KR20150138847A - Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체 - Google Patents

Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체 Download PDF

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나탈리 클라우디에 이자벨 암블라드
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00044

의 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-퀴나졸린아민 및 N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-퀴나졸린아민 유도체에 관한 것이며, 여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 청구범위에 정의된 의미를 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 PERK의 저해제로서 유용하다. 추가로 본 발명은 그러한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물과, 의약으로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＰＥＲＫ 저해제로서의 신규한 Ｎ―（２，３―디히드로―１Ｈ―피롤로［２，３―Ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 Ｎ―（２，３―디히드로―１Ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체{NOVEL N-(2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-5-YL)-4-QUINAZOLINAMINE AND N-(2,3-DIHYDRO-1H-INDOL-5-YL)-4-QUINAZOLINAMINE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS}
본 발명은 PERK(PKR-유사 ER 키나아제) 저해제로서 유용한 N-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-퀴나졸린아민 및 N-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-퀴나졸린아민 유도체에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 그러한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물과, 의약으로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
대부분의 분비 및 막 단백질은 소포체(ER)에서 프로세싱된다(processed). ER 내로의 단백질의 유입은 미폴딩 단백질 응답(unfolded protein response; UPR)으로 불리우는 스트레스 응답 기작에 의해 ER의 능력에 의해 조정된다. UPR은 ER강 내에서의 미폴딩 단백질의 축적에 응답하는 하기 3개의 파생체로 이루어진다: IRE1/ERN1, PERK/EIF2AK3, 및 ATF6 (문헌[Walter et al., Science 2011, 334(6059): 1081-6]). ATF6 및 IRE1 둘 모두는 주로 ER-연관 분해(ER-associated degradation; ERAD) 기구의 성분, 지질 합성 유전자 및 ER 샤페론의 전사의 증가에 의해 ER의 능력을 증가시키는 반면, PERK는 진핵생물 개시 인자 2 알파(eukaryotic initiation factor 2 알파; eIF2알파)를 직접적으로 인산화시킴으로써 전체적 단백질 개시를 저해하여 드노보(de novo) 단백질 합성을 감소시킨다. UPR은 ER 항상성을 복구시키는 기능을 하며, 따라서 대부분의 생리학적 ER 스트레스 조건 하에서 세포 생존 기작으로서의 역할을 한다. 그러나, 가혹한 그리고 해결될 수 없는 ER 스트레스 하에서, UPR은 아폽토시스 촉진 인자(pro-apoptotic factor), CHOP (C/EBP 상동 단백질; GADD153)의 유도를 통하여 아폽토시스를 촉진할 수 있다.
미폴딩 단백질 응답의 이상 활성화가 매우 다양한 병상에 연루되었으며, 이는 최근에 문헌[Wang et al., J. Cell Biol 2012, 197(7):857-67]에 개관된 바와 같다. 미폴딩 단백질 응답의 PERK-파생체의 저해는 PERK-매개 단백질 번역 저해를 완화시키며, 따라서 ER 스트레스 하에서의 단백질 합성을 활성화시킨다. 이는 UPR의 활성화와 연관된 질환, 예컨대 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병), 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)) 등에서 치료적으로 유용할 수 있다. UPR-매개 세포사의 응용으로는 다발성 골수종의 치료에 있어서의 프로테아좀(proteasome) 저해제 (예컨대 보르테조밉(bortezomib)/벨케이드(Velcade)®)의 효능이 있으며, 이러한 악성 형질 세포는 면역글로불린의 구성성 분비로 인한 고 분비성 버든(burden)을 특징으로 하고, 프로테아좀 활성의 저해에 대하여 정교하게 민감한데, 상기 프로테아좀 활성은 ER을 미폴딩 단백질로 압도하고, CHOP-매개 아폽토시스를 초래한다 (문헌[Meister et al., Canc Res 2007, 67(4):1783-92]).
국제 특허 공개 WO 95/15758호에는 CSF-1R 수용체 타이로신 키나아제를 저해하는 (헤테로)아릴퀴나졸린의 제법이 기술되어 있으며, 국제 특허 공개 WO 97/03069호에는 단백질 타이로신 키나아제 저해제로서 헤테로시클릴-치환 퀴나졸린이 개시되어 있으며, 국제 특허 공개 WO 2005/070891호에는 암 및 혈관 형성의 치료에 유용한 화합물류가 기술되어 있으며, 국제 특허 공개 제2011/119663호는 PERK의 저해제인 치환 인돌린 유도체에 관한 것이다.
PERK 키나아제 활성을 저해함으로써 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병(예를 들어, 제1형 당뇨병), 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등의 치료 또는 예방에 대한 새로운 길을 여는 신규한 화합물에 대한 강한 필요성이 있다. 따라서 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 PERK의 강한 그리고 선택적인 저해제의 화학 계열에 관한 것이다. 이러한 화합물은 400가지 초과의 비관련 키나아제와 비교할 경우 뿐만 아니라 밀접하게 관련된 eIF2알파 키나아제 패밀리 구성원인 GCN2 및 PKR과 비교할 경우에도 키나아제-선택적이다. 이러한 화합물은 ER 스트레스 요인(stressor) 투니카마이신과 함께 인큐베이션된 HEK293 세포에서 10-20 nM (IC50)에서 eIF2α의 인산화를 저해한다. 이러한 PERK 저해제는 nM 농도에서 ER-스트레스 상피암 모델 (투니카마이신을 이용한 A549 세포)에서 선택적으로 항-증식성이지만, ER 스트레스의 부재 하에서는 더 적은 정도로 그러한데, 이는 세포 모델에서 이러한 분자의 선택성을 예시하는 것이다. 더욱이, 외인성 ER 스트레스 요인의 부재 하에서, 이러한 PERK 저해제는 저 nM 농도에서 선택적으로 다발성 골수종 세포주 및 특정 B-세포 림프종 세포주 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종)에서 (예를 들어, 아폽토시스 촉진 CHOP 유전자의 유도에 의해 입증되는 바와 같이) ER 스트레스를 유도하였으며, 이는 다발성 골수종 및 B-세포 림프종 모델의 ER 스트레스에 대한 고유 감응성을 확인해 주는 것이다. PERK 저해제에 의한 이러한 유도의 크기는 잘 확립된 ER 스트레스 요인, 예컨대 투니카마이신과 비견되었으며, 악성 B-세포주의 감소된 증식과 밀접하게 상관되었다. 수행된 검정에서, ER 스트레스의 유도는 PERK의 대략 50 내지 75% 저해에 상응하는 용량에서 최대임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물이 PERK 저해제로서 유용함이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병), 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
R1은 -Ar1, -O-Ar1 또는 -NH-Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴나졸리닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 시놀리닐, 푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이고;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
R6은 수소, -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이되;
단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 1개의 NR9aR10a로 임의로 치환된 C1- 4알킬이며;
R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
R9a 및 R10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9a 및 R10a는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R9b 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 1 또는 2이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 PERK를 저해하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병), 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 전술한 약리학적 특성을 고려하면, 이들이 의약으로서 사용하기에 적합할 수 있다는 것이 된다.
특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물은 암, 특히 분비성 암 유형의 치료 또는 예방, 특히 치료에 적합할 수 있다.
또한 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한, PERK 저해를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용도에 관한 것이다.
이제 본 발명을 추가로 설명할 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 측면들이 더 상세하게 정의되어 있다. 그렇게 정의된 각각의 측면은 명백하게 반대로 표시되지 않으면, 임의의 다른 측면(들)과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징(들)과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 설명할 때, 사용되는 용어는 문맥이 달리 진술하지 않으면 하기 정의에 따라 해석되어야 한다.
"치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아니라면, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택적으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 표시함을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서의 "할로"라는 용어는 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명백한 것이 아니라면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서의 "C1- 4알킬"이라는 용어는 화학식 CnH2n +1의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수이다. C1- 4알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C1- 4알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환될 수 있고, 이는 본원에 표시된 바와 같다. 본원에서 탄소 원자 뒤에 하첨자가 사용될 때, 그 하첨자는 지명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자수를 나타낸다. C1- 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하며, 따라서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그 이성체 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서의 "C1- 4알킬옥시"라는 용어는 화학식 ORb를 갖는 라디칼을 나타내며, 여기서, Rb는 C1- 4알킬이다. 적합한 C1- 4알킬옥시의 비제한적인 예는 메틸옥시 (또한 메톡시), 에틸옥시 (또한 에톡시), 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유류 (예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간에 있어서 생물학적 또는 의학적 응답을 유발하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미하는데, 상기 응답은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 역전을 포함한다.
"조성물"이라는 용어는, 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정한 양의 특정한 성분들의 조합에서 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용될 때, "치료"라는 용어는 질환의 진행의 둔화, 방해, 저지 또는 중단일 수 있지만 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 나타내는 것으로 의도된다.
중간체 및 화합물의 화학명은 시믹스 드로(Symyx draw) (버전 4.0) (악셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.))를 사용하여, 국제 순수 및 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry; IUPAC)에 의해 합의된 명명 규약에 따라 생성되었다.
Ar1 또는 Ar2 정의에 있어서의 복소환은 복소환의 모든 가능한 이성체 형태를 포함함을 의미한다.
예를 들어 Ar1 또는 Ar2라는 용어에 포함되는 탄소환 또는 복소환은, 달리 특정되지 않는다면, 적절할 경우 임의의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 복소환이 이미다졸릴일 때, 이것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있거나, 탄소환이 나프틸일 때, 이것은 1-나프틸, 2-나프틸 등일 수 있다.
본원에서 사용될 때, "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 단지 실선으로 예시되고 솔리드 웨지(solid wedged) 또는 해시드 웨지(hashed wedged) 결합으로는 예시되지 않는 결합을 갖거나, 또는 달리, 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열(configuration) (예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성체, 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물을 고려한다.
R9a와 R10a 또는 R9b와 R10b를 함께 취함으로써 형성된 포화 단환식 복소환, Ar1 또는 Ar2의 정의에 있어서의 고리 시스템 중 1개가 1개 이상의 치환체로 치환될 때마다, 상기 치환체는 고리 시스템의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다.
이상에서, 그리고 이하에서, "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 이의 입체이성체 및 이의 호변이성체 형태를 포함함을 의미한다.
이상에서 또는 이하에서 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수 입체이성체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.
거울상 이성체는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상 영상인 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
디아스테레오머(diastereomer) (또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체이며, 즉, 이것은 거울상 영상으로 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유할 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 2치환(disubstituted) 시클로알킬기를 함유할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성체, 디아스테레오머, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성체, 디아스테레오머, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할된 입체이성체는 이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할된 거울상 이성체는 이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성체가 확인될 때, 이것은 상기 입체이성체에 다른 입체 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이것은 이 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이것은 이 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이것은 이 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들이 존재할 수 있는 한 이러한 형태는, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성체 형태 및 호변이성체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다는 것이 된다.
치료 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염 및 이의 용매화물은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능한 것이 아닌 산 및 염기의 염이 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 또한 용도를 찾을 수 있다. 제약상 허용가능하든지 허용가능하지 않든지 간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 부가염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 그러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 함유하는 이의 용매화물도 적절한 유기 및 무기 염기를 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린에 의한 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산에 의한 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태와, 이의 제약상 허용가능한 부가염을 포함한다. 그러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
하기에 기술된 방법에서 제조된 본 발명의 화합물은 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있는데, 이는 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 거울상 이성체 형태의 분리 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있되, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성된다. 이러한 방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발 재료를 이용한다.
이러한 응용의 프레임워크(framework)에서, 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는 천연 발생 또는 합성 제조된, 천연적으로 풍부하거나 동위 원소 풍부 형태의, 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 동위원소 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용될 때, 단수형("a", "an" 및 "the")은, 그 문맥이 달리 명백하게 진술하지 않으면 복수형 지시 대상을 또한 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 1가지의 화합물 또는 1가지 초과의 화합물을 의미한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1, -O-Ar1 또는 -NH-Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 또는 피라졸릴이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
R6은 수소, -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이되;
단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 1개의 NR9aR10a로 임의로 치환된 C1- 4알킬이며;
R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
R9a 및 R10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9a 및 R10a는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R9b 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 1 또는 2이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1, -O-Ar1 또는 -NH-Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
R6은 수소, -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이되;
단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 1개의 NR9aR10a로 임의로 치환된 C1- 4알킬이며;
R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
R9a 및 R10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9a 및 R10a는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R9b 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 1 또는 2이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1, -O-Ar1 또는 -NH-Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
R6은 수소, -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이되;
단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 1개의 NR9aR10a로 임의로 치환된 C1- 4알킬이며;
R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
R9a 및 R10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9a 및 R10a는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R9b 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 1 또는 2이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로, 특히 수소이고;
A는 CH이며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 -OR7이며;
R6은 -OR8이거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하고;
R7은 C1- 4알킬이며;
R8은 1개의 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1- 4알킬이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1, -O-Ar1 또는 -NH-Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 또는 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴나졸리닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 시놀리닐, 푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R5는 수소 또는 -OR7이며;
R6은 수소 또는 -OR8이되;
단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이며;
R7은 C1- 4알킬이고;
R8은 C1- 4알킬이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1이며;
Ar1은 페닐 또는 인돌릴; 특히 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일로서, 각각이 C1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 것; 특히, 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 것이고;
R2 및 R3은 동일하며, 수소이고;
A는 CH이며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 메톡시이며;
R6은 -OR8이고;
R8은 1개의 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1- 4알킬이며;
특히, R8은 메틸 또는
Figure pct00002
이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1이며;
Ar1은 페닐 또는 인돌릴; 특히 페닐 또는 인돌-3-일로서, 각각이 C1- 4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 것; 특히, 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 것이고;
R2 및 R3은 동일하며, 수소이고;
A는 CH이며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 메톡시이며;
R6은 메톡시이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1 또는 -O-Ar1이며;
Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
Ar2는 각각이 1개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-C1- 4알킬이며;
R6은 -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-C1- 4알킬이거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 C1- 4알킬이고;
R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 모르폴리닐을 형성한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물에 관한 것이며, 여기서,
R1은 -Ar1 또는 -O-Ar1이며;
Ar1은 각각이 메틸, 메틸카르보닐, 메톡시, F, Br, Ar2 및 1개 이상의 F 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 2-피리디닐, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조[b]티엔-3-일, 3-벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일이고;
Ar2는 각각이 1개의 메틸기로 임의로 치환된 페닐, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 4-이속사졸릴 또는 피라졸-4-일이며;
R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
A는 CH 또는 N이며;
R4는 수소 또는 플루오로이고;
R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-CH3이며;
R6은 -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-CH3이거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 메틸이고;
R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 메틸이고;
R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 모르폴리닐을 형성한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -Ar1인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군(subgroup)에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이 다른 실시 양태 중 임의의 것에 특정된 바와 같이 각각이 임의로 치환된 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -Ar1이고 Ar1이 다른 실시 양태 중 임의의 것에 특정된 바와 같이 각각이 임의로 치환된 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -Ar1이고 Ar1이 다른 실시 양태 중 임의의 것에 특정된 바와 같이 각각이 임의로 치환된 페닐 또는 인돌릴인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R9a 및 R10a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9a 및 R10a가 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 모르폴리닐을 형성하는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R9b 및 R10b가 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9b 및 R10b가 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 모르폴리닐을 형성하는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -Ar1이고; Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 또는 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴나졸리닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -O-Ar1 또는 -NH-Ar1; 특히 -O-Ar1인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -NH-Ar1인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로, Ar2 또는 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된, 특히 각각이 C1- 4알킬, 할로, C1- 4알킬옥시 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이되; 단, Ar1이 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴일 때, 상기 이환식 라디칼은 5원 고리를 갖는 분자의 나머지에 부착되는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 이환식 라디칼인 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴은, 다른 실시 양태 중 임의의 것의 Ar1 정의에 존재할 때, 그의 5원 고리를 갖는 분자의 나머지에 부착된다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은, Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 또는 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴이며;
R5는 -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이고;
R6은 -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은
R5가 -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
R6이 -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이거나;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은
R5가 -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
R6이 -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 n이 1인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R4가 수소 또는 플루오로; 특히 플루오로인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 A가 CH인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 A가 N인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 동일하고 수소인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 동일하고 플루오로인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R5 및 R6이 메톡시인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R5 및 R6이 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하는 것이 아닌 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은, Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이며;
R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하는 것이 아닌 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R5가 OR7이고, R6이 OR8인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은
R5가 OR7이며; R6이 OR8이고;
R7이 C1- 4알킬, 특히 메틸이며;
R8이 1개의 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
특히 R8이 메틸 또는
Figure pct00003
인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은
R5가 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-C1- 4알킬이며;
R6이 수소, -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-C1- 4알킬이되;
단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아닌 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은
R7이 C1- 4알킬, 특히 메틸이며;
R8이 C1- 4알킬, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1 정의에서 하기 복소환식 기 중 1개 이상이 하기인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 이러한 복소환식 기 중 임의의 것은 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다:
피리디닐은 2-피리디닐임;
인다졸릴은 인다졸-1-일 또는 인다졸-3-일임;
피라졸릴은 피라졸-3-일 또는 피라졸-5-일임;
인돌릴은 인돌-1-일, 인돌-2-일 또는 인돌-3-일임;
이미다졸릴은 이미다졸-1-일임;
벤즈이미다졸릴은 벤즈이미다졸-1-일임;
티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐임;
벤조[b]티에닐은 벤조[b]티엔-3-일임;
벤조푸라닐은 3-벤조푸라닐임;
1H-피롤로[2,3-b]피리디닐은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일임;
이미다조[1,2-a]피리디닐은 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일임;
1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴은 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일임;
1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴은 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일임;
2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴은 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일임.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이 페닐, 2-피리디닐, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조[b]티엔-3-일, 3-벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 이러한 기 중 임의의 것은 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이 페닐, 2-피리디닐, 인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조[b]티엔-3-일, 3-벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 이러한 기 중 임의의 것은 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일; 특히 인돌-1-일 또는 인돌-3-일; 더욱 특히는 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 이러한 기 중 임의의 것은 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은, Ar1이, 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일; 특히 인돌-1-일 또는 인돌-3-일; 더욱 특히는 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은, Ar1이, 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1-4알킬옥시, 할로 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 또는 이미다조[1,2-a]피리디닐인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -Ar1이며; Ar1은 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일; 특히 인돌-1-일 또는 인돌-3-일; 더욱 특히는 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 -Ar1이며;
Ar1은 각각이 메틸, 플루오로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 특히 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 인돌-1-일 또는 인돌-3-일, 특히 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 -Ar1이며; Ar1은 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 인돌-1-일 또는 인돌-3-일, 특히 인돌-3-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar2 정의에서 하기 복소환식 기 중 1개 이상이 하기인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 이러한 복소환식 기 중 임의의 것은 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다:
티에닐은 2-티에닐 또는 3-티에닐임;
푸라닐은 3-푸라닐임;
이속사졸릴은 4-이속사졸릴임;
피라졸릴은 피라졸-4-일임.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar2가 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 4-이속사졸릴 또는 피라졸-4-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 이러한 기 중 임의의 것은 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 치환될 수 있음이 이해되어야 한다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은, Ar2가, 각각이 1개의 메틸기로 임의로 치환된 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-푸라닐, 4-이속사졸릴 또는 피라졸-4-일인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 본 발명은 Ar1이 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같으며, 다른 실시 양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같이 1개 이상, 최대 3개의 치환체로 치환된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 "1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬"이라는 표현이 특히 "1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4 알킬"; 더욱 특히는 "3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬"; 훨씬 더 특히는 "3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 4알킬"인 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물, 또는 다른 실시 양태 중 임의의 것에 언급된 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 제약상 허용가능한 부가염과, 이들의 용매화물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
상기에 표시된 실시 양태의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화합물의 제조
합성 방법
또한 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 중간체 및 하위군의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 구매가능하거나 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해 제조될 수 있는 적절한 재료를 이용하여 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이는 특정 실시예에 의해 추가로 예시된다. 게다가, 본원에 포함된 개시 내용에 의해 설명된 절차를 이용함으로써, 당업자는 본원에 청구된 본 발명의 추가의 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
그러나, 실시예에 예시된 화합물은 본 발명으로 간주되는 종류만을 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 상세 사항을 추가로 예시한다. 당업자라면, 하기 제조 절차의 조건 및 방법의 공지된 변동을 이용하여 이러한 화합물을 제조할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
또한 본 발명의 화합물은 유기 화학 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
임의의 하기 합성 시퀀스(sequence) 동안, 관련된 임의의 중간체 또는 분자 상의 민감하거나 반응성인 작용기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시) - 여기서, 이들은 최종 생성물에서 요구됨 - 를 보호하여 반응에서의 이들의 원하지 않는 참여를 회피하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 통상적인 보호기가 이를 위해 표준 실행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
대안적으로, 반응성 작용기의 존재 하에서, 당업자는 표준 화학 지식을 기반으로 하여 일반 반응 조건을 조정하여 요구되지 않는 부반응을 회피하는 것을 고려할 수 있다.
당업자라면 일부 반응에서 마이크로웨이브 가열을 종래의 가열 대신에 이용하여 전체 반응 시간을 단축시킬 수 있음을 자각할 것이다.
몇몇 전형적인 실시예의 일반적인 제법이 하기에 예시되어 있다. 모든 변수는 달리 언급되지 않거나 문맥이 달리 진술하지 않으면 본 발명의 범주 내에서 기술되는 바와 같이 정의된다.
방법 A
Figure pct00010
방법 A 하에서, 화학식 I의 화합물은 퀴나졸린 스캐폴드(scaffold) 상에 측쇄가 어셈블링(assemble)되도록 친핵성 방향족 치환/탈보호/아미드 결합 형성 시퀀스를 통하여 제조될 수 있다.
화학식 (a-2)의 중간체는 적절하게 작용화되고 Boc-보호된 ('Boc'는 tert-부틸옥시카르보닐) 인돌리닐 또는 아자인돌리닐 모이어티(moiety)를 퀴나졸린 스캐폴드의 4-위치로부터의 할로겐 (특히, 염소 원자)의 대체를 통하여 화학식 (a-1)의 퀴나졸린 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 2가지 빌딩 블록(building block)을 적합한 용매 (예컨대 iPrOH (2-프로판올))에서 75℃ 내지 115℃에서 1시간 내지 12시간 동안 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 상기 인돌리닐 또는 아자인돌리닐 및 퀴나졸린 빌딩 블록은 상업적 공급처로부터 획득될 수 있거나 본원에 기술된 바와 같이 또는 유기 화학의 표준 절차에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (a-2)의 인돌리닐 또는 아자인돌리닐 중 질소는 또한 Boc-기 대신, C1- 4알킬카르보닐과 같은 보호기, 예를 들어, 메틸카르보닐에 의해 보호될 수 있다.
화학식 (a-3)의 중간체는 적합한 용매 (예컨대 DCM; 디옥산)에서 산성 조건 하에서 (예를 들어, TFA, HCl) 후속 Boc-탈보호에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 (예를 들어, 실온 내지 90℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF (N,N-디메틸포름아미드)에서 표준 커플링 시약, 예컨대 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)를 사용한 염기 (예컨대 iPr2NEt (디이소프로필에틸아민))의 존재 하에서의 아미드 결합 형성을 통하여; 또는 아실 클로라이드와의 반응을 통하여) X가 OH 또는 Cl인 화학식 (ab)의 중간체를 이용하여 간단한 방식으로 화학식 (a-3)의 탈보호된 인돌린 또는 아자인돌린의 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (ab)의 중간체는 구매가능하거나, 당업자에게 자명한 표준 수단에 의해 제조될 수 있다.
방법 B
Figure pct00011
방법 B 하에서, 화학식 I의 화합물은 최종 단계로서 화학식 (a-1)의 퀴나졸린 스캐폴드 상에 사전 어셈블링된 측쇄 (b-3)를 도입함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (b-2)의 화합물은 (예를 들어, 실온 내지 80℃의 온도에서 용매, 예컨대 DMF에서 표준 커플링 시약, 예컨대 HATU, TBTU를 사용한 염기 (예컨대 iPr2NEt)의 존재 하에서의 아미드 결합 형성을 통하여; 또는 아실 클로라이드와의 반응을 통하여) X가 OH 또는 Cl인 화학식 (ab)의 중간체를 이용하여 간단한 방식으로 화학식 (b-1) (상업적 공급처로부터 입수가능하거나 본원에 기술된 바와 같이 또는 유기 화학의 표준 절차에 의해 제조됨)의 적절하게 작용화된 아미노-인돌리닐 또는 아미노-아자인돌리닐 모이어티의 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (b-1)의 중간체는 전구체 모이어티 (예컨대 니트로) (NP1P2로서 도시됨)로서 보호되거나 차폐된 아미노 작용체를 갖는다.
화학식 (b-3)의 중간체는 (예를 들어, 수소 분위기 하에서 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH/THF에서 Pd/C를 이용한 니트로 모이어티의 환원에 의해) 중간체 (b-2)의 아닐린 모이어티의 탈보호/비차폐에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 퀴나졸린 유도체의 4-위치로부터의 할로겐 (더 구체적으로, 염소 원자)의 대체를 통하여 화학식 (b-3)의 중간체를 화학식 (a-1)의 퀴나졸린 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 상기 2가지 빌딩 블록을 적합한 용매 (예컨대 iPrOH )에서 75℃ 내지 115℃에서 1시간 내지 12시간 동안 함께 가열함으로써 수행될 수 있다. 화학식 (a-1)의 중간체는 상업적 공급처로부터의 것이거나 본원에 기술된 바와 같이 또는 유기 화학의 표준 절차에 의해 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
방법 C
Figure pct00012
화학식 I의 화합물 및 이의 임의의 하위군은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 추가의 화학식 I의 화합물 및 이의 임의의 하위군으로 전환될 수 있다.
방법 C 하에서, 상기 분자는 화학식 I의 추가의 화합물을 생성하도록 (예를 들어, 전자레인지에서 5분 동안 110℃ 내지 125℃에서 수행되는, 아릴 브로마이드와 같은 아릴 할라이드에의 스즈키 가교커플링(Suzuki cross-coupling)을 통하여; 환원적 탈리), 적당하게 작용화된 R1 모이어티 (*R1)를 이용하여 어셈블링될 수 있다 (방법 A 또는 B 중 어느 하나를 이용함).
방법 D
Figure pct00013
방법 D 하에서, 일반 화학식 (d-4) 또는 (d-6)의 비상업적 인돌린 또는 아자인돌린 중간체/출발 재료 (본원에 기술된 방법 A, B, C를 위한 것)는 반응식 4 (PG는 보호기, 예컨대 Boc 또는 메틸카르보닐을 의미함)에 예시된 바와 같이 다수의 (비제한적인) 합성 접근법을 통하여 제조될 수 있다. 따라서, (d-4)는 환화 및 궁극적인 후속 작용기 조작을 통하여 적절한 아닐린 (d-1)으로부터 제조될 수 있으며 (예를 들어, 문헌[Der Pharma Chemica 2010, 2, 378]; 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5630]; 문헌[Tetrahedron 1999, 55, 1881]; 문헌[Organic Letters 2003, 5, 4943], 문헌[Green Chemistry 2012, 14, 58], 문헌[Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 9364]), 여기서, U는 C-R이고, R은 H 또는 발생기 인돌린/아자인돌린 고리의 1개의 탄소 원자 또는 둘 모두의 탄소 원자 중 어느 하나를 포함하는 알킬 사슬일 수 있다. 대안적으로, (d-4)는 탈보호에 의해 (d-5)로부터 접근될 수 있다. 다음으로, (d-5)는 환원 전 보호를 이용하여 적합한 스캐폴드 (d-2)의 환원을 통하여 (예를 들어, 문헌[Synthesis, 2007, 10, 1509]; 국제 특허 공개 WO 2012/069917호; 문헌[Synthesis 2005, 15, 2503]; 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 3105]) 또는 (d-3)의 질화에 의해 (예를 들어, 국제 특허 공개 WO 2009/130481호) 제조될 수 있다. 상기 인돌/아자인돌 스캐폴드 (d-2)는 상업적으로 획득될 수 있거나 화학식 (d-1)의 중간체로부터 출발하여 유기 화학의 표준 절차에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있으며 (예를 들어, 문헌[Chem . Sci . 2013, 4, 29]; 문헌[Organic Letters 2009, 11, 1357]; 문헌[Journal of Organic Chemistry 2010, 75, 11]), 여기서, U는 C-R이고, R은 H 또는 발생기 인돌/아자인돌 고리의 1개의 탄소 원자 또는 둘 모두의 탄소 원자 중 어느 하나를 포함하는 알킬 사슬일 수 있다. 더욱이, *R4는 당업자가 접근가능한 표준 절차에 의해 적합한 인돌/아자인돌 스캐폴드 (d-2) 상의 R4로 전환될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Heterocycles 1986, 24, 1667]; 국제 특허 공개 WO 2004/009601호; 문헌[Organic Letters 2003, 5, 5023]).　이와 유사하게, (d-6)은 아닐린 모이어티의 탈보호/비차폐에 의해 (d-5)로부터 수득될 수 있다. 부가적으로, (d-5)는 보호 단계를 통하여 (d-4)로부터 제조될 수 있으며, (d-4)는 환원을 통하여 (d-2)로부터 직접적으로 접근될 수 있다.
출발 재료는 상업적으로 획득될 수 있거나 유기 화학의 표준 절차에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다. 그러한 출발 재료의 제조는 수반되는 비제한적 실시예 내에 기술되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발 재료는 유기 화학자의 통상의 지식 이내인, 예시되거나 인용된 것과 유사한 절차에 의해 수득가능하다.
예를 들어, 퀴나졸린 (또는 퀴나졸론 전구체)은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 국제 특허 공개 WO 2003/051849호; 국제 특허 공개 WO 2003/064399호; 문헌[Synthetic Communications 2012, 42, 341]; 문헌[J. Medicinal Chemistry 1989, 32, 847]; 문헌[Tetrahedron 2005, 61, 10153]; 문헌[Tetrahedron Letters 1980, 21, 3029]; 문헌[J. Heterocyclic Chemistry 2006, 43, 913]).　4-아닐리노퀴나졸린의 전통적인 제조 방법은 적합한 4-클로로퀴나졸린 중간체의 구성, 그리고 그 후, 산성 또는 염기성 매질에서의 상기 중간체와 적합한 치환 아닐린의 반응을 포함한다 (예를 들어, 유럽 특허 제0566226호 (1993); 미국 특허 제5747498호 (1998)). 대안적으로 퀴나졸린 어셈블리는 적합한 포름아미딘 중간체의 구성을 통한 것일 수 있다 (예를 들어, 문헌[Org. Proc. Res. Dev. 2007, 11, 813]).
모든 이러한 제조에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리되고, 필요할 경우, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피와 같이 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 PERK 키나아제 활성을 저해함이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병), 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용; 특히 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병, 비만, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용; 더욱 특히는 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용; 훨씬 더 특히는 분비성 암 유형의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 암, 특히 분비성 암 유형의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용에 유용할 수 있다.
소정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증(waldenstrom's macroglobulinemia), B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병), 인슐린종; 특히 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 인슐린종의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용에 유용할 수 있다.
소정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 다발성 골수종, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병), 인슐린종; 특히 다발성 골수종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 인슐린종의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 사용에 유용할 수 있다.
본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 PERK 키나아제 활성의 저해에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 항-혈관 형성 활성을 가질 수 있다.
또한 본 발명은 항-혈관 형성 치료법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 분비성 암 유형의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병), 인슐린종; 특히 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 인슐린종의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 암, 특히 분비성 암 유형, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병), 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환, 및 신경퇴행성 질환 (예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 파킨슨병) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신경퇴행성 질환, 예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 미만성 레비 소체 치매(diffuse Lewy body dementia), 전두측두엽 치매, 혼합 단백질 병상을 동반한 치매 (예를 들어, 타우(tau), 아밀로이드 및 알파시누클레인) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 신경퇴행성 질환, 예컨대 근위축성 측색 경화증, 프라이온-관련 질환, 헌팅톤, 알츠하이머 치매 (알츠하이머병, 알츠하이머형의 노인성 치매), 다운병(Down's disease), 기억 장애, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI), 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈 (네덜란드형), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 기타 퇴행성 치매, 혈관성 퇴행성 혼합 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 연관된 치매, 대뇌 피질 기저핵 변성과 연관된 치매, 연령-관련 황반 변성, 아밀로이드 혈관병증, 파킨슨병, 미만성 레비 소체 치매, 전두측두엽 치매, 혼합 단백질 병상을 동반한 치매 (예를 들어, 타우, 아밀로이드 및 알파시누클레인), 은친화 입자 치매(argyrophilic grain dementia), 크로이츠펠트-야콥병(creutzfeldt-Jakob disease), 권투 선수 치매, 석회화를 동반한 미만성 신경원섬유 엉킴(diffuse neurofibrillary tangles with calcificationa), 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커병(게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병), 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease), 근긴장성 이영양증, 니만-피크병(Niemann-Pick disease) (제C형), 신경원섬유 엉킴을 동반한 비-괌형 운동 뉴런 질환(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles), 피크병, 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 진행성 피질하 신경교증 , 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매(tangle only dementia), 인지 장애, 저산소증, 뇌 허혈 (대뇌 허혈), 수술적 치매, 교모세포종 또는 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme; GBM), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury; TBI), 만성 뇌증, 뇌 외상, 권투 선수 치매, 또는 케모브레인(chemo-brain; CB) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 암, 특히 분비성 암 유형이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병), 인슐린종; 특히 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 인슐린종이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 혈액암이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증 또는 B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병); 특히 다발성 골수종 또는 B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병)이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 다발성 골수종 또는 B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병)이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 인슐린종이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 다발성 골수종이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 발덴스트룀 거대글로불린혈증이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병)이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 분비 B-세포 림프종이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 미만성 거대 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종이다.
소정 실시 양태에서, 상기 질환 또는 병태는 미만성 거대 B-세포 림프종이다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있으며, 상기 용어는 "항-종양 세포 성장 약제(agent)" 및 "항신생물제"를 또한 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 암, 예컨대 ACTH-생성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 부신 피질암, 방광암, 결장암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁 내막암, 식도암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma) 담낭암, 두경부암, 호지킨 림프종(Hodgkin's Lymphoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암 및/또는 비소세포 폐암), 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병), 인슐린종, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 난소 (생식 세포) 암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막아종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막성 신생물, 자궁암, 질암, 외음부암 및 윌름 종양(Wilm's tumor)에서 종양 세포를 화학감작시키고/시키거나 방사선 감작시키고 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
분비성 암 유형은 (면역글로불린 또는 호르몬과 같은) 단백질의 높은 분비 속도를 특징으로 하는 암이며, 이러한 암세포는 광범위하게 발달된 소포체를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 PERK 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 PERK 저해용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 이상에서 언급된 질환 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 이상에서 언급된 질환 상태 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물은 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위하여 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 유용성을 고려하여, 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함하는 온혈 동물이 이상에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에게 투여하는 것, 즉 전신 또는 국소 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
그러한 질환의 치료에 있어서의 숙련자라면 이하에서 제시된 검정 결과로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있다. 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 0.01 mg 내지 50 mg/kg, 더욱 특히는 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 1 mg이다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한, 본원에서 활성 성분으로도 칭해지는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례별로, 예를 들어, 특정 화합물, 투여 경로, 수령인의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라진다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취의 섭생법에 따라 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에서 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려진 그리고 쉽게 입수가능한 성분을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
암 또는 암-관련 병태를 치료 또는 예방하는 데 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1가지 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 이들의 용매화물과, 1가지 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 제약 제형의 투여와, 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 이들의 용매화물과, 각각의 추가 치료제를 그 자신의 별도의 제약 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 부가염 또는 이들의 용매화물과, 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 약제는 별도의 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이것을 제약 조성물로서 제시하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 추가로, 제약상 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 이들의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수령자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
투여의 용이함을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약물용으로 일반적으로 이용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 제조를 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해, 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여하기에 적합한 일원화된 투여 형태(unitary dosage form)에서 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물의 제조에 있어서, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당류, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체와 같은 임의의 일반적인 제약 매질이 이용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우, 고형 제약 담체가 명백하게 이용된다. 비경구 조성물에 있어서, 일반적으로 담체는 적어도 대부분 살균수를 포함하지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위한 기타 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 주사가능 용액이 제조될 수 있으며, 여기서, 담체는 식염액, 글루코스 용액, 또는 식염액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 주사가능 용액이 제조될 수 있으며, 여기서, 담체는 식염액, 글루코스 용액, 또는 식염액과 글루코스 용액의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 이들의 용매화물을 함유하는 주사가능 용액은 장시간 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 오일은 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 합성된 장쇄 지방산의 글리세롤 에스테르, 및 이러한 오일과 기타 오일의 혼합물이다. 또한 주사가능 현탁액이 제조될 수 있으며, 이 경우, 적절한 액상 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 투과 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이는 경미한 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 조합되는데, 상기 첨가제는 유의한 유해 효과를 피부 상에 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 조장할 수 있고/있거나 요구되는 조성물의 제조에 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가염은, 상응하는 염기 또는 산 형태에 비하여 그의 수용해도가 증가함으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.
전술한 제약 조성물을 투여의 용이함 및 투여량의 균일함을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용될 때, 단위 투여 형태는 일원화된 투여형으로서 적합한 물리적 개별 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와의 회합에 있어서 요구되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 소정량을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 알약, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 좌약제, 주사가능 용액 또는 현탁액 등과, 이들의 분리된 다수의 것이 있다.
제약 조성물 중 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염과 용매화물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 히드록시알킬 치환 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 공용매, 예컨대 알코올이 제약 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.
투여 양식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 이들의 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합이 특히 약으로서의 사용용으로, 더 구체적으로는 암 또는 관련 질환의 치료에서의 사용용으로 구상된다.
상기 병태의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 유리하게는 1가지 이상의 다른 약제, 더욱 특히는 화학요법 및 방사선 치료를 포함하는 암 치료법에서 다른 항암제 또는 아쥬반트(adjuvant)와 조합되어 이용될 수 있다. 항암제 또는 아쥬반트 (치료법에서 보조제)의 예는 하기를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어, 시스플라틴 - 임의로 아미포스틴과 조합됨 - , 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산(Abraxane)TM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라아제 I 저해제, 예컨대 캄포테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라아제 II 저해제, 예컨대 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란 (멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드 - 임의로 메스나와 조합됨 - , 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신 - 임의로 덱스라족산과 조합됨 - , 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코코르티코이덴(
Figure pct00014
), 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab) (HER2 항체), 리툭시맙(rituximab) (CD20 항체), 겜투주맙(gemtuzumab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 세툭시맙(cetuximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 노페투모맙(nofetumomab), 파니투무맙(panitumumab), 토시투모맙(tositumomab), CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 에스트로겐 합성 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타아제 저해제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레틴산 및 레틴산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항폴린산제, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨(premetrexed disodium);
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관 형성제, 예컨대 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나아제 저해제 (예를 들어, EGFR (상피 성장 인자 수용체(epithelial growth factor receptor)) 저해제, MTKI (다중 표적 키나아제 저해제(multi target kinase inhibitor), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스; 또는 브루톤, 타이로신 키나아제(Bruton's tyrosine kinase; BTK) 저해제, 예를 들어 이브루티닙;
- 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase; HDAC) 저해제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산(suberoylanilide hydroxamide acid; SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 저해제, 예를 들어 카르필조밉, PS-341, MLN .41 또는 보르테조밉;
- 욘델리스(Yondelis);
- 텔로머라아제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트.
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨(aldesleukin), 데니루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페긴테르페론 알파 2b
- MAPK 저해제
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인
- 삼산화비소
- 아스파라기나아제
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손
- 성선 자극 호르몬 유리 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트
- 탈리도미드, 레날리도미드
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제(pegademase), 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase)
- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737
- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040
- 콜로니-자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀(filgrastim), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 사르그라모스팀(sargramostim); 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체 (예를 들어, 다르베포에틴 알파(darbepoetin alfa)); 인터루킨 11; 오프렐베킨(oprelvekin); 졸레드로네이트(zoledronate), 졸레드론산(zoledronic acid); 펜타닐(fentanyl); 비스포스포네이트; 팔리페르민(palifermin).
- 스테로이드 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-라이아제 저해제 (CYP17), 예를 들어, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트.
추가로 본 발명은 암을 앓고 있는 환자의 치료에 있어서 동시 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물과, 추가의 활성 성분으로서 1가지 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
상기 1가지 이상의 기타 약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에 (예를 들어, 별도 조성물 또는 일원화된 조성물로) 또는 어느 순서대로 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 그 2가지 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승 효과가 달성됨을 보장하기에 충분한 기간 내에 그리고 상기 보장에 충분한 양 및 방식으로 투여된다. 조합의 각각의 성분에 있어서의 바람직한 투여 방법 및 투여 순서와 각각의 투여량 및 투여 섭생법은 투여되는 본 발명의 화합물 및 특정한 기타 약제, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양 및 치료되는 특정 숙주에 따라 달라짐이 인식된다. 최적의 투여 방법 및 투여 순서와 투여량 및 투여 섭생법은 통상적인 방법을 이용하여 그리고 본원에 개시된 정보를 고려하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 1가지 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 연령, 중량, 성별, 규정식, 투여 시간 및 특정 환자의 종합적인 건강 상태, 투여 양식과, 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약물에 따라 달라지며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상체의 응답에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 또 다른 항암제에 있어서의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 특히는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 특히는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/m2의 투여량으로 그리고 카르보플라틴의 경우 약 300 mg/m2로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 50 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량으로 그리고 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m2로 투여된다.
캄포테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로 그리고 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m2로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 30 내지 300 mg (mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로 그리고 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/m2로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 2 내지 30 mg (mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 그리고 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 200 내지 2500 mg (mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 겜시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2로 투여된다.
알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 100 내지 500 mg (mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 10 내지 75 mg (mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/kg의 투여량으로, 그리고 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐 제제(antiestrogen agent)는 유리하게는 특정 약제 및 치료되는 병태에 따라 일일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 일일 2회, 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 치료법을 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 일일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여되며, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 상기 치료법을 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 일일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 일일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 일일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 일일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m2)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 5 mg (mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이러한 투여량은 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 이보다 더 많이 투여될 수 있으며, 이는 예를 들어 7일마다, 14일마다, 21일마다 또는 28일마다 반복될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
모든 용매를 상업적 공급처 (플루카(Fluka), 퓨리스.(puriss.))로부터 획득하였으며, 추가의 정제 없이 사용하였다. 일상적인 탈보호 및 커플링 단계를 제외하고서, 반응을 오븐 건조 (110℃) 유리 제품에서 질소 분위기 하에서 실시하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 작동하는 회전 증발기에서 농축시켰다 (건조제의 여과 후). 플래시 크로마토그래피를 사전 패킹된(pre-packed) 컬럼을 이용하여 상업적 플래시 크로마토그래피 시스템 (인터킴(Interchim)으로부터의 퓨리프플래시(PurifFlash) 215; 아르멘 스폿(Armen Spot); 크나우어(Knauer); 이용되는 시스템에 따라 18 mL/분 내지 200 mL/분의 유량으로 작동하는 노바셉(Novasep))에서 실시하였다.
일반적으로 시약을 상업적 공급처로부터 직접적으로 획득하였지만 (공급된 대로 사용함), 기업의 사내 콜렉션(collection)으로부터의 제한된 수의 화합물을 이용하였다. 후자의 경우, 시약은 당업자에게 공지된 일상적인 합성 단계를 이용하여 쉽게 접근가능하다.
125 내지 500 MHz의 (보고된) 주파수에서 작동하는 그리고 z 구배를 갖는 역 삼중-공명 (1H, 13C, 15N TXI) 탐침자를 갖춘 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 분광계에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 교환가능하지 않은 양성자 (및 가시적일 경우 교환가능한 양성자)에 상응하는 신호의 화학적 이동 (δ)을 테트라메틸실란에 대하여 백만분율(parts per million; ppm)로 기록하고, 기준으로서 잔류 용매 피크를 이용하여 측정한다. 신호를 순서대로 다음과 같이 표시한다: 다중도 (s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; br, 브로드(broad), 및 이들의 조합); 헤르츠 (Hz) 단위의 결합 상수(들); 양성자의 수.
20 내지 50 ml/분의 유량을 이용하여, 다이오드 어레이(Diode array) 검출기 및 단순 사중극자 MS 검출기를 갖춘 워터스(Waters) 분리 모듈에서 예비적 규모의 HPLC 분리를 실시하였다.
하기 약어를 실시예, 반응식 및 표에서 사용한다:
Ac: 아세틸; ACN: 아세토니트릴; aq.: 수성; Ar:아릴; atm: 대기압; cat.: 촉매적; Co.: 화합물; 다이옥신: 1,4-디옥산; 셀라이트(Celite)®: 규조토; dppf: (1,1'-비스디페닐포스피노)페로센; DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드; 1,2-DCE: 1,2-디클로로에탄; DCM: 디클로로메탄; DIAD: 디이소프로필아조디카르복실레이트; DIPE: 디이소프로필 에테르; DIPEA: 디이소프로필에틸 아민; DMA: N,N-디메틸아세트아미드; DMAP: N,N-디메틸피리딘-4-아민; DME: 디메톡시에탄; DMF: 디메틸포름아미드; DMS: 디메틸술피드; DMSO: 디메틸술폭시드; DMP: 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinane); EDC: 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl염; eq.: 당량; Et3N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; Et2O: 디에틸 에테르; EtOH: 에탄올; FC: 플래시 크로마토그래피; h: 시간; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸; Int.: 중간체; iPrOH: 2-프로판올; LC: 액체 크로마토그래피; MeCN: 아세토니트릴; min: 분; MeOH: 메탄올; M.pt: 융점; Ms: 메탄술포닐; MS: 질량 스펙트럼; NBS: N-브로모 숙신이미드; quant.: 정량적; RP-HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피; RT: 실온; sat.: 포화; sec.: 초; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; TBAF: 테트라부틸 암모늄 플루오라이드; TBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N, N, N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; THP: 테트라히드로피라닐; TMS: 트리메틸실릴; Ts: 파라-톨루엔 술포닐.
중간체의 제조
중간체 1: N-인돌린-5-일-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-아민 (염산염)
Figure pct00015
단계 1: tert -부틸 5-[(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일)아미노] 인돌린 -1- 카르복실레이트
iPrOH (50 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-1-인돌린-1-카르복실레이트 (엔아민 컴퍼니(Enamine company)로부터 구매함) (5 g; 21.3 mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (액티베이트 사이언티픽 컴퍼니(Activate Scientific Company)로부터 구매함) (5.6 g; 24.9 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간, 그 후 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, iPrOH로 2회, 그리고 디에틸에테르로 4회 세척하였다.
침전물을 진공에서 건조시켜 tert-부틸 5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-카르복실레이트 (9.95 g; 100%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 296 K) δ 11.15 (br.s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (br.s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 8H), 3.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 2: N- 인돌린 -5-일-6,7- 디메톡시 - 퀴나졸린 -4- 아민 (염산염)
0℃에서 tert-부틸 5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-카르복실레이트 (3.40 g; 8.05 mmol)를 디옥산 (35 mL; 140 mmol) 중 4 N HCl에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 디에틸에테르로 1회 세척하고, 진공에서 건조시켜 중간체 1 (N-인돌린-5-일-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-아민)을 그의 염산염 (2.77 g; 96%)으로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 297 K) δ 11.73 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
출발 재료로서 적절한 4-클로로퀴나졸린 및 아미노인돌린을 이용하여 중간체 1의 합성에 사용한 것과 유사한 프로토콜에 의해 중간체 2 내지 중간체 5를 제조하였다 (표 1).
Figure pct00016
중간체 6: N-(4-플루오로인돌린-5-일)-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-아민 (염산염)
Figure pct00017
단계 1: 1 -[5-(6,7- 디메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일아미노 )-4- 플루오로 -2,3- 디히드로 -인돌-1-일]-에타논
3바의 수소 압력에서 촉매로서 10% Pd/C (275 mg)를 이용하여 EtOH (30 mL) 및 THF (20 mL)에서 1-(4-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논 (국제 특허 공개 WO 2009/130481호에 설명된 바와 같이 제조함) (600 mg; 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 가압 용기 반응기에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과 제거하였다. 셀라이트®를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 470 mg (90%)의 조 1-(5-아미노-4-플루오로-인돌린-1-일)에타논을 제공하고, 이를 어떠한 정제도 없이 다음 단계에서 이용하였다.
iPrOH (8 mL) 중 1-(5-아미노-4-플루오로-인돌린-1-일)에타논 (0.47 g; 2.42 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (0.3 g; 1.34 mmol)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 720 mg의 조 생성물을 제공하였다. 이 분획물을 예비 LC (실리카 15-40 ㎛;12g 그레이스(GRACE)), 이동상: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH까지의 구배)로 정제하여 1-[5-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-4-플루오로-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논 (500 mg; 97%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H).
단계 2: N-(4- 플루오로인돌린 -5- 일 )-6,7- 디메톡시 - 퀴나졸린 -4- 아민 (염산염)
37% HCl (8 mL) 중 1-[5-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일아미노)-4-플루오로-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논 (500 mg; 1.3 mmol)을 하룻밤 환류시켰다. 물을 증발시켜 중간체 6을 그의 염산염 (474 mg; 96%)으로 제공하였다.
중간체 7: tert-부틸 5-아미노-3,3-디플루오로-인돌린-1-카르복실레이트
Figure pct00018
단계 1: tert-부틸 3,3-디플루오로-5-니트로-인돌린-1-카르복실레이트
실온에서 DCM (50 mL) 중 3,3-디플루오로-5-니트로-인돌린 (문헌[Tetrahedron 1999, 55, 1881]에 설명된 바와 같이 제조함) (4.9 g; 24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.6 g; 5 mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (6.4 g; 29 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 유기층을 10% K2CO3 (aq)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (2.1 g; 28%)을 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 5-아미노-3,3- 디플루오로 - 인돌린 -1- 카르복실레이트
대기압에서 촉매로서 10% Pd/C (0.045 g)를 이용하여 실온에서 EtOH (3 mL) 및 THF (1 mL)에서 tert-부틸 3,3-디플루오로-5-니트로-인돌린-1-카르복실레이트 (0.33 g; 1.1 mmol)를 수소화하였다. 12시간 후에, 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과 제거하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용할 수 있었다 (0.29 g; 97%).
중간체 8: 1-(5-아미노-4-플루오로-인돌린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에타논
Figure pct00019
단계 1: 1 -(4- 플루오로 -5-니트로- 인돌린 -1-일)-2-(2- 메틸 -1H-인돌-3-일) 에타논
DMF (6.3 mL) 중 2-메틸인돌-3-아세트산 (랭커스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)로부터 구매함) (519 mg; 2.75 mmol), HATU (1 g; 2.75 mmol)를 실온에서 15분 동안 교반시켰다. DIPEA (976 μL; 5.7 mmol), 이어서 4-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로인돌 (1003858-68-1, 미국 특허 공개 제2007/0287708호에 설명된 바와 같이 제조함) (500 mg; 2.3 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물 및 10% K2CO3 (aq) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 1.3 g의 조 물질을 제공하였다. 이 분획물을 예비 LC (고정상: 불규칙적 SiOH 15-40 ㎛ 300 g 머크(MERCK)), 이동상: 99% DCM, 1% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (460 mg; 57%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 2: 1 -(5-아미노-4- 플루오로 - 인돌린 -1-일)-2-(2- 메틸 -1H-인돌-3-일) 에타논
3바의 수소 압력에서 촉매로서 Pd/C (10%) (137 mg)를 이용하여 THF (10 mL) 및 MeOH (15 mL)에서 1-(4-플루오로-5-니트로-인돌린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (460 mg; 1.3 mmol)을 실온에서 가압 용기 반응기에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드에서 여과 제거하였다. 셀라이트®를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (468 mg; 정량적)을 제공하였다.
출발 재료로서 5-니트로인돌린 및 적절한 아세트산을 이용하여 중간체 8의 프로토콜에 따라 중간체 9 내지 중간체 12를 제조하였다 (표 2).
Figure pct00020
화합물의 제조
방법 A
실시예 1: 1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-일]-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 1)
Figure pct00021
DMF (10 mL) 및 DIPEA (0.8 mL; 4.64 mmol) 중 중간체 1 (N-인돌린-5-일-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-아민 염산염) (0.500 g; 1.39 mmol), HATU (0.69 g; 1.81 mmol), 2-메틸인돌-3-아세트산 (랭커스터 신테시스 리미티드로부터 구매함) (0.32 g; 1.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반시켰다. 물 및 30% NH4OH (aq)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, EtOAc/MeOH 내에 흡수시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 588 mg의 조 혼합물을 제공하였다. 이 분획물을 예비 LC (고정상: 선파이어 실리카(Sunfire Silica) 5 ㎛ 150 x 30 mm), 이동상: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)로 정제하였다. 순수 분획물들을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 300 mg을 제공하였다. 이 분획물을 ACN 및 DIPE 내에 흡수시키고, 미분화하고, 여과 제거하였다. 침전물을 DCM 내에 흡수시키고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 화합물 1 (200 mg; 29%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10.86 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.95 - 7.02 (m, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 1H), 4.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 화합물 2 내지 화합물 38 및 화합물 53을 제조하였다 (표 3).
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
방법 B
실시예 39: 1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-4-플루오로-인돌린-1-일]-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에타논 (화합물 39)
Figure pct00029
iPrOH (7.3 mL) 중 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (292 mg; 1.299 mmol) 및 중간체 8 (1-(5-아미노-4-플루오로-인돌린-1-일)-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에타논) (420 mg; 1.299 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 570 mg을 제공하였다. 이 분획물을 예비 LC (고정상: 선파이어 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm), 이동상: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지의 구배)로 정제하여 214 mg을 제공하였다. 이 분획물을 CH3CN 및 소량의 DIPE로부터 결정화하여 화합물 39 (176 mg; 26%)를 제공하였다. M.pt: 174℃ 코플러(Kofler). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 10.87 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.0 - 6.90 (m, 2H), 4.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 39에 설명된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 화합물 40 내지 화합물 45를 제조하였다 (표 4).
Figure pct00030
방법 C
실시예 46: 1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-일]-2-[2-메틸-4-(2-티에닐)피라졸-3-일]에타논 (화합물 46)
Figure pct00031
실시예 47: 1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-일]-2-(2-메틸피라졸-3-일)에타논 (화합물 47)
Figure pct00032
전력 출력을 0 내지 400 W의 범위로 하여 110℃에서 5분 동안 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) EXP 60)에서 THF (1.50 mL) 중 화합물 11 (2-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)-1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-일]에타논) (0.100 g; 0.19 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (12 mg; 0.02 mmol), 2-티오펜 붕산 (0.049 g; 0.38 mmol), 0.5 M 인산칼륨 (0.765 mL)의 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 그 후, 물 및 DCM - 몇 드롭(drop)의 MeOH를 포함함 - 을 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트® (규조토)에서 여과시키고, DCM/MeOH로 3회 세척하고, 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 70 mg의 조 생성물을 제공하였다.
이 화합물을 예비 LC (고정상: 구형 비처리(bare) 실리카 5 ㎛ 150x30.0 mm), 이동상: 0.2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 0.8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH까지의 구배)로 정제하였다.
2가지 생성물의 순수 분획물을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 이러한 2가지 분획물을 별도로 하룻밤 동결건조시켜 (ACN/물: 2 mL/5 mL) 하기 2가지의 표제 화합물을 제공하였다:
1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-일]-2-[2-메틸-4-(2-티에닐)피라졸-3-일]에타논 (32 mg; 32%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
1-[5-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]인돌린-1-일]-2-(2-메틸피라졸-3-일)에타논 (6 mg; 7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 46의 반응 프로토콜에 따라 화합물 48 내지 화합물 52를 제조하였다 (표 5).
Figure pct00033
Figure pct00034
1 H NMR
화합물 2: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10.97 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.81 (td, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
화합물 3: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 3H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 4.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.28 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 4: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 11.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 11.5,7.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
화합물 5: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6,295 K) δ 9.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.98 (m,1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
화합물 6: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (br.s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
화합물 7: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H - 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.33 (s, 3H).
화합물 8: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10.86 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.09 - 4.26 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.53 - 3.61 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.30 - 2.42 (m, 7H), 1.98 (m, 2H).
화합물 9: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H - 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
화합물 10: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10.85 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
화합물 11: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.51 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.33 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 12: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; 295 K) δ 9.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 13: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.88 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.35 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H - 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
화합물 14: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 10.86 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 4.24 - 4.31 (m, 4H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
화합물 15: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), ), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.34 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (t, J = 8.5 Hz, 2H - 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
화합물 16: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 8.51 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.47 (m, 3H), 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 17: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 18 : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.13 - 7.31 (m, 4H), 4.81 (t, J = 16.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
화합물 19: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (t, J = 8.5 Hz, 2H - 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.34 (s, 3H).
화합물 20: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) 7.47 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98- 7.02 (m, 2H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 39.2 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 21: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 22: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 23: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 12.98 (s, 1H), 9.87 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (br.s, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 24: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 5.57 (s,2H), 4.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 25: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.86 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.22 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
화합물 26: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ,295 K) δ 12.86 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 -7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz), 7.32 -7.37 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 -7.12 (m, 1H), 4.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 27: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 11.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.93 (m, 5H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 28: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 295 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 29: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 7.13 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.34 (m, 5H, 용매 피크에 의해 가려짐).
화합물 30: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 295 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 31: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 295 K) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (t, J = 8.5 Hz, 2H, 용매 피크에 의해 가려짐).
화합물 32: 1H NMR (500 MHz ,DMSO-d 6 , 296 K) δ = 11.02 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.00-7.05 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.29 (s, 1 H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (t, J = 8.5 Hz, 2 H).
화합물 33 : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 295 K) δ 11.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 34: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 296 K) δ 9.43 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.44 - 7.57 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
화합물 35: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300K) δ 9.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 36: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 - 7.99 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.34 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
화합물 37: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.16 (s, 1H),7.11 -7.15 (m, 1H), 6.99 -7.03 (m, 1H), 4.70 -4.77 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
화합물 38: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 295 K) δ 9.65 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 -7.62 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
화합물 40: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 4.24 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.21 (m, 2H).
화합물 41: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 297 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 3H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
화합물 42: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 295 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 4H), 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
화합물 43: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 44: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H - 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 2.34 (s, 3H).
화합물 45: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 48: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 300 K) δ 9.43 (br.s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (br.s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.43 (m, 4H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (t, J = 8.2 Hz, 3H- 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐 ).
화합물 49: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 298 K) δ 9.42 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.33 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
화합물 50: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 298 K) δ 9.44 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.34 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H- 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
화합물 51: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 295 K) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (b.s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 -7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 52: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 300 K) δ 9.42 (br.s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (br.s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 4.31 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H- 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐).
화합물 53: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 300K) δ 9.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H-용매에 의해 부분적으로 가려짐).
액체 크로마토그래피/질량 분광법( LCMS ) 및 융점 (M.pt)
LCMS 절차
하기의 각각의 방법에 특정된 컬럼, 다이오드-어레이 검출기 (PDA), 오토샘플러(autosampler) 및 디개서(degasser)를 갖춘 이원(binary) 펌프를 포함하는 UPLC (초고속 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography)) 어퀴티(Acquity) (워터스) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였으며, 상기 컬럼은 40℃의 온도에서 유지한다. 컬럼으로부터의 유동물은 MS 검출기로 이동하였다. MS 검출기는 전기분무 이온화 소스를 이용하여 구성하였다. 모세 바늘의 전압은 3 kV였으며, 소스 온도를 쿼트로(Quattro) (워터스로부터의 삼중 사중극자 질량 분광계)에서 130℃에서 유지하였다. 질소를 분무 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx_ 데이터 시스템을 이용하여 데이터 획득을 수행하였다.
유량을 0.343 ml/분으로 하여 워터스 어퀴티 BEH (가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid)) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1×100 mm)에서 역상 UPLC를 실시하였다. 2가지 이동상 (이동상 A: 95%의 7　mM 아세트산암모늄 / 5%의 아세토니트릴; 이동상 B: 100　% 아세토니트릴)을 이용하여 84.2% A 및 15.8% B (0.49분 동안 유지)로부터 2.18분 후 10.5% A 및 89.5% B까지의 구배 조건을 실행하고, 1.94분 동안 유지하고, 0.73분 후에 처음 조건으로 되돌아가고, 0.73분 동안 유지하였다. 2 ㎕의 주입 체적을 이용하였다. 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에 있어서 콘 전압은 20 V였다. 0.1초의 스캔간 지연을 이용하여 0.2초 내에 100으로부터 1000까지 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 획득하였다.
융점
다수의 화합물에 있어서, 선형 온도 구배를 갖는 가열판, 슬라이딩 포인터(sliding pointer) 및 ℃ 단위의 온도 눈금으로 이루어진 코플러 핫벤치(hot bench)를 이용하여 융점을 수득하였다.
분석적 측정의 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00035
약리학적 특성
i) 시험관내 PERK 효소 저해 분석법 (KIN_PERK pIC50)
본 발명의 화합물을 효소 저해 분석에서 PERK에 대한 저해 활성에 대하여 검정하였다.
하기 특정 파라미터를 이용하여, 재조합 GST-PERK (인비트로겐(Invitrogen) PV5106), 기질로서 GFP-eIF2 알파 (전장) (인비트로겐 PV4809) 및 검출 시약으로서 테르븀-표지된 항체 (Tb-항-peIF2알파 (pSer52); 인비트로겐 PV4816)를 사용하여 인비트로겐으로부터의 란타스크린(LanthaScreen)® 기술을 이용하여 생화학적 PERK 키나아제 분석을 본질적으로 제조업자에 의해 설명된 바와 같이 수행하였다:
DMSO에 용해시킨 화합물을 실온에서 60분 동안, 50 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 1 mM EGTA, 0.01% 트윈(Tween)® 20, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 200 nM GFP-eIF2 알파, 12.5 ng/ml PERK, 5 μM ATP로 이루어진 반응 믹스에서 인큐베이션시켰다. 상기 반응을 20 mM EDTA를 이용하여 중지시키고, 실온에서의 30분간의 인큐베이션 후, 2 nM 란타스크린® Tb-항-peIF2알파 (pSer52) 항체를 첨가한 후 하기 파장 (nm)을 이용하여 인비전(Envision) 기기에서 측정하였다: Ex337_Em 520/Em 495.
ii) 세포-기반 PERK 저해 분석법 (P-eIF2알파_란타_세포 pIC50)
본 발명의 화합물이 세포-기반 맥락에서 PERK 활성을 저해하는 잠재력을 세포-기반 분석법을 이용하여 입증할 수 있다.
화합물에 의한, HEK293 세포에서 발현되는 GFP-eIF2 알파의 인산화의 저해를 측정하기 위한 세포-기반 TR-FRET 분석법을 하기와 같이 셋업하였다(set-up):
란타스크린® eIF2α 그립타이트(GripTite) 세포 (인비트로겐 M4387)를 도말하고, 37℃ 및 5% CO2에서 16 내지 20시간 동안 인큐베이션하고, 60분 동안 검정 화합물과 함께 인큐베이션하고, 그 후, 투니카마이신 (2 ㎍/ml)을 이용하여 120분 동안 자극하였다. 배양 배지를 웰로부터 흡인하고, 2 nM 테르븀-표지된 eIF2a pSer52 항체 (인비트로겐; PV4816)를 포함하는, 프로테아제 저해제 칵테일(cocktail) (시그마(Sigma) P8340, 1/1000으로 희석) 및 포스파타아제 저해제 칵테일 (시그마, P0044, 1/1000으로 희석)이 보충된 란타스크린® 세포 분석용 용해 완충제 (인비트로겐; PV5598)에서 세포를 용해시켰다. 느리게 진탕시키면서 (200 rpm) 암소에서 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, 분석 플레이트를 하기 파장 (nm)을 이용하여 인비전 기기에서 측정하였다: Ex337_Em 520/Em 495.
화합물을 상기에 설명한 생화학적 분석법 및 세포-기반 분석법 (실시예 i; ii)에서 분석하였으며, 결과를 표 7에 pIC50 활성으로서 보고한다.
Figure pct00036
조성물 실시예
이들 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 "활성 성분" (a.i.)은 화학식 I의 화합물 - 이의 임의의 호변이성체 또는 입체이성체 형태를 포함함 - , 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 특히, 예시된 화합물 중 어느 하나에 관련된다.
본 발명의 제형을 위한 레시피(recipe)의 전형적인 예로는 하기와 같은 것이 있다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
인산이칼슘 20 mg
락토스 30 mg
활석 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg이 되게 하는 양
2. 현탁액
1 ml가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 함유하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사제
물 중 10 체적%의 프로필렌 글리콜 중에 또는 0.9% NaCl 용액 중에 1.5%의 활성 성분 (중량/체적)을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
화이트(White) 석유 15 g
물 100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 임의의 본 발명에 따른 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00037

    (여기서,
    R1은 -Ar1, -O-Ar1 또는 -NH-Ar1이며;
    Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 퀴나졸리닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴, 나프틸, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 시놀리닐, 푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
    Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이고;
    R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
    A는 CH 또는 N이며;
    R4는 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
    R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-R7이며;
    R6은 수소, -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-R8이되;
    단, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
    R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-(CH2)n-O-를 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R7은 1개의 NR9aR10a로 임의로 치환된 C1- 4알킬이며;
    R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
    R9a 및 R10a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9a 및 R10a는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    R9b 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬이거나; R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 복소환을 형성하며, 상기 복소환은 O, S, S(=O)p 또는 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고, 상기 복소환은 각각 독립적으로 할로 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    p는 1 또는 2임).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -Ar1 또는 -O-Ar1이며;
    Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌릴, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌릴 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
    Ar2는 각각이 1개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이며;
    R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
    A는 CH 또는 N이며;
    R4는 수소 또는 플루오로이고;
    R5는 수소, -OR7 또는 -O-(CH2)m-O-C1- 4알킬이며;
    R6은 -OR8 또는 -O-(CH2)m-O-C1- 4알킬이거나;
    R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7은 C1- 4알킬이고;
    R8은 1개의 NR9bR10b로 임의로 치환된 C1- 4알킬이고;
    R9b 및 R10b는 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 모르폴리닐을 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 -Ar1이며;
    Ar1은 각각이 C1- 4알킬, C1- 4알킬카르보닐, C1- 4알킬옥시, 할로, Ar2 및 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 벤조푸라닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴이고;
    Ar2는 각각이 1, 2 또는 3개의 C1- 4알킬기로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이며;
    R2 및 R3은 동일하며, 수소 또는 플루오로이고;
    A는 CH이며;
    R4는 수소 또는 플루오로이고;
    R5는 -OR7이며;
    R6은 -OR8이거나;
    R5 및 R6은 함께 취해져서 2가 라디칼 -O-CH2-O-를 형성하고;
    R7은 C1- 4알킬이며;
    R8은 1개의 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1- 4알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 -Ar1이며;
    Ar1은 각각이 C1- 4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 인돌릴이고;
    R2 및 R3은 동일하며, 수소이고;
    A는 CH이며;
    R4는 수소 또는 플루오로이고;
    R5는 메톡시이며;
    R6은 OR8이고;
    R8은 1개의 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1- 4알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 -Ar1인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Ar1은 각각이 메틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐, 인돌-1-일 또는 인돌-3-일인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A는 CH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5 및 R6은 메톡시인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물:
    Figure pct00038
    ,
    Figure pct00039
    ,
    Figure pct00040
    ,
    Figure pct00041
    ,
    Figure pct00042
    ,
    Figure pct00043
    .
  11. 제약상 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  13. 암, 당뇨병, 비만, 안질환, 뇌졸중, 심근 경색, 심혈관계 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 부정맥, 바이러스 감염성 및 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 질환은 분비성 암인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 질환은 다발성 골수종 또는 B-세포 림프종인 화합물.
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