ES2638317T3 - Nuevos derivados de N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-quinazolinamina y N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-quinazolinamina como inhibidores de PERK - Google Patents

Nuevos derivados de N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-quinazolinamina y N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-4-quinazolinamina como inhibidores de PERK Download PDF

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Yannick Aimé Eddy Ligny
Nathalie Claudie Isabelle Amblard
Matthias Luc Aimé VERSELE
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** un tautómero o una forma estereoisómera del mismo, en el que R1 es -Ar1, -O-Ar1 o -NH-Ar1; Ar1 es fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienilo, quinazolinilo, benzo[b]tienilo, benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo, 1,3-dihidro-1,3- dioxo-2H-isoindolilo, naftilo, isoquinolinilo, quinolinilo, cinolinilo, furanilo o 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilC1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4, halo, Ar2 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo; Ar2 es fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-4; R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o fluoro; A es CH o N; R4 es hidrógeno, cloro o fluoro; R5 es hidrógeno, -OR7 o -O-(CH2)m-O-R7; R6 es hidrógeno, -OR8 o -O-(CH2)m-O-R8; con la condición de que al menos uno de R5 y R6 no sea hidrógeno; o R5 y R6 se toman juntos para formar el radical bivalente -O-(CH2)n-O-; n es 1, 2 o 3; m es 1, 2, 3 o 4; R7 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9aR10a; R8 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9bR10b; R9a y R10a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R9a y R10a se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede contener además un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4; R9b y R10b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R9b y R10b se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede contener además un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4; p es 1 o 2; o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

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Los compuestos de la invención que se preparan en los procedimientos descritos posteriormente se pueden sintetizar en la forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Un modo de separar las 5 formas enantiómeras de los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos implica cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isómeras puras de las materias primas apropiadas, con la condición de que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se
10 sintetizaría mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materias primas enantiómeramente puras.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, bien presentes en la naturaleza o
15 bien producidos sintéticamente, bien con abundancia natural o bien en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos de Fórmula (I) radiomarcados pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H,11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
20 Según se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno/a" y "el/la" también incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por ejemplo, "un compuesto" significa 1 compuesto o más de 1 compuesto.
En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas 25 estereoisómeras de los mismos, en los que
R1 es -Ar1, -O-Ar1 o -NH-Ar1;
Ar1 es fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienilo, benzo[b]tienilo,
30 benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo, 1,3-dihidro-1,3dioxo-2H-isoindolilo o 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquil(C1-4)carbonilo, alquiloxi C1-4, halo, Ar2 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
35 Ar2 es fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo o pirazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-4;
R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o fluoro;
40 AesCHo N;
R4 es hidrógeno, cloro o fluoro;
R5 es hidrógeno, -OR7 o -O-(CH2)m-O-R7; 45 R6 es hidrógeno, -OR8 o -O-(CH2)m-O-R8;
con la condición de que al menos uno de R5 y R6 no sea hidrógeno;
50 o R5 y R6 se toman juntos para formar el radical bivalente -O-(CH2)n-O-;
n es 1, 2o 3;
m es 1, 2, 3o 4; 55 R7 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9aR10a;
R8 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9bR10b;
60 R9a y R10a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R9a y R10a se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede contener además un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4;
65
R9b y R10b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R9b y R10b se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede contener además un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y
5 alquilo C1-4;
p es 1o 2;
y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
10 En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que
R1 es -Ar1, -O-Ar1 o -NH-Ar1;
15 Ar1 es fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazolilo, indolilo, bencimidazolilo, tienilo, benzo[b]tienilo, benzofuranilo, 1Hpirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindolilo o 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilC1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4, halo, Ar2
20 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
Ar2 es fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-4;
25 R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o fluoro;
A es CH o N;
R4 es hidrógeno, cloro o fluoro; 30 R5 es hidrógeno, -OR7 o -O-(CH2)m-O-R7;
R6 es hidrógeno, -OR8 o -O-(CH2)m-O-R8;
35 con la condición de que al menos uno de R5 y R6 no sea hidrógeno;
n es 1, 2o 3;
m es 1, 2, 3o 4; 40 R7 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9aR10a;
R8 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9bR10b;
45 R9a y R10a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R9a y R10a se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede contener además un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4;
50 R9b y R10b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; o R9b y R10b se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un heterociclo monocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede contener además un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y
55 alquilo C1-4;
p es 1o 2;
y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
60 En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que
R1 es -Ar1, -O-Ar1 o -NH-Ar1; 65
imagen6
5
15
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35
45
55
65
R6 es -OR8;
o R5 y R6 se toman juntos para formar el radical bivalente -O-CH2-O-; R7 es alquilo C1-4; R8 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un morfolinilo; y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas
estereoisómeras de los mismos, en los que R1 es -Ar1, -O-Ar1 o -NH-Ar1; Ar1 es fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienilo, quinazolinilo, benzo[b]tienilo,
benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo, 1,3-dihidro-1,3dioxo-2H-isoindolilo, naftilo, isoquinolinilo, quinolinilo, cinolinilo, furanilo o 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilC1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4, halo, Ar2 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
Ar2 es fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos alquilo C1-4; R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o fluoro; A es CH o N; R4 es hidrógeno, cloro o fluoro; R5 es hidrógeno o -OR7; R6 es hidrógeno o -OR8; con la condición de que al menos uno de R5 y R6 no sea hidrógeno;
o R5 y R6 se toman juntos para formar el radical bivalente -O-(CH2)n-O-; n es 1, 2o 3; R7 es alquilo C1-4; R8 es alquilo C1-4; y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas
estereoisómeras de los mismos, en los que R1 es -Ar1; Ar1 es fenilo o indolilo; en particular fenilo, indol-1-ilo o indol-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 y halo; en particular cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo y fluoro;
R2 y R3 son iguales y son hidrógeno; A es CH; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es metoxi;
R6 es OR8;
R8 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un morfolinilo; en particular R8 es metilo o 5 y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que
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10 R1 es -Ar1; Ar1 es fenilo o indolilo; en particular fenilo o indol-3-ilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo
15 que consiste en alquilo C1-4 y halo; en particular cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en metilo y fluoro; R2 y R3 son iguales y son hidrógeno; 20 AesCH; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es metoxi; 25 R6 es metoxi; y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. 30 En una realización, la presente invención trata de nuevos compuestos de Fórmula (I), tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en los que R1 es -Ar1 o -O-Ar1;
35 Ar1 es fenilo, piridinilo, indazolilo, pirazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tienilo, benzo[b]tienilo, benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo, 1,3-dihidro-1,3dioxo-2H-isoindolilo o 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilC1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4, halo, Ar2 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
40 Ar2 es fenilo, tienilo, furanilo, isoxazolilo o pirazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4; R2 y R3 son iguales y son hidrógeno o fluoro; 45 A es CHo N; R4 es hidrógeno o fluoro; R5 es hidrógeno, -OR7 o -O-(CH2)m-O-alquiloC1-4; 50 R6 es -OR8 o -O-(CH2)m-O-alquiloC1-4;
o R5 y R6 se toman juntos para formar el radical bivalente -O-CH2-O-;
55 mes1, 2, 3o 4; R7 es alquilo C1-4; R8 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un NR9bR10b;
60 R9b y R10b se toman junto con el nitrógeno al que están ligados para formar morfolinilo; y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
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indolilo es indol-1-ilo, indol-2-ilo o indol-3-ilo;
imidazolilo es imidazol-1-ilo;
bencimidazolilo es bencimidazol-1-ilo;
tienilo es 2-tienilo o 3-tienilo;
benzo[b]tienilo es benzo[b]tien-3-ilo;
benzofuranilo es 3-benzofuranilo;
1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo es 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo;
imidazo[1,2-a]piridinilo es imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;
1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo es 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo;
1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindolilo es 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo;
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo es 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo;
se debe entender que cualquiera de estos grupos heterocíclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Ar1 es fenilo, 2-piridinilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, imidazol-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzo[b]tien-3-ilo, 3-benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-2oxo-1H-bencimidazol-1-ilo;
se debe entender que cualquiera de estos grupos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Ar1 es fenilo, 2-piridinilo, indazol-1-ilo, indazol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, bencimidazol-1-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzo[b]tien-3-ilo, 3-benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo, 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo o 2,3-dihidro-2-oxo-1Hbencimidazol-1-ilo;
debe entender que cualquiera de estos grupos heterocíclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Ar1 es fenilo, indol-1-ilo o indol-3-ilo; en particular indol-1-ilo o indol-3-ilo; more en particular indol-3-ilo;
se debe entender que cualquiera de estos grupos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Ar1 es fenilo, indol-1-ilo o indol-3-ilo; en particular indol-1-ilo o indol-3-ilo; más en particular indol-3-ilo;
cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y fluoro.
5 En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Ar1 es fenilo, indazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzo[b]tienilo, benzofuranilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo o 10 imidazo[1,2-a]piridinilo;
cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilC1-4-carbonilo, alquiloxi C1-4, halo y alquilo C1-4 sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halo.
15 En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
20 R1 es -Ar1; Ar1 es fenilo, indol-1-ilo o indol-3-ilo; en particular indol-1-ilo o indol-3-ilo; más en particular indol-3-ilo;
cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y fluoro.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición 25 farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
R1 es -Ar1;
30 Ar1 es indol-1-ilo o indol-3-ilo, en particular indol-3-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, fluoro y metoxi, en particular cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y fluoro.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición 35 farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que
R1 es -Ar1; Ar1 es indol-1-ilo o indol-3-ilo; en particular indol-3-ilo;
40 cada uno sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y fluoro.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en cualquiera de las otras realizaciones, en los que uno o más de los siguientes grupos heterocíclicos en la definición
45 de Ar2 son:
tienilo es 2-tienilo o 3-tienilo;
furanilo es 3-furanilo;
isoxazolilo es 4-isoxazolilo;
pirazolilo es pirazol-4-ilo;
50 se debe entender que cualquiera de estos grupos heterocíclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos que se mencione en 55 cualquiera de las otras realizaciones, en los que
Ar2 es fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-furanilo, 4-isoxazolilo o pirazol-4-ilo;
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Alternativamente, en presencia de grupos funcionales reactivos, el experto en la técnica puede considerar ajustar las condiciones de reacción generales basándose en el conocimiento de la química estándar, para evitar reacciones secundarias no deseadas.
5 El experto apreciará que en algunas reacciones se puede usar calentamiento por microondas en lugar de calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
La preparación general de algunos ejemplos típicos se muestra posteriormente. Todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invención a menos que se menciones otra cosa o a menos que un contexto dicte otra 10 cosa.
Método A
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Esquema 1 (Método A)
15 Bajo el Método A, se puede preparar un compuesto de Fórmula (I) a través una secuencia de sustitución aromática nucleófila/desprotección/formación de enlace amida para ensamblar la cadena lateral en el armazón de quinazolina.
Un producto intermedio de fórmula (a-2) se puede preparar al hacer reaccionar un resto indolinilo o azaindolinilo apropiadamente funcionalizado y protegido con Boc ('Boc' significa terc-butiloxicarbonilo) con un derivado de 20 quinazolina de fórmula (a-1) a través del desplazamiento del halógeno (en particular un átomo de cloro) desde la posición 4 del armazón de quinazolina. La reacción se puede realizar al calentar las 2 unidades constitutivas conjuntamente en un disolvente adecuado (tal como iPrOH (2-propanol)) a entre 75°C y 115°C durante entre 1 h y 12 h. Dichas unidades constitutivas de indolinilo o azaindolinilo y quinazolina se pueden obtener bien a partir de fuentes comerciales o bien se pueden preparar fácilmente por el experto en la técnica según se describe en la
25 presente o mediante procedimientos estándar de la química orgánica.
Alternativamente, el nitrógeno en un indolinilo o azaindolinilo de fórmula (a-2) también se puede proteger mediante un grupo protector tal como alquil(C1-4)-carbonilo, p. ej. metilcarbonilo, en lugar de un grupo Boc.
30 Un producto intermedio de fórmula (a-3) se puede obtener mediante la desprotección de Boc posterior bajo condiciones ácidas (p. ej., TFA, HCl) en un disolvente adecuado (tal como DCM; dioxano).
Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar mediante una reacción de acilación de la indolina o azaindolina desprotegida de fórmula (a-3) de modo directo con un producto intermedio de fórmula (ab) en la que X es OH o Cl 35 (p. ej., a través de la formación de un enlace amida en presencia de una base (tal como iPr2NEt (diisopropiletilamina)) usando reactivos de acoplamiento estándar tales como HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio) en un disolvente adecuado tal como DMF (N,N-dimetilformamida) a temperaturas entre temperatura ambiente y 90°C; o una reacción con un cloruro de acilo). Un producto intermedio de fórmula (ab) está
40 disponible comercialmente o se puede preparar por medios estándar obvios para los expertos en la técnica.
Método B
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Esquema 2 (Método B)
5 Bajo el Método B, un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar al introducir una cadena lateral preensamblada (b-3) en el armazón de quinazolina de fórmula (a-1) como la etapa final.
Un producto intermedio de fórmula (b-2) se puede preparar mediante una reacción de acilación del resto amino
10 indolinilo o amino-azaindolinilo apropiadamente funcionalizado de fórmula (b-1) (disponible bien de fuentes comerciales o bien preparado como se describe en la presente o bien mediante procedimientos estándar de la química orgánica) de modo directo con un producto intermedio de fórmula (ab) en la que X es OH o Cl (p. ej., a través de la formación del enlace amida en presencia de una base (tal como iPr2NEt) usando reactivos de acoplamiento estándar tales como HATU, TBTU en un disolvente tal como DMF a temperaturas entre temperatura
15 ambiente y 80°C; o una reacción con un cloruro de acilo). El producto intermedio de fórmula (b-1) tiene la funcionalidad amino protegida o enmascarada como un resto precursor (tal como nitro) (representado como NP1P2).
Un producto intermedio de fórmula (b-3) se puede preparar mediante la desprotección/el desenmascaramiento del resto anilina del producto intermedio (b-2) (p. ej., mediante la reducción de un resto nitro con Pd/C en un disolvente 20 tal como MeOH o EtOH/THF bajo una atmósfera de hidrógeno).
Un compuesto de Fórmula (I) se puede preparar al hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (b-3) con un derivado de quinazolina de fórmula (a-1) a través del desplazamiento de un halógeno (más específicamente un átomo de cloro) de la posición 4 del derivado de quinazolina.
25 La reacción se puede realizar al calentar las 2 unidades constitutivas conjuntamente en un disolvente adecuado (tal como iPrOH) a entre 75°C y 115°C durante entre 1 h y 12 h. Un producto intermedio de fórmula (a-1) bien procede de fuentes comerciales o bien se puede preparar fácilmente por un experto según se describe en la presente o mediante procedimientos estándar de la química orgánica.
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Método C
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Esquema 3 (Método C) 5
Los compuestos de Fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos se pueden convertir en compuestos de Fórmula
(I) adicionales y cualquier subgrupo de los mismos, usando procedimientos conocidos en la técnica.
Bajo el Método C, la molécula se puede ensamblar (usando bien el Método A o bien el B) con un resto R1
10 adecuadamente funcionalizado (*R1) de modo que sea posible la modificación posterior (p. ej., a través de acoplamiento de Suzuki con un haluro de arilo, tal como un bromuro de arilo, realizada a entre 110°C y 125°C en un horno microondas durante 5 minutos; eliminación reductiva) para dar un compuesto de Fórmula (I) adicional.
Método D
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15 NP1P2 es una funcionalidad amino protegida o enmascarada como un resto precursor (tal como nitro)
Esquema 4 (método D)
20 Bajo el Método D, se pueden preparar productos intermedios/materias primas de indolina o azaindolina no comerciales (para los Métodos A, B, C descritos en la presente) de formulas generales (d-4) o (d-6) a través de múltiples enfoques sintéticos (no limitativos), según se ilustra en el Esquema 4 (PG significa un grupo protector tal como Boc o metilcarbonilo). Así, (d-4) se puede preparar a partir de la anilina (d-1) apropiada a través de ciclación y la posterior posible manipulación del grupo funcional (p. ej., Der Pharma Chemica 2010, 2, 378; Bioorganic &
25 Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5630; Tetrahedron 1999, 55, 1881; Organic Letters 2003, 5, 4943, Green Chemistry 2012, 14, 58, Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 9364), donde U es C-R y R puede ser H o una cadena alquílica que comprende bien uno o bien ambos átomos de carbono del anillo naciente de indolina / azaindolina. Alternativamente, se puede acceder a (d-4) a partir de (d-5) mediante desprotección. A su vez, (d-5) se puede preparar mediante la nitración de (d-3) (p.ej., el documento WO 2009/130481) o a través de la reducción de
30 un armazón adecuado (d-2) (p. ej., Synthesis, 2007, 10, 1509; documento WO 2012/069917; Synthesis 2005, 15, 2503; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 3105) con protección antes de la reducción. Dichos armazones de indol / azaindol (d-2) se pueden obtener comercialmente o pueden ser preparados por los expertos en la técnica mediante procedimientos estándar de la química orgánica partiendo de un producto intermedio de fórmula (d-1) (p. ej., Chem. Sci. 2013, 4, 29; Organic Letters 2009, 11, 1357; Journal of Organic Chemistry 2010, 75, 11),
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donde U es C-R y R puede ser H o una cadena alquílica que comprende bien uno o bien ambos átomos de carbono del anillo naciente de indol / azaindol. Por otra parte, *R4 se puede convertir en R4 sobre un armazón de indol / azaindol (d-2) adecuado mediante procedimientos estándar accesibles para los expertos en la técnica (p. ej., Heterocyclus 1986, 24, 1667; documento WO 2004/009601; Organic Letters 2003, 5, 5023). De forma similar, (d-6) se puede obtener a partir de (d-5) mediante desprotección / desenmascaramiento del resto de anilina. Adicionalmente, (d-5) se puede preparar a partir de (d-4) a través de una etapa de protección, y se puede acceder directamente a (d-4) a partir de (d-2) a través de reducción.
Las materias primas se pueden obtener comercialmente o pueden ser preparadas por los expertos en la técnica mediante procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de estas materias primas se describe con los ejemplos no limitativos adjuntos. Alternativamente, las materias primas necesarias se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados o citados, que están dentro de la experiencia normal de un químico orgánico.
Por ejemplo, una quinazolina (o un precursor de quinazolona) se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados (p. ej., documento WO 2003/051849; documento WO 2003/064399; Synthetic Communications 2012, 42, 341; J. Medicinal Chemistry 1989, 32, 847; Tetrahedron 2005, 61, 10153; Tetrahedron Letters 1980, 21, 3029; J. Heterocyclic Chemistry 2006, 43, 913). Métodos tradicionales para la preparación de 4-anilinoquinazolinas incluyen la construcción de un producto intermedio de 4-cloroquinazolina adecuado y a continuación hacer reaccionar dicho producto intermedio con una anilina sustituida adecuada en medio ácido o básico (p. ej., documento EP 0566226 (1993); documento US 5747498 (1998)). Alternativamente, el ensamblaje de la quinazolina puede ser a través de la construcción de un producto intermedio de formamidina adecuado (p. ej., Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 813).
En todas estas preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse según las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la cinasa PERK.
Por lo tanto, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos pueden ser útiles para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, del cáncer, en particular tipos secretores de cáncer, diabetes (p. ej. diabetes tipo 1), obesidad, enfermedades oculares, apoplejía, infarto de miocardio, una enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, arritmias, infecciones virales y enfermedades inflamatorias, y enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades relacionadas con priones, enfermedad de Huntington, Alzheimer y Parkinson) y similares;
en particular para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, del cáncer, en particular tipos secretores de cáncer, diabetes, obesidad, enfermedades infecciosas virales e inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades relacionadas con priones, enfermedad de Huntington, de Alzheimer y de Parkinson), y similares;
más en particular para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, del cáncer;
aún más en particular para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de tipos secretores de cáncer.
Por lo tanto, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos pueden ser útiles para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, del cáncer, en particular tipos secretores de cáncer.
En una realización, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos pueden ser útiles para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B (p. ej. linfoma de células B grande difuso, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia), insulinoma;
en particular mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B grande difuso, linfoma de células del manto, linfoma folicular, insulinoma.
En una realización, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos pueden ser útiles para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de mieloma múltiple, linfoma de células B (p. ej. linfoma de células B grande difuso, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia), insulinoma; en particular mieloma múltiple, linfoma de células B grande difuso, linfoma de células del manto, linfoma folicular, insulinoma.
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La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso como un medicamento.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en la inhibición de la actividad de cinasa PERK.
Los compuestos de la presente invención pueden tener actividad antiangiogénica.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en terapias antiangiogénicas.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de tipos secretores de cáncer.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B (p. ej. linfoma de células B grande difuso, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia), insulinoma;
en particular mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B grande difuso, linfoma de células del manto, linfoma folicular, insulinoma.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en cáncer, en particular tipos secretores de cáncer, diabetes (p. ej. diabetes tipo 1), obesidad, enfermedades oculares, apoplejía, infarto de miocardio, una enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, arritmias, infecciones virales y enfermedades inflamatorias, y enfermedades neurodegenerativas (tales como esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades relacionadas con priones, enfermedad de Huntington, Alzheimer y Parkinson) y similares.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades relacionadas con priones, enfermedad de Huntington, de Alzheimer, de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy difusos, demencia frontotemporal, demencias con patologías proteínicas mixtas (p. ej. tau, amiloide y sinucleína alfa) y similares.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el uso en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades relacionadas con priones, enfermedad de Huntington, demencia de Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer), enfermedad de Down, alteración de la memoria, deterioro cognitivo leve (MCI), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloidea cerebral, otra demencia degenerada, demencia mixta degenerada vascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal, degeneración macular asociada a la edad, angiopatía amiloidea, enfermedad de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy difusos, demencia frontotemporal, demencias con patologías proteínicas mixtas (p. ej. tau, amiloide y sinucleína alfa), demencia argirofílica granulosa, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia pugilística, ovillos neurofibrilares difusos con calcificaciones, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Hallervorden-Spatz, distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick (tipo C), enfermedad de neuronas motrices no guameña con ovillos neurofibrilares, enfermedad de Pick, parkinsonismo posencefálico, gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia debida solo a ovillos, un trastorno cognitivo, hipoxia, isquemia cerebral, demencia quirúrgica, glioblastoma o glioblastoma multiforme (GBM), lesión cerebral traumática (TBI), encefalopatía crónica, traumatismo cerebral, demencia pugilística, o trastornos quimiocerebrales (“chemo-brain”) (CB) y similares.
En una realización, dicha enfermedad o afección es cáncer, en particular tipos secretores de cáncer.
En una realización, dicha enfermedad o afección es mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B (p. ej. linfoma de células B grande difuso, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma folicular, tricoleucemia), insulinoma; en particular mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de células B grande difuso, linfoma de células del manto, linfoma folicular, insulinoma.
En una realización, dicha enfermedad o afección es cáncer hematológico.
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Etapa 1: 5-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]indolino-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 5-amino-1-indolino-1-carboxilato de terc-butilo (adquirido de la compañía Enamine) (5 g; 21,3 mmol), 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolina (adquirida de Activate Scientific Company) (5,6 g; 24,9 mmol) en iPrOH (50 ml) se agitó a reflujo durante 2 h y a continuación a temperatura ambiente durante 48 h. El precipitado se separó por
5 filtración, se lavó dos veces con iPrOH y cuatro veces con éter dietílico.
El precipitado se secó a vacío para dar 5-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]indolino-1-carboxilato de terc-butilo (9,95 g; 100%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 296 K) δ 11,15 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,37 -7,43 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,94 -4,03 (m, 8H), 3,12 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
10 Etapa 2: N-indolin-5-il-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-amina (sal de hidrocloruro)
A 0°C, se añadió 5-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]indolino-1-carboxilato de terc-butilo (3,40 g; 8,05 mmol) se añadió a HCl 4 N en dioxano (35 ml; 140 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico una vez y se secó a vacío para dar el producto intermedio 1 (N-indolin-5-il-6,7-dimetoxi-quinazolin-4-amina) como su sal de hidrocloruro (2,77 g; 96%). 1H
15 RMN (500 MHz, DMSO-d6, 297 K) δ 11,73 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 3,23 (t, J = 7,9 Hz, 2H).
Los Productos intermedios 2 -5 se prepararon mediante un protocolo análogo al que se usaba para la síntesis del Producto intermedio 1 usando las materias primas de 4-cloroquinazolina y aminoindolina apropiadas (Tabla 1)
20 Tabla 1
Producto Int.
Estructura Materias Primas
2
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3
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4
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Etapa 2: 1-5-amino-4-fluoro-indolin-1-il)-2-2-metil-1H-indol-3-il)etanona
Se hidrogenó 1-(4-fluoro-5-nitro-indolin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etanona (460 mg; 1,3 mmol) en un reactor de recipiente a presión a temperatura ambiente en THF (10 ml) y MeOH (15 ml) con Pd/C (10%) (137 mg) como un catalizador a 3 bares de presión de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se separó por filtración sobre un taco de
5 Celite®. La Celite® se lavó con DCM y MeOH. El disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (468 mg; cuantitativo).
Los Productos intermedios 9-12 se prepararon según el protocolo del Producto intermedio 8 usando 5-nitroindolina y la materia prima de ácido acético apropiada (Tabla 2)
10 Tabla 2
Producto Int.
Estructura Materias Primas
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imagen34 a) 5-nitroindolina
9
imagen35 b) ácido indol-3-acético
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imagen37 a) 5-nitroindolina
10
imagen38 b) sal de TFA de ácido 2-(6-metil-2-piridil)acético
imagen39
imagen40 a) 5-nitroindolina
11
imagen41 b) ácido 2,5-difluorofenilacético
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imagen43 a) 5-nitroindolina
12
imagen44 b) ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilacético
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4
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5
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6
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7
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53
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Método B
Ejemplo 39: 1-[5-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-4-fluoro-indolin-1-il]-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etanona (compuesto 39)
imagen154
5 Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolina (292 mg; 1,299 mmol) y el producto intermedio 8 (1-(5-amino-4fluoro-indolin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etanona) (420 mg; 1,299 mmol) en iPrOH (7,3 ml) se agitó durante 4 h a 100°C. Se añadieron agua y DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 570 mg. Esta fracción se purificó mediante LC preparativa (Fase estacionaria: sílice Sunfire 5 µm 150 x 30,0 mm), Fase móvil: gradiente desde 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH a 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de
10 MeOH) para dar 214 mg. Esta fracción se cristalizó en CH3CN y una pequeña cantidad de DIPE para dar el compuesto 39 (176 mg; 26%). M.pt: 174°C Kofler. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 10,87 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 -7,29 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,0 -6,90 (m, 2H), 4,29 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 3,21 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).
15 Los compuestos 40 -45 se prepararon según un protocolo de reacción análogo al descrito en el ejemplo 39 (Tabla 4)
Tabla 4
Co.
Estructura Materia Prima 1 Materia Prima 2
40
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41
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42
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Co.
Estructura Materia Prima 1 Materia Prima 2
43
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44
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45
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imagen173
Los compuestos 48 -52 se prepararon según el protocolo de reacción del ejemplo 46 (Tabla 5).
Tabla 5
Co.
Estructura Materia Prima
48
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49
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50
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51
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1H NMR
Compuesto 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10,97 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 -7,29 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,81 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 5 1H), 4,22 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,19 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).
Compuesto 3 : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9,44 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21 -7,30 (m, 3H), 7,13 -7,21 (m, 2H), 4,36 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,28 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
10 Compuesto 4: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 11,31 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,88 -6,91 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 11,5,7,7 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,20 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
15 Compuesto 5: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6,295 K) δ 9,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 -7,08 (m, 1H), 6,95 -6,98 (m,1H), 4,23 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,18 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).
20 Compuesto 6: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10,68 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
25 Compuesto 7: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 10,4, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,82 (s, 1 H), 6,25 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,40 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,5 Hz, 2H-parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 2,33 (s, 3H).
30 Compuesto 8: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10,86 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,09 -4,26 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,53 -3,61 (m, 4H), 3,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 2,30 -2,42 (m, 7H), 1,98 (m, 2H).
35 Compuesto 9: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9,42 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,33 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,29 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H -parcialmente oscurecido por el pico de disolvente).
40 Compuesto 10: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10,85 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 -7,01 (m, 1H), 6,88 -6,94 (m, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,16 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).
45
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Claims (1)

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