MXPA06013250A - Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos. - Google Patents

Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.

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MXPA06013250A
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Kevin Cusack
Jose-Andres Salmeron-Garcia
Thomas D Gordon
Claude E Barberis
Hamish J Allen
Agnieszka K Bischoff
Michael M Friedman
Dawn M George
Gregory P Roth
Robert V Talanian
Christine Thomas
Grier A Wallace
Zhengtian Yu
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Abstract

Un compuesto o sales farmaceuticamente aceptables del mismo de la Formula (I), en donde los sustituyentes son como se definen en la presente, los cuales son utiles como inhibidores de quinasa.

Description

INHIBIDORES DE QUINASA COMO AGENTES TERAPÉUTICOS ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN La fosforilación de proteínas, en residuos de aminoácidos específicos, es importante para la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo el progreso del ciclo celular y la división celular, la transducción de señales, y la apoptosis. La fosforilación normalmente es una reacción de transferencia del g rupo fosfato terminal del ATP hacia el sustrato de proteína. La estructura específica en el sustrato objetivo a la que se transfiere el fosfato es un residuo de tirosina, serina, o treonina . Debido a que estos residuos de aminoácidos son las estructuras objetivas para la transferencia de fosforilo, estas enzimas de quinasa de proteína son común mente referidas como quinasas de tirosi na o quinasas de serina/treonina (S/T) . Las reacciones de fosforilación , y las reacciones de fosfatasa contrarrestadoras, sobre los residuos de tirosina, serina y treonina, están involucradas en incontables procesos celulares subyacentes a las respuestas a diversas señales intracelulares , a la regulación de las funciones celulares, y a la activación o desactivación de los procesos celulares. Con frecuencia participa una cascada de quinasas de proteína en la transducción de señales intracelulares, y son necesarias para la realización de los procesos celulares. Debido a su ubicuidad en estos procesos, las q uinasas de proteína se pueden encontrar como una parte integral de la membrana de plasma o como enzimas citoplásmicas, o se pueden localizar en el núcleo, con frecuencia como componentes de complejos de enzimas. En muchos casos, estas quinasas de proteína son un elemento esencial de los complejos de enzima y proteína estructural que determinan dónde y cuándo ocurre un proceso celular dentro de una célula. Dada la importancia y diversidad de la función de la quinasa de proteína, no es sorprendente que las alteraciones en la fosforilación estén asociadas con muchas enfermedades, tales como cáncer, diabetes, inflamación, e hipertensión. Por consiguiente, es deseable la identificación de moléculas pequeñas efectivas que inhiban específicamente las quinasas de proteína involucradas en la proliferación celular, señalización, diferenciación, producción de proteína, o metabolismo anormales o inapropiados. En particular, la identificación de métodos y compuestos que inhiban de una manera específica la función de las quinasas que estén involucradas en la modulación inmune o en los trastornos proliferativos. La presente invención proporciona compuestos novedosos que inhiben una o más quinasas de tirosina o de serina/treonina receptoras o no receptoras. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tienen una IC50 de apro?imadamente 20 µM o menos en un ensayo de fosforilación de COT en macrófagos. En una primera modalidad, un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también tiene cuando menos una de las siguientes propiedades: a) inhibe la señalización de pErk resultante del estímulo de LPS en un macrófago con una EC50 de aproximadamente 6 µM o menos; b) inhibe la producción de TNF-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de aproximadamente 20 µM o menos; c) inhibe la producción de IL-1 resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de aproximadamente 20 µM o menos; d) inhibe la producción de TNF-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de aproximadamente 10 µM o menos; e) inhibe la producción de I L-1 resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de aproximadamente 10 µM o menos; f) inhibe el TNF-alfa inducido por LPS en un ratón con una ED50 de aproximadamente 100 miligramos/kilogramo o menos; o g) inhibe la IL-1 inducida por LPS en un ratón con una ED50 de aproximadamente 100 miligramos/kilogramo o menos; o h) inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de aproximadamente 500 miligramos/kilogramo/día o menos.
E n una segu nda m odalidad , la invención proporciona un com puesto o sales farm acéuticamente aceptables del m ism o , de acuerdo con cu alq u iera de las invenciones anteriores, en donde este com puesto tam bién inhibe la señalización d e pE rk resultante del estím ulo de LPS en un m acrófago con u na E C5o de aproximadamente 6 µM o menos. En una tercera modalidad , la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de aproximadamente 20µM o menos. En una cuarta modalidad , la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la producción de I L-1 resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de aproximadamente 20 µM o menos. En una quinta modalidad , la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de aproximadamente 1 00 µM o menos. En una se?ta modalidad , la ¡nvención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la producción de IL-1 resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de apro?imadamente 100 µM o menos. En una séptima modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe el TNF-alfa inducido por LPS en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 100 miligramos/kilogramo o menos. En una octava modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la IL-1 inducida por LPS en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 100 miligramos/kilogramo o menos. En una novena modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 500 miligramos/kilogramo/ día o menos. En una décima modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una IC50 de apro?imadamente 20 µM o menos en un ensayo de fosforilación de COT en macrófagos, y que tiene una fracción de la fórmula: como un componente de su estructura completa, en donde: A se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C, y N; B se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C, y N; D se selecciona a partir de C, N, S, O, y C = C; en donde opcionalmente está un doble enlace entre A y D, o entre B y D; en el entendido de que A, B, y D no son cada uno S al mismo tiempo, no son todos O al mismo tiempo, ni son todos C = C al mismo tiempo, ni son S-O-S ni son O-S-O; en el entendido además de que A y B no son enlaces al mismo tiempo, A-D ó B-D no son S-S, y A-D ó B-D no son O-O; U es C ó N; V es C ó N; y W es C ó N. En una décimo-primera modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde la fracción es de la fórmula: N^ En una décimo-segunda modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde la fracción es de la fórmula: En una décimo-tercera modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde la fracción es de la fórmula: En una décimo-cuarta modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde la fracción es de la fórmula: N'v¿* En una décimo-quinta modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde la fracción es de la fórmula: En una décimo-se?ta modalidad, la ¡nvención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una IC5o de apro?imadamente 5 µM o menos en un ensayo enzimático de MK2 HTRF en ATP 5 µM. En una décimo-séptima modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también tiene cuando menos una de las siguientes propiedades: a) inhibe la formación de fosfo-Hsp27 resultante del estímulo de LPS en un macrófago con una EC50 de apro?imadamente 10 µM o menos; b) inhibe la producción de TNF-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una ECS0 de apro?imadamente 20 µM o menos; c) inhibe la producción de TNF-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de apro?imadamente 10 µM o menos; d) inhibe el TNF-alfa inducido por LPS en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 100 miligramos/kilogramo o menos; o e) inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 500 miligramos/kilogramo/día o menos. En una décimo-octava modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la formación de fosfo-Hsp27 resultante del estímulo de LPS en un macrófago con una EC50 de apro?imadamente 10 µM o menos. En una décimo-novena modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la producción de TNF-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de apro?imadamente 20 µM o menos. En una vigésima modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la producción de TNF-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de aproximadamente 100 µM o menos. En una vigésimo-primera modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe el TNF-alfa inducido por LPS en un ratón con una ED50 de aproximadamente 100 miligramos/kilogramo o menos.
En una vigésimo-segunda modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde este compuesto también inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de aproximadamente 500 miligramos/kilogramo/ día o menos. En una vigésimo-tercera modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una IC5o de aproximadamente 10 µM o menos en un ensayo enzimático de MK2 HTRF en ATP 10 µM, y que tiene una fracción de la fórmula: como un componente de su estructura completa, en donde: A se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C, y N; B se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C, y N; D se selecciona a partir de C, N, S, O, y C = C; en donde opcionalmente está un doble enlace entre A y D, o entre B y D; en el entendido de que A, B, y D no son cada uno S al mismo tiempo, no son todos O al mismo tiempo, ni son todos C=C al mismo tiempo, ni son S-O-S ni son O-S-O; en el entendido además de que A y B no son enlaces al mismo tiempo, A-D ó B-D no son S-S, y A-D ó B-D no son O-O; U es C ó N; V es C ó N; y W es C ó N. En una vigésimo-cuarta modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): O), sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, o pro-fármacos del mismo, en donde: A se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C(J), C(J)2, y N(J); B se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C(J), C(J)2, y N(J); D se selecciona a partir de C, N, S, O, y C=C; en donde opcionalmente está un doble enlace entre A y D, o entre B y D; en el entendido de que A, B, y D no son cada uno S al mismo tiempo, no son todos O al mismo tiempo, ni son todos C=C al mismo tiempo, ni son S-O-S ni son O-S-O; en el entendido además de que A y B no son enlaces al mismo tiempo, A-D ó B-D no son S-S, y A-D ó B-D no son O-O; U es C(J) ó N; V es C(J) ó N; y W es C(J) ó N; en el entendido de que U, V, y W no son todos N al mismo tiempo; J, en cada presentación, es independientemente H o halógeno, o es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de Y-Z, -OR3, -S(R3), -S(O)R3, -S(O)2R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)N(R3)2, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)-alifático-O-C(O)-alifático, -C(=O)-O-alifático-arilo, -C(=O)-O-alifático-cicloalquilo, -C(=O)-O-alifático-heterociclilo, -fenilo-N(R3)-alifático-arilo, -fenilo-N(R3)-alifático-cicloalquilo, fenilo-N(R3)-alifático-heterociclilo, -fenilo-N(R3)-alifático, -fen i lo-N(R3)-alifático-cí cloalquilo, -feni lo-N(R3)-a rilo, -fenilo-N(R3)-COOH, heterocíclilo-SO2-NH-fenilo-, fenilalcoxilo, y CHO; J se puede nombrar como J1, J2, etc. con el fin de proporcionar un medio no ambiguo para identificar a cuál átomo está unida una fracción; Y se selecciona a partir de un enlace, alifático, C(=O), C( = N(R3)), C( = N-N(R3)2), C( = N-OR3), S(O) y S(O2), NR3-C( = O), C(=O)NR3, N(R3)C( = O)N(R3), y NR3, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente precedido o seguido por un grupo alifático opcionalmente sustituido; Z es a, H, halógeno, CN, CF3, N(R3)2, OR; o es independientemente una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de alifático, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)a-C(O)-N(R3)2, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -C(O)CF3, -S(O)R3 y -SO2R3; X1 es un enlace, halógeno, N(R3), alifático, O, S, SO, SO2, C( = NR3), C( = N-N(R3)2), N(R3)SO2, SO2N(R3), N(R3)C(O)N(R3)S(O), N(R3)(CH2)aN(R3)C( = O), N(R3)C( = O)N(R3), C(O)O, C(O), N(R3)C(O), C(O)N(R3), N(R3)C(O)N(R3), (CH2)aN(R3), N(R3)(CH2)a, ó (CH2)aN(R3)(CH2)a; R1 es un enlace, una fracción de la fórmula A: (A), o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de un grupo alifático, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cicloalquilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,1-dioxi-benzoisoti azolilo, furanilo, 1H-imidazo[1,2-a]imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, ¡midazo[2, 1-b] [1,3] ti azolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, ¡soxazolilo, morfolinilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenil-sulfonilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, H-piridininona, piridinilo, pirido-oxazolilo, pirid o-tiazol ilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolo-pi ridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidronaftilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido por uno o más Rb; en donde, cuando r es 1, entonces D,, d, J1t L-,, y M, se seleccionan cada uno independientemente a partir de CRb y N, en el entendido de que cuando menos dos de D,, d, J,, L,, y Mn son CRb; ó cuando r es 0, entonces uno de D1f d, L y M, es NRb, uno de D,, G,, L,, y M, es CRb, y los restantes se seleccionan independientemente a partir de CRb, S, O, y N; cuando R1 no es un enlace, entonces X2 es un enlace, N(R3), O, S, SO, SO2, C( = NR3), C( = N-N(R3)2), N(R3)SO2, SO2N(R3), N(R3)C(O)N(R3)S(O), N(R3)(CH2)aN(R3)C( = O), N(R3)C( = O)N(R3), C(O)O, C(O), N(R3)C(O), N(R3)C(O)N(R3), C(O)N(R3), (CH2)aN(R3), N(R3)(CH2)a, ó (CH2)aN(R3)(CH2)a; o cuando R1 es un enlace, entonces X2 es un enlace y R2 no es un enlace; R2 es un enlace, R3 es una fracción de la fórmula B: °p (B)?. o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de un grupo alifático, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cicloalquilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,1-dioxi-benzoiso ti azolilo, furanilo, 1H-imidazo[1,2-a]imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridínilo, imidazo[1,2-a]pir¡midinilo, imidazo [2, 1-b][1,3]tiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, ¡soxazolilo, morfolinilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenil-sulfonilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, H-piridininona, piridinilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolo-piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidronaftilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido por uno o más Rb; en donde, cuando m es 1, entonces D2, G2, J2, L2, y M2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de CRd y N, en el entendido de que cuando menos dos de D2, G2, J2, L2, y M2 son CRd; ó cuando m es 0, entonces uno de D2, G2, L2, y M2 es NRd, uno de D2, G2, L2, y M2 es CRd, y los restantes se seleccionan independientemente a partir de CRd, S, O, y N; Rb y Rd son un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, fusionado con el anillo que el que esté unido; ó Rb y Rd, en cada presentación, son independientemente hidrógeno, un halógeno, -OR3, NO2, OCF3, OH, CF3, CN, C(O)H, C(O)OH, OCH3, o se seleccionan a partir de un grupo alifático, alco?ilo, alifático-C(O)-, alifático-O(O)C-, alifático-S-,alifático-S(O)p-, grupos amido, amino, amino-alco?ilo, arilo, aril-alco?ilo-, aril-alifátíco-, arilo?ilo, arilo-C(O)-, arilo-O(O)C-, arilo-S-, arilo-S(O)p, aril-alifático-S-, carbo?amido, cicloalquilo, cicloalquil-alcoxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquil-alifático-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo-O(O)C-, cicloalquilo-S-, cicloalquil-alifático-S-, cicloalquilo-S(O)p-, hetero-ciclilo, hetero-ciclo-alcoxilo, hetero-ciclo-alifático, hetero-ciclilo?ilo, hetero-ciclilo-C(O)-, hetero-ciclilo-O(O)C-, hetero-ciclo-S-, hetero-ciclo-S(O)p-, hetero-ciclo-alifático-S-, CF3-carbonil-amino, CF3-sulfonamido, -ZJC(O)N(R3)2, -ZJN(R3)-C(O)- R4, -Z1-N(R3)-S(O)2-R4, -ZJN(R3)-C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)R3, -N(R3)-C(O)OR3, -O-R4-C(O)-heterociclilo-OR3, Re y -CH2ORe, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido; p es 1 ó 2; Re, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -(C1-C8)-NRfR9, -Q-(CH2)t-NRfR9, -Q-(CH2) O-alquilo, -Q-(CH2),-S-alquilo, ó -Q-(CH2) OH; Rf y R9 son cada uno independientemente H, un grupo alifático, alcanoílo, o SO2-alquilo; ó Rf, R9, y el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman juntos un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t es un entero de 2 a 6; Q es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, ó NRh; Rh es H o un grupo alifático; Z1, en cada presentación, es independientemente un enlace covalente o un grupo alifático; R3, en cada presentación, es H, CN, CF3, o se selecciona independientemente a partir del grupo opcionalmente sustituido alifático, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, -(CH2)a-C(O)-N(R4)2, -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -C(O)CF3, -S(O)R5, y -SO2R5; a es un entero de 1 a 5; R4, en cada presentación, es H o una fracción opcionalmente sustituida independientemente seleccionada a partir de alifático, aril-alifático, cicloalquil-alifático, heterociclil-alifático, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo; R5 es H ó CF3, o es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de alifático, arilo, y heterociclilo; en el entendido de que: cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; X1 es O, S(O)„, C = CH2, CH-CH, CH(OH), C( = O), C( = L)NH, OCH2, CH2, ó C(OH)(CH2OH), en donde n es 0, 1, ó 2; entonces R1-X2-R2 no es fenilo, cicloalquilo, piridinilo, furanilo, ó 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, COOR, NHC( = 0)R, C( = 0)NHR, COR, NH2, CN, 1 -pirazol ilo, o alcoxilo; en donde R es H o se selecciona a partir de alquilo, alquil-arilo, y morfolinilo, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido; cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; entonces XJRJX2-R2 no es H, Cl, Br, ó -SCH2C( = O)NH2; cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; entonces U no es C(J), en donde J es: cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; X1 es O, S(O)n, C = O, ó NCH3, en donde n es 0, 1, ó 2; o cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; X1-R1-X2-R2 es morfolinilo; entonces Y-Z no es: -C(=O)-NH-CH3, -C( = O)-N(CH3)2, -C( = O)-NH-(CH2)2OH, -C( = O)-NH-CH(CH3)-C( = O)-OH, -C( = O)-NH-CH2OH, -C( = O)-NH-CH2-C( = O)-OCH3, -C( = O)-NH-CH2-C( = O)-NH2, -C( = O) = NH-CH2-CHO, -C( = 0)-CH(CH3)-C( = O)-NHCH3, -C( = O)-CH2-CN, -CH = CH-C( = O)-NH2, -CH(OH)-CH(OH)-C( = O)-NHCH3, -C = N(CH3)NH2, -C = N(H)-OCH3, -O-fenilo, en donde el fenilo está sustituido por -CH2=CH2-C( = O)-OH, -CH2OH, ó -NH-C( = O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-fenil-morfolinilo, oxadiazolilo opcionalmente sustituido por NH2, S, CH3, -NH-CH3, o fenilo, triazolilo opcionalmente sustituido por CH3 ó por CH3 y NH2, isoxazolilo sustituido con NH2, cuando U es CH, V es N, W es CH, B es S, A es CH, D es C, y X1 es NH, entonces Y-Z no es -C(=O)-NH-CH3, ni cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; Y-Z es -C( = O)NH2, entonces XJRJX2R2 no es: cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; entonces X1-R1-X2-R2 no es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CF3, Cl, ó F; y cuando A es C(J); D es C; y hay un doble enlace entre A y D; B es S; U es N; V es C; W es C; Y-Z es H, metilo, etilo, o propilo; X1-R1-X2-R2 es -NH2; entonces J no es un fenilo sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J es NH2 ó NHCH3; Y es un enlace; Z se selecciona a partir de fenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tienilo, 1 ,3-dihidro-benzo[c]isotiazolilo, ciciohexilo, ciclopentilo, etilo, imidazolilo, metilo, furanilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidro-furanilo, tiazolilo, tienilo, y 1,1-dióxído de tiomorfolina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o Z es -CH = CH-CH3; entonces XJRJX2-R2 no es -C( = O)NH2; cuando la fórmula (I) es: en donde: J es -C( = O)NH2; Y es un enlace; Z es ciciohexilo, tiazolilo, o fenilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es NH2 ó NHCH3; Y es un enlace; Z se selecciona a partir de fenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tienilo, 1 ,3-dihidro-benzo[c]isotiazolilo, ciciohexilo, ciclopentilo, etilo, imidazolilo, metilo, furanilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidro-furanilo, tiazolilo, tienilo, y 1,1-dióxido de tiomorfolina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, ó Z es -CH = CH-CH3; entonces J no es -C(=O)NH2; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es etilo o propilo, y Z es fenilo u OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J es -C(=O)-NH-R, en donde R se selecciona a partir de fenilo, pirazolilo, piridilo, isoxazolilo, y piridinilo, y puede estar opcionalmente sustituido; J1 es H, piridinilo, o tetrahidrofuranilo; Y es -C( = 0) o un enlace; y Z es metilo, etilo, tetrahidro-piranilo, OCH3, o piperidinilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R -X2-R2 no es OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: X1-R1-X -R2 es -C(=O)-NH-R3, en donde R3 se selecciona a partir de fenilo, pirazolilo, piridilo, isoxazolilo, y piridinilo, y puede estar opcionalmente sustituido; Y es -C( = O) ó un enlace; Z es metilo, etilo, tetrahidro-piranilo, OCH3, o piperidinilo opcionalmente sustituido; y J1 es H, piridinilo, o tetrahidro-piranilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J1 es Cl, F, ó H; J2 es -CH2-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido; -CH2CH2CH2-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; -CH2-CH2-morfolinilo ó CH2-CH2-CH2-morfolinilo; J3 está opcionalmente sustituido, y se selecciona a partir de -C(=O)-NH-ciclopentilo, -C( = O)-NH-ciclohexilo, -C(=O)-NH-CH2CH3, -C(=O)-NH-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, -C(=O)-NH- CH(CH2-fenilo)-CO2CH3, -C( = O)-NH-CH(CO2CH3)-CH2-fenilo, -C( = O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-fenilo, -C( = O)-tetrahidro-quinolinilo, -C( = O)-NH-CH(CH3)-CH2-CH3, -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-CO2CH3, -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-oxazolilo; -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-NH2, -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-N(CH3-CH2-S-CH3)-C( = O)-OCH3, -C( = O)-NH-CH(CH(CH3)2)-C( = O)-OCH3, -C( = O) = NH-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-OC(CH3)3, -C( = O)-NH-CH-(CH2-fenil?)-C( = O)-OCH2CH3, -C( = O)-NH-CH(CH3)-fenilo, -C( = O)-NH-CH(-CH2-tienilo)-C( = O)-OCH3, -C(=O) = NH-CH(tiazolilo)-C(=O)-OCH3, y -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-tetrazolilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 se selecciona a partir de H, pentilo, -CH2-CH2-piperidinilo, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-piridinilo, -CH2-CH2-CH2-morfolinilo, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-pirrolidinilo, -N(CH2CH3)2, -CH2-CH2-ciclohexilo, -CH2-CH2-N(CH(CH3)2, -CH2-CH2-OCH2CH3, -CH2-CH2-CH2-OCH2-fenilo, -CH2-tetrahidro-furanilo, -CH2-CH2-morfolinilo, en donde el morfolinilo está opcionalmente sustituido, -CH2-CH2-O-fenilo, -C( = O)-O-C(CH3)3, y COOH; y J2 es -C( = O)-NH-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo ó -CH2-CH2-morfolinilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es OCH3 ó CH3; J2 es -C( = O)-NH-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo -C( = O)-NH-CH(CO2CH3)-CH2-fenilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 es H, OH, ó -CH2-CH2-morfolinilo; J2 es H ó -S-CH2-CH2-CH3; J3 es -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-CO2CH3, ó -C( = O)-C( = O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X -R2 no es OCH3; cuando la fórmula (I) es: en donde: J está opcionalmente sustituido, y se selecciona a partir de 1 ,2,4-triazolilo, pirazolilo, y pirazinilo; Y es un enlace; Z es H ó CH3; entonces X1-R'-X2-R2 no es OCH3; cuando la fórmula (I) es: R2 en donde: Y es un enlace; Z es H ó CH3; X1-R1-X2-R2 está opcionalmente sustituido, y se selecciona a partir de 1 ,2,4-triazolilo, pirazolilo, o pirazinilo; entonces J no es OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J es H ó CH3, y J1 es tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: Y es -C( = O), y Z es fenilo opcionalmente sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es -NH-C(=O)-NH2, NH2, ó piridinilo; Y es -C( = O); y Z es tienilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: Y es -C( = 0), y Z es fenilo sustituido con dos metilos; cuando la fórmula (I) es: en donde: J se selecciona a partir de H, -NH-C(=0) = NH-CH(C(C = 0)OH)-CH2-CH2)CH3)2, CH3, isopropilo, -NH-CH2CH3, y -NH-CH2-CH2OH; J se selecciona a partir de ciciohexilo, ciclopentilo, piridinilo, y fenilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace; Z se selecciona a partir de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, ciciohexilo, ciclopentilo, y fenilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es -NH-etilo, en donde el etilo está opcionalmente sustituido con OH; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J es -C(=0)-C(=0)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J es H ó -C(=0)-OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es -C( = O), y Z es fenilo sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 se selecciona a partir de: • -C( = O)-OCH3, -CH2OH, CHO, -CH = CH-CHO, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2CH2CH3, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CO2Na, -CH = CH- CH(OH)-CH2-CH(OH)-CO2Ca, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)- CH2CO2H, 2,2-dimetil-1,3-dioxano sustituido, y -CH = CH-CH2-CH(OH)-CH2-C( = O)-CH2-CO22CH2CH3; J3 se selecciona a partir de etilo, bencilo sustituido, -CH2-CH2-CH(fenilo)-CH3, y fenilo sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 se selecciona a partir de -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2CO2CH2CH3, 4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona, 2, 2-di meti 1-1 ,3-dioxano opcionalmente sustituido, y -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2CO2Ca; J2 se selecciona a partir de -C(CH) = CH2, ciclopropilo, y ciciohexilo; J3 se selecciona a partir de -CH = CH-CH3, hexilo normal, butoxilo, 2-pirimidinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, piperazinilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxilo opcionalmente sustituido, y bencilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace, y Z es H, entonces X1-R1-X2-R2 no es fenilo sustituido con F, o fenilo sustituido con F y CH3; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 se selecciona a partir de -CH = CH-CH(OH)-CH2CH(OH)-CO2CH2CH3, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2H, -CH = CH-CH(OH)-CH2CH(OH)-CH2CO2Ca, 4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona, 2,2-dimetil-1,3-dioxano sustituido, -CH = CH-CH(OH)-CH2-C( = 0)-CH2CO2CH2CH3, -CH = CH-CH(OH)-CH2-C( = O)-CH2-CH2-CO2CH2CH3, -CH = CH-C( = O) = CH2-C( = O)-CH2CO2CH2CH3, y -CH = CH-C( = O)- CH(OH)-CH2-CO2CH2CH3; J2 se selecciona a partir de H, isopropilo, metilo, propilo normal, hexilo normal, -C(CH3) = CH2, y ciclopropilo; J3 se selecciona a partir de H, isopropilo, fenilo, propilo normal, Cl, OCH3, N(CH3)2, bencilo, butilo, etilo, metilo, isobutilo, y ciclopentil-metilo; Y es un enlace; y Z se selecciona a partir de metilo, isopropilo, propilo normal, etilo, butilo normal, Br, Cl, hexilo, -CH = CH2, fenilo, 2-naftilo, y 3-piridi lo; entonces X -R1-X2-R2 no es fenilo sustituido con F, Cl, ó CH3, o fenilo sustituido con F y CH3; cuando la fórmula (I) es: /R2 en donde J1 es OH ó H; y J2 es -C( = O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido con CH3 y fenil-carbonilo; entonces XJRJX2-R2 no es -OCH3-CF3 u OH; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es CH2, -CH(OH), ó -C( = O); Z es isoquinolinilo, ó Z es fenilo opcionalmente sustituido con OH; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde X1-R1-X2-R2 es -NH-tiazolilo, en donde el tiazolilo está opcionalmente sustituido con CN; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J es -NH-tiazolilo, en donde el tiazolilo está opcionalmente sustituido con CN; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J1 es H ó -C(=O)-N(CH3)2; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es tetrahidro-furanilo sustituido, y J2 es CN, etilo, CH3, ó H; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es tetrahidro-furanilo sustituido, y J2 es CN, etilo, metilo, ó H; un compuesto de la fórmula (I) no es: cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 es H ó CH3; J2 es fenilo sustituido con F; Y es un enlace; y Z es piridazinilo, pirimidinilo, ó piridinilo; entonces X1-R1-X2-R2 no es Cl; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es un enlace, y Z es piridinilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: Y es -C( = 0), y Z es fenilo opcionalmente sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 es H u OH; J2 es fenilo sustituido con F, tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido, ó -C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; J3 es H ó -S-propilo; Y es un enlace; y Z es piridinilo, NH2, ó H; entonces X1-R1-X2-R2 no es -NH-CH2C( = O)-OCH2CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH2-benzo[1,3]dioxazolilo, -N H -benzof 1 ,3]d ¡oxazol i lo, -NH-CH2-fenilo, -NH-CH2-CH(CH2CH3)2, -NH-CH2CH2-OEt, en donde Et está sustituido con OH, -NH-CH2-C(=O)-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)-COOH, -NH-C( = O)-OCH2CH3, -NH-CH2-C( = O)OH, ó -NH-CH2CH2-OCH2-CH2-CH2OH; cuando la fórmula (I) es: en donde: j' es H u OCH3, J2 es H, -C( = O)-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-OCH3, ó -C( = O)-NH-C (-CH2-fenilo)H-C(=O)-OCH3; y J3 es H ó -CH2-CH2-morfolinilo; entonces X no es butilo, pentilo, o fenilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J no es -C( = O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; cuando la fórmula (I) es: - « »' X1 y J -X ,X- en donde: J1 es -CH = CH2 ó -S-propilo; J2 es -C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; J3 es H ó -SO2-fenilo; J4 es H ti OH; Y es un enlace; y Z es fenilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es -CH=CH2 ó -S-propilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: En una vigésimo-quinta modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde B es S, N u O; X1 es un enlace, O, S, ó NH. En una vigésimo-sexta modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde: U es CH; V es N; W es CH ó CNH2; A es CH; D es C, y hay un doble enlace entre A y D; B es S ó N; Y-Z es tetrazol, -C( = 0)N(R3)2, -C( = O)NR3OR3, -NR3C( = O)R3, ó -C( = O)OR3; X1 es un enlace, O, ó NH; y R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de fenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1 ,1-dioxi-benzoisotiazolilo, furanilo, 1H-imidazo[1,2-a]imida zolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo [1,2-a]pirimidin¡lo, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenil-sulfonilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, H-piridininona, piridinilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolo-piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidronaftilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, En una vigésimo-séptima modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde: R1 es fenilo o piperidinilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rb. En una vigésimo-octava modalidad, la ¡nvención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde: Y-Z es un tetrazol, -C( = O)N(R3)2, -C( = O)NR3OR3, ó -C( = O)OR3.
En una vigésimo-novena modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde: X1 es NH o un enlace; B es S. En una trigésima modalidad, la invención proporciona un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde: Y-Z es -C( = O)N(H)2; y X2 es un enlace, NH, ó CH2, y R2 es benzoxazolilo insustituido, o fenilo opcionalmente sustituido con OH, CN, CONH2, ó Br. En una trigésimo-primera modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde el compuesto es: en donde Ra se selecciona a partir de OH, CN, H, y CONH2. En una trigésimo-segunda modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde el compuesto es: en donde Rd se selecciona a partir de OH, CN, H, y CONH2. En una trigésimo-tercera modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde el compuesto es: En una trigésimo-cuarta modalidad, la ¡nvención proporciona un método para inhibir una o más actividades de quinasa de proteína en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable, un pro-fármaco, o metabolitos biológicamente activos del mismo, al paciente. En una trigésimo-quinta modalidad, la invención proporciona un método para inhibir COT en un sujeto humano que sufra de un trastorno en donde la actividad de COT sea perjudicial, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable, un pro-fármaco, o metabolitos biológicamente activos del mismo, al paciente. En una trigésimo-sexta modalidad, la invención proporciona un método para inhibir MK2 en un sujeto humano que sufra de un trastorno en donde la actividad de MK2 sea perjudicial, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable, un pro-fármaco, o metabolitos biológicamente activos del mismo, al paciente.
En una trigésimo-séptima modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable, un pro-fármaco, o metabolitos biológicamente activos del mismo, al paciente, en donde esta condición se selecciona a partir del grupo que comprende artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis de Lyme, artritis psoriática, artritis reactiva, y artritis séptica, espondiloartropatía, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina, tiroiditis, asma, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis escleroderma, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo de trasplante de órgano (incluyendo, pero no limitándose a, rechazo de médula ósea y de órgano sólido), enfermedad inmune aguda y crónica asociada con trasplante de órgano, sarcoidosis, ateroesclerosis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Graves, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónica, granulomatosis de Wegener, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis microscópica de los ríñones, hepatitis activa crónica, uveítis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsis, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parasitarias, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversal aguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, embolia, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, malignidades, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedad de Addison, deficiencia poliglandular esporádica tipo I y deficiencia poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de insuficiencia respiratoria (aguda) de adultos, alopecia, alopecia areata, artropatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriática, artropatía eolítica ulcerativa, sinovitis enteropática, artropatía asociada con clamidia, yersinia y salmonela, enfermedad ateromatosa/arterioesclerosis, alergia atópica, enfermedad bulosa autoinmune, penfigo vulgaris, penfigo foliáceo, penfigoide, enfermedad de IgA lineal, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalitis miálgica/Enfermedad Royal Free, candidiasis mucocutánea crónica, arteritis de células gigantes, hepatitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmune criptogénica, Síndrome de Enfermedad de Inmunodeficiencia Adquirida, Enfermedades relacionadas con Inmunodeficiencia Adquirida, Hepatitis B, Hepatitis C, inmunodeficiencia común variada (hipo-gamma-globulinemia común variable), cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, falla de ovario, falla de ovario prematura, enfermedad fibrótica del pulmón, sanado de heridas crónico, alveolitis fibrosante criptogénica, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con de tejido conectivo mixta, enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada con lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de Sjógren, enfermedad pulmonar asociada con espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar vasculítica difusa, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, fibrosis por radiación, bronquiolitis obliterans, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar linfocítica infiltrativa, enfermedad pulmonar intersticial posterior a infección, artritis gotosa, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo-1 (hepatitis autoinmune clásica o lupoide), hepatitis autoinmune tipo-2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), hipoglucemia auto-inmuno-mediada, resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, osteoartrosis, colangitis esclerosante primaria, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopenia idiopática, neutropenia autoinmune, NOS de enfermedad renal, glomerulonefritidas, vasculitis microscópica de los ríñones, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, infertilidad masculina idiopática o NOS, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), oftalmía simpática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Takayasu/arteritis, trombocitopenia autoinmune, trombocitopenia idiopática, enfermedad de tiroides autoinmune, hipertiroidismo, hipotiroidismo autoinmune gotoso (enfermedad de Hashimoto), hipotiroidismo autoinmune atrófico, mixoedema primario, uveítis facogénica, vasculitis primaria, vitiligo, enfermedad aguda del hígado, enfermedades crónicas del hígado, cirrosis alcohólica, lesión de hígado inducida por alcohol, coleosatatis, hepatopatía idiosincrática, hepatitis inducida por fármacos, esteatohepatitis no alcohólica, alergia y asma, infección por estreptococos del grupo B (GBS), trastornos mentales (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), enfermedades mediadas por el Tipo Th2 y el Tipo Th1, y cánceres, tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, páncreas, ovario, próstata y rectal, y malignidades hematopoiéticas (leucemia y linfoma), y enfermedades que involucren una vascularización inapropiada, por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos. En adición, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como edema, ascitas, efusiones, y exudados, incluyendo, por ejemplo, edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), trastornos proliferativos tales como restenosis, trastornos fibróticos tales como cirrosis hepática y ateroesclerosis, trastornos proliferativos de las células mesangiales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, y glomerulopatías, angiogénesis de miocardio, colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis isquémica de miembros, isquemia/lesión por reperfusión, enfermedades relacionadas con Helicobacter de úlcera péptica, trastornos angiogénicos viralmente inducidos, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), preeclampsia, menometrorragia, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular, y retinopatías, tales como aquéllas asociadas con retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, o degeneración macular relacionada con la edad. En adición, estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitas malignos, enfermedad de Hippel Lindau, cánceres hematopoiéticos, y trastornos hiperproliferativos, tales como hiperplasia de tiroides (en especial enfermedad de Graves), y quistes (tales como hipervascularidad de estroma de ovario característica del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal), y enfermedad de riñon poliquístico, debido a que tales enfermedades requieren de una proliferación de las células de los vasos sanguíneos para su crecimiento y/o metástasis). En una trigésimo-octava modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Quinasas de proteína Las quinasas de proteína son una clase amplia y diversa de más de 500 enzimas que incluyen oncogenes, receptores de factores de crecimiento, intermediarios de transducción de señales, quinasas relacionadas con apoptosis, y quinasas dependientes de ciclina. Son responsables de la transferencia de un grupo fosfato a residuos de aminoácidos específicos de tirosina, serina o treonina, y se clasifican ampliamente como quinasas de tirosina y de serina/treonina como un resultado de su especificidad de sustrato. Quinasas de serina/treonina Las quinasas de serina/treonina son una gran sub-familia de quinasas de proteína que transfieren específicamente un grupo fosfato a una fracción de hidroxilo terminal de los residuos específicos de serina o treonina (Hanks y colaboradores (1988), Science, 241: 42-52). Un número de miembros de la familia de quinasa de serina/treonina están involucrados en la señalización inflamatoria, en el crecimiento tumoral, o en la transformación celular. Por ejemplo, las quinasas de proteína activadas por mitógeno (MAPKs) son quinasas de serina/treonina que actúan como intermediarios dentro de las cascadas de señalización de los receptores tipo Toll (TLRs), tales como TLR4, como factores de crecimiento/sobrevivencia, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y como receptores de muerte, tales como el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF). Se ha demostrado que la activación de las quinasas de proteína activadas por mitógeno, tales como las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1-2), p38a, la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), o MAPKAP-K2 (MK2), transduce la señalización en las células, tales como los macrófagos, dando como resultado la producción extracelular de citoquinas pro-inflamatorias, tales como TNF. TPL-2 es una quinasa de serina/treonina que es homologa a las quinasas de quinasa de quinasa MAP (MAP3K) en su dominio catalítico (Salmerón y colaboradores (1996), EMBO J., 15, 817-826) y es >90 por ciento idéntica al producto del proto-oncogén del COT humano (Aoki y colaboradores (1993), J. Biol. Chem., 268, 22723-22732). TPL-2 fue originalmente identificado en una forma C-terminalmente suprimida, como el producto de un oncogén asociado con los linfomas de células-T inducidos por virus de leucemia de murino de Moloney en ratas (Patriotis y colaboradores (1993), Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 90, 2251-2255). TPL-2 también es altamente homólogo a la quinasa NIK, que se ha demostrado que regula la degradación inducible de l?B- (Malinin y colaboradores (1997), Nature, 385, 540-544; Publicación Internacional Número WO 97/37016; May y Ghosh (1998), Immunol. Today, 19, 80-88). TPL-2 es esencial para la activación de una MAP2K (MEK1-2), y subsecuentemente de la MAPK (quinasa regulada por señal extracelular, ERK1-2) en macrófagos estimulados por agonistas de TLR, tales como lipopolisacáridos (LPS). TPL-2 tiene un papel crucial en la regulación del TNF inducido por LPS, I L-1 ß, y en la producción de prostaglandina-E2 inducida por COX-2 en macrófagos (Tsichlis y colaboradores (2000), Cell, 103, 1071; Tsichlis y colaboradores (2002), EMBO J., 21, 4831-4840). La expresión de COT/TPL-2 en diferentes tumores (Tsanisi y colaboradores (2000), Int. J. Mol. Med., 5, 583), y el defecto en la producción de TNF observada en ratones con eliminación genética COT (Tsichlis y colaboradores (2000), Cell, 103, 1071), sugiere que la inhibición de COT puede ser un planteamiento útil en el tratamiento de cáncer, inflamación, u otras enfermedades mediadas por las citoquinas pro-inflamatorias. MK2 (MAPKAP-K2) es una quinasa de serina/treonina críticamente involucrada en los procesos inflamatorios. MK2 es un sustrato para la senda de la quinasa MAP p38 (Stokoe y colaboradores (1992), EMBO J., 11, 3985-3994; Ben-Levy y colaboradores (1995), EMBO J., 14, 5920-5930). La activación de MK2 en las células inmunes da como resultado un arreglo de respuestas celulares, incluyendo la producción, proliferación y activación de citoquina. Los ratones con eliminación genética defectuosos en la producción de MK2 son sanos y fértiles, pero fracasan para producir citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) en respuesta a los estímulos inflamatorios (Kotiyarov y colaboradores (1999), Nat. Cell Biol., 1, 94-97). MK2 puede alterar la expresión genética mediante la fosforilación de las proteínas de enlace de ARNm (Winzen y colaboradores (1999), EMBO J., 18, 4969-4980; Lasa y colaboradores (2000), Mol. Cell Biol., 20, 4265- 4274; Rousseau y colaboradores (2002), EMBO J., 21, 6505-6514; Bollig y colaboradores (2003), Biochem. Biophys. Res. Commun., 301, 665-670; Tran y colaboradores (2003), Mol. Cell Biol., 23, 7177-7188), los factores de transcripción (Heidenreich y colaboradores (1999), J. Biol. Chem., 274, 14434-14443), u otras proteínas (Stokoe y colaboradores (1992), FEBS Lett., 313, 307-313; Sutherland y colaboradores (1993), Eur. J. Biochem., 217, 715-722; Werz y colaboradores (2000), Proc. Nati. Acad. Sci., E.U.A., 97, 5261-5266). El defecto en la producción de TNF en las eliminaciones genéticas MK2, sugiere que el efecto anti-inflamatorio de los inhibidores de MAPK p38 puede deberse en gran parte al bloqueo de la activación de MK2. Los inhibidores de MK2 pueden ser tratamientos efectivos de la inflamación o de otras enfermedades mediadas por las citoquinas pro-inflamatorias. Quinasas de proteína tirosina Las quinasas de proteína tirosina (PTKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las proteínas celulares. Esta modificación posterior a la traducción de estas proteínas de sustrato, y con frecuencia las enzimas mismas, actúa como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, o diferenciación celular (para una revisión, ver Schlessinger y Ulrich, 1992, Neuron, 9: 383-391). Se ha observado una actividad de PTK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos o malignos, así como enfermedades resultantes de una activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes), rechazo de alo-injerto, y la enfermedad del injerto contra el huésped. En adición, Las PTKs receptoras específicas de las células endoteliales, tales como KDR y Tie-2, median el proceso angiogénico, y por consiguiente, están involucradas en el soporte del progreso de cánceres y otras enfermedades que involucren una vascularización ¡napropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de prematuros, y hemangiomas infantiles). Las quinasas de tirosina pueden ser del tipo receptor (que tienen dominios extracelulares, transmembrana, e intracelulares), o del tipo no receptor (que son totalmente ¡ntracelulares). Quinasas de tirosina receptoras (RTKs). Las RTKs comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. En el presente, se han identificado cuando menos diecinueve (19) sub-familias de RTK distintas. La familia de la quinasa de tirosina receptora (RTK) incluye receptores que son cruciales para el crecimiento y la diferenciación de una variedad de tipos de células (Yarden y Ullrich, Ann. Rev. Biochem., 57: 433-478, 1988; Ullrich y Schlessinger, Cell, 61: 243-254, 1990). La función intrínseca de las RTKs es activada con el enlace del ligando, lo cual da como resultado la fosforilación del receptor y de múltiples sustratos celulares, y subsecuentemente una variedad de respuestas celulares (Ullrich y Schlessinger, 1990, Cell, 61: 203-212). Por consiguiente, la transducción de señal mediada por la quinasa de tirosina receptora es iniciada por la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), típicamente seguida por la dimerización del receptor, el estímulo de la actividad intrínseca de la quinasa de proteína tirosina, y la trans-fosforilación del receptor. De esta manera se crean sitios de enlace para las moléculas de transducción de señales ¡ntracelulares, y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplásmica que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, la división celular, diferenciación, efectos metabólícos, y cambios en el micro-ambiente extracelular; ver Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron, 9: 1-20). Quinasas de tirosina no receptoras. Las quinasas de tirosina no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. Se han identificado más de veinticuatro quinasas de tirosina no receptoras individuales, que comprenden once (11) sub-familias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK). La sub-familia de quinasas de tirosina no receptoras Src está comprendida del mayor número de PTKs, e incluyen Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. La sub-familia de enzimas Src se ha ligado con la oncogénesis y con las respuestas inmunes. Se proporciona una discusión más detallada de las quinasas de tirosina no receptoras en Bohlen, 1993, Oncogene, 8: 2025-2031, el cual se incorpora a la presente como referencia.
Se ha encontrado que muchas de las quinasas, ya sea una quinasa de tirosina receptora o no receptora, o bien una quinasa de serina/treonina, están involucradas en las sendas de señalización celular involucradas en numerosas condiciones patogénicas, incluyendo la inmunomodulación, la inflamación, o los trastornos proliferativos, tales como cáncer. En un aspecto relacionado, la invención proporciona un método para inhibir COT en un sujeto humano que sufra de un trastorno en donde sea perjudicial la actividad de COT, el cual comprende administrar al sujeto humano un compuesto de la fórmula (I), de tal manera que se inhiba la actividad de COT en el sujeto humano, y se logre el tratamiento. En otro aspecto relacionado, la invención proporciona un método para inhibir MK2 en un sujeto humano que sufra de un trastorno en donde sea perjudicial la actividad de MK2, el cual comprende administrar al sujeto humano un compuesto de la fórmula (I), de tal manera que se inhiba la actividad de MK2 en el sujeto humano y se logre el tratamiento. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, o las composiciones farmacéuticas que contengan una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo, son útiles en el tratamiento de un trastorno seleccionado a partir del grupo que comprende artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis de Lyme, artritis psoriática, artritis reactiva, y artritis séptica, espondiloartropatía, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina, tiroiditis, asma, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis escleroderma, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo de trasplante de órgano (incluyendo, pero no limitándose a, rechazo de médula ósea y de órgano sólido), enfermedad inmune aguda y crónica asociada con trasplante de órgano, sarcoidosis, ateroesclerosis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Graves, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónica, granulomatosis de Wegener, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis microscópica de los ríñones, hepatitis activa crónica, uveítis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsis, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parasitarias, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversal aguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, embolia, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, malignidades, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedad de Addison, deficiencia poliglandular esporádica tipo I y deficiencia poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de insuficiencia respiratoria (aguda) de adultos, alopecia, alopecia areata, artropatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriática, artropatía eolítica ulcerativa, sinovitis enteropática, artropatía asociada con clamidia, yersinia y salmonela, enfermedad ateromatosa/arterioesclerosis, alergia atópica, enfermedad bulosa autoinmune, penfigo vulgaris, penfigo foliáceo, penfigoide, enfermedad de I g A lineal, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalitis miálgica/Enfermedad Royal Free, candidiasis mucocutánea crónica, arteritis de células gigantes, hepatitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmune criptogénica, Síndrome de Enfermedad de Inmunodeficiencia Adquirida, Enfermedades relacionadas con Inmunodeficiencia Adquirida, Hepatitis B, Hepatitis C, inmunodeficiencia común variada (hipo-gamma-globulinemia común variable), cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, falla de ovario, falla de ovario prematura, enfermedad fibrótica del pulmón, sanado de heridas crónico, alveolitis fibrosante criptogénica, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con de tejido conectivo mixta, enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada con lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de Sjogren, enfermedad pulmonar asociada con espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar vasculítica difusa, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, fibrosis por radiación, bronquiolitis obliterans, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar linfocítica inf iltratíva , enfermedad pulmonar intersticial posterior a infección, artritis gotosa, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo-1 (hepatitis autoinmune clásica o lupoide), hepatitis autoinmune tipo-2 (hepatitis de anticuerpo anti-LKM), hipoglucemia auto-inmuno-mediada, resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, osteoartrosis, colangitis esclerosante primaria, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopenia idiopática, neutropenia autoinmune, NOS de enfermedad renal, glomerulonefritidas, vasculitis microscópica de los ríñones, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, infertilidad masculina idiopática o NOS, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), oftalmía simpática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, síndrome de Sj?gren, enfermedad de Takayasu/arteritis, trombocitopenia autoinmune, trombocitopenia idiopática, enfermedad de tiroides autoinmune, hipertiroidismo, hipotiroidismo autoinmune gotoso (enfermedad de Hashimoto), hipotíroidismo autoinmune atrófico, mixoedema primario, uveítis facogénica, vasculitis primaria, vitiligo, enfermedad aguda del hígado, enfermedades crónicas del hígado, cirrosis alcohólica, lesión de hígado inducida por alcohol, coleosatatis, hepatopatía idiosincrática, hepatitis inducida por fármacos, esteatohepatitis no alcohólica, alergia y asma, infección por estreptococos del grupo B (GBS), trastornos mentales (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), enfermedades mediadas por el Tipo Th2 y el Tipo Th1, y cánceres, tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, páncreas, ovario, próstata y rectal, y malignidades hematopoiéticas (leucemia y linfoma), y enfermedades que involucren una vascularización inapropiada, por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos. En adición, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como edema, ascitas, efusiones, y exudados, incluyendo, por ejemplo, edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), trastornos proliferativos tales como restenosis, trastornos fibróticos tales como cirrosis hepática y ateroesclerosis, trastornos proliferativos de las células mesangiales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, y glomerulopatías, angiogénesis de miocardio, colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis isquémica de miembros, isquemia/lesión por reperfusión, enfermedades relacionadas con Helicobacter de úlcera péptica, trastornos angiogénicos viralmente inducidos, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), preeclampsia, menometrorragia, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular, y retinopatías, tales como aquéllas asociadas con retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, o degeneración macular relacionada con la edad. En adición, estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitas malignos, enfermedad de Hippel Lindau, cánceres hematopoiéticos, y trastornos hiperproliferativos, tales como hiperplasia de tiroides (en especial enfermedad de Graves), y quistes (tales como hipervascularidad de estroma de ovario característica del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal), y enfermedad de riñon poliquístico, debido a que tales enfermedades requieren de una proliferación de las células de los vasos sanguíneos para su crecimiento y/o metástasis). Los compuestos de la fórmula (I) de la ¡nvención se pueden utilizar solos o en combinación con otro agente terapéutico con el fin de tratar tales enfermedades. Se debe entender que los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un agente adicional, por ejemplo un agente terapéutico, siendo este agente adicional seleccionado por el experto para su propósito pretendido. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido en la técnica como útil para tratar la enfermedad o condición que esté siendo tratada por el compuesto de la presente invención. El agente adicional también puede ser un agente que imparta un atributo benéfico a la composición terapéutica, por ejemplo un agente que afecte a la viscosidad de la composición. Además se debe entender que las combinaciones que se van a ¡ncluir dentro de esta invención son las combinaciones útiles para su propósito pretendido. Los agentes estipulados más adelante son para propósitos ilustrativos, y no pretenden ser limitantes. Las combinaciones, las cuales son parte de esta ¡nvención, pueden ser los compuestos de la presente ¡nvención y cuando menos un agente adicional seleccionado a partir de las listas que se encuentran más adelante. La combinación también puede incluir más de un agente adicional, por ejemplo dos o tres agentes adicionales, si la combinación es tal que la composición formada puede desempeñar su función pretendida. Las combinaciones preferidas son fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, también referidos como NSAIDs, los cuales ¡ncluyen fármacos como ¡buprofeno. Otras combinaciones preferidas son corticosteroides, incluyendo prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos del uso de esteroides se pueden reducir o incluso eliminar ajustando la dosis de esteroide requerida cuando se trate a los pacientes, en combinación con los anticuerpos a nti-l L-18 de esta invención. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para artritis reumatoide con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) de la ¡nvención incluyen los siguientes: fármacos anti-inflamatorios supresores de citoquina (CSAIDs); anticuerpos para, o antagonistas de, otras citoquinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, I L-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, I L-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, ¡nterferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Los anticuerpos de la invención, o las porciones de enlace de antígeno de los mismos, se pueden combinar con los anticuerpos para moléculas de superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA o sus ligandos, incluyendo CD154 (gp39 ó CD40L). Las combinaciones preferidas de agentes terapéuticos pueden interferir en diferentes puntos de la cascada autoinmune e inflamatoria subsecuente; los ejemplos preferidos ¡ncluyen antagonistas de TNF, como los anticuerpos de TNF quiméricos, humanizados, o humanos, D2E7 (HUMIRA R), (Publicación del TCP Número WO 97/29131), CA2 (REMICADEMR), CDP 571, y los receptores de TNF solubles p55 ó p75, los derivados de los mismos (p75TNFRIgG (ENBRELMR) ó p55TNFRIgG (Lenercept), y también los inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE); similarmente, los inhibidores de IL-1 (inhibidores de la enzima convertidora de lnterleucina-l, IL-1RA, etc.) pueden ser efectivos por la misma razón. Otras combinaciones preferidas incluyen Interleucina 11. Todavía otra combinación preferida es de otros ejecutores clave de la respuesta autoinmune que pueden actuar en paralelo a, dependiendo de, o en concierto con la función de IL-18; se prefieren en especial los antagonistas de IL-12, incluyendo los anticuerpos de IL-12 o los receptores de IL-12 solubles, o las proteínas de enlace de I L-12. Se ha demostrado que IL-12 e IL-18 tienen funciones traslapadas pero distintas, y puede ser muy efectiva una combinación de antagonistas para ambos. Todavía otra combinación preferida es de los inhibidores no consumidores de anti-CD4. Todavía otras combinaciones preferidas incluyen a los antagonistas de la senda coestimulante CD80 (B7.1) ó CD86 (B7.2), incluyendo anticuerpos, receptores solubles, o ligandos antagonistas. Un compuesto de la fórmula (I) de la invención también se puede combinar con agentes tales como metotrexato, 6-MP, azatioprina, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, cloroquinina/ hidroxi-cloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colquicina, corticosteroides (orales, inhalados, y para inyección local), agonistas del adreno-receptor beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, quetotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato-mofetil, leflunomida, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, por ejemplo ibuprofeno, corticosteroides, tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes anti-trombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por parte de las citoquinas pro-inflamatorias, tales como TNFa ó IL-1 (por ejemplo, IRAK, NIK, IKK, p38, o inhibidores de quinasa MAP), inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß, inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE), inhibidores de la señalización de células-T tales como inhibidores de quinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citoquina solubles y sus derivados (por ejemplo, receptores de TNF solubles p55 ó p75, y los derivados p75TNFRIgG (Enbrel R) y p55TNFRIgG (Lenercept), slL-1 Rl , sl L-1 Rll, slL-6R), citoquinas anti-inflamatorias (por ejemplo, IL-4, I L-10, IL-11, I L-13, y TGFß), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxi-cloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfasalazina, metil-prednisolona, meloxicam, acetato de metil-prednisolona, tiomalato de sodio-oro, aspirina, acetonida de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco-sodio, oxaprozina, clorhidrato de oxicodona, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenaco-sodio/misoprostol, fentanilo, anakinra, recombinante humano, clorhidrato de tramadol, salsalato, sulindaco, cianocobalamina/ fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato-sodio, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaína, indometacina, sulfato de glucosamina/condroitina, clorhidrato de amitriptilina, sulfadiazina, clorhidrato de oxicodona/acetaminofeno, clorhidrato de olopatadina, misoprostol, naproxeno-sodio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, I L-18 BP, anti-IL-12, anti-IL-15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, y Mesopram. Las combinaciones preferidas incluyen metotrexato o leflunomida, y en los casos de artritis reumatoide moderada o severa, ciclosporina y anticuerpos anti-TNF, como se mencionan anteriormente. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para enfermedad inflamatoria del intestino con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) de la invención incluyen los siguientes: budesonida; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; amino-salicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1; anticuerpos monoclonales anti-IL-1 ß; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos para, o antagonistas de, otras citoquinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-I, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF; moléculas de superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; micofenolato-mofetil; leflunomida; fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, por ejemplo ibuprofeno; corticosteroides, tales como prednisolona; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes anti-trombóticos; inhibidores de complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización por parte de las citoquinas pro-inflamatorias, tales como TNFa ó IL-1 (por ejemplo, IRAK, NIK, IKK, inhibidores de quinasa p38 ó MAP); inhibidores de la enzima convertidora de IL-1ß; inhibidores de la enzima convertidora de TNFa; inhibidores de la señalización de células-T tales como inhibidores de quinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; receptores de citoquina solubles y sus derivados (por ejemplo, los receptores de TNF solubles p55 ó p75, SIL-1RI, sl L- 1 Rll, slL-6R), y citoquinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, I L-10, IL-11, I L-13 y TGFß). Los ejemplos preferidos de los agentes terapéuticos para enfermedad de Crohn con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) ¡ncluyen los siguientes: antagonistas de TNF, por ejemplo anticuerpos anti-TNF, D2E7 (Publicación del TCP Número WO 97/29131; HU MIRAMR), CA2 (REMICADEMR), CDP 571, construcciones de TNFR-lg (p75TNFRIgG (ENBREL R) e inhibidores de p55TNFRIgG (LENERCEPTMR)), e inhibidores de PDE4. Un compuesto de la fórmula (I) se puede combinar con corticosteroides, por ejemplo, budesonida y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-amino-salicílico; olsalazina; y agentes que interfieran con la síntesis o acción de las citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß, e IL-1ra; inhibidores de la señalización de células-T, por ejemplo los inhibidores de quinasa de tirosina, 6-mercaptopurinas; IL-11; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; metil-prednisolona-succinato de sodio; difenoxilato/sulfato de atrop; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofoxacina/dextrosa-agua; bitartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ ácido bórico; colestiramina/sacarosa; clorhidrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; clorhidrato de oxicodona/acetaminofeno; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazol/trimetoprim; celecoxib; policarbofil; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida-disodio; fosfato de codeína/apap; clorhidrato de colesevelam; cianocobalamina; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab, e interferón-gamma. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metil-prednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-amino-piridina; tiazanidina; interferón-ß1 a (AVONEX; Biogen); ¡nterferón-ß1 b (BETASERON; Chiron/Berlex); interferón a-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/ J&J), interferón ß1A-IF (Serono/lnhale Therapeutics), Peginterferón a 2b (Enzon/Schering-Plough), Copolímero 1 (Cop-1; COPAXONE; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; clabribina; anticuerpos para, o antagonistas de, otras citoquinas humanas o factores de crecimiento y sus receptores, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, I L-12, IL-23, IL-15, I L-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Un compuesto de la fórmula (I) se puede combinar con anticuerpos para moléculas de superficie celular, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede combinar con agentes, tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato-mofetil, leflunomida, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, por ejemplo ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes anti-trombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieran con la señalización por parte de las citoquinas pro-inflamatorias, tales como TNFa ó IL-1 (por ejemplo, IRAK, NIK, IKK, inhibidores de quinasa p38 ó MAP); inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß ; inhibidores de TACE, inhibidores de la señalización de células-T tales como inhibidores de quinasa; inhibidores de metaloproteinasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; receptores de citoquina solubles y sus derivados (por ejemplo, los receptores de TNF solubles p55 ó p75, sl L-1 Rl , sl L-1 Rll, slL-6R), y citoquinas anti-inflamatorias (por ejemplo, I L-4, IL-10, IL-13 and TGFß). Los ejemplos preferidos de los agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) ¡ncluyen interferón-ß, por ejemplo IFNßla e IFNßlb; copa?ona, corticosteroides, inhibidores de caspasa, por ejemplo inhibidores de caspasa-1, inhibidores de IL-1, inhibidores de TNF, y anticuerpos para el ligando CD40 y CD80. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede combinar con agentes tales como alemtuzumab, dronabinol, Unimed, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliprodeno, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, simabidol, una ¡nmunoquína NNS03, ABR-215062, AnergiX.MS, antagonistas del receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada en liposoma), THC. CBD (agonista canabinoide), MBP-8298, mesopram (inhibidor de PDE4), MNA-715, anticuerpo del receptor anti-IL-6, neurovax, pirfenidona allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-RI, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas de ¡nterferón gamma, agonistas de I L-4. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para Angina con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) de la invención incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, mononitrato de isosorbide, succinato de metoprolol, atenolol, tartrato de metoprolol, besilato de amlodipina, clorhidrato de diltiazem, dinitrato de isosorbide, bisulfato de clopidogrel, nifedipina, atorvastatina-calcio, cloruro de potasio, furosemida, simvastatina, clorhidrato de verapamil, digoxina, clorhidrato de propranolol, carvedilol, lisinopril, espironolactona, hidroclorotiazida, maleato de enalapril, nadolol, ramipril, enoxaparina-sodio, heparina-sodio, valsartan, clorhidrato de sotalol, fenofibrato, ezetimiba, bumetanida, losartan-potasio, lisinopril/hidroclorotiazida, felodipina, captopril, fumarato de bisoprolol. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para espondilitis anquilosante con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: ¡buprofeno, diclofenaco y misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, etanercept, infliximab. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para asma con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: albuterol, salmeterol/fluticasona, montelukast-sodio, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, clorhidrato de levalbuterol, sulfato de albuterol/ipratropio, prednisolona-fosfato de sodio, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anhidra, metilprednisolona-succinato de sodio, claritromicina, zafiriukast, fumarato de formoterol, vacuna de virus de influenza, metil-prednisolona, trihidrato de amoxicilina, flunisolida, inyección para alergia, cromolín-sodio, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo de asistencia de inhalador, guaifenesina, dexametasona-fosfato de sodio, clorhidrato de moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesina/d-metorfano, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacina, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona/clorfenir, clorhidrato de cetirizina/pesudo-efedrina, fenilefrina/codeína/ prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudo-efedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil-sodio, sulfato de terbutalina, epinefrina, metil- prednisolona, sulfato de metaproterenol. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: sulfato de albuterol/ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidra, metilprednisolona-succinato de sodio, montelukast-sodio, budesonida, fumarato de formoterol, acetonida de triamcinolona, levofloxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, clorhidrato de levalbuterol, flunisolida, ceftriaxona-sodio, trihidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafiriukast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/codeína/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, Cilomilast, Roflumilast. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para virus de hepatitis-C (HCV) con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: Interferón-alfa-2a, lnterferón-alfa-2b, Interferón-alfa conl, Interferón-alfa-n1 , Interferón pegilado-alfa-2a, Interferón pegilado-alfa-2b, ribavirina, Peginterferón alfa-2b + ribavirina, ácido ursodesoxicólico, ácido glicirrícico, timalfasina, maxamina, VX-497, y cualesquiera compuestos que se utilicen para tratar el virus de hepatitis-C a través de la intervención con los siguientes objetivos: polimerasa de HCV, proteasa de HCV, helicasa de HCV, IRES de HCV (sitio de entrada ribosomal interno). Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para fibrosis pulmonar idiopática con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: prednisona, azatioprina, albuterol, colquicina, sulfato de albuterol, digoxina, ¡nterferón gamma, metilprednisolona-succinato de sodio, lorazepam, furosemida, lisinopril, nitroglicerina, espironolactona, ciclofosfamida, bromuro de ipratropio, actinomicina d, alteplasa, propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de metaproterenol, sulfato de morfina, clorhidrato de oxicodona, cloruro de potasio, acetonida de triamcinolona, tacrolimus anhidro, calcio, ¡nterferón-alfa, metotrexato, micofenolato-mofetil, lnterferón-gamma-1 ß. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para infarto de miocardio con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, enoxaparina-sodio, heparina-sodio, bisulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de metoprolol, warfarina-sodio, lisinopril, mononitrato de isosorbide, digoxina, furosemida, simvastatina, ramipril, tenecteplasa, maleato de enalapril, torsemida, retavasa, losartan-potasio, clorhidrato de quinapril/mag carb, bumetanida, alteplasa, enalaprilato, clorhidrato de amiodarona, m-hidrato de clorhidrato de tirofibano, clorhidrato de diltiazem, captopril, irbesartan, valsartan, clorhidrato de propranolol, fosinopril-sodio, clorhidrato de lidocaína, eptifibatida, cefazolina-sodio, sulfato de atropina, ácido amino-caproico, espironolactona, interferón, clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, docusato-sodio, clorhidrato de dobutamina, alprazolam, pravastatina-sodio, atorvastatina-calcio, clorhidrato de midazolam, clorhidrato de meperidina, dinitrato de isosorbide, epinefrina, clorhidrato de dopamina, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimiba/simvastatina, avasimiba, cariporida. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para psoriasis con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, acetonida de triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, dipropionato de beta-metasona aumentado, acetonida de fluocinolona, acitretina, champú de alquitrán, valerato de beta-metasona, furoato de mometasona, quetoconazol, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, urea, beta-metasona, propionato de clobetasol/ emoliente, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula humectante, ácido fólico, desonida, pimecrolimus, alquitrán de carbón, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido láctico, metoxsaleno, hc/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, filtro solar, halcinonida, ácido salicílico, antralina, pivalato de clocortolona, extracto de carbón, alquitrán de carbón/ácido salicílico, alquitrán de carbón/ácido salicílico/azufre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, aceite mineral/aceite de ricino/lactato de sodio, aceite mineral/aceite de cacahuate, petrolato/miristato de ¡sopropilo, psoraleno, ácido salicílico, jabón/tribromsalano, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazina. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para artritis psoriática con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metil-prednisolona, indometacina, sulfato de hidroxi-cloroquina, prednisona, sulindaco, dipropionato de betametasona aumentado, infliximab, metotrexato, folato, acetonida de triamcinolona, diclofenaco, sulfóxido de dimetilo, piroxicam, diclofenaco-sodio, quetoprofeno, meloxicam, metil-prednisolona, nabumetona, tolmetina-sodio, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenaco-sodio/misoprostol, flucinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato de sodio-oro, bitartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, risedronato-sodio, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, efalizumab. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para restenosis con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-578, acetaminofeno. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para ciática con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) ¡ncluyen los siguientes: bitartrato de hidrocodona/apap, rofecoxib, clorhidrato de ciclobenzaprina, metil-prednisolona, naproxeno, ibuprofeno, clorhidrato de oxicodona/acetaminofeno, celecoxib, valdecoxib, acetato de metil-prednisolona, prednisona, fosfato de codeína/apap, clorhidrato de tramadol/acetaminofeno, metaxalona, meloxicam, metocarbamol, clorhidrato de lidocaína, diclofenaco-sodio, gabapentina, dexametasona, carisoprodol, quetorolaco-trometamina, indometacina, acetaminofeno, diazepam, nabumetona, clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de tizanidina, diclofenaco-sodio/misoprostol, napsilato de propoxifeno/apap, asa/oxicodona/ter de oxicodona, ibuprofeno/bit de hidrocodona, clorhidrato de tramadol, etodolaco, clorhidrato de propoxifeno, clorhidrato de amitriptilina, carisoprodol/fosfato de codeína/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, naproxeno-sodio, citrato de orfenadrina, temazepam. Los ejemplos no limitantes de los agentes terapéuticos para SLE (Lupus) con los que se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) ¡ncluyen los siguientes: fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, por ejemplo diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malarias, por ejemplo hidroxicloroquina; esteroides, por ejemplo prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato-mofetil, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidor de la síntesis de purina, por ejemplo Cellcept. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede combinar con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-amino-salicílico, olsalazina, Imuran y agentes que interfieran con la síntesis, producción o acción de las citoquinas pro-inflamatorias tales como IL-1, por ejemplo inhibidores de caspasa como los inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß, e I L- 1 ra. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con inhibidores de la señalización de células-T, por ejemplo inhibidores de la quinasa de tirosina; o moléculas que se dirijan a las moléculas de activación de células-T, por ejemplo CTLA-4-lgG ó anticuerpos de la familia anti-B7, anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de la fórmula (I) se puede combinar con IL-11 o con anticuerpos anti-citoquina, por ejemplo fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), o anticuerpos receptores anti-receptor, por ejemplo anticuerpo receptor anti-IL-6, y anticuerpos para moléculas de superficie de células-B. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con LJP 394 (abetimus), agentes que consuman o inactiven las células-B, por ejemplo Rituximab (anticuerpo anti-CD20), linfostato-B (anticuerpo anti-BlyS), antagonistas de TNF, por ejemplo anticuerpos anti-TNF, D2E7 (Publicación del TCP Número WO 97/29131; HUMIRAMR), CA2 (REMICADEMR), CDP 571, construcciones TNFR-lg (p75TNFRIgG (ENBRELMR), y p55TNFRIgG (LENERCEPTMR)). En esta invención, son aplicables las siguientes definiciones: Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una combinación de dos o más de tales compuestos, que inhiba, total o parcialmente, el progreso de la condición, o que alivie, cuando menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que sea profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, de la condición que se vaya a tratar, de la severidad de la condición, y del resultado buscado. Para un paciente dado, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada mediante los métodos conocidos por los expertos en este campo. "Sales fisiológicamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, y que se obtienen mediante la reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico (por ejemplo ( + ) ó (-)-ácido tartárico o mezclas de los mismos), aminoácidos (por ejemplo ( + ) ó (-)-aminoácidos o mezclas de los mismos), y similares. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de la fórmula I que tengan sustituyentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye estas sales. Los ejemplos de estas sales incluyen las sales de sodio, las sales de potasio, las sales de lisina, y las sales de arginina. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en este campo. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma de cristal, y la presente invención incluye cada forma de cristal y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales también pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente ¡nvención incluye cada solvato y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de la fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas, y la presente invención incluye tanto los enantiómeros como las mezclas de enantiómeros, tales como las mezclas racémicas. Los enantiómeros se pueden resolver mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo mediante la formación de sales diaestereoisoméricas, las cuales se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización; la formación de derivados diaestereoisoméricos o complejos, los cuales se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o de líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gas-líquido o de líquido en un medio ambiente quiral, por ejemplo sobre un soporte quiral, por ejemplo sílice con un ligando quiral enlazado, o en la presencia de un solvente quiral. Se apreciará que, cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere de un paso adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. De una manera alternativa, se pueden sintetizar enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores, o solventes, o mediante la conversión de un enantiómero en el otro por medio de transformación asimétrica. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diaestereoisoméricas. Los pares diaestereoisoméricos se pueden separar mediante métodos conocidos por los expertos en este campo, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización, y los enantiómeros individuales dentro de cada par se pueden separar como se describe anteriormente. La presente invención incluye a cada diaestereoisómero de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas, o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas de conformación estable, las cuales pueden ser separables. La asimetría torsional debida a una rotación restringida alrededor de un enlace individual asimétrico, por ejemplo debido al impedimento estérico o a la tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes conformadores. La presente invención incluye cada isómero de conformación de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en forma zwiteriónica, y la presente invención incluye cada forma zwiteriónica de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "pro-fármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor in vivo mediante algún proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco, al llevarse hasta el pH fisiológico, se convierte hasta la forma de fármaco deseada). Los pro-fármacos con frecuencia son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles mediante administración oral, mientras que el fármaco progenitor no lo sea. El pro-fármaco también puede tener una mejor solubilidad en las composiciones farmacológicas sobre el fármaco progenitor. Un ejemplo, sin limitación, de un pro-fármaco, sería un compuesto de la presente invención, en donde se administre como un éster (el "pro-fármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular, en donde no sea benéfica la solubilidad en agua, pero entonces se hidroliza metabólicamente hasta el ácido carboxílico una vez que está dentro de la célula, en donde es benéfica la solubilidad en agua. Los pro-fármacos tienen muchas propiedades útiles. Por ejemplo, un pro-fármaco puede ser más soluble en agua que el fármaco final, facilitando de esta manera la administración intravenosa del fármaco. Un pro-fármaco también puede tener un nivel más alto de biodisponibilidad oral que el fármaco final. Después de la administración, el pro-fármaco se disocia enzimáticamente o químicamente para suministrar el fármaco final a la sangre o al tejido. Los pro-fármacos de ejemplo al disociarse liberan el ácido libre correspondiente, y los residuos formadores de esteres hidrolizables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, -(CH2)C(O)H, o una fracción que contenga un ácido carboxílico), en donde el hidrógeno libre es reemplazado por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoiloxilo (de 2 a 12 átomos de carbono)-metilo, 1-(alcanoiloxilo de 4 a 9 átomos de carbono)-etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alxoci-carboniloxi-metilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxi-carboniloxi)-etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxi-carboniloxi)-etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxi-carbonil)-amino-metilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxi-carbonil)-amino)-etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono) (tal como ß-dimetil-amino-etilo), carbamoil-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), N, N-di-alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono)-carbamoil- alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), y piperidino-, pirrolidino-, o morfolino-alquilo (de 2 a 3 átomos de carbono). Otros pro-fármacos de ejemplo liberan un alcohol de la fórmula I, en donde el hidrógeno libre del sustituyente de hidroxilo (por ejemplo, R contiene hidroxilo) es reemplazado por alcanoiloxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-metilo, 1-(alcanoiloxilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxilo (de 1 a 6 átomos de carbono))-etilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carboniloxi-metilo, N-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonil-amino-metilo, succinoílo, alcanoílo (de 1 a 6 átomos de carbono), a-amino-alcanoílo (de 1 a 4 átomos de carbono), aril-acilo y a-amino-acilo, ó a-amino-acil-a-amino-acilo, en donde las fracciones de a-amino-acilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados en las proteínas, P(O)(OH)2, -P(O)(O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono))2, o glicosilo (el radical resultante de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato). El término "heterocíclico" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, incluye los sistemas de anillo aromáticos y no aromáticos, incluyendo, pero no limitándose a, los anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos, los cuales pueden estar completamente saturados, o los cuales pueden contener una o más unidades de insaturación y pueden tener de 3 a 12 átomos, incluyendo cuando menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre. Para propósitos de ejemplificación, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de esta invención: azaindol, azetidinilos, benzo(b)tienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, furanos, imidazoles, imidazopiridina, indol, indazoles, isoxazoles, isotiazoles, oxadiazoles, oxazoles, piperazinas, piperidinas, purina, piranos, pirazinas, pirazoles, piridinas, pirimidinas, pirróles, pirrolidinas, pirrolo[2,3-d]pirimidina, pirazolo[3,4-d]pirimidina, quinolinas, quinazolinas, triazoles, tiazoles, tetrahidroindol, tetrazoles, tiadiazoles, tienilos, tiomorfolinos, o triazilos. Cuando se utiliza el término "heterocíclico sustituido" (o heterociclilo), lo que significa es que el grupo heterocíclico está sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser hechos por un experto ordinario en la técnica, y da como resultado una molécula que es un inhibidor de quinasa. Para propósitos de ejemplificación, que no debe interpretarse como limitante del alcance de esta invención, los sustituyentes preferidos para los heterociclilos de esta ¡nvención se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo opcionalmente sustituido que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-heterocicloalcoxilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-éster, alquilo-O-C(O)-, alquil-heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-nitrilo, alquinilo, grupos amido, amino, amino-alquilo, amino-carbonilo, carbonitrilo, carbonil-alcoxilo, carboxamido, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-)(CH3)3, -OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterociclilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-heterociclilo, cicloalquilo, dialquil-amino-alcoxilo, dialquil-amino-carbonil-alcoxilo, dialquil-amino-carbonilo, halógeno, heterociclilo, un grupo heterociclo-alquilo, heterocicliloxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, nitro, N02, OCF3, oxo, fenilo, -SO2CH3, -SO2CR3, tetrazolilo, tienil-alcoxilo, trifluoro-metil-carbonil-amino, trifluoro-metil-sulfonamido, hetero-ciclilo-alcoxilo, heterociclil-S(0)p, cicloalquilo-S(O)p, alquilo-S-, heterociclilo-S, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclo-tioalquilo, tiocicloalquilo, -Z105-C(O)N(R)2, -Z 0S-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, OR-C(O)-heterociclilo-OR, Rc, y -CH2ORc; en donde Rc, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(d-C6)-NRdRe, -E-(CH2),-NRdRe, -E-(CH2)t-O-alquilo, -E-(CH2),-S-alquilo, ó -E-(CH2)t-OH, en donde t es un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 6; Z105, en cada presentación, es independientemente un enlace covalente, alquilo, alquenilo, o alquinilo; y Z200, en cada presentación, se selecciona independientemente a partir de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, alquil-fenilo, alquenil-fenilo, o alquinil-fenilo; E es un enlace directo, O, S, S(O), S(O)2, ó NR,, en donde Rf es H o alquilo, y Rd y Re son independientemente H, alquilo, alcanoílo, ó SO2-alquilo; ó Rd, Re, y el átomo de nitrógeno con el que están unidos entre sí, forman un anillo heterociclico de cinco o seis miembros. Un grupo "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, es un grupo heterocíclico que está enlazado a un compuesto mediante un grupo alifático que tiene de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo preferido es un grupo im id azolil-etilo . Como se utiliza en la presente, "alifático" o "un grupo alifático", o anotaciones tales como "(C0-C8)", ¡ncluyen hidrocarburos de cadena recta o ramificada que están completamente saturados, o que contienen una o más unidades de insaturación, y por consiguiente, incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, e hidrocarburos que comprendan una mezcla de enlaces individuales, dobles, o triples. Cuando el grupo es un C0, significa que la fracción no está presente, o en otras palabras, es un enlace. Como se utiliza en la presente, "alquilo" significa de 1 a 8 átomos de carbono, e incluye hidrocarburos de cadena recta o ramificada que están completamente saturados. Los alquilos preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus isómeros. Como se utiliza en la presente, "alquenilo" y "alquinilo" significan de 2 a 8 átomos de carbono, e incluyen hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contienen una o más unidades de ¡nsaturación, uno o más dobles enlaces para alquenilo, y uno o más triples enlaces para alquinilo. Como se utiliza en la presente, los grupos aromáticos (o grupos arilo) incluyen los sistemas de anillo carbocíclico aromático (por ejemplo, fenilo y ciclopentil-dienilo), y los sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados (por ejemplo, naftilo, bifenilenilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo). Como se utiliza en la presente, cicloalquilo significa hidrocarburos de 3 a 12 átomos de carbono monocíclícos o multicíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos, etc.), los cuales están completamente saturados, o tienen uno o más enlaces ¡nsaturados, pero no suman un grupo aromático. Los ejemplos preferidos de un grupo cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, y ciciohexenilo. Como se utiliza en la presente, grupo amido significa -NHC( = 0)-. Como se utiliza en la presente, grupos aciloxilo son -OC(0)R. Como se utilizan en la presente, muchas fracciones o sustituyentes se denominan como "sustituidos" u "opcionalmente sustituidos". Cuando una fracción es modificada por uno de estos términos, denota que cualquier porción de la fracción que un experto en la técnica sepa que está disponible para sustitución, puede estar sustituida, lo cual incluye uno o más sustituyentes, en donde, si hay más de un sustituyente, entonces cada sustituyente se selecciona de una manera independiente. Los medios para la sustitución son bien conocidos en este campo y/o son enseñados por la presente divulgación. Para propósitos de ejemplificación, lo cual no debe interpretarse como limitante del alcance de esta invención, algunos ejemplos de grupos que son sustituyentes son: grupos alquenilo, grupo alcoxilo (que por sí mismo puede estar sustituido, tal como -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OR, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N(R)2, y OCF3), alcoxi-alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-piperidinil-alcoxilo, grupos alquilo (que por sí mismos también pueden estar sustituidos, tales como -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-OR, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-N(R)2, y -CF3), alquil-amino, alquil-carbonilo, alquil-éster, alquil-nitrilo, alquilsulfonilo, amino, amino-alcoxilo, CF3, COH, COOH, CN, cicloalquilo, dialquil-amino, dialquil-amino-alcoxilo, dialquil-amino-car bonilo, dialquil-amino-carbonil-alcoxilo, dialquil-amino-sulfonilo, éteres (-C(O)-OR, en donde R es un grupo tal como alquilo, heterocicloalquilo (el cual puede estar sustituido), heterociclilo, etc., el cual puede estar sustituido), halógeno o grupo halo (F, Cl, Br, I), hidroxilo, morfolino-alcoxilo, morfolino-alquilo, nitro, oxo, OCF3, fenilo opcionalmente sustituido, S(O)2CH3, S(O)2CF3, y sulfonilo, N-alquil-amino ó N,N-dialquil-amino (en donde los grupos alquilo también pueden estar sustituidos). Formulaciones Farmacéuticas Uno o más compuestos de esta invención se pueden administrar a un paciente humano por sí mismos, o en composiciones farmacéuticas, en donde se mezclan con vehículos o excipientes biológicamente adecuados, en dosis para tratar o reducir una enfermedad o condición, como se describe en la presente. También se pueden administrar al paciente mezclas de estos compuestos como una mezcla simple, o bien en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto o de los compuestos, suficiente para dar como resultado la prevención o atenuación de una enfermedad o condición, como se describe en la presente. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en referencias bien conocidas por un experto ordinario en este campo, tales como "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Vías de Administración Las vías de administración adecuadas, por ejemplo, pueden incluir la administración oral, en gotas para los ojos, rectal, transmucosa, tópica, o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares. De una manera alternativa, se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo mediante la inyección del compuesto directamente en un sitio edematoso, con frecuencia en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Adicionalmente, se puede administrar el fármaco en un sistema de suministro de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de células endoteliales. Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención se pueden fabricar de una manera que es por sí misma conocida, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrape, o liofilización. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la presente invención se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprendan excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se puedan utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, de preferencia en reguladores del pH fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o regulador de suero fisiológico. Para administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se vaya a permear. Estos penetrantes son en general conocidos en este campo. Para administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la materia. Estos vehículos hacen posible que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas acuosas, suspensiones, y similares, para ingestión oral por parte de un paciente que se vaya a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación del compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente se muele la mezcla resultante, y se procesa la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilen-glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes o mezclas de solventes orgánicos adecuados. Se pueden agregar materiales de tinte o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o con el fin de caracterizar diferentes combinaciones de dosis de los compuestos activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener a los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilen-glicoles líquidos. En adición, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de una manera convencional. Para la administración mediante inhalación, los compuestos para utilizarse de acuerdo con la presente invención convenientemente se suministran en la forma de una presentación de rociador en aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, dicloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano, dicloro-tetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo gelatina, para utilizarse en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis, con el conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. De una manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para constituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógeno, antes de usarse. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo conteniendo bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. En adición a las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de larga acción se pueden administrar mediante implante (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente, o mediante inyección intramuscular). Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un ejemplo de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de co-solvente que comprenda alcohol bencílico, un tensoactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolvente puede ser el sistema de co-solvente VPD. VPD es una solución del 3 por ciento en peso/volumen de alcohol bencílico, el 8 por ciento en peso/volumen del tensoactivo no polar de polisorbato 80, y el 65 por ciento en peso/volumen de polietilenglicol 300, llevado hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolvente VPD (VPD:5W) consiste en VPD diluido a 1:1 con una solución de dextrosa al 5 por ciento en agua. Este sistema de co-solvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y por sí mismo produce una baja toxicidad sobre su administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de co-solvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Adicionalmente, se puede variar la identidad de los componentes del co-solvente: por ejemplo, se pueden utilizar otros tensoactivos no polares de baja toxicidad en lugar del polisorbato 80; se puede variar el tamaño de fracciones del polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo polivinil-pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. De una manera alternativa, se pueden emplear otros sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrofóbicos. También se pueden emplear ciertos solventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo, aunque usualmente a costa de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden suministrar utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semi-permeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contengan al agente terapéutico. Se han establecido diferentes materiales de liberación sostenida, y son bien conocidos por los expertos en este campo. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante unas cuantas semanas y hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de la proteína. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados. Los ejemplos de estos vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diferentes azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles. Muchos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Se pueden formar sales farmacéuticamente compatibles con muchos ácidos, incluyendo, pero no limitándose a, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos o en otros solventes protónicos que las formas de base libre correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en la presente invención ¡ncluyen las composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. De una manera más específica, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de, o para aliviar, los síntomas existentes del sujeto que se esté tratando. La determinación de las cantidades efectivas está bien dentro de la capacidad de los expertos en la materia. Para cualquier compuesto utilizado en un método de la presente ¡nvención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente a partir de ensayos celulares. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos celulares y animales para alcanzar un intervalo de concentración circulante que incluya la IC50 determinada en ensayos celulares (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logre una inhibición media-máxima de la actividad de una quinasa de proteína dada). En algunos casos, es apropiado determinar la IC50 en la presencia del 3 al 5 por ciento de albúmina de suero, debido a que esta determinación aproxima los efectos de enlace de la proteína en plasma sobre el compuesto. Esta información se puede utilizar para determinar de una manera más precisa las dosis útiles en seres humanos. Además, los compuestos más preferidos para administración sistémica efectivamente inhiben la señalización de la quinasa de proteína en las células intactas en niveles que se pueden alcanzar con seguridad en plasma. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que da como resultado la disminución de los síntomas en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapéutica de estos compuestos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para determinar la máxima dosis tolerada (MTD) y la ED50 (dosis efectiva para el 50 por ciento de la respuesta máxima). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la proporción entre la MTD y la ED50. Se prefieren los compuestos que exhiban altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales, se pueden utilizar en la formulación de un intervalo de dosificación para usarse en seres humanos. La dosificación de estos compuestos queda de preferencia dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración, y la dosificación, pueden ser seleccionadas por el médico individual en vista de la condición del paciente. (Ver, por ejemplo, Fingí y colaboradores, 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1, página 1). En el tratamiento de crisis, se puede requerir la administración de un bolo agudo o de una infusión que se aproxime a la máxima dosis tolerada, para obtener una respuesta rápida. La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma de la fracción activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores de la quinasa, o la concentración efectiva mínima (MEC). La concentración efectiva mínima variará para cada compuesto, pero se puede estimar a partir de datos in vitro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición del 50 al 90 por ciento de la quinasa de proteína empleando los ensayos descritos en la presente. Las dosificaciones necesarias para alcanzar la concentración efectiva mínima dependerán de las características individuales y de la vía de administración. Sin embargo, se pueden utilizar ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones en plasma. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar utilizando el valor de la concentración efectiva mínima. Los compuestos se deben administrar empleando un régimen que mantenga los niveles en plasma arriba de la concentración efectiva mínima durante el 10 al 90 por ciento del tiempo, de preferencia entre el 30 y el 90 por ciento, y de una manera muy preferible entre el 50 y el 90 por ciento, hasta que se logre la disminución deseada de los síntomas. En los casos de la administración local o de la absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma. La cantidad de composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, de la severidad de la aflicción, del modo de administración, y del juicio del médico que la prescriba. Empaque Si se desea, las composiciones se pueden presentar en un paquete o dispositivo dosificador, el cual puede contener una o más formas de dosificación unitaria conteniendo al ingrediente activo. El paquete, por ejemplo, puede comprender lámina metálica o de plástico, tal como un paquete de burbuja. El paquete o dispositivo dosificador puede estar acompañado por instrucciones para su administración. Las composiciones que comprendan un compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible, también se pueden preparar, colocar en un recipiente apropiado, y etiquetar, para el tratamiento de una condición indicada. En algunas formulaciones, puede ser benéfico utilizar los compuestos de la presente invención en la forma de partículas de un tamaño muy pequeño, por ejemplo como se obtienen mediante la molienda con energía de fluido. En la siguiente descripción se ilustra el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas. En esta descripción, el término "compuesto activo" denota cualquier compuesto de la invención, pero en particular cualquier compuesto que sea el producto final de uno de los Ejemplos anteriores. a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso del compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa se pueden desagregar y mezclar. La mezcla se puede rellenar en cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada cápsula una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo. b) Tabletas Se pueden preparar tabletas, por ejemplo, a partir de los siguientes ingredientes: Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinil-pirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa, y algo del almidón, se pueden desagregar, mezclar, y la mezcla resultante se puede granular con una solución de la polivinil-pirrolidona en etanol. El granulado seco se puede mezclar con el estearato de magnesio y el resto del almidón. Luego la mezcla se comprime en una máquina formadora de tabletas, para dar tabletas, cada una conteniendo una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo. c) Tabletas con recubrimiento entérico Se pueden preparar tabletas mediante el método descrito en (b) anterior. Las tabletas se pueden recubrir entéricamente de una manera convencional, utilizando una solución del 20 por ciento de ftalato de acetato de celulosa y el 3 por ciento de ftalato de dietilo en etanohdiclorometano (1:1). d) Supositorios En la preparación de supositorios, por ejemplo, se pueden incorporar 100 partes en peso del compuesto activo en 1,300 partes en peso de base de supositorio de triglicérido, y la mezcla se forma en supositorios, cada uno conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo. En las composiciones de la presente ¡nvención, el compuesto activo, si se desea, se puede asociar con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos, de esta ¡nvención se pueden administrar en combinación con otro agente terapéutico que se sepa que trata una enfermedad o condición descrita en la presente. Por ejemplo, con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que inhiban o prevengan la producción del factor de crecimiento endotelial vascular o las angiopoietinas, que atenúen las respuestas intracelulares al factor de crecimiento endotelial vascular o a las angiopoietinas, que bloqueen la transducción de señales intracelulares, que inhiban la hiperpermeabilidad vascular, que reduzcan la inflamación, o que inhiban o prevengan la formación de edema o neovascularización. Los compuestos de la invención se pueden administrar antes de, subsecuentemente a, o simultáneamente con, el agente farmacéutico adicional, en el curso de administración que sea más apropiado. Los agentes farmacéuticos adicionales ¡ncluyen, pero no se limitan a, esteroides anti-edémicos, fármacos anti-ínflamatorios no esteroidales, inhibidores ras, agentes anti-TNF, agentes anti-l L 1 , antihistaminas, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de sintasa de NO, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PKC, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de calcineurina, e ¡nmunosupresores. Los compuestos de la ¡nvención y los agentes farmacéuticos adicionales actúan ya sea de una manera aditiva, o bien de una forma sinérgica. Por consiguiente, la administración de esta combinación de sustancias que inhiben la angiogénesis, la hiperpermeabilidad vascular, y/o que inhiben la formación de edema, puede proporcionar un mayor alivio de los efectos perjudiciales de un trastorno hiperproliferativo, angiogénesis, hiperpermeabilidad vascular, o edema, que la administración de cualquier sustancia sola. En el tratamiento de trastornos malignos, se incluyen combinaciones con quimioterapias antiproliferativas o citotóxicas o radiación en el alcance de la presente ¡nvención. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la fórmula I como un medicamento. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperpermeabilidad vascular, trastornos dependientes de angiogénesis, enfermedades proliferativas, y/o trastornos del sistema inmune en mamíferos, en particular en seres humanos. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de hiperpermeabilidad vascular, neovascularización ¡napropiada, enfermedades proliferativas, y/o trastornos del sistema inmune, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, en particular a un ser humano, que lo necesite. Ensayos para rastrear los compuestos de la fórmula (I) Ensayos enzimáticos Se puede determinar la potencia in vitro de los compuestos para inhibir una o más de las quinasas de proteína discutidas en la presente o descritas en la técnica, mediante los procedimientos detallados en seguida. La potencia de los compuestos se puede determinar por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, un péptido sintético (Z. Songyang y colaboradores, Nature, 373: 536-539), mediante un compuesto de prueba en relación con el control. Ensayo Inmunosorbente Enlazado con Enzima (ELISA) para PTKs Se utilizaron ensayos inmunosorbentes enlazados con enzima (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad de quinasa de tirosina. Los ELISAs se condujeron de acuerdo con los protocolos conocidos, los cuales se describen, por ejemplo, en Voller y colaboradores, 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", En: Manual of Clinical Immunology, 2a Edición, editado por Rose y Fierdman, páginas 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C. El protocolo dado a conocer se adaptó para determinar la actividad con respecto a una PTK específica. Por ejemplo, en seguida se proporcionan los protocolos preferidos para conducir los experimentos ELISA. La adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia de PTK receptora, así como quinasas de tirosina no receptoras, está bien dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Para los propósitos de determinar la selectividad del inhibidor, se empleó un sustrato de PTK universal (por ejemplo, el copolímero aleatorio de poli(Glu Tyr), peso molecular de 20,000 a 50,000), junto con ATP (típicamente 5 µM) en concentraciones de aproximadamente el doble de la Km aparente en el ensayo. Se empleó el siguiente procedimiento para ensayar el efecto inhibidor de los compuestos de esta invención sobre la actividad de quinasa de tirosina KDR, Flt-1, Flt-4/VEGFR-3, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn, y ZAP70: Reguladores y Soluciones: PGTPoli(Glu, Tyr) 4:1 Se almacena el polvo a -20°C. Se disuelve el polvo en suero regulado con fosfato (PBS) para una solución de 50 miligramos/ mililitro. Se guardan alícuotas de 1 mililitro a -20°C. Cuando se hacen las placas, se diluyen a 250 microgramos/mililitro en PBS Gibco. Regulador de Reacción: Hepes 100 mM, MgCI2 20 mM, MnCI2 4mM, DTT 5 mM, albúmina de suero bovino al 0.02 por ciento, NaVO 200 µM, pH de 7.10. ATP: Se guardan alícuotas de 100 mM a -20°C. Se diluyen hasta 20 µM en agua.
Regulador de Lavado: Suero regulado con fosfato con Tween 20 al 0.1 por ciento. Regulador de Dilución de Anticuerpo: Albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento (BSA) en suero regulado con fosfato. Sustrato TMB: Se mezcla el sustrato TMB y soluciones de peróxido a 9:1 justo antes de usarse, o se utiliza K-Blue. Sustrato de Neogen. Solución de Paro: Ácido fosfórico 1M. Procedimiento 1. Preparación de Placa: Se diluye el suministro de PGT (50 miligramos/mililitro, congelado) en suero regulado con fosfato hasta 250 microgramos/ mililitro. Se agregan 125 microlitros por pozo de las placas ELISA de alta afinidad de fondo plano modificadas Corning (Corning #25805-96). Se agregan 125 microlitros de suero regulado con fosfato a los pozos en blanco. Se cubren con cinta selladora y se incuban durante la noche a 37°C. Se lava una vez con 250 microlitros de regulador de lavado, y se secan durante aproximadamente 2 horas en una incubadora seca a 37°C. Se guardan las placas recubiertas en una bolsa sellada a 4°C hasta que se usen. 2. Reacción de Quinasa de Tirosina: Se preparan soluciones inhibidoras en una concentración de 4x en sulfóxido de dimetilo al 20 por ciento en agua. - Se prepara el regulador de reacción.
Se prepara la solución enzimática, de tal manera que las unidades deseadas estén en 50 microlitros, por ejemplo para KDR hacer hasta 1 nanogramo/microlitro para un total de 50 nanogramos por pozo en las reacciones. Guardar sobre hielo. - Se hace una solución de ATP 4x hasta 20 µM a partir del suministro de 100 mM en agua. Guardar sobre hielo. Se agregan 50 microlitros de la solución enzimática por pozo (típicamente de 5 a 50 nanogramos de enzima/pozo, dependiendo de la actividad específica de la quinasa). - Se agregan 25 microlitros de inhibidor 4x. Se agregan 25 microlitros de ATP 4x para el ensayo del inhibidor. Se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se detiene la reacción mediante la adición de 50 microlitros de HCl 0.05N por pozo. Se lava la placa. **Concentraciones Finales para la Reacción: ATP 5 µM, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento. 3. Enlace de Anticuerpo - Se diluye una alícuota de 1 miligramo/mililitro de anticuerpo PY20-HRP (Pierce) (un anticuerpo para fosfotirosina) hasta 1 nanogramo/mililitro en albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento en suero regulado con fosfato, mediante una dilución de 2 pasos (100 x, luego 200 x). - Se agregan 100 microlitros de anticuerpo por pozo. Se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Se incuban durante 1 hora a 4°C. Se lava la placa 4 veces. 4. Reacción de Color - Se prepara el sustrato TMB y se agregan 100 microlitros por pozo. Se monitorea la OD a 650 nanómetros, hasta alcanzar 0.6. Se detiene con ácido fosfórico 1M. Se agita sobre el lector de placas. Se lee la OD inmediatamente a 450 nanómetros. Los tiempos de incubación óptimos y las condiciones de reacción enzimática varían ligeramente con las preparaciones enzimáticas, y se determinan empíricamente para cada lote. Para Lck, el Regulador de Reacción utilizado fue MOPSO 100mM, pH de 6.5, MnCI24 mM, MgCI220 mM, DTT 5 mM, albúmina de suero bovino al 0.2 por ciento, NaVO4 200 mM, bajo condiciones de ensayo análogas. Ensayo de quinasa de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) in vitro (ver Mathis, G., HTRF(R) Technology, J. Biomol. Screen, 1999, 4(6): páginas 309-314, cuyo contenido se incorpora en su totalidad a la presente como referencia): Se mezclan enzimas purificadas (disponibles en fuentes comerciales) con diferentes cantidades de sustratos N-biotinilados o sustratos marcados con GST (ver la tabla), en concentraciones variables de inhibidor, en diferentes reguladores de reacción (volumen final de 40 microlitros, ver la tabla). La reacción de quinasa se inició mediante la adición de ATP (concentración final de 0.01 a 0.1 mM) en una placa negra de 96 medios-pozos (Perkin Elmer). Después de 50 a 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se apagó mediante la adición de EDTA (concentración final de 100 µM), y se reveló mediante la adición de reactivos de revelación (concentraciones finales aproximadas: HEPES 30 mM, pH de 7.0, albúmina de suero bovino al 0.06 por ciento, Tween-20 al 0.006 por ciento, KF 0.24 M, cantidades variables de anticuerpos marcados con eutropio de donador y aloficocianina marcada con estreptavidina de aceptor (SAXL) o anti-GST-XL, que son específicos para las reacciones enzimáticas. Ver la tabla). La reacción revelada se incubó en la oscuridad, ya sea a temperatura ambiente durante 10 minutos, o bien a 4°C durante la noche (ver la tabla), y luego se leyó en un detector de fluorescencia resuelta en el tiempo (Discovery, Perkin Elmer, o Rubystar, BMG) a 620 nanómetros y a 665 nanómetros, simultáneamente. Se utilizó un láser de nitrógeno de 337 nanómetros para la excitación. Se utilizó la proporción entre la señal de 620 nanómetros y de 665 nanómetros para calcular la IC50. Las condiciones de reacción detalladas específicas para las diferentes enzimas se ¡ncluyen en seguida: o ^1 o 00 o to ro ? 0 5 Reguladores de Reacción: Regulador COT: Tris-HCl 50 mM, pH de 7.5. MgCI210 mM. EGTA 1 mM. DTT 2 mM. Brij al 0.01 por ciento. Beta-fosfoglicerol 5 mM. Regulador MK2: MOPS 20 mM, pH de 7.2. MgCI210 mM. EGTA 5 mM. Beta-fosfoglicerol 5 mM. Na3VO41 mM. Tritón X-100 al 0.01 por ciento.
DTT 1 mM. Regulador Akt: HEPES 20 mM, pH de 7.5. MgCI210 mM. Tritón X-100 al 0.01 por ciento.
DTT 1 M. Regulador CKII: Tris 20 mM, pH de 7.5 MgCI210 mM. KCl 10 mM.
Tritón X-100 al 0.01 por ciento. DTT 1 mM. Na3VO40.5 mM. Regulador PKA: HEPES 25 mM, pH de 7.4. MgCI210 mM. Tritón X-100 al 0.01 por ciento. DTT 0.5 mM. Na3VO40.1 mM. Regulador PKC: MOPS 20 mM, pH de 7.2. MgCI210 mM. EGTA 5 mM. DTT 1.2 mM. Tritón X-100 al 0.01 por ciento. Beta-fosfoglicerol 10 mM. Na3VO41.2 mM. 0.1 miligramos/mililitro de fosfatidil-serina. 0.01 miligramos/mililitro de diacil-glicerol. CaCI20.5 mM. Sustratos: Biotina-péptido-l Ba: Biotina-Ahx-LDDRHDSGLDSMKDC-amida. Biotina-péptido-Bad: Biotina-EELSPFRGRSRSAPPNLWAAQR-amida. Biotina-CKIl-sustrato-péptido: Biotina-Ahx-RRADDSDDDDD-amida. Biotina-péptido-cdc25: Biotina-Ahx-AKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR.
Biotina-péptido-MEK: Biotina-AGAGSGQLIDSMANSFVGTR. Biotina-proteína MBP, GST-MEK1 inactiva, Erk2 inactiva, fueron todas adquiridas en UBI. Reactivos de Detección: Anti-P-MBP fue adquirido en UBI, etiquetado por Cis-Bio International. Anti-P-MEK, Anti-P-BAD, Anti-P-l?Ba, Anti-P-Erk, fueron todos adquiridos en Cell-Signaling, y etiquetados por Cis-Bio International.
Anti-P-14-3-3 Motivo de Enlace, fue adquirido en Cell-Signaling, etiquetado por Perkin Elmer. SAXL fue adquirido en Prozyme. CR130-100 fue adquirido en Perkin Elmer. Anti-GST-XL fue adquirido en Cis-Bio International. Ensayos Celulares: Ensayo de Cambio de Movilidad Cot 1) Se aplican macrófagos a una placa de 48 pozos a 5.0 x 105 células/pozo, en un volumen de 400 microlitros. El medio consiste en DMEM + FBS al 0.5 por ciento + Gln/Antibióticos. Las placas se incuban durante la noche, y el ensayo se lleva a cabo al día siguiente. 2) A partir de un esquema de placa de dilución típico (es decir, suministros de compuesto 2 mM en sulfóxido de dimetilo, primero diluidos a 1:5 en sulfóxido de dimetilo, y luego las diluciones individuales diluidas a 1:4 en DMEM + FBS al 0.5 por ciento para el procesamiento de los suministros de compuesto de 0.16 a 500 µM en sulfóxido de dimetilo al 25 por ciento), se agregan 16 microlitros de compuesto por pozo. La concentración final del sulfóxido de dimetilo es del 1 por ciento. El compuesto está en el intervalo de 0.0064 a 20 µM. 3) Los compuestos se incuban previamente con las células a 37°C durante 30 minutos, antes del estímulo con LPS (E. coli O55:B5) a 100 nanogramos/mililitro durante 30 minutos. 4) Entonces se coloca la placa sobre hielo, se aspiran inmediatamente los sobrenadantes, y se lavan los pozos con suero regulado con fosfato frío. 5) Inmediatamente se preparan los lisados con Biorad Cell Lysis [Kit (Cat. # 171-304012)]; se agregan 75 microlitros de regulador de lisis por pozo, y después de pasar por pipeta hacia arriba y hacia abajo 5 veces, la placa se agita a 300 revoluciones por minuto durante 20 minutos a 4°C. El regulador de lisis alternativo es el Regulador A (ver más adelante para la composición). 6) Los lisados se transfieren a tubos Eppendorf, y se centrifugan a 16,000 ref durante 10 minutos. Los sobrenadantes se mezclan con Regulador de Muestra 2X, y se hierven durante 5 minutos. Se mantienen a -20°C hasta su uso. 7) Geles: Minigeles Novex Tris-gly del 8 al 16 por ciento, Cat. # EC60485 15 pozos de 1.5 milímetros, 25 microlitros de muestra/pozo Se ejecuta con Regulador de Ejecución de Tris-Acetato SDS 2X Novex Cat. # LA0041 Concentración Final: Tricina 100 mM base de Tris 100 mM SDS al 0.2 por ciento, pH de 8.24. 120 Voltios durante 1.5 horas. 100 Voltios durante 1.5 horas. 8) Transferencia: Regulador de membrana PVDF: Caps 10 mM, pH de 11.0 30 Voltios durante la noche a 4°C. 9) Condiciones de Western Blot: Membranas de bloqueo durante 1 hora en suero regulado con fosfato/Tween 20 al 0.05 por ciento/Gelatina al 3 por ciento. Blot con anticuerpos primarios en suero regulado con fosfato/Tween 20 al 0.05 por ciento/Gelatina al 1 por ciento durante 2 horas. Anticuerpos primarios:COT M-20 a 0.4 microgramos/ mililitro, Santa Cruz (SC-720). pMEK 1/2 (Ser217/221) a 1:1000, Cell Signaling #9121. Secundaria es la Proteína A-HRP utilizada a 1:2000 durante 45 minutos. Todos los lavados se hacen con suero regulado con fosfato/Tween 20 al 0.05 por ciento.
Regulador A: Tris 25 mM, pH de 7.5 NaCI 150 mM. Tritón X-100 al 1 por ciento. NaF 20 mM. Pirofosfato de sodio 10 mM. DTT 1 mM. EDTA 1 mM. EGTA 1 mM. Orto-vanadato de sodio 1 mM (agregado fresco). 1 tableta/25 mililitros de cóctel inhibidor de proteasa Completo sin EDTA (agregado fresco). Roche 1873580. Ensayo Celular HSP27 en Células THP-1 Las células THP-1 se agotaron de suero (suero bovino fetal al 0.5 por ciento) durante aproximadamente 24 horas, y se sembraron en placas de 96 pozos a una densidad de 5 x 105 células/pozo en 100 microlitros de medio bajo en suero. Los compuestos de prueba se solubilizaron en sulfóxido de dimetilo, y se agregaron a las células sobre el intervalo de 25 µM a 8 nM (concentración final de sulfóxido de dimetilo: 0.5 por ciento). Los compuestos se incubaron previamente durante aproximadamente 30 minutos antes de la adición de 1 microgramo/mililitro de LPS. Las células se estimularon durante aproximadamente 45 minutos, se lavaron y se usaron en 100 microlitros de regulador de lisis celular Biorad. El nivel de fosforilación de HSP27 se midió por medio del ensayo de fosfoproteína Bio-Plex utilizando perlas de pHSP27 de Upstate. Ensayo Celular pERK 1 y 2 en PECs: Se recolectan PECs lavando la cavidad peritoneal de ratones B6 inyectados 4 días antes con 2 mililitros de IP de tioglicolato al 3 por ciento. Se lavan las células con D-PBS y se aplican a 1 x 106 células/ 0.5 mililitros/pozo en placas de 48 pozos en un medio RPMI con suero bovino fetal al 10 por ciento complementado con penicilina-estreptomicina y L-glutamina 2 mM. Se cultivan las células durante la noche en una incubadora con CO2 a 37°C. Se cambia el medio a suero bovino fetal al 0.5 por ciento/medio, 0.5 mililitros/pozo. Las células se agotan de suero en este medio durante 16 horas en la incubadora con CO2 a 37°C. Le preincuban las células y los inhibidores (compuestos de prueba) (en sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento/medio) durante 30 minutos. Se aplica Lipopolisacárido de Escherichia coli (1 miligramo/mililitro, Calbiochem, La Jolla, CA, Número de Catálogo 437625) a los pozos, y se incuban durante 30 minutos. Se lavan (con 250 mililitros/pozo) y se lisan las células (en 100 mililitros/pozo) mediante el Kit de Lisis Celular BioRad 171-304011. Se liberan los lisados mediante una centrifugación a 2,000 g durante 30 minutos. Medición de ERK1/2[pTpY185/187]. Se utilizan kits de ensayo Biorad Bioplex, siguiendo el protocolo del fabricante. Se calculan las IC50 de fosfo-ERK para los inhibidores probados.
TNF inducido por LPS en Células THP-1 Las células Thp-1 se agotaron de suero (suero bovino fetal al 0.5 por ciento) durante aproximadamente 24 horas, y se sembraron en placas de 96 pozos a una densidad de 5 x 105 células/pozo en 100 microlitros de medio bajo en suero. Los compuestos se solubilizaron en sulfóxido de dimetilo, y se agregaron a las células sobre el intervalo de 25 µM a 8 nM (concentración final de sulfóxido de dimetilo: 0.5 por ciento). Los compuestos se incubaron previamente durante 60 minutos antes de la adición de 1 microgramo/mililitro de LPS. Las células se estimularon durante aproximadamente 3 horas. Se removió el medio sobrenadante, y se cuantificó la liberación de TNF mediante un ELISA. La toxicidad celular se determinó mediante la adición de MTT a las células restantes. Protocolo de Ensayo de TNF inducido por LPS en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC): Se preparan células mononucleares de sangre periférica mediante separación Ficoll. Se ajusta la densidad celular a 1 x 107 células/mililitro en el medio. El medio utilizado es un Medio RPMI 1640 (Gibco BRL, Grand Island, NY, Número de Catálogo 31800) + suero AB humano al 2 por ciento (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, Número de Catálogo S7148, inactivado por calor) con 100 Unidades/mililitro de penicilina (Gibco BRL, Número de Catálogo 15140), L-glutamina 2 mM (Gibco BRL, Número de Catálogo 25030), Aminoácidos No Esenciales MEM 1X (Gibco BRL, Número de Catálogo 11140), y HEPES 10 mM, pH de 7.3. El medio se filtra a través de una unidad de filtro de 0.2 mieras. A los pozos de las placas de 96 pozos se les aplican: 100 microlitros/pozo de inhibidores (en concentraciones 2X) en sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, medio al 99 por ciento + 100 microlitros/ pozo de células mononucleares de sangre periférica (células 1E6/ pozo). Se incuban previamente las células y los inhibidores (compuestos de prueba) en una incubadora con C02 a 37°C durante aproximadamente 30 minutos. Se aplican 10 nanogramos/mililitro de Lipopolisacárido de Escherichia coli (Calbiochem, La Jolla, CA, Número de Catálogo 437625), y se incuban las placas durante la noche (aproximadamente 16 horas) en una incubadora con CO2 a 37°C para estimular la producción de citoquina. Se cosechan los sobrenadantes para el análisis de citoquina: Se centrifugan las placas en un centrífugo a 180 g durante aproximadamente 10 minutos sin detenerse para granular las células (utilizamos un centrífugo Beckman GPKR, y se centrifugan a 1,000 revoluciones por minuto). Se remueven 100 microlitros/pozo de sobrenadante para el análisis de citoquina. Para el ELISA de hTNF, se utilizan kits R&D Systems, Número de Catálogo DTA50, y se diluyen las muestras a aproximadamente Después de que se cosechan los sobrenadantes, las células se utilizan para el Ensayo MTT con el fin de evaluar la toxicidad del compuesto. Ensayo de MTT de Células Mononucleares de Sangre Periférica con el fin de evaluar la toxicidad celular: MTT se convierte en un producto coloreado cuando se disocia mediante el sistema de reductasa mitocondrial, que está presente en las células metabólicamente activas. El Ensayo de MTT se puede utilizar como una medida de la viabilidad celular. Se sigue el Protocolo de Ensayo de TNF inducido por LPS en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC), y se cosechan los sobrenadantes para en análisis citoquina. Se utilizan las células mononucleares de sangre periférica restantes en placas de 96 pozos para el Ensayo de MTT. A las células (en aproximadamente 1 x 106 células/100 microlitros/pozo), se les aplican 50 microlitros/pozo de MTT (2.5 miligramos/mililitro en D-PBS, bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio, Sigma Chemical Company, Número de Catálogo M-2128), y se incuban durante 4 horas en una incubadora con CO2 a 37°C. Se aplican 50 microlitros/pozo de dodecil-sulfato de sodio al 20 por ciento (lauril-sulfato Natrium, BioRad, Hercules, CA, Número de Catálogo 161-0301), y se incuban en una incubadora con CO2 a 37°C durante la noche. Se lee la absorbencia de 570 nanómetros a 630 nanómetros en un lector de placas ELISA. Entonces se calcula el porcentaje de viabilidad de las células. Se determina la toxicidad de los inhibidores supuestos mediante una comparación con el control sin inhibidor. Éste es el control 100 por ciento viable (sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento/medio + células + MTT + SDS). OD570/630 de muestra/OD570/630 de control 100 por ciento viable X 100 = % de viabilidad de la muestra. TNF inducido por LPS en PECs Se recolectan PECs (células exudadas peritoneales) lavando la cavidad peritoneal de ratones B6 inyectados 4 días antes con 2 mililitros de IP de tioglicolato al 3 por ciento. Se lavan las células con D-PBS y se aplican a 2.5 x 105/0.25 mililitros/pozo en placas de 96 pozos en un medio RPMI con suero bovino fetal al 10 por ciento complementado con penicilina-estreptomicina y L-glutamina 2 mM. Se cultivan las células durante la noche en una incubadora con C02 a 37°C. Le incuban previamente las células y los inhibidores en sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento/ medio con suero bovino fetal al 0.5 por ciento durante aproximadamente 30 minutos. Se aplica Lipopolisacárido de Escherichia coli (1 microgramo/mililitro, Calbiochem, La Jolla, CA, Número de Catálogo 437625), y se estimulan las células durante 2 horas en la incubadora con CO2 a 37°C. Se cosechan los sobrenadantes para el análisis de citoquina: Se centrifugan las placas en un centrífugo a 180 g durante aproximadamente 10 minutos sin detenerse para granular las células.
Se remueven 50 microlitros/pozo de sobrenadante para el análisis de cítoquina. Con el fin de medir los niveles de citoquina del TNF, se utilizan los kits de ELISA R&D Systems, Número de Catálogo MTAOO. Se calcula la IC50 de TNF. TNF e IL-1ß Inducidos por LPS en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC) Humana Diferenciadas Se preparan células mononucleares de sangre periférica a partir de leukopaks, y se almacenan congelados en frascos en un congelador de nitrógeno líquido. Se descongelan las células mononucleares de sangre periférica, y se aplican a placas de 48 pozos a 2 ? 106 células por pozo en 400 microlitros del medio (RPMI + suero ab Hu al 2% + Penicilina/Estreptomicina + L-glutamina + aminoácidos no esenciales + Hepes + 50 nanogramos/mililitro de MCSF Humano Recombinante). Se incuban durante 24 horas a 37°C con CO2 al 5 por ciento. Se lavan las células 3 veces con el medio (sin MCSF). En una placa de 48 pozos separada, se diluyen los compuestos en el medio + suero ab Hu al 2%. Para los compuestos a 10 mM, se agregan 10 mililitros del compuesto a 990 microlitros del medio, y luego se hacen diluciones en serie de 1:5 en el Medio + sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, 200 microlitros + 800 microlitros de medio. Se remueve el medio de las células, y se agregan 250 microlitros de diluciones del compuesto en pozos duplicados de placas de 48 pozos de células. A los pozos de control negativos y positivos se les agregan 250 microlitros de medio + sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Se incuban durante aproximadamente 30 minutos con C02 al 5 por ciento a 37°C. Se estimulan las células con 10 nanogramos/mililitro de LPS durante 3 horas a 30°C con CO2 al 5 por ciento. Suministro de LPS de 500 microgramos/mililitro: se diluye el suministro a 1:5,000 en el medio, y luego se agregan 25 microlitros a cada pozo, excepto a los controles negativos que obtienen solamente el medio. Se incuban durante aproximadamente 3 horas 30 minutos a 37°C con CO2 al 5 por ciento. Se agrega Nigericina (Sigma Cat. # N-7143 FW = 747): (Concentración Final de Nigericina = 20 µM: Se disuelven 2.7 miligramos en 805 microlitros de etanol. Se diluye esto a 1:8 en 250 microlitros del medio hasta 1.75 mililitros. Se agregan 10 microlitros/ pozo de placas de 48 pozos). Se incuba durante 30 minutos a 37°C con CO2 al 5 por ciento. Después de 30 minutos, se remueve el sobrenadante a las placas de 96 pozos, y la I L- 1 ß humana y el TNFa humano utilizando los Kits de ELISA R & D Systems. Los compuestos de la fórmula I pueden tener una utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que involucren tanto quinasas de proteína tirosina identificadas, incluyendo las no mencionadas en la presente, como las todavía no identificadas, que sean inhibidas por los compuestos de la fórmula I. Todos los compuestos ejemplificados en la presente inhiben de una manera significativa COT ó MK2 en concentraciones de 50 micromolar o menores.
Modelos in vivo Inhibición in vivo de citoquinas inducidas por LPS Los ratones se inyectan intravenosamente con LPS (de Escherichia coli Serotipo 0111:B4, Sigma # L-4130), disuelto en suero. Con el objeto de monitorear la producción de TNF-a, se da 0.1 mpk de LPS, y para medir IFN-?, I L-1 ß, IL-18, IL-6, e IL-12, se da 5 mpk de LPS. Entonces se extrae la sangre del corazón de los ratones para el suero en los puntos del tiempo apropiados enlistados más adelante. Se extrae la sangre de los animales a los 90 minutos para el TNF-a, o a las 4 horas para IFN-?, I L-1 ß, I L-18, IL-6, e I L- 2, y luego se miden los niveles de citoquina en suero mediante ELISA. En los estudios de eficacia del compuesto, el compuesto se dosifica ya sea oralmente o intraperitonealmente una hora antes de la inyección de LPS, y se miden los niveles de las citoquinas objetivas, y se comparan con aquéllos obtenidos para el grupo de control, con el objeto de calcular los niveles de la ED50. Los compuestos también se pueden probar en modelos animales de enfermedad humana. Éstos son ejemplificados por encefalomielitis auto-inmune experimental (EAE) y artritis inducida por colágeno (CÍA). Se han descrito modelos de encefalomielitis auto-inmune experimental que imitan aspectos de la esclerosis múltiple humana tanto en ratas como en ratones (revisado en FASEB J. 5: 2560-2566, 1991; modelo de murino: Lab. Invest. 4(3): 278, 1981; modelo de roedor: J. Immunol. 146(4): 1163-8, 1991). Dicho de una manera breve, los ratones o ratas se inmunizan con una emulsión de proteína básica de mielina (MBP), o derivados peptídícos neurogénicos de la misma, y CFA. Se puede inducir la enfermedad aguda con la adición de toxinas bacterianas, tales como bordetella pertussis. La recurrencia/remisión de la enfermedad es inducida mediante la transferencia adoptiva de las células-T a partir de animales inmunizados con MBP/péptido. Se puede inducir artritis inducida por colágeno en ratones DBA/1 mediante inmunización con colágeno tipo II (J. Immunol: 142(7): 2237-2243). Los ratones desarrollarán signos de artritis tan pronto como diez días en seguida del estímulo con el antígeno, y se pueden calificar durante tanto tiempo como noventa días después de la inmunización. Tanto en el modelo de encefalomielitis auto-inmune como de artritis inducida por colágeno, se puede administrar un compuesto ya sea profilácticamente o bien en el momento de establecimiento de la enfermedad. Los fármacos eficaces deben reducir la severidad y/o la incidencia. Ciertos compuestos de esta ¡nvención que inhiben una o más PTKs receptoras angiogénicas y/o una quinasa de proteína, tal como Ick, involucrada en la mediación de las respuestas inflamatorias, puede reducir la severidad e incidencia de artritis en estos modelos.
Los compuestos también se pueden probar en modelos de aloinjerto de ratón, ya sea de piel (revisado en Ann. Rev. Immunol., 10: 333-58, 1992; Transplantation: 57(12): 1701-1706, 1994) o de corazón (Am. J. Anat. 113: 273, 1963). Brevemente, se trasplantan injertos de piel a todo el grosor de ratones C57BL/6 a ratones BALB/c. Los injertos se pueden examinar diariamente, empezando en el día seis, para determinar la evidencia de rechazo. En el modelo de trasplante de corazón neonatal de ratón, se trasplantan ectópicamente corazones neonatales de ratones C57BL/60 en la pineal de ratones CBA/J adultos. Los corazones empiezan a latir de cuatro a siete días después del trasplante, y se puede evaluar el rechazo visualmente utilizando un microscopio de disección para buscar el cese del latido. También se puede demostrar que ciertos compuestos de esta invención que son inhibidores de las quinasas de tirosina receptoras angiogénicas son activos en un modelo de implante de neovascularización Matrigel. El modelo de neovascularización Matrigel involucra la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de una perla transparente de matriz extracelular implantada subcutáneamente, que es inducida por la presencia de células tumorales productoras de factor proangiogénico (para los ejemplos ver: Passaniti, A. y colaboradores, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo de preferencia se ejecuta durante 3 a 4 días, y los puntos finales incluyen la calificación visual/de imagen macroscópica de la neovascularización, determinaciones microscópicas de densidad de microvasos, y la cuantificación de hemoglobina (método de Drabkin) en seguida de la remoción del implante contra los controles de los animales no tratados con inhibidores. El modelo alternativamente puede emplear bFGF ó HGF como el estímulo. Las enseñanzas de todas las referencias, incluyendo los artículos de revistas, las patentes, y las solicitudes de patente publicadas, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención. ABREVIATURAS Boc Terbutoxi-carbonilo. CDI N,N'-carbonil-di-imidazol. dba Dibenciliden-acetona. DBU 1 ,8-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno. DCM Dicloro-metano. DIEA Di-isopropil-etil-amina. DME 1 ,2-dimetoxi-etano. DMF N,N-dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. EtOAc Acetato de etilo. mCPBA Ácido meta-cloro-perbenzoico. MeOH Metanol. MOMCI Cloro-metil-metil-éter. NIS N-yodo-succinimida. NMP N-metil-2-pirrolidona. r.t. Temperatura ambiente.
TEA Trietil-amina. TFA Ácido trifluoroacético. TFAA Anhídrido trifluoroacético. THF Tetrahidrofurano. XANTPHOS 9,9-dimetil-4,5-bis(difenil-fosfino)xanteno. PROCEDIMIENTOS GENERALES Y EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están ordenados de acuerdo con el procedimiento general final empleado en su preparación. Las rutas sintéticas para cualesquiera intermediarios novedosos están detalladas mediante el listado en secuencia del procedimiento general (códigos de letras) entre paréntesis después de su nombre. Más adelante se da un ejemplo procesado de este protocolo. Los datos analíticos se definen ya sea dentro de los procedimientos generales, o bien en las tablas de ejemplos. A menos que se informe de otra manera, todos los datos de 1H ó 13C RMN se recopilaron en un instrumento Varian Mercury Plus de 400 MHz o en un instrumento Bruker DRX de 400 MHz; los cambios químicos están citados en partes por millón (ppm). Los datos analíticos de cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) están detallados dentro de la parte experimental, o son referenciados a la tabla de condiciones de HPLC utilizando el método de letras minúsculas entre paréntesis proporcionadas en la Tabla 1.
Tabla 1. Lista de Métodos de HPLC En seguida se describen los esq uemas sintéticos generales que se utilizaron para construir la mayoría de los compuestos dados a conocer en esta solicitud (Esquemas 1 a 9). Esquema 1 . Rutas sintéticas generales para las tieno-[2,3-c]-piridinas (procedimientos generales A, B, C, y D). (Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis) .
Esquema 2. Manipulación general de esteres carboxílicos, amidas, y nitrilos (procedimientos generales E, F, G, H, X, y BB).
(Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis).
X-S.NR'.O Esquema 3. Acoplamientos de bromuros de 4-heteroarilo de Buchwald, Suzuki, Sonagashira, ó Ullmann (procedimientos generales I, J, K, y T). (Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis).
S, NR'", O Esquema 4. Funcionalización general de anil inas sustitu idas (procedim ientos generales L, M, N, O, y P). (Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis). enlazador.
Esquema 5. Manipulaciones sintéticas generales de ácidos tieno-[2,3-c]-piridi n-2-carbo?ílicos (procedim ientos generales Q, R, y S, U, V, CC , DD, EE, FF). (Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis) .
Esquema 6. Rutas sintéticas generales para las am idas del ácido 4-amino-metil-fenil)-tieno-[2,3-c]-piridi n-2-carbo?ílico por medio de un paso fi nal de aminación red uctiva (procedim iento General W). (Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis) .
Esquema 7. Rutas sintéticas generales para las bifenil-aminas sustituidas por medio de un paso final de acoplamiento de Suzu ki (procedimiento general Y). (Los procedimientos generales están anotados entre paréntesis) .
Esq uema 8. Ruta sintética general para la síntesis del metiléster del ácido 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carbo?ílico (procedim ientos generales Z y AA).
Esquema 9. Desprotección de terbutiloxi-carboni lo catalizada por ácido (procedim iento general GG).
LISTA DE PROCE DI MIENTOS GEN ERALES Procedimiento General A: Formilación de 3, 5-dihalo-pirídinas. Procedimiento General B: Ciclacíón de una 3-halo-4-formil-píridína con un tioglicolato. Procedimiento General C: Ciclación de un orto-, halo-, ó nitro-aríl-formato con una tioacetamida. Procedimiento General D: Síntesis del núcleo de tieno-[2, 3-c]-piridina. Procedimiento General E: Saponificación de un éster carbo?ílíco o nitrilo hasta un ácido carbo?ílico. Procedimiento General F: Deshidratación de una amida hasta un nitrilo. Procedimiento General G: Conversión de u n nitrilo hasta un tetrazol . Procedimiento General H : Conversión de carbonitrilos hasta las amidas y ácidos carboxílicos correspondientes. Procedimiento General I : Acoplamiento mediado por Pd de un haluro de arílo con una amina o imína. Procedimiento General J : Acoplamiento de Suzuki de un boronato o de un ácido borónico con un sustrato de hal uro de arilo. Procedimiento General K: Acoplamiento de Sonogashira de un sustrato de bromuro de arilo con un alquino. Procedimiento General L: Formación de una sulfonamída a partir de una amina. Procedimiento General M: Alquilación reductiva de una amina. Procedimiento General N: Formación de una urea a partir de una amina. Procedimiento General O: Acilación de una amina con un cloruro de acilo o un éster activado. Procedimiento General P: Formación de un carbamato a partir de una amina. Procedimiento General Q: Conversión de un ácido carboxílico hasta la Boc-amina correspondiente por medio de una reconfiguración de Curtius modificada. Procedimiento General R: Disociación catalizada por ácido de esteres y carbamatos. Procedimiento General S: Acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico para generar una amida, hidro?amato, o ácido hidrazoico.
Procedimiento General T: Reacción de acoplamiento de Ullmann para un sustrato de bromuro de arilo. Procedimiento General U: Descarboxilación de un ácido tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo ílico. Procedimiento General V: Acoplamiento de arílo en la posición 2 de las tieno-[2,3-d]pirídinas. Procedimiento General W: Aminación reductiva de aldehidos con aminas.
Procedimiento General X: Conversión de un terbutil-éster de ácido carbo?ílico hasta el ácido carbo?ílico. Procedimiento General Y: Acoplamiento de Suzuki de una 4-bromo-anilina sustituida y un ácido feníl-borónico sustituido por medio de un catalizador de paladio enlazado con polímero. Procedimiento General Z: Condensación del metil-éster del ácido bencilo?¡-carbonil-amino-(dieto?¡-fosforil)-acét¡co de Horner- Wadsworth-Emmons con aldehidos aromáticos. Procedimiento General AA: Ciclación del metil-éster del ácido amino-3-(3,5-díbromo-pir¡din-4-¡l)-acríl¡co 2-protegido. Procedimiento General BB: Desplazamiento nucleofílíco con una amina. Procedimiento General CC: Formación de metoxi-metil-amidas del ácido tieno-[2,3-c]-piridín-2-carboxílico a partir de los ácidos carboxílícos correspondientes. Procedimiento General DD: Reducción con hídruro. Procedimiento General EE: Preparación de ácidos tieno-[2,3-c]-piridín-2-acéticos a partir del tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehído correspondiente. Procedimiento General FF: Condensación de anhídrido succíníco con 2-amíno-tieno-[2,3-c]-píridinas. Procedimiento General GG: Desprotección de terbutilo?i-carbonilo catalizada por ácido, y saponificación subsecuente. Procedimiento General HH: Sustitución nucleofílica promovida por base.
Procedimiento General II: Acoplamiento de Suzuki de un boronato o ácido boróníco con un sustrato de cloruro de arilo. Procedimiento General JJ: Acoplamiento de Suzuki de un boronato o ácido borónico con un sustrato de yoduro o bromuro de arilo. Procedimiento General KK: Acoplamiento de Sonagoshira de un haluro de arilo con un alquino. Procedimiento General LL: Acoplamiento de Buchwaid de un bromuro de arilo con una amina. Procedimiento General MM: Formación de sulfonil-urea. Procedimiento General NN: Yodación de tieno-pirídina. Procedimiento General 00:O?idación de un nitrógeno o azufre. Procedimiento General PP: Deshalogenación de un haluro de arilo.
Procedimiento General QQ: Conversión de carbo?ilato hasta éster.
Procedimiento General RR: Desplazamiento nucleofílico de un haluro de arilo. Procedimiento General SS: Formación de dímetil-acetal. Procedimiento General TT: Hidrólisis de un acetal. Procedimiento General UU: Adición de un nucleófilo a un nitrilo. Procedimiento General VV: Formación de heterociclo. Procedimiento General WW: Formación de imidazol. Procedimiento General XX: Formación de hídro?i-metil-imidazol. Procedimiento General YY: Formación de heterociclo por medio del imidato. Procedimiento General ZZ: Adición de un nucleófilo a un sustrato de carbonilo.
Procedimiento General AAA: Tratamiento de N-óxído con oxicloruro de fósforo. Procedimiento General BBB: Preparación de un cloruro de ácido.
Procedimiento General CCC: Desbromación de un bromuro de arilo. Procedimiento General DDD: Cianación de un N-óxido de piridina. Procedimiento General EEE: Acoplamiento de Mitsunobu. Procedimiento General FFF: Desprotección de ftalimida. Procedimiento General GGG: Adición de un isocianato a un enolato. Procedimiento General HHH: Formación de un 3-amino-pirazol.
Procedimiento General lll: Reducción de ácido carboxílíco.
Procedimiento General JJJ: Abertura de anillo de epóxido con N-hidro?i-ftalimída. Procedimiento General KKK: Conversión de N-ó?ído de tieno- [2,3-c]-piridina hasta 7-o?o-tieno-[2,3-c]-pirid¡na con hidrólisis de éster opcional. Procedimiento General LLL: Alquilación reductiva de una amina con un aldehido, seguida por desmetilación de los grupos metoxilo aromáticos. Procedimiento General MMM: Protección de una amina con un grupo Cbz. Procedimiento General NNN: Reacción de olefinación de Wíttig. Procedimiento General OOO: Acoplamiento de Suzuki con generación in situ de borano. Procedimiento General PPP: Acoplamiento de Stille con un haluro aromático. Procedimiento General QQQ: Oxidación con permanganato de un grupo vinilo aromático. Procedimiento General RRR: H idrólisis de imina. Procedimiento General SSS : Formación de amida con desprotección subsecuente. Procedimiento General TTT: Formación de amida con desplazamiento nucleofílico subsecuente de un éster. Procedimiento General U U U : Reacción de boronacíón de un bromuro de arilo. Los códigos de letras de los procedimientos generales constituyen una ruta sintética hasta el producto final . Más adelante se da un ejemplo procesado de la manera en que se determina la ruta utilizando el Ejemplo #1 7 como una ilustración no limitante. La s íntesis del Ejemplo #1 7 se llevó cabo empleado el procedimiento general G , como se detalla en la Tabla 5, es decir, El nitrilo se preparó empleando la ruta (A, C , F, l (Y)) (como se detalla en la Tabla 4). Esto se traduce a la siguiente secuencia, en donde el material de partida de tíeno-piridina utilizado en el procedimiento general G es el producto de los siguientes procedimientos A, C, F, e I, en el orden dado. En adición, el componente de anilina utilizado para el procedimiento I se genera siguiendo el procedimiento Y, y por consiguiente, este paso está de Lo siguiente describe los métodos sintéticos ilustrados por los esquemas de los Procedimientos Generales anteriores, y son seguidos por un ejemplo de un compuesto que se sintetizó mediante el Procedimiento General. Ninguna de las condiciones y reactivos específicos anotados en lo siguiente se deben interpretar para limitar el alcance de la presente invención, y se proporcionan solamente para propósitos ilustrativos.
Procedim iento General A : Formilación de 3,5-d ihalo-piridinas. Una amina secundaria (por ejemplo, di-ísopropil-amína) (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 1 equivalente) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahídrofurano) se agita de apro?imadamente -78°C a 30°C (de preferencia a apro?imadamente 0°C). Se ag rega por goteo una base (por ejemplo, N-butil-litio) (de preferencia 1 equivalente) . La mezcla se agita durante apro?imadamente 1 5 a 60 minutos (de preferencia 1 5 minutos) de apro?imadamente -78°C a 30°C (de preferencia a apro?imadamente 0°C), luego se diluye con un solvente anhidro (de preferencia tetrahidrofurano), y se enfría de apro?imadamente -80°C a -30°C (de preferencia a apro?imadamente -78°C) . Se agrega una solución de 3,5-di halo-piridina (0.7 a 1 equivalente, de preferencia apro?imadamente 0.9 equivalentes) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahid rofurano) durante 1 a 4 horas (de preferencia apro?imadamente 2 horas) , mientras que se mantiene la temperatura de reacción de apro?ímadamente -80°C a -60°C (de preferencia a apro?imadamente -74°C) . La solución se agita de apro?imadamente -80°C a -30°C (de preferencia a apro?imadamente -78°C) durante apro?imadamente 1 5 a 120 minutos (de preferencia apro?ímadamente 30 minutos) , y luego se agrega un agente de formilacíón (por ejemplo, formato de metilo) (de 1 a 3 equivalentes, de preferencia apro?imadamente 1 .5 equivalentes) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahidrofurano) , de tal manera que la temperatura de reacción sea de apro?imadamente -80°C a -30°C (de preferencia de aproximadamente 78°C) . La mezcla se agita durante 0.5 a 12 horas (de preferencia durante apro?imadamente 1 hora) de apro?imadamente -80°C a -30°C (de preferencia a apro?imadamente -78°C), y luego se transfiere a una solución agitada de una base débil, tal como NaHC03 acuoso saturado de apro?ímadamente -5°C a 25°C (de preferencia a apro?imadamente 0°C). El producto se e?trae con solvente orgánico (de preferencia EtOAc), y los e?tractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre un desecante. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General A. Preparación #1: 3,5-difluoro-piridin-4-carboxaldehído.
La di-isopropil-amína (13.4 mililitros, 95.6 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) se agitó a apro?ímadamente 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó N-butil-litio (1.6 M en he?anos, 60 mililitros, 96 milímoles), mientras que se mantenía la temperatura de reacción debajo de apro?imadamente 10°C. La mezcla se agitó durante apro?imadamente 30 minutos a apro?imadamente 0°C, y luego se diluyó con tetrahidrofurano (150 mililitros), y se enfrió a apro?imadamente -78°C. Se agregó por goteo una solución de 3,5-difluoro-piridína (10.0 gramos, 86.9 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura de reacción debajo de apro?imadamente -75°C. La solución se agitó a apro?imadamente -78°C durante apro?imadamente 1 hora, y se agregó una solución de formato de metilo (10.7 mililitros, 174 milímoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) durante apro?imadamente 30 minutos). La mezcla se agitó durante apro?imadamente 0.75 horas, y luego se transfirió por medio de una cánula a una solución agitada de NaHC03 acuoso saturado (200 mililitros) mantenida a apro?imadamente 0°C. El producto se e?trajo con EtOAc (100 mililitros), y los e?tractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de salmuera (100 mililitros, dos veces), y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida (165 mbar, temperatura del baño de apro?ímadamente 30°C). El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando dicloro-metano como la fase móvil. Las fracciones que contenían al producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. La cristalización a partir de heptano proporcionó el 3,5-difluoro-pírídin-carbo?aldehído como un sólido grisáceo (4.44 gramos, 31.0 milimoles); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 2H); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, =.62 minutos. Procedimiento General B: Ciclación de una 3-halo-4-formil-piridina con un tioglicolato. A una solución de 3-halo-4-formil-píridina (de preferencia 1 equivalente) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahidrofurano), se le agrega una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio o etóxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesío) (de preferencia 1.1 equivalentes), y un tíoglícolato (de preferencia 1 equivalente). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 20-80°C (de preferencia a apro?imadamente 70°C) durante apro?imadamente 1 a 16 horas (de preferencia apro?imadamente 2 horas), luego se enfría a temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida; o de una manera alternativa, se divide entre agua helada y un solvente orgánico, y se separa la capa orgánica. Los e?tractos orgánicos se secan sobre un desecante. Los solventes se evaporan bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicíonalmente medíante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General B. Preparación #2: Metil-éster del ácido 4-bromo-tieno[2,3c]-piridin-2-carbo?ílico.
Al 3,5-dibromo-pirid¡n-4-carbaldehído (preparado empleando el procedimiento general A) (2.00 gramos, 7.54 milimoles) en tetrahidrofurano (75 mililitros) se le agregó carbonato de cesio (2.71 gramos, 8.29 milimoles) y tioglicolato de metilo (0.800 gramos, 7.54 milimoles). La mezcla resultante se calentó a apro?imadamente 70°C durante apro?imadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada, se e?trajo con dicloro-metano (75 mililitros, dos veces), se lavó con salmuera (75 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró, para dar el metil-éster del ácido 4-bromo-tíeno[2,3-c]-piridina-2-carbo?ílico como un sólido amarillo claro (1.56 gramos, 5.73 milimoles); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.0 (s, 3H); RP-HPLC (Tabla 1, Método i), R, 2.90 minutos; m/z: (M + H)+ 272, 274. Procedimiento General G: Ciclación de un orto-, halo- ó nitro-aril-formato con una tioacetamida. A una solución de 3-halo-4-formil-píridina (de preferencia 1 equivalente) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahidrofurano), se le agrega una base inorgánica (de preferencia carbonato de cesío) (de preferencia 1.1 equivalentes), y una tioacetamída (de preferencia 1 equivalente). La mezcla resultante se calienta a apro?imadamente 60°C durante apro?imadamente 1 a 6 horas (de preferencia apro?imadamente 2 horas). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra parcialmente al vacío. El precipitado se recolecta mediante filtración, y se puede purificar mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General C. Preparación #3: Amida del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico.
Al 3,5-dibromo-piridin-4-carbaldehído (preparado empleando el procedimiento general A) (2.91 gramos, 11.0 milimoles) en tetrahídrofurano (110 mililitros), se le agregó carbonato de cesio (3.94 gramos, 12.1 milimoles), y 2-mercapto-acetamida (1.00 gramos, 11.0 mílimoles). La mezcla resultante se calentó a apro?ímadamente 60°C durante apro?imadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró parcialmente al vacío. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío, para proporcionar la amida del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (1.17 gramos, 4.51 milimoles) como un sólido grisáceo; (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método i), Rt 1.28 minutos; m/z: (M + H)+ 257, 259. Procedimiento General D: Síntesis del núcleo de tieno-[2,3-c]-piridina. Una solución de un fenol o un tiofenol (de preferencia 2 equivalentes) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahidrofurano) se trata con una base inorgánica (de preferencia 2 equivalentes) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla se agita durante apro?imadamente 30 minutos a 2 horas (de preferencia apro?imadamente 30 minutos), y luego se agrega una solución de 3,5-dihalo-piridin-4-carbo?aldehído (de preferencia 1 equivalente) en un solvente anhidro (de preferencia tetrahidrofurano) a temperatura ambiente, y ia mezcla se calienta a reflujo durante apro?ímadamente 1 a 4 horas (de preferencia apro?imadamente 1 hora). La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y se agrega tioglicolato de metilo (de preferencia 1 equivalente), y la mezcla se pone a reflujo durante apro?imadamente 30 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y los sólidos se remueven mediante filtración. Los solventes se remueven bajo presión reducida para proporcionar el metil-éster crudo, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General D. Preparación #4: Amida del ácido 4-fenil-sulfanil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Una solución de 3,5-dicloro-pirid¡n-4-carboxaldehído (0.500 gramos, 2.84 milimoles) y tiofenol (0.31 mililitros, 2.8 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (10 mililitros), se trató con carbonato de potasio (0.471 gramos, 3.40 milimoles), y la mezcla se agitó durante la noche. La N,N-dimetil-formamida se removió bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en dicloro-metano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con mercapto-acetamida (2.58 mililitros, 2.84 milimoles) y carbonato de cesio (1.10 gramos, 3.40 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (10 mililitros), y la mezcla se agitó durante la noche a apro?imadamente 60°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de NaCl. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05 M durante 15 minutos, 1 mililitro/minuto), para dar la amida del ácido 4-fenil-sulfanil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co como un sólido amarillo (0.315 gramos, 1.10 milimoles); RP-HPLC Rt 2.12 minutos (Tabla 1, Método i); m/z: (M + H)+ 287.2. Procedimiento General E: Saponificación de un éster carboxílico o nitrilo hasta un ácido carboxílico. Una mezcla de un éster carbo?ílico (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (dío?ano, metanol, o etanol, de preferencia dio?ano), y una base inorgánica acuosa (hidró?ído de litio, hidró?ido de sodio, o hidró?ido de potasio, de preferencia NaOH) (de preferencia 1-4M) se calienta a apro?imadamente 20-100°C (de preferencia a apro?imadamente 70°C) durante apro?imadamente 0.5 a 60 horas (de preferencia apro?imadamente 12 horas). La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío; o de una manera alternativa, se acidifica hasta un pH de apro?imadamente 4 mediante la adición de HCl acuoso o ácido acético, se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío. El producto se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía.
Ilustración del Procedimiento General E. Preparación #5: Ácido 4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin- 2-carboxílico.
Una mezcla del metil-éster del ácido 4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?íl¡co (preparado empleando el procedimiento general D) (0.050 gramos, 0.126 milimoles) en 1,4-dio?ano (1.0 mililitros) se trató con una solución acuosa de NaOH 2N (0.20 mililitros, 0.40 milimoles), y se calentó a apro?imadamente 100°C en un tubo sellado durante apro?imadamente 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido acético (0.50 milimoles), y se diluyó con agua (10 mililitros). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el ácido 4-(4-yodo-feno?i)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílíco como un sólido blanco (0.042 gramos, 0.110 mílimoles); (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 6.99 (d, 2H); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 1.70 minutos; m/z: (M + H)+ 398. Procedimiento General F: Deshidratación de una amida hasta un nitrilo. A una solución a 0°C de una amida (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (piridina o piridina/dicloro-metano, de preferencia piridina), se le agrega anhídrido trifluoro- acético (de 2 a 5 equivalentes, de preferencia 2.5 equivalentes) rápidamente por goteo. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 12 horas (de preferencia durante aproximadamente 6 horas). La piridina se remueve al vacío, y el residuo se recupera en N,N-dimetil-formamida; o de una manera alternativa, se divide entre agua y un solvente orgánico (de preferencia cloruro de metileno o acetato de etilo). La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con un solvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante (de preferencia sulfato de sodio o de magnesio. Los solventes se remueven bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General F. Preparación #6: 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonitrilo.
A una solución a 0°C de la amida del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (preparada empleando los procedimientos generales A, B, y E) (5.0 gramos, 19 milimoles) en piridina (50 mililitros), se le agregó anhídrido trifluoro-acético (7.0 mililitros, 51 milímoles) rápidamente por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 6 horas. La pirídina se removió al vacío, y el residuo se absorbió en agua (200 mililitros), se e?trajo con EtOAc (500 mililitros, tres veces). Los e?tractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mililitros, dos veces) y salmuera (100 mililitros), y luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOAc caliente. Se combinaron tres cultivos para proporcionar el 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbonitr¡lo como un sólido blanco (3.50 gramos, 14.5 milimoles): H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.44 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.50 (d, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 2.55 minutos. Procedimiento General G: Conversión de un nitrilo hasta un tetrazol. A una mezcla de un nitrilo (de preferencia 1 equivalente) y cloruro de amonio (de 1 a 2 equivalentes, de preferencia 1.2 equivalentes) en N,N-d¡metil-formam¡da, se le agrega lentamente azida de sodio (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a apro?imadamente 60-85°C (de preferencia a apro?imadamente 80°C) durante apro?imadamente 2 a 8 horas (de preferencia durante apro?imadamente 3.5 horas), y luego se reduce la temperatura hasta apro?imadamente 70°C, seguido por la adición de acetonitrilo. La mezcla resultante se agita durante apro?imadamente 8 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 16 horas) a apro?imadamente 60-75°C (de preferencia a apro?imadamente 70°C), y luego se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve parcialmente (apro?imadamente 98 por ciento) bajo presión reducida - se tiene cuidado de dejar algo de la N,N-dimetM-formamida residual en el matraz. Al residuo se le agrega agua, y la solución resultante se acidifica a un pH de 4 a 5 con la ayuda de ácido acético. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío, para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General G. Preparación #7: 4-bromo-2-(2H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina.
A una solución en agitación del 4-bromo-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbonitrilo (preparado empleando los procedimientos A, C, y F) (4.08 gramos, 17.1 milimoles) y cloruro de amonio (1.09 gramos, 20.4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (170 mililitros), se le agregó lentamente azida de sodio (1.33 gramos, 20.4 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 80°C durante apro?ímadamente 3.5 horas, y luego se redujo la temperatura hasta apro?imadamente 70°C, seguido por la adición de acetonitrilo (60 mililitros). La mezcla resultante se agitó durante apro?imadamente 16 horas a apro?imadamente 70°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió parcialmente (apro?imadamente 98 por ciento) bajo presión reducida. Se tuvo cuidado de dejar la N,N-dimetil-formámída (de apro?imadamente 5 a 10 mililitros) en el matraz. Al residuo se le agregó agua (200 mililitros), y la solución resultante se acidificó a un pH de 4 a 5 con la ayuda de ácido acético concentrado. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío, para proporcionar la 4-bromo-2-(2H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina como un sólido blanco (4.6 gramos, 16.1 milimoles); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.39 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (d, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método i), R, 0.63 min. Procedimiento General H: Conversión de carbonitrilos hasta las amidas y ácidos carboxílicos correspondientes. A una solución de nitrilo (de preferencia 1 equivalente) en una mezcla de dio?ano y agua (proporción de volumen:volumen de apro?imadamente 10:1 a 1:10, de preferencia de apro?imadamente 2:1), se le agrega una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de sodio, o hidró?ido de potasio, terbutó?ido de potasio, de preferencia carbonato de cesio) (1 a 3 equivalentes, de preferencia 1 equivalente). La mezcla de reacción se agita a apro?imadamente 20-200°C (de preferencia a apro?imadamente 100°C) durante apro?imadamente 12 a 48 horas (de preferencia durante apro?ímadamente 40 horas). La mezcla de reacción se diluye con un volumen apro?imadamente igual de N,N-dimetil-formamida, se filtra, y los solventes se remueven al vacío. El producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General H. Preparación #8: Amida del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico y ácido 4-(4-bromo-fenil- amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución del 4-(4-bromo-fenil-amíno)-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbonitrilo (0.180 gramos, 0.55 milímoles) en díoxano (4 mililitros) y agua (2 mililitros), se le agregó carbonato de cesio (0.178 gramos, 0.55 milimoles). La mezcla resultante se calentó a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con N,N-dimetil-formam¡da (9 mililitros), se filtró, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 10 por ciento al 60 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05 M, regulada hasta un pH de 4.5, durante 25 minutos, luego del 60 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® C18, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la amida del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-t¡eno-[2.3-c]-piridin-2-carboxílico (0.110 gramos, 0.35 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC, 8.94 (Tabla 1, Método a); m/z (M + H)+ 348, 350; y el ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carboxílico (0.021 gramos, 0.060 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC R, 7.30 (Tabla 1, Método a); m/z (M + "H)+ 349, 351. Procedimiento General I: Acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arilo con una amina o im ina. Una mezcla de un haluro de arilo (de preferencia 1 equivalente) , una anilina o ¡mina (de 1 a 3 eq uivalentes, de preferencia 1 equivalente) , una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio, o terbutóxido de sodio, de preferencia carbonato de cesio) (de 1 a 20 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes) , y un ligando de fosfi na (por ejemplo, XANTPHOS , (+)-2, 2'-bis-(difenil-f osf i no)- 1 , 1 '-bi naftaleno, (R)-(+)-2,2'-bis-(difenil-fosfino)- 1 , 1 '-binaftaleno, 1 , 1 '-bís-(difenil-fosfino)-ferroceno, ó (S)-(-)-2,2'-bis-(difeníl-fosfino)-1 , 1 '-bínaftaleno, de preferencia XANTPH OS (de 0.05 a 0.2 equivalentes, de preferencia 0.1 equivalentes) , se suspende en un solvente anhidro (por ejemplo tetrahidrofurano, tolueno, 1 ,4-dio?ano, ó N , N-dimetM-formam¡da, de preferencia 1 ,4-dio?ano) , a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Se burbujea gas de nitrógeno a través de la suspensión durante apro?imadamente 5 a 10 minutos (de preferencia durante apro?ímadamente 5 minutos). Se agrega un catalizador de paladio (de preferencia tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O)) (de 0.02 a 0.2 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes) , y se burbujea gas de nitrógeno a través de la suspensión resultante durante apro?imadamente 5 a 1 0 minutos (de preferencia durante apro?imadamente 5 minutos). La mezcla de reacción se calienta a apro?imadamente 95-1 1 0°C (de preferencia a apro?imadamente 100°C) durante 1 a 24 horas (de preferencia durante aproximadamente 12 horas). En el caso de un acoplamiento de imina , la reacción se enfría a temperatura ambiente, se abre, se agrega ácido acuoso diluido (de preferencia HCl), y la reacción se agita durante 12 a 24 horas adicionales (de preferencia durante 16 horas). La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite, o de una manera alternativa se divide entre un solvente orgánico (de preferencia EtOAc) y salmuera, se separa, y se seca sobre un desecante (de preferencia sulfato de magnesio), y se filtra. El solvente se remueve al vacío para dar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General I. Preparación #9: (5-f eni l-pi ridi n-2-il)-(2H -tetrazo I -5-i I) -tien o- [2,3-c]-piridin-4-il]-amina (Ejemplo #84).
A una solución de 4-bromo-2-(2H-tetrazol-5-íl)-tieno-[2,3-c]-pirídina (preparada empleando los procedimientos generales A, C, F, y G) (0.100 gramos, 0.354 milimoles) en N,N-dimetíl-formamida anhidra (2 mililitros), se le agregaron 5-fenil-p¡rid¡na-2-ilam¡na (0.075 gramos, 0.44 milimoles), carbonato de cesio (0.232 gramos, 0.712 mílimoles), y XANTPHOS (0.021 gramos, 0.036 mílimoles). La mezcla se agitó, y se burbujeó gas de nitrógeno a través de la suspensión durante aproximadamente 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó trís-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.016 gramos, 0.018 milimoles). Entonces se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 minutos, y la reacción se calentó a apro?imadamente 110°C durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con N,N-dímetil-formamída (3 mililitros), y se filtró a través de un cojín de Celíte®. El filtrado crudo se purificó por medio de RP-HPLC de preparación (del 10 por ciento al 60 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado un pH de 4.5, durante 25 minutos, luego del 60 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C18, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la (5-fenil-pirídin-2-¡l)-[2-(2H-tetrazol-5-il)-t¡eno-[2,3-c]-píridin-4-il]-amina (0.086 gramos, 0.23 mílimoles), como un sólido amarillo brillante; RP-HPLC R, 7.80 minutos (Tabla 1, Método a); m/z: (M + H)+ 372.2. Procedimiento General J: Acoplamiento de Suzuki de un boronato o ácido borónico con un sustrato de haluro de arilo. A una mezcla de un éster de boronato o de un ácido borónico (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), un haluro de arilo (por ejemplo, un bromuro de arilo, cloruro de arilo, o un yoduro de arílo, de preferencia un yoduro de arilo) (de preferencia 1 equivalente), y una base inorgánica (por ejemplo, fluoruro de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de cesio, de preferencia carbonato de cesio) (de 2 a 16 equivalentes, de preferencia 2.5 equivalentes) en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimeto?i-etano, N,N-dimet¡l-formamida, 1,4-dio?ano, 1,4-dio?ano y agua o tolueno, de preferencia N,N-dimetíl-formamida), se le agrega un catalizador de paladio (por ejemplo, tris-(bencíliden-acetona)dipaladio(O), tetraquís-(trifeníl-fosfina)-paladio(O), ó bis-(acetato)-trifen¡l-fosfina-palad¡o(ll) (Pd a apro?imadamente el 5 por ciento), FibreCatMR enlazado con polímero, [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(ll), complejo con dicloro-metano) (de 0.01 a 0.10 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes), y si es necesario, tetrafluoro-borato de tributil-fosfina. La mezcla de reacción se calienta a apro?ímadamente 40-100°C (de preferencia a apro?imadamente 80°C) durante apro?imadamente 2 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 18 horas) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra. Los solventes se remueven bajo presión reducida, para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General J. Preparación #10: 4-bifenilen-1-il-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina.
A una mezcla de 4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-íl)-tieno-[2,3-c]-píridina (preparada empleando los procedimientos generales A, C, F, y G) (0.080 gramos, 0.28 milimoles), ácido 1-bifenilenil-boróníco (0.083 gramos, 0.43 milimoles), y carbonato de cesio (2M en N,N-dimetil-formamida o agua, 1.0 mililitros, 2.0 milimoles), en N,N-dimetil-formamida desgasificada (5.0 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifen¡l-fosfina)-paladio(0) (0.016 gramos, 0.014 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 80°C durante apro?ímadamente 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celíte®, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 35 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la 4-bífenilen-1-il-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina (0.030 gramos, 0.085 milimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.41 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.13 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.86 (2H, m), 6.73 (1H, m), 6.29 (1H, d); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 2.85 minutos; m/z (M + H)+ 354. Procedimiento General K: Acoplamiento de Sonogashira de un sustrato de bromuro de arilo con un alquino. A una mezcla de un bromuro de arilo (de preferencia 1 equivalente), alquino (de 1 a 1.5 equivalentes, de preferencia 1 equivalente), base orgánica (de preferencia tríetil-amina) (de 2 a 3 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), y yoduro de cobre (de 0.1 a 0.5 equivalentes, de preferencia 0.2 equivalentes), en un solvente anhidro (por ejemplo, tetrahidrofurano ó N,N-dimetíl-formamida, de preferencia tetrahidrofurano), se le agrega una fuente de paladio (de preferencia tetraquis-(tr¡fenil-fosfína)-paladio(0)) (de preferencia del 5 al 10 por ciento molar). La mezcla resultante se calienta a apro?imadamente 70°C durante apro?imadamente 6 a 12 horas (de preferencia durante apro?imadamente 8 horas). El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo resultante se divide entre un solvente orgánico y una solución acuosa. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se e?trae adicionalmente con el mismo solvente orgánico. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante. El solvente se evapora bajo presión reducida, para proporcionar el producto crudo, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General K: Preparación #11: Amida del ácido 4-fenetinil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una mezcla de la 4-bromo-carboxamida-[2,3-c]-tieno-piridina (preparada empleando los procedimientos generales A y C) (0.100 gramos, 0.367 milimoles), fenil-acetileno (0.040 mililitros, 0.36 milímoles), tríetil-amina (0.100 mililitros, 0.734 milimoles), y yoduro de cobre (0.014 gramos, 0.073 milímoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (0.021 gramos, 0.018 milimoles). La mezcla resultante se calentó a apro?imadamente 70°C bajo una atmósfera inerte durante apro?imadamente 8 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, y el aceite resultante se absorbió en acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con agua (50 mililitros, dos veces), salmuera (30 mililitros), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se filtró. Los solventes se removieron al vacío, y el sólido crudo resultante se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersíl C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para proporcionar la amida del ácido 4-fenetiníl-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?íl¡co como un polvo beige (0.020 gramos, 0.071 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 2.46 minutos; m/z: (M + H)+ 279.2. Procedimiento General L: Formación de una sulfonamida a partir de una amina. Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente), cloruro de aril-sulfonilo (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), y una base (por ejemplo, píridína ó PS-morfolina enlazada con polímero, de preferencia PS-morfolina enlazada con polímero) (de preferencia 4 equivalentes), se agita en un solvente orgánico (por ejemplo, dicloro-metano, N,N-dimetil-formam¡da, o piridina, de preferencia dícloro-metano) a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 a 18 horas (de preferencia durante apro?imadamente 5 horas). La mezcla de reacción se filtra, si se utilizó resina, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o eliminando los reactivos con resinas funcionalízadas (por ejemplo, PS-trisamína y PS-isocianato) (de preferencia 3 equivalentes con respecto al reactivo que se esté eliminando). Ilustración del Procedimiento General L. Preparación #12: Amida del ácido 4-(4-bencen-sulfonil-amino-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Una mezcla de la amida del ácido 4-(4-amino-fenoxi)-tieno-[2,3-c+]-piridín-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedimientos generales A y D) (0.059 gramos, 0.21 milimoles), cloruro de bencensulfonilo (0.040 gramos, 0.23 milimoles), y PS-morfolina (0.20 gramos, 0.83 mílimoles), se agitó en N,N-dimet¡l-formamida (2 mililitros) y dicloro-metano (1 mililitro) a temperatura ambiente durante apro?imadamente 18 horas. La resina se removió mediante filtración, y los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 45 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 4-(4-bencen-sulfonil-amino-feno?i)-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co (0.025 gramos, 0.059 milímoles) como un sólido beige; 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) d 9.06 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.94 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.53 (3H, m), 7.06 (4H, dd); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) Rt 3.04 minutos; m/z: (M + H)+ 426.4. Procedimiento General M: Alquilación reductiva de una amina. A una solución de una amina (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia 1 ,2-dicloro-etano), se le agrega un aldehido (de preferencia 1 equivalente), triaceto?i-borohidruro de sodio (de 1 a 2 equivalentes, de preferencia 1.4 equivalentes), y ácido acético glacial (de 0.5 a 5 equivalentes, de preferencia 1 equivalente). La mezcla se agita a apro?ímadamente 60°C durante apro?imadamente 18 horas bajo una atmósfera inerte. El solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto, el cual entonces se tritura en agua. El producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General M. Preparación #13: Amida del ácido 4-[3-(ciclopropil-metil-amino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución de la amida del ácido 4-(3-amino-fenil)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílíco (preparada empleando los procedimientos generales A, C, y J) (0.150 gramos, 0.557 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano anhidro (10 mililitros), se le agregaron 2,4-dímeto?í-benzaldehído (0.093 gramos, 0.56 mílimoles), triacetoxiborohidruro de sodio (0.165 gramos, 0.779 milimoles), y ácido acético glacial (0.033 mililitros, 0.56 milímoles). La mezcla se agitó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se removió al vacío para proporcionar un residuo, el cual se trituró con agua, y se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.1 milímetros), para dar la amida del ácido 4-[3-(ciclopropil-metil-amino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?íl¡co (0.388 gramos, 0.120 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método a) R, 9.51 minutos; m/z: (M + H)+ 324. Procedimiento General N: Formación de una urea o tiourea a partir de una amina.
Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente) y un isocianato (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), se agita en un solvente orgánico (por ejemplo, dicloro-metano, N,N-dímetil-formamida, o piridina, de preferencia dícloro-metano) a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 a 18 horas (de preferencia durante apro?imadamente 5 horas). La mezcla de reacción se filtra, si se utilizó resina, y el solvente se remueve bajo presión reducida, para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o eliminando el e?ceso de reactivos con resinas funcionalízadas (por ejemplo, PS-trisamina ó PS-isocíanato) (de preferencia 3 equivalentes con respecto al reactivo que se esté eliminando). Ilustración del Procedimiento General N. Preparación #14: Amida del ácido 4-[4-(3-fenil-ureido)-fenoxi]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Una mezcla de la amida del ácido 4-(4-amino-feno?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (preparada empleando los procedimientos generales A y D) (0.059 gramos, 0.21 milímoles) e ¡socianato de fenílo (0.027 gramos, 0.23 milimoles), se agitó en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mililitros) y dicloro-metano anhidro (1 mililitro) a temperatura ambiente durante apro?imadamente 18 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 45 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 4-[4-(3-feníl-ureido)-feno?i]-tieno-[2,3-c]-pírídin-2-carbo?ílico como un sólido beige (0.015 gramos, 0.037 mílimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz); d 9.05 (1H, s), 8.48 (1H, s),8.26 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.27 (2H, t), 7.13 (2H, d), 6.95 (1H, t); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R» 3.11 minutos; m/z: (M + H)+ 405. Procedimiento General O: Acilación de una amina con un cloruro de acilo o un éster activado. Acilación con un cloruro de acilo: Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente) y un cloruro de acilo (de preferencia 1 equivalente) se agita en pirídina a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 1 a 72 horas (de preferencia durante apro?imadamente 18 horas). El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicíonalmente medíante cromatografía o cristalización. Acilación con un éster activado: A una solución de una amina (de preferencia 1 equivalente) en N.N-dimetíl-formamida, se le agregan un ácido carbo?ílíco (de preferencia 1 equivalente), clorhidrato de 1-(3-dimeto?i-amino-propil)-3-etíl-carbod¡-¡m¡da (de 1 a 2 equivalentes, de preferencia 1.7 equivalentes), y 1-hidro?¡-7-azabenzotriazol (ó 1-hidro?í-benzotriazol) (de preferencia 1 equivalente). La mezcla se agita a apro?imadamente 25-40°C (de preferencia a apro?imadamente 25°C) durante 18 a 72 horas (de preferencia durante apro?imadamente 18 horas). El solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se tritura con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicíonalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General O. Preparación #15: N-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida (Ejemplo #307).
Una mezcla de 4-[2-(2H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-¡l]-fenil-amina (preparada empleando los procedimientos generales A, C, F, G, y J) (0.050 gramos, 0.17 milimoles) y cloruro de m-(trifluoro-metil)-benzoílo (0.026 mililitros, 0.17 milimoles), se agitó a temperatura ambiente en piridina (4 mililitros) durante apro?imadamente 72 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 10 al 70 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.1 milímetros), para dar la N-{4-[2-(2H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-4-il]-fenil}-3-trifluoro-metil-benzamida como un sólido amarillo (0.023 gramos, 0.049 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método a) Rt 8.42 minutos; m/z: (M + H)+ 467. Procedimiento General P: Formación de un carbamato a partir de una amina. Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente) y una base (piridina o una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o de cesio, de preferencia pirídina), se prepara en un solvente orgánico (tetrahidrofurano o píridína, de preferencia piridina). A esta mezcla se le agrega un cloroformato o anhídrido de alco?i-carbonilo (de preferencia 1 equivalente), y la reacción se agita de apro?imadamente la temperatura ambiente hasta 80°C durante apro?imadamente 6 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 12 horas). El solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se puede triturar en éter; o de una manera alternativa, se divide entre un solvente orgánico (de preferencia EtOAc) y una base inorgánica acuosa diluida (de preferencia bicarbonato de sodio) separada de la capa acuosa, y se seca sobre un desecante (sulfato de sodio o de magnesio, de preferencia sulfato de sodio). El producto crudo se puede purificar adicíonalmente medíante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General P. Ejemplo #16: Isopropil-éster del ácido [3-(2-carbamoil-tieno- [2,3-c]-piridin-4-il)-fenil]-carbámico.
Una mezcla de la amida del ácido 4-(3-amino-fenil)-tíeno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (preparada empleando los procedimientos generales A, C, y J) (0.099 gramos, 0.37 milimoles), y cloroformato de isopropilo (1M en tolueno, 0.37 mililitros, 0.37 milimoles), se agitó en piridína (8 mililitros) a temperatura ambiente durante apro?imadamente 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se trituró en éter para proporcionar el isopropil-éster del ácido [3-(2-carbamoil-tíeno-[2,3-c]-piridin-4-il)-fen¡l]-carbámico como un sólido grisáceo (0.023 gramos, 0.065 mílimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método a) R« 8.98 minutos; m/z: (M + H)+ 356. Procedimiento General Q: Conversión de un ácido carboxílico hasta la Boc-amina correspondiente.
Se combinan un ácido carboxílico (de preferencia 1 equivalente), difenil-fosforíl-azida (de preferencia 1.1 equivalentes), y una amina terciaria (de preferencia 1.1 equivalentes) en un solvente alcohólico (de preferencia terbutanol), y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 a 30 horas (de preferencia durante apro?imadamente 16 horas), hasta que se termina la reacción mediante análisis de RP-HPLC. La reacción se enfría a temperatura ambiente, los solventes se remueven al vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General Q. Preparación #17: Terbutil-éster del ácido [4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2, 3-c] -pir idin -2 -i I] -carbámico.
Una solución del ácido 4-(bifenil-4-íloxi)-t¡eno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carboxílíco (preparado empleando los procedimientos generales A, D, y E) (0.347 gramos, 1.00 milimoles), difenil-fosforil-azida (0.237 mililitros, 1.10 milimoles), y trietil-amína (0.153 mililitros, 1.10 milimoles), se combinó en t-BuOH (10 mililitros), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se agregaron difenil-fosforil-azida (0.024 mililitros, 0.11 milimoles) y trietil-amina (0.015 mililitros, 0.11 milimoles) adicionales, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas adicionales. Los solventes se removieron al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 2:2:1 de dicloro-metano:heptano:EtOAc como el eluyente. Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar el terbutil-éster del ácido [4-(4-yodo-feno?i)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-il]-carbámico como un sólido grisáceo (0.261 gramos, 0.620 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 4.03 minutos; m/z: (M-H)'417.2. Procedimiento General R: Disociación catalizada por ácido de esteres y carbamatos. Un sustrato protegido por Boc se disuelve en un solvente orgánico (de preferencia ácido trifluoro-acético, dicloro-metano, o dio?ano) que contiene opcionalmente un eliminador de iones de carbonio. Si es necesario, se agrega un ácido inorgánico (HCl ó ácido trifluoro-acético, de preferencia HCl), y la mezcla se agita a apro?ímadamente la temperatura ambiente, hasta que se haya removido el grupo protector, como sea juzgado mediante análisis de TLC ó HPLC. Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el producto se aisla mediante cristalización o mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General R. Preparación #18: 4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-ilamina.
El terbutil-éster del ácido [4-(4-yodo-feno?i)-tieno-[2,3-c]- piridin-2-il]-carbámico (preparado empleando los procedimientos generales A, D, E, y Q) (0.050 gramos, 0.11 milimoles) se agitó en una mezcla de ácido trifluoro-acétíco (2 mililitros) y tri-ísopropil-silano (0.023 mililitros, 0.11 milimoles) durante apro?imadamente 10 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5 durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la 4-(4-yodo-feno?¡)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-¡lamina como un sólido grisáceo (0.022 gramos, 0.060 milímoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 5.61 (s, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H, parcialmente intercambiado), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Rt = 4.03 minutos; m/z: (M + H)+ 468.9. Procedimiento General S: Acoplamiento de una amina con un ácido carboxílico para generar una amida, hidroxamato, o ácido hidrazoico. Una mezcla de un ácido carbo?ílíco (de preferencia 1 equivalente), una amina (por ejemplo, una amina sustituida, hidroxílamina, o hidrazina) (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 1.1 equivalentes), una carbodi-imida (por ejemplo, 1 ,3-diciclohexíl-carbodi-imída ó clorhidrato de 1-(3-dimetíl-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida, de preferencia clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida) (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 1.5 equivalentes), un triazol (por ejemplo, hidrato de 1-hidro?i-benzotriazol ó 1-hidro?i-7-azabenzotriazol, de preferencia 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 1.1 equivalentes), y opcíonalmente una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, carbonato de cesio, trietil-amina, o di-isopropil-etil-amina, de preferencia di-ísopropil-etíl-amina) (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 3 equivalentes), en un solvente orgánico (por ejemplo, N,N-dimetil-formamída, 1-metil-2-pirrolidinona, ó 1,4-dioxano, de preferencia N,N-dímetil-formamida), se agitó entre 0°C y 50°C (de preferencia a aproximadamente 20°C) durante aproximadamente 1 a 72 horas (de preferencia durante aproximadamente 16 horas). El producto crudo se puede someter adicionalmente a procesamiento acuoso, cromatografía, o cristalización, como sea necesario. ilustración del Procedimiento General S. Preparación #19A: Amida del ácido 4-{3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución de la amida del ácido 4-(3-amino-fenil)-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?íl¡co (preparada empleando los procedimientos generales A, C, y J) (0.100 gramos, 0.371 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (10 mililitros), se le agregó ácido isonicotínico (0.048 gramos, 0.39 milímoles), clorhidrato de 1,3-dimeto?i-amino-prop¡l)-3-etil-carbodi-imída (0.121 gramos, 0.631 milimoles), y 1-hidro?i-azabenzotriazol (0.053 gramos, 0.39 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un residuo, el cual se trituró con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. La purificación adicional mediante RP-HPLC de preparación (del 10 por ciento al 60 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C100, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.1 milímetros), proporcionó la amida del ácido 4-{3-[(piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (0.040 gramos, 0.11 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método a) R, 7.55 minutos; m/z: (M + H)+ 375. Preparación #19: Terbutil-éster del ácido 4-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonil]-piperazin-1-carboxílico.
A una solución del ditrifluoroacetato del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pírid¡n-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedimientos generales B, I, E) (0.200 gramos, 0.348 milimoles) en N,N-dimet¡l-formam¡da (5 mililitros), se le agregaron clorhidrato de 1-(3-dímetil-am¡no-propil)-3-etil-carbodi-ímida (0.114 gramos, 0.595 milimoles), 1-hidro?í-7-azabenzotriazol (0.052 gramos, 0.38 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.183 mililitros, 1.05 milimoles), y carbo?ilato de terbutil-1-piperazina (0.071 gramos, 0.38 milímoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1M durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto, utilizando una columna de 8 mieras Hypersil HS C18, de 250 ? 21 milímetros, ?=254 nanómetros, Rt 18.7-20.0 minutos), para proporcionar el terbutil-éster del ácido 4-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbonil]-piperazin-1-carbo?íl¡co como un sólido amarillo (0.144 gramos, 0.280 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método a) R, 12.08 minutos; m/z: (M + H)+ 515. Procedimiento General T: Reacción de acoplamiento de Ullmann para un sustrato de bromuro de arilo. A una mezcla de fenol (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), un bromuro de arilo (de preferencia 1 equivalente), y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de cesio, de preferencia carbonato de cesio) (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes) en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona, dio?ano, o tolueno, de preferencia N-metil-2-pírrolídona), se le agrega un catalizador de cobre(l) (por ejemplo, cloruro cuproso o yoduro cuproso, de preferencia cloruro cuproso) (de 0.1 a 2.0 equivalentes, de preferencia 0.5 equivalentes), y el ligando (por ejemplo, N-metilmorfolina ó 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodíona, de preferencia 2,2,6,6-tetrametíl-3,5-heptanodiona) (de 0.2 a 4 equivalentes, de preferencia 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se purga y se inunda con una atmósfera de nitrógeno seco de apro?imadamente 3 a 5 veces. La mezcla de reacción se calienta térmicamente a aproximadamente 100-150°C (de preferencia a aproximadamente 120°C) durante aproximadamente 3 a 48 horas (de preferencia durante aproximadamente 18 horas), o se calienta a apro?imadamente 200-240°C en un reactor de microondas durante aproximadamente 5 a 20 minutos (de preferencia durante aproximadamente 10 minutos). La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicíonalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General T. Preparación #20A: 4-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina.
A una mezcla de 4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina (preparada empleando los procedimientos generales A, C, F, G) (0.129 gramos, 0.457 mílimoles), 2,6-dimetil-bifenil-4-ol (0.181 gramos, 0.914 milimoles), carbonato de cesio (0.354 gramos, 1.01 mílimoles), y 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (0.050 gramos, 0.27 milímoles) en N-metil-2-pirrolidona (10 mililitros), se le agregó cloruro cuproso (0.457 gramos, 0.457 milimoles). La mezcla de reacción se purgó y se inundó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 36 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (20 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, isocrática durante 2 minutos a 21 mililitros/minuto, seguido por un gradiente del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5 durante 28 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C100, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.1 milímetros), para dar la 4-(2,6-dimetíl-bifenil-4-ilox¡)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno.[2,3-c]-piridina (0.015 gramos, 0.0375 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método b), R, 7.41 minutos; m/z: (M + H)+ 398.
Preparación #20: 4-(3-isopropoxi-fenoxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina.
A un frasco de microondas EmrysMR Process (de 0.5 a 2 mililitros), se le agregó 3-isopropo?i-fenol (0.03 gramos, 0.3 milimoles) disuelto en N-metil-2-pirrolidona anhidra desgasificada (1 mililitro), seguida por carbonato de cesio (0.10 gramos, 0.30 milímoles). Entonces se agregaron alícuotas de las siguientes suspensiones/soluciones de suministro, respectivamente: 4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-pírid¡na (preparada empleando los procedimientos generales A, C, F, G) (0.50 mililitros, 0.3 M en N-metil-2-pirrolidona, 0.15 milimoles), cloruro cuproso (0.20 mililitros, 0.30M en N-metil-2-pirrolídona, 0.06 mílimoles), y 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (0.09 mililitros, 2.0M en N-metil-2-pirrolidona, 0.18 milimoles). El frasco se selló, y la mezcla de reacción se purgó y se inundó con nitrógeno tres veces. La reacción se calentó con irradiación por microondas a apro?ímadamente 220°C durante apro?ímadamente 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la N-metíl-2-pirrolídona se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en el 50 por ciento de metanol/sulfó?ido de dimetilo (2.5 mililitros), y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método p), para dar la 4-(2,6-dimetil-bifenil-4-ilo?i)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina (0.005 gramos, 0.014 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método I) R, 1.76 minutos; m/z: (M-H)' 352.4. Procedimiento General U: Descarboxilación de un ácido tieno- [2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico. Una mezcla del ácido tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílico (de preferencia 1 equivalente) y trietil-amina (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 1 equivalente) se calienta en N,N-dimetil-formamida, en un tubo resellable a apro?imadamente 100-200°C (de preferencia a apro?imadamente 180°C) durante apro?imadamente 4 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 12 horas). La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se remueven bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General U. Preparación #21: 4-bifenil-3-il-tieno-[2,3-c]-piridina.
Una mezcla del ácido 4-bifenil-3-il-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?ílíco (preparado empleando los procedimientos generales A, B, J, E) (0.050 gramos, 0.15 milimoles) y trietil-amina (0.021 mililitros, 0.15 milimoles) en N,N-dimetM-formam¡da (1.5 mililitros), se calentó a apro?imadamente 180°C en un tubo resellable durante apro?imadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío para dar un aceite color café oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con del 0 al 5 por ciento de CH3OH-CH2CI2) proporcionó la 4-bifenil-3-¡l-tieno-[2,3-c]-piridina (0.030 gramos, 0.10 milimoles) como un aceite amarillo: 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz): d 9.32 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.20 (1H, d), 7.87-7.89 (1H, m), 7.78-7.80 (3H, m), 7.66-7.67 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.48-7.52 (2H, m), y 7.38-7.42 (1H, m); RP-HPLC (Tabla 1, Método b) R, 10.40 minutos; m/z (M + H)+ 288.1. Otros productos obtenidos empleando el procedimiento general U se muestran en la Tabla 17. El método empleado para determinar el tiempo de retención en la HPLC se anota entre paréntesis en letras minúsculas, lo que corresponde a un método de la Tabla 1. Procedimiento General V: Acoplamiento de arilo con la posición 2 de las tieno-[2,3-c]-piridinas. Se combinan una tieno-[2,3-c]-piridina 2-insustituida (de preferencia 1 equivalente), y un haluro de arilo (de preferencia 2 equivalentes), en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, N,N-dimetíl-formamida, N-metil-2-pirrolidona, 1,4-dio?ano, ?ilenos, o 1,2-dimeto?í-etano, de preferencia N,N-dimetil-formamida) bajo condiciones anhidras. Se agregan un catalizador de paladio (de preferencia acetato de paladio(ll), de preferencia 0.05 equivalentes), de 2 a 4 equivalentes de una base inorgánica (de preferencia carbonato de cesio, preferiblemente 3 equivalentes), y un ligando de fosfina (de preferencia bifenil-2-il-díterbutil-fosfano, preferiblemente 0.1 equivalentes). En seguida, se pueden agregar tamices moleculares (de preferencia de 4 A). Después de desgasificar con nitrógeno, la mezcla se calienta a 500-200°C (de preferencia a 150°C) en un tubo sellado durante 4 a 24 horas (de preferencia durante 8 horas). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, los sólidos se remueven medíante filtración, y el producto se purifica mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General V. Preparación #22: 4-(bifenil-4-iloxi)-2-fenil-tieno-[2,3-c]-piridina.
Se combinaron bromo-benceno (0.032 mililitros, 0.30 milimoles), 4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-pirídina (preparada empleando los procedimientos generales A, D, E, y U) (0.050 gramos, 0.16 milimoles), carbonato de cesio (0.163 gramos, 0.500 milimoles), bifenil-2-il-diterbutil-fosfano (0.012 gramos, 0.04 milímoles), y acetato de paladio(ll) (0.005 gramos, 0.02 milimoles), y tamices moleculares de 4 A (0.250 gramos), y se diluyeron con N,N-dimetíl-formamida (2.0 mililitros) en un tubo resellable. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó durante apro?imadamente 8 horas a apro?imadamente 150°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se purificó mediante RP-HPLC (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C100, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la 4-(bífenil-4-ilo?¡)-2-fenil-t¡eno-[2,3-c]-pir¡dina como un sólido grisáceo (0.018 gramos, 0.048 mílimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método b), R, 4.85 minutos; m/z: (M + H)+ 380.2. Procedimiento General W: Aminación reductiva de una amina con un aldehido. A una mezcla de un aldehido (de preferencia 1 equivalente) y amina (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia metanol), se le agrega cíano-borohidruro de sodio (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2.5 equivalentes). La solución resultante se calienta a apro?imadamente 55°C durante 4 a 12 horas (de preferencia durante apro?imadamente 6 horas). El solvente se remueve bajo presión reducida, y el aceite resultante se absorbe en un solvente orgánico, y se lava con agua y salmuera. Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante (sulfato de sodio o sulfato de magnesio, de preferencia sulfato de magnesio), y se purifican mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General W. Preparación #23: Amida del ácido 4-{3-[(2-piperidin-1-il-etil-amino)-metil]-fenil}-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una mezcla de la amida del ácido 4-(3-formil-fenil)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (preparada empleando los procedimientos generales A, C, y J) (0.050 gramos, 0.17 milimoles) y 1-(2-amino-etil)-piperidina (0.025 gramos, 0.17 milimoles) en metanol (3 mililitros), se le agregó ciano-borohidruro de sodio (0.027 gramos, 0.44 milímoles). La mezcla resultante se calentó a apro?imadamente 55°C durante apro?imadamente 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, y el aceite resultante se absorbió en acetato de etilo (25 mililitros). La porción orgánica se separó, se lavó con agua (20 mililitros, dos veces), y salmuera (20 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonítrilo - acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar la amida del ácido 4-{3-[(2-piperídin-1-íl-etil-amino)-met¡l]-fenil}-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico; RP-HPLC (Tabla 1, Método i), R, 1.00 minutos; m/z (M + H)+ 395.3. Procedimiento General X: Conversión de un terbutil-éster del ácido carboxílico hasta el ácido carboxílico.
Una solución de un terbutil-éster de ácido tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico 4-sustituido (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico miscible con agua (de preferencia dio?ano), y una solución acuosa de amoniaco (de preferencia saturada) (proporciones de solventes de apro?imadamente 10:1 a 1:1 por volumen, de preferencia 3:1), se sella en un tubo resellable, y se agita a temperaturas de apro?imadamente 20°C as 200°C (de preferencia a apro?imadamente 130°C). Después de apro?imadamente 15 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra al vacío, y se purifica mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General X. Preparación #24: Ácido 4-(4-tiofen-3-il-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Una solución del terbutil-éster del ácido 4-(4-tiofen-3-íl-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-pipdin-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedimientos generales A, B, I, y J) (0.141 gramos, 0.345 milimoles) en dioxano (3 mililitros) e hidróxído de amonio concentrado (1 mililitro), se selló en un tubo resellable, y se calentó a apro?imadamente 130°C durante apro?imadamente 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Rainin Microsorb C18 (modelo 80-240-C8), del 10 al 40 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 25 minutos, 21 mililitros/minuto), para proporcionar el ácido 4-(4-tiofen-3-il-fenil-amino)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco (0.020 gramos, 0.057 milimoles) como un sólido amarillo: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41-8.40 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.26 (d, 2H); m/z (M + H)+ 353. Procedimiento General Y: Acoplamiento de Suzuki de una 4-bromo-anilina sustituida y un ácido fenil-borónico sustituido por medio de un catalizador de paladio enlazado con polímero. Una mezcla de una 4-bromo-anilina sustituida (de preferencia 1 equivalente), un ácido fenil-borónico sustituido (de 1.0 a 1.2 equivalentes, de preferencia 1.0 equivalentes), una base inorgánica (de preferencia carbonato de cesío) (de 1 a 3 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), y di-(acetato)-diciclohe?il-feníl-fosfina-paladio(ll) (Pd a apro?imadamente el 5 por ciento) de FíbreCatMR enlazado con polímero (del 1 al 6 por ciento molar, de preferencia el 4 por ciento molar), se suspende en un solvente orgánico o en una mezcla de un solvente orgánico y agua (por ejemplo etanol, dimetíl-éter de etilenglicol, una mezcla de etanol y agua, o una mezcla de dimetil-éter de etilenglicol y agua, de preferencia etanol) en un tubo de reacción de microondas. La suspensión resultante se calienta a aproximadamente 100-200°C (de preferencia a aproximadamente 110°C) durante aproximadamente 10 a 15 minutos (de preferencia durante aproximadamente 10 minutos). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra, lavando con un solvente orgánico (de preferencia etanol). El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el material crudo se puede llevar hasta el siguiente paso, o se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General Y. Preparación #25: 3-metil-bifenil-4-ilamina Una mezcla de 4-bromo-2-metil-fenil-amina (0.153 gramos, 0.820 milimoles), ácido fenil-borónico (0.100 gramos, 0.820 milímoles), carbonato de cesio (0.534 gramos, 1.64 milímoles), y FibreCat® (0.063 gramos, 4 por ciento molar), se suspendió en etanol absoluto (2 mililitros) en un tubo de reacción de mícroondas bajo una atmósfera ambiental. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante aproximadamente 10 minutos en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el residuo sólido se lavó con etanol (apro?imadamente 3 mililitros). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar la 3-metil-bifenil-4-¡lamina (0.290 gramos, 1 .58 m ilim oles) como un aceite color café oscu ro ; R P-H P LC Rt 1 0.9 minutos (Tabla 1 , Método a) : m/z: (M + H)+ 1 84.1 . Procedimiento General Z: Condensación del metil-éster del ácido benciloxi-carbonil-amino-(dietoxi-fosforil)-acético de Horner-Wadsworth-Emmons con aldehidos aromáticos. A un metil-éster del ácido amí no-dietoxí-fosforil-acético N-protegido (de preferencia 1 .2 equivalentes) en un solvente orgánico anhidro (tolueno o dicloro-metano, de preferencia dicloro-metano), se le agrega una base (de preferencia, DBU , de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 . 1 equivalentes) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante apro?imadamente 5 a 30 minutos (de preferencia durante apro?imadamente 1 5 minutos). Si es necesario, a esta mezcla se le agrega por goteo una solución de un aldehido aromático (de preferencia apro?imadamente 1 equivalente) en un solvente orgánico anhidro (preferiblemente dicloro-metano) . La mezcla se agita a apro?imadamente 0-1 00°C (de preferencia a apro?imadamente 20°C) durante apro?imadamente 0.5 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 3 horas) bajo una atmósfera inerte. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se divide entre un solvente orgánico (de preferencia EtOAc) y un ácido acuoso inorgánico (de preferencia HCl aproximadamente 1 N), luego se separa y se seca sobre un desecante (de preferencia sulfato de sodio), y se concentra; o de una manera alternativa, se absorbe en una mezcla anhidra de solvente (por ejemplo, dietíl-éter/heptano, dietil-éter/éter de petróleo, dietil-éter/tolueno, o EtOAc/heptano, de preferencia dietil-éter/heptano), seguido por el aislamiento del precipitado mediante filtración, y lavado con un solvente anhidro (por ejemplo, díetil-éter, heptano, éter de petróleo, o tolueno, de preferencia una mezcla de 2:1 de heptano/dietil-éter); o alternativamente el producto se purifica directamente. El producto crudo se puede purificar adicíonalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General Z. Preparación #26: Preparación del metil-éster del ácido 2-benciloxi-carbonil-amino-3-(3,5-dibromo-piridin-4-il)-acrílico.
A una solución del trimetil-éster de N-benciloxí-carbonil-a-fosfono-glicina (29.7 gramos, 89.7 milimoles) en dicloro-metano anhidro (500 mililitros), se le agregó diazabiciclo-undec-7-eno (solución 0.1M en dicloro-metano, 14.6 mililitros, 97.9 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 20 minutos a temperatura ambiente, luego se agregó por goteo una solución de 3,5-dibromo-píridín-4-carbaldehído (21.5 gramos, 81.6 milimoles) en dicloro-metano (300 mililitros), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 2 horas. El solvente se removió al vacío, y el semí-sólido resultante se absorbió en EtOAc (500 mililitros), y se lavó con HCl acuoso 1N (150 mililitros, tres veces). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió al vacío. El semisólido resultante se trituró utilizando una mezcla de 2:1 de heptano-etil-éter, para proporcionar el metil-éster del ácido 2-benciloxi-carbonil-amino-3-(3,5-dibromo-4-il)-acrílico como un polvo grisáceo (32.4 gramos, 69.1 milimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.44 (1H, bs), 8.72 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 6.59 (1H, s), 5.05 (2H, s), y 3.74 (3H, s); RP-HPLC (Tabla 1, Método n) Rt 4.18 minutos (isómero mayor); m/z (M + H) + 471. Procedimiento General AA: Ciclación del metil-éster del ácido amino-3-(3,5-dibromo-piridin-4-il)-acrílico 2-protegido. Una solución del metil-éster del ácido amino-3-bromo-piridin-4-il-acrílíco protegido (de preferencia 1 equivalente), una base de carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesío, de preferencia carbonato de potasio) (de preferencia 3 equivalentes), y cobre(l) (por ejemplo, yoduro de cobre(l), bromuro de cobre(l), u ó?ido de cobre, de preferencia yoduro de cobre(l)) (de preferencia 0.05 equivalentes) en un solvente anhidro (por ejemplo, dio?ano, sulfó?ido de dimetilo, o tolueno, de preferencia tolueno) (de preferencia apro?imadamente 0.08M), se desgasifica tres veces con nitrógeno medíante evacuación y purga. Se agrega un ligando (por ejemplo, N.N-dímetil-etilen-diamina, N,N'-dimetil-etilen-diamina, ó L-prolina, de preferencia L-prolína), y la mezcla de reacción se desgasifica nuevamente, y se calienta a apro?imadamente 20-120°C (de preferencia a aproximadamente 100°C) durante un período de 2 a 24 horas (de preferencia durante aproximadamente 8 horas). La reacción se enfría a temperatura ambiente, y el solvente se remueve al vacío. Se agrega agua, y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración. El producto se purifica adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General AA. Preparación #27: Preparación del metil-éster del ácido 4-bromo-1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una mezcla del metil-éster del ácido 2-bencílo?i-carbonil-amino-3-(3,5-dibromo-piridin-4-il)-acríl¡co (preparado empleando los procedimientos generales A y Z) (2.18 gramos, 4.63 milimoles), carbonato de potasio (1.92 gramos, 13.9 milímoles), yoduro de cobre(l) (0.166 gramos, 0.2 milimoles), y L-prolina (0.21 gramos, 1.8 milimoles), se le agregó 1,4-dio?ano (52 mililitros) bajo una atmósfera inerte, y la mezcla heterogénea resultante se calentó a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. Se agregó agua (50 mililitros), y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el metíl-éster del ácido 4-bromo-1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco crudo como un sólido amarillo (1.09 gramos, 4.2 milimoles), el cual se utilizó en las siguientes reacciones sin mayor purificación: 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 8.80 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.07 (1H, s), y 3.92 (3H, s); RP- HPLC (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonítrilo - acetato de amonio 0.05M durante 15 minutos, 1 mililitro/minuto), Rt = 9.19 minutos; m/z (M + H) + 256.2. Procedimiento General BB: Desplazamiento nucleofílico con una amina. Un metil-éster o tricloro-metil-o?adiazol (de preferencia 1 equivalente), y una fuente de nitrógeno (amoniaco anhidro) en MeOH ó EtOH, hidrazina, o una amina alifática) (de 100 a 300 equivalentes, de preferencia 300 equivalentes), se calientan en un mini-reactor Parr a apro?imadamente 20-110°C (de preferencia a apro?imadamente 80°C) durante apro?imadamente 1 a 48 horas (de preferencia durante apro?imadamente 12 horas). La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se remueven bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General BB: Preparación #28: Preparación de la amida del ácido 4-(bifenil- 4-ilamino)-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
El metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-1 H-pirrolo-[2,3-c]- piridin-2-carbo?ílico (0.100 gramos) y amoniaco anhidro (7M en MeOH, 10 mililitros) se calentaron en un mini-reactor Parr a apro?imadamente 80°C durante apro?imadamente 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó empleando RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar la amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-1 H-pirrolo-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílíco; 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 12.0 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), y 7.08 (m, 3H); m/z (M + H)+ 329.1.
Procedimiento General CC: Formación de metoxi-metil-amidas del ácido tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes. Un ácido tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carboxílico (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, dicloro-metano), y se trata con un e?ceso de cloruro de o?alilo y una cantidad catalítica de N,N-dímetil-formamída. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 a 12 horas (de preferencia durante apro?imadamente 4 horas). Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el residuo se seca al vacío. El residuo se disuelve en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, dicloro-metano, N,N-dimetil-formamida, N-metil-2-pirrolidona, ó tetrahidrofurano, de preferencia dicloro-metano), y se agregan clorhidrato de N,O-dimet¡l-hidro?ilamina (de 1 a 3 equivalentes, de preferencia 2.6 equivalentes) y una base de amina terciaría (de 3 a 10 equivalentes, de preferencia 6.5 equivalentes). La reacción se agita a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 a 12 horas (de preferencia durante apro?imadamente 1 hora). Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el producto se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General CC. Preparación #29: Metoxi-metil-amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
El ácido 4-(bifenil-4-il-amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílíco (preparado empleando los procedimientos generales A, B, I, y E) (0.070 gramos, 0.15 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (1.0 mililitros), y se trató con cloruro de o?alilo (0.333 mililitros, 3.82 milímoles) y una cantidad catalítica de N,N-dimet¡l-formamida (0.005 mililitros). La mezcla se agitó durante apro?imadamente 4 horas a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros) y se agregaron clorhidrato de N,O-dimetil-hidro?¡lamina (0.039 gramos, 0.40 mílimoles) y trietil-amina (0.139 mililitros, 1.0 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 hora. La purificación mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C100, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), proporcionó la meto?i-metíl-amida del ácido 4-(bifenil-4-íl-amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un sólido amarillo (0.033 gramos, 0.088 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i)Rt 3.24 minutos; m/z: (M + H)+ 390.1. Procedimiento General DD: Reducción con hidruro. Una fuente de hidruro (hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio, ó L-selectrída) (de 1 a 2 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes) se disuelve en un solvente orgánico anhidro (MeOH ó tetrahidrofurano, de preferencia tetrahídrofurano), y se agrega por goteo una solución de un éster, amida, aldehido, o nitrilo (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico anhidro (de preferencia tetrahidrofurano) a de apro?ímadamente -78°C a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante apro?imadamente 0.5 a 60 horas (de preferencia durante apro?imadamente 0.5 horas). El e?ceso de reactivo se descompone con la adición de ácido acuoso diluido (de preferencia HCl), luego se divide entre una solución de base inorgánica acuosa (de preferencia KOH), y se separa un solvente orgánico (de preferencia diclorometano), se seca sobre un desecante (de preferencia sulfato de magnesio), y se filtra; o de una manera alternativa, mediante la adición de Celite®, se humedece con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio, se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 2 horas), después de lo cual se remueve el Celite mediante filtración; o alternativamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, dividiendo entre un solvente orgánico (de preferencia dicloro-metano) y salmuera, secando sobre un desecante (de preferencia cloruro de magnesio), y filtrando; o alternativamente medíante la adición de decahidrato de sulfato de sodio hasta quedar transparente, seguida por filtración. El producto crudo se puede purificar adicíonalmente medíante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General DD. Preparación #30: 4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehíd Se suspendió hídruro de litio y aluminio (0.020 gramos, 0.52 milimoles) en tetrahidrofurano (1.0 mililitros), y se agregó por goteo una solución de metoxi-metil-amida del ácido 4-(bifenil-4-ilo?i)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (preparada empleando los procedimientos generales D, E, y CC) (0.100 gramos, 0.256 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros) a apro?imadamente 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante apro?imadamente 30 minutos, y luego se agregó Celite (0.200 gramos, humedecido con una solución saturada de carbonato de potasio (0.10 mililitros)), y la mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante apro?imadamente 2 horas. El Celite se removió mediante filtración, y el producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando el 5 por ciento de EtOAc:dicloro-metano como el eluyente. Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar el 4-(bifenil-4-ílo?i)-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehído como un sólido grisáceo (0.028 gramos, 0.084 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.73 minutos; m/z: (M + H)+ 332.2. Procedimiento General EE: Preparación de ácidos tieno-[2,3-c]-piridin-acéticos a partir del tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehído correspondiente. Un tieno-[2,3-c]-pír¡din-2-carbaldehído (de preferencia 1 equivalente) y el dietil-éster del ácido [(díeto?i-fosforil)-dimetíl-amino-metíl]-fosfónico (de preferencia 1.3 equivalentes) se disuelven en un solvente orgánico (por ejemplo, 1,4-dío?ano o tetrahidrofurano, de preferencia 1,4-dio?ano), y la mezcla se enfría a apro?imadamente 0°C. Se agrega hidruro de sodio, y la reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante apro?imadamente 0.5 a 4 horas (de preferencia durante apro?imadamente 0.5 horas). Se agrega HCl acuoso (6N, 1 mililitro), y la mezcla se calienta a reflujo durante apro?imadamente 0.5 a 4 horas (de preferencia durante apro?imadamente 1 hora), hasta que se descompone completamente el intermediario, como sea juzgado mediante análisis con HPLC. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y los solventes se remueven al vacío. El producto se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General EE. Preparación #31: Ácido [4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin- 2-il]-acético.
El [4-bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehído (preparado empleando los procedimientos generales A, D, CC, y DD) (0.100 gramos, 0.300 milímoles), y el díetil-éster del ácido [(díeto?i-fosforil)-dímet¡l-amino-met¡l]-fosfónico (0.132 gramos, 0.400 milimoles) se disuelven en 1,4-dio?ano (3.0 mililitros), y la mezcla se enfría a apro?imadamente 0°C. La mezcla se trató con el 60 por ciento de NaH/porciones de aceite mineral (4 ? 0.016 gramos, 0.40 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 0.5 horas. Se agregó HCl acuoso (4M, 1.0 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante apro?imadamente 1 hora. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 1 5 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C 1 00, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21 .2 mil ímetros), para dar el ácido [4-(bifenil-4-¡lo?i)-tieno-[2, 3-c]-piridin-2-il]-acét¡co como un sólido grisáceo (0.033 gramos, 0.090 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1 , Método i) Rt = 1 .66 minutos; m/z: (M + H)+ 362.2. Procedimiento General FF : Condensación de anhídrido succínico con 2-amino-tieno-[2,3-c]-piridi nas. Una 2-amino-tieno-[2, 3-c]-piridína (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona , N , N-dimetil-formamida, o tetrahídrofurano, de preferencia N , N-dimetil-formamida) , y se trata con anh ídrido succínico (de 2 a 3 equivalentes, de preferencia 2.4 equivalentes) . La mezcla se calienta a apro?imadamente 70-1 50°C (de preferencia a apro?imadamente 90°C) durante 1 0 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 14 horas) . El producto se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. I lustración del Procedimiento General FF. Preparación #32: 1 -[4-( bif enil-4-i loxi )-tieno-[2,3-c]-pi ridi n-2-il]-pirrol idina-2,5-diona.
La 4-(bifeníl-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-ilamina (0.050 gramos, 0.16 milimoles) se diluyó con N,N-dímetíl-formamida (2.0 mililitros), y se trató con anhídrido succínico (0.032 gramos, 0.32 mílimoles), y la reacción se agitó a apro?ímadamente 90°C durante apro?ímadamente 16 horas. El producto se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C100, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar una suspensión acuosa. El producto se recolectó mediante filtración, y se secó al vacío, para dar la 1-[4-(bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-pirrolid¡n-2,5-d¡ona como un sólido grisáceo (0.013 gramos, 0.034 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R» = 2.95 minutos; m/z: (M + H)+ 401. Procedimiento General GG: Desprotección de terbutoxi-carbonilo catalizada por ácido, y saponificación subsecuente. Un 2-metil-éster de 1-terbutíl-éster del ácido pirrolo-[2,3-c]-piridin-1,2-d¡carbo?ílico (de preferencia 1 equivalente) en un solvente anhidro (por ejemplo, EtOAc ó dicloro-metano, de preferencia dicloro-metano), se agita de apro?imadamente 0°C a 20°C (de preferencia a apro?imadamente 0°C) durante 0 a 10 minutos (de preferencia durante apro?imadamente 5 minutos). Se agrega por goteo una solución acida (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoro-acétíco) (de preferencia ácido trífluoro-acético) (de 10 a 100 equivalentes, de preferencia 10 equivalentes). La solución se agita durante apro?imadamente 1 a 10 minutos (de preferencia durante apro?imadamente 10 minutos), se remueve el baño de hielo, y la solución se agita durante 1 a 12 horas (de preferencia durante apro?imadamente 7 horas) a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío para dar un sólido, el cual se puede utilizar en las siguientes reacciones sin mayor purificación, o se puede purificar mediante cristalización o cromatografía. El sólido se disuelve en un solvente orgánico (de preferencia MeOH), y se agregó una base acuosa (por ejemplo, hidró?ido de litio, hidró?ido de potasio, o hidróxido de sodio, de preferencia hidróxido de potasio) (de 10 a 100 equivalentes, de preferencia 50 equivalentes). La solución resultante se agita durante 1 a 24 horas (de preferencia durante aproximadamente 16 horas) a aproximadamente 20-60°C (de preferencia a apro?imadamente 22°C). El solvente se remueve al vacío, y el residuo se acidifica con HCl acuoso 3N para alcanzar un pH de 1 a 4.5. El precipitado se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío. El producto se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización.
Ilustración del Procedimiento General GG. Preparación #33: Metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)- 1 H-pirrolo-[2, 3-c] -pirid i n-2-carboxí lico.
Una mezcla del 2-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-(bifeníl-4-il-amino)-p¡rrolo-[2,3-c]-pir¡din-1 ,2-d ica rboxí lico (preparado empleando los procedimientos generales ZZ, AA, e I) (1.55 gramos, 3.49 milímoles) en dicloro-metano anhidro (10 mililitros) se agitó a apro?imadamente 0°C durante apro?imadamente 5 minutos, y luego se agregó por goteo una mezcla de 3:1 de dicloro-metano.ácído trifluoro-acético (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 10 minutos, se removió el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 7 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en tetrahídrofurano (50 mililitros) y trietil-amina (0.48 mililitros, 3.5 milimoles). La solución se filtró a través de un tapón de gel de sílice, y se concentró al vacío, para proporcionar el metil-éster del ácido 4-(bífenil-4-ilamino)-1 H-pirrolo-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?ílico como un sólido amarillo (1.10 gramos, 3.20 milimoles), el cual se utilizó en las siguientes reacciones sin mayor purificación; RP-HPLC (Tabla 1, Método n): R, = 3.88 minutos; m/z: (M + H)+ 344.1. Procedimiento General HH: Sustitución nucleofílica promovida por base.
Un electrófilo (haluro de alquilo, haluro de acilo, ¡socianato, anhídrido, haloformato, éster, de preferencia 1 equivalente) y un nucleófilo (sustrato conteniendo amino o hidro?ilo, o enolato latente) (de preferencia 1 equivalente) se disuelven en un solvente anhidro (tetrahidrofurano, N,N-dimetil-formamida, piridina, o dicloro-metano, de preferencia N,N-dimetil-formamida) de -78°C hasta la temperatura ambiente. Si es necesario, se agrega una base (por ejemplo, hidruro de sodio, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina, carbonato de cesio, terbutó?ido de potasio, o carbonato de sodio, de preferencia carbonato de cesio, de 1 a 4 equivalentes, de preferencia 1.2 equivalentes), y la solución se calienta desde apro?imadamente la temperatura ambiente hasta 100°C, como sea necesario, durante 2 a 72 horas (de preferencia durante 18 horas). El solvente se remueve al vacío; o de una manera alternativa, la reacción se divide entre un solvente orgánico (de preferencia dicloro-metano) y una base inorgánica acuosa (de preferencia bicarbonato de sodio), se separa, se lava con salmuera, y se seca sobre un desecante (sulfato de magnesio o de sodio, de preferencia sulfato de sodio), y se concentra al vacío, para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización.
Ilustración del Procedimiento General HH. Preparación #34: Amida del ácido 4-[4-(2-pirazol-1-il-acetil-amino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (Ejemplo #462).
Una solución de la amida del ácido 4-[4-(2-cloro-acetil-amino)-feníl]-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?íl¡co (0.172 gramos, 0.500 milímoles), 1H-pírazol (0.034 gramos, 0.50 milimoles), y carbonato de cesio (0.192 gramos, 0.600 mílimoles) en dímetil-formamida (5 mililitros), se dejó agitándose durante 18 horas a temperatura ambiente, y durante 15 minutos adicionales a 100°C en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El sólido crudo se absorbió en sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 5 por ciento al 55 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5 durante 25 minutos, luego el 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C100, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para proporcionar la amida del ácido 4-[4-(2-pirazol-1-il-acetil-amino)-fenil]-tieno-[2,.3-c]-pírid¡n-2-carbo?ílico (0.027 gramos, 0.070 milimoles) como un sólido grumoso amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método a) R, 7.53 minutos; m/z: (M + H)+ 378. Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general D se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general D Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general E se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general E miz o 'H RMN (dß HPLC R, Precursor de Éster Producto Ej.# DMSO, (Método) 400 MHz) 347 (M + H)+; 13.9 (bs,1H), 9.19 (s,1H), 8.11- 8.15 (d,1H), Metil-éster del ácido 8.07 Acido 7-(bifenil-4- 7-(bifeníl-4-ilamíno)- (s,1H), ¡l-amino)-tíeno-tieno-[2,3-c]-piridin- 12 7.89- [2,3-c]-piridin-2- 2-carbo?ílico (A, B, 7.95 carbo?ílico (m,2H), ") 7.61- 7.69 (m,4H), 7.41- 7.48 (m,2H), 7.37- 7.41 (d,1H), Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general F se muestran en la Tabla 4 Tabla 4. Ejem plos sintetizados em pleando el procedimiento general F Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general G se muestran en la Tabla 5. Tabla 5. Ejem plos sintetizados em pleando el procedim iento general G Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general H se muestran en la Tabla 6. Tabla 6. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general H Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general I se muestra en la Tabla 7. Tabla 7. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general I Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general J se muestran en la Tabla 8. Tabla 8. Ejem plos sintetizados em pleando el procedim iento general J Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general L se muestran en la Tabla 9. Tabla 9. Ejem plos sintetizados em pleando el procedim iento general L Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general M se muestran en la Tabla 10. Tabla 10. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general M Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general N se muestran en la Tabla 11. Tabla 11. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general N Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general O se muestran en la Tabla 12. Tabla 12. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general O Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general Q se mu estran en la Tabla 13. Tabla 13. Eje mplos sintetizados empleando el procedimiento general Q Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general R se muestran en la Tabla 14. Tabla 14. Ejem plos sintetizados em pleando el procedimiento general R Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general S se muestran en la Tabla 1 5.
Tabla 15. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general S 253 Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general T se mu estran en la Tabla 16. Tabla 16. Eje mplos sintetizados empleando el procedimiento general T Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general U se muestran en la Tabla 1 7. Tabla 1 7. Ejem plos sintetizados em pleando el procedimiento general U Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general W se muestran en la Tabla 18.
Tabla 18. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general W Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general BB se muestran en la Tabla 1 9.
Tabla 19. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general BB Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general HH se muestran en la Tabla 20.
Tabla 20. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general HH Procedim iento General II : Acoplamiento de S uzuki de un boronato o un ácido borónico con un sustrato de cloru ro o de yoduro de arilo. A una mezcla de un éster de boronato o un ácido borónico (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 eq uivalentes) , un haluro de arilo (por ejem plo, un bromuro de arilo, un cloruro de arilo, o un yoduro de arílo, de preferencia un cloruro de arilo) (de preferencia 1 equivalente), y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio, o carbonato de cesio, de preferencia carbonato de cesio) (de 6 a 16 equivalentes, de preferencia 1 0 equivalentes) , en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo 1 ,2-dimeto?i-etano, N , N-dimetilformamida, 1 ,4-dio?ano, o tolueno, de preferencia N , N-dimetilformamida) , se le agrega un cristal de paladio (por ejemplo tetraq uis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) o tris-(díbenciliden-acetona)-dipaladio(0)) (de 0.001 a 0.1 0 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes) y tri-terbutil-fosfina (de 0. 1 a 0.5 equivalentes, de preferencia 0.3 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta de apro?imadamente 50°C a 1 00°C (de preferencia a apro?imadamente 80°C) durante apro?ímadamente 2 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 1 8 horas), bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el producto, el cual además se puede purificar mediante cromatografía o cristalización .
Ilustración del Procedimiento General II : Preparación #35: 4-(3-piridin-3-il-fenil)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno- [2,3-c]-piridina A una mezcla de 4-(3-cloro-fenil)-2-( 1 H-tetrazol-5-i l)-tieno-[2 , 3-c]-piridina (preparada empleando el procedimiento general A, C, F, G , J) (0.50 gramos , 0.16 milimoles), ácido piridin-3-borónico (0.059 gramos, 0.48 milimoles) , y carbonato de cesio acuoso (2N , 0.50 mililitros, 1 .0 milimoles) en dio?ano desgasificado (3.3 mililitros), se le agregó tris-(díbenciliden-acetona)-dipalad¡o(0) (0.00073 gramos, 0.047 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 80°C durante apro?ímadamente 1 8 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y los solventes se removieron bajo presión reducida . El residuo se purificó mediante RP-H PLC de preparación (del 20 por ciento al 1 00 por ciento de acetonitrilo / acetato de amonio acuoso 0.05M , reg ulado a un pH de 4.5, durante 35 minutos a 1 5 mililitros/minuto; ? = 254 nanómetros; columna Hypersil C 18, 100 A, 8 mieras, 250 ? 21 .2 mil ímetros) para dar la 4-(3-piridin-3-il-fenil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-tieno-[2, 3-c]-piridina como un sólido blanco (0.0029 gramos, 0.0081 milimoles); 1 H RM N (cf6-DMSO, 400 MHz): d 9.18 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.17 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.84 (3H, d), 7.67 (1H, t), 7.23 (2H, d); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 3.48 minutos; m/z: (M + H) + 372. Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general II se muestran en la Tabla 21. Tabla 21. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general II Procedimiento General JJ : Acoplamiento de Suzuki de un boronato o u n ácido borónico con un sustrato de yoduro o de brom uro de arilo. A una mezcla de un éster de boronato o un ácido boróníco (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 eq uivalentes) , un haluro de arilo (por ejemplo, un bromuro de arilo, o un yoduro de arilo, de preferencia un yoduro de arilo) (de preferencia un equivalente) y una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio, o carbonato de cesío, de preferencia carbonato de cesío) (de 6 a 1 6 equivalentes, de preferencia 10 equivalentes) en un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo 1 ,2-dimeto?i-etano, N,N-dimetil-formamída, 1,4-dioxano, o tolueno, de preferencia N,N-dimetil-formamida), se le agrega un cristal de paladio (por ejemplo tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) o tris-(dibenciliden-acetona)-dipalad¡o(ll) (Pd a aproximadamente el 5 por ciento) FibreCatMR enlazado con polímero) (de 0.01 a 0.10 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta de apro?imadamente 50°C a 100°C (de preferencia a aproximadamente 80°C) durante aproximadamente 2 a 24 horas (de preferencia durante aproximadamente 18 horas), bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el producto, el cual además se puede purificar mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General JJ Preparación #36: Amida del ácido 4-(3'-ciano-fenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una mezcla de la amida del ácido 4-(4-yodo-fenoxi)-tíeno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (preparado empleando el procedimiento general D) (0.050 gramos, 0.13 milimoles), ácido 3-ciano-feníl-borónico (0.037 gramos, 0.25 milimoles) y carbonato de cesio 2N (1.0 mililitros, 2.0 milímoles) en 1 ,2-dímeto?i-etano desgasificado (3 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifeníl-fosfina)-paladio(0) (0.0069 gramos, 0.0060 milimoles), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 80°C durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celíte, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo / acetato de amonio acuoso 0.05M, regulado a un pH de 4.5, durante 45 minutos a 15 mililitros / minuto; ? = 254 nanómetros; columna Hypersil C18, 100 Angstroms, 8 mieras, 250 ? 2.12 milímetros) para dar la amida del ácido 4-(3'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico como un sólido color café claro (0.032 gramos, 0.087 milimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.18 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.17 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.84 (3H, d), 7.67 (1H, t), 7.23 (2H, d); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) Rt 3.48 minutos; m/z: (M + H)+ 372. Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general JJ se muestran en la Tabla 22. Tabla 22. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento general JJ Procedimiento General KK: Acoplam iento de Sonagoshira de u n haluro de arilo con un alquino. A una mezcla de un alquíno (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), y un haluro de arilo (por ejemplo, un bromuro de arilo o un yoduro de arílo, de preferencia un yoduro de arilo) (de preferencia 1 equivalente) , se le agrega trietil-amína (1 a 3 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), y yoduro de cobre (I) (de 0.01 a 0.1 0 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes) , y un solvente orgánico desgasificado (por ejemplo, 1 ,2-dimeto?i-etano, N , N-dimetíl-formamida, 1 ,4-dio?ano, o tolueno, de preferencia N , N-dimetil-formamida). A esta mezcla se le agrega un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraqu¡s-(tr¡fenil-fosf¡na)-palad¡o(0) ó bis(acetato)-trifenil-fosf¡na-paladio(l l) (Pd a apro?ímadamente el 5%), FíbreCat R enlazado con pol ímero) (0.01 a 0.1 0 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes) . La mezcla de reacción se calienta a apro?imadamente 50- 1 00°C (de preferencia a apro?imadamente 65°C) durante apro?imadamente 2 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 1 8 horas) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra. Los solventes se remueven bajo presión reducida , para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General KK. Preparación #37: Amida del ácido 4-(4-piridin-3-iletinil-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una mezcla de la amida del ácido 4-(4-yodo-feno?i)-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílíco (obtenida empleando el procedimiento D) (0.030 gramos, 0.076 milimoles), 3-etiníl-piridina (0.011 gramos, 0.11 mílimoles), trietil-amina (0.022 mililitros, 0.15 milimoles), y yoduro de cobre(l) (0.00072 gramos, 0.0038 milimoles) en N.N-dímetil-formamida (1.2 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladío(O) (0.0044 gramos, 0.0038 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 45 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 4-(4- piridin-3-iletinil-feno?i)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?ílico como un sólido blanco (0.013 gramos, 0.034 milimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.18 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.95 (1H d), 7.86 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.47 (1H, m), 7.12 (2H, d); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) Rf 3.40 minutos; m/z: (M + H)+ 372. Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento KK enlistados anteriormente, se muestran en la Tabla 23. Tabla 23. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento KK Procedimiento General LL: Acoplamiento de Buchwaid de un bromuro de arilo con una amina. Una mezcla de un bromuro de arilo (de preferencia 1 equivalente), una amina alifática o aromática (1 a 2 equivalentes, de preferencia 1 equivalente), una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de cesio o terbutóxido de sodio, de preferencia terbutó?ido de sodio) (de 1 a 3 equivalentes, de preferencia 1.5 equivalentes), y un ligando de fosfina (por ejemplo, XANTPHOS, (+J-2,2'-bis-(difeníl-fosfino)-1,1'-bínaftaleno, (R)-(+)-2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1'-binaftaleno, ó (S)-(-)-2,2'-bís-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftaleno, de preferencia (+ 2,2'-b¡s-(d¡fen¡l-fosfino)-1 ,1'-bínaftaleno) (0.01 a 0.2 equivalentes, de preferencia 0.03 equivalentes), se suspende en un solvente anhidro (por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dío?ano, o N,N-dimet¡l-formamida, de preferencia tetrahidrofurano) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Se burbujea gas de nitrógeno a través de la suspensión durante apro?imadamente 5 a 10 minutos (de preferencia durante apro?ímadamente 5 minutos). Se agrega un catalizador de paladio (de preferencia tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O)) (de 0.002 a 0.2 equivalentes, de preferencia 0.005 equivalentes), y se burbujea gas de nitrógeno a través de la suspensión resultante durante apro?imadamente 5 a 10 minutos (de preferencia durante apro?imadamente 5 minutos). La mezcla de reacción se calienta a apro?imadamente 70-110°C (de preferencia a apro?imadamente 80°C) durante apro?ímadamente 1 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 12 horas). La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite. El solvente se remueve al vacío para dar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General LL. Preparación #38: 4-(4-morfolin-4-il-fenoxi)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina.
A una mezcla de la 4-(4-bromo-fenoxí)-2-(1H-tetrazol-5-il)-tíeno-[2,3-c]-pirídina (sintetizada empleando los procedimientos generales D, F, G) (0.025 gramos, 0.067 milímoles), morfolína (0.5 mililitros), y terbutóxido de sodio (0.0089 gramos, 0.094 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (0.5 mililitros), se le agregaron tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (0.0003 gramos, 0.0003 milimoles), y rac-2,2'-bis-(difenil-fosf¡no)-1 ,1'-binaftílo (0.0013 gramos, 0.0020 milimoles), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 18 horas. Se agregó un conjunto fresco de los reactivos (tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O), rac-2,2'-bis-(d¡fenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo, y tetrahidrofurano), y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a apro?imadamente 80°C durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celíte, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 45 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersíl C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar la 4-(4-morfolín-4-il- feno?i)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridína como un sólido blanco (0.0051 gramos, 0.0013 milimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.14 (IH, s), 8.09 (IH, s), 8.02 (IH, s), 7.11 (4H, dd), 3.73 (4H, q), 3.11 (4H, q); m/z: (M + H)+ 381. Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento LL anterior, se muestran en la Tabla 24. Tabla 24. Ejemplos sintetizados empleando el procedimiento LL.
Procedimiento General MM : Formación de sulfanourea. Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente) y un cloruro de sulfonilo (de preferencia 1 eq uivalente) se agita en pirídina a temperatura ambiente durante 1 8 a 1 20 horas (de preferencia durante 1 8 horas) . El solvente se evapora bajo presión reducida , para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedim iento General MM. Preparación #39: 4-(3-{[(dimetil-amino)-sulfonil]-amino}-fenil)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxam ida.
A una solución de 4-(3-amino-feníl)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco (0.101 gramos, 0.371 milimoles) en pirídina (8 mililitros), se le agregó cloruro de dimetil-sulfamoílo (71 microlitros, 0.67 milimoles) por goteo. La mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 5 días, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.1 milímetros), para dar la 4-(3-{[(d ¡meti l-amíno)-sulfon¡l]-am¡no}-fen¡l)-tieno-[2,3-c]-p¡ ridi n-2-carbo?amida (0.021 gramos, 0.056 mílimoles); RP-HPLC (tabla 1, método a), Rt 7.98 minutos; m/z (M + H)+ 377. Otros compuestos obtenidos empleando el procedimiento general MM, se muestran en la tabla 25.
Tabla 25. Ejem plos hechos empleando el procedim iento general MM Preparación #40: Protección con BOC de azaindol en la posición N-1 . Preparación del 2-metíl-éster de 1 -terbutíl-éster del ácido 4-bromo-pirrolo-[2 , 3-c]-pirid¡n-1 ,2-dicarbo?ílíco.
Siguiendo el procedimiento general P, a una solución del metiléster del ácido 4-bromo-1 H-pirrolo-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?ílico (3.7 gramos, 14 milímoles) y carbonato de sodio (9.2 gramos, 87 milímoles) en tetrahidrofurano anhidro (145 mililitros) bajo una atmósfera inerte, se le agregó anhídrido de terbutiloxi-carbonilo (6.6 mililitros, 29 milimoles) por goteo. La suspensión se calentó a apro?imadamente 60°C durante apro?imadamente 20 horas. Después de la filtración a través de un tapón de Celite®, el filtrado se concentró al vacío, y el aceite resultante se diluyó con EtOAc (150 mililitros), y NaHCO3 acuoso saturado (70 mililitros). La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mililitros, tres veces), y se secó utilizando sulfato de sodio anhidro. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de heptano-AcOEt (7:3) como eluyente, dio el 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-bromo-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 ,2-dicarboxílico como un sólido amarillo (3.2 gramos, 8.7 milimoles): 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), y 1.60 (s, 9H). RP-HPLC (Tabla 1, Método n): Rt = 4.64 minutos; m/z: (M + H)+ 356. Procedimiento General NN: Yodación de tieno-piridina. A una solución de tieno-piridina (de preferencia un equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia N,N-dimetil-formamida), se le agrega N-yodo-succinimída (de preferencia 1.1 equivalentes). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 a 24 horas (de preferencia durante 18 horas). Se remueve aproximadamente la mitad del solvente al vacío, y la pasta acuosa resultante se vierte en una solución de tíosulfato de sodio (al 5 por ciento en agua). El precipitado resultante se recolecta y se lava con agua, para proporcionar el producto crudo, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General NN. Preparación #41: Yodación del núcleo de tieno-piridina, Ejemplo 554. Preparación del ácido 4-amino-7-bifenil-3-¡l-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-carbo?ílíco.
A una solución de la 3-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-4-¡lam¡na (1.00 gramos, 4.38 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (15 mililitros) se le agregó N-yodo-succinimida (1.08 gramos, 4.81 mílimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió apro?imadamente la mitad del solvente al vacío, y la pasta acuosa resultante se vertió en tiosulfato de sodio (solución al 5 por ciento en agua, 100 mililitros). El precipitado resultante se recolectó y se lavó con agua (30 mililitros, dos veces), para proporcionar el ácido 4-amino-7-bífenil-3-il-tieno-[3,2-c]-piridín-carbo?ílico como un sólido bronceado (1.55 gramos, 4.38 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 2.72 minutos; m/z: (M + H)+ 357.1. Preparación #42: Acoplamiento de Suzuki con el núcleo de tieno-piridina. Preparación de la 7-bifenil-3-il-3-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-4-ilamina, Ejemplo 555.
Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del ácido 4-amíno-7-bifenil-3-¡l-t¡eno-[3,2-c]-pir¡din-carbo?ílico (1.55 gramos, 4.38 milímoles), ácido 3-bifenil-borónico (0.867 gramos, 4.38 milimoles), y carbonato de sodio (1.16 gramos, 10.9 mílimoles) en dio?ano (43 mililitros) y agua (20 mililitros), se le agregó tetraquis-(trífenil-fosfina)-paladio(O) (0.462 gramos, 0.400 milimoles). La mezcla resultante se calentó a apro?imadamente 80°C durante apro?imadamente 3 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla resultante se absorbió en acetato de etilo (100 mililitros). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, tres veces), se lavó con salmuera (50 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío, para dar la 7-bifeníl-3-il-3-bromo-t¡eno-[2,3-c]-piridin-4-¡l-amina como un sólido amarillo (1.60 gramos, 4.21 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 3.98 minutos; m/z: (M + H)+ 383.2. Preparación #43: Cianación del núcleo de tieno-piridina para producir la 7-bifenil-3-il-3-ciano-tieno-[2,3-c]-piridin-4-ilamina, Ejemplo 556.
Siguiendo un procedimiento descrito en la literatura (M. Alterman, A. Hallberg; J. Org. Chem. (2000), 65, 7984-89), una mezcla de la 7-bifenil-3-il-3-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-4-ilamina (0.100 gramos, 0.263 milimoles), cianuro de zinc (0.020 gramos, 0.17 milímoles), y tetraqu¡s-(trifeníl-fosfino)-paladio(0) (0.009 gramos, 0.007 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) se calentó en el reactor de microondas durante 10 minutos a aproximadamente 175°C. La solución resultante se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar la 7-bifenil-3-il-3-cíano-tieno-[2,3-c]-piridin-4-ilamína como un sólido bronceado (0.035 gramos, 0.107 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 3.43 minutos; m/z: (M + H)+ 328.4. Preparación #44: Hidrólisis del núcleo de tieno-piridina para producir el ácido 4-amino-7-bifenil-3-il-tieno-[2,3-c]-piridin-3-carboxílico, Ejemplo 557.
Siguiendo el procedimiento general E, a la 7-bifenil-3-il-3-ciano-tieno-[2,3-c]-pir¡din-4-ilamina (0.035 gramos, 0.10 milímoles) en etanol (10 mililitros) en etanol (10 mililitros), se le agregaron granulos de hidróxido de sodio (0.050 gramos). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, y se agregó HCl acuoso 2N (5 mililitros) y agua (30 mililitros). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, para dar el ácido 4-amino-7-b¡fenil-3-¡l-tieno-[2,3-c]-p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co como un sólido bronceado (0.019 gramos, 0.053 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 1.90 minutos; m/z: (M + H)+ 345.0. Procedimiento General OO: Oxidación de un nitrógeno o azufre. A una solución de una pirídina o un tioéter en un solvente orgánico (éter, metanol, o dicloro-metano, de preferencia diclorometano) desde 0°C hasta la temperatura ambiente, se le agrega mCPBA (de 1 a 3 equivalentes, de preferencia 1.1 equivalentes). La solución se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El solvente se remueve al vacío, y el sólido resultante se lava con base inorgánica acuosa saturada (de preferencia bicarbonato de sodio) y agua; o de una manera alternativa, se absorbe en acetato de etilo (100 mililitros), se lava con bicarbonato de sodio saturado (50 mililitros), salmuera (50 mililitros), y agua (50 mililitros). Los e?tractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante (sulfato de sodio o de magnesio, de preferencia sulfato de magnesio), y los solventes se remueven al vacío, para dar una mezcla cruda, la cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General OO. Preparación #45: Oxidación del sulfuro para producir la amida del ácido 4-bencen-sulfonil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico y la amida del ácido 4-bencen-sulfinil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 558, Ejemplo 559.
A una solución de la amida del ácido 4-feníl-sulfanil-tieno-[2,3-c]-pir¡d¡n-2-carbo?ílíco (preparada empleando los procedimientos generales A y D) (0.500 gramos, 1.74 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), se le agregó mCPBA (1.31 gramos, 0.750 gramos). La solución se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 16 horas. El solvente se removió al vacío, y el sólido resultante se absorbió en acetato de etilo (100 mililitros), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mililitros), salmuera (50 mililitros), y agua (50 mililitros). Los e?tractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y los solventes se removieron al vacío para dar una mezcla cruda de los productos, los cuales se purificaron mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo -acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para proporcionar la amida del ácido 4-bencen-sulfoníl-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un sólido blanco (0.03 gramos, 0.09 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 1.73 minutos; m/z: (M + H)+ 317.0 y la amida del ácido 4-bencen-sulfiníl-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílíco como un polvo amarillo (0.095 gramos, 0.314 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 1.12 minutos; m/z: (M + H)+ 303.1. Tabla 26. Ejemplos hechos empleando el procedimiento general OO.
Procedim iento General PP : Deshalogenación de u n haluro de arilo. A una mezcla de un haluro de arilo en un solvente orgánico (etanol , metano, ó EtOAc/metanol , de preferencia 3: 1 de EtOAc/metanol) , se le agregó una cantidad catal ítica de una fuente de paladio (de preferencia paladio sobre carbón) bajo una atmósfera inerte. Se introduce hidrógeno a la mezcla de reacción , y la reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 6 a 48 horas. El catalizador se remueve mediante filtración a través de un tapón de Celite, y el solvente se remueve al vacío para dar un producto crudo, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedim iento General PP. Preparación #46: Desyodación del yoduro de arilo para producir la am ida del ácido 4-fenoxi-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico del Ejemplo 560.
A una mezcla de la amida del ácido 4-(4-yodo-fenoxi)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co (preparada empleando los procedimientos generales A y D) (0. 100 gramos, 0.252 milimoles) en EtOAc ( 1 5 mililitros) y metanol (5 mililitros), se le agregó paladio sobre carbón (0.01 0 gramos) bajo una atmósfera inerte. Se colocó un globo de hidrógeno sobre la reacción, y la reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante apro?imadamente 6 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de un tapón de Celite, y el solvente se removió al vacío para dar un aceite amarillo, el cual se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar el ácido 4-feno?i-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un sólido beige claro (0.013 gramos, 0.048 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 1.94 minutos; m/z: (M + H)+ 271.3. Preparación #47: Acoplamiento de Suzuki con azaindol para producir el ácido 4-bifenil-3-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 561).
Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del metiléster del ácido 4-bromo-1H-pirrolo-[2,3-c]-píridin-2-carboxílico (1.20 gramos, 4.70 milímoles), ácido 3-bifenil-borónico (0.978 gramos, 4.94 milimoles), y carbonato de sodio (1.24 gramos, 11.7 mílimoles) en dio?ano (30 mililitros) y agua (15 mililitros) se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) (0.543 gramos, 0.470 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El dioxano se removió al vacío. Se agregó ácido acético (2 mililitros), y el precipitado sólido resultante se recolectó medíante filtración para dar el ácido 4-bifenil-3-il-1 H-pirrolo-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?ílico: 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 8.83 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (bs, 1H); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05 M durante 15 minutos, 1 mililitros/minuto); Rt 7.55 minutos; m/z: (M + H)+ 315.2. Procedimiento General QQ: Conversión del carboxilato hasta éster. A un ácido carbo?ílico (de preferencia 1 equivalente) se le agregó un alcanol (de preferencia metanol en e?ceso), y del 1 al 10 por ciento por volumen de ácido sulfúrico. La mezcla resultante se calienta apro?imadamente a reflujo durante 12 a 24 horas (de preferencia durante 18 horas), y luego se enfría a apro?ímadamente la temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío, se agrega agua (50 mililitros), y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración. El producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General QQ. Preparación #48: Conversión del carboxilato hasta el metiléster para preparar el metil-éster del ácido 4-bifenil-3-il-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico.
Al ácido 4-bifeníl-3-il-1H-p¡ rro lo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?í lico (0.630 gramos, 2.00 mílimoles), se le agregaron metanol (20 mililitros) y ácido sulfúrico (2 mililitros). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, se agregó agua (50 mililitros), y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, para dar el metil-éster del ácido 4-bifeníl-3-il-1H-pírrolo-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico como un sólido blanco (0.160 gramos, 0.487 milimoles); 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.18 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.80-7.89 (4H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.51-7.54 (3H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 4.01 (3H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05 M durante 15 minutos, 1 mililitro/minuto); R, 11.64 minutos; m/z: (M + H)+ 329.0.
Preparación #48: Deshidratación de la amida primaria hasta el nitrilo para obtener el 4-bifenil-3-il-1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 562.
Siguiendo el procedimiento general F, a una solución de la amida del ácido 4-bifenil-3-íl-1H-pirrolo-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?íl¡co (0.520 gramos, 1.61milimoles) en dicloro-metano (dmililitros) y piridina (1 mililitro) a apro?imadamente 0°C, se le agregó por goteo anhídrido trifluoro-acético (1 mililitro). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante apro?imadamente 2 horas. El solvente se removió al vacío, y el sólido resultante se absorbió en N,N-d¡metil-formamida (10 mililitros), y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 8 mieras, 100 A, 250 milímetros; del 15 al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar el 4-bifenil-3-il-1H-p¡rrolo-[2,3-c]-pir¡d¡n-2-carbonitr¡lo: 1H RMN (de-DMSO, 400 MHz) d 8.93 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.79-7.81 (4H, m), v 7.63-7.67 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05 M durante 15 minutos, 1 mililitro/minuto); Rt 11.37 minutos; m/z: (M + H)+ 296.2.
Esq uema general 10 S íntesis del metil-éster del ácido 4-bifenil-4-ilo?¡)- 1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico.
Procedim iento General RR: Desplazam iento n ucleofílico de u n hal uro de arilo. A una solución de una base inorgánica (de preferencia carbonato de cesio, preferiblemente 2 equivalentes) y un fenol (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano anhidro) bajo una atmósfera inerte, se le agregó una solución de un haluro de arilo (de preferencia de 1 a 2 equivalentes) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano) . La mezcla de reacción se calienta apro?imadamente a reflujo durante 2 a 6 horas (de preferencia durante 4 horas) , y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se diluye con EtOAc, se lava con una base inorgánica acuosa (de preferencia bicarbonato de sodio), se lava con salmuera, y se seca sobre un desecante (sulfato de magnesio o de sodio, de preferencia sulfato de sodio), luego se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General RR. Preparación #49: Desplazamiento nucleofílico de un haluro de arilo para obtener el 3-(bifenil-4-iloxi)-5-bromo-piridin-4-carbaldehído.
A una solución de carbonato de cesio (9.20 gramos, 28.2 milimoles) y 4-fenil-fenol (2.40 gramos, 14.1 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mililitros) bajo una atmósfera inerte, se le agregó una solución de 3,5-dibromo-pirid¡n-4-carboxaldehído (7.48 gramos, 28.2 mílímoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente se removió al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró, y el solvente se removió al vacío. La purificación mediante gel de sílice (eluyendo con el 20 por ciento de EtOAc:heptano), seguida por recristalización a partir de heptano, proporcionó el 3-(bifeníl-4-ilox¡)-5-bromo-piridin-4-carbaldehído (4.39 gramos, 12.4 milimoles, 87 por ciento); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.23 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.43 (s, 1H). RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 3.72 min. Preparación #50: Condensación de éster de glicina con un aldehido de arilo para obtener el metil-éster del ácido (Z/E)-2-benciloxi-carbonil-amino-3-[3-(bifenil-4-iloxi)-5-bromo-piridin-4-il]-acrílico.
Siguiendo el procedimiento general Z, a una solución del trimetil-éster de N-bencilo?i-carbonil-a-fosfono-glicina (2.78 gramos, 8.40 milimoles) en dicloro-metano anhidro (50 mililitros), se le agregó diazabiciclo-undec-7-eno (0.1M en dicloro-metano, 1.15 mililitros, 7.70 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 20 minutos, y luego se agregó por goteo una solución del 3-(bifenil-4-ilo?¡)-5-bromo-p¡ridín-4-carbaldehído (2.48 gramos, 7.00 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 6 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se absorbió en EtOAc (100 mililitros), y se lavó con HCl acuoso 1N (20 mililitros, tres veces). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió al vacío. Ei semi-sólído restante se purificó empleando RP-HPLC de preparación. La concentración al vacío de las fracciones que contenían el producto deseado, proporcionó una solución acuosa que se neutralizó y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío, para dar el metíl-éster del ácido (Z/E)-2-benciloxi-carbonil-amíno-3-[3-(bifen¡l-4-ilo?í)-5-bromo-p¡rid¡n-4-il]-acrílico (3 gramos, 76 por ciento) como un sólido blanco; RP-HPLC (Tabla 1, Método n): R, = 5.40 y 5.62 minutos; m/z: (M + H)+ 345.2. Preparación #51: Ciclación de azaindol mediada por cobre para obtener el metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-iloxi)-1 H-pirrolo-[2,3-]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 563.
Siguiendo el procedimiento general AA, se agregaron sucesivamente metil-éster del ácido (Z)-2-benciloxi-carbonil-amino-3-[3-(bifenil-4-ilo?¡)-5-bromo-piridin-4-il]-acrílíco (2.5 gramos, 4.4 milimoles), carbonato de potasio (1.23 gramos, 8.94 milimoles), yoduro de cobre(l) (0.033 gramos, 0.17 milimoles), y L-prolina (0.257 gramos, 2.23 mílimoles) a un matraz secado al horno. Se agregó 1,4-dio?ano desgasificado (50 mililitros) para proporcionar una mezcla heterogénea, la cual se calentó a apro?imadamente 90°C durante apro?imadamente 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. Se agregó agua (20 mililitros), y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con agua para dar el metil-éster del ácido 4-bífenil-4-¡lo?i)-1H-p¡rrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco. El sólido crudo se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso. RP-HPLC (Tabla 1, Método n): R, = 4.59 minutos; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.17 minutos, m/z: (M + H)+ 345.1. Esquema 11: Síntesis de furopiridina. Ruta sintética general para la síntesis del etil-éster del ácido 4-cloro-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Preparación #52: Preparación de 3-cloro-5-metoxi-metoxi piridina.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una mezcla a 0°C de 3-cloro-pirídinol (3.96 gramos, 30.5 milimoles), y di-isopropil-etíl-amina (11.7 mililitros, 67.2 milimoles) en dicloro-metano (60 mililitros), se le agregó por goteo MOMCI (2.55 mililitros, 33.6 milimoles). El baño de enfriamiento se removió, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 2 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mililitros), y la fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mililitros, dos veces), y con salmuera (15 mililitros, dos veces). El producto crudo se purificó sobre un tapón de gel de sílice de 12.7 centímetros, utilizando 9:1 de AcOEt:heptano como eluyente, para dar la 3-cloro-5-meto?i-meto?¡-pirídina (4.93 gramos, 28.3 mílimoles) como un aceite que se cristalizó al reposar; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.37 (s, 3H); RP-HPLC (Tabla 1, Método n) R, 2.69 minutos. Preparación #53: Preparación del 3-cloro-5-metoxi-metox¡-pirid i n-4-car balden ido.
Siguiendo el procedimiento general A, a una solución a -78°C de dí-isopropíl-amina (1.87 mililitros, 13.2 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) bajo una atmósfera inerte, se le agregó N-BuLi (2.5 M en hexano, 5.06 mililitros, 12.6 milímoles). La solución incolora se agitó durante apro?imadamente 30 minutos, y luego se agregó por goteo una solución de 3-cloro-5-metoxí-metoxi-piridina (2.0 gramos, 11 mílimoles) en tetrahidrofurano (0.2M). La mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 30 minutos a -78°C, y luego se agregó por goteo formato de etilo (1.8 mililitros, 23 milimoles), mientras que se mantenía una temperatura interna debajo de -65°C. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 3 horas a -78°C, y luego se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se purificó empleando cromatografía en gel de sílice, eluyendo con el 50 por ciento de EtOAc-heptano, para dar el 3-cloro-5-metoxi-meto?i-píridin-4-carbaldehído (2.1 gramos, 9.9 milimoles) como un aceite incoloro, el cual se cristalizó al reposar; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); RP-HPLC (Tabla 1, Método n) R, 2.46 minutos. Procedimiento General SS. Formación de dimetil-acetal. A una solución de un aldehido (de preferencia 1 equivalente) en un alcanol orgánico anhidro (de preferencia metanol), se le agrega cloruro de hidrógeno (de preferencia 4.0 M en dioxano). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 20-70°C (de preferencia a aproximadamente 50°C) durante 8 a 24 horas (de preferencia durante 18 horas). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y los solventes se remueven al vacío. El residuo se tritura con etil-éter, y se lava con hexano. El producto crudo se purifica adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General SS. Preparación #54: Preparación del 5-cloro-4-dimetoxi-metil-piridin-3-ol.
A una solución del 3-cloro-5-metoxi-metoxi-piridin-4-carbaldehído (11.3 gramos, 36.2 milimoles) en metanol anhidro (100 mililitros) se le agregó cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano, 8.0 mililitros, 32 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 16 horas. Se agregó cloruro de hidrógeno adicional (4.0M en dioxano, 2.0 mililitros, 8.0 milimoles), y la solución se calentó a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron al vacío. El residuo se trituró con etil-éter, y se lavó con heptano. El producto crudo se disolvió en el 10 por ciento de MeOH:DCM, y se agregó un exceso de trietil-amina. El producto se aisló mediante purificación sobre un tapón de gel de sílice, utilizando el 10 por ciento de MeOH:DCM como la fase móvil, para proporcionar el 5-cloro-4-dimetoxi-met¡l-p¡pdin-3-ol como un sólido color café pálido (10.4 gramos, 51.2 milimoles); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 3.38 (s, 6H), 5.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), y 10.28 (s, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método n) R, 2.35 minutos. Preparación #55: Preparación del etil-éster del ácido (5-cloro- 4-dimetoxi-metil-piridin-3-iloxi)-acético.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una solución de hidruro de sodio (1.60 gramos, 66.7 milimoles) en N, N-dimetilformamida (100 mililitros) bajo una atmósfera inerte, se le agregó una solución de 5-cloro-4-dimetoxi-metil-piridin-3-ol (7.59 gramos, 37.3 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (100 mililitros) por goteo a 0°C, con la ayuda de un embudo adicional. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se removió el baño de hielo. La solución se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, hasta que ya no se observó más liberación de gas de hidrógeno. Se agregó por goteo una solución de bromo-acetato de etilo (5.0 mililitros, 45 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (70 mililitros) mediante un embudo de adición, y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua (5 mililitros). Los solventes se removieron al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mililitros) y una cantidad mínima de una solución acuosa saturada de bicarbonato (20 mililitros). La porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc:éter de petróleo (solución al 50 por ciento) como la fase móvil, para dar el etil-éster del ácido (5-cloro-4-dimetoxi-metil-p¡ridin-3-¡lox¡)-acét¡co como un sólido color café (7.24 gramos, 25.0 milimoles); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.22 (t, 3H), 3.36 (s, 6H), 4.18 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), y 8.34 (s, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método n) Rt 2.90 minutos. Procedimiento General TT: Hidrólisis de un acetal. A una solución de un acetal (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano) se le agregó agua. Se agregó por goteo ácido trifluoro-acético (de preferencia 1.5 equivalentes) a la solución en agitación. La mezcla de reacción se calentó aproximadamente a reflujo durante aproximadamente 8 a 24 horas (de preferencia durante 16 horas). La mezcla de reacción se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se dividió en solvente orgánico (de preferencia acetato de etilo) y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre un desecante (de preferencia sulfato de sodio), y luego se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General TT. Preparación #56: Preparación del etil-éster del ácido (5-cloro- 4-f orm il-pir id i n -3-i loxi )-a cético.
Siguiendo el procedimiento general Z, a una solución del eti I-éster del ácido (5-cloro-4-dimetoxi-metil-piridin-3-iloxi)-acético (3.30 gramos, 11.4 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agregó agua (10 mililitros). A la solución en agitación se le agregó por goteo ácido trifluoro-acético (1.32 mililitros, 17.1 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo (50 mililitros) y salmuera (5 mililitros). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y luego se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el etil-éster del ácido (5-cloro-4-formil-piridin-3-iloxi)-acético como un sólido amarillo (2.77 gramos, 11.4 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 2.22 minutos; RP-HPLC (Tabla 1, Método n): Rt 2.81 minutos. Preparación #57: Preparación del etil-éster del ácido 4-cloro-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución del etil-éster del ácido (5-cloro-4-formil-piridin- 3-iloxi)-acético (0.065 gramos, 0.26 milimoles) en tolueno (5 mililitros) se le agregó DBU (0.12 mililitros, 0.8 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de un gel de sílice utilizando el 20 por ciento de EtOAc:éter de petróleo como la fase móvil, e inundando con el 18 por ciento de MeOH:EtOAc, para dar el etil-éster del ácido 4-cloro-furo-[2,3-c]-píridin-2-carboxílico como un polvo blanco (0.036 gramos, 0.16 milimoles); 1H-RMN (DMO-d6, 400 MHz) d 1.36 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 2.80; RP-HPLC (Tabla 1, Método n): Rt 3.57 minutos. Preparación #58: Preparación del etil-éster del ácido 4-bifenil- 3-il-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del etiléster del ácido 4-cloro-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (0.238 gramos, 1.12 milimoles), fluoruro de potasio (0.144 gramos, 3.7 milimoles), tr¡s-(benciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.100 gramos, 0.11 milimoles), y ácido m-bifenil-borónico (0.257 gramos, 1.30 milimoles) bajo una atmósfera inerte, se le agregó tetrahidrofurano anhidro desgasificado (5.6 mililitros) y PtBu3HBF4 (0.25 milimoles). La mezcla se desgasificó tres veces con nitrógeno, y luego se calentó a aproximadamente 4°C durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20mililitros), y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó empleando RP-HPLC de preparación, para dar el etil-éster del ácido 4-bifenil-3-il-furo-[2,3-c]-piridin-3-carboxílico como un polvo amarillo (0.116 gramos, 0.300 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método n) R, 5.28 minutos; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 3.43 minutos. Preparación #59: Preparación del ácido 4-bifenil-3-il-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 564.
Siguiendo el procedimiento general E, a una solución del metiléster del ácido 4-bifenil-3-il-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (0.116 gramos, 0.300 milimoles) en MeOH (1 mililitro), se le agregó una solución acuosa de KOH al 30 por ciento (1 mililitro). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El solvente se removió al vacío, y se agregó una solución acuosa de HCl 3N. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el ácido 4-bifenil-3-il-furo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico como un polvo blanco (0.015 gramos, 0.40 milimoles); 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.30 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), y 7.41 (m, 1H);. RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 1.52 minutos, m/z: (M + H)+ 316.2. Procedimiento General UU: Adición de un nucleófilo a un nitrilo. Se combinan un carbonitrilo (de preferencia 1 equivalente), un nucleófilo (hidroxilamina, hidrazina, terbutóxido de potasio, el anión de trimetil-silil-diazometano, de preferencia hidroxilamina) y una base orgánica (de preferencia DIEA) en un solvente orgánico (de preferencia sulfóxido de dimetilo), y se calientan a aproximadamente 20-100°C durante aproximadamente 1 a 24 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con agua. El producto se recolecta mediante filtración. El producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General UU. Preparación #60: Preparación de N-hidroxi-4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxamidina, Ejemplo 565.
Se combinaron 4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonitrilo (preparado empleando los procedimientos generales D y F) (0.10 gramos, 0.27 milimoles), clorhidrato de hidroxilamina (0.069 gramos, 1.0 milimoles), y DIEA (0.174 mililitros, 1.0 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), y se calentaron a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (25 mililitros). El producto se recolectó mediante filtración y se secó al vacío, para dar la N-hidroxi-4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxamidina como un sólido grisáceo (0.48 gramos, 0.25 milimoles). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.23-6.26 (m, 2H, amplia), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.70- 7.74 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); m/z (MH-H)+ 412.1. Procedimiento General VV: Formación de heterociclo. A una solución de una carboxamidina (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (N,N-dimetil-formamida o tetrahidrofurano, de preferencia N,N-dimetil-formamida), se le agregó un electrófilo (CDI, tio-CDI, anhídrido tricloro-acético, ácido trifluoroacético, orto-formato de trietilo en la presencia de trifluoruro de boro, trifosgeno, o bromuro de cianógeno, de preferencia 1 equivalente), y la mezcla se calienta a aproximadamente 40-100°C (de preferencia a aproximadamente 100°C) durante aproximadamente 1 a 5 horas (de preferencia durante 1.5 horas). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y los solventes se remueven al vacío. El producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General VV. Preparación #61: Preparación de la 3-[4-(4-yodo-fenoxi)-tieno- [2,3-c]-piridin-2-il]-2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona, Ejemplo 566.
A una solución de la N-hidroxi-4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxamidina (0.062 gramos, 0.15 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregó PDl (0.024 gramos, 0.15 milimoles), y la mezcla se calentó a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar la 3-[4-(4-yodo-fenox¡)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona como un polvo grisáceo (0.042 gramos, 0.072 milimoles); 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d 6.94-6.98 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 13.4 (bs, 1H); m/z: (M + H)+ 438.0. Preparación #62: 3-[4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2H-[1,2,4]-tiadiazol-5-ona, Ejemplo 567.
Siguiendo el procedimiento VV, a una solución de la N-hidroxi-4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxamidina (0.103 gramos, 0.250 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó tiocarbonil-di-imidazol (0.051 gramos, 0.26 mílimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 1 hora. Entonces se agitó una suspensión de gel de sílice (1.0 gramos) en el 15 por ciento de metanol/cloroformo (12 mililitros) a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, y luego se calentó a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los sólidos se removieron mediante filtración. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar la 3-[4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2H-[1 ,2,4]-tiadiazol-5-ona como un polvo grisáceo (0.005 gramos, 0.01 milimoles); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.92-6.97 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 13.9 (bs, 1H); m/z (M-H)" 452.1.
Preparación #63: 4-(bifenil-4-iloxi)-N-hidro?i-tieno-[2,3-c] piridin-2-carboxamidina, Ejemplo 568.
Siguiendo el procedimiento general UU, una mezcla de 4-(bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonitrilo (0.094 gramos, 0.29 milimoles), clorhidrato de hídro?ilamina (0.069 gramos, 1.0 milímoles), y DIEA (0.174 mililitros, 1.0 milimoles) en sulfó?ido de dimetílo (2.0 mililitros) se calentó a apro?imadamente 70°C durante apro?imadamente 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (25 mililitros). El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó al vacío, para dar la 4-(bifenil-4-ilo?i)-N-hidro?i-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?amidina como un sólido blanco (0.095 gramos, 0.25 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 2.78 minutos; m/z: (M + H)+ 362. Preparación #64: 3-[4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2H-[1,2,4]-oxadiazol-5-ona, Ejemplo 569.
Siguiendo el procedimiento general VV, a una solución de la 4-(bifenil-4-¡lo?i)-N-hidro?i-tieno-[2,3-c]-p¡ridin-2-carbo?amidina (0.069 gramos, 0.19 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (3 mililitros) se le agregó CDI (0.031 gramos, 0.19 milimoles), y la mezcla se calentó a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionarla 3-[4-(bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2H-[1 ,2,4]-o?adiazol-5-ona como un polvo grisáceo (0.025 gramos, 0.65 milímoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.88 minutos; m/z: (M-H)" 386. Procedimiento General WW: Formación de imidazol. Una solución de un ácido carboxílíco (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia N,N-dimetíl-formamída) se trata con una base inorgánica (de preferencia carbonato de cesio, preferiblemente 1 equivalente) en agua (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita y se sónica para dar una mezcla homogénea. Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en un solvente orgánico (de preferencia N,N-dimetil-formamida). Se agrega bromo-acetofenona (de preferencia 1 equivalente), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante apro?imadamente 30 minutos. Los solventes se remueven bajo presión reducida, y se agregan acetato de amonio y un solvente orgánico (de preferencia ?ilenos). La mezcla de reacción se calienta a apro?imadamente 138°C durante apro?imadamente 2 horas con una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se puede purificar mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General WW. Preparación #65: 4-(4-yodo-feno?¡)-2-( 5-f en il-1 H-imidazol -2-il )-tieno-[2,3-c]-piridina, Ejemplo 570.
Una solución del ácido 4-(4-yodo-feno?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco (preparado empleando los procedimientos generales D y E) (0.079 gramos, 0.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros), se trata con carbonato de cesío (0.032 gramos, 0.10 milimoles) en agua (1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita y se sónica para dar una mezcla homogénea. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros). Se agregó bromo-acetofenona (0.040 gramos, 0.20 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 30 minutos. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y se agregaron acetato de amonio (1.0 gramos) y ?ilenos (25 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a apro?ímadamente 138°C durante apro?imadamente 2 horas con una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros). Las fracciones que contenían al producto se concentraron para remover el solvente orgánico, se neutralizaron mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se e?trajeron con EtOAc (25 mililitros). Los e?tractos orgánicos se separaron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se congeló y se liofilizó para dar la 4-(4-yodo-feno?i)-2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-tieno-[2,3-c]-piridina como un sólido grisáceo (0.020 gramos, 0.040 milimoles); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6.90-6.95 (m, 2H), 7.21-7.62 (m, 4H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.11 (S, 1H), 13.20 (bs, 1H); m/z: (M - H)" 494.2. Procedimiento General XX: Formación de hidroxi-metil-imidazol. Se disuelve un carbonitrilo (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia 1,4-dio?ano) conteniendo un alcanol (de preferencia etanol), y luego se agrega gas de HCl como una corriente suave durante apro?imadamente 1 a 2 minutos. La mezcla de reacción se agita durante apro?imadamente 1 a 4 horas a apro?imadamente temperatura ambiente, y luego los solventes se remueven a presión reducida. El residuo se disuelve en NH3 7M/MeOH, y se agrega dihidro?i-acetona (de preferencia 4 equivalentes). La mezcla se calienta durante 12 a 24 horas (de preferencia durante apro?ímadamente 18 horas) en un tubo sellado a apro?imadamente 50-100°C (de preferencia a 70°C). Los productos se purifican adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General XX. Preparación #66: {2-[4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-3H-imidazol-4-il]-metanol, Ejemplo 571.
El 4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-píridín-2-carbonitrílo (preparado empleando los procedimientos generales D y F) (0.050 gramos, 0.15 milimoles) se disolvió en 1,4-dio?ano (2.0 mililitros) conteniendo etanol (0.0089 mililitros), y se agregó gas de HCl como una corriente suave durante apro?imadamente 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 2 horas a temperatura ambiente, y luego los solventes se removieron a presión reducida. El residuo se disolvió en NH3 7M/MeOH (2.0 mililitros), y se agregó dihidro?i-acetona (0.055 gramos, 0.61 milimoles). La mezcla se calentó durante la noche en un tubo sellado a apro?imadamente 70°C. Los productos se purificaron mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersíl C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar el {2-[4-(bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-3H-imídazol-4-il}-metanol como un polvo grisáceo (0.018 gramos, 0.045 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.53 minutos; m/z: (M + H)+ 400. Procedimiento General YY: Formación de heterociclo por medio del imidato. Un carbonitrilo (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en un solvente orgánico (1,4-dio?ano, de preferencia 1,4-dio?ano) conteniendo un alcanol (de preferencia etanol), y se agrega gas de HCl como una corriente suave durante apro?imadamente 1 a 10 minutos (de preferencia durante 1 minuto). La solución resultante se agita durante apro?imadamente 1 a 3 horas (de preferencia durante 2 horas) apro?imadamente a temperatura ambiente, y luego los solventes se remueven al vacío. Se agrega un solvente orgánico (de preferencia dio?ano) conteniendo un nucleófilo (O-fenilendíamina, amoniaco, de preferencia 1 equivalente), y la mezcla se calienta a apro?imadamente 70-120°C (de preferencia a 100°C) durante apro?imadamente 12 a 24 horas (de preferencia durante 16 horas).
La reacción se enfría a temperatura ambiente, y los solventes se remueven al vacío. El residuo se purifica adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General YY. Preparación #67: 2-(1 H-benzo-imidazol-2-il)-4-(bifenil-4-ilox¡)-tieno-[2,3-c]-piridina, Ejemplo 572.
El 4-(bifenil-4-ilox¡)-tieno-[2,3-c]-p¡ridin-2-carbonitrilo (preparado empleando los procedimientos generales D y F) (0.050 gramos, 0.15 milimoles) se disolvió en 1,4-dio?ano (2.0 mililitros) conteniendo etanol (0.0089 mililitros), y se agregó gas de HCl como una corriente suave durante apro?imadamente 1 minuto. La solución resultante se agitó durante apro?ímadamente 2 horas a temperatura ambiente, y luego se removieron los solventes al vacío. Se agregó dioxano (2.0 mililitros) conteniendo O-fenilendiamina (0.162 gramos, 1.5 milímoles), y la mezcla se calentó a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la 1-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-(bifenil-4-¡lo?i)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡dina (0.005 gramos, 0.001 milimoles) como un polvo grisáceo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.55 minutos; m/z: (M-H)" 400. Preparación #68: 4-bifenil-4-ilmetil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxamidina; compuesto con ácido acético, Ejemplo 573.
Siguiendo el procedimiento general YY, el 4-(bifeníl-4-ilox¡)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonitrilo (preparado empleando los procedimientos generales D y F) (0.050 gramos, 0.15 milímoles) se disolvió en 1,4-dio?ano (2.0 mililitros) conteniendo etanol (0.0089 mililitros), y se agregó gas de HCl como una corriente suave durante apro?imadamente 1 minuto. La solución resultante se agitó durante apro?ímadamente 2 horas a temperatura ambiente, y luego se removieron los solventes al vacío. El residuo se trató con NH3 7M/MeOH (2.0 mililitros), y se calentó a apro?imadamente 70°C durante apro?imadamente 16 horas. Los productos se purificaron mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonítrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la 4-bifenil-4-ilmetil-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?amídina; compuesto con ácido acético, como un polvo grisáceo (0.015 gramos, 0.036 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 1.02 minutos; m/z: (M + H)+ 346. Preparación #69: Etil-éster del ácido {3-[4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-ureido}-acético, Ejemplo 574.
Siguiendo el procedimiento general HH, la 4-(4-yodo-feno?i)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-¡lamina (compuesto con ácido trifluoro-acético) (preparada empleando los procedimientos generales D, E, Q, y R) (0.048 gramos, 0.11 milimoles) se disolvió en N.N-dimetil-formamída (1.0 mililitros) conteniendo etil-di-isopropíl-amina (0.065 mililitros, 0.37 mílimoles). Se agregó isocianato-acetato de etilo (0.014 mililitros, 0.12 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a apro?imadamente 90°C durante apro?ímadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar el etil-éster del ácido {3-[4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-il]-ureido}-acét¡co como un polvo grisáceo (0.025 gramos, 0.053 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.02 minutos; m/z: (M + H)+ 498. Preparación #70: 1-[4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-3-fenil-urea, Ejemplo 575.
Siguiendo el procedimiento general HH, la 4-(4-yodo-feno?i)-tíeno-[2,3-c]-pirídin-2-¡lamina; compuesto con ácido trifluoro-acético (0.048 gramos, 0.11 milimoles), se disolvió en N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros) conteniendo etil-di-isopropil-amina (0.065 mililitros, 0.37 milímoles). Se agregó isocianato de fenilo (0.014 mililitros, 0.12 milímoles), y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar la 1-[4-(4-yodo-fenox¡)- tieno-[2,3-c]-píridin-2-il]-3-fenil-urea como un polvo grisáceo (0.0059 gramos, 0.013 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.62 minutos; m/z: (M + H)+ 488. Preparación #71: Metil-éster del ácido 4-fluoro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 576.
Siguiendo el procedimiento general B, una mezcla de 3,5-dífluoro-piridin-4-carbaldehído (0.036 gramos, 0.25 mílimoles), tíoglicolato de metilo (0.022 mililitros, 0.25 milimoles), tamices moleculares de 4 A (0.120 gramos), y carbonato de cesio (0.081 gramos, 0.25 milimoles) en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 70°C durante apro?imadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar el metil-éster del ácido 4-fluoro-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carboxílico como un polvo grisáceo (0.026 gramos, 0.012 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 2.36 minutos; m/z: (M + H)+ 212.
Preparación #72: Terbutil-éster del ácido 4-fluoro-tieno-[2,3-c]-piridi n-2-carboxílico, Ejemplo 577.
Siguiendo el procedimiento general B, una solución del 3,5-difluoro-piridin-3-carbaldeh ído (0.029 gramos, 0.20 milimoles) , tioglicolato de terbutilo (0.020 mililitros, 0.20 milímoles), tamices moleculares de 4 A (0.1 0 gramos), y carbonato de cesio (0.065 gramos, 0.20 mílimoles) en tetrahídrofurano (2.0 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 1 6 horas. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 70°C durante apro?imadamente 1 6 horas, y luego se removieron los solventes bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-H PLC (del 20 por ciento al 1 00 por ciento de acetonítrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M , regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 1 5 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C 1 8, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21 .2 milímetros), para dar el terbutil-éster del ácido 4-fluoro-tieno-[2, 3-c]-piridín-2-carbo?ílico como un polvo grisáceo (0.01 5 gramos, 0.06 milimoles) ; RP-H PLC (Tabla 1 , Método i) Rt = 3.54 minutos; m/z: (M + H)+ 254. Procedim iento General ZZ: Adición de un n ucleófi lo a un sustrato de carbonilo. A una solución de un sustrato que contiene carbonilo (de preferencia 1 equivalente) y un nucleófilo latente (4-bromo-anilina, de 1 a 2 equivalentes, de preferencia 1.25 equivalentes) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano), enfriada de apro?imadamente -70°C a -80°C (de preferencia -78°C) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agrega ya sea una base (bis-(trimetil-silil)-amida de litio (1M en tetrahidrofurano), de preferencia 3 equivalentes en relación con el nucleófílo), o bien un reactivo organometálico (Grignard de alquilo o Grignard de arilo, de preferencia 1 equivalente) por goteo. La mezcla de reacción se deja calentar a apro?imadamente la temperatura ambiente, y se agrega una solución de salmuera acuosa saturada. La mezcla se e?trae con un solvente orgánico (de preferencia EtOAc), se seca sobre un desecante (de preferencia sulfato de magnesio), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General ZZ. Preparación #73: (4-bromo-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 578.
A una solución del terbutil-éster del ácido 4-fluoro-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílico (0.051 gramos, 0.20 mílimoles) y 4-bromo-anilina (0.0043 gramos, 0.25 milímoles) en tetrahídrofurano (2.0 mililitros) enfriada a apro?imadamente -70°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó bis-(trimetil-silil)-amida de litio (1M en tetrahidrofurano, 0.75 mililitros, 0.75 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agregó una solución de salmuera acuosa saturada (10 mililitros). La mezcla se e?trajo con EtOAc (10 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la (4-bromo-fenil)-amida del ácido 4-fluoro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un polvo grisáceo (0.014 gramos, 0.034 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 3.13 minutos; m/z: (M-H)- 349, 351. Preparación #74: [4-( bif eni l-4-i loxi )-tieno-[2, 3-c] -pirid i n-2-il]-fenil-metanol, Ejemplo 579.
Siguiendo el procedimiento general ZZ, se agregó por goteo una solución de 4-(bifeníl-4-ilox¡)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehído (0.100 gramos, 0.302 milimoles) en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), a una solución agitada de cloruro de fenil-magnesio (2M en tetrahidrofurano, 0.300 mililitros) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante apro?imadamente 30 minutos. Se agregó una solución de salmuera acuosa saturada (10 mililitros), y la mezcla acuosa se e?trajo con EtOAc (10 mililitros, tres veces). Las porciones orgánicas se separaron y se combinaron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó en RP-HPLC de preparación (del20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar el [4-(bifenil-4-¡lo?i)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-il]-fenil-metanol como un polvo grisáceo (0.005 gramos, 0.01 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.65 minutos; m/z: (M + H)+ 410. Preparación #76: 2-(5-benciloxi-piridin-3-il)-4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridina, Ejemplo 580.
Siguiendo el procedimiento general B, se combinó la 4-(bifenil-4-¡lo?i)-tieno-[2,3-c]-piridina (0.050 gramos, 0.16 milimoles) con 3-bencilo?i-5-bromo-píridina (0.087 gramos, 0.30 milimoles), acetato de paladio(ll) (0.0045 gramos, 0.02 milimoles), bifenil-2-il-diterbutil-fosfano (0.012 gramos, 0.04 milimoles), y carbonato de cesio (0.163 gramos, 0.50 milímoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y se calentó en un recipiente sellado a apro?imadamente 150°C durante apro?imadamente 4 a 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la 2-(5-bencilo?¡-pir¡d¡n-3-¡l)-4-(bifenil-4-ilo?¡)-tieno-[2,3-c]-piridina como un sólido amarillo (0.0065 gramos, 0.0013 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 5.59 minutos; m/z: (M + H)+ 486. Preparación #77: Metil-éster del ácido 4-bromo-6-oxi-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 581.
Siguiendo el procedimiento general OO, a una solución en agitación del metil-éster del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (2.72 gramos, 10.0 milímoles) en dicloro-metano (90 mililitros), se le agregó ácido 3-cloro-bencen-carbopero?oico (2.92 gramos, apro?imadamente 17.0 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas. Los sólidos se removieron medíante filtración, y el filtrado se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mililitros, tres veces) y agua (25 mililitros, dos veces), y se secó a apro?imadamente 50°C bajo presión reducida, para dar el metil-éster del ácido 4-bromo-6-oxi-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carboxílico (2.86 gramos, 9.90 milímoles) como un sólido grisáceo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.36 minutos; m/z: (M + H)+ 288, 290. Procedimiento General AAA: Tratamiento de N-óxido con oxicloruro de fósforo. Un N-ó?ido de piridina (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en o?ícloruro de fósforo en porciones, mientras que se mantiene una temperatura de reacción interna debajo de apro?imadamente 30°C. La reacción se calienta a apro?imadamente 20-50°C (de preferencia a apro?imadamente 40°C) bajo una atmósfera de nitrógeno durante apro?imadamente 1 a 5 horas (de preferencia durante 2 horas), luego se enfría a temperatura ambiente, y se vierte con precaución ya sea en agua helada, o bien en una solución acuosa saturada de base inorgánica (de preferencia bicarbonato de sodio) mantenida a apro?imadamente <10°C. El precipitado se recolecta mediante filtración, y el producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General AAA. Preparación #78: Metil-éster del ácido 4-bromo-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 582.
El metil-éster del ácido 4-bromo-6-o?i-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (1.80 gramos, 6.25 milimoles) se disolvió en o?icloruro de fósforo (18 mililitros) en porciones, mientras que se mantenía una temperatura de reacción interna debajo de apro?imadamente 30°C. La reacción se calentó a apro?imadamente 40°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante apro?imadamente 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió con precaución en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 mililitros) mantenida a <10°C. El precipitado se recolectó mediante filtración, se secó bajo presión reducida, y se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando 4:1 de dicloro-metano:heptano como eluyente, para dar el metíl-éster del ácido 4-bromo-7-cloro-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico como un sólido blanco (1.56 gramos, 5.12 milímoles); 1H RMN (400 MHz, DMSO-4) d 8.65 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 3.97 (s, 3H); RP-HPLC (Tabla 1, Método ¡) R, = 4.75 minutos. También se aisló el isómero menor de metil-éster del ácido 4-bromo-5-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.96 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); HPLC 4.11 minutos.
Preparación #79: Metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 583.
Siguiendo el procedimiento general I, se combinaron el metiléster del ácido 4-bromo-7-cloro-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (1.50 gramos, 4.90 milimoles), difenil-4-ilamina (0.911 gramos, 5.39 milimoles), 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-?anteno (0.189 gramos, 0.32 milimoles), Pd2dba3 (0.094 gramos, 0.16 milimoles), y carbonato de cesio (1.75 gramos, 5.39 milímoles) en 1,4-dio?ano (25 mililitros). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y se calentó a apro?imadamente 100°C en un recipiente sellado durante apro?imadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mililitros), y se lavó con salmuera (25 mililitros). La porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando el 90 por ciento de dicloro-metano:heptano como eluyente, para dar el metiléster del ácido 4-(bífenil-4-ilamino)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un sólido amarillo brillante (1.03 gramos, 2.60 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 5.69 minutos; m/z: (M + H)+ 395, 397.
Preparación #80: Am ida del ácido 4-(bifenil-4-ilam ino)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-pirid in-2-carboxílico, Ejem plo 584.
Siguiendo el procedimiento general A, una mezcla del metiléster del ácido 4-(bifenil-4-ilam¡no)-7-cloro-tieno-[2, 3-c]-p¡ridín-2-carboxílico (0.025 gramos, 0.063 milimoles) en N H3 7M/metanol (3.0 mililitros) se calentó en un tubo sellado a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó parcialmente bajo presión reducida. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó a aproximadamente 50°C bajo presión reducida, para proporcionar la amida del ácido 4-(bifenil-4-ílam¡no)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílíco como un polvo cristalino amarillo (0.014 gramos, 0.036 milimoles) ; RP-H PLC (Tabla 1 , Método i) R, = 2.74 minutos; m/z: (M + H)+ 380, 382. Preparación #81 : Ácido 4-(bifenil-4-ilam ino)-7-cloro-tieno- [2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejem plo 585.
Siguiendo el procedimiento general E, a una mezcla del metiléster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílíco (0.025 gramos, 0.063 milímoles) en 1,4-dío?ano (1.0 mililitros), se le agregó hidró?ido de sodio acuoso 2M (0.25 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a apro?ímadamente 100°C durante apro?imadamente 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar el ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co (0.013 gramos, 0.034 milímoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 2.15 minutos; m/z: (M + H)+ 381, 383. Preparación #82: Metil-éster del ácido 7-amino-4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 586.
Siguiendo el procedimiento general I, se combinaron el metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-cloro-tíeno-[2,3-c]-piridin-2- carboxílico (0.250 gramos, 0.63 milimoles), benzofenona-imina (0.125 gramos, 0.69 milímoles), 9,9-dímetil-4,5-bís-(difen¡l-fosfino)-?anteno (0.029 gramos, 0.050 milimoles), Pd2dba3 (0.0145 gramos, 0.025 milimoles) y carbonato de cesio (0.325 gramos, 1.00 milímoles) en 1,4-dio?ano (15 mililitros). La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó en un tubo sellado a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HCl 2M (1.0 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con éter. El residuo se purificó adicíonalmente mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonítrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar el metil-éster del ácido 7-amino-4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?íl¡co (0.014 gramos, 0.038 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 3.23 minutos; m/z: (M + H)+ 376.
Preparación #83: Amida del ácido 7-amino-4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 587.
Siguiendo el procedimiento general BB, una mezcla del metiléster del ácido 7-am¡no-4-(bífenil-4-¡lamino)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-carboxílico (0.050 gramos, 0.13 milimoles) en NH3 7M/metanol (3.0 mililitros) se calentó en un tubo sellado a aproximadamente 100°C durante apro?imadamente 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersíl C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 7-amino-4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílíco (0.0093 gramos, 0.025 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.77 minutos; m/z: (M + H)+ 361.
Preparación #84: Hidrazida del ácido 4-(3',5'-dicloro-bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 588.
Siguiendo el procedimiento general R, se agregó ácido trifluoro-acético (2 mililitros, 26 milimoles) al terbutil-éster del ácido N'-[4-(3',5'-dicloro-b¡fenil-4-iloxi)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbon¡l]-hidrazin-carbo?ílico (hecho empleando los procedimientos generales A, D, E, J, S) (0.044 gramos, 0.082 milimoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 2.5 horas. El ácido trifluoro-acético se removió bajo presión reducida para proporcionar un jarabe rojo. Se agregó dietil-éter (10 mililitros) al residuo, para proporcionar la hidrazida del ácido 4-(3',5'-d icio ro-bifen¡l-4-¡lo?i)-t¡eno-[2,3-c]-pipdin-2-carbo?í lico como un sólido color café (0.011 gramos, 0.026 mílimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.7 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros), Rt 11.69 minutos; m/z: (M-H)" 428.
Preparación #85: [4-( bifen i l-4-i lami no)-tieno-[2,3-c]-pi ridi n-2-il]-piperazin-1-il-metanona, Ejemplo 589.
Siguiendo el procedimiento general R, a una solución del terbutil-éster del ácido 4-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonil]-p¡perazin-1-carbo?ílico (hecho mediante los procedimientos generales A, B, I, X, S) (0.093 gramos, 0.18 milimoles) en 1,4-dio?ano (16 mililitros), se le agregó ácido clorhídrico 6N (4.0 mililitros, 24 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 16 horas. El solvente orgánico se removió bajo presión reducida, y la mezcla acuosa restante se congeló y se liofilizó durante apro?imadamente 16 horas. El sólido rojo resultante se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice utilizando el 5 por ciento de MeOH:DCM como una fase móvil, para proporcionar la [4-(bífenil-4-¡lamino)-tíeno-[2,3-c]-pir¡din-2-¡l]-piperazin-1-il-metanona como un sólido amarillo (0.025 gramos, 0.060 milimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.7 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros), Rt 8.928 minutos; m/z (M + H)+ 415.
Preparación #86: N-[4-( bifen i l-4-iloxi)-tieno-[2, 3-c] -pirid ¡n-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoro-acetamida, Ejemplo 590.
Siguiendo el procedimiento general DD, se agregó LS-selectrida (2.2 mililitros, 2.2 milimoles) a una solución de 4-(bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2, 3-c]-pirídin-2-carbonitrilo (hecho mediante los procedimientos generales A, D, F) (0.35 gramos, 1 . 1 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a apro?imadamente -78°C, durante apro?imadamente 5 minutos. La solución se agitó a apro?imadamente -78°C durante apro?imadamente 1 hora, se dejó lentamente calentarse a temperatura ambiente durante apro?imadamente 3 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 60 horas. La reacción se apagó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (50 mililitros). El tetrahidrofurano se removió bajo presión red ucida, y la mezcla acuosa restante se e?trajo con dícloro-metano (50 mi lilitros) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se e?trajo ad icionalmente con dicloro-metano (50 mililitros, dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros) , y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (el solvente se removió bajo presión reducida , y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre s ílice, uti lizando un gradiente del O al 5 por ciento de metanol/dicloro-metano como la fase móvil, para proporcionar la C-[4-(bifenil-4-ílo?i)-tieno-[2,3-c]-p¡ridin-2-il]-met¡l-amina, Ejemplo 581, como un sólido grisáceo (0.050 gramos, 0.15 milimoles); m/z: (M + H)+ 333. Siguiendo el procedimiento HH, se agregó anhídrido trifluoroacético (23 microlitros, 0.16 milimoles) a una solución de C-[4-(bífenil-4-ilo?i)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-il]-metil-amina (0.049 gramos, 0.15 milimoles) en piridina anhidra (2 mililitros) a apro?imadamente 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice, utilizando dicloro-metano como la fase móvil. La recristalización subsecuente a partir de dietíl-éter y heptano proporcionó la N-[4-(bifenil-4-ílo?i)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-ilmetil]-2,2,2-trífluoro-acetamída como un sólido blanco (0.012 gramos, 0.028 milimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.7 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros) R, 11.932 minutos, m/z: (M + H)+ 429. Procedimiento General BB: Preparación de un cloruro de ácido. A una suspensión de un ácido carbo?ílico (de preferencia un equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia dicloro- metano), se le agrega cloruro de o?alilo (de 2 a 10 equivalentes, de preferencia 8 equivalentes) y N,N-dimetil-formamida catalítica, a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar aproximadamente a la temperatura ambiente, y se agita aproximadamente a la temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. Los solventes se remueven bajo presión reducida, y el producto se utiliza inmediatamente sin purificación en el siguiente paso. Ilustración del Procedimiento General BBB. Preparación #87: Terbutoxi-amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 591.
A una suspensión del trifluoro-acetato del ácido 4-(bifeníl-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carboxílico (hecho mediante los procedimientos generales A, B, I, X) (0.15 gramos, 0.33 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (220 microlitros, 2.48 milímoles) y N.N-dimetil-formamida catalítica (5 gotas) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida. Siguiendo el procedimiento general HH, el residuo se absorbió en N.N-dimetil-formamida (5 mililitros). A la solución del cloruro de ácido en N,N-dimet¡l-formamida, se le agregaron clorhidrato de O-terbutil-hídroxílamína (0.082 gramos, 0.65 milimoles) y di-isopropil-etanolamina (0.180 mililitros, 1.01 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 60 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1M durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto, utilizando una columna de 8 mieras Hypersil HS C18, de 250 ? 21 milímetros, ?=254 nanómetros, R, 17.7-18.0 minutos), para proporcionar la terbuto?i-amida del ácido 4-(bifeníl-4-ilamino)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico como un sólido (0.019 gramos, 0.046 milimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.7 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros) Rt 11.331 minutos; m/z: (M + H)+ 418. Preparación #88: Trifluoro-acetato del ácido 3-{[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonil]-amino}-propiónico, Ejemplo 592.
Siguiendo el procedimiento general R, se agregó ácido trifluoro-acético (4.0 mililitros, 52 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido 3-{[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbonil]-amino}-propióníco (preparado empleando los procedimientos generales A, B, I, X, S) (0.117 gramos, 0.247 milimoles) en dicloro-metano (6 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 2 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etílo/heptano, para proporcionar el trifluoro-acetato del ácido 3-{[4-(bifen¡l-4-ilamino)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbon¡l]-amino}-prop¡ónico como un sólido color rojo (0.119 gramos, 0.224 milimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.7 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros) R, 8.72 minutos; m/z: (M + H)+ 418. Preparación #89: Ácido (R)-2-{[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, Ejemplo 593.
Siguiendo el procedimiento general R, se agregó ácido trifluoro-acétíco (2.0 mililitros, 26 milimoles) a una solución del terbutil-éster del ácido (R)-2-{[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pírid¡n-2-carbonil]-am¡no}-3-terbuto?i-prop¡ónico (preparado empleando los procedimientos generales A, B, I, X, S) (0.098 gramos, 0.18 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 64 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo crudo se absorbió en N,N-dimetíl-formamida (4 mililitros), y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1M durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto, utilizando una columna de 8 mieras, Hypersíl HS C18, de 250 x 21 milímetros, ?=254 nanómetros, Rt 10.8-12.1 minutos), para proporcionar el ácido 8R)-2-{[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonil]-amino}-3-hidro?i-propiónico como un sólido amarillo (0.046 gramos, 0.11 milimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.0 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros) R, 7.975 minutos; m/z: (M + H)+ 434. Preparación 390: [4-(bif eni l-4-i lami no)-tieno-[2, 3-c] -pi ridi n-2-il]-metanol, Ejemplo 594.
Siguiendo el procedimiento general DD, se agregó borohidruro de sodio (0.0057 gramos, 0.15 milímoles) a una suspensión del 4-(bifenil-4-ílam¡no)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbaldehído (0.050 gramos, 0.15 milimoles) en metanol (2 mililitros) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se agregó agua (2 mililitros), y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Se agregó ácido clorhídrico (solución acuosa 1N, 10 mililitros) a la fase acuosa, y a esto se le agregó dicloro-metano (10 mililitros). Resultó una suspensión. La capa acuosa se basificó a un pH de 9 con hidróxido de sodio acuoso al 10 por ciento, y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces más con dicloro-metano (10 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mililitros), y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó dietil-éter (4 mililitros) al residuo, y el sólido se filtró para proporcionar el [4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-il]-metanol como un sólido color naranja (0.024 gramos, 0.072 milímoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.0 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros) Rt = 10.553 minutos, m/z: M + H)+ 333. Preparación #91: 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbaldehído.
Siguiendo el procedimiento general DD, se agregó hidruro de litio y aluminio (solución 1M en tetrahidrofurano, 4 mililitros, 4 milimoles) a una solución de metoxi-metil-amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamíno)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?íl¡co (hecha mediante los procedimientos generales A, B, I, X, S) (0.78 gramos, 2.0 milimoles) durante 10 minutos, a -78°C. La mezcla de reacción permaneció agitándose a -78°C durante apro?imadamente 45 minutos. El baño de enfriamiento se removió, y se agregó decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla de reacción hasta que se hizo transparente. Las sales se removieron mediante filtración, y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar un residuo color naranja. Se agregó dietíl-éter (5 mililitros) al residuo, se recolectó el producto mediante filtración, para proporcionar el 4-(bifenil-4-¡lamino)-t¡eno-[2,3-c]-pirídin-2-carbaldehído como un sólido color naranja (0.44 gramos, 1.33 milimoles); RP-HPLC (del 5 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.0 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros) R, 12.35 minutos, m/z (M + H)+ 331. Preparación #92: Amida del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-metil-amino]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 595.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una solución del 4- (4-bromo-fen¡l-amino)-t¡eno-[2,3-c]-p¡pd¡n-2-carbon ¡trilo (0.060 gramos, 0.18 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) a aproximadamente -78°C, se le agregó una solución de terbutóxído de potasio (0.025 gramos, 0.22 mílimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros). A la solución color púrpura oscura resultante se le agregó yoduro de metilo (0.014 mililitros, 0.22 milímoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante apro?imadamente 10 minutos. Siguiendo el procedimiento general H, se agregó agua (1 mililitro), y la mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 40 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se diluyó con N.N-dimetil-formamida (5 mililitros), se filtró, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 50 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, y luego del 60 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C18, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la amida del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-metil-amino]-tieno-[2,3-c]-p¡ridín-2- carbo?ílíco (0.30 gramos, 0.083 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método a) 9.52 minutos; m/z: (M + H)+ 362, 364. Preparación #93: Amida del ácido 4-cloro-benzo[b]-tiofen-2-carboxílico, Ejemplo 596.
Siguiendo el procedimiento general C, a una mezcla de 2-cloro-6-nitro-benzaldehído (0.100 gramos, 0.538 milimoles) y carbonato de cesio (0.175 gramos, 0.538 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros), se le agregó tioacetamida (0.490 mililitros, 0.538 milimoles). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 60°C durante apro?imadamente 2 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se absorbió en N.N-dimetil-formamida (8 mililitros). La solución cruda se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar la amida del ácido 4-cloro-benzo[b]tiofen-2-carbo?ílico como un sólido amarillo claro (0.049 gramos, 0.23 mílimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 2.17 minutos; m/z: (M + H)+ 210.3.
Preparación #94: 4-(4'-trifluoro-metil-bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-piridina, Ejemplo 597.
Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla de la 4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-pírid¡na (0.124 gramos, 0.351 milimoles), ácido 4-trifluoro-metil-bencen-borónico (0.066 gramos, 0.35 milimoles), carbonato de sodio (0.093 gramos, 0.88 milimoles) en DME (10 mililitros) y agua (3 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) (0.034 gramos, 0.030 milímoles). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 80°C durante apro?imadamente 3 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla resultante se absorbió en acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se e?trajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces), se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío, para dar la 4-(4'-trifluoro-metíl-bifen¡l-4-ilo?¡)-t¡eno-[2,3-c]-p¡ridína (0.053 gramos, 0.14 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 13.56 minutos; m/z: (M + H)+ 372.2.
Preparación #95: Ácido 4,7-bis-bifenil-3-il-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 598.
Siguiendo el procedimiento general OO, a una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (0.500 gramos, 1.83 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros) y metanol (5 mililitros) a aproximadamente 0°C, se le agregó mCPBA (0.411 gramos, 1.83 milímoles). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante aproximadamente 16 horas. El solvente se removió al vacío, y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con bicarbonato de sodio (30 mililitros, dos veces), salmuera (30 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío, para dar el metíl-éster del ácido 4-bromo-6-oxi-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?ílico como un sólido amarillo claro (0.527 gramos, 1.83 milimoles, no fue necesaria una purificación adicional); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) m/z: (M + H)+ 288.0. Siguiendo el procedimiento general AAA, una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-6-o?i-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.527 gramos, 1.83 mílimoles) en o?icloruro de fósforo (20 mililitros) se calentó a reflujo durante apro?imadamente 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió cuidadosamente en agua helada (150 mililitros) para apagar el e?ceso de reactivo. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se secó al vacío, para dar el metil-éster del ácido 4-bromo-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílíco (0.100 gramos, 0.326 milímoles, no fue necesaria una purificación adicional); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 15 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt 13.06 minutos. Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del metil-éster del ácido 4-bromo-7-cloro-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carboxíl¡co (0.100 gramos, 0.326 milimoles), ácido 3-bifenil-borónico (0.064 gramos, 0.33 milimoles), y carbonato de sodio (0.086 gramos, 0.82 milimoles) en dio?ano (20 mililitros) y agua (5 mililitros), se le agregó tetraquis-(trifen¡l-fosfina)-paladío(0) (0.034 gramos, 0.030 milímoles). La mezcla resultante se calentó a apro?ímadamente 80°C durante apro?ímadamente 6 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros, del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar el ácido 4,7-bis-bifenil-3-il-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.035 gramos, 0.072 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 2.73 minutos; m/z: (M + H)" 481.9.
Preparación #96: C-[4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-¡l]-metil-amina, Ejemplo 600.
Siguiendo el procedimiento general DD, a una solución de LS-selectrida (0.150 mililitros, 0.152 milímoles) en tetrahídrofurano (2 mililitros) a aproximadamente -78°C, se le agregó por goteo una solución de 4-(bifenil-4-iloxi)-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbonitrilo (0.050 gramos, 0.15 mílimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante apro?imadamente 6 horas. El solvente se removió al vacío, y el aceite resultante se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 15 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.05M durante 35 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar la C-[4-(bifenil-4-ilo?i)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-¡l]-metil-amína (0.021 gramos, 0.063 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt 2.82 minutos; m/z: (M + H)+ 333.3. Preparación #97: Cloruro de 4-bifenil-3-il-2-carboxi-1,6-dimetil-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-6-io, Ejemplo 601.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una solución del metil-éster del ácido 4-bifenil-3-íl-1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco (0.160 gramos, 0.487 milimoles) en N,N-dimetíl-formamida (7 mililitros), se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.019 gramos, 0.49 mílimoles) y yoduro de metilo (0.03 mililitros, 0.5 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 3 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mililitros), y se lavó con agua (20 mililitros) y salmuera (20 mililitros), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil C18, 5 mieras, 100 A, 15 centímetros; del 10 por ciento al 45 por ciento de acetonítrilo - acetato de amonio 0.05M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), para dar el yoduro de 4-bifenil-3-il-2-meto?i-carbonil-1 , 6-di met i 1-1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-6-io como un sólido amarillo (0.080 gramos, 0.224 milimoles), RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 2.86 minutos; m/z: (M + H)" 357.2. Al yoduro de 4-bifenil-3-¡l-2-meto?i-carbonil-1,6-dimetil-1 H-pirrolo-[2,3-c]-pír¡din-6-¡o (0.080 gramos, 0.22 milimoles), se le agregó una solución acuosa de hidró?ido de sodio 2N (20 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a apro?ímadamente 100°C durante apro?imadamente 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó con HCl 2N. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para dar el cloruro de 4-bífen il-3-M-2-carbo?i-1 , 6-dimetil- 1 H-pirrol o-[2,3-c]-piridín-6-io (0.033 gramos, 0.096 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 1.49 minutos; m/z: (M + H)' 343.2. Preparación #98: Amida del ácido 4-[3-(carbamoil-metil-amino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 602.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una solución de la amida del ácido 4-(3-amino-feníl)-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?íl¡co (0.101 gramos, 0.371 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (8 mililitros), se le agregaron 2-cloro-acetamida (0.035 gramos, 0.37 milimoles) y carbonato de cesio (0.302 gramos, 0.928 mílimoles). La mezcla se dejó agitándose a apro?imadamente 80°C durante apro?ímadamente 7 días. El solvente se removió bajo presión reducida hasta que quedaron apro?imadamente 2 mililitros de la mezcla de reacción. La mezcla se purificó sobre una columna de sílice en fase normal utilizando el 10 por ciento de metanol:EtOAc como la fase móvil, para proporcionar la amida del ácido 4-[3-(carbamoil-metil-amino)-fen¡l]-t¡eno-[2,3-c]-p¡ridin-2-carbo?íl¡co (0.020 gramos, 0.061 milimoles) como un sólido color amarillo-naranja; RP-HPLC (Tabla 1, Método a) Rt 6.69 minutos; m/z: (M + H)+ 327. Preparación #99: Isopropil-éster del ácido [3-(2-carbamoil- tieno-[2,3-c]-piridin-4-il)-fenil]-carbámico, Ejem plo 603.
Siguiendo el procedimiento general H H , una mezcla de la amida del ácido 4-(3-amino-fenil)-tieno-[2, 3-c]-pírid¡n-2-carbo?íl¡co (0.099 gramos, 0.37 milímoles) , y cloroformato de isopropilo ( 1 M en tolueno) (0.37 mililitros, 0.37 milimoles) se agitó en pirídina (8 mililitros) a temperatura a mbiente durante apro?ímadamente 12 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se trituró entonces en éter para proporcionar el isopropíl-éster del ácido [3-(2-carbamoil-tíeno-[2, 3-c]-p¡r¡din-4-íl)-fenil]-carbám¡co (0.023 gramos, 0.065 milímoles) como un sólido blanco; RP-H PLC (Tabla 1 , Método a) R, 8.98 minutos; m/z: (M + H)+ 356. Preparación #1 00: 2-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilami no)-pirrolo-[2,3-c]-piridi n-1 ,2-dicarboxílico.
Siguiendo el procedimiento general I , a una mezcla del 2-metil- éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-bromo-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 ,2-dícarbo?ílíco (3.2 gramos, 9.0 milímoles), carbonato de cesio (5.85 gramos, 18 milimoles), 4-fenil-anilina (1.67 gramos, 9.9 milimoles), Pd2(dba)3 (0.825 gramos, 0.90 milimoles), y XANTPHOS (0.521 gramos, 0.90 milímoles), se le agregó 1,4-dío?ano anhidro (45mililitros), el cual se había desgasificado con nitrógeno durante 30 minutos antes de usarse. La mezcla se calentó a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió al vacío, y el sólido resultante se diluyó con EtOAc (100 mililitros), y se pasó a través de un tapón de Celite. El filtrado se lavó con agua (50 mililitros, tres veces), y se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se removieron al vacío, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de heptano/AcOEt (7.3) como eluyente, para proporcionar el 2-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 ,2-dicarbo?ílíco como un sólido amarillo brillante (1.77 gramos, 44 por ciento). 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), y 1.59 (s, 9H); RP-HPLC (Tabla 1, Método n): R, = 5.49 minutos; m/z: (M + H)+ 443.9.
Preparación #101: Bifenil-1,4-ilamida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 604. 52S Siguiendo el procedimiento general I, a una solución del metiléster del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carboxílico (preparado empleando los procedimientos generales A y B) (0.100 gramos, 0.368 milimoles) en tolueno anhidro (10 mililitros), se le agregaron bifenil-4-ilamína (0.186 gramos, 1.10 milimoles), terbutó?ido de sodio (0.706 gramos, 7.36 milimoles), y 1 ,1'-bis-(difenil-fosfíno)-ferroceno (0.041 gramos, 0.074 milimoles). La mezcla se agitó, y se burbujeó gas de nitrógeno a través de la suspensión durante apro?imadamente 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó trís-(dibenc¡liden-acetona)-dipaladio(0) (0.016 gramos, 0.018 mílimoles). Entonces se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 minutos, y la reacción se calentó a apro?imadamente 110°C durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El aceite crudo se absorbió en sulfó?ido de dimetílo, y se purificó por medio de RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, luego el 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C18, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la bifenil-1 ,4-ilamida del ácido 4-(bifenil-4-¡lamino)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?íl¡co (0.065 gramos, 0.13 milimoles) como un sólido bronceado; RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 5.28 minutos; m/z: (M + H)+ 498.3, m/z: (M + H)' 496.2. Preparación #102: Amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 62.
Siguíendo el procedimiento general BB, una suspensión de la bifenil-1 ,4-ilamida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.06 gramos, 0.1 milimoles) en amoniaco 7N en metanol (2 mililitros), se calentó a apro?imadamente 70°C durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El aceite crudo se absorbió en sulfóxido de dimetílo, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, luego el 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C18, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para proporcionar la amida del ácido 4-(bífenil-4-ílamino)-t¡eno-[2,3- c]-piridin-2-carbo?ílico (0.002 gramos, 0.006 milimoles) como un sólido bronceado; RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 3.42 minutos; m/z: (M + H)+ 346.3, m/z: (M + H)" 344.2. Preparación #103: Bifenil-1,4-ilamida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 605.
Siguiendo el procedimiento general BB, a una solución del metil-éster del ácido 4-(4-yodo-fenoxi)-tieno-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílíco (preparado empleando los procedimientos generales A y D) (0.015 gramos, 0.036 milimoles) en dio?ano anhidro (1 mililitro), se le agregó N*1*,N*1*-dimetil-etan-1 ,2-diamina (0.50 mililitros, 6.8 milímoles). La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 105°C durante apro?imadamente 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El aceite crudo se absorbió en sulfó?ido de dimetilo, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo (ácido trífluoro-acético al 0.1 por ciento/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, luego el 100 por ciento de acetonitplo (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento)/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C18, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la (2-dimetíl-amino-et¡l)-amida del ácido 4-(4-yodo-feno?í)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.017 gramos, 0.036 mílímoles) como un sólido blanco; RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 2.85 minutos; m/z: (M + H)+ 468.0, m/z: (M-H)" 465.9. La (3-morfolin-4-il-propil)-amída del ácido 4-(4-yodo-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?íl¡co, Ejemplo 596, se preparó de una manera similar como un sólido blanco; RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 2.96 minutos; m/z: (M + H)+ 524.0, m/z: (M-H)" 522.0. Preparación #104: Amida del ácido 4-[4-(2-cloro-acetil-amino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una solución enfriada (de 0°C a 5°C) de la amida del ácido 4-(4-amino-fenil)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (1.01 gramos, 3.71 milimoles) y carbonato de sodio (1.45 gramos, 13.7 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros), se le agregó cloruro de cloro-acetilo (740 microlitros, 9.3 milimoles) por goteo. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se ajustó durante 4 días. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío, y se trituró con agua. El sólido resultante se secó para dar 1.10 gramos (3.18 mílimoles) del producto deseado, de amida del ácido 4-[4-(2-cloro-acetil-amino)- fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico, com o u n sólido ligeramente verde. R P-H P LC (Tabla 1 , M étodo a) R, 8.00 minutos; m/z: (M + H)+ 346. Preparación #1 05: Ácido 4-(2-carbamoil-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il)-benzoico.
Siguiendo el procedimiento general E , una solución del etiléster del ácido 4-(2-carbamoil-tieno-[2,3-c]-piridin-4-íl)-benzoico (0.462 g ramos, 1 .42 milimoles) y monohidrato de hidró?ído de litio (0.065 gramos, 1 .56 milimoles) en una mezcla de 1 : 1 de dio?ano y agua, se dejó agitándose durante 5 d ías a tem peratura ambiente. La suspensión gris se acidificó a un pH de 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2M , en cuyo punto se formaron precipitados blancos. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó para dar 0.328 gramos ( 1 .10 mílimoles) del producto deseado del ácido 4-(2-carbamoil-tíeno-[2 ,3-c]-piridin-4-il)-benzoico como un sólido blanco quebradizo. RP-H PLC (Tabla 1 , Método a) R, 6.38 minutos; m/z: (M + H)+ 399. Procedimiento General CCC : Desbromación de un bromuro de arilo. A una mezcla de un bromuro de arilo en un solvente orgánico (dietil-éter, 1 ,2-dimetoxi-etano, dioxano; de preferencia 1 ,2-dímeto?i-etano), y una base inorgánica acuosa (carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato de cesio; de preferencia carbonato de cesio) (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 1 equivalente), se le agregó un catalizador de paladio (tetraquis-trifenil-fosfína)-paladío, 2-dicloro-bis-(diterbutil-fosfinito-kP)-dipaladato de dihidrógeno; de preferencia 2-dicloro-bis-(diterbutil-fosfinito-kP)-dipaladato de dihidrógeno) (0.01 a 0.5 equivalentes, de preferencia 0.2 equivalentes). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a apro?imadamente 20-100°C (de preferencia a aproximadamente 85°C) durante aproximadamente 1 a 72 horas (de preferencia durante aproximadamente 48 horas). El solvente se removió al vacío para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General CCC. Preparación #106: Bifenil-1,4-ilamida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 606.
A una suspensión de la 7-bífenil-3-íl-3-bromo-tieno-[3,2-c]-piridin-4-ilamina (preparada mediante el método J) (0.035 gramos, 0.092 milimoles) en 1 ,2-dimeto?i-etano anhidro (3.0 mililitros) y agua (1.0 mililitros), se le agregó carbonato de cesio (0.03 gramos, 0.09 milimoles), y dicloro-bis-(diterbut¡l-fosfin¡to-kP)-dipaladato de dihídrógeno(2-) (0.01 gramos, 0.02 milimoles). La mezcla se agitó, y se burbujeó gas de nitrógeno a través de la suspensión durante apro?ímadamente 5 minutos a temperatura ambiente. La reacción se calentó a apro?imadamente 85°C durante apro?ímadamente 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El aceite crudo se absorbió en sulfó?ido de dimetilo, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos, luego el 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 5 minutos, a 81 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hyperprep® HS C18, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la 7-bifenil-3-M-tieno-[3,2-c]-pir¡din-4-¡lamina (0.0035 gramos, 0.012 milimoles) como un sólido bronceado; RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R, 3.90 minutos; m/z: (M + H)+ 303.2. Preparación #107: Bifen il-4-il-[2-(2H)-pirazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-amina, Ejemplo 607.
Empleando el protocolo general descrito por Almirante N. y colaboradores; Tetrahedron Letters, (1998), 39, 3287-3290, se agregó una suspensión de NaH (al 60 por ciento en aceite mineral, 0.046 gramos, 1.134 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mililitros) a 0°C, a una solución de tosil-hidrazona de dieto?i-fosforil-acetaldehído (0.198 gramos, 0.568 mílimoles) en tetrahídrofurano anhidro (5 mililitros). Después de agitar la mezcla durante apro?imadamente 30 minutos a 0°C, se agregó a la mezcla de reacción una solución de 4-(bífenil-4-¡lamino)-t¡eno-[2,3-c]-pirídin-2-carbaldehído (preparado en la preparación #91, 0.125 gramos, 0.378 milímoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mililitros). Entonces la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante apro?imadamente 2 horas, y luego se calentó a reflujo durante un período de 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en una solución de NaH2PO4 acuoso al 5 por ciento (50 mililitros). La mezcla resultante se e?trajo con acetato de etilo (25 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se combinaron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se absorbió en sulfó?ido de dímetilo, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos, a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para proporcionar la bífenil-4-il-[2-(2H-pirazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-¡l]-amina (0.043 gramos, 0.116 mílimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método b) R» 8.71 minutos; m/z: (M + H)+ 369.2.
Preparación #1 08: Metil-éster del ácido tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejem plo 608.
Siguiendo el procedimiento general PP, el metil-éster del ácido 4-bromo-tíeno-[2 ,3-c]-pirídin-2-carboxílico (2.00 gramos, 7.35 milímoles) se disolvió en etanol (50 mililitros) conteniendo una suspensión de Pd al 1 0 por ciento sobre carbón (200 miligramos) , y la mezcla se agitó durante 2 d ías bajo apro?imadamente 2.8 kg/cm2 de H2. La reacción se filtró a través de Celite, y se concentró, y luego se disolvió el crudo en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NAHCO3, se secó (MgSO4) , y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente sobre gel de sílice utilizando CH2CI2: EtOAc/9: 1 como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para dar el metil-éster del ácido tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carboxílico (720 miligramos, 3.73 milimoles) como un sólido blanco; RP-H PLC (Tabla 1 , Método i) Rt = 0.62 minutos; m/z: (M + H)+ 1 94. Preparación #1 09: Metil-éster del ácido 7-bifenil-4-ilmetil-tieno-[2,3-c]-pirid in-2-carboxílico, Ejem plo 609.
Siguiendo el procedimiento general PP, el metil-éster del ácido 7-(bifenil-4-ilamíno)-4-bromo-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carboxíl¡co (179 miligramos, 0.408 milimoles) se disolvió en etanol (20 mililitros) conteniendo una suspensión de Pd al 10 por ciento sobre carbón (200 miligramos), y la mezcla se agitó durante la noche bajo aproximadamente 2.8 kg/cm2 de H2. La reacción se filtró a través de Celite, y se concentró. El crudo se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para dar el metil-éster del ácido 7-bifen¡l-4-ilmetil-tieno-[2,3-c]-pipdin-2-carbo?ílico (46 miligramos, 0.13 milimoles) como un sólido grisáceo; RP-HPLC (Tabla 1, Método j) Rt = 5.32 minutos; m/z: (M + H)+ 361. Preparación #110: Amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-fenil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 610.
Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del metil- éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílíco (preparado empleando los procedimientos generales A, B, N-o?idacíón y cloración, e I) (0.050 gramos, 0.127 milimoles), ácido 1-bifenil-boróníco (0.031 gramos, 0.25 mílimoles), y carbonato de cesio (123 miligramos, 0.37 milimoles), se le agregó [1,1 *-bis-(dífenil-fosf¡no)-ferroceno]-d¡cloro-paladio(11), en complejo con dicloro-metano (4.90 miligramos, 0.006 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó mediante microondas a apro?imadamente 150°C durante apro?imadamente 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de gel de sílice, y se concentró. El residuo se disolvió en NH3 7M/metanol, y se calentó en un tubo sellado a 70°C durante la noche. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 4-(bifeníl-4-ilam¡no)-7-fenil-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílíco (6.0 miligramos, 0.014 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método j) Rt = 3.38 minutos; m/z: (M + H)+ 422.
Preparación #111: Amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-metil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 611.
Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del metiléster del ácido 4-(bifeníl-4-ilam¡no)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedimientos generales A, B, N-o?idación y cloración, e I) (0.050 gramos, 0.127 milimoles), trimetíl-boro?ina (97.5 miligramos, 0.39 milimoles), y carbonato de cesio (41.0 miligramos, 0.13 milimoles), se le agregó [1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(11), en complejo con dicloro-metano (4.90 miligramos, 0.006 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción estuvo a apro?imadamente 90°C durante apro?ímadamente 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celíte, y se concentró. El residuo se disolvió en NH3 7M/metanol, y se calentó en un tubo sellado a 70°C durante la noche. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó medíante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-metil-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?ílico (17 miligramos, 0.043 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 2.61 minutos; m/z: (M + H)+ 360. Preparación #112: Metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-ciano-tieno-[2,3-c]-pi ridi n-2-carbo?í lico.
Siguiendo el procedimiento de la literatura de A. Hallberg y M. Alterman, J. Org. Chem. (2000), 65, 7984-7989, una mezcla del metil-éster del ácido 4-(bífenil-4-ilamino)-7-cloro-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedimientos generales A, B, N-o?idacíón y cloración, e I) (0.050 gramos, 0.127 milimoles), Zn(CN)2 (14.9 gramos, 0.127 milimoles) y tetraquis-(trifenil-fosfino)-paladio(O), se combinó en N.N-dimetil-formamida (1.0 mililitros), y se calentó mediante microondas a 175°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró para dar el metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamíno)-7-ciano-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co como un sólido amarillo, el cual se pudo utilizar sin mayor purificación; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 4.18 minutos; m/z: (M + H)+ 384.
Preparación #113: Amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-(1H-pirrol-2-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 612. Siguiendo el procedimiento general J, a una mezcla del metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilam¡no)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-p¡ridín-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedimientos generales A, B, N-o?ídación y cloración, e I) (0.050 gramos, 0.127 milímoles), ácido 1-(terbuto?i-carbonil)-pirrol-2-borónico (79.4 miligramos, 0.375 milímoles), carbonato de cesio (123.0 miligramos, 0.39 milímoles), y H2O (200 microlitros) en p-dio?ano (2 mililitros), se le agregó [1,1'-bis-(difeníl-fosfino)-ferroceno]-d¡cloro-paladio(11) en complejo con dicloro-metano (4.90 miligramos, 0.006 milimoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó mediante microondas a apro?imadamente 150°C durante apro?imadamente 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y se concentró. El residuo se disolvió en NH3 7M/metanol, y se calentó en un tubo sellado a 70°C durante la noche. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonítrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar la amida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7(1 H)-pirrol-2-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (4.0 miligramos, 0.01 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.12 minutos; m/z: (M-H)+ 409. Preparación #114: Ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-carbamoil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 613.
Siguiendo el procedimiento general H, el metil-éster del ácido 4-(bifen¡l-4-¡ lam ¡no)-7-ciano-t¡eno-[2,3-c]-pipd¡n-2-carbo?í lico (100 miligramos, 0.254 milimoles) se combinó con ácido polifosfóríco (apro?imadamente 2.0 mililitros), y la mezcla se calentó a apro?imadamente 150°C durante apro?imadamente 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con H2O (apro?imadamente 20 mililitros), y se neutralizó con NaOH 2N. El intermediario se filtró, se secó al vacío, y luego se calentó durante apro?imadamente 1 hora con NaOH 2N (1.0 mililitros) en p-dio?ano (6 mililitros). Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05N, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar el ácido 4-(bifenil-4-ilam¡no)-7-carbamoil-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (41 miligramos, 0.11 milímoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, 1.78 minutos; m/z (M-H)" 388. Preparación #115: Cloruro de 2-meto?i-carbanil-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il-amonio, Ejemplo 614.
Siguiendo el procedimiento general I, se combinaron el metiléster del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (2.72 gramos, 10.0 mílimoles), benzofenona-imina (1.99 gramos, 11.0 milimoles), carbonato de cesio (3.76 gramos, 11.0 mílimoles), tris-(dibencil¡den-acetona)-dipaladío(0) (228 miligramos, 0.25 milímoles), y 4,5-bís-(d¡fenil-fosf¡no)-9,9-d¡met¡l-?anteno (289 miligramos, 0.50 milimoles) en p-dio?ano (40 mililitros) bajo nitrógeno en un recipiente sellado, y se calentaron a apro?imadamente 100°C durante apro?ímadamente 3 días. La reacción se enfrió, se filtró, y se agregó HCl 2M (25 mililitros), y la reacción se agitó durante apro?imadamente 30 minutos. El producto se filtró y se lavó con p-dio?ano (5 mililitros, tres veces), y luego se secó para dar el cloruro de 2-meto?i-carbonil-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-4-il-amon¡o (2.17 gramos, 8.89 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.47 minutos, m/z: (M + H)+ 209. Preparación #116: Metil-éster del ácido 7-amino-4-bifenil-3-il-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general I, se combinaron el metiléster del ácido 4-bifeníl-3-il-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (125 miligramos, 0.33 milimoles), benzofenona-imina (60.3 mícrolitros, 0.36 milimoles), carbonato de cesio (130 miligramos, 0.40 milimoles), tris-(d¡benciliden-acetona)-dipalad¡o(0) (7.30 miligramos, 0.012 milimoles), y 4,5-bis-(difeníl-fosfino)-9,9-d¡metil-xanteno (14.0 miligramos, 0.024 milimoles) en p-dio?ano (3 mililitros) bajo nitrógeno en un recipiente sellado, y se calentaron a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 5 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite, y se agregó HCl 2M (1.0 mililitros), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?ímadamente 1 hora. La reacción se concentró bajo presión reducida, se trituró varias veces con éter (5 mililitros), y se utilizó el residuo como estaba en el siguiente paso. Procedimiento General DDD: Cianación de un N-óxido de piridina.
Se combinaron el N-ó?ído de piridina, un agente de cianación (cianuro de sodio, cianuro de cobre(l), o cianuro de trimetil-sililo, de preferencia cianuro de trimetil-sililo) (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia 2.5 equivalentes), y una base orgánica (base de Hunig, tríetil-amína, o morfolina, de preferencia trietíl-amina) (de 1 a 30 equivalentes, de preferencia 15 equivalentes), en un solvente orgánico (N,N-dimetíl-formamida, CH3CN, o dio?ano, de preferencia CH3CN) bajo N2, y se calentaron a apro?imadamente 40-110°C (de preferencia a apro?ímadamente 85°C) durante apro?imadamente 0.5 a 5 horas (de preferencia durante apro?imadamente 2 horas). El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se trató con un ácido fuerte (ácido trífluoro-acético, ácido sulfúrico, de preferencia ácido trifluoro-acétíco) (de 1 a 1000 equivalentes, de preferencia 100 equivalentes), y un hidruro de sililo (de preferencia iPr3SH) (de 1 a 30 equivalentes, de preferencia 2.5 equivalentes) a apro?imadamente 0-50°C (de preferencia a aproximadamente 25°C) durante aproximadamente 0.1 a 10 horas (de preferencia durante aproximadamente 0.2 horas). El solvente se removió al vacío para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización.
Ilustración del Procedimiento General DDD. Preparación #117: Ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-7-ciano-tieno- [2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 615.
Se combinaron el terbutil-éster del ácido 4-(bífenil-4-ilam¡no)-6-oxi-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (105 miligramos, 0.25 milimoles), cianuro de trim etil-sililo (80.0 microlitros, 0.60milimoles), y trietil-amína (51.6 microlitros, 0.37 milimoles) en CH3CN (5.0 mililitros) bajo N2 en un tubo sellado, y se calentaron a aproximadamente 82°C durante aproximadamente 2 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, el residuo se trató con ácido trifluoro-acético (2 mililitros) conteniendo ¡Pr3SiH (123 microlitros, 0.60 milimoles) durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó medíante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar el ácido 4-(bifeníl-4-ilamino)-7-ciano-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?íl¡co (20 miligramos, 0.054 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.93 minutos; m/z: (M-H)' 370. Procedimiento General EEE: Acoplamiento de Mitsunobu.
U na solución de un alcohol, y u na fosfina (de preferencia trifenil-fosfina) (de 1 a 5 eq uivalentes, de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (tetrah idrofurano, d ioxa no, d ietil-éter, de preferencia tetra hid rofurano) , se enfrió de aproximadamente -30°C a 20°C (de preferencia a aproximadamente 0°C) bajo N 2, y se agregó un azodicarboxilato (azodicarboxilato de dietilo , azodicarbo?ilato de di-isopropilo, de preferencia azodicarbo?ilato de di-ísopropilo) (de 1 a 5 equivalentes , de preferencia 1 equivalente). La reacción se agitó durante apro?imadamente 0.1 a 2 horas (de preferencia durante apro?imadamente 0.2 horas), y luego se agregó por goteo una solución de una hid ro?il-isoindol-1 , 3-diona (de 1 a 5 eq uivalentes, de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (tetrahidrofurano, dío?ano, dietil-éter, de preferencia tetrahidrofurano) durante apro?imadamente 0. 1 a 2 horas (de preferencia durante apro?imadamente 0.2 horas). La reacción se agitó a apro?ímadamente 0-50°C (de preferencia a apro?imadamente 20°C) durante apro?imadamente 1 a 48 horas (de preferencia durante apro?imadamente 16 horas). El solvente se removió al vacío para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización . Ilustración del Proced imiento General EEE. Preparación #1 18: 2-(2-terbutoxi-etoxi)-isoindol-1 ,3-diona.
Una solución de 2-terbutoxi-etanol (1.18 gramos, 10.0 milimoles) y trifenil-fosfina (2.62 gramos, 10.0 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) se enfrió a 0°C bajo N2, y se agregó por goteo azodicarboxilato de di-isopropilo (1.97 mililitros, 10.0 milimoles) mientras se mantenía la temperatura de la reacción debajo de 5°C. La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales a 0°C, y luego se agregó por goteo una solución de 2-hidroxi-isoíndol-1,3-diona (1.63 gramos, 10.0 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros) durante apro?imadamente 20 minutos. La reacción se dejó llegar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 7:3 de heptano:EtOAc como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron hasta 1.48 gramos (5.63 milimoles) de un aceite, el cual se cristalizó el reposar. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 7.86 (4H, s), 4.24-4.28 (2H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 0.99 (9H, s); RP-HPLC (Tabla 1, Método m) R» = 3.45 minutos. Procedimiento General FFF: Desprotección de ftalimida. Una ftalimida N-sustituida se disolvió en un solvente orgánico (dietil-éter, CH2CI2, o dio?ano, de preferencia CH2CI2), y se agregó una hidrazína (etil-hidrazína, metil-hidrazina, de preferencia metil-hídrazina) (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 1 equivalente). La reacción se agitó a apro?imadamente 0-50°C (de preferencia a apro?imadamente 20°C) durante apro?imadamente 1 a 48 horas (de preferencia durante apro?imadamente 16 horas) a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General FFF. Preparación #119: O-(2-terbutoxi-etil)-hidroxilamina.
La 2-(2-terbuto?i-eto?i)-isoindol-1 ,3-diona (263 miligramos, 1.0 milímoles) se disolvió en CH2CI2 (3 mililitros), y se agregó metil-hidrazina (52.6 microlitros, 1.0 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitándose durante la noche a temperatura ambiente, y luego se utilizó cruda sin purificación. Preparación #120: Metil-éster del ácido 4-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general I, se combinaron cloruro de 2-metoxi-ca rbon i l-ti en o-[2,3-c]-pirid i n-4-¡ I-amonio (50 miligramos, 0.20 milímoles), 2-(5-bromo-tiofen-2-il)-p¡rid¡na (54 miligramos, 0.23 milimoles), carbonato de cesio (220 miligramos, 0.7 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dípaladio(O) (3.7 miligramos, 0.004 milimoles), y 4,5-bis-(dífenil-fosfino)-9,9-dimet¡l-xanteno (7.0 miligramos, 0.012 milimoles) en p-dioxano (1 mililitro) bajo nitrógeno en un recipiente sellado, se purgaron con nitrógeno, y se calentaron a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 24 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite, y luego se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda contuvo el metil-éster del ácido 4-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilamino)-t¡eno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico, y se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 2.87 minutos; m/z: (M + H)" 366.
Preparación #121: Amida del ácido 4-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 616. Siguiendo el procedimiento general BB, se cargó el metil-éster del ácido 4-(5-p¡ ridi n-2-il-tiofen-2-i lami no)-tieno-[2, 3-c]-pi ridi n-2-carbo?ílico crudo (15 miligramos) en amoniaco metanólíco 7N (3 mililitros), y se calentó a apro?imadamente 60°C durante apro?imadamente 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 3.94 minutos; m/z: (M + H)+ 353. Preparación #122: [2-(5-amino-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-tieno-[2,3- c]-piridin-4-il]-bifenil-4-il-amino, Ejem plo 617. a) Bifen il-4-il-[2-(5-tricloro-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-tieno-[2, 3-c] -pir idin -4-il] -ami na. Sig uiendo el procedimiento general ZZ, la 4-(bifenil-4-ílamino)-N-hidro?i-t¡eno-[2 , 3-c]-piridin-2-carbo?amidina (0.2 gramos, 0.00055 moles) se suspendió en tolueno anhidro ( 1 5 mililitros) ; la suspensión se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo anh ídrido tricloro-acético. La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para dar la bifeníl-4-il-[2-(5-trícloro-metil-[1 , 2 ,4]-o?adiazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-pirídin-4-¡l]-amina (0.27 gramos, 0.00055 moles) como un sólido color café. Tiempo de retención - 4.07 minutos, RP-H PLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01 M , regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?= 1 90 a 700 nanómetros; Génesis C 1 8, 1 20 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). b) [2-( 5-am i no-[1 , 2, 4] -oxadiazol -3-il )-tieno-[2, 3-c] -pir idi n -4-il] -bifenil-4-il-am ina. Siguiendo el procedimiento general BB, la bifenil-4-il-[2-(5-tricl oro-metí l-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-tíeno-[2,3-c]-p¡rid¡n-4-il]-am¡na (0.17 gramos, 0.00035 moles) se digirió con la solución saturada de amoniaco en etanol (7 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó en una autoclave a 100°C durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró en dicloro-metano (10 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó. Se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitro/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la [2-(5-amino-[1 ,2,4]-o?adiazol-3-¡l)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-bifen¡l-4-il-amina (0.067 gramos, 0.00017 moles) como un sólido color amarillo. Tiempo de retención - 6.61 minutos, RP-HPLC (del 10 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 6 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 386. Preparación #123: Bifenil-4-il-[2-(5-isopropil-amino)-[1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-amina, Ejemplo 618.
Siguiendo el procedimiento general BB, la bifenil-4-M-[2-(5-(tricloro-metil-[1 ,214]-o?adiazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-4-il]-am¡na (0.17 gramos, 0.00035 moles) se digirió con la solución de isopropilamina (1 mililitro) en etanol (7 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó en una autoclave a 100°C durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró en diclorometano (10 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó. Se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 70 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la bifenil-4-il-[2-(5-isopropil-amíno-[1 ,2,4]-o?adiazol-3-¡l)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-4-il]-amina (0.023 gramos, 0.000054 moles) como un sólido color amarillo. Tiempo de retención - 3.09 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 428.
Preparación #124: N-{3-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-[1,2,4]-oxadiazol-5-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida, Ejemplo 619.
Siguiendo el procedimiento general HH, la [2-(5-amíno-[1 ,2,4]-o?adiazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-bífenil-4-¡l-amina (0.058 gramos, 0.00015 moles) se trituró en una mezcla de dicloro-metano anhidro (3 mililitros) y piridina (0.75 mililitros); la suspensión se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo anhídrido trícloro-acético (0.022 mililitros, 0.000159 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo flujo continuo de nitrógeno durante 2 horas. El solvente orgánico se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la N-{3-[4-(bifenil-4-ílamino)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-¡l]-[1 ,2,4]-o?adiazol-5-il}-2,2,2-trifluoro-acetamida (0.018 gramos, 0.000037 moles) como un sólido color amarillo. Tiempo de retención - 6.77 minutos, RP-HPLC (del 10 por ciento al 80 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 6 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 482. Preparación #125: 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbohidrazonamida, Ejemplo 620.
Siguiendo el procedimiento general UU, el 4-(bifeníl-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pírid¡n-2-carbonitrilo (0.1 gramos, 0.0031 moles), y la hidrazina anhidra (0.096 mililitros, 0.0031 moles) se calentaron en sulfó?ido de dimetilo anhidro a 75°C bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la 4-(bifeníl-4-i lam i no)-tieno-[2,3-c]-pírid¡n-2-carbohid razona mida (0.054 gramos, 0.00015 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 1.69 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columnas de 33 ? 4.6 milímetros). m/z (M-H)- 358. Preparación #126: Bifenil-4-il-[2-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-tieno- [2,3-c]-piridin-4-il]-amina, Ejemplo 621.
Siguiendo el procedimiento general VV, la 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbohidrazonamida (0.1 gramos, 0.00028 moles) se disolvió en orto-formato de trietilo (5 mililitros), se agregó dietil-éter de trifluoro de boro (0.01 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la bifenil-4-il-[2-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-p¡ridin-4-il]-amina (0.007 gramos, 0.000019 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.26 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 368. Preparación #127: 5-[4-( bif eni l-4-i lami no)-tieno-[2, 3-c] -piridin- 2-il]-2,4-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona, Ejemplo 622. a) Clorhidrato de etil-éster del ácido N'-[1-amino-1-[4-(bifenil-4-i lami no)-tieno-[2, 3-c] -pirid i n -2-il] -meti I id en] -hid razin -carboxílico. Siguiendo el procedimiento general HH, se suspendió la 4-(bifeníl-4-ilamino)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-carbohidrazonamída (0.314 gramos, 0.00088 moles) en etanol anhidro (15 mililitros), y se agregó por goteo cloroformato de etilo (0.075 mililitros, 0.000787 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 2 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó para dar el clorhidrato de etiléster del ácido N'-[1-amino-1-[4-bifen¡l-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-il]-metíliden]-hidrazin-carbo?íl¡co (0.344 gramos, 0.00074 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 10.2 minutos RP-HPLC (del 50 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 10 minutos a 1.7 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 4.6 milímetros). b) 5-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2,4-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona. Siguiendo el procedimiento general VV, se suspendió el clorhidrato de etil-éster del ácido N'-[1-amino-1-[4-(b¡fenil-4-ilam¡no)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-metilíden]-hidrazin-carbo?ílico (0.1 gramos, 0.00021 moles) en una solución de carbonato de potasio (0.9 gramos) en agua (20 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 8 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, se secó, y se recristalizó a partir de DMSO:MeOH = 1:1, para dar la 5-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-il]-2,4-d¡hidro-[1,2,4]-triazol-3-ona (0.04 gramos, 0.00010 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.23 minutos, RP-HPLC (DEL 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 384. Preparación #128: Bifenil-4-il-[2-(5-trifluoro-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-amina, Ejemplo 623.
Siguiendo el procedimiento general VV, al ácido trifluoroacético helado (7 mililitros), se le agregó 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbohidrazonamída (0.11 gramos, 0.00031 moles), y la mezcla resultante se puso a reflujo bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 1 hora. El ácido trifluoro-acétíco se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró en la solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (10 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración. Se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Mícrosorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la bifeníl-4-il-[2-(5-tr¡fluoro-metil-4H-[1,2,4]-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-4-il]-amina (0.060 gramos, 0.00014 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.24 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 x 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 436.
Preparación #129: Amida del ácido 4-[4-(benzo-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 624. ir Siguiendo el procedimiento general J, una mezcla que contenía la amida del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.2 gramos, 0.00078 moles), benzo-o?azol-2-il-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dio?aborolan-2-il)-fenil]-amína (Publicación Internacional Número WO 02/076986) (0.288 gramos, 0.000856 moles), tris-(d¡benc¡liden-acetona)-d¡paladio(0) (0.018 gramos, 0.00002 moles), tetrafluoro-borato de tri-terbutíl-fosfonio (0.012 gramos, 0.000039 moles), y carbonato de sodio (0.273 gramos, 0.0026 moles) en dio?ano (6 mililitros) y agua (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros, 100 A, 5 mieras, columna de 250 x 46 milímetros), para proporcionar la amida del ácido 4-[4-(benzo-oxazol-2-ilamino)-fenil]-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.059 gramos, 0.00015 moles) como un sólido grisáceo.
Tiempo de retención - 2.33 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 385. Preparación #130: Amida del ácido 4-[3-fluoro-4-(5-fluoro-benzo-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 625.
Siguiendo el procedimiento general J, una mezcla que contenía amida del ácido 4-bromo-tíeno-[2,3-c]-pirídin-2-carboxílico (0.2 gramos, 0.00078 moles), (5-fluoro-benzo-o?azol-2-il)-[2-fluoro-4-(4, 4, 5, 5-tetra metí l-[1 ,3,2]-dio?aborolan-2-il)-fenil]-amina (Publicación Internacional Número WO 02/076986) (0.319 gramos, 0.000856 moles), tris-(dibencil¡den-acetona)-dipaladío(0) (0.018 gramos, 0.00002 moles), tetrafluoro-borato de tri-terbutil-fosfonio (0.012 gramos, 0.000039 moles), y carbonato de sodio (0.273 gramos, 0.0026 moles) en dio?ano (6 mililitros) y agua (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, el residuo se trituró en agua (25 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración. Se recristalizó a partir de N,N-d¡metil-formam¡da para proporcionar la amida del ácido 4-[3-fluoro-benzo-o?azol-2-ilamíno)-fenil]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co (0.082 gramos, 0.00019 moles) como un sólido grisáceo. Tiempo de retención - 2.49 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 421. Preparación #131: Bifenil-4-il-[2-(3H-[1,2,3]-triazol-4-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-amina, Ejemplo 626.
Siguiendo el procedimiento general UU, a una solución 2M de trimetil-silíl-diazometano en heptano (0.037 mililitros, 0.00073 moles) diluido en tetrahidrofurano anhidro (3 mililitros), se le agregó una solución de N-butil-litio 2.5M (0.029 mililitros, 0.00073 moles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 20 minutos. A esta mezcla, se le agregó por goteo la solución de 4-(bífenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonítrilo (0.2 gramos, 0.00061 moles) en tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. Se apagó mediante una adición lenta de una solución saturada de cloruro de amonio en agua (15 mililitros), y la fase orgánica se e?trajo adicionalmente con EtOAc (25 mililitros, dos veces). Los e?tractos orgánicos combinados se concentraron, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 30 por ciento al 60 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la bífenil-4-il-[2-(3H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-¡l]-amina (0.009 gramos, 0.000024 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.76 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 370. Preparación #132: 3-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-3-oxo-propionitrilo, Ejemplo 627.
Siguiendo el procedimiento general HH, a una solución de acetonitplo (0.087 mililitros, 0.0017 moles) en N.N-dimetil-formamida anhidra, se le agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60 por ciento en parafinas (0.07 gramos, 0.0018 moles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 20 minutos. A la mezcla resultante, se le agregó por goteo una solución de metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamíno)-tieno-[2,3-c]-p¡pdin-2-carbo?íl¡co (0.03 gramos, 0.00084 moles) en N,N-d¡metil-formamida anhidra (8 mililitros), y se continuó la agitación durante 3 horas a 65°C. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 85 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar el 3-[4-(bifenil-4-ila mi no)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-íl]-3-o?o-propioni trilo (0.123 gramos, 0.00033 moles) como un sólido color naranja. Tiempo de retención - 2.48 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 x 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 370. Procedimiento General GG: Adición de un isocianato a un enolato.
Una mezcla de un 3-o?o-acetonitrilo ó un 3-o?o-acetato y un ¡socianato (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 1 equivalente) en un solvente anhidro (CH2CI2, N.N-dimetil-formamida, dio?ano, de preferencia N.N-dimetil-formamida) se agitó a apro?imadamente 0-50°C (de preferencia a apro?imadamente 20°C) durante apro?imadamente 1 a 48 horas (de preferencia durante apro?imadamente 3 horas) a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General GGG. Preparación #133: 3-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2-ciano-3-oxo-N-fenil-propionamida de trietil-amonio, Ejemplo 628.
La mezcla de 3-[4-(bifeníl-4-ilam¡no)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-3-o?o-propíonitrilo (0.055 gramos, 0.00015 moles) e isocíanato de fenilo (0.016 mililitros, 0.00015 moles) en N.N-dimetil-formamida anhidra (2 mililitros) se agitó durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró en acetonitrilo (10 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar la 3-[4-(bifeníl-4-ilamino)-t¡eno-[2,3-c]-pirídin-2-¡l]-2-ciano-3-o?o-N-fenil-propionamida de trietil-amonio (0.05 gramos, 0.00085 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.47 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 487. Preparación #134: 3-[4-( bif eni l-4-i lami no)-tieno-[2,3-c]-pir idi n-2-il]-2-ciano-N-isopropil-3-oxo-propionamida, Ejemplo 629.
Siguiendo el procedimiento general GGG, la mezcla de 3-[4-(b¡fenil-4-ilam¡no)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-¡l]-3-o?o-propion¡trilo (0.055 gramos, 0.00015 moles) e isocianato de isopropilo (0.015 mililitros, 0.00015 moles) en N.N-dimetil-formamida anhidra (2 mililitros) se agitó durante 72 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 20 minutos a 21 mililitros/minito; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la 3-[4-(bifenil-4-¡lamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-¡l]-2-ciano-N-isopropil-3-oxo-propionamida (0.017 gramos, 0.00037 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.72 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 x 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 453. Preparación #135: Hidrazida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico, Ejemplo 630.
Siguiendo el procedimiento general BB, la solución del metiléster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tíeno-[2,3-c]-pir¡din-2-carboxíl¡co (0.5 gramos, 0.0014 moles) en hidrato de hídrazina (7 mililitros) y etanol (30 mililitros), se calentó a reflujo bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 1 hora. Los solventes se removieron bajo presión reducida; el residuo se trituró en agua (40 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar la hídrazída del ácido 4-(bifeníl-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (0.45 gramos, 0.0013 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.29 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 x 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 361. Preparación #136: 5-[4-( bifenil -4-i lami no)-tieno-[2, 3-c] -pirid i n-2-il]-3H-[1,3,4]-oxadiazol-2-ona, Ejemplo 631.
Siguiendo el procedimiento VV, a la solución de trifosgeno (0.099 gramos, 0.00033 moles) en dio?ano (5 mililitros), se le agregó por goteo la solución de la hidrazida del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.12 gramos, 0.0033 moles) en dio?ano (10 mililitros) a 0°C bajo un flujo continuo de nitrógeno. Al terminar la adición, el solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se suspendió en una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (20 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar la 5-[4-(bífen¡l-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]- piridin-2-íl]-3H-[1,3,4]-o?adiazol-2-ona (0.118 gramos, 0.00029 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.70 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 x 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 385. Preparación #137: [2-(5-amino-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-bifenil-4-il-amina, Ejemplo 632.
Siguiendo el procedimiento general VV, a la suspensión de la hidrazida del ácido 4-(bifenil-4-ílam¡no)-tieno-[2,3-c]-p¡ridin-2-carbo?ílíco (0.25 gramos, 0.00069 moles) en dio?ano (10 mililitros), se le agregó bromuro de cianógeno (0.074 gramos, 0.00069 moles), mediante la adición de una solución de bicarbonato de sodio (0.058 gramos, 0.000694 moles) en agua (10 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 16 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 30 por ciento al 60 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 x 46 milímetros), para proporcionar la [2-(5-amino-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-íl)-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-4-il]-b¡fenil-4-il-amina (0.006 gramos, 0.000015 moles) como un sólido amarillo.
Tiempo de retención - 2.57 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 386. Preparación #138: [1-amino-1-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-metiliden]-hidrazida del ácido acético, Ejemplo 633.
Siguiendo el procedimiento general HH, ia 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-carboh¡drazonamida (0.19 gramos, 0.00054 moles) se suspendió en dicloro-metano (4 mililitros), y a la mezcla resultante se le agregó por goteo anhídrido acético (0.035 mililitros, 0.00037 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo un flujo continuo de nitrógeno. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 30 por ciento al 60 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la [1-amino-1-[4-(bifenil-4-ilamino)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-il]-metiliden]-hidraz¡da del ácido acético (0.093 gramos, 0.00023 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención -2.27 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 400. Procedimiento General HHH: Formación de un 3-amino-pirazol.
Una mezcla de 3-o?o-acetonitrilo sustituido e hidrato de hídrazina (de 1 a 20 equivalentes, de preferencia 5 equivalentes) en un solvente orgánico (etanol, metanol, ácido acético, de preferencia etanol) se calentó a apro?imadamente 30-100°C (de preferencia a apro?imadamente 78°C) durante apro?imadamente 1 a 48 horas (de preferencia durante apro?ímadamente 10 horas) bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se removió al vacío para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicíonalmente medíante cromatografía o cristalización. Ilustración del Procedimiento General HHH.
Preparación #139: [2-(5-amino-2H-pirazol-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-4-il]-bifenil-4-il-amina, Ejemplo 634. la mezcla del 3-[4-(bifeníl-4-ilam¡no)-tieno-[2,3-c]-p¡r¡din-2-¡l]-3-o?o-propionitrilo (0.07 gramos, 0.00019 moles) e hidrato de hidrazina (0.3 mililitros) en etanol (5 mililitros) se puso a reflujo durante 10 horas bajo un flujo continuo de nitrógeno. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 40 por ciento al 70 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para proporcionar la [2-(5-amíno-2H-pirazol-3-¡l)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-4-il]-bifenil-4-il-amina (0.023 gramos, 0.00006 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención -2.29 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01 M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 384. Procedimiento General lll: Reducción del ácido carboxílico.
U n éster carbo?ílíco (de preferencia 1 eq uivalente) se disuelve en un solvente orgánico (de preferencia etanol) , y se trata con CaC I2 (de preferencia 2 equivalentes). Se pueden agregar co-solventes (de preferencia tetrahidrofurano) para ayudar a la solubilidad. La mezcla se agita durante 1 a 4 horas (de preferencia durante 1 hora) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se enfría a 0°C. Se agrega en porciones un e?ceso de cianoborohidruro de sodio (de preferencia 4 equivalentes). La mezcla se ag ita durante apro?imadamente 0.5 a 8 horas a 0°C, y luego se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 a 24 horas. La mezcla se trata con agua, y se e?trae con C H2CI2. El e?tracto se lava con salmuera, se seca (MgSO ), se filtra, y se concentra . El residuo se puede purificar adicíonalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de s ílice. Ilustración del Proced imiento General lll. Preparación #140: (4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-3-il)-metanol.
El metil-éster del ácido 4-bromo-tieno-[2, 3-c]-píridín-2-carbo?ílico (preparado empleando los procedi mientos generales A y B) ( 1 .09 gramos, 4.00 milímoles) se suspendió en etanol (20.0 mililitros) , y se trató con CaCI2 (888 miligramos, 8.00 milímoles). Se agregó tetrahidrofurano ( 1 0 mililitros) para ayudar a la solubilidad , y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó en porciones cianoborohidruro de sodio (608 miligramos, 16.0 milímoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla se trató con agua (25 mililitros), y se e?trajo con CH2CI2 (40 mililitros). El e?tracto se lavó con salmuera (25 mililitros), se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró, para dar 705 miligramos (72 por ciento) del (4-bromo-tieno-[2,3-c]-píridín-2-il)-metanol como un sólido blanco; RP-HPLC (Tabla 1, Método M), R, 1.27 minutos; m/z: (M + H)+ 244/246. Procedimiento General JJJ: Abertura de anillo de epóxido con N-hidroxi-ftalimida. Un epó?ido sustituido (de 1 a 6 equivalentes, de preferencia 3.3 equivalentes), hídro?i-ftalimida (de preferencia 1 equivalente), y trietil-amina (de 1 a 4 equivalentes, de preferencia 1 equivalente) se combinan en un solvente orgánico (de preferencia N, N-dimetilformamida), y la mezcla se calienta (de preferencia mediante microondas) a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice. Ilustración del Procedimiento General JJJ. Preparación #141: 2-(2-hidroxi-propoxi)-isoindol-1 ,3-diona.
Se combinan óxido de propileno (230 microlitros, 3.30 milimoles), hidro?i-ftalimida (163 miligramos, 1.00 milímoles), y trietil-amína (139 microlitros, 1.00 milimoles) en N,N-dimetíl-formamída (2.0 mililitros), y la mezcla se calienta medíante microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando 1:1 de heptano:EtOAc como eluyente. Las fracciones del producto se combinan y se concentran hasta obtener un aceite, el cual se cristaliza para dar 219 miligramos (50 por ciento) de la 2-(2-hídro?i-propo?í)-iso¡ndol-1 ,3-diona como un sólido blanco; RP-HPLC (Tabla 1, Método I), Rt 1.54 minutos; m/z: (M + H)+ 222. Procedimiento General KKK: Conversión del N-óxido de tieno-[2,3-c]-piridina hasta 7-(oxo-tieno-[2,3-c]-piridina con hidrólisis de éster opcional. A una solución de un N-óxido de tíeno-[2,3-c]-piridína (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia acetonitrílo), se le agregan agua (de preferencia aproximadamente el 5 por ciento por volumen) y de 1 a 10 equivalentes de cloruro de 4-metil-bencen-sulfonilo (de preferencia aproximadamente 4 equivalentes) en porciones. La reacción se calienta a 30-80°C (de preferencia a 60°C), y se monítorea periódicamente. Cuando se termina la conversión, el producto se puede aislar medíante procesamiento de extracción, cromatografía de preparación, o cristalización. En algunos casos, el producto contiene un éster, el cual se puede hid rolizar opcionalmente con soluciones acuosas de N aO H (de preferencia soluciones 1 -2 M ) como parte del procesam iento. Ilustración del Proced im iento General KKK. Preparación #142: Metil-éster del ácido 4-bromo-7-oxo-6,7-dihidro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-6-oxi-tieno-[2, 3-c]-píridin-2-carbo?ílico ( 1 00 miligramos, 0.35 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros) se le agregaron agua ( 1 .0 mililitros) y cloruro de metil-bencen-sulfonílo (42.0 miligramos, 0.22 mílimoles) . La reacción se calentó a 60°C, y se monitoreó periódicamente. Se agregaron porciones adicionales de cloruro de metil-bencen-sulfonilo (42.0 miligramos, 0.22 milimoles) a intervalos de medía hora, y la reacción se continuó durante la noche. Al enfriarse, el producto se cristalizó fuera de la solución, y se filtró. Se obtuvo un segundo cultivo después de la concentración de los licores madre. El rendimiento combinado fue de 45 miligramos (45 por ciento) del metil-éster del ácido 4-bromo-7-o?o-6,7-dihídro-tieno-[2, 3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?ílico como un sólido blanco; RP-H PLC (Tabla 1 , Método I), R, 1 .94 minutos; m/z (M-H)" 286/288. Ilustración del Proced imiento General KKK. Preparación #143: Ácido 4-bifenil-3-il-7-oxo-6,7-dihid ro-tieno-[2,3-c]-piridi n-2-carboxílico.
A una solución del metil-éster del ácido 4-bifenil-6-oxí-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (72.2 miligramos, 0.20 milímoles) en p-dioxano (2 mililitros) y acetonitplo (12 mililitros), se le agregaron agua (1.0 mililitros) y cloruro de metil-bencen-sulfonilo (38.0 miligramos, 0.20 milímoles). La reacción se calentó a 60°C y se monitoreó periódicamente. Se agregaron tres porciones adicionales de cloruro de metil-bencen-sulfonílo (38.0 miligramos, 0.20 milimoles) a intervalos de media hora, y la reacción se continuó durante 5 horas. Se agregó NaOH acuoso (2N, 3.0 mililitros), y la solución se puso a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se purificó adicíonalmente mediante cromatografía de preparación (método k), para dar el producto del ácido 4-b¡fenil-3-íl-7-oxo-6,7-d¡h¡dro-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico cristalizado fuera de la solución, y se filtró. Se obtuvo un segundo cultivo después de la concentración (23 miligramos, 33 por ciento) como un sólido grisáceo; RP-HPLC (Tabla 1, Método I), R, 1.65 minutos; m/z: (M-H)" 346. Procedimiento General LLL: Alquilación reductiva de una amina con un aldehido, seguido por desmetilación de los grupos metoxilo aromáticos.
La alquilación reductiva se lleva a cabo de acuerdo con el Procedimiento General W. El producto crudo que contiene un grupo meto?ílo aromático se trata con tpbromuro de boro en un solvente orgánico (de preferencia dicloro-metano o heptano) a apro?imadamente la temperatura ambiente durante 1 a 6 horas. La reacción se enfría y se apaga mediante la adición de un exceso de alcohol (de preferencia metanol). Los productos se pueden aislar por medio de un procesamiento de extracción, o los solventes se pueden remover y el producto crudo se puede purificar mediante cromatografía de preparación. Ilustración del Procedimiento General LLL. Preparación #144: Amida del ácido 4-[1 -(2-hidroxi-bencil)-piperidin-4-ilamino]-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
La amida del ácido 4-[1-(2-meto?i-bencil)-piper¡din-4-ilamino]-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco cruda (0.081 milimoles) (a partir de la alquilacíón reductiva con 2-meto?i-benzaldehído de acuerdo con el Procedimiento General W) se trató con BBr3 1M/CH2CI2 (0.5 mililitros) durante 1 hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a 0°C, y se apagó mediante la adición de metanol (3 mililitros). Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de preparación en fase inversa (método K), para dar la amida del ácido 4-[1-(2-hídro?i-bencíl)-piper¡din-4-ilam¡no]-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?íl¡co (13 mililitros, 42 por ciento), como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método M), Rt 1.46 minutos; m/z: (M + H)+ 383. Procedimiento General MMM: Protección de una amina con un grupo Cbz. Una sal de amina primaria o secundaria (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en agua, y se trata con una base inorgánica (de preferencia K2CO3) (de preferencia 1 equivalente). Se agrega una solución del 2,5-dioxo-pírrolidín-1-il-éster de bencíl-éster del ácido carbónico (Cbz-OSu, de preferencia ligeramente menos de 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia acetonitrilo), a aproximadamente la temperatura ambiente, y la reacción se deja proceder hasta terminar. La mezcla se concentra hasta la mayor parte del agua, y el producto se e?trae en un solvente orgánico (de preferencia EtOAc), se lava con ácido acuoso y base acuosa, se seca, se filtra, y se concentra. Ilustración del Procedimiento General MMM. Preparación #145: Bencil-éster del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico.
Se disuelve clorohidrato de monohídrato de 4-piperidona (5.0 g ramos, 32.6 m ilim oles) en ag ua (30 m ililitros) , y se trata con K2CO3 (4.55 gramos, 33 milimoles). Se agrega una solución del 2, 5-dio?o-pírrolidin-1 -il-éster de bencil-éster del ácido carbónico (Cbz-OSu, 7.0 gramos, 28. 1 milimoles) en acetonitplo (50 mililitros) a temperatura ambiente, y la reacción se deja agitándose durante la noche. La mezcla se concentra hasta la mayor parte del agua , y el producto se e?trae en EtOAc (50 mililitros), se lava con ácido cítrico acuoso al 5 por ciento (50 mililitros) , una solución saturada de NaHCO3 (50 mililitros) , y salmuera (50 mililitros) , se seca (MgSO4) , se filtra, y se concentra, para dar el bencil-éster del ácido 4-o?o-piperídin-l -carbo?ílico, 6.26 g ramos (95 por ciento) como un aceite incoloro transparente; RP-H PLC (Tabla 1 , Método M), Rt 1 .64 minutos; m/z: (M + H)+ 234. Procedim iento General NN N : Reacción de olefi nación de Wittig. U na suspensión del bromuro de metil-trifenil-fosfonío (de preferencia 2.5 equivalentes) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano) se enfría a apro?imadamente -78°C, y se trata con N-BuLi/he?anos (de preferencia 2.2 equivalentes) por goteo, manteniendo la temperatura del recipiente cerca de -78°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 hora , y luego se enfría nuevamente hasta -70°C a -78°C. Se agrega por goteo una sol ución de cetona (de preferencia 1 eq uivalente) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano), y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. Cuando se termina, la reacción se diluye con un solvente orgánico (de preferencia EtOAc) , y se lava con soluciones acuosas, se seca , se filtra , y se concentra .
E l producto crud o se puede purificar ad ícionalmente med ia nte cristalización o crom atog rafía por evaporación instantánea sobre gel de sílice . Ilustración del Proced im iento General N N N. Preparación #146 : Bencil-éster del ácido 4-metilen-piperidin-1 -carboxílico.
Una suspensión del bromuro de metil-trifeníl-fosfonio (8.92 gramos, 25.0 mílimoles) en tetrahídrofurano (200 mililitros) se enfría a -78°C, y se trata con n-BuLi 2.5N/hexanos (8.8 mililitros, 22.0 milimoles) por goteo, manteniendo la temperatura del recipiente debajo de -74°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente durante apro?imadamente 1 hora, y luego se enfría nuevamente a -70°C. Se agrega por goteo una solución de cetona (2.33 gramos, 1 0.0 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 0 mililitros) , y la solución se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se diluye con EtOAc (50 mililitros) , y se lava con ag ua (200 mililitros, dos veces) y salmuera (50 mililitros) , se seca (MgSO4) , se filtra, y se concentra. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de s ílice utilizando 80:20 de he?ano: EtOAc como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para dar el bencíl-éster del ácido 4-metilen-piperidin-l-carboxíNco como un aceite incoloro transparente. (1.75 gramos, 75 por ciento): RP-HPLC (Tabla 1, Método M), R, = 4.02 minutos; H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 7.29-7.41 (5H, m), 5.09 (2H, s), 4.77 (2H, s), 3.36-3.46 (4H, t), 2.13-2.16 (4H, t). Procedimiento General OOO: Acoplamiento de Suzuki con generación in situ de borano. Una olefina (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en una solución de 9-bora-biciclo-[3.3.1]-nonano (9-BBN, de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico (de preferencia tetrahidrofurano), y se calienta a aproximadamente 70°C durante 1 a 4 horas. Después de enfriarse, se agregan un catalizador tal como Pd(PPh3) ó Pd(CI2dppf (de preferencia del 2 al 20 por ciento molar), una base inorgánica tal como K2C03 ó Cs2CO3 (de preferencia de 1 a 3 equivalentes), y una solución de haluro de arilo (de preferencia aproximadamente 1 equivalente) en un solvente orgánico, tal como N.N-dimetil-formamida, tetrahídrofurano, ó p-dioxano. La mezcla se desgasifica y se calienta a 50-100°C durante 1 a 24 horas. La mezcla se enfría, se filtra a través de gel de sílice, y se concentra. La purificación adicional se puede lograr mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice.
Ilustración del Procedimiento General OOO. Preparación #147: Metil-éster del ácido 4-(1-benciloxi-carbonil-piperidin-4-ilmetil)-7-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
El bencil-éster del ácido 4-metilen-piperidin-l-carboxíMco (250 miligramos, 1.08 milímoles) se disuelve en una solución 0.5M de 9-bora-bicíclo-[3,3,1]-nonano en tetrahidrofurano (2.16 mililitros, 1.08 milimoles), y se calienta a 67°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió, y se agregaron PdCI2dppf (40.8 miligramos, 0.05 milimoles), Cs2CO3 (0.98 gramos, 3.00 milimoles), y una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (272 miligramos, 1.00 milimoles) en p-dío?ano (3.0 mililitros). La mezcla se desgasificó y se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de gel de sílice, siguiendo con EtOAc. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando 4:1 de CH2CI2:EtOAc, y luego 1:1 de CH2CI2:EtOAc como eluyente. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para dar 128 miligramos (30 por ciento) del metil-éster del ácido 4-(1-benc¡lo?i-carbonil-piper¡din-4-ilmet¡l)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método M), Rt 2.40 minutos; m/z: (M + H)+ 425. Procedimiento General PPP: Acoplamiento de Stille con un haluro aromático.
U n brom uro arom ático (de preferencia 1 eq uivalente) se com bina con u n reactivo de estaño sustituido (de preferencia 1 eq uivalente) y un catalizador de palad io, tal como Pd (P Ph3)4 ó PdCI2dppf (de preferencia del 2 a 20 por ciento molar) en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o p-dio?ano. La mezcla se desgasifica y se calienta a 80-1 50°C durante 1 a 24 horas, y luego se enfría . La reacción se filtra a través de gel de sílice , siguiendo con EtOAc, y luego se remueven los solventes orgánicos bajo presión reducida . El residuo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía de preparación sobre gel de sílice o en columnas de fase inversa. I lustración del Proced im iento General PPP. Preparación #148: Metil-éster del ácido 4-vinil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxíl ico.
El metil-éster del ácido 4-bromo-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (272 miligramos, 1 .0 milimoles) se combinó con tributil-víníl-estanano (31 7 miligramos, 1 .0 milimoles) y PdCI2dppf (40.8 miligramos, 0.05 milimoles) en p-dio?ano (5.0 mililitros). La mezcla se desgasifica y se calienta en un recipiente sellado a 1 50°C durante 3 horas, y luego se enfría. La reacción se filtra a través de gel de sílice, siguiendo con EtOAc, y luego se remueven los solventes orgánicos bajo presión reducida. El residuo se purificó adicíonalmente medíante cromatografía de preparación en fase inversa (método k), para dar el metil-éster del ácido 4-vínil-tíeno-[2,3-c]-pirídin-2-carboxílico (109 miligramos, 50 por ciento) como un sólido grisáceo; RP-HPLC (Tabla 1, Método M), Rt 1.96 minutos; m/z: (M + H)+ 220. Procedimiento General QQQ: Oxidación con permanganato de un grupo vinilo aromático. EL permanganato de potasio (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia aproximadamente 5 equivalentes) se combina con AI2O3 (de preferencia aproximadamente 0.6 gramos por 1 milimol de KMnO4) y agua (de preferencia un peso ¡gual al del KMnO4), y la mezcla se muele hasta la homogeneidad. Se agrega un sustrato que contiene un grupo vinilo aromático (de preferencia 1 equivalente) en un solvente orgánico, tal como CH2CI2, y la mezcla se pone a reflujo durante 1 a 24 horas. La reacción se deja enfriar y se vierte sobre un cojín de Celíte. El producto se eluye con metanol, y se concentra. El producto crudo se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía de preparación sobre gel de sílice o en columnas de fase inversa. Ilustración del Procedimiento General QQQ. Preparación #149: Metil-éster del ácido 4-vinil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
E l perm angan ato de potasio (0.78 g ramos, 4.94 m ilim oles) se com binó con A I2O3 (3.12 gramos) y agua (0.78 gramos) , y la mezcla se molió hasta la homogeneidad . Se agregó metil-éster del ácido 4-vínil-tieno-[2 ,3-c]-p¡ridin-2-carbo?ílíco (21 9 miligramos, 1 .0 milímoles) en CH2CI2 (35 mililitros), y la mezcla se puso a reflujo durante 8 horas. La reacción se dejó enfriar y se vertió sobre un coj ín de Celite. El producto se eluyó con metanol y se concentró. El producto crudo se purificó adicíonalmente medíante cromatografía de preparación (método t, g) para dar el 2-metil-éster del ácido tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2,4-dicarbo?íl¡co (25.0 miligramos, 1 0 por ciento) como un sólido grisáceo; RP-H PLC (Tabla 1 , Método M) , R, 0.36 minutos; m/z (M-H)- 236. Procedim iento General RRR: H idrólisis de im ina. U n compuesto que contiene un grupo imina (de preferencia 1 equivalente) se disuelve en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, p-dioxano, ó N , N-dimetil-formamída , y se agrega ácido acuoso diluido (de preferencia H Cl) (de preferencia soluciones 1 -2N) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 a 8 horas (de preferencia durante aproximadamente 1 hora). Los solventes se remueven bajo presión reducida , y el residuo se purifica adicionalmente mediante trituración , cristalización, o cromatografía de preparación de gel de sílice o en columnas en fase inversa. I lustración del Procedimiento General RRR. Preparación #1 50: Metil-éster del ácido 7-am ino-4-bromo-tieno- [2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
El metil-éster del ácido 7-(benzhidriliden-amino)-4-bromo-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?ílíco (1 5.7 milimoles) crudo, se disuelve en p-dio?ano (30 mililitros) , y se agrega HCl 2N (25 mililitros) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora , y el producto precipitado se filtra . El sólido se agita con NaHCO3 saturado durante 30 minutos, se filtra, y se lava con agua y éter, para dar el metil-éster del ácido 7-amino-4-bromo-tieno-[2,3-c]-pirid¡n-2-carbo?íl¡co (2.87 gramos, 69 por ciento) como un sólido amarillo; RP-H PLC (Tabla 1 , Método M) , Rt minutos; m/z: (M-H)-. Procedim iento General SSS : Formación de amida con desprotección subsecuente. La formación de amida se lleva a cabo como se describe en el procedimiento general BBB, con uno o ambos componentes del acoplamiento que contiene grupos de protección lábiles al ácido. El producto crudo se trata entonces inmediatamente con ácido trifluoroacético (de preferencia de 1 a 10 mililitros por milimol) con o sin un eliminador de cationes adecuado, tal como agua , anísol, o silanos, durante 5 a 1 20 minutos (de preferencia durante 30 minutos) . El solvente se remueve bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica adicíonalmente mediante cromatografía en columna. De una manera alternativa, la solución de ácido trifluoro-acético se puede diluir con éter para precipitar el producto crudo, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía en columna. Ilustración del Procedimiento General SSS. Preparación #151: (2-hidrox¡-1 -metil-etil)-amida del ácido 4-84-bromo-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
La formación de amida se lleva a cabo como se describe en el Procedimiento General BBB, utilizando el ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (65.0 miligramos, 0.186 milimoles), y O-(2-terbuto?i-1-metil-etil)-h¡dro?¡lamina (83.1 miligramos, 0.30 milimoles). Luego se trata inmediatamente el producto crudo con ácido trifluoro-acétíco (2 mililitros) conteniendo trí-isopropíl-silano (61.0 microlitros, 0.30 milimoles) durante 20 minutos a temperatura ambiente. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna (método k), para dar la (2-hídro?i-1-metil-etíl)-amida del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-tíeno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?íl¡co (42 miligramos, 54 por ciento) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i), Rt 2.14 minutos; m/z: (M + H)+ 422/424. Procedim iento General TTT: Formación de am ida con desplazam iento nucleofílico su bsecuente de u n éster. La formación de amida se lleva a cabo como se describe en el Procedimiento General BBB, con uno o ambos componentes del acoplamiento que contiene grupos éster. Entonces el producto crudo se trata inmediatamente con una amina de acuerdo con el Procedimiento General BB, para convertir el grupo éster hasta la amida correspondiente. El solvente se remueve bajo presión reducida , y el producto crudo se purifica ad icionalmente mediante cromatografía en columna o cristalización. I lustración del Procedimiento General TTT. Preparación #1 52 : Amida del ácido 4-(4-bencil-piperazin-1 -carbon il)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
La formación de amida se lleva a cabo mediante la conversión del 2-metil-éster del ácido tieno-[2, 3-c]-piridin-2-dicarboxíl¡co (23 miligramos, 0. 1 0 milimoles) hasta su cloruro de ácido correspondiente, y llevando a cabo un acoplamiento con 1 -bencil-piperazína (35 miligramos, 0.2 milímoles) como se describe en el Procedimiento General BBB. Entonces el producto crudo se trata inmediatamente con una solución 7M de amoníaco en metanol (3 mililitros) en un recipiente sellado a 100°C durante 1 hora, como se describe en el Procedimiento General BB, para convertir el grupo éster hasta la amida correspondiente. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el producto crudo se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna (método k), para dar la amida del ácido 4-(4-bencil-p¡ peraz in-1 -carbo ni l)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (22 miligramos, 58 por ciento) como un sólido amarillo; RP-HPLC (Tabla 1, Método i), R, 1.21 minutos; m/z: (M + H)+ 381. Procedimiento General UUU: Reacción de boronación de un bromuro de arilo. Una mezcla de un bromuro de arilo (de preferencia 1 equivalente), un pinacol-éster de díboro (de 1 a 2 equivalentes, de preferencia 1 equivalente), una base inorgánica (de preferencia acetato de potasio) (de 1 a 4 equivalentes, de preferencia 3 equivalentes), y un catalizador de paladio (de preferencia dicloruro de 1 ,1'-bis-(dífenil-fosfino)-ferroceno-palad¡o) (de 0.05 a 0.2 equivalentes, de preferencia 0.05 equivalentes), se suspende en un solvente anhidro (de preferencia N.N-dimetil-formamida). La reacción se calienta a apro?imadamente 80-100°C (de preferencia a apro?imadamente 80°C) durante apro?imadamente 1 a 24 horas (de preferencia durante apro?imadamente 12 horas). La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celíte. La capa orgánica se somete a una purificación adicional mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General UUU.
Preparación #153: Pinacol-éster del ácido 3-(4'-ciano)-bifenil-borónico.
Una mezcla de 3'-bromo-bifenil-4-carbonitr¡lo (0.312 gramos, 1.02 milimoles), pinacol-éster de diboro (0.272 gramos, 1.07 milimoles), acetato de potasio (0.300 gramos, 3.06 milimoles), y dicloruro de 1,1 '-bis-(difen¡l-fosfino)-ferroceno-paladío (0.042 gramos, 0.05 milimoles), se suspendió en N.N-dimetil-formamida anhidra (5 mililitros) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 80°C durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de Celite. El material crudo se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo:heptano (1:4) como la fase móvil. Las fracciones que contenían al producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el pinacol-éster del ácido 3-(4'-cíano)-bifenil-borónico como un sólido grisáceo (0.133 gramos, 0.43 mílimoles); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 1.30 (s, 12H), 7.52 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.9 (m, 6H). N-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2, 2, 2-trif luoro-acetamida a) Metil-éster del ácido 4-(bifen il-4-ilam ino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico. U na mezcla del metil-éster del ácido 4-bromo-tieno-[2, 3-c]-piridín-2-carbo?ílíco (5.0 gramos, 0.01 84 moles), 4-amino-bifenilo (3.41 gramos, 0.0202 moles) , carbonato de cesio ( 14.47 gramos, 0.0441 moles) , 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-?anteno (0.638 gramos, 0.001 1 moles), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) en 1 ,4-dio?ano, se desgasificó y luego se calentó a 1 00°C bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 1 6 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró en agua , y el precipitado se recolectó mediante filtración. Se lavó con agua helada (50 mililitros, dos veces) y acetonítrilo (40 mililitros, dos veces) , y se secó para dar el metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-¡lamino)-t¡eno-[2, 3-c]-pir¡din-2-carbo?ílico (5.9 gramos, 0.0164 moles) como un sólido amarillo. m/z: (M + H)+ 361 . b) Sal de litio del ácido 4-(bifenil-4-i lam ino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico. A la suspensión del metil-éster del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2, 3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (3.84 gramos, 0.01 07 moles) en una mezcla de 1 ,4-dío?ano (40 mililitros) y agua (40 mililitros), se le agregó monohidrato de hidró?ido de litio (0.67 gramos, 0.016 moles) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El 1,4-dio?ano se removió bajo presión reducida, y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar la sal de litio del ácido 4-(bifen¡l-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?ílico (3.5 gramos, 0.010 moles) como un sólido amarillo. m/z: (M + H)+ 347. c) Diclorhidrato de N*4*-bifenil-4-il-tieno-[2,3-c]-piridin-2,4-diamina. La mezcla de la sal de litio del ácido 4-(bifeníl-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbo?íl¡co (3.42 gramos, 0.0097 moles), azida de difenil-fosforílo (2.35 mililitros, 0.0109 moles), y trietil-amína (1.52 mililitros, 0.0109 moles) en terbutanol (80 mililitros) se calentó a reflujo durante 8 horas, mientras que se agregaban otros 0.23 mililitros de azida de difenil-fosforilo y 0.5 mililitros de trietil-amina después de 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se suspendió en acetato de etilo (100 mililitros), y la suspensión resultante se filtró a través de un cojín de CelíteMR. La solución se concentró y se secó en una bomba de alto vacío. Se suspendieron 0.2 gramos del residuo en una mezcla de 1,4-dio?ano (6 mililitros) y ácido clorhídrico 3N, y la mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar el diclorhidrato de N*4*-bifenil-4-il-tieno-[2,3-c]-piridin-2,4-diamína (0.112 gramos, 0.00029 moles) como un sólido amarillo. m/z: (M + H)+ 318. d) N-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2,2,2-trif luoro -aceta m id a. El diclorhidrato de N*4*-bifenil-4-il-tíeno-[2, 3-c]-pir¡din-2,4-díamina (0.1 1 2 gramos, 0.00029 moles) se suspendió en una mezcla de dicloro-metano anhidro (5 mililitros) y trietíl-amina (0.5 mililitros) , y se agregó por goteo anh ídrido trifluoro-acético (0.05 mililitros, 0.00035 moles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró, y se purificó mediante R P-H PLC de preparación (del 40 por ciento al 70 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.05M , regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Mícrosorb C 18, 1 00 A, 5 mieras, columna 250 ? 46 mil ímetros) , para dar la N-[4-(bifeníl-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-¡l]-2,2,2-trifluoro-acetamida (0.039 gramos, 0.000094 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.56 minutos, RP-H PLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01 M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?= 1 90 a 700 nanómetros; Génesis C 1 8, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 mil ímetros) . m/z: (M + H)+ 414. 3-[4-(bifen il-4-ilam ino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-1 , 1 -dimetil-urea. a) Cloruro de 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbonilo. A la suspensión del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-píridín-2-carbo?ílico (1.0 gramos, 0.00289 moles) en dicloro-metano anhidro (25 mililitros), se le agregó cloruro de o?alilo (1.26 mililitros, 0.0145 moles) a 0°C bajo un flujo continuo de nitrógeno, seguido por la adición de N.N-dimetil-formamida (5 gotas). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el precipitado se recolectó mediante filtración, y se secó para dar el cloruro de 4-(bifenil-4-ilam¡no)-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbon¡lo (1.0 gramos, 0.00262 moles) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6): d 9.85 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.34 (t, 1H). b) 3-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-1,1-dimetil-urea. La mezcla del cloruro de 4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridín-2-carbonilo (0.1 gramos, 0.000262 moles) y trimetil-silil-azída (0.073 mililitros, 0.00055 moles) se calentó en tetracloruro de carbono a reflujo, bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se digirió con N.N-dimetil-formamida (10 mililitros), y se calentó a 80°C durante 44 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se recolectó el precipitado mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (15 mililitros, dos veces), y se secó, para dar la 3-[4-(bifen¡l-4-ilam¡no)-t¡eno-[2,3-c]-pir¡din-2-¡l]-1 , 1-d i meti I-urea (0.032 gramos, 0.000082 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.72 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 389. 1-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona.
La mezcla del cloruro de 4-(bifenil-4-ilamino)-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbonilo (0.1 gramos, 0.000262 moles) y trimetil-silil-azida (0.073 mililitros, 0.00055 moles), se calentó en tetracloruro de carbono a reflujo, bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se digirió con N.N-dimetíl-formamida (4 mililitros), y se agregó azida de sodio (0.05 gramos, 0.00077 moles) toda a la vez. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Se agregó 1 mililitro de acetonitrilo, y se continuó el calentamiento a 60°C durante otras 4 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se sometió a RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 80 por ciento de ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en acetonitrilo/agua, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna 250 ? 46 milímetros), para dar la 1-[4-(bifenil-4-ilam¡no)-tieno-[2,3-c]-p¡ridín-2-il]-1,4-díh¡dro-tetrazol-5-ona (0.014 gramos, 0.000036 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 1.85 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 387. [4-( bifen i I -4-i lam i no)-tieno-[2, 3-c] -piridin -2-il] -urea.
La mezcla del cloruro de 4-(bifenil-4-ilam¡no)-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-carbonilo (0.1 gramos, 0.000262 moles) y trimetil-silil-azida (0.073 mililitros, 0.00055 moles) se calentó en tetracloruro de carbono a reflujo, bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se digirió con una solución saturada de amoniaco en etanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se sometió a RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 50 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para dar la [4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-íl]-urea (0.025 miligramos, 0.0000694 moles) como un sólido amarillo. Tiempo de retención - 2.29 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonítrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 361. 4-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2,4-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona. a) N-[4-(bifenil-3-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-M]-hidrazin-carboxamida. La mezcla del cloruro de 4-(bifenil-4-ilamino)-tíeno-[2,3-c]-piridin-2-carbonilo (0.1 gramos, 0.000262 moles) y trimetil-silil-azida (0.073 mililitros, 0.00055 moles), se calentó en tetracloruro de carbono a reflujo, bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 24 horas. El solvente se removió bajo presión reducida; el residuo se digirió con etanol (20 mililitros), y se agregó hidrazina (0.3 mililitros) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró a través de un cojín de CeliteMR, y se concentró, para dar la N-[4-(bifeníl-3-ilam¡no)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-il]-hidrazín-carbo?amida (0.087 gramos, 0.000232 moles) como un sólido amarillo. m/z: (M + H)+ 376. b) 4-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2,4-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona. La mezcla de la N-[4-(bifenil-3-ilamíno)-tieno-[2,3-c]-pir¡din-2-il]-hidrazin-carbo?amida (0.15 gramos, 0.0004 moles) y acetato de formamídina (0.208 gramos, 0.002 moles) en N.N-dimetil-formamida (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 1 hora. Se agregó ácido acético (0.11 mililitros, 0.002 moles), y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. El solvente se removió, y el residuo se sometió a RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 50 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para dar la 4-[4-(bifenil-4-i lamí no)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-2, 4-d ¡hidro-[ 1,2, 4]-triazol-3-ona (0.018 gramos, 0.000047 moles) como un aceite amarillo.
Tiempo de retención - 2.48 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M + H)+ 386. Ácido 5-bifenil-4-ilmetil-imidazo-[1,2,4]-pirazin-2-carboxílico. a) Etil-éster del ácido imidazo-[1,2-a]-pirazin-2-carboxílico. La mezcla de amino-pirazina (3.0 gramos, 0.03316 moles) y 2-píruvato de bromo-etilo (4.77 mililitros, 0.0379 moles) en etanol anhidro (150 mililitros) se calentó bajo un flujo continuo de nitrógeno a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se trató con carbón (10 gramos), se filtró a través de un cojín de CelíteMR, y se concentró bajo presión reducida hasta 25 mililitros. La solución se agregó por goteo a la solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (300 mililitros), y la capa acuosa se e?trajo con dicloro-metano (200 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se suspendió en éter (40 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar el etil-éster del ácido imidazo-[1,2-a]-pírazin-2-carbo?íl¡co (1.4 gramos, 0.0073 moles) como un sólido g risáceo. m/z: (M + H)+ 1 92. b) Etil-éster del ácido 5-bromo-imidazo-[1 ,2-a]-pirazin-2-carboxílico. A la suspensión del etil-éster del ácido imidazo-[1 ,2-a]-pirazin- 2-carbo?ílíco (0.3 gramos, 0.0016 moles) en etanol anhidro (7 mililitros) , se le agregó por goteo una solución helada de bromo (0.16 mililitros, 0.0032 moles) en etanol anhidro (7 mililitros), y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mililitros). La capa acuosa se e?trajo con acetato de etilo (25 mililitros, tres veces) , los e?tractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se suspendió en heptano (30 mililitros), y el precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para dar el etiléster del ácido 5-bromo-imidazo-[1 ,2-a]-pirazin-2-carbo?ílico (0.075 gramos, 0.00028 moles) como un sólido amarillo. m/z: (M + H)+ 270, 272. c) Ácido 5-bifen il-4-ilmetil-imidazo-[1 ,2-a]-pirazin-2-carboxílico La mezcla del etil-éster del ácido 5-bromo-imidazo-[1 ,2-a]-pirazin-2-carbo?ílíco (0.03 gramos, 0.001 1 moles), ácido 3-bifenil-3-borónico (0.329 gramos, 0.001 7 moles), (2',6'-dimeto?i-bifenil-2-¡l)-dícíclo-pentadienil-fosfano (0.091 gramos, 0.00022 moles) , acetato de paladio (0.025 gramos, 0.0001 1 moles), y fosfato de potasio (0.71 gramos, 0.0033 moles) en tetrahidrofurano (7 mililitros), se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo continuo de nitrógeno durante 20 horas. Se agregó una solución de monohidrato de hidró?ido de litio (0.2 gramos, 0.0048 moles) en 5 mililitros de agua, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante otras 4 horas. Los solventes se removieron, y el residuo se sometió a RP-HPLC de preparación (del 10 por ciento al 40 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Microsorb C18, 100 A, 5 mieras, columna de 250 ? 46 milímetros), para dar el ácido 5-bifenil-4-ilmeti l-i midazo-[1,2-a]-pi razi n-2-carbo?íl ico (0.049 gramos, 0.00016 moles) como un sólido grisáceo. Tiempo de retención - 1.22 minutos, RP-HPLC (del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrílo/acetato de amonio acuoso 0.01M, regulada a un pH de 4.5, durante 4.5 minutos a 0.8 mililitros/minuto; ?=190 a 700 nanómetros; Génesis C18, 120 A, 4 mieras, columna de 33 ? 4.6 milímetros). m/z: (M-H)- 314. Preparación #154: 3-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-4H-[1,2,4]-oxadiazin-5-ona.
A una suspensión de la 4-(bifen¡l-4-ilam¡no)-N-h¡droxi-tíeno- [2,3-c]-piridin-2-carbo?amid¡na (0.180 gramos, 0.500 milimoles) y carbonato de sodio (0.196 gramos, 1.85 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), se le agregó por goteo cloruro de cloro-acetilo (95 mícrolitros, 1.25 milimoles). Se observó un cambio de color desde amarillo brillante hasta naranja profundo a medida que se agitaba la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida, y entonces el precipitado crudo se disolvió en tetrahidrofurano (8 mililitros). Se agregó hidruro de sodio, dispersión al 60 por ciento en aceite mineral (60 miligramos, 1.5 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido crudo se trituró con éter (15 mililitros, tres veces), acetato de etilo (15 mililitros, tres veces), y acetonitrilo (15 mililitros, tres veces), respectivamente, para dar 49.1 miligramos del producto deseado de 3-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-4H-[1 ,2,4]-oxadiazin-5-ona, como un sólido amarillo profundo. RP-HPLC (Tabla 1, Método J) R, 6.26 minutos; m/z: (M + H)+ 401. Preparación #155: 2-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-4H-[1,3,4]-o?adiazin-5-ona.
A una solución de la N'-(2-cloro-acetil)-hidrazida del ácido 4-(bifeníl-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-carbo?ílico (0.218 gramos, 0.500 milimoles) en dimetíl-formamida anhidra (12 mililitros), se le agregó yoduro de potasio (91 miligramos, 0.55 milimoles). La reacción se agitó a 60°C durante 15 minutos, en cuyo tiempo se agregó a la mezcla bicarbonato de sodio (0.168 gramos, 2.00 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante otras 5 horas, y el solvente se removió bajo presión reducida para obtener un sólido color café. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 30 por ciento al 80 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersíl C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.1 milímetros), para dar 26 miligramos del producto deseado de 2-[4-(bifenil-4-ilamíno)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-il]-4H-[1,3,4]-o?adiazin-5-ona. RP-HPLC (Tabla 1, Método J) R, 6.29 minutos; m/z: (M + H)+ 401. Preparación #156: 5-[4-( bifen il-4-i lam ino)-tieno-[2, 3-c] -pirid i n-2-il]-4-etil-2,4-dihidro-[1,2,4]-triazol-3-ona.
Una mezcla (etil-amino)-N-((4-[(4-fenil-fenil)-amino]-t¡ofeno-[2,3-c]-pírid¡n-2-il]-carbon¡l-amino)-carbo?am¡da (0.215 gramos, 0.500 milimoles) y carbonato de potasio (0.207 gramos, 1.50 milimoles) en agua destilada (12 mililitros) se agitó a 90°C durante 4 días, y a temperatura ambiente durante 3 días. El agua se removió bajo presión reducida, y el sólido crudo se disolvió en dimetilformamida (10 mililitros), y se filtró a través de un cojín de Celíte. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 30 por ciento al 70 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05 M, regulada a un pH de 4.5, durante 30 minutos a 21 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersíl C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.1 milímetros), para dar 18 miligramos del producto deseado de 5-[4-(bifenil-4-ilamino)-tieno-[2,3-c]-pirídin-2-il]-4-etíl-2,4-dihidro-[1 ,2,4]-triazol-3-ona como agujas amarillas. RP-HPLC (Tabla 1, Método ?), R, 5.99 minutos; m/z: (M + H)+ 414. Preparación #157: Metil-éster del ácido 4-(bifen-3-il)-5-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general II, se combinaron el metiléster del ácido 4-bromo-5-cloro-tieno-[2,3-c]-p¡pd¡n-2-carboxíl¡co (0.025 gramos, 0.08 milimoles), ácido 3-bifenil-boróníco (0.016 gramos, 0.08 milímoles), PdCI2 (0.035 gramos, 0.003 mílimoles), y carbonato de cesio (0.03 gramos, 0.08 milímoles) en 1 ,2-dimeto?i- etano/agua (5:1, 1 mililitro). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y se calentó a aproximadamente 100°C en un recipiente sellado durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en 2 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y luego se filtró. La solución se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el metíl-éster del ácido 4-(bifen-3-il)-5-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico como un sólido bronceado (0.02 gramos, 0.05 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 4.04 minutos; m/z: (M + H)+ 380. Preparación #158: Ácido 5-amino-4-(bifen-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general I, se combinaron el metiléster del ácido 4-(bifen-3-íl)-5-cloro-tieno-[2,3-c]-p¡ridín-2-carbo?íl¡co (0.02 gramos, 0.05 milimoles), benzofenona-imina (0.01 gramos, 0.06 milimoles), 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosf¡no)-?anteno (0.002 gramos, 0.005 milimoles), Pd2dba3 (0.0018 gramos, 0.0025 milímoles), y carbonato de cesío (0.032 gramos, 0.10 milimoles) en 1,4-dioxano (1 mililitro). La mezcla se purgó con nitrógeno, y se calentó en un tubo sellado a aproximadamente 1,000°C durante aproximadamente 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HCl 3M (5.0 mililitros), y se agitó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en 3 mililitros de sulfóxido de dimetilo, y se filtró. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (del 20 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 x 21.2 milímetros), para dar el ácido 5-amino-4-(b¡fen-3-¡l)-tieno-[2,3-c]-pipdin-2-carbo?ílico (0.003 gramos, 0.009 milimoles) como un sólido bronceado; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 1.26 minutos; m/z: (M + H)+ 347, (M-H)- 345. También se aisló el materíal de partida que se hidrolizó hasta el ácido carbo?ílíco correspondiente de ácido 5-cloro-4-(bifen-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?íl¡co (0.007 gramos, 0.019 milímoles) como un sólido bronceado; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 1.70 minutos; m/z: (M-H)" 364. Preparación #159: Metil-éster del ácido 5-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
El metil-éster del ácido 4-bromo-5-cloro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.05 gramos, 0.16 mílimoles) se suspende en apro?imadamente 5 mililitros de EtOH, y se agrega Pd al 10 por ciento sobre carbón (0.01 gramos). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y se e?puso a gas de hidrógeno en un recipiente sellado a apro?ím adamente 0.7 kg/cm2 durante apro?imadamente 48 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la solución se purificó mediante H PLC en fase inversa, para dar el metil-éster del ácido 5-cloro-tieno-[2, 3-c]-píridin-2-carbo?íl¡co como un sólido amarillo pálido (0.005 gramos, 0.02 mílimoles) ; RP-H PLC (Tabla 1 , Método ¡) R, = 1 .86 minutos; 1 H RM N (DMSO-d6) : d 9.25 (s, 1 H) , 8.21 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H) , 3.92 (s, 3H) . Preparación #160: Ácido 5-amino-4-(bifen-3-il)-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
Siguiendo el procedimiento general I , se combinaron el metiléster del ácido 5-cloro-tieno-[2 ,3-c]-píridin-2-carbo?íl¡co (0.005 gramos, 0.02 milimoles) , bifenil-3-il-amina (0.00037 gramos, 0.02 milimoles), 9, 9-dimetil-4, 5-bis-(difenil-fosfino)-?anteno (0.001 gramos, 0.002 milimoles), Pd2dba3 (0.0005 gramos, 0.0006 milimoles) y carbonato de cesio (0.017 gramos, 0.05 mílimoles) en 1 ,4-dio?ano ( 1 mililitro) . La mezcla se purgó con nitrógeno, y se calentó en un tubo sellado a apro?imadamente 1 00°C durante apro?ímadamente 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en 3 mililitros de sulfó?ido de dímetilo, y se filtró. El producto crudo se purificó mediante RP-H PLC de preparación (del 20 por ciento al 1 00 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.05M, regulada a un pH de 4.5, durante 25 minutos a 15 mililitros/minuto; ?=254 nanómetros; Hypersil C18, 100 A, 8 mieras, columna de 250 ? 21.2 milímetros), para dar el metil-éster del ácido 5-(bifenil-3-ílam¡no)-tieno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?íl¡co (0.002 gramos, 0.006 milímoles) como un sólido bronceado; RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 2.48 minutos; m/z: (M + H)+ 361, (M-H)" 359. Preparación #161: N-(3-ácido borónico-2-il-fenil)-benzamida.
El ácido 3-amino-fenil-borónico (0.05 gramos, 2.9 milimoles) se suspende en apro?imadamente 5 mililitros de dicloro-metano, y se agrega cloruro de benzoílo (0.51 gramos, 3.6 milimoles). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 10 minutos, y luego se introdujo por goteo DIPEA (1.5 mililitros, 8.7 milímoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, para dar la N-(3-ácido borónico-2-il-fenil)-benzamida como un aceite. Al reposar, el producto se cristalizó hasta un sólido blanco (0.22 gramos, 0.9 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R» = 3.95 minutos, 242 (M + H) + , 240 (M-H)-. Preparación #162: 1-fenil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-il)-fenil]-urea.
La 4-(4,4,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dio?aborolan-2-il)-fenil-amina (1.0 gramos, 4.6 milímoles) se suspende en apro?ímadamente 5 mililitros de dicloro-metano, y se agrega por goteo isocianato de fenilo (0.5 mililitros, 4.6 milímoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla de reacción se filtró para remover el producto. Se aisló un sólido blanco, y se identificó como la 1-fenil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetra met i l-[1 ,3,2]-dio?aborolan-2-il)-feníl]-urea (1.0 gramos, 2.9 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) R, = 2.36 minutos; 339 (M + H) + , 337 (M-H). Preparación #163: 2-fenil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida.
La 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-feníl-amina (1.0 gramos, 4.6 milimoles) se suspende en apro?imadamente 50 mililitros de diclorometano, y se agrega piridina (0.35 mililitros, 4.6 milímoles). La solución se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno. En seguida se agrega por goteo cloruro de fenil-acetilo (0.6 mililitros, 4.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta contener un aceite amarillo claro. Al reposar, el producto se cristalizó, dando un sólido ceroso amarillo claro. En seguida de la trituración con heptanos, luego agua, y del secado, se aisló un sólido amarillo pálido. 2-fen il-N -[4-(4, 4, 5, 5-tetra m eti l-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-feníl]-acetamida (1.2 gramos, 3.6 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i) Rt = 2.35 minutos, 338 (M + H)+, 336 (M-H). Preparación #164: Preparación del metil-éster del ácido 4-bromo-3-metil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución de di-isopropil-amina (5.2 gramos, 52 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agregó, a -78°C, n-BuLi en heptanos (2.5M, 48 milimoles), y se mantuvo a -78°C durante aproximadamente 30 minutos. Se agregó una solución de 3,5-dibromo-piridina (8.7 gramos, 37 milimoles) en tetrahidrofurano, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos adicionales. Se introdujo acetaldehído (8 gramos, 18 mílimoles) en tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y luego se mantuvo durante aproximadamente 12 horas. La mezcla de reacción cruda resultante se apagó con NaHCO3, y luego se separó en agua y EtOAc. En seguida de una extracción adicional con EtOAc, los orgánicos combinados se lavaron con N aC I saturado , y luego se secaron sobre N a2SO4. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice (7:3 de heptano/EtOAc como eluyente) , para proporcionar el 1 -(3,5-dibromo-piridin-4-íl)-etanol, el cual se llevó hacia el siguiente paso. A una solución del 1 -(3, 5-dibromo-piridin-4-il)-etanol ( 1 gramo, 3.6 milímoles) en 12 mililitros de dicloro-metano, se le agregó peryodinano Dess-Martin (1 .8 gramos, 4.4 milimoles) a 0°C. La solución se calentó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 30 minutos, luego se diluyó en dicloro-metano (20 mililitros) , y se pasó sobre una columna de gel de sílice. La concentración da la 1 -(3,5-dibromo-pir¡din-4-¡l)-etanona ( 1 gramo, 3.6 milimoles), la cual se lleva hacia el siguiente paso. A la 1 -(3,5-dibromo-piridín-4-il)-etanona (3 gramos, 1 1 mílimoles) en tetrahídrofurano (60 mililitros) , se le agregaron carbonato de cesio ( 10.6 gramos, 33 milimoles) y tioglicolato de metilo ( 1 .7 gramos, 16 mílimoles). La mezcla resultante se calentó a apro?imadamente 60°C durante apro?imadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró parcialmente al vacío. El crudo se lavó, se diluyó en EtOAc, se lavó con NaHCO3 (acuoso) diluido, y luego se purificó mediante cromatografía sobre sílice (7:3 de heptano/EtOAc como eluyente) , para proporcionar el metil-éster del ácido 4-bromo-3-metil-tieno-[2,3-cJ-piridin-2-carbo?ílico ( 1 .86 gramos, 6.5 milimoles) como un sólido grisáceo; RP-H PLC (Tabla 1 , Método i) , R, 7.1 3 minutos; m/z: (M + H) + 286 , 288. Preparación #165: Preparación del metil-éster del ácido 4-(4-bromo-fenil-am ino)-3-metil-tieno-[2,3-c]-piridi n-2-carboxílico.
A una solución del metíl-éster del ácido 4-bromo-3-metil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (preparado utilizando la preparación CB 1 ) (0.25 gramos, 0.8 milímoles) en dio?ano anhidro (4.5 mililitros) , se le agregaron 4-bromo-anilina (0.165 gramos, 0.096 mílimoles), carbonato de cesio (0.852 gramos, 2.6 mílimoles) , y XANTPHOS (0.05 gramos, 0.087 milimoles) . La mezcla se agitó, y se burbujeó gas de nitrógeno a través de la suspensión durante apro?imadamente 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó tris-(díbencil¡den-acetona)-dipalad¡o(0) (0.08 gramos, 0.079 milímoles). Luego se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla resultante durante 5 minutos, y la reacción se calentó a apro?imadamente 1 10°C durante apro?imadamente 1 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con N . N-dímetíl-formamida (3 mililitros) , y se filtró a través de un coj ín de Celite®. El filtrado crudo se purificó mediante RP-H PLC de preparación (Tabla 1 , Método k), para proporcionar el metil-éster del ácido 4-(4-bromo-feníl-amino)-3-metil-t¡eno-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?ílico (0.1 5 gramos, 0.40 milimoles) como un sólido amarillo; RP-H PLC, R, 3.46 minutos (Tabla 1 , Método i); m/z: (M + H)+ 377, 379, (M-H )- 375, 377. Preparación #1 66: Preparación de la am ida del ácido 4-(4-bromo-fenil-am ino)-3-metil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
U na solución del metil-éster del ácido 4-(4-bromo-feníl-amino)-3-metil-tieno-[2 ,3-c]-piridin-2-carbo?ílíco (0.1 50 gramos, 0.4 milímoles) en 1 0 mililitros de amoniaco 7N/MeOH , se calentó a apro?ímadamente 80°C durante apro?imadamente 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se filtró, para proporcionar la amida del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-3-metil-tieno-[2 ,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.035 gramos, 0. 10 mílimoles) como un sólido amarillo; RP-H PLC , Rt 6.34 minutos (Tabla 1 , Método i) ; m/z (M + H)+ 362, 364, (M-H)" 360, 361 . Preparación #1 67: Preparación del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-3-metil-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución del ácido 4-(4-bromo-fenil-amino)-3-metil-tíeno-[2,3-c]-pirid in-2-carbo?ílíco (0.020 g ramos, 0.053 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agregó NaOH acuoso al 30 por ciento. La solución se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 4 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en 3 mililitros de N.N-dimetíl-formamida, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar el ácido 4-(4-bromo-fenil-amíno)-3-metíl-tieno-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.002 gramos, 0.005 milímoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC, Rt 4.84 minutos (Tabla 1, Método i); m/z: (M + H)+ 363, 365, (M-H)" 361, 363. Preparación #168: Preparación de la 4-bifenil-3-il-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-ilamina.
A una solución del 3,5-díbromo-isonicotinonítrilo (0.500 gramos, 1.9 mílimoles) en MeOH, se le agregó hidrato de hidrazina (0.09 mililitros, 2 milimoles). La solución se calentó a apro?imadamente 100°C durante apro?imadamente 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó adicíonalmente empleando RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar la 4-bromo-1H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-ilamina (0.26 gramos, 0.08 mílimoles), la cual se utilizó en el siguiente paso. A la solución de 4-bromo-1H-pirazolo-[3,4-c]-pir¡din-3-ilamina (0.09 gramos, 0.4 milimoles) en 2.5 mililitros de 1 ,2-dimetoxí-etano/agua (10:1), se le agregaron PdCI2-dppf (0.003 gramos, 0.01 milimoles), Cs2CO3 (0.16 gramos, 0.5 m ¡limóles), y ácido 2-bifenil-3-il-borónico (0.066 gramos, 0.34 mi limóles). La mezcla se purgó con gas de nitrógeno, y luego se calentó a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 20 minutos en el reactor de microondas (máxima potencia de 250 vatios). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con N.N-dimetil-formamida, y se filtró a través de Celite. El residuo se purificó adicionalmente empleando RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar la 4-bifenil-3-il-1 H-pirazolo-[3,4-c]-piridin-3-ilamina (0.008 gramos, 0.08 milimoles); RP-HPLC, R, 2.28 minutos (Tabla 1, Método i); m/z: (M + H)+ 287, (M-H)' 285. Preparación #169: Preparación de la 4-bifenilen-1-il-2-(1H-tetrazol-5-il)-tieno-[2,3-c]-piridina.
A una solución del ácido 4-(bifenil-4-ilamino)-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico (0.153 gramos, 0.46 milímoles) en quinolina desgasificada (5.0 mililitros), se le agregó metal de cobre (0.015 gramos, 0.23 milímoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a apro?imadamente 230°C durante apro?imadamente 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para dar la bifenil-4-il-(1 H-pirrolo- [2,3-c]-piridin-4-il)-amina como un polvo blanco (0.026 gramos, 0.091 milimoles); RP-HPLC (Tabla 1, Método i), R, 2.65 minutos; m/z: (M + H)+ 286, (M-H)- 284. Preparación #170: Preparación del metil-éster del ácido 4-bif eni l-3-i 1-1 -(2-etoxi-carbonil-metil)-1H -pirro lo-[2,3-c]-pir idi n-2-carboxí A una solución del metil-éster del ácido 4-bromo-1 H-pirrolo-[2,3-c]-píridin-2-carbo?íl¡co (0.500 gramos, 1.96 mílimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agregaron K2CO3 (0.8 gramos, 5.9 milimoles), yoduro de tetrabutil-amonio (0.36 gramos, 1 milimol), y etil-éster del ácido 3-bromo-propiónico (0.425 gramos, 2.5 milímoles). La solución se calentó a apro?imadamente 60-80°C durante apro?imadamente 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la solución se purificó adicionalmente empleando RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar el metíl-éster del ácido 4-bromo-1-[2-eto?i-carbonil-metil)-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico (0.34 gramos, 0.98 milimoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC, Rt 2.72 minutos (Tabla 1, Método i); m/z: (M + H)+ 341; el cual se utilizó en el siguiente paso. A la solución del metil-éster del ácido 4-bromo-1-[2-eto?í-carbonil-metil)-1H-pirrolo-[2,3-c]-píridin-2-carbo?ílico (0.33 gramos, 0.97 milimoles) en 10 mililitros de 1 ,2-dimeto?i-etano/agua (10:1), se le agregaron Pd(PPh3)4 (0.1 gramos, 0.1 milimoles), Cs2CO3 (0.95 gramos, 2.9 mílimoles), y ácido 2-bifenil-3-il-borónico (0.25 gramos, 1.3 milimoles). La mezcla se purgó con gas de nitrógeno, y luego se calentó a apro?ímadamente 100°C durante apro?imadamente 12 a 24 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con N.N-dimetil-formamida, y se filtró a través de Celite. El residuo se purificó adicionalmente empleando RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar el metíl-éster del ácido 4-bifenil-3-il-1-(2-eto?¡-carbonil-metil)-1H-pirrolo-[2,3-c]-p¡ridín-2-carbo?ílico (0.337 gramos, 0.81 milimoles); RP-HPLC, R, 5.01 minutos (Tabla 1, Método n). Preparación #171: Preparación del ácido 4-bifenil-3-il-1-(2-carboxi-etil)-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carboxílico.
A una solución del metil-éster del ácido 4-bifenil-3-il-1 -(2-etoxi-carbonil-metil)-1 H-pirrolo-[2,3-c]-p¡rid¡n-2-carbo?ílico (0.24 gramos, 0.57 milímoles) en tetrahidrofurano/agua (2 mililitros, 10:1), se le agregó monohidrato de LiOH (0.035 gramos, 0.86 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante apro?imadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en 3 mililitros de N,N-dimetíl-formamida, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar el ácido 4-bifenil-3-il-1-(2-carbo?i-etil)-1 H-pirrolo-[213-c]-pir¡d¡n-2-carbo?ílico (0.048 gramos, 0.12 milímoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC, Rt 0.75 minutos (Tabla 1, Método i); m/z: (M + H)+ 387. Preparación #172: Preparación de la amida del ácido 4-bifenil-3-il-1-(2-carbamoil-etil)-1H-pirrolo-[2,3-c]-piridin-2-carbo?ílico.
Una solución del metíl-éster del ácido 4-bifeníl-3-il-1-(2-eto?i-ca rbon i I-metí I)- 1 H-pírrolo-[2,3-c]-pirídin-2-carboxíl¡co (0.10 gramos, 0.24 milimoles) en 10 mililitros de amoniaco 7N/MeOH, se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Tabla 1, Método k), para proporcionar la amida del ácido 4-bifenil-3-il-1-(2-carbamoil-etíl)-1 H-pirrolo-[2,3-c]-piridín-2-carbo?ílíco (0.035 gramos, 0.10 milímoles) como un sólido amarillo; RP-HPLC, Rt 3.84 minutos (Tabla 1, Método n).

Claims (32)

REIVI N DICACION ES
1 . Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una I C5o de apro?imadamente 20 µM o menos en un ensayo de fosforilación de COT en macrófagos. 2. U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde este compuesto también tiene cuando menos una de las siguientes propiedades: a) inhibe la señalización de pErk resultante del estímulo de LPS en un macrófago con una EC50 de apro?ímadamente 6 µM o menos; b) inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de apro?imadamente 20 µ M o menos; c) inhibe la producción de I L-1 resultante del estímulo de
LPS en macrófagos con una EC50 de apro?imadamente 20 µM o menos; d) inhibe la prod ucción de TN F-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de apro?imadamente 1 0 µM o menos; e) i nhibe la producción de I L-1 resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de apro?imadamente 1 0 µM o menos; f) inhibe el TN F-alfa inducido por LPS en un ratón con una E D50 de apro?imadamente 1 00 miligramos/kilogramo o menos; o g) inh ibe la I L- 1 ind ucida por LPS en un ratón con una E D50 de apro?imadamente 1 00 miligramos/kilogramo o menos; o h) inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una EDso de apro?imadamente 500 miligramos/kilog ramo/d ía o menos.
3. U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde este compuesto también inhibe la señalización de pErk resultante del estímulo de lipopolisacáridos en un macrófago con una EC5o de apro?imadamente 6 µM o menos.
4. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde este compuesto también inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de lípopolisacáridos en macrófagos con una EC50 de apro?ímadamente 20 µM o menos.
5. U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde este compuesto también inhibe la producción de I L-1 resultante del estímulo de lipopolisacáridos en macrófagos con una EC50 de apro?imadamente 20 µM o menos.
6. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde este compuesto también inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de lípopolisacáridos en macrófagos en la presencia de plasma, con una EC50 de apro?imadamente 1 00 µM o menos.
7. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto también inhibe la producción de IL-1 resultante del estímulo de lipopolisacáridos en macrófagos con una EC5o de apro?imadamente 100 µM o menos.
8. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto también inhibe el TNF-alfa inducido por lipopolisacáridos en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 100 miligramos/kilogramo o menos.
9. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto también inhibe la IL-1 inducida por lipopolisacáridos en un ratón con una ED5o de apro?imadamente 100 miligramos/kilogramo o menos.
10. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde este compuesto también inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 500 miligramos/kilogramo/día o menos.
11. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una IC50 de apro?imadamente 20 µM o menos en un ensayo de fosforilación de COT en macrófagos, y que tiene una fracción de la fórmula: como un componente de su estructura completa, en donde: A se selecciona a partir del grupo que consiste en N, S, O, enlace, C = C, C, y N; B se selecciona a partir del grupo que consiste en N, S, O, enlace, C = C, C, y N; D se selecciona a partir del grupo que consiste en C, N, S, O, y C = C; en donde opcionalmente está un doble enlace entre A y D, o entre B y D; en el entendido de que A, B, y D no son cada uno S al mismo tiempo, no son todos O al mismo tiempo, ni son todos C = C al mismo tiempo, ni son S-O-S ni son O-S-O; en el entendido además de que A y B no son enlaces al mismo tiempo, A-D ó B-D no son S-S, y A-D ó B-D no son O-O; U es C ó N; V es C ó N; y W es C ó N.
12. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la fracción es de la fórmula:
13. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la fracción es es de la fórmula:
14. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la fracción es es de la fórmula:
15. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la fracción es es de la fórmula:
16. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la fracción es es de la fórmula:
17. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una IC50 de apro?imadamente 5 µM o menos en un ensayo enzimátíco de MK2 HTRF en ATP 5 µM. 18. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del m ismo , de acuerdo con la reivindicación 1 7 , en donde este com puesto ta m bién tiene cuando menos u na de las sigu ientes propied ades: a) inhibe la form ación de fosfo-H sp27 resu ltante del estím ulo de LP S en un macrófago con una E C50 de apro?imadamente 10 µM o menos; b) inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos con una EC50 de apro?imadamente 20 µM o menos; c) inhibe la prod ucción de TN F-alfa resultante del estímulo de LPS en macrófagos en la presencia de plasma con una EC50 de apro?imadamente 1 0 µM o menos; d) inhibe el TN F-alfa inducido por LPS en un ratón con una
ED50 de apro?imadamente 1 00 miligramos/kilogramo o menos; o e) inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 500 miligramos/kilogramo/día o menos. 19. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde este compuesto también inhibe la formación de fosfo-Hsp27 resultante del estímulo de lipopolisacáridos en un macrófago con una EC50 de apro?imadamente 1 0 µM o menos. 20. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde este compuesto también inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estím ulo de lipopolisacáridos en m acrófagos con una EC50 de apro?imadamente 20 µM o menos. 21 . U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde este compuesto también inhibe la producción de TN F-alfa resultante del estímulo de lipopolisacáridos en macrófagos en la presencia de plasma con una EC5o de apro?imadamente 100 µM o menos. 22. U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 7 , en donde este compuesto también inhibe el TN F-alfa inducido por lipopolisacáridos en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 100 miligramos/ kilogramo o menos. 23. U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde este compuesto también inhibe la artritis inducida por colágeno en un ratón con una ED50 de apro?imadamente 500 miligramos/kilogramo/ d ía o menos . 24. U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene una IC50 de apro?imadamente 1 0 µM o menos en un ensayo enzímático de M K2 HTRF en ATP 10 µM , y que tiene una fracción de la fórm ula: como un componente de su estructura completa, en donde: A se selecciona a partir del grupo que consiste en N , S, O, enlace, C = C, C, y N; B se selecciona a partir del grupo que consiste en N, S, O, enlace, C = C, C, y N; D se selecciona a partir del grupo que consiste en C, N, S, O, y C = C; en donde opcionalmente está un doble enlace entre A y D, o entre B y D; en el entendido de que A, B, y D no son cada uno S al mismo tiempo, no son todos O al mismo tiempo, ni son todos C = C al mismo tiempo, ni son S-O-S ni son O-S-O; en el entendido además de que A y B no son enlaces al mismo tiempo, A-D ó B-D no son S-S, y A-D ó B-D no son O-O; U es C ó N; V es C ó N; y W es C ó N. 25. Un compuesto de la fórmula (I): (0, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, o pro-fármacos del mismo, en donde: A se selecciona a partir de N, S, O, enlace, C = C, C(J), C (J)2, y N (J); B se selecciona a partir de N , S , O, enlace, C = C, C(J), C(J)2, y N (J); D se selecciona a partir de C, N , S, O, y C=C; en donde opcionalmente está un doble enlace entre A y D, o entre B y D; en el entendido de que A, B, y D no son cada uno S al mismo tiempo, no son todos O al mismo tiempo, ni son todos C=C al mismo tiempo, ni son S-O-S ni son O-S-O; en el entendido además de que A y B no son enlaces al mismo tiempo, A-D ó B-D no son S-S , y A-D ó B-D no son O-O; U es C(J) ó N ; V es C(J) ó N ; y W es C(J) ó N ; en el entendido de que U , V, y W no son todos N al mismo tiempo; J , en cada presentación, es independientemente H o halógeno, o es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de Y-Z, -OR3, -S(R3) , -S(O) R3, -S(O)2R3, -N(R3)SO2R3, -N (R3)C(O) N (R3)2, -N (R3)C(O)R3, -N (R3)-al ifático-O-C(O)-alifátíco, -C(=O)-O-alifático-arílo, -C(=O)-O-alifático-ci cloalquilo, -C(=O)-O-alífático-heterocíclilo, -fenílo-N(R3)-alifátíco-ar¡lo , -fen i I o-N (R3)-alifátíco-cicloalquilo, fen¡lo-N (R3)-alifático-heteroc¡clilo, -fenílo-N(R3)-alifático, -fenilo-N(R3)-alifático-cicloalquilo, -fenilo-N (R3)-arilo, -fenilo-N(R3)-COOH , heterocicl¡lo-SO2-N H-fenilo-, fenilalco?ilo, y CHO; Y se selecciona a partir de un enlace, alífático, C(=0), C(=N(R3)), C( = N-N(R3)2), C( = N-OR3), S(O) y S(O2), NR3-C( = O), C(=O)NR3, N(R3)C(=O)N(R3), y NR3, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente precedido o seguido por un grupo alifático opcionalmente sustituido; Z es a, H, halógeno, CN, CF3, N(R3)2, OR3, o es independientemente una fracción opcíonalmente sustituida seleccionada a partir de alifático, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, -(CH2)a-C(O)-N(R3)2, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -C(O)CF3, -S(O)R3 y -SO2R3; X1 es un enlace, halógeno, N(R3), alifático, O, S, SO, SO2, C( = NR3), C( = N-N(R3)2), N(R3)SO2, SO2N(R3), N(R3)C(O)N(R3)S(O), N(R3)(CH2)aN(R3)C( = O), N(R3)C( = O)N(R3), C(O)O, C(O), N(R3)C(O), C(O)N(R3), N(R3)C(O)N(R3), (CH2)aN(R3), N(R3)(CH2)a, ó
(CH2)aN(R3)(CH2)a; R1 es un enlace, una fracción de la fórmula A:
(A), o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de un grupo alifático, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cicloalquilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1,1-dioxi-benzoisoti azolilo, furanilo, 1H-imidazo[1,2-a]imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo [2, 1-b] [1,3] tiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenil-sulfonilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, H-piridininona, piridinilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolo-piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidronaftílo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido por uno o más Rb; en donde, cuando r es 1, entonces Di, G-?, J1f L1f y Mi se seleccionan cada uno independientemente a partir de CRb y N, en el entendido de que cuando menos dos de D), Gi, Ji, Li, y M, son CR ; ó cuando r es 0, entonces uno de D-i, G,, L,, y Mi es NRb, uno de Di, G,, L-,, y M, es CRb, y los restantes se seleccionan independientemente a partir de CRb, S, O, y N; cuando R1 no es un enlace, entonces X2 es un enlace, N(R3), O, S, SO, SO2, C( = NR3), C( = N-N(R3)2), N(R3)SO2, SO2N(R3), N(R3)C(O)N(R3)S(O), N(R3)(CH2)aN(R3)C( = O), N(R3)C( = O)N(R3), C(O)O, C(O), N(R3)C(O), N(R3)C(O)N(R3), C(O)N(R3), (CH2)aN(R3), N(R3)(CH2)a, ó (CH2)aN(R3)(CH2)a; o cuando R1 es un enlace, entonces X2 es un enlace y R2 no es un enlace; R2 es un enlace, R3 es una fracción de la fórmula B: o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de un grupo alifático, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cicloalquilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1 ,1-dioxi-benzoisotiazolilo, furanilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirim¡dinilo, ¡midazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenil-sulfonilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, H-piridininona, piridinilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolo-piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidronaftilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, c¬ to en d ond e cad a uno de los g rupos anteriores puede esta r opcion a lm ente sustituido por uno o m ás R b; en donde, cuando m es 1 , entonces D2, G2, J2, L2, y M2 se seleccionan cada uno i ndependientemente a partir de CRd y N , en el entendido de que cuando menos dos de D2, G2, J2, L2, y M2 son C Rd; ó cuando m es 0, entonces uno de D2, G2, L2, y M2 es N Rd, uno de D2, G2 , L2, y M2 es C Rd, y los restantes se seleccionan independientemente a partir de C Rd, S , O, y N ; Rb y Rd son un anillo de cícloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, fusionado con el anillo que el que esté unido; ó Rb y Rd, en cada presentación, son independientemente hidrógeno, un halógeno, -OR3, NO2, OCF3, OH , CF3, CN , C(O) H , C(O)OH , OCH3, o se seleccionan a partir de un grupo alifático, alcoxilo, alífático-C(O)-, alífático-O(O)C-, alifático-S-,alifático-S(O)p-, grupos amido, amino, amíno-alcoxilo, arílo, aril-alcoxilo-, aril-alifático-, ariloxilo, arilo-C(O)-, arilo-O(O)C-, arilo-S-, arilo-S(O)p, aril-alífático-S-, carbo?amído, cicloalquílo, cicloalquil-alcoxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquil-alifático-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo-O(O)C-, cícloalquilo-S-, cícloalquil-alífático-S-, cicloalquilo-S(O)p-, hetero-ciclilo, hetero-cíclo-alco?ilo, hetero-cíclo-alifátíco, hetero-ciclilo?ilo, hetero-ciclilo-C(O)-, hetero-cíclilo-O(O)C-, hetero-ciclo-S-, hetero-cíclo-S(O)p-, hetero-ciclo-alífático-S-, CF3-carbonil-amino, CF3-sulfonamido, -Z1-C(O) N( R3)2, -ZJN (R3)-C(O)- R4, -ZJN(R3)-S(O)2-R4, -ZJN(R3)-C(O)-N(R3)-R4, -N(R3)-C(O)R3, -N(R3)-C(O)OR3, -O-R -C(O)-heterociclilo-OR3, Re y -CH2ORe, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido; p es 1 ó 2; Re, en cada presentación, es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -(C?-C8)-NRfR9, -Q-(CH2),-NRfR9, -Q-(CH2)t-O-alquilo, -Q-(CH2), -S-alquilo, ó -Q-(CH2),-OH; Rf y R9 son cada uno independientemente H, un grupo alifático, alcanoílo, o SO2-alquilo; ó Rf, R9, y el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman juntos un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t es un entero de 2 a 6; Q es un enlace, O, S, S(O), S(O)2, ó NRh; Rh es H o un grupo alifático; Z1, en cada presentación, es independientemente un enlace covalente o un grupo alifático; R3, en cada presentación, es H, CN, CF3, o se selecciona independientemente a partir del grupo opcionalmente sustituido alifático, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, -(CH2)a-C(O)-N(R4)2, -OR4, -C(O)R\ -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -C(O)CF3, -S(O)R5, y -SO2R5; a es un entero de 1 a 5; R4, en cada presentación, es H o una fracción opcionalmente sustituida independientemente seleccionada a partir de alifático, aril-alifático, cicloalquil-alifático, heterociclil-alifático, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo; R5 es H ó CF3, o es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada a partir de alifático, arilo, y heterociclilo; en el entendido de que: cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; X1 es O, S(O)n, C = CH2, CH-CH, CH(OH), C( = O), C( = L)NH, OCH2, CH2, ó C(OH)(CH2OH), en donde n es 0, 1, ó 2; entonces RJX2-R2 no es fenilo, cicloalquilo, piridinilo, furanilo, ó 1 ,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, COOR, NHC(=O)R, C( = O)NHR, COR, NH2, CN, 1 -pirazolilo, o alcoxilo; en donde R es H o se selecciona a partir de alquilo, alquil-arilo, y morfolinilo, en donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido; cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; entonces XJRJX2-R2 no es H, Cl, Br, ó -SCH2C( = O)NH2; cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es
C; entonces U no es C(J), en donde J es: cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; X1 es O, S(O)n, C = O, ó NCH3, en donde n es 0, 1, ó 2; o cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; X1-R1-X2-R2 es morfolinilo; entonces Y-Z no es: -C(=O)-NH-CH3, -C( = O)-N(CH3)2, -C( = O)-NH-(CH2)2OH, -C( = O)-NH-CH(CH3)-C( = O)-OH, -C( = O)-NH-CH2OH, -C( = O)-NH-CH2-C( = O)-OCH3, -C( = O)-NH-CH2-C( = O)-NH2, -C( = O) = NH-CH2-CHO, -C( = O)-CH(CH3)-C( = O)-NHCH3, -C( = O)-CH2-CN, -CH = CH-C( = O)-NH2, -CH(OH)-CH(OH)-C( = O)-NHCH3, -C = N(CH3)NH2, -C = N(H)-OCH3, -O-fenilo, en donde el fenilo está sustituido por -CH2 = CH2-C( = O)-OH, -CH2OH, ó -NH-C( = O)-O-C(CH3)3, -C( = O)-fenil-morfolinilo, oxadiazolilo opcionalmente sustituido por NH2, S, CH3, -NH-CH3, o fenilo, triazolilo opcionalmente sustituido por CH3 ó por CH3 y NH2, ¡soxazolilo sustituido con NH2, cuando U es CH, V es N, W es CH, B es S, A es CH, D es C, y X1 es NH, entonces Y-Z no es -C(=O)-NH-CH3, ni cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; Y-Z es -C( = O)NH2, entonces XJRJX2R2 no es: cuando U es CH; V es N; W es CH; B es S; A es CH; D es C; entonces X1-R1-X2-R2 no es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de CF3, Cl, ó F; y cuando A es C(J); D es C; y hay un doble enlace entre A y D; B es S; U es N; V es C; W es C; Y-Z es H, metilo, etilo, o propilo; X1-R1-X2-R2 es -NH2; entonces J no es un fenilo sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J es NH2 ó NHCH3; Y es un enlace; Z se selecciona a partir de fenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tienilo, 1 ,3-dihidro-benzo[c]¡sotiazolilo, ciciohexilo, ciclopentilo, etilo, ¡midazoMIo, metilo, furanilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidro-furanilo, tiazolilo, tienilo, y 1,1-dióxido de tiomorfolina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o Z es -CH = CH-CH3; entonces XJRJX2-R2 no es -C( = O)NH2; cuando la fórmula (I) es: en donde: J es -C( = O)NH2; Y es un enlace;
Z es ciciohexilo, tiazolilo, o fenilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es NH2 ó NHCH3; Y es un enlace; Z se selecciona a partir de fenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tienilo, 1 ,3-dihidro-benzo[c]isot¡azolilo, ciciohexilo, ciclopentilo, etilo, imidazolilo, metilo, furanilo, fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinílo, pirrolilo, tetrahidro-furanilo, tiazolilo, tienilo, y 1,1-dió?ido de tiomorfolina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, ó Z es -CH=CH-CH3; entonces J no es -C(=O)NH2; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es etilo o propilo, y Z es fenilo u OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J es -C( = 0)-NH-R, en donde R se selecciona a partir de fenilo, pirazolilo, piridilo, isoxazolilo, y piridinilo, y puede estar opcionalmente sustituido; J1 es H, piridinilo, o tetrahidrofuranilo; Y es -C( = O) o un enlace; y Z es metilo, etilo, tetrahidro-piranilo, OCH3, o piperidinilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: XJRJX2-R2 es -C( = O)-NH-R3, en donde R3 se selecciona a partir de fenilo, pirazolilo, piridilo, iso?azolilo, y piridinilo, y puede estar opcionalmente sustituido; Y es -C(=O) ó un enlace; Z es metilo, etilo, tetrahidro-piranilo, OCH3, o piperidinilo opcionalmente sustituido; y J1 es H, piridinilo, o tetrahidro-piranilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J1 es Cl, F, ó H; J2 es -CH2-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido; -CH2CH2CH2-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; -CH2-CH2-morfolinilo ó CH2-CH2-CH2-morfolinilo; J3 está opcionalmente sustituido, y se selecciona a partir de -C( = O)-NH-ciclopentilo, -C( = O)-NH-ciclohexilo, -C(=O)-NH-CH2CH3, -C( = O)-NH-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, -C( = O)-NH-CH(CH2-fenilo)-CO2CH3, -C( = O)-NH-CH(CO2CH3)-CH2-fenilo,
-C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-fenilo, -C( = O)-tetrahidro-quinolinilo, -C( = O)-NH-CH(CH3)-CH2-CH3, -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-CO2CH3, -C(=O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-oxazolilo; -C(=O)-NH-CH(-CH2-fenilo)- C( = O)-NH2, -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-N(CH3-CH2-S-CH3)- C( = O)-OCH3, -C( = O)-NH-CH(CH(CH3)2)-C( = O)-OCH3, -C( = O) = NH-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-OC(CH3)3, -C( = O)-NH-CH-(CH2-fenilo)-C( = O)-OCH2CH3, -C( = O)-NH-CH(CH3)-fenilo, -C( = O)-NH-CH(-CH2-tienilo)- C( = 0)-OCH3, -C( = O) = NH-CH(tiazolilo)-C( = O)-OCH3, y -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-tetrazolilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 se selecciona a partir de H, pentilo, -CH2-CH2-piperidinilo, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-piridinilo, -CH2-CH2-CH2-morfolinilo, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-pirrolidinilo, -N(CH2CH3)2, -CH2-CH2-ciclohexilo, -CH2-CH2-N(CH(CH3)2, -CH2-CH2-OCH2CH3, -CH2-CH2-CH2-OCH2-fenilo, -CH2-tetrahidro-furanilo, -CH2-CH2-morfolinilo, en donde el morfolinilo está opcionalmente sustituido, -CH2-CH2-O-fenilo, -C( = O)-O-C(CH3)3, y COOH; y J2 es -C( = O)-NH-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo ó -CH2-CH2-morfolinilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es OCH3 ó CH3; J2 es -C( = O)-NH-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo ó -C( = O)-NH-CH(CO2CH3)-CH2-fenilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 es H, OH, ó -CH2-CH2-morfolinilo; J2 es H ó -S-CH2-CH2-CH3; J3 es -C( = O)-NH-CH(-CH2-fenilo)-CO2CH3, ó -C(=O)-C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es OCH3; cuando la fórmula (I) es: en donde: J está opcionalmente sustituido, y se selecciona a partir de 1 ,2,4-triazolilo, pirazolilo, y pirazinilo; Y es un enlace; Z es H ó CH3; entonces X -R1-X2-R2 no es OCH3; cuando la fórmula (I) es: en donde: Y es un enlace; Z es H ó CH3; X1-R1-X2-R2 está opcionalmente sustituido, se selecciona a partir de 1 ,2,4-triazolilo, pirazolilo, o pirazinilo; entonces J no es OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J es H ó CH3, y J1 es tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: Y es -C(=O), y Z es fenilo opcionalmente sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es -NH-C(=O)-NH2, NH2, ó piridinilo; Y es -C( = O); y Z es tienilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: Y es -C( = O), y Z es fenilo sustituido con dos metilos; cuando la fórmula (I) es: en donde: J se selecciona a partir de H, -NH-C(=O) = NH-CH(C(C = O)OH)-CH2-CH2)CH3)2, CH3, isopropilo, -NH-CH2CH3, y -NH-CH2-CH2OH; J1 se selecciona a partir de ciciohexilo, ciclopentilo, piridinilo, y fenilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace; Z se selecciona a partir de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, ciciohexilo, ciclopentilo, y fenilo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X2-R2 no es -NH-etilo, en donde el etilo está opcionalmente sustituido con OH; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J es -C(=O)-C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J es H ó -C(=O)-OCH3; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es -C(=0), y Z es fenilo sustituido; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde:
J1 se selecciona a partir de: -C(=O)- OCH3, -CH2OH, CHO, -CH = CH-CHO, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2CH2CH3, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CO2Na, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CO2Ca, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)- CH2CO2H, 2,2-dimetil-1,3-dioxano sustituido, y -CH = CH-CH2-CH(OH)-CH2-C( = O)-CH2-CO22CH2CH3; J3 se selecciona a partir de etilo, bencilo sustituido, -CH2-CH2-CH(fenilo)-CH3, y fenilo sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 se selecciona a partir de -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2CO2CH2CH3, 4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona, 2,2- dimetil-1 ,3-dioxano opcionalmente sustituido, y -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2CO2Ca; J2 se selecciona a partir de -C(CH) = CH2, ciclopropilo, y ciciohexilo; J3 se selecciona a partir de -CH = CH-CH3, hexilo normal, butoxilo, 2-pirimidinilo, 2-tienilo, 2-furanilo, piperazinilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxilo opcionalmente sustituido, y bencilo opcionalmente sustituido; Y es un enlace, y Z es H, entonces X1-R -X2-R2 no es fenilo sustituido con F, o fenilo sustituido con F y CH3; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 se selecciona a partir de -CH = CH-CH(OH)-CH2CH(OH)-CO2CH2CH3, -CH = CH-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-CO2H, -CH = CH-CH(OH)-CH2CH(OH)-CH2CO2Ca, 4-hidroxi-tetrahidro-piran-2-ona, 2,2-dimetil-1,3-dioxano sustituido, -CH = CH-CH(OH)-CH2-C( = O)-CH2CO2CH2CH3, -CH = CH-CH(OH)-CH2-C( = O)-CH2-CH2-CO2CH2CH3, -CH = CH-C( = O) = CH2-C( = O)-CH2CO2CH2CH3, y -CH = CH-C( = O)- CH(OH)-CH2-CO2CH2CH3; J2 se selecciona a partir de H, isopropilo, metilo, propilo normal, hexilo normal, -C(CH3) = CH2, y ciclopropilo; J3 se selecciona a partir de H, isopropilo, fenilo, propilo normal, Cl, OCH3, N(CH3)2, bencilo, butilo, etilo, metilo, isobutilo, y ciclopentil-metilo; Y es un enlace; y Z se selecciona a partir de metilo, isopropilo, propilo normal, etilo, butilo normal, Br, Cl, hexilo, -CH = CH2, fenilo, 2-naftilo, y 3-piridilo; entonces X1-R1-X2-R2 no es fenilo sustituido con F, Cl, ó CH3, o fenilo sustituido con F y CH3; cuando la fórmula (I) es: en donde J1 es OH ó H; y J2 es -C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está sustituido con CH3 y fenil-carbonilo; entonces XJRJX2-R2 no es -OCH3-CF3 u OH; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es CH2, -CH(OH), ó -C( = O); Z es ¡soquinolinilo, ó Z es fenilo opcionalmente sustituido con OH; un compuesto de la fórmula (I) no es: /R» en donde X1-R1-X2-R2 es -NH-tiazolilo, en donde el tiazolilo está opcionalmente sustituido con CN; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J es -NH-tiazolilo, en donde el tiazolilo está opcionalmente sustituido con CN; un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde J1 es H ó -C(=O)-N(CH3)2; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es tetrahidro-furanilo sustituido, y J2 es CN, etilo, CH3, ó H; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 es tetrahidro-furanilo sustituido, y J2 es CN, etilo, metilo, ó H; un compuesto de la fórmula (I) no es: cuando la fórmula (I) es: en donde: J' es H ó CH3; J2 es fenilo sustituido con F; Y es un enlace; y Z es piridazinilo, pirimidinilo, ó piridinilo; entonces X1-R1-X2-R2 no es Cl; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde Y es un enlace, y Z es piridinilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: Y es -C( = O), y Z es fenilo opcionalmente sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 es H u OH; J2 es fenilo sustituido con F, tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido, ó -C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; J3 es H ó -S-propilo; Y es un enlace; y Z es piridinilo, NH2, ó H; entonces XJRJX2-R2 no es -NH-CH2C(=O)-OCH2CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH2-benzo[1,3]dioxazolilo, -NH-benzo[1 ,3]-dio?azolilo, -NH-CH2-fenílo, -NH-CH2-CH(CH2CH3)2, -NH-CH2CH2-OEt, en donde Et está sustituido con OH, -NH-CH2-C(=0)-NH-CH(CH2-CH(CH3)2)-COOH, -NH-C( = O)-OCH2CH3, -NH-CH2-C( = O)OH, ó -NH-CH2CH2-OCH2-CH2-CH2OH; cuando la fórmula (I) es: en donde:
J' es H u OCH3, J2 es H, -C( = 0)-CH(-CH2-fenilo)-C( = O)-OCH3, ó -C( = O)-NH-C (-CH2-fenilo)H-C( = O)-OCH3; y J3 es H ó -CH2-CH2-morfolinilo; entonces X no es butilo, pentilo, o fenilo; un compuesto de la fórmula (I) no es: en donde: J1 no es -C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; cuando la fórmula (I) es: en donde: J1 es -CH = CH2 ó -S-propilo; J2 es -C(=O)-piperazinilo, en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido; J3 es H ó -SO2-fenilo; J4 es H u OH; Y es un enlace; y Z es fenílo opcionalmente sustituido; entonces X1-R1-X -R2 no es -CH = CH2 ó -S-propilo; un compuesto de la fórmula (I) no es:
26. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 25, en donde B es S, N u O; X1 es un enlace, O, S, ó NH. 27. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 26, en donde: U es CH; V es N; W es CH ó CNH2; A es CH; D es C, y hay un doble enlace entre A y D; B es S ó N; Y-Z es tetrazol, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)NR3OR3, -NR3C( = O)R3, ó -C( = O)OR3; X1 es un enlace, O, ó NH; y R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de fenilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 1 ,1-dioxi-benzoisotiazolilo, furanilo, 1H-imidazo[1,2-a]imida zolilo, imidazo [1 ,2-a]pirid inilo, imidazo [1,2-a]pirimidinilo, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenil-sulfonilo, ftalazinilo, piperidinilo, pirazolilo, H-piridininona, piridinilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolo-piridinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidronaftilo, tetrahidropiranilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo,
C OÍJCO
28. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 27, en donde: R1 es fenilo o piperidinilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con Rb.
29. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 28, en donde: Y-Z es un tetrazol, -C(=O)N(R3)2, -C(=O)NR3OR3, ó -C( = O)OR3.
30. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolítos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 29, en donde: X1 es NH o un enlace; B es S.
31. Un compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabolitos del mismo, isómeros del mismo, o pro-fármacos del mismo, de acuerdo con la reivindicación 30, en donde: Y-Z es -C(=O)N(H)2; y X2 es un enlace, NH, ó CH2, y R2 es benzoxazolilo insustituido, o fenilo opcionalmente sustituido con OH, CN, CONH2, ó Br.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el compuesto es: en donde Rd se selecciona a partir de OH, CN, H, y CONH2. RESU MEN U n compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la Fórmula (I) , en donde los sustítuyentes son como se definen en la presente, los cuales son útiles como inhibidores de quinasa . * * * * *
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Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
JP4895807B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 変性疾患／損傷の治療方法
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
PE20061119A1 (es) * 2005-01-19 2006-11-27 Aventis Pharma Sa PIRAZOLO PIRIDINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE CINASAS FAK, KDR Y Tie
FR2888579A1 (fr) * 2005-07-13 2007-01-19 Aventis Pharma Sa Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7767657B2 (en) 2005-02-16 2010-08-03 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US7625890B2 (en) * 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX335993B (es) * 2005-12-30 2016-01-07 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro.
JP4929468B2 (ja) * 2006-03-10 2012-05-09 国立大学法人京都大学 クロスカップリング反応を用いたオリゴマー化合物の合成方法
CA2644910C (en) * 2006-03-31 2014-01-28 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
JP4862994B2 (ja) * 2006-04-26 2012-01-25 日産化学工業株式会社 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の選択的製造方法
EP2032538A2 (en) * 2006-06-08 2009-03-11 Array Biopharma, Inc. Quinoline compounds and methods of use
CA2667961A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
JP2008174495A (ja) * 2007-01-19 2008-07-31 Reverse Proteomics Research Institute Co Ltd 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
RS58449B1 (sr) 2007-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila
PL2215094T3 (pl) * 2007-11-15 2016-09-30 Związki heterocykliczne zawierające n
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
US8841312B2 (en) 2007-12-19 2014-09-23 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8389533B2 (en) * 2008-04-07 2013-03-05 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
ME02340B (me) * 2008-06-10 2017-02-20 Abbvie Inc Triciklična jedinjenja
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP3643312A1 (en) 2009-05-22 2020-04-29 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
AU2010249380B2 (en) 2009-05-22 2015-08-20 Incyte Holdings Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
US8796297B2 (en) 2009-06-30 2014-08-05 Abbvie Inc. 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
HUE028259T2 (en) 2009-08-10 2016-12-28 Samumed Llc Inhibitors of Wnt signaling signal indazole and their therapeutic use
US8846673B2 (en) 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
AU2010289359A1 (en) * 2009-09-03 2012-03-29 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
KR20180126619A (ko) 2009-10-09 2018-11-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
AU2010326030A1 (en) * 2009-12-01 2012-06-07 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
UY33071A (es) 2009-12-01 2011-05-31 Abbott Lab Nuevos compuestos tricíclicos
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
US8680108B2 (en) * 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
EP3305073B1 (en) 2009-12-21 2019-05-15 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CA2780922A1 (en) 2010-02-11 2011-08-18 OSI Pharmaceuticals, LLC 7-aminofuropyridine derivatives
CN102985417B (zh) 2010-03-10 2015-01-28 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
EP2544679B1 (en) 2010-03-12 2019-05-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
EA035981B1 (ru) 2010-05-21 2020-09-09 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
US20130172378A1 (en) * 2010-09-14 2013-07-04 Glaxosmithkline Llc Combination of BRAF and VEGF Inhibitors
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EP2640725B1 (en) 2010-11-19 2015-01-07 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
PT2937349T (pt) 2011-03-23 2017-03-24 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
US9890200B2 (en) 2011-04-12 2018-02-13 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
US9642888B2 (en) * 2011-04-12 2017-05-09 Moerae Matrix, Inc. Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
KR101916928B1 (ko) 2011-07-22 2018-11-08 글락소스미스클라인 엘엘씨 조성물
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR101982475B1 (ko) 2011-09-02 2019-05-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
SG11201400666PA (en) 2011-09-14 2014-09-26 Samumed Llc Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
KR101832284B1 (ko) * 2012-01-13 2018-02-26 주식회사 엘지생활건강 피부 주름 개선 및 탄력 증진용 조성물
WO2013126856A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
HUE046216T2 (hu) 2012-05-04 2020-02-28 Samumed Llc 1H-pirazolo [3,4-b]piridin-származékok és terápiás alkalmazásuk
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
CN104471058A (zh) * 2012-06-13 2015-03-25 弗雷德哈钦森癌症研究中心 包含硫族化物的组合物及相关方法
IN2015DN00085A (es) * 2012-07-10 2015-05-29 Bayer Pharma AG
AR092198A1 (es) 2012-08-24 2015-04-08 Glaxosmithkline Llc Derivados de pirazolopirimidinas
JP6496246B2 (ja) * 2012-10-05 2019-04-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
BR112015010620A2 (pt) * 2012-11-08 2017-07-11 Pfizer compostos heteroaromáticos e seus usos como ligantes de dopamina d1
CN113384545A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
KR20150085081A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
RU2643371C2 (ru) 2012-11-20 2018-02-01 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
BR112015011400A8 (pt) 2012-11-20 2019-10-01 Glaxosmithkline Llc composto, composição farmacêutica, composição de vacina, e, uso de um composto
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
SI3489239T1 (sl) 2013-03-06 2022-04-29 Incyte Holdings Corporation Postopki in intermediati za pripravo zaviralca JAK
ES2638317T3 (es) * 2013-04-04 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-quinazolinamina y N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-quinazolinamina como inhibidores de PERK
US20160129112A1 (en) * 2013-05-28 2016-05-12 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Pyrophosphate
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
WO2015027214A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Vanderbilt University Substituted thieno[2,3-c]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
EP3134087B1 (en) * 2014-04-25 2020-03-18 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
NZ716494A (en) * 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) * 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
AU2015274781C1 (en) * 2014-06-10 2019-08-08 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMs) and uses thereof
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
DK3230289T3 (da) * 2014-12-11 2019-10-28 Natco Pharma Ltd 7-(Morpholinyl)-2-(N-piperazinyl)-methylthieno-2, 3-c]pyridinderivativer som anticancer-lægemidler
ES2843522T3 (es) 2015-02-27 2021-07-19 Incyte Corp Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación
CN104829629B (zh) * 2015-03-26 2017-03-15 天津药物研究院有限公司 含磺酰胺基的四氢噻吩并[2,3‑c]吡啶衍生物、其制备方法和用途
RU2017134509A (ru) 2015-04-24 2019-04-04 Омерос Корпорейшн Ингибиторы pde10 и соответствующие композиции и способы
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016210294A1 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 Promega Corporation Thienopyrrole compounds and uses thereof as inhibitors of oplophorus-derived luciferases
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
MX2018004605A (es) 2015-10-16 2018-11-29 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo-[1,2- a]-pirrolo-[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)-pirrolid in-1-carboxamida y formas en estado solido de la misma.
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US9920045B2 (en) 2015-11-04 2018-03-20 Omeros Corporation Solid state forms of a PDE10 inhibitor
MX2018005694A (es) 2015-11-06 2018-11-09 Samumed Llc 2- (1h-indazol-3-il) -3h-imidazo[4,5-c] piridinas y usos antiinflamatorios de las mismas.
WO2017156398A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax
WO2017207387A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spiro condensed azetidine derivatives as inhibitors of the menin-mml1 interaction
CN109476660B (zh) 2016-06-01 2023-04-04 拜斯丽治疗有限公司 N-(5-(3-(7-(3-氟苯基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基丁酰胺的制备方法
US10154992B2 (en) 2016-07-12 2018-12-18 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating HIV infection
WO2018024602A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Bayer Aktiengesellschaft 2,7-diazaspiro[4.4]nonanes
MX2019002959A (es) * 2016-09-14 2019-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores biciclicos condensados de la interaccion de menina-mll.
EP3512857B1 (en) 2016-09-14 2021-02-24 Janssen Pharmaceutica NV Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
KR102593742B1 (ko) 2016-10-21 2023-10-24 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카복사마이드를 사용하는 방법 및 wnt/b-카테닌 신호전달 경로 억제제로서의 그들의 용도
US10758523B2 (en) 2016-11-07 2020-09-01 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
EP3555103B1 (en) 2016-12-15 2021-09-22 Janssen Pharmaceutica NV Azepane inhibitors of menin-mll interaction
JP7161475B2 (ja) 2016-12-28 2022-10-26 プロメガ コーポレイション 官能化ｎａｎｏｌｕｃ阻害剤
WO2018165581A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
US11564922B2 (en) 2017-03-09 2023-01-31 Abbvie Inc. Methods of treating crohn's disease and ulcerative colitis
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
CN108047087B (zh) * 2018-01-18 2020-06-05 河南省科学院化学研究所有限公司 3’-(4-溴萘-1-基)[1，1’-联苯基]-4-腈及其合成方法
SI3746429T1 (sl) 2018-01-30 2023-01-31 Incyte Corporation Postopki za pripravo (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil) piperidin-4-ona)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
UA127357C2 (uk) 2018-04-18 2023-07-26 Констеллатіон Фармацеутікалс, Інк. Модулятори метилмодифікуючих ферментів, композиції та їх використання
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11560388B2 (en) 2019-03-19 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
CR20230057A (es) 2020-07-02 2023-08-15 Incyte Corp Compuestos tríciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL71661A0 (en) * 1983-04-27 1984-07-31 Boehringer Ingelheim Kg 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CA2333770A1 (en) * 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6713474B2 (en) * 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
WO2000075145A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
FR2814165B1 (fr) * 2000-09-15 2002-11-22 Adir Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA03008560A (es) * 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030225098A1 (en) * 2002-03-21 2003-12-04 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
MEP53508A (en) * 2002-06-06 2011-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
CA2502429A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US7512703B2 (en) * 2003-01-31 2009-03-31 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method of storing data concerning a computer network
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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