Hunt 증후군 유형 II, Ramsay Hunt 증후군 유형 III, Rasmussen 뇌염, 반사성 신경혈관 위축증, Refsum 질환, 하지불안 증후군, 레트로바이러스-연합된 골수장애, Rett 증후군, Reye 증후군, 율동성 운동 장애, Romberg 증후군, Saint Vitus 댄스, Sandhoff 질환, 정신분열증, Schilder 질환, 분열뇌증, 감각 통합 장애, 중격-시신경 형성이상, Shy-Drager 증후군, Sjㆆgren 증후군, snatiation, Sotos 증후군, 근긴장, 척추 갈림증, 척추 종양, 척추 근육 위축, 뇌척추 운동실조, Steele-Richardson-Olszewski 증후군, Stiff-person 증후군, 발작, Sturge-Weber 증후군, 아급성 경화성 범뇌염, 피질하 아테롬성경화성 뇌염, 표재성 철색소침착증, Sydenham 무도병, 어중음 소실, 공감각, 척수공동증, 발목 터널 증후군, 지발성 운동장애, 지발성 운동장애, Tarlov 낭종, Tay-Sachs 질환, 측두 동맥염, 파상풍, 척수밧줄 증후군, Thomsen 질환, 흉곽 출구 증후군, 삼차신경통성 틱, Todd 마비, Tourette 증후군, 독성 뇌염, 일과성 허혈성 공격, 전염성 밍크 뇌병증, 횡단성 척추염, 떨림, 삼차신경 신경증, 열대성 경직성 하반신마비, 트리파노소마증, 결절성 경화증, ubisiosis, Von Hippel-Lindau 질환 (VHL), Viliuisk 뇌척수염 (VE), Wallenberg 증후군, Werdnig, Hoffman 질환, 웨스트 증후군, William 증후군, Wilson 질환 및 Zellweger 증후군을 포함한다.
화합물들 및 조성물들은 침습성 암, 종양 혈관신생 및 전이 발생의 억제에 또한 유용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 최소한 하나의 기타 물질과 복합(동시 또는 연속적)되어 하나 또는 그 이상의 화학식(I)의 화합물들의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 비정상적 세포 증식과 연합된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예들에서, 약학 조성물은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 유효량과 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구체예들에서, 환자에게서 비정상적 Wnt 신호생성가 연루된 장애 또는 질환을 치료하는 방법은 이 환자에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 유효량과 약학적으로 수용가능한 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 암이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 당뇨성 망막병증이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 폐 섬유증이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 류마티스성 관절염이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 경피증이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 진균성 또는 바이러스 감염이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 골 또는 연골 질환이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 알츠하이머 질환이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 골관절염이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 폐 질환이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이에 의해 야기된 유전 질환이며, 이때 유전 질환은 다음에서 선택된다: 대장용종, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 신드롬, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 진성 당뇨병 유형 2, Fuhrmann 증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복 증후군, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군, Norrie 질환 및 Rett 증후군.
일부 구체예들에서, 환자는 인간이다.
일부 구체예들에서, 암은 다음에서 선택된다: 간세포 암종, 결장 암, 유방 암, 췌장 암, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골구단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, Hodgkin 임파종, 임파종, 육종 및 난소 암.
일부 구체예들에서, 암은 다음에서 선택된다: 폐 암 - 비-소세포, 폐 암 - 소세포, 다수의 골수종, 비인두 암, 신경모세포종, 골육종, 페니스 암, 뇌하수체 종양s, 전립선 암, 망막아종, 횡문근육종, 타액선 암, 피부 암 - 기저 및 편평상피세포, 피부 암 - 흑색종, 소장 암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질 암, 외음부암, 후두 또는 하인두 암, 신장 암, Kaposi 육종, 임신성 융모 질환, 위장 기질성 종양, 위장 유암종 종양, 담낭 암, 눈 암 (흑색종 및 임파종), Ewing 종양, 식도 암, 자궁내막 암, 직장결장 암, 경부 암, 뇌 또는 척추 종양, 골 전이, 골 암, 방광 암, 담관 암, 항문 암 및 부신 피질 암.
일부 구체예들에서, 이 암은 간세포 암종.
일부 구체예들에서, 이 암은 결장 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 유방 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 췌장 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 만성 골구단핵구성 백혈병이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 급성 골수성 백혈병이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 급성 림프구성 백혈병이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 Hodgkin 임파종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 임파종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 육종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 난소 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 비-소세포 폐암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 소세포 폐이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 다발성 골수종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 비인두 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 신경모세포종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 골육종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 페니스 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 뇌하수체 종양이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 전립선 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 망막모세포종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 횡문근육종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 타액선 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 피부 암 - 기저 및 편평상피세포이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 피부 암 - 흑색종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 소장 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 위암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 고환암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 흉선암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 갑상선암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 자궁 육종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 질 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 외음부암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 윌름 종양이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 후두 또는 하인두 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 신장 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 Kaposi 육종이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 임신성 융모 질환이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 위장 기질성 종양이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 위장 유암종 종양이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 담낭 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 눈 암 (흑색종 및 임파종)이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 Ewing 종양이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 식도 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 자궁내막 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 직장결장 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 경부 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 뇌 또는 척추 종양이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 골 전이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 골 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 방광 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 담관 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 항문 암이다.
일부 구체예들에서, 이 암은 부신 피질 암이다.
일부 구체예들에서, 이 장애 또는 질환은 신경성 상태, 장애 또는 질환이며, 이때 신경성 상태, 장애 또는 질환은 다음에서 선택된다: 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매, 루이 체와 함께 치매, 프리온 질환, Parkinson 질환, Huntington 질환, 진행성 핵상안근 마비, 피질기저 변성, 다발성 계 위축, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 봉입체 근염, 자폐증, 퇴행성 근병증, 당뇨성 신경병증, 기타 대사성 신경병증, 내분비 신경병증, 기립성 저혈압, 다발성 경화증 및 Charcot-Marie-Tooth 질환.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 Wnt 경로에서 하나 또는 그 이상의 단백질들을 억제한다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질들에 의해 유도된 신호생성을 억제한다.
일부 구체예들에서, Wnt 단백질들은 다음에서 선택된다: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 키나제 활성을 억제한다.
일부 구체예들에서, 환자에게서 Wnt 경로에 의해 중개되는 질환 또는 장애의 치료 방법은 화학식(I)의 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 Wnt 단백질들을 억제한다.
일부 구체예들에서, 환자에게서 키나제 활성에 의해 중개되는 질환 또는 장애의 치료 방법은 화학식(I)의 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 질환 또는 장애는 종양 성장, 세포 증식, 또는 혈관신생을 포함한다.
일부 구체예들에서, 환자에게서 키나제 활성을 억제하는 방법은 수용체에 화학식(I)의 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적 유효량을 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 환자에게서 비정상적 세포 증식과 연합된 질환 또는 장애의 치료 방법은 화학식(I)의 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 환자에게서 혈관신생을 방지 또는 감소시키는데, 이 방법은 화학식(I)의 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 환자에게서 비정상적인 세포 증식을 방지 또는 감소시키는데, 이 방법은 화학식(I)의 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 방법은 환자에게서 비정상적인 세포 증식과 연합된 질환 또는 장애를 치료하는데, 이 방법은 약학적으로 수용가능한 운반체 및 하나 또는 그 이상의 기타 물질과 복합된 청구항 1의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
더욱이, 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제(CDKs)의 저해제들로써 화합물들 및 조성물은 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있고, 따라서 바이러스 감염 이를 테면 HIV, 인간 유두종 바이러스, 포진 바이러스, Epstein-Barr 바이러스, 아데노바이러스, Sindbid 바이러스, 천연구 바이러스 및 이와 유사한 것들의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 예를 들면, CDK/시클린 복합체, 가령, 세포 주기의 G0. 또는 G.1 단계에서 활성인 시클린 복합체 가령, CDK2, CDK4, 및/또는 CDK6 복합체의 키나제 활성을 저해시킬 수 있다.
생물학적 활성 평가
본 명세서에서 설명된 화합물들의 생물학적 활성은 당업계의 숙련자들에게 공지된 임의의 적합한 분석, 가령, WO 2001/053268 또는 WO 2005/009997을 이용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 활성은 하기에서 개요가 설명된 하나 또는 그 이상의 테스트 방법들을 이용하여 테스트될 수 있다.
한 실시예에서, 종양 세포들은 Wnt 독립적 성장에 대하여 스크리닝될 수 있다. 이러한 방법에서, 관심 대상의 종양 세포들은 관심 화합물(가령, 저해제)과 접촉되고, 그리고 삼중수소화된 티미민의 취입에 의해 모니터된다. 일부 구체예들에서, 종양 세포들은 Wnt 신호생성 경로에 돌연변이와 연관된 암의 존재에 대하여 스크리닝되었던 후보 환자로부터 단리될 수 있다. 후보 암은 상기에 열거된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또다른 실시예에서, Wnt 생물학적 활성, 가령 β-카테닌의 안정화 및 줄기 세포들의 성장 촉진에 대해 시험관내 분석을 이용할 수 있다. Wnt의 생물학적 활성에 대한 분석은 β-카테닌의 안정화가 포함되는데, 이것은 예를 들면, 후보 저해제 조성물의 연속 희석에 의해 측정될 수 있다. Wnt 생물학적 활성에 대한 예시적인 분석은 Wnt 조성물을 후보 저해제 존재하에 Wnt 조성물을 세포, 가령 마우스 L 세포에 접촉시킨다. 이 세포들은 β-카테닌을 안정화시키는데 충분한 시간, 보통 최소한 약 1 시간 동안 배양되고, 그리고 용해된다. 세포 용해물은 SDS PAGE에 의해 해리되고, 그 다음 니트로셀룰로오스로 옮겨지고, 그리고 β-카테닌에 특이적인 항체들로 프로브된다.
추가 실시예에서, 후보 화합물의 활성은 Xenopus 2차 축 생물분석(Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756)에서 측정될 수 있다.
본 발명을 더 설명하기 위하여, 다음의 실시예들이 포함된다. 물론, 이 실시예들은 본 발명을 구체적으로 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다. 청구범위 안에서 이들 실시예의 변이 없이 당업자의 범위에 속하며, 본 명세서 및 청구범위에서 설명된 것과 같이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 당업자는 포괄적인 실시예 없이도 본 발명을 준비하고 이용할 수 있음을 인지할 것이다.
화합물 제조
본 발명의 화합물들을 제조하는데 이용되는 출발 물질들은 공지된 것이며, 공지된 방법들에 의해 만들어지고, 또는 상업적으로 이용가능하다. 본 발명에서 청구된 화합물들에 관련된 전구물질 및 기능기를 제조하는 방법들은 문헌들에서 일반적으로 설명되어 있음이 당업자들에게 자명할 것이다. 당업자에게 문헌이 제공되며, 본 공개는 임의의 화합물을 제조하는데 매우 적합하다.
유기 화학 분야의 당업자는 추가 지시없이 취급을 용이하게 할 수 있으며, 즉, 이러한 취급을 실행하는 것은 당업자의 실행 범위 안에 속함을 인지할 것이다. 이러한 취급에는 카르보닐 화합물들을 이들의 대응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자기 및 친핵기, 에테르화, 에스테르화 그리고 사포닌화 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 이러한 조작은 표준 서적, 예를 들면 March's Advanced 유기 Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7 th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5 th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2 nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (이의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다) 및 이와 유사한 것들에서 논의된다.
당업자는 특정 반응은 다른 기능기가 그 분자에서 차단되거나 또는 보호되어, 임의의 바람직하지 않은 부속 반응을 피하거나 및/또는 반응의 수율을 증가시킴으로써 가장 잘 실행된다는 것을 바로 인지할 것이다. 당업자는 이러한 증가된 수율을 얻거나 또는 바람직하지 않은 반응을 회피하기 위하여 보호기를 대개 이용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 찾아볼 수 있고, 당업자의 범위 안에 속한다. 이들 취급의 많은 예들은 예를 들면 T. Greene and P. Wuts Protectings in 유기 Synthesis, 4 th Ed., John Wiley & Sons (2007)에서 찾아볼 수 있으며, 본 명세서에 이의 전문이 참고자료에 편입된다.
본 명세서에서 이용된 상표는 오로지 예시일 뿐이며, 본 발명의 시점에서 이용된 설명을 위한 재료를 반영한다. 당업자는 로트, 제조 공정 및 이와 유사한 것들에서 변이를 예측할 수 있다. 여기에서 실시예 및 실시예에서 이용된 상표는 비-제한적이며, 이들은 제한을 위한 의도가 아니며, 당업자가 본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예를 실행하기 위하여 어떤 선택을 하는지를 설명하기 위함이다.
(1H) 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)은 Bruker NMR 분광계 (Avance TM DRX300, 300 MHz for 1H 또는 Avance TM DRX500, 1H, 500 MHz) 또는 Varian NMR 분광계 (Mercury 400BB, 1H, 400 MHz)에서 표시된 용매에서 측정되었다. 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 백만분율(ppm) 다운필드로 표현된다. 피크 다중성은 다음과 같이 나타낸다, s, 일중(singlet); d, 이중(doublet); t, 삼중(triplet); q, 사중(quartet); ABq, AB 사중(quartet); quin, 오중(quintet); sex, 육중(sextet); sep, 칠중(septet); non, 구중(nonet); dd, 이중의 이중(doublet of doublets); d/ABq, AB 사중의 이중; dt, 삼중의 이중(doublet of triplets); td, 이중의 삼중(triplet of doublets); m, 다중(multiplet).
다음의 약어는 표시된 의미를 가진다:
(Boc)2O = 디-tert-부틸 이탄산염
염수 = 포화된 수성 염화나트륨
CDCl3 = 중수소를 함유한 클로로포름
CsCO3 = 탄산세슘염
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DHP = 3,4-디히드로-2H-피란
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6 = 중수소화된 디메틸술폭시드
ESIMS = 전자분무질량분석
EtOAc = 에틸 아세테이트
Et3SiH = 트리에틸실란
HCl = 염산
HOAc = 아세트산
KOAc = 아세테이트 칼륨
KOH = 수산화 칼륨
K3PO4 = 인산 칼륨
LAH = 수산화 리튬 알루미늄
MeOH = 메탄올
MgSO4 = 황산마그네슘
NaBH4 = 수소화붕소나트륨
NaBH(OAc)3 = 트리아세톡시 수소화붕소화 나트륨
NaCNBH3 = 시아노붕소화나트륨
Na2CO3 = 탄산나트륨염
NaHCO3 = 중탄산나트륨염
NaHSO3 = 중아황산나트륨염
NaHSO4 = 중황산나트륨염
NaOAc = 아세테이트나트륨염
NMR = 핵 자기 공명
ON = 철야
PE = 석유 에테르
Pd/C = 탄소상 팔라디움
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라디움(0)
Pd(dppf)2Cl2 = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라디움(II)2염화물
Pd(PPh3)2Cl2 = 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라디움 (II)
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)
PPh3 = 트리페닐포스핀
PPTS = 피리디니움 p-톨루엔술포네이트
rt = 실온
SEM = 2-(트리메틸실일)에톡시메틸
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오르아세트산
THF = 테트라히드로퓨란
TLC = 박층 크로마토그래피
다음의 실시예 계획안은 독자들을 위한 지침으로 제공되며, 집합적으로 본 명세서에서 제공되는 화합물들의 예시적인 방법을 제시한다. 더욱이, 본 발명의 화합물들을 제조하는 기타 방법들은 다음의 반응 계획안 및 실시예에 의해 당업자들에게 자명할 것이다. 당업자는 문헌 및 본 명세서에서 제공되는 방법들에 의해 이들 화합물들을 완전하게 제조할 수 있다. 아래 설명된 합성 계획안에 이용된 화합물 번호는 이들 특정 계획안을 위한 것이며, 본 출원의 다른 부분들에 동일한 번호로 간주되거나 이와 혼돈해서는 안된다. 다른 언급이 없는 한, 모든 변수는 상기에서 정의된 것과 같다.
일반 과정
본 발명의 화학식 I의 화합물들은 계획안 1에 설명된 것과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112014097495586-pct00036
계획안 1
계획안 1은 인다졸 유도체들(VIII)을 제조하는 방법을 설명하는데, 이 방법은 우선 5-요오드-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (II)와 비스(피나콜라토)디보론과 반응되어 붕산염 에스테르 (III)를 형성한다. 다양한 브롬화물 (IV)과의 Suzuki 커플링에 의해 인다졸 유도체들(V)이 만들어진다. 알데히드 (V)는 다양한 1,2-디아민 (VI)과 반응되어 화합물 (VII)이 생성된다. 피라졸 질소의 최종 탈보호에 의해 소요의 인다졸 유도체들(VIII)이 생성된다.
대안으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물들은 계획안 2에 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112014097495586-pct00037
계획안 2
계획안 2는 인다졸 유도체들(VIII)의 제조를 위한 대안 방법을 설명하는데, 이 방법은 우선 5-브로모-1H-인돌 (IX)의 포름밀화에 의해 5-브로모-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (X)가 생성되고, 이어서 SEM-Cl 또는 DHP를 이용한 보호에 의해 보호된 알데히드 (XI)가 생성된다. 알데히드 (XI)은 그 다음 비스(피나콜라토)디보론과 반응되어 붕산염 에스테르 (XII)가 생성된다. 다양한 브롬화물 (IV)과의 Suzuki 커플링에 의해 인다졸 유도체들(XIII)을 얻는다. 알데히드 (XIII)은 다양한 1,2-디아민 (VI)과 반응되어 화합물(XIV)이 생성된다. 피라졸 질소의 최종 탈보호에 의해 소요의 인다졸 유도체들(VIII)을 얻는다.
설명을 위한 예시적인 화합물
중간생성물 (II)의 제조는 하기 계획안 3에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00038
계획안 3
단계 1
DMF 안에 1H-인다졸-3-카르복실산 (XV) (100 g, 617 mmol)은 실온에서 기체 변화가 중단될 때까지(ca. 15분) 카르보닐디이미다졸 (110 g, 678 mmol)로 처리되었다. 상기 반응물은 2시간 동안 60-65℃로 가열되었고, 그 다음 실온으로 냉각되도록 두었다. N,O-디메틸히드록실아민-HCl (66.2 g, 678 mmol)은 고체로 첨가되었고, 상기 혼합물은 3시간 동안 65℃로 가열되었다. 상기 반응물 페이스트(paste)로 농축되었고, DCM에 취합시키고, 후속적으로 물과 2N HCl로 세척되었다. 용액으로부터 생성물을 볼 수 있다. 상기 고체는 여과되었으며, EtOAc로 별로도 헹궈내었다. 상기 EtOAc 및 DCM 층들은 중탄산나트륨염에 이어서 염수로 별도 세척되고, MgSO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 생성된 고체들은 복합되었고, 1:1의 DCM-에테르 혼합물로 분쇄되었고, 여과되었고, 그리고 건조되어 N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드 (XVI), 백색 고체 (100 g, 487 mmol, 79% 수율)이 생성되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3H), 3.69-3.85 (m, 3H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.93-8.08 (m, 1H); ESIMS에서 C10H11N3O2을 발견함 m/z 206 (M+H).
단계 2
DCM(1L)내 N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드 (XVI) (20 g, 97.4 mmol)에 실온에서 비스(트리플루오르아세톡시)요오드벤젠 (46 g, 107 mmol)의 추가와 이어서 요오드 (14.84 g, 58.5 mmol)가 일부분적으로(portionwise) 첨가된다. 1시간 후, 600 mL의 포화된 NaHSO3가 첨가되었고, 고체가 침전되기 시작하였으며 이는 여과되었고, 과량의 DCM으로 세척되었다. 여과액은 염수로 세척되었으며, MgSO4상에서 건조되었으며, 농축되었고, 남아있는 고체는 최소량의 DCM을 이용하여 분쇄되었다. 복합된 고체들 KOH 상에서 진공하에 건조되어, 5-요오드-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드 (XVII) 백색 고체 (23.2 g, 70 mmol, 72% 수율)가 생성되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.81, 1.51 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.01 Hz, 1H); ESIMS에서 C10H10IN3O2을 발견함 m/z 331 (M+H).
단계 3
DCM 안에 5-요오드-N-메톡시-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복사미드 (XVII) (16.5 g, 50 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (10.3 mL, 113 mmol) 및 PPTS (0.12 g, 0.6 mmol)의 혼합물은 5시간 동안 재환류되도록 가열되었다. 상기 용액을 포화된 NaHCO3 용액에 붇고, 상기 층들은 분리되었으며, 상기 수성 층은 DCM으로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 5% 수성 구연산 및 염수로 세척되었고, MgSO4상에서 건조되었으며, 그리고 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) 5-요오드-N-메톡시-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드 (XVIII), 백색 점성 오일 (19.1 g, 46 mmol, 92% 수율)이 생성되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.84 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.60-4.04 (s, 5H), 5.86-6.08 (m, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 8.39 (s, 1H); ESIMS에서 C15H18IN3O3 을 발견함 m/z 416 (M+H).
단계 4
수산화 리튬 알루미늄 (160 mg, 4.21 mmol)은 THF내 5-요오드-N-메톡시-N-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복사미드 (XVIII) (1.46 g, 3.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 부분적으로 첨가되었다. 상기 반응이 완료될 때까지, 대략적으로 30 분, 0℃에서 교반이 지속되었다. 상기 반응은 0℃에서 EtOAc를 서서히 첨가함으로써 소거되었고, 전체 혼합물은 0.4 N NaHSO4에 부었다. 유기 층은 염수로 세척되었으며, MgSO4상에서 건조되었으며, 농축되었고 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) 5-요오드-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (II), 백색 고체 (0.90 g, 3.15 mmol, 72% 수율)가 생성되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.71 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.66-3.99 (m, 2H), 5.96-6.17 (m, 1H), 7.78 (d, J=6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS에서 C13H13IN2O2 을 발견함 m/z 357 (M+H).
SEM 보호된 중간생성물 (XX)의 제조는 하기 계획안 4에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00039
계획안 4
단계 1
물(200 mL) 안에 NaNO2 (110.4 g, 1.6 mol, 8 eq)의 용액은 -10℃에서 0℃로 교반된 아세톤 (1000 mL)안에 5-브로모인돌 (IX) (39.2 g, 0.2 mol, 1 eq) 용액에 한 방울씩 첨가되고, NaNO2가 추가되는 동안 상기 용액 온도는 20℃ 아래에서 유지된다. 2N HCl 수성 용액 (480 mL)이 활달하게 교반되는 상기 용액에 서서히 첨가되었고, 이때 내부 온도는 0℃ 내지 20℃ 사이에서 유지된다. 상기 용액은 추가 이후 3시간 동안 20℃에서 추가 교반되었다. 상기 용액은 감압하에서 농축되어 아세톤이 제거되었으며, 이때 온도는 35℃ 아래에서 유지되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수거되었으며, 플라스크로 옮겨졌다. 냉각 (-10℃) DCM (200 mL)이 첨가되었고, -5℃에서 30분간 교반되었고, 상기 고체들은 여과되었고, 40℃ 진공에서 건조되어 5-브로모-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (X) (34.0 g, 151 mmol, 76% 수율), 갈색 고체가 생성되었다. ESIMS에서 C8H5BrN2O을 발견함 m/z 225 (M+H).
단계 2
DMF (500 mL)내 NaH (6.6 g, 166 mmol, 1.10 eq)의 현탁액에 DMF (50 mL)내 5-브로모-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (X) (34.0 g, 151 mmol, 1.00 eq)의 용액이 30분에 걸쳐 0℃에서 점적되었다. 상기 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 그 다음 SEM-Cl (26.4 g, 159 mmol, 1.08 eq)가 한 방울씩 첨가되었으며, 상기 혼합물은 추가 3시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 상기 혼합물을 얼음물 혼합물 (1000 mL)에 붇고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출되었으며, 상기 유기 상들은 복합되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되었으며, 상기 생성된 잔유물 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 (PE:EtOAc = 20:1→10:1) 5-브로모-1-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (XIX), 황색 오일의 구성 이성질체(regioisomers)(53.0 g, 151 mmol, 100% 수율)가 생성되었다. ESIMS에서 C14H19BrN2O2Si을 발견함 m/z 355 (M+H).
단계 3
DMF (1000 mL)에서 혼합된 5-브로모-1-((2-(트리메틸실일)에톡시) 메틸)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (XIX) (53.0 g, 151 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)디보론 (38.0 g, 150 mmol, 1.0 eq) 및 KOAc (44.0 g, 450 mmol, 3.00 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (7.7 g, 10.5 mmol, 0.07 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물은 질소 하에 10시간 동안 90℃에서 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었으며; 여과액은 물 (1000 mL)에 붇고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출되었다. 복합된 유기 상들은 건조되었고, 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 생성된 잔유물은 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 (PE:EtOAc = 10:1→1:1), 황색 오일의 구성이성질체 (42.9 g, 106 mmol, 71% 수율)로써 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (XX)가 생성되었다. ESIMS에서 C20H31BN2O4Si을 발견함 m/z 403 (M+H).
THP 보호된 중간생성물 (XXI)은 하기 계획안 5에서 설명된 것과 같이 준비되었다.
Figure 112014097495586-pct00040
계획안 5
단계 1
계획안 4, 단계 1에서 그 과정을 볼 수 있다.
단계 2
계획안 3, 단계 3에서 그 과정을 볼 수 있다. 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3a,7a-디히드로-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (XXI)는 백색 고체로 단리되었다(16.4 g, 52.7 mmol, 39.6% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.57-1.65 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.33-2.44 (m 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 6.08 (dd, J=2.5Hz, 9Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 8.28 (d, J=2Hz, 1H), 10.17 (s, 1H); ESIMS에서 C13H15BrN2O2 을 발견함 m/z 311.0 (M+H).
중간생성물 N-(5-브로모피리딘-3-일)이소부티아미드 (XXIV)는 하기 계획안 6에서 제법이 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00041
계획안 6
단계 1
3-아미노-5-브로모 피리딘 (XXII) (1 eq)은 DCM에서 용해되었으며, 0℃로 냉각된 후 피리딘 (2.2 eq) 및 이소부티릴 염화물 (XXIII) (1.1 eq)이 첨가되었다. 상기 반응물 혼합물은 TLC에서 상기 반응이 완료됨이 확인될 때까지 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 상기 반응물 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. 상기 유기 추출물은 건조되었고, 농축되었고, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어(100-200 mesh), 회백색 고체의 N-(5-브로모피리딘-3-일)이소부티아미드 (XXIV)가 생성되었다(71% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.55-8.35 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.28-1.27 (d, 6H); ESIMS에서 C9H11BrN2O을 발견함 m/z 243.05(M+H).
다음 화합물들은 상기 계획안 6에서 설명된 과정에 따라 제조되었다.
Figure 112014097495586-pct00042
N-(5-브로모피리딘-3-일)프로피온아미드 (XXV): 회백색 고체 (92% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, J=7.54 Hz, 3H), 2.36 (q, J=7.54 Hz, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J=2.07 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H); ESIMS에서 C8H9BrN2O 을 발견함 m/z 231 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00043
N-(5-브로모피리딘-3-일)부티르아미드 (XXVI): 황색 고체 (2.1 g, 8.64 mmol, 88.8% 수율). ESIMS에서 C9H11BrN2O을 발견함 m/z 243 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00044
N-(5-브로모피리딘-3-일)펜탄아미드 (XXVII): 황색 고체 (2.0 g, 7.78 mmol, 85.3% 수율). ESIMS에서 C10H13BrN2O을 발견함 m/z 257 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00045
N-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (XXVIII): 회백색 고체, (67% 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.55-8.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.02-1.01 (d, J = 6Hz, 6H); ESIMS에서 C10H13BrN2O을 발견함 m/z 258.80 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00046
N-(5-브로모피리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드 (XXIX): 황색 고체 (1.7 g, 6.27 mmol, 78.6% 수율). ESIMS에서 C11H15BrN2O을 발견함 m/z 271 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00047
N-(5-브로모피리딘-3-일)피발아미드 (XXX): 회백색 고체 (1.082 g, 4.22 mmol, 73.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.23 (s, 9H), 8.37 (d, J=2Hz, 1H), 8.39 (t, J=2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H); ESIMS에서 C10H13BrN2O을 발견함 m/z 257.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00048
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-페닐아세타아미드 (XXXI): 백색 고체 (2.5 g, 8.59 mmol, 77.9% 수율). ESIMS에서 C13H11BrN2O을 발견함 m/z 291 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00049
N-(5-브로모피리딘-3-일)벤자미드 (XXXII): 백색 고체 (2.7 g, 9.74 mmol, 60% 수율). ESIMS에서 C12H9BrN2O을 발견함 m/z 277 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00050
N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로프로판카르복사미드 (XXXIII): 회백색 고체, (83% 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8.46-8.39 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESIMS에서 C9H9BrN2O을 발견함 m/z 240.9 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00051
N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드 (XXXIV): 황색 고체 (2.1 g, 6.27 mmol, 86.6% 수율). ESIMS에서 C10H11BrN2O을 발견함 m/z 255 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00052
N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로펜탄카르복사미드 (XXXV): 황색 고체 (1.9 g, 7.06 mmol, 80.2% 수율). ESIMS에서 C11H13BrN2O을 발견함 m/z 269 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00053
N-(5-브로모피리딘-3-일)시클로헥산카르복사미드 (XXXVI): 황색 고체 (2.0 g, 7.06 mmol, 84.3% 수율). ESIMS에서 C12H15BrN2O을 발견함 m/z 283 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00054
N-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복사미드 (XXXVII): 밀납형 갈색 고체, (43%, 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 1.67 (dq, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.96 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)m 10.34 (s, 1H); ESIMS에서 C12H16BrN3O 을 발견함 m/z 297.8 (MBr79+H) 및 299.8 (MBr81+H).
Figure 112014097495586-pct00055
N-(5-브로모피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (XXXVIII): 회백색 고체, (67%, 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.14 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 10.28 (brs, 1H); ESIMS에서 C6H7BrN2O2S을 발견함 m/z 250.9 (MBr79+H) 및 252.9 (MBr81+H).
Figure 112014097495586-pct00056
N-(5-브로모피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (XXXIX): 백색 고체, (84%, 수율), 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.58-7.61 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.87 (brs, 1H); ESIMS에서 ESIMS에서 C11H9BrN2O2S 을 발견함 m/z 314.3 (MBr81+H).
중간생성물 (XLI)의 제법은 하기 계획안 7에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00057
계획안 7
단계 1
디옥산 (14 mL) 안에 3,5-디브로모피리딘 (XL) (1.68 g, 7.1 mmol)의 용액에 몰포린 (682 mg, 7.8 mmol), CsCO3 (3.24 g, 9.93 mmol) 및 산포스(xantphos) (123 mg, 0.21 mmol)가 추가되었다. 상기 용액으로부터 탈기(degassed)한 후 Pd2(dba)3 (195 mg, 0.21 mmol)가 추가되었다. 상기 반응물은 4시간 동안 90℃에서 초음파분쇄되었다. 상기 반응물은 CHCl3/H2O의 혼합물에 부었고; 상기 수성 층이 분리되었고, 물로 세척되었고, 그 다음 염수로 세척된 후 진공에서 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% 헥산 → 1:3 EtOAc:헥산) 4-(5-브로모피리딘-3-일)몰포린 (XLI), 황색 고체 (1.12 g, 4.6 mmol, 65% 수율)가 생성되었다. ESIMS에서 C9H11BrN2O을 발견함 m/z 244 (M+H).
다음 화합물은 상기 계획안 7에서 설명된 과정에 따라 제조되었다.
Figure 112014097495586-pct00058
1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 (XLII): 갈색 오일 (50%, 수율), 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.21 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 4H), 3.22-3.24 (m, 4H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.02 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.6Hz, 1H); ESIMS에서 C10H14BrN3을 발견함 m/z 256 (M+H).
중간생성물 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (XLIII)의 제조는 하기 계획안 8에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00059
계획안 8
단계 1
건조 DMF (20.0 mL)에서 3,5-디브로모피리딘 (XL) (2.37 g, 10.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.5 g, 33 mmol) 및 디메틸아미노 히드로 염화물 (1.79 g, 22 mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 밀봉된 튜브 안에서 200℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 용액은 실온으로 냉각되었고, 과량의 DMF은 진공에서 제거되었다. 상기 잔유물 EtOAc와 물 사이에 분할되었다. 상기 유기상은 분리되었다. 상기 수성 상은 EtOAc로 세척되었고, 복합된 유기 상들은 MgSO4상에서 건조되었으며, 농축되어5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민 (XLIII), 회백색 고체 (1.78 g, 8.85 mmol, 88% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.94 (s, 6H), 7.25 (t, J=2Hz, 1H), 7.91 (d, J=2Hz, 1H), 8.07 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS에서 ESIMS에서 C7H9BrN2을 발견함 m/z 201.1 (M+H).
중간생성물 5-브로모-N-이소프로필피리딘-3-아민 (XLIV)의 제조는 하기 계획안 9에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00060
계획안 9
단계 1
MeOH (62 mL)안에 5-브로모피리딘-3-아민 (XXII) (535 mg, 3.09 mmol)의 용액에 아세톤 (296 ㎕, 4.02 mL)이 추가되었다. pH는 HOAc를 이용하여 4로 조정되었고, 30분간 교반되었다. NaCNBH3 (272 mg, 4.33 mmol)가 첨가되었고, 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. MeOH은 진공에서 제거되었고, 상기 잔유물은 EtOAc와 포화된 수성 NaHCO3. 사이에서 분할되었다. 유기 층은 MgSO4상에서 건조되었으며, 진공에서 기화되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% 헥산 → 90:10 헥산:EtOAc) 오일로된 5-브로모-N-이소프로필피리딘-3-아민 (XLIV)이 생성되었으며, 이 오일은 회백색 고체로 서서히 고형화되었다(309 mg, 1.44 mmol, 47% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.12 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.55-3.59 (m, 1H), 6.03 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.75 (d, J=2Hz, 1H), 7.90 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS에서 C8H11BrN2을 발견함 m/z 215 (M+H).
중간생성물 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸 메탄아민 (XLVI)의 제조는 하기 계획안 10에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00061
계획안 10
단계 1
DCE (108 mL) 안에 5-브로모니코틴알데히드 (XLV) (5.0 g, 26.9 mmol)의 용액에 디메틸아민-HCl (4.39 g, 53.8 mmol) 및 TEA (7.5 g, 53.8 mmol)가 추가되었다. 상기 반응물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. NaBH(OAc)3가 추가되었고, 상기 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응물은 DCM 및 sat. aq. NaHCO3으로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고, 물 및 염수로 세척되었고, 건조되었고, 진공에서 농축되어 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (XLVI), 갈색 액체가 생성되었다 (5.36 g, 24.9 mmol, 92.6% 수율). 1H NMR (CDCl3) δ ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.1Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.2Hz, 1H); ESIMS에서 C8H11BrN2을 발견함 m/z 215 (MBr79+H) 및 217 (MBr81+H).
다음 중간생성물들은 하기 계획안 10에서 설명된 과정에 의해 준비되었다.
Figure 112014097495586-pct00062
3-브로모-5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘 (XLVII): 금색 액체 (1.35 g, 97% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS에서 ESIMS에서 C10H13BrN2을 발견함 m/z 242 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00063
3-브로모-5-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)피리딘 (XLVIII): 갈색 오일 (6.4 g, 81% 수율). ESIMS에서 C10H11BrF2N2을 발견함 m/z 277.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00064
3-브로모-5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘 (XLIX): 갈색 액체 (13.1 g, 94% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS에서 C11H15BrN2을 발견함 m/z 257 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00065
N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)에탄아민 (L): 금색 액체 (1.29 g, 6.00 mmol, 60% 수율). ESIMS에서 C8H11BrN2을 발견함 m/z 215 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00066
N-벤질-1-(5-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (LI): 금색 액체 (77 mg, 0.28 mmol, 25% 수율). ESIMS에서 C13H13BrN2을 발견함 m/z 277 (M+H).
중간생성물 tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)메틸 (시클로펜틸메틸)카르바메이트 (LVI)의 제조는 하기 계획안 11에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00067
계획안 11
단계 1
MeOH (20 mL)안에 5-브로모니코틴알데히드 (XLV) (2.0 g, 10.8 mmol, 1 eq)의 용액에 NaBH4 (2.4 g, 64.9 mmol, 6 eq)가 추가되었고, 상기 반응물 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 진공에서 농축되었고, 상기 잔유물은 물 (15 mL)로 희석되었고, 상기 수성 상은 DCM (10 mL x 3)으로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 MgSO4상에서 건조되었으며, 여과되었고, 진공에서 농축되어 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 (LII) (1.8 g, 9.57 mmol, 90.0% 수율), 무색 오일이 획득되었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). ESIMS에서 C6H6BrNO 을 발견함 m/z 188 (M+H).
단계 2
N2하에 0℃에서 무수 THF (15 mL)안에 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올 (LII) (1.60 g, 8.5 mmol, 1 eq), 프탈리미드(phthalimide) (1.24 g, 8.5 mmol, 1 eq) 및 PPh3 (3.33 g, 12.75 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 DEAD (2.21 g, 12.75 mmol, 1.5 eq)가 한 방울씩 첨가되었다. 그 다음 상기 반응 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 후속적으로 포화된 NaHCO3 용액 (15 mL), 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척되었다. 상기 유기 층들은 MgSO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었고, 상기 생성된 잔유물은 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되어 (PE:EtOAc = 4:1), 2-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (LIII) (2.5 g, 7.88 mmol, 82.3% 수율), 백색 고체가 획득되었다. ESIMS에서 C14H9BrN2O2을 발견함 m/z 317 (M+H).
단계 3
EtOH (20 mL)안에 2-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (LIII) (1.9 g, 6.0 mmol, 1 eq) 및 히드라진 수화물 (2.0 g, 40 mmol, 6 eq)의 용액은 70℃에서 3시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물 Celite® 패드를 통하여 여과되었으며, 여과액은 진공에서 농축되었다, 상기 미정제 생성물은 1N HCl 용액 (15 mL)에 용해되었고, 건조되도록 농축되었고, 그 다음 아세톤 (10 mL x 3)으로 세척되었고, 상기 침전물은 여과에 의해 수거되었으며, 진공에서 건조되어 (5-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (LIV) (1.3 g, 6.95 mmol, 97.7% 수율), 백색 고체가 수득되었다. 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 4.34 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6Hz, 1H). ESIMS에서 C6H7BrN2을 발견함 m/z 187 (M+H).
단계 4
MeOH (15 mL) 안에 (5-브로모피리딘-3-일)메탄아민 (LIV) (1.30 g, 5.8 mmol, 1.0 eq), 시클로펜탄카르브알데히드 (0.57 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (0.60 g, 5.8 mmol, 1.0 eq)의 용액은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 NaBH3CN (1.98 g, 34.6 mmol, 6.0 eq)가 추가되었고, 상기 혼합물은 동일한 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔유물은 물 (20 mL)에서 희석되었으며, DCM (10 mL x 3)으로 추출되었고, 복합된 유기 층들은 MgSO4상에서 건조되었으며, 진공에서 농축되어 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(시클로펜틸메틸)메탄아민 (LV) (1.23 g, 4.57 mmol, 79.3% 수율), 갈색 오일이 수득되었다. ESIMS에서 C12H17BrN2을 발견함 m/z 269 (M+H).
단계 5
DCM (20 mL) 안에 1-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(시클로펜틸메틸) 메탄아민 (LV) (1.00 g, 3.7 mmol, 1 eq) 및 TEA (0.93 g, 9.2 mmol, 2.5 eq)의 용액에 0℃에서 (Boc)2O（0.85 g, 4.0 mmol, 1.1 eq)가 부분적으로(portionwise) 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척되었고, 유기 층은 분리되었다, MgSO4상에서 건조되었으며, 진공에서 농축되어 tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)메틸 (시클로펜틸메틸)카르바메이트 (LVI) (1.25 g, 3.38 mmol, 91.9% 수율), 백색 고체가 획득되었다. ESIMS에서 C17H25BrN2O2을 발견함 m/z 369 (M+H).
중간생성물 (LX)의 제조는 하기 계획안 12에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00068
계획안 12
단계 1
3-니트로피리딘-4-아민 (LVII) (10 g, 71.94 mmol) 및 아세트산 (120 mL)의 혼합물이 밀봉된 튜브에 추가되었고, 이어서 NaOAc (29.50g, 93.52mmol)의 추가 및 교반하에 브롬 (4.7ml 359.7 mmol)이 점적되었다. 밀봉된 튜브는 TLC를 통하여 출발 물질의 소비가 확인될 때까지 28시간 동안 100℃에서 가열되었다. 상기 반응물 혼합물은 농축되어, 고체가 획득되었고, 이 고체는 물에 용해되었으며, NaHCO3으로 염기화되고, EtOAc으로 추출되었다. 복합된 유기 추출물들은 건조되었고, 농축되어 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LVIII), 황색 고체 (12 g, 55 mmol, 77% 수율)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESIMS에서 C5H4BrN3O2을 발견함 m/z 217, 219 (M+, M+2).
단계 2
3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민(LVIII)(6 g, 26 mmol), 피리딘-3-일붕산 (3.54 g, 29 mmol), 1 N Na2CO3 용액 (78 ml) 및 1,4-디옥산 (150 mL)의 용액은 아르곤으로 기체를 제거하였다. Pd(PPh3)2Cl2(927 mg, 5 mmol%)은 상기 반응물에 추가되었으며, 상기 용액은 TLC에서 상기 반응이 완료되었음이 확인될 때까지 15시간 동안 재환류되었다. 상기 반응물은 Celite® 패드를 통과하였고, 감압하에서 농축되었다. 상기 반응물 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 EtOAc에서 취입되었다. 상기 유기 추출물은 물로 세척되었고, 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% EtOAc → 2:98 MeOH:DCM) 5-니트로-3,3'-비피리딘-4-아민 (LIX), 황색 고체 (5 g, 23.1 mmol, 87% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 9.31 ( s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H),7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS에서 C10H8N4O2을 발견함 m/z 216.95 (M+H).
단계 3
MeOH (20 mL) 안에 5-니트로-3,3'-비피리딘-4-아민 (LIX) (5 g, 23 mmol)의 용액에 10% Pd/C가 추가되었다. 상기 용액에 수소를 불어넣었고, 수소하에서 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 상기 현탁액은 Celite®를 통하여 여과되었으며, 진공에서 농축되어 3,3'-비피리딘-4,5-디아민 (LX), 회백색 고체 (3.3 g, 17.7 mmol, 76% 수율)가 생성되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ ppm 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS에서 C10H10N4을 발견함 m/z 187.10 (M+H).
다음 화합물들은 하기 계획안 12에서 설명된 과정에 의해 준비되었다.
Figure 112014097495586-pct00069
3,4'-비피리딘-4,5-디아민 (LXI): 밝은 황갈색(tan) 고체, (84% 수율). ESIMS에서 C10H10N4을 발견함 m/z 187.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00070
2,3'-비피리딘-4',5'-디아민 (LXII): 황갈색 무정형 고체, (76% 수율). ESIMS에서 C10H10N4을 발견함 m/z 187.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00071
5-(3-플루오르페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXIII): 회백색 고체, (76% 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4.72 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS에서 C11H10FN3을 발견함 m/z 204.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00072
5-(4-플루오르페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXIV): 밝은 황색 고체, (97% 수율). ESIMS에서 C11H10FN3을 발견함 m/z 204.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00073
5-(2-플루오르페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXV): 밝은 적색 고체, (44% 수율). ESIMS에서 C11H10FN3을 발견함 m/z 204.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00074
LXVI
5'-플루오르-3,3'-비피리딘-4,5-디아민 (LXVI): 회백색 고체, (100% 수율), 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 4.78 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.56 (d, J=2.8Hz, 1H); ESIMS에서 C10H9FN4을 발견함 m/z 205 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00075
5-(퓨란-3-일)피리딘-3,4-디아민 (LXVII): 밝은 분홍색 고체, (68% 수율). ESIMS에서 C9H9N3O을 발견함 m/z 176.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00076
5-(티오펜-3-일)피리딘-3,4-디아민 (LXVIII): 밝은 갈색 무정형 고체, (100% 수율). ESIMS에서 C9H9N3S을 발견함 m/z 192.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00077
5-(티오펜-2-일)피리딘-3,4-디아민 (LXIX): 백색 무정형 고체, (1.257 g, 6.57 mmol, 100% 수율). ESIMS에서 C9H9N3S을 발견함 m/z 192.2 (M+H).
중간생성물 (LXXI)의 제조는 하기 계획안 13에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00078
계획안 13
단계 1
1-메틸피페라진 (1 mL, 8.51 mmol) 안에 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LVIII) (618 mg, 2.83 mmol)의 용액은 140℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응물은 EtOAc/H2O 혼합물에 붇고; 유기 층은 분리되었고, MgSO4상에서 건조되었으며, 진공에서 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% CHCl3 → 3:97 MeOH(7N NH3):CHCl3), 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-아민 (LXX), 황색 고체 (382 mg, 1.61 mmol, 56.7% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz,) δ ppm 2.20 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 4H), 4.52-3.54 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.78 (s, 1H); ESIMS에서 C10H15N5O2을 발견함 m/z 238 (M+H).
단계 2
MeOH (11 mL) 안에 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로피리딘-4-아민 (LXX) (382 mg, 1.61 mmol)의 용액에 10% Pd/C가 추가되었다. 상기 용액에 수소를 불어넣었고, 수소하에 실온에서 14시간 동안 교반되었다. 상기 현탁액은 Celite®를 통하여 여과되었으며, 진공에서 농축되어 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3,4-디아민 (LXXI) 자색 고체 (330 mg, 1.59 mmol, 99% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); ESIMS에서 C10H17N5을 발견함 m/z 208 (M+H).
다음 화합물들은 하기 계획안 13에서 설명된 과정에 의해 준비되었다.
Figure 112014097495586-pct00079
5-몰포리노피리딘-3,4-디아민 (LXXII): 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.10 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 3.93 (brs, 2H), 5.23 (brs, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H); ESIMS에서 C9H14N4O을 발견함 m/z 195 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00080
5-(피페리딘-1-일)피리딘-3,4-디아민 (LXXIII): 자색 고체, (83% 수율). ESIMS에서 C10H16N4을 발견함 m/z 193.1 (M+H).
중간생성물 (LXXVIII)의 제조는 하기 계획안 14에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00081
계획안 14
단계 1
톨루엔 (50 mL) 안에 1,3-디브로모-5-플루오르벤젠 (LXXIV) (4 g, 15.75 mmol) 용액에 tBuOK (5.3 g, 47.25 mmol)가 추가되었고, N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (2.778 mL, 31.5 mmol)이 추가되었다. 상기 반응물은 하룻밤 동안 110℃에서 교반되었다. 상기 용매는 진공에서 제거되었고, 상기 잔유물은 EtOAc와 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되었고, 물 및 염수로 세척되었고, MgSO4상에서 건조되었으며, 진공에서 기화되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% CHCl3 → 5:95 MeOH:CHCl3), N1-(3-브로모-5-플루오르페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (LXXV), 갈색 점성 오일 (1.02 g, 3.91 mmol, 24.8% 수율)이 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.17 (s, 6H), 2.40 (t, J=3.5Hz, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 6.10 (t, J=5Hz, 1H), 6.38 (dt, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 6.51 (dt, J=8.5Hz, J=2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H); ESIMS에서 C12H16BrFN2을 발견함 m/z 261 (M+H).
단계 2-3
N1-(3-브로모-5-플루오르페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (LXXV) (5 g, 19.15 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.83 g, 22.98 mmol), KOAc (5.63 g, 57.45 mmol) 및 건조 DMF (20 mL)의 용액은 아르곤으로 정화되었다(purged). PdCl2(dppf)2 (938 mg, 1.15 mmol)가 상기 반응물에 추가되었으며, 다시 아르곤으로 정화되었다. 상기 용액은 95℃에서 2시간 동안 가열되었다. 일단 TLC를 통하여 화합물 (LXXV)의 소멸이 확인된 후, 상기 용액은 실온으로 냉각되었다. 이 용액에 K3PO4 (6.09 g, 28.72 mmol), 3-브로모-5-니트로피리딘-4-아민 (LVIII) (4.17 g, 19.15 mmol), Pd(PPh3)4 (663 mg, 0.57 mmol) 및 물 (4 mL)이 추가되었다. 상기 용액은 아르곤으로 정화되었으며, 100℃에서 4시간 동안 가열되었다. 상기 용액은 실온으로 냉각되었고 감압하에서 농축되었다. 상기 잔유물은 DCM와 물 사이에 분할되었다. 상기 수성 상은 Celite®를 통하여 여과되었으며, 진공에서 농축되었다. 상기 잔유물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% CHCl3 → 5:95 MeOH:CHCl3), N1-(3-(4-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-5-플루오르페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (LXXVII), 황색 무정형 고체 (3.30 g, 10.33 mmol, 2 단계동안 54.0% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.18 (s, 6H), 2.44 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.12 (q, J=6Hz, 2H), 6.01 (t, J=5Hz, 1H), 6.35 (d, J=9Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.48 (dt, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7.32 (brs, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); ESIMS에서 C15H18FN5O2을 발견함 m/z 320.3 (M+H).
단계 4
MeOH (40 mL) 안에 N1-(3-(4-아미노-5-니트로피리딘-3-일)-5-플루오르페닐)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (LXXVII) (2.1 g, 6.58 mmol)의 용액에 10% Pd/C (300 mg, 15% wt)가 추가되었다. 상기 용액은 수소로 정화되었고, 수소하에 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 현탁액은 Celite®를 통하여 여과되었으며, 진공에서 농축되어 5-(3-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-5-플루오르페닐)피리딘-3,4-디아민 (LXXVIII), 갈색 고체 (1.90 g, 6.57 mmol, 99.8% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.20 (s, 6H), 2.46 (t, J=7Hz, 2H), 3.12 (q, J=6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.91 (t, J=5Hz, 1H), 6.28 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 6.36 (t, J=2Hz, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H); ESIMS에서 C15H20FN5을 발견함 m/z 290.1 (M+H).
중간생성물 (LXXXIII)의 제조는 하기 계획안 15에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00082
계획안 15
단계 1
DCE (50 mL)안에 3-브로모-5-플루오르벤즈알데히드 (LXXIX) (2.03 g, 10.01 mmol)의 용액에 메탄술폰아미드 (1.43 g, 15.01 mmol) 및 TEA (2.79 mL, 20.02 mmol)가 추가되었다. NaBH(OAc)3 (3.00 g, 14.13 mmol)가 추가되었고, 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용매는 진공에서 제거되었고, 상기 잔유물은 EtOAc와 물 사이에 분할되었다. 유기 층은 분리되었고, 물과 염수로 세척되었고, MgSO4상에서 건조되었으며, 진공에서 기화되어 N-(3-브로모-5-플루오르벤질)메탄술폰아미드 (LXXX), 무색 오일 (2.653 g, 9.40 mmol, 93.9% 수율)이 획득되었다. ESIMS에서 C8H9BrFNO2S을 발견함 m/z 282.0 (M+H).
단계 2-4
과정은 계획안 13, 단계 2-4에서 찾아볼 수 있다. N-(3-(4,5-Di아미노피리딘-3-일)-5-플루오르벤질)메탄술폰아미드 (LXXXIII)는 밝은 황갈색 고체 (428.4 mg, 1.38 mmol, 정량적 수율)으로 분리되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.92 (s, 3H), 4.24 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS에서 C13H15FN4O2S을 발견함 m/z 311 (M+H).
실시예 1.
화합물 (1)의 제조는 하기 계획안 16에서 설명된다.
Figure 112014097495586-pct00083
계획안 16
단계 1-2
5-요오드-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 (II) (498 mg, 1.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (426 mg, 1.6 mmol), KOAc (412 mg, 4.2 mmol) 및 건조 DMF (10 mL)의 용액은 질소로 정화되었다. Pd(dppf)2Cl2 (68 mg, 0.08 mmol)이 상기 반응물에 첨가되었고, 다시 질소로 정화되었다. 상기 용액은 90℃에서 2시간 동안 가열되었다. 일단 TLC에서 화합물 (II)의 소멸이 확인된 후, 상기 용액은 실온으로 냉각되었다. 이 용액에 K3PO4 (446 mg, 2.1 mmol), N-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (XXVIII) (358 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.042 mmol) 및 물 (2 mL)이 추가되었다. 상기 용액은 질소로 정화되었고, 90℃에서 4시간 동안 가열되었다. 상기 반응물은 Celite® 패드를 통화하였고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔유물은 물에 현탁되었으며, 초음파분쇄되었고, 여과되었고 건조되었다. 상기 미정제 생성물은 실리카 겔 컬럼 상에서 정제되어 (100% DCM → 3:97 MeOH:DCM), N-(5-(3-포르밀-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (LXXXIV), 회백색 고체 (239 mg, 0.59 mmol, 42% 수율)가 획득되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.96 (d, 6H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 3H), 2.26 (d, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.23 (s, 1H); ESIMS에서 C23H26N4O3을 발견함 m/z 407.3 (M+H).
단계 3-4
건조 DMF (10 mL)N-(5-(3-포르밀-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 (LXXXIV) (52 mg, 0.127 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3,4-디아민 (LVIII) (29 mg, 0.13 mmol) 및 황 (45 mg, 0.13 mmol)의 용액은 하룻밤 동안 140℃에서 가열되었다. 상기 반응물은 냉각되었고진공에서 기화되었다. 상기 점성 잔유물은 진공하에서 하룻밤 동안 건조되었다. 상기 고체는 냉수로 세척되었고, 진공하에서 건조되었다. 상기 미정제 생성물 (LXXXV)은 DCM (5 mL)에 용해된 후, 이어서 Et3SiH (48 ㎕, 0.30 mmol)에 용해되었고, TFA (2.5 mL)가 서서히 추가되었다. 상기 반응물은 TLC (10% MeOH/DCM)에서 상기 반응이 완료되었음이 확인될 때까지 교반되었다. 상기 반응물은 진공에서 기화되었고, 상기 잔유물은 물로 처리되었고, 초음파분쇄되었고, aq. 암모니아로 염기화되었다. 상기 고체들은 여과되었고, 냉수로 세척되었으며, 건조되었다. 상기 미정제 생성물은 EtOAc에서 가열되었고, 온열 여과되어, 불순물이 제거되었다. 뜨거운 EtOAc 용액은 서서히 실온으로 냉각되도록 두었으며, 여과되어 3-메틸-N-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 1, 분홍색 고체 (36 mg, 0.071 mmol, 59% 수율)가 생성되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.97 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS에서 C28H31N9O을 발견함 m/z 510.5 (M+H).
다음 화합물들은 상기 실시예 1에서 설명된 과정에 의해 준비되었다.
Figure 112014097495586-pct00084
N-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)이소부티아미드 2
벽돌색 적색 고체 (35% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.16 (d, 6H), 2.33 (brs, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.86 (dd, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 13.83 (s, 1H); ESIMS에서 C27H29N9O을 발견함 m/z 496.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00085
N,N-디메틸-1-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 3
회백색 고체 (63% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.22 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 12.95 (brs, 1H), 13.81 (brs, 1H); ESIMS에서 C26H29N9을 발견함 m/z 468.3(M+H).
Figure 112014097495586-pct00086
7-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 4
밝은 갈색 고체 (51% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 4H), 3.43-3.54 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 13.00 (brs, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS에서 C23H22N8을 발견함 m/z 411.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00087
4-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)몰포린 5
회백색 고체 (69% 수율). 1H NMR (DMSO-d6 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.80 (t, 4H), 6.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 8.35 (dd, 2H), 8.66 (d, 1H), 12.92 (brs, 1H), 13.76 (brs, 1H); ESIMS에서 C27H29N9O 을 발견함 m/z 4.96.5 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00088
4-(2-(5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)몰포린 6
베이지색 고체 (65% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.41 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 6.75 (brs, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.17 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.66 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.05 (brs, 1H), 13.84 (s, 1H); ESIMS에서 C22H19N7O을 발견함 m/z 398.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00089
2-(5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 7
회백색 고체 (68% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.29 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 7.52 (brs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.34 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.06 (brs, 1H), 13.45 (brs, 1H), 13.89 (brs, 1H); ESIMS에서 C23H22N8을 발견함 m/z 410.9 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00090
N-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)이소부티아미드 9
황갈색 고체 (63% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.16 (d, 6H), 2.67 (sep, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.40, (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.49 (s, 1H), 13.98 (s, 1H); ESIMS에서 C22H19N7O 을 발견함 m/z 3.98.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00091
N-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 10
백색 고체 (98% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84 (dd, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.87 (d, 2H), 10.23 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS에서 C29H24FN7O을 발견함 m/z 506.1(M+H).
Figure 112014097495586-pct00092
N-(5-(3-(7-(2-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 11
백색 고체 (37% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.29 (d, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.48-7.63 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.30-8.45 (m, 1H), 8.51-8.60 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 10.27 (m, 1H), 13.68 (brs, 1H), 14.93 (s, 1H); ESIMS에서 C29H24FN7O 을 발견함 m/z 506.3(M+H).
Figure 112014097495586-pct00093
N-(5-(3-(7-(4-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 12
백색 고체 (50% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (d, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.32 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.45 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.83 (m, 2H), 10.30 (s, 1H), 13.71 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS에서 C29H24FN7O을 발견함 m/z 506.1(M+H).
Figure 112014097495586-pct00094
7-(3-플루오르페닐)-2-(5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 15
갈색 고체 (75% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.32 (td, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.85 d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.03 (1H), 13.82 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS에서 C24H15FN6 을 발견함 m/z 407.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00095
1-(5-(3-(7-(5-플루오르피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 16
회백색 고체 (60% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.36 (brs, 6H), 3.69 (brs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.83 (m, 3H), 8.92 (s, 2H), 9.49 (s, 1H), 13.86 (s, 1H), 14.06 (s, 1H); ESIMS에서 C26H21FN8을 발견함 m/z 465.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00096
N-(5-(3-(7-(5-플루오르피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)프로피온아미드 20
갈색 고체 (63% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.13 (t, 3H), 2.41 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.78-8.93 (m, 4H), 9.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS에서 C26H19FN8O을 발견함 m/z 479.1(M+H).
Figure 112014097495586-pct00097
N-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)프로피온아미드 24
황갈색 고체 (37.5 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.14 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.44 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.28 (t, J=8Hz, 1H), 7.61 (q, J=8Hz, 1H), 7.84 (q, J=8.5Hz, 2H), 8.23 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 10.24 (s, 1H), 14.07 (s, 1H); ESIMS에서 C27H20FN7O을 발견함 m/z 478.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00098
N-(5-(3-(7-(2-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)이소부티아미드 31
베이지색 고체 (27.5 mg, 20.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.17 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.68 (sex, J=7Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.84 (dd, J=9Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.80 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.09 (brs, 1H), 14.29 (brs, 1H);ESIMS에서 C28H22FN7O을 발견함 m/z 492.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00099
N-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-2-페닐아세타아미드 86
베이지색 고체 (14.1 mg, 16.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.76 (s, 2H), 7.18 (t, J=6.5Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=11Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.86 (d, J=3Hz, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.77 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS에서 C32H22FN7O를 발견함 m/z 540.5 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00100
1-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 89
밝은 갈색 고체 (16.1 mg, 19.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.30 (brs, 9H), 3.69 (brs, 2H), 7.31 (dt, J=2.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.61 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 7.91 (d, J=9Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.32 (d, J=7Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.88 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 13.78 (brs, 1H), 14.04 (brs, 1H); ESIMS에서 C27H22FN7을 발견함 m/z 463.9 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00101
N-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드 90
밝은 갈색 고체 (10.5 mg, 5.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,) δ ppm 1.06 (s, 9H), 2.28 (s, 2H), 7.24 (dt, J=8.5Hz, J=2Hz, 1H), 7.59 (q, J=8Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.86 (d, J=8,5Hz, 1H), 8.26 (d, J=8Hz, 1H), 8.38 (d, J=11Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.77 (dd, J=5.5Hz, J=2Hz, 2H), 8.87 (d, J=8Hz, 2H), 10.17 (s, 1H), 13.78 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS에서 C30H26FN7O을 발견함 m/z 520.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00102
N-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로프로판카르복사미드 91
황색 백색 고체 (3.7 mg, 1.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.92-0.97 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.86 (quin, J=4.5Hz, 1H), 7.18 (dt, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.56 (q, J=8Hz, 1H), 7.72 (d, J8.5Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.86-8.10 (m, 2H), 8.47 (t, J=2.5Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.62 (d, J=2Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.82 (s, 2H); C28H20FN7O 을 발견함 m/z 489.8 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00103
N-(5-(3-(7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로헥산카르복사미드 94
밝은 갈색 고체 (27.6 mg, 29.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.16-1.25 (m, 1H), 1.31 (q, J=12.5Hz, 2H), 1.45 (q, J=12Hz, 2H), 1.67 (d, J=11.5Hz, 1H), 1.79 (d, J=12.5Hz, 2H), 1.88 (d, J=12Hz, 2H), 2.41 (dq, J=8Hz, J=3Hz, 1H), 7.22 (dt, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.60 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.84 (q, J=9Hz, 2H), 8.28 (d, 8Hz, 1H), 8.39 (t, J=11Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.86 (d, J=6Hz, 2H), 10.17 (s, 1H), 13.77 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); C31H26FN7O 을 발견함 m/z 532.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00104
5-(3-(7-(4-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-아민 97
황갈색 고체 (51.0 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5.53 (brs, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.78 (q, J=8Hz, 1H), 7.99 (d, J=2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.46 (brs, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 13.72 (brs, 1H), 14.02 (brs, 1H); C24H16FN7 을 발견함 m/z 422.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00105
7-(4-플루오르페닐)-2-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 99
밝은 갈색 고체 (18.2 mg, 14.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.39 (s, 3H), 7.36 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.50 (d, J=5Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.28 (brs, 2H), 8.54 (d, J=3.5Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.06 (brs, 1H), 14.21 (s, 1H); C25H17FN6 을 발견함 m/z 421.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00106
N-(5-(3-(7-(4-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 102
황갈색 고체 (66.3 mg).1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.30 (s, 9H), 7.38 (t, J=8.5Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.48 (brs, 2H), 8.62 (brs, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.76 (brs, 1H), 14.03 (s, 1H); C29H24FN7O 을 발견함 m/z 506.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00107
N-(5-(3-(7-(4-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)벤자미드 104
밝은 갈색 고체 (1.1 mg, 0.002 mmol, 2.4% 수율).1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.39 (t, J=9Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.65 (d, J=7Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.06 (dd, J=1Hz, J=8.5Hz, 2H), 8.47 (brs, 2H), 8.70 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 14.12 (s, 1H); C31H20FN7O 을 발견함 m/z 526.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00108
7-(4-플루오르페닐)-2-(5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 107
갈색 고체 (12.7 mg, 57% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.71 (brs, 4H), 2.47-2.56 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 7.41 (t, J=9Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.45 (t, J=6Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 13.72 (brs, 1H), 14.00 (brs, 1H); C29H24FN7을 발견함 m/z 490.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00109
N-(5-(3-(7-(4-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드 111
갈색 고체 (4.1 mg, 0.008 mmol, 22.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.25-1.36 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.40 (t, J=9Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.19 (brs, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.66 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.73 (brs, 1H), 8.84 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 13.74 (brs, 1H); C29H22FN7O 을 발견함 m/z 504.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00110
5-(3-(7-(2-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)-N-이소프로필피리딘-3-아민 124
황갈색 고체 (11.1 mg, 0.024 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.14-1.26 (m, 6H), 3.59-3.77 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 7.10, 7.20 (2 rotamers, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 8.03-8.13 (m, 1H), 8.30, 8.49 (2 rotamers, 1H), 8.68, 8.69 (2 rotamers, 1H), 8.88, 9.10 (2 rotamers, 1H), 13.66, 13.68 (2 rotamers, 1H), 13.87, 13.94 (2 rotamers, 1H); C27H22FN7을 발견함 m/z 463.9 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00111
7-(2-플루오르페닐)-2-(5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 127
갈색 고체 (53.7 mg, 39% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.36-1.57 (m, 6H), 2.42 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (t, J=8Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 13.71 (s, 1H), 13.99 (s, 1H); C30H26FN7을 발견함 m/z 504.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00112
7-(피리딘-3-일)-2-(5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 136
밝은 갈색 고체 (35.1 mg, 51.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.56-7.64 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.90 (d, J=10Hz, 1H), 8.19 (td, J=1.5Hz, J=8Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.5Hz, J=1.5Hz, 1H), 8.69 (dd, J=5Hz, J=1.5Hz, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (brs, 1H), 9.01 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 14.06 (s, 1H); C23H15N7을 발견함 m/z 389.8 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00113
2-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 154
밝은 황색 고체 (2.7 mg, 3.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.42 (s, 3H), 7.45 (d, J=5Hz, 1H), 7.61 (d, J=9Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.50 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.65 (d, J=5Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 13.85 (s, 1H), 14.05 (s, 1H); C24H17N7을 발견함 m/z 404.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00114
7-(피리딘-4-일)-2-(5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 163
갈색 고체 (9.7 mg, 70% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.73 (brs, 4H), 2.51-2.62 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.94 (d, J=9Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (d, J=4Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.77 (d, J=4Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.93 (brs, 3H), 13.85 (brs, 1H), 14.04 (brs, 1H); C28H24N8을 발견함 m/z 473.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00115
2-(5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 164
갈색 고체 (70 mg, 73% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.40 (brs, 2H), 1.51 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.63 (brs, 2H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.90-8.97 (m, 3H), 13.85 (brs, 1H), 14.04 (brs, 1H); C29H26N8을 발견함 m/z 487.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00116
N-(5-(3-(7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로펜탄e카르복사미드 170
황갈색 고체 (30.2 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.54-1.65 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.88 (quin, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.46 (d, J=4.5Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70-8.77 (m, 3H), 8.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.06 (s, 1H); C29H24N8O 을 발견함 m/z 501.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00117
1-시클로펜틸-N-((5-(3-(7-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)메틸)메탄아민 173
갈색 고체 (1.7 mg, 0.003 mmol, 2.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.41-1.63 (m, 8H), 1.79 (brs, 1H), 3.01 (brs, 2H), 4.34 (brs, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (d, J=6Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.76 (d, J=6Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.11 (s, 1H); C30H28N8을 발견함 m/z 501.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00118
N-(5-(3-(7-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)프로피온아미드 174
황갈색 고체 (40.1 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.15 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.44 (q, J=7Hz, 2H), 7.47 (brs, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.03 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75(brs, 1H), 8.83 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 9.21 (brs, 2H), 10.30 (s, 1H), 14.10 (s, 1H); C26H20N8O 을 발견함 m/z 461.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00119
177
7-(피리딘-2-일)-2-(5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 177
백색 고체 (32.4 mg, 41.6% 수율).1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.51 (dd, J=7Hz, J=5Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.5Hz, J=5Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 8.02 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.23 (d, J=8Hz, 1H), 8.65 (d, J=4Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H), 9.05 (brs, 2H), 9.20 (brs, 2H), 14.09 (s, 1H); C23H15N7을 발견함 m/z 390.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00120
N,N-디메일-1-(5-(3-(7-(피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 186
밝은 갈색 고체 (18.4 mg, 25.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.84 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 7.52 (dd, J=6.5Hz, J=4.5Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.02 (t, J=7Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80-9.26 (m, 6H), 14.17 (brs, 1H); C26H22N8을 발견함 m/z 447.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00121
3-메틸-N-(5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 199
갈색 고체 (22.7 mg, 22.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (d, J=6.5Hz, 6H), 1.52-1.64 (m, 6H), 2.13 (sep, J=7Hz, 1H), 2.28 (d, J=7.5Hz, 2H), 3.38-3.52 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.36 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.63 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (d, J=2Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.80 (s, 1H); C28H30N8O 을 발견함 m/z 495.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00122
2-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 202
백색 고체 (1.5 mg, 1.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.65 (brs, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.51 (brs, 4H), 7.02 (brs, 1H), 7.59 (dd, J=9Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=5Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (brs, 2H), 8.71 (brs, 1H), 13.76 (brs, 1H), 14.21 (s, 1H); C24H23N7을 발견함 m/z 410.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00123
N-(5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 205
황갈색 고체 (66.5 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.60 (brs, 6H), 3.48 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.41 (t, J=2Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.97 (d, J=2Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 13.81 (s, 1H); C28H30N8O 을 발견함 m/z 495.5 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00124
7-(피페리딘-1-일)-2-(5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 211
갈색 고체 (17.1 mg, 53% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.61 (brs, 6H), 1.74 (brs, 4H), 2.48-2.56 (m, 4H), 3.48 (brs, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.81 (q, J=9.5Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.88 (brs, 1H), 13.79 (brs, 1H); C28H30N8을 발견함 m/z 479.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00125
N-(5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)부티르아미드 214
갈색 고체 (33.2 mg, 0.069 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.96 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.61 (brs, 6H), 1.66 (sex, J=7.5Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.48 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.5Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.80 (s, 1H); C27H28N8O 을 발견함 m/z 481.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00126
N-(5-(3-(7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로부탄카르복사미드 217
베이지색 고체 (12 mg, 0.024 mmol, 46.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.61 (brs, 6H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.48 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.37 (d, J=2Hz, 1H), 8.62 (d, J=2Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (d, J=2Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.80 (s, 1H); C28H28N8O 을 발견함 m/z 493.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00127
5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-아민 247
황갈색 고체 (9.6 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.36 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 4H), 3.46 (brs, 4H), 5.50 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.26 (t, J=2Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.96 (d, J=2Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 13.76 (s, 1H); C23H23N9 을 발견함 m/z 426.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00128
N-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-2-페닐아세타아미드 252
베이지색 고체 (7.0 mg, 4.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 3H), 2.46 (brs, 5H), 3.45 (brs, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.27 (t, J=5.5Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.79 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.58 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); C31H29N9O 을 발견함 m/z 544.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00129
3,3-디메일-N-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 257
백색 고체 (65.7 mg, 23.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.06 (s, 9H), 2.24 (s, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.46 (brs, 4H), 3.45 (brs, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.79 (ABq, J=10.5Hz, 2H), 8.37 (t, J=2Hz, 1H), 8.65 (dt, J=9.5Hz, J=2Hz, 3H), 8.85 (d, J=2Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); C29H33N9O 을 발견함 m/z 524.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00130
N-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로프로판카르복사미드 260
갈색 고체 (30.0 mg, 15.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.83-0.91 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (brs, 5H), 3.45 (brs, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.78 (ABq, J=9Hz, 2H), 8.36 (d, J=2Hz, 1H), 8.62 (d, J=2Hz, 1H), 8.66 (d, J=2Hz, 2H), 8.84 (d, J=2Hz, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); C27H27N9O 을 발견함 m/z 494.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00131
263
N-(5-(3-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로헥산카르복사미드 263
갈색 고체 (1.7 mg, 2.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.16-1.26 (m, 5H), 1.31 (q, J=12.5Hz, 2H), 1.45 (q, J=9.5Hz, 3H), 1.67 (d,J=12Hz, 1H), 1.78 (d, J=18Hz, 2H), 1.87 (d, J=12Hz, 2H), 2.23-2.51 (m, 6H), 3.44 (brs, 3H), 6.70 (1H), 7.79 (ABq, J=13.5Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, J=2Hz, 1H), 8.64 (d, J=4Hz, 2H), 8.84 (d, J=2Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.99 (brs, 1H), 13.82 (s, 1H); C30H33N9O 을 발견함 m/z 536.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00132
5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-아민 268
황갈색 고체 (81.6 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.54 (brs, 1H), 7.81 (dd, J=8.5Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.89 (d, J=9Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.5Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (d, J=6Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 14.31 (s, 1H); C18H13N7을 발견함 m/z 328.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00133
N-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-2-페닐아세타아미드 274
베이지색 고체 (19.0 mg, 10.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.74 (s, 2H), 7.27 (t, J=7Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.52 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.81 (ABq, J=11.5Hz, 2H), 8.34 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.38 (t, J=2Hz, 1H), 8.65 (d, J=2Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.48 (brs, 1H), 13.95 (brs, 1H); C26H19N7O 을 발견함 m/z 446.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00134
N-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)벤자미드 275
밝은 갈색 고체 (2.1 mg, 0.005 mmol, 3.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.57 (dt, J=2Hz, J=7.5Hz, 2H), 7.64 (dd, J=2.5Hz, J=7.5Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.05 (dd, J=1.5Hz, J=8.5Hz, 2H), 8.35 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.57 (dt, J=2Hz, J=4Hz, 1H), 8.72 (d, J=2Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); C25H17N7O 을 발견함 m/z 432.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00135
N-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드 280
밝은 갈색 고체 (12.2 mg, 10.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.07 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 7.85 (dd, J=9Hz, J=1.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.62 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.67 (dd, J=7Hz, J=1.5Hz, 2H), 8.82 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H), 14.35 (s, 1H), 14.78 (brs, 1H); C24H23N7O 을 발견함 m/z 426.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00136
N-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로프로판카르복사미드 283
황색 백색 고체 (5.7 mg, 2.3% 수율). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 0.91-0.96 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H), 1.86 (quin, J=3.5Hz, 1H), 7.21 (sd, J=1.5Hz, 1H), 7.69 (t, J=1.5Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.5Hz, J=1.5Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (t, J=2Hz, 1H), 8.65 (d, J=2Hz, 2H), 8.71 (d, J=2Hz, 2H), 8.84 (s, 1H); C22H17N7O 을 발견함 m/z 396.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00137
N-(5-(3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로헥산카르복사미드 286
밝은 갈색 고체 (31.2 mg, 13.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.16-1.34 (m, 3H), 1.45 (dq, J=12.5Hz, J=3Hz, 2H), 1.67 (d, J=17Hz, 1H), 1.79 (d, J=13Hz, 2H), 1.87 (d, J=12.5Hz, 2H), 2.41 (t of quin, J=11.5Hz, J=3.5Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.82 (dq, J=9Hz, J=1.5Hz, 2H), 8.34 (d, 5Hz, 1H), 8.40 (t, J=2Hz, 1H), 8.62 (d, J=2Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.85 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.51 (brs, 1H), 13.99 (s, 1H); C25H23N7O 을 발견함 m/z 438.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00138
N-(5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)프로피온아미드 289
황갈색 고체 (24.9 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.16 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.46 (q, J=7.5Hz, 2H), 7.76 (dd, J=4.5Hz, J=3Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.82-8.93 (m, 3H), 10.30 (s, 1H), 14.13 (s, 1H); C25H19N7OS 을 발견함 m/z 466.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00139
5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-아민 291
황갈색 (11.9 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 5.49 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.70-7.83 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.22 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.67 (s, 1H), 13.97 (s, 1H); C22H15N7S 을 발견함 m/z 410.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00140
2-(5-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 293
밝은 갈색 고체 (36.0 mg, 35.0% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.47 (s, 3H), 7.66 (dd, J=9.5Hz, J=5.5Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.80 (q, J=3Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.56-8.64 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); C23H16N6S 을 발견함 m/z 409.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00141
N,N-디메일-5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-아민 295
황갈색 고체 (28.8 mg, 0.066 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.09 (s, 6H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (dd, J=4.5Hz, J=7.5Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.5Hz, J=9Hz, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.19 (d, J=3Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); C24H19N7S을 발견함 m/z 438.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00142
N,N-디메일-1-(5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)메탄아민 301
갈색 고체 (45 mg, 43.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.24 (s, 6H), 3.59 (d, J=3Hz, 2H), 7.75 (dd, J=10Hz, J=3Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.93 (d, J=10.5Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.20 (d, J=5Hz, 1H), 8.54 (ABq, J=10.5Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.94 (d, J=2Hz, 1H), 13.69 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); C25H21N7S 을 발견함 m/z 452.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00143
2-(5-(5-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 303
갈색 고체 (92.8 mg, 52% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.39 (brs, 2H), 1.51 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.64 (s, 2H), 7.75 (t, J=4.5Hz, 1H), 7.85 (d, J=8Hz, 1H), 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, J=5Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 13.69 (brs, 1H), 14.01 (brs, 1H); C28H25N7S 을 발견함 m/z 492.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00144
3,3-디메일-N-(5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 304
갈색 고체 (15 mg, 26.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.07 (s, 9H), 2.32 (s, 2H), 7.84 (dt, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 7.90 (d, J=9Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 9.11 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 14.42 (s, 1H), 14.93 (brs, 1H); C28H25N7OS 을 발견함 m/z 508.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00145
311
1-시클로펜틸-N-((5-(3-(7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)메틸)메탄아민 311
밝은 갈색 고체 (4.9 mg, 0.01 mmol, 5.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.13-1.26 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 4H), 1.70 (brs, 2H), 2.01 (t,J=7.5Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.76 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.22 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); C29H27N7S 을 발견함 m/z 506.0 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00146
7-(퓨란-3-일)-2-(5-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 315
갈색 고체 (68 mg, 77.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 7.44 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.87 (q, J=9Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (dd, J=11Hz, J=2Hz, 1H), 8.63 (dd, J=9.5Hz, J=1.5Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.86 (d,J=10Hz, 2H), 9.03 (d, J=2.5Hz, 1H), 13.65 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); C22H14N6O 을 발견함 m/z 379.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00147
N-(5-(3-(7-(퓨란-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)피발아미드 319
황갈색 고체 (42.2 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.30 (s, 9H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 13.68 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); C27H23N7O2 을 발견함 m/z 478.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00148
N-(5-(3-(7-(퓨란-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-2-페닐아세타아미드 321
베이지색 고체 (12.6 mg, 7.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.76 (s, 2H), 7.27 (t, J=7Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (ABq, J=11.5Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.65 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS에서 C30H21N7O2을 발견함 m/z 512.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00149
N-(5-(3-(7-(퓨란-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)펜탄아미드 329
갈색 고체 (70.0 mg, 0.15 mmol, 7.3% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.37 (sex, J=7.5Hz, 2H), 1.63 (quin, J=7.5Hz, 2H), 2.41 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.49 (brs, 1H), 7.82-7.93 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.96 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 14.25 (s, 1H); ESIMS에서 C27H23N7O2을 발견함 m/z 478.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00150
N-(5-(3-(7-(퓨란-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로프로판카르복사미드 330
밝은 갈색 고체 (10.6 mg, 4.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.82-0.86 (m, 4H), 1.86 (quin, J=5.5Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.84-7.92 (m, 3H), 8.64 (brs, 1H), 8.71 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.83 (d, J=9Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H), 10.64 (s, 1H), 14.28 (s, 1H); ESIMS에서 C26H19N7O2을 발견함 m/z 461.9 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00151
N-(5-(3-(7-(퓨란-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)시클로헥산카르복사미드 333
갈색 고체 (9.7 mg, 3.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.14-1.36 (m, 3H), 1.46 (dq, J=12.5Hz, J=2.5Hz, 2H), 1.49 (dq, J=12.5Hz, J=2.5Hz, 2H), 1.67 (d, J=12.5Hz, 1H), 1.79 (d, J=13Hz, 1H), 1.89 (d, J=12Hz, 2H), 2.00 (d, J=10Hz, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 8.57 (brs, 1H), 8.64-8.86 (m, 7H), 10.20 (s, 1H), 13.75 (brs, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS에서 C29H25N7O2을 발견함 m/z 504.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00152
336
2-(5-(5-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(3-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 336
밝은 갈색 고체 (71.2 mg, 82.5% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.26 (sep, J=7Hz, 2H), 2.76 (t, J=7Hz, 2H), 2.95 (t, J=13Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.30 (dt, J=8.5Hz, J=2Hz, 1H), 7.60 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.42 (d, J=11.5Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 13.77 (s, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS에서 C29H22F3N7을 발견함 m/z 526.2 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00153
2-(5-(5-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 339
갈색 고체 (67.2 mg, 87.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.27 (sep, J=7Hz, 2H), 2.79 (t, J=7Hz, 2H), 2.98 (t, J=13Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.60 (dd, J=7.5, J=4.5Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.67 (d, J=4Hz, 1H), 8.75 (brs, 2H), 8.89 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 13.79 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS에서 C28H22F2N8을 발견함 m/z 509.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00154
2-(5-(5-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(피페리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 342
갈색 고체 (50.4 mg, 42.1% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.60 (brs, 6H), 2.28 (sep, J=7Hz, 2H), 2.78 (t, J=7Hz, 2H), 2.96 (t, J=13Hz, 2H), 3.42 (brs, 1H), 3.48 (brs, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.86 (d, J=2Hz, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.79 (s, 1H); ESIMS에서 C28H28F2N8을 발견함 m/z 515.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00155
2-(5-(5-((3,3-디플루오르피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)-7-(티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 346
갈색 고체 (73.9 mg, 96.8% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.28 (sep, J=7Hz, 2H), 2.79 (t, J=7Hz, 2H), 2.98 (t, J=13Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.75 (dd, J=5Hz, J=3Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.69 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS에서 C27H21F2N7S 을 발견함 m/z 514.4 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00156
N-(5-(3-(7-(3-(2-(디메일아미노)에틸아미노)-5-플루오르페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 349
밝은 갈색 고체 (17.8 mg, 0.03 mmol, 50.7% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.97 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.09 (s, 7H), 2.26 (d, J=7Hz, 2H), 2.31 (brs, 2H), 3.11 (t, J=6Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.44 (d, J=11Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 10.19 (s, 1H), 13.68 (brs, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS에서 C33H34FN9O을 발견함 m/z 592.3 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00157
N-(5-(3-(7-(3-플루오르-5-(메틸술폰아미도메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 373
밝은 갈색 고체 (13.8 mg, 0.023 mmol, 20.9% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.97 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.11 (non, J=7.5Hz, 1H), 2.27 (d, J=7Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.29 (d, J=6Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.71 (t, J=6Hz, 1H), 7.80 (d, J=9Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (d, J=10.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.80 (s, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS에서 C31H29FN8O3S을 발견함 m/z 613.1 (M+H).
Figure 112014097495586-pct00158
3-메틸-N-(5-(3-(7-(티오펜-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-일)피리딘-3-일)부탄아미드 397
밝은 갈색 고체 (79.8 mg, 0.16 mmol, 62.2% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 0.98 (d, J=6.5Hz, 6H), 2.15 (non, J=7Hz, 1H), 2.31 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.26 (dd, J=5Hz, J=3.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=5Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.23 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.73 (d, J=2Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.77 (brs, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS에서 C27H23N7OS을 발견함 494.1 (M+H).
실시예 2.
상기 합성된 화합물은 하기에서 설명된 Wnt 활성에 대한 분석 절차를 이용하여 선별되었다.
암 세포 계통 (예를 들면, 결장 암)의 세포는 반딧불이 루시퍼라제 유전자의 발현을 구동시키는 wnt-반응성 프로모터가 포함된 렌티바이러스 구조체로 안정적으로 형질유도되어 리포터 세포 계통이 생성될 수 있다.
상기 SP5 프로모터로부터 유도된 8개의 TCF/LEF 결합 부위를 갖는 프로모터인 SP5 프로모터는 반딧불이 루시퍼라제 유전자의 상류에 연결되어, 렌티바이러스 구조체가 만들어질 수 있다. 상기 렌티바이러스 구조체는 선택성 지표로 하이그로마이신 저항 유전자를 또한 포함할 수 있다. 상기 SP5 프로모터 구조체는 절두된 APC 단백질을 생성하여 β-카테닌의 하향-조절된 축적으로 이어지는 돌연변이된 APC 유전자를 갖는 결장 암 세포 계통인 SW490 세포를 형질유도하는데 이용될 수 있다. 대조군 세포 계통은 활성화를 위하여 β-카테닌을 요구하지 않는 SV40 프로모터의 제어하에 루시페라제 유전자가 포함된 또다른 렌티바이러스 구조체를 이용하여 생성될 수 있다.
리포터 구조체를 보유하는 배양된 SW480 세포는 대략적으로 384 웰 다중웰 플레이트에 웰당 대략적으로 10,000개 세포로 분포될 수 있다. 소 분자 화합물 라이브러리의 화합물은 3 μ몰 최고 농도를 이용하여 하프-로그 희석물에서 웰에 추가될 수 있다. 각 세포 유형에 대한 대조군 웰들은 완충액 및 화합물 용매만을 제공받는다. 화합물 추가 후 24시간 시점에, 루시페라제에 대한 리포터 활성은 예를 들면, BrightGlo 발광 시약(Promega) 및 Victor3 플레이트 판독기(Perkin Elmer)의 추가에 의해 분석될 수 있다. 판독은 DMSO만으로 처리된 세포로 표준화되고, 표준화된 활성은 IC50 계산에 이용될 수 있다. 표 2는 선택된 인다졸 유사체들의 활성을 보여준다.
화합물 Wnt 저해 (μM) 화합물 Wnt 저해(μM) 화합물 Wnt 저해(μM)
1 0.14 - 0.15 111 0.006 280 0.021
2 0.125 - 0.146 124 0.001 283 0.008
3 0.083 - 0.179 127 0.014 286 0.569
4 0.013 - 0.040 136 0.035 289 0.002
5 0.067 - 0.098 154 0.373 291 0.002
6 0.010 - 0.013 163 0.296 293 0.191
7 0.214 - 0.463 164 >6 295 0.003
9 0.4 - 0.63 170 7 301 0.069
10 0.0034 - 0.009 173 0.845 303 1
11 0.0035 - 0.065 174 0.003 304 0.003
12 0.006 - 0.008 177 0.002 311 0.058
15 0.010 - 0.025 186 0.038 315 0.022
16 0.164 - 0.200 199 0.311 319 0.005
20 0.0014 - 0.0018 202 0.535 321 0.033
24 0.066 205 0.041 329 0.004
31 0.005 211 0.42 330 0.739
86 0.023 214 0.042 333 0.026
89 >10 217 0.039 336 0.055
90 0.012 247 0.002 339 0.039
91 0.002 252 0.650 342 0.020
94 0.011 257 0.095 346 0.002
97 0.001 260 0.315 349 0.022
99 >5 263 0.086 373 0.005
102 .004 268 >10 397 0.0001
104 0.007 274 >10
107 0.052 275 0.141
실시예 3.
뼈/연골 질환 치료를 위한 화학식 I의 화합물로 비경구 현탁액의 제조.
화합물의 대략적인 용해도
배지 용해도 (μg/mL)
0.01N HCl 5
0.1 N HCl 150
10mM PBS pH 7.4 <0.05
PBS/0.5%CMC/0.05%Tween80 0.3
PEG 400 8500
프로필렌 글리콜 3700
EtOH 4500
에틸 아세테이트 80
DCM 35
Captex 300 C8/C10 트리글리세리드 50
약학적 증기 흡착은 최대 17.2% 물이 흡수됨을 나타내고, 이는 화학식 I의 화합물의 흡수성을 보여준다.
화학식 I의 화합물에 대한 시차주사 열량측정(Differential scanning calorimetry)
시료 탈수 다형 변화 용융
무수 API N/A 282.7℃ & 17.4 J/g 361℃ & 128.3 J/g
수화물d API 101℃ & 309 J/g 283.7℃ & 13.6 J/g 363℃ & 117.9 J/g
0.5% CMC/0.05% 트윈(TWEEN) 80 안에 220 μg/mL 현탁액의 준비는 597 g ± 1 g의 Gibco 1X PBS를 1 L 유리 병 안에 분배함으로써 시작된다. 1 mL 멸균 주사기를 이용하여, 0.3 mL의 Tween 80을 측정한다. 무게 저울에 3 g ± 0.1 g의 카르복시메틸 셀룰로오스 7LXF PH (CMC)를 단다. Tween80/PBS 용액을 혼합하기 시작하고, 상기 CMC를 PBS/Tween 혼합물이 포함된 1L 병에 서서히 분무시킨다(필요에 따라 혼합 속도를 증가시킨다). 일단 시각적으로 분산되고, 중합체가 수화되면, 히팅 플레이트에서 용기를 가열하기 시작하여 상 전환(탁도)을 촉진시킨다. 상기 용액을 만질 수 있을 정도로 식힌 후, NLT 120 mL를 250 mL 유리 병으로 여과시킨다. 27 mg의 화학식 I 화합물을 재고, 120 g의 멸균 여과된 CMC/tween 용액의 도움으로 혼합시켜 현탁한다. 2 mL 스콧(schott) 유리 바이알을 채우고, 13 mm Flurotec 피복된 마개를 덮고(West Pharma), 260ㅀF에서 NLT 25 분 동안 바이알을 증기멸균한다. 입자 크기 측정은 Horiba L-950을 이용하여 증기멸균 후 실행되었다(표 4).
D(v, 0.1) D(v, 0.5) D(v, 0.9)
220μg/mL 현탁액(증기멸균됨) 1.5μm 2.8μm 4.9μm
오스몰 pH 점성 % 순도 (HPLC) 농도 (HPLC)
220μg/mL 현탁액(증기멸균됨) 308 mOsm/kg 7.3 2.3 cP 99.0 226μg/mL
실시예 4.
화학식 I의 화합물로 비경구 조제물의 제조.
화학식 I의 화합물 (또는 이의 염) 10mg 무게를 달고, 10 mL의 프로필렌 글리콜(USP 등급)로 용해시키고, 무균 기술을 이용하여 millex GP 주사기 필터를 이용하여 멸균 유리(유형 II) 용기를 이용하여 상기 용액을 멸균 여과시킨다. 비경구 투여에 앞서, 90 mL의 멸균 수가 포함된 바이알에 프로필렌 글리콜 안에 상기 용액 10mL을 추가하고, 잘 혼합한다.
실시예 5.
화학식 I의 화합물로 유리체내 주사용 현탁액의 제조.
화학식 I의 미분화된(micronized) 화합물(5 ㎛의 평균 입자 크기) 10mg 무게를 달고, PBS(Gibco, pH 7.4)에 용해된 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스(Aqualon 7LXF) 및 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda)의 100 mL 용액에 혼합하면서 서서히 추가한다. 최종 현탁액은 2 mL 유리 바이알에 로딩되고, 증기살균에 의해 최종 살균된다.
화학식 I의 미분화된 화합물을 열 살균하고, PBS(Gibco, pH 7.4)에 용해된 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스(Aqualon 7LXF) 및 0.05% tween 80 HP-LQ-MH (Croda)의 멸균 여과된 100 mL 용액과 무균 혼합 또한 고려된다.
토끼의 유리체 주사용 30G 바늘 및 대략적으로 50 ㎕를 이용하여 투여되었고, 눈의 후면(맥락막/망막)에 약물의 존재는 아세토니트릴/포름산 용액을 이용하여 LC/MS 분석으로 확인되었다.
실시예 6.
화학식 I의 화합물로 고실(intratympanic)내 주사용 조성물.
화학식 I의 화합물 10mg 무게를 달고, 10 mL의 프로필렌 글리콜(USP 등급)로 용해시키고, 무균 기술을 이용하여 millex GP 주사기 필터를 이용하여 멸균 유리(유형 II) 용기를 이용하여 상기 용액을 멸균 여과시킨다. 비경구 투여에 앞서, 90 mL의 멸균 수가 포함된 바이알에 프로필렌 글리콜 안에 상기 용액 10mL을 추가하고, 잘 혼합한다.
원창막(round window membrane)을 표적으로 하는 고실내 주사용 25G 바늘과 대략적으로 200 ㎕를 이용하여 투여된다.
실시예 7.
폐 섬유증 치료를 위하여 화학식 I의 화합물로 폐 전달용 조성물의 제조 화학식 I의 화합물 (또는 이의 염) 100mg 무게를 달고, 1.5% 덱스트로즈 (또는 락토즈) + 0.05% 틸옥사폴(tiloxapol)의 용액 100mL에 혼합하면서 서서히 첨가된다. 최종 용액은 millex GP 주사기 필터를 이용하여 멸균 여과된다.
제트 분무기 (Pari LC plus) 또는 에어도즈(aerodose) 분무기를 이용하여 투여된다.
C57/Bl6 마우스에서 15 LPM의 유속에서 코의 쳄버(CH 기술) 만을 통하여 30분간 투여되고, 입자 크기 분포 및 투여분량은 포트중 하나에 위치된 7 스테이지 임펙터(1 LPM)에 의해 측정되었다. 1.8 ㎛의 GSD로 1.2㎛의 중앙 에어로졸 입자 크기가 획득되었고, 마우스당 1.8 μM/min 투여속도가 획득되었다.
마우스(C57/Bl6) 내 화학식 I 화합물의 농도
흡입 농도 (ng/mL)
시간대 (h) 혈장 폐 비율
0.25 188 12600 67
2 132 7510 57
6 29.9 5225 175
23 453 2945 7
0.5 mg/mL의 화학식 I 화합물의 희석제 제제는 C57/bl6 마우스 (경기관지 투여를 통하여 블레오마이신 투여에 의해 블레오마이신에 의해 유도된 폐 섬유증을 가진 동물)에게 10분과 30분 동안 분무되었고, 화학식 I의 화합물은 14일 동안 매일 20 LPM의 유속에서 코의 쳄버(CH 기술) 만을 통하여 전달되었다. 14일 종료시점에, 동물은 MMP-7 수준에 대해 검사되었으며, 폐 섬유증 평가를 위하여 등급 시스템을 이용하여 폐는 등급화되었다.
처리 Ashcroft 등급 MMP-7 수준 (ng/mL)
PBS/투여없음 0.25 10
블레오마이신/비이클 3.04 13.6
블레오마이신/ 화학식 I의 화합물 10분 에어로졸 3.52 10.7
블레오마이신/ 화합물 화학식 I의 화합물 30분 에어로졸 2.08 9.4
실시예 8.
화학식 I의 화합물로 약물-용리 물질 현탁액의 제조.
용액 1 (활성물질 함유 PLGA): 425mg PLGA 50:50 (PLGA 0.55-0.75, Lactel B6010-2P) + 4.5 mg 화학식 I의 화합물 + 4mL 디클로로메탄, 용해될 때까지 잘 혼합한다.
용액 2 (1% PVA 용액): 40 mL DI 물을 추가하고, 413 mg의 폴리비닐 알코올 (Sigma 87-89% 가수분해된, PN 363170-25)을 추가하고, 용해될 때까지 혼합하고, 0.22 μ PES 주사기 필터 (Millipore Millex GP)를 통하여 멸균 여과시킨다.
PLGA 극미랍자 형성: 20 mL의 용액 2를 깨끗한 멸균 용기에 추가하고, 혼합하면서(고속 혼합), 총 4 mL의 용액 1을 용액 2에 서서히 추가한다.
본 명세서에서 용어"포함된(comprising)"은 "포함하는(including)" "함유하는(containing)" 또는 "~특징으로 하는(characterized by)"과 동의어이며, 포괄적이거나 또는 "한도가 없으며(open-ended)" 추가적인, 언급안된 요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.

Claims (53)

  1. 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112018024325919-pct00159
    .
  2. 청구항 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 및 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는, 폐 섬유증 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 다음에서 선택된 장애 또는 질환을 치료함에 사용함을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염: 당뇨병 망막증, 폐 섬유증, 류마티스 관절염, 경화증, 진균성 또는 바이러스성 감염, 뼈 또는 연골 질환, 알츠하이머 질환, 골관절염 및 폐 질환.
  4. 청구항 1에 있어서, Wnt 신호생성 성분들에서 돌연변이에 의해 야기되는 유전질환을 치료함에 사용하기 위한 것으로서, 이 때 유전질환은 다음에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염: 대장용종, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 초자체망막증, 망막 혈관신생성, 초기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 신드롬, 뮬러-관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 진성 당뇨병 유형 2, Fuhrmann증후군, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel 단지증 증후군, 이 손발톱 피부 형성장애 , 비만, 손/발 분리 기형, 미추 중복 증후군, 무치증, 윌름 종양, 골격 이형성, 소진피형성저하증, 상염색체 열성 무감마글로불린혈증, 신경관결손증, 알파 지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 취약 X 증후군, ICF 증후군, Angelman 증후군, Prader-Willi 증후군, Beckwith-Wiedemann 증후군 및 Rett 증후군.
  5. 청구항 3에 있어서, 장애 또는 질환은 골관절염임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
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