PL210413B1 - Pochodne indoliloalkiloaminy - Google Patents

Pochodne indoliloalkiloaminy

Info

Publication number
PL210413B1
PL210413B1 PL370711A PL37071102A PL210413B1 PL 210413 B1 PL210413 B1 PL 210413B1 PL 370711 A PL370711 A PL 370711A PL 37071102 A PL37071102 A PL 37071102A PL 210413 B1 PL210413 B1 PL 210413B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sulfonyl
imidazo
indol
chloro
group
Prior art date
Application number
PL370711A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370711A1 (pl
Inventor
Derek Cecil Cole
Joseph Raymond Stock
William Joseph Lennox
Ping Zhou
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL370711A1 publication Critical patent/PL370711A1/pl
Publication of PL210413B1 publication Critical patent/PL210413B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy pochodnych indoliloalkiloaminy jako ligandów receptora 5-hydroksytryptamina-6.
Sądzi się, że w rozmaitych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak lęk, depresja, zaburzenia ruchowe itd., zaangażowane są zakłócenia czynności neuromediatora 5-hydroksytryptamina-6 (5-HT) czyli serotoniny. Serotonina umiejscowiona jest w ośrodkowym układzie nerwowym i obwodowym układzie nerwowym i znana jest z tego, że oddziaływuje na stany różnych typów, włącznie, między innymi, z zaburzeniami psychiatrycznymi, aktywnością ruchową, zachowaniem się związanym z karmieniem, aktywnością płciową i kontrolą systemu wewnątrzwydzielniczego. Skutki działania serotoniny regulowane są przez różne podtypy receptora wiążącego 5-HT. Znane receptory 5-HT obejmują podtypy rodziny 5-HT1 (na przykład 5-HT1A), rodziny 5-HT2 (na przykład 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7.
Zidentyfikowany ostatnio ludzki podtyp a mianowicie receptor 5-hydroksytryptamina-6 (5-HT6) został sklonowany i doniesiono o szerokim rozprzestrzenieniu się jego mRNA.
Najwyższe poziomy mRNA receptora 5-HT6 zaobserwowano w guzku węchowym, prążkowiu, jądrze półleżącym, zakręcie zębatym oraz w rejonach CA1, CA2 i CA3 hipokampa. Niższe poziomy mRNA receptora 5-HT6 zaobserwowano w warstwie ziarnistej móżdżku, szeregu różnych jąder międzymózgowiowych, migdałkach i w korze. Analiza przeprowadzona metodą Northern blot ujawniła, że mRNA receptora 5-HT6 wydaje się występować wyłącznie w mózgu, przy nikłych oznakach jego obecności w tkankach obwodowych. Wysokie powinowactwo szeregu środków antypsychotycznych do receptora 5-HT6, a także jego zlokalizowania w prążkowiu, guzku węchowym i jądrze półleżącym, nasuwa sugestię, że w niektórych działaniach klinicznych tych związków może pośredniczyć ten właśnie receptor. Dlatego też sądzi się, że ligandy receptora 5-HT6 mogą mieć potencjalne zastosowanie w leczeniu pewnych zaburzeń CNS, takich jak niepokój, depresja, padaczka, natręctwo myślowe i czynnoś ci przymusowe, deficyt uwagi, migrena, wzmoż enie pamię ci ś wiadomoś ciowej (na przykł ad w przypadku leczenia choroby Alzheimera), zaburzenia snu, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmów (na przykład anoreksja lub bulimia), zaburzenia neurodegeneratywne (na przykład udar lub uraz głowy), lęk napadowy, wycofanie nadużywanych leków (na przykład kokainy, etanolu, nikotyny lub benzodiazepin), schizofrenia lub podobne choroby; albo w leczeniu pewnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak zespół nadwrażliwości jelita grubego.
Receptor 5-hydroksytryptamina-6 (5-HT6) jest jednym z najnowszych receptorów do zidentyfikowania metodą klonowania cząsteczkowego. Jego zdolność do wiązania całego szeregu rozmaitych związków leczniczych stosowanych w psychiatrii, sprzężona z jego intrygującym rozmieszczeniem w mózgu, stymulowała duż e zainteresowanie się nowymi związkami, zdolnymi do interakcji ze wspomnianym receptorem lub do oddziaływania na niego. Dokonano znacznych wysiłków dla zrozumienia możliwej roli receptora 5-HT6 w psychiatrii, dysfunkcji świadomości, funkcji i kontroli ruchowej, pamięci, nastroju itp. W tym celu, najwcześniej poszukiwano związków demonstrujących powinowactwo wiązania w stosunku do receptora 5-HT6, jako pomocy w badaniu receptora 5-HT6 i jako potencjalnych czynników przydatnych w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Patrz, na przykład: C. Reavill i D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2(1), 104 - 109 (2001) (Pharma Press Ltd).
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne indoliloalkiloaminy przejawiają powinowactwo do 5-HT6. Korzystnie, wspomnianych pochodnych aminowych można użyć jako skutecznych środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (o.u.n., CNS), które są związane z receptorem 5-HT6, lub na które on oddziaływuje.
Cechą charakterystyczną jest to, że wspomnianych związków można używać także do dalszego badania i wyjaśniania roli receptora 5-HT6.
Te i inne cele i cechy charakterystyczne staną się bardziej oczywiste dzięki szczegółowemu opisowi w dalszej jego części.
Związki o których mowa wyżej, to jest pochodne indoliloalkiloaminy, przedstawia wzór I:
PL 210 413 B1
w którym
Q oznacza SO2, CO, grupę o wzorze CONR9 lub grupę o wzorze CSNR10; n oznacza liczbę cał kowitą 2 lub 3;
R1 i R2, każdy, niezależnie, oznacza H, fluorowiec, CN, grupę o wzorze OCO2R12, grupę o wzorze CO2R13, grupę o wzorze CONR14R15, grupę o wzorze CNR16NR17R18, grupę o wzorze SOmR19, grupę o wzorze NR20R21, grupę o wzorze OR22, grupę o wzorze COR23 albo grupę C1-C6-alkilową, grupę C2-C6-alkenylową, grupę C2-C6-alkinylową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę cykloheteroalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową, przy czym, ewentualnie, każda z tych grup jest podstawiona;
R3 i R4 każdy, niezależnie, oznacza H lub ewentualnie podstawioną grupę C1-C6-alkilową;
R5 i R6 każdy, niezależnie, oznacza H albo grupę C1-C6-alkilową, grupę C2-C6-alkenylową, grupę C2-C6-alkinylową, grupę C3-C6-cykloalkilową, grupę cykloheteroalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową, przy czym, ewentualnie, każda z tych grup jest podstawiona, albo R5 i R6 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą, ewentualnie podstawiony, pierścień 5 - 7-członowy, ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, N lub S;
R7 oznacza H, fluorowiec albo grupę C1-C6-alkilową, grupę C1-C6-alkoksylową, grupę arylową lub grupę heteroarylową, przy czym, ewentualnie, każda z tych grup jest podstawiona,
R8 oznacza ewentualnie podstawiony 8 - 13-członowy bicykliczny lub tricykliczny układ pierścieniowy zawierający przyczółkowy atom N oraz, ewentualnie zawierający 1, 2 lub 3 dodatkowe heteroatomy wybrane spośród N, O lub S;
m oznacza 0 albo liczbę cał kowitą 1 lub 2;
R9 i R10 każdy, niezależnie, oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona;
R12, R13, R19 i R23 każdy, niezależnie, oznacza H lub grupę C1-C6-alkilową, grupę C2-C6-alkenylową, C2-C6-alkinylową, C3-C6-cykloalkilową, grupę cykloheteroalkilową, grupę arylową lub grupę heteroarylową, przy czym, ewentualnie, każda z tych grup jest podstawiona;
R14, R15 i R22 każdy, niezależnie, oznacza H lub ewentualnie podstawioną grupę C1-C6-alkilową;
oraz
R16, R17, R18, R20 i R21 każdy, niezależnie, oznacza H lub ewentualnie podstawioną grupę C1-C4-alkilową; albo R20 i R21 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą 5 - 7-członowy pierścień, ewentualnie zawierający inny heteroatom wybrany spośród O, N lub S;
albo ich stereoizomery, albo ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Stosowany w opisie termin „fluorowiec oznacza Br, Cl, I lub F.
Stosowany w opisie termin „grupa cykloheteroalkilowa oznacza 5 - 7-członowy cykloalkilowy układ pierścieniowy zawierający 1 lub 2 heteroatomy, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród N, O lub S, i, ewentualnie, zawierający jedno wiązanie podwójne. Przykładowymi cykloheteroarylowymi układami pierścieniowymi objętymi terminem tu wyszczególnionym, są następujące pierścienie, w których to wzorach W oznacza grupę o wzorze NR, O lub S, przy czym R oznacza H lub ewentualnie obecny podstawnik, jak to opisano w dalszej części opisu:
PL 210 413 B1
Podobnie, stosowany w opisie termin „grupa heteroarylowa oznacza 5 - 10-członowy aromatyczny układ pierścieniowy zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród N, O lub S. Do tego rodzaju heteroarylowych układów pierścieniowych należą następujące grupy: grupa pirolilowa, grupa azolilowa, grupa oksazolilowa, grupa tiazolilowa, grupa imidazolilowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, grupa chinolinylowa, grupa izochonolinylowa, grupa indolinylowa, grupa benzotienylowa, grupa benzofuranylowa, grupa benzoizoksazolilowa lub grupy podobne.
Termin „grupa arylowa oznacza karbocykliczne aromatyczne układy pierścieniowe, na przykład takie jak układy zawierające od 6 do 10 atomów węgla, takie jak grupa fenylowa, grupa naftylowa lub grupy podobne.
Stosowany w opisie termin „grupa fluorowcoalkilowa oznacza grupę CnH2n+1 zawierającą od 1 do 2n+1 atomów fluorowca, które mogą być takie same lub różne.
Stosowany w opisie termin „grupa fluorowcoalkoksylowa oznacza grupę OCnH2n+1 zawierającą od 1 do 2n+1 atomów fluorowca, które mogą być takie same lub różne.
Przykładowe 8 - 13-członowe bicykliczne lub tricykliczne układy pierścieniowe zawierające przyczółkowy atom N i, ewentualnie, zawierające 1, 2 lub 3 dodatkowe heteroatomy wybrane spośród N, O lub S, objęte terminem wyszczególnionym w niniejszym opisie, są to następujące układy pierścieniowe, w których W oznacza grupę o wzorze NR, O lub S, przy czym R oznacza H lub ewentualny
PL 210 413 B1
Gdy terminy: „grupa C1-C6-alkilowa, „grupa C2-C6-alkenylowa, „grupa C2-C6-alkinylowa, „grupa C3-C7-cykloalkilowa, „grupa cykloheteroarylowa, „grupa arylowa, „grupa heteroarylowa lub „8 - 13-członowy bicykliczny lub tricykliczny układ pierścieniowy zawierający przyczółkowy atom N wyszczególniono jako grupy ewentualnie podstawione, wtedy podstawnikami, które ewentualnie są obecne, może być jeden lub więcej niż jeden, na przykład dwa lub trzy, takie same lub różne podstawniki, wybrane spośród podstawników zwykle stosowanych w opracowywaniu związków farmaceutycznych lub modyfikacjach związków tego rodzaju, w celu wywarcia wpływu na ich budowę/aktywność, odporność, wchłanianie, trwałość lub inną dobroczynną właściwość. Do konkretnych przykładowych tego rodzaju podstawników należą: atomy fluorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa tiocyjanianowa, grupa cyjanianowa, grupa hydroksylowa, grupa alkilowa, grupa fluorowcoalkilowa, grupa alkoksylowa, grupa fluorowcoalkoksylowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, grupa formylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa karboksylowa, grupa alkanoilowa, grupa alkilotio, grupa alkilosulfinylowa, grupa alkilosulfonylowa, grupa karbamoilowa, grupa alkiloamidowa, grupa fenylowa, grupa fenoksylowa, grupa benzylowa, grupa benzyloksylowa, grupa heteroarylowa, grupa cykloheteroalkilowa lub grupa cykloalkilowa, korzystnie atomy fluorowca lub niższe grupy alkilowe. Typowo, może być obecnych od 0 do 3 podstawników, takich samych lub różnych. W przypadku, gdy którykolwiek z powyższych podstawników stanowi lub zawiera podstawnik alkilowy, może on być liniowy lub rozgałęziony i może zawierać do 12, korzystnie do 6, a korzystniej do 4 atomów węgla. Przykładowymi podstawnikami o symbolach R1 i R2 są, niezależnie, wodór, fluorowiec (taki jak fluor, chlor, brom), grupa C1-C6-alkilowa (na przykład grupa metylowa), grupa hydroksylowa, grupa C1-C6-alkilowa podstawiona grupą fenylową (na przykład grupa benzylowa) i grupa C1-C6-alkoksylowa (na przykład grupa metoksylowa); na przykład, wtedy, gdy podstawnik występuje w pozycji 5 i/lub 6 i/lub 7.
- Q może oznaczać, na przykład, SO2;
- n, przykł adowo, oznacza 2;
Przykładowymi podstawnikami o symbolu R8 są takie grupy, jak ewentualnie podstawiony układ pierścieniowy imidazo[1,2-a]pirydynowy, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilowy lub benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolowy, na przykład R8 oznacza grupę 6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilową.
- R7, przykł adowo, oznacza H.
- R3 i R4 mogą, niezależnie, oznaczać, na przykład, H lub grupę C1-C6-alkilową, taką jak grupa metylowa. Wszystkie obecne podstawniki o symbolach R3 i R4 mogą być takie same lub różne, na przykład jeden R3 może oznaczać H, a inny CH3.
Przykładowymi podstawnikami o symbolach R5 i R6 są, niezależnie, wodór, grupa C1-C6-alkilowa i grupa C1-C6-alkilowa podstawiona grupą fenylową. Przykładowymi podstawnikami o symbolach R5 i R6, w przypadku, gdy razem z atomem azotu oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień, są pierścienie takie, jak grupa pirolidynylowa, grupa piperazynylowa lub grupa piperydynylowa, każda, ewentualnie, podstawiona grupą C1-C6-alkilową lub COOH.
Wyżej omówione związki stosuje się w leczeniu rozmaitych stanów chorobowych opisanych wcześniej, albo przy użyciu konkretnego związku, albo związku, który nie został konkretnie tu ujawniony, ale który, po podaniu, ulega in vivo, przekształceniu w ten konkretny związek.
Metabolity tych związków zdefiniowane są jako aktywne indywidua tworzące się po wprowadzeniu tych związków do układu biologicznego.
Przedmiotem wynalazku są wybrane pochodne indoliloalkiloaminy obejmujące następujące związki:
2-{1-[(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-1H-indol-3-ilo}etyloamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-1H-indol-3-ilo}etyloamina;
{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina;
{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina;
benzylo-{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}amina;
1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-3-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-1H-indol;
1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-3-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]-1H-indol;
benzylo-(2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina;
{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}fenetyloamina;
kwas 1-{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}pirolidyno-2-karboksylowy;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloamina;
PL 210 413 B1 (R)-2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloamina;
(S)-2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloamina;
2-[1-(2-chloro-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
{2-[1-(2-chloro-imidazo[2,1-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina;
{2-[1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina;
{2-[1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina;
{2-[1-(2-chloro-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina;
{2-[1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina;
{2-[1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina;
2-[5-chloro-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[5-chloro-1-(2-chloro-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[5-chloro-1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[5-chloro-1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-6-metoksy-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[5-bromo-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[5-benzyloksy-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-5-metylo-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-6-metylo-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
3-(2-amino-etylo)-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-5-ol;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]etyloamina; oraz ich stereoizomery i ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci jednego, lub większej ilości stereoizomerów.
Do różnych stereoizomerów należą enancjomery, diastereomery, atropoizomery i izomery geometryczne. Specjalista w tej dziedzinie techniki będzie zdawać sobie sprawę z tego, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny (albo może przejawiać działanie dobroczynne gdy jest go więcej) od innego stereoizomeru (innych stereoizomerów). Dodatkowo, wykwalifikowany specjalista w tej dziedzinie jest zorientowany, jak rozdzielać, wzbogacać lub w selektywny sposób wytwarzać wspomniane stereoizomery.
Związki według wynalazku mogą występować jako mieszanina stereoizomerów, jako poszczególne stereoizomery lub jako postać optycznie aktywna.
Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje swym zakresem wymienione wyżej związki, ich stereoizomery i ich farmaceutycznie dozwolone sole.
Solami farmaceutycznie dozwolonymi mogą być jakiekolwiek kwaśne sole addycyjne utworzone przez związek i farmaceutycznie dozwolony kwas, taki jak kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas migdałowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas azotowy, kwas sulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy itp.
Związki te mogą występować w postaci estrów, karbaminianów lub innych typowych postaciach proleków, które, ogólnie, są funkcjonalnymi pochodnymi związków według wynalazku i które, in vivo, łatwo przekształcane są w aktywne ugrupowanie.
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku przedstawiono na przykładzie wytwarzania pochodnych indoliloalkiloaminy o wzorze I. Otrzymuje się je sposobem obejmującym jeden z następujących etapów, który polega na tym, że:
a) poddaje się reakcji związek o wzorze B:
PL 210 413 B1
w którym:
n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w opisie, z odpowiednim środkiem sulfonylującym, acylującym, karbamoilującym lub tiokarbamoilującym, zawierającym grupę o wzorze:
R8-Qw którym:
R8 ma wyżej podane znaczenie, oraz
Q oznacza SO2, CO, grupę o wzorze CONR9 lub grupę o wzorze CSNR10, przy czym, odpowiednio do potrzeby, wspomniane substraty reakcji są zabezpieczone w miejscach reaktywnych i/lub w reaktywnych podstawnikach, i usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze (I);
albo
b) usuwa się grupę zabezpieczającą ze związku o wzorze (I), w którym R5 jest zastąpiony przez grupę zabezpieczającą, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym grupa o wzorze NR5R6 oznacza grupę o wzorze -NHR6;
albo
c) poddaje się reakcji związek o wzorze (C):
w którym:
n, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 i Q mają znaczenie podane w opisie, oraz
L oznacza grupę opuszczają cą taką jak fluorowiec, z aminą o wzorze HNR5R6, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze (I);
albo
d) przekształca się związek o wzorze (I), mający reaktywny podstawnik, w inny związek o wzorze I: albo
e) przekształca się zasadowy związek o wzorze (I) w jego kwaśną sól addycyjną lub vice versa; albo
f) wyodrębnia się izomer związku o wzorze (I) z mieszaniny izomerów; albo
g) przekształca się azydek o wzorze (D):
PL 210 413 B1
w którym:
n, R1, R2, R3, R4, R7, R8 i Q mają znaczenie podane w opisie, w wyniku czego otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R5 i R6 oba oznaczają H.
Sposoby przeprowadzania wyżej opisanych reakcji są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki i/lub są objaśnione w opisie. W jakiejkolwiek, opisanej w opisie reakcji, reaktywne podstawniki lub miejsca występujące w cząsteczce można zabezpieczyć przed zajściem reakcji przy użyciu właściwych grup zabezpieczających, obojętnych w warunkach reakcji i usuwanych po jej przeprowadzeniu.
Związki według wynalazku można dogodnie wytworzyć posługując się zwykle stosowanymi metodami syntezy oraz, jeżeli jest to pożądane, typowymi metodami rozdziału i wyodrębniania.
I tak, na przykład, związki o wzorze I, w którym Q oznacza SO2, n oznacza 2 oraz R3 i R4 oznaczają H (la), można wytworzyć za pomocą, kolejno, poddania pochodnej indolu o wzorze I reakcji z chlorkiem oksalilu i aminą, NHR5R6, otrzymując związek pośredni o wzorze III, następnie redukcji grup karbonylowych w związku o wzorze III przy użyciu wodorku glinu litu, otrzymując odpowiednią pochodną 3-etyloaminy o wzorze IV, a potem poddania wspomnianej pochodnej o wzorze IV reakcji z zasadą , taką jak tert-butanolan potasu lub wodorek sodu, z nastę pują c ą po tym reakcją z chlorkiem sulfonylu o wzorze R8SO2Cl, w wyniku czego otrzymuje się produkt stanowiący pożądany związek o wzorze la. Sekwencja reakcji przedstawiona jest na schemacie I.
Schemat I
PL 210 413 B1
W przypadku związków pośrednich o wzorze IV, w którym R5 lub R6 oznaczają H, aminę o wzorze IV można, jeszcze przed końcowymi etapami sulfonylowania, zabezpieczyć przy użyciu typowego odczynnika zabezpieczającego, takiego jak węglan di-tert-butylu. Następnie, otrzymany w wyniku tego N-zabezpieczony związek o wzorze I można odblokować w obecności kwasu. Alternatywnie, związki o wzorze la, moż na wytworzyć za pomocą poddania reakcji pochodnej 3-(2-bromoetylowej) związku o wzorze V, kolejno, z zasadą i chlorkiem sulfonylu o wzorze R8SO2CI, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze VI, a następnie poddania związku pośredniego o wzorze VI reakcji z aminą o wzorze NHR5R6, w wyniku czego otrzymuje się produkt stanowiący pożądany związek o wzorze la. Etapy reakcji przedstawione są na schemacie II.
Schemat II
Związki o wzorze I, w którym R3 lub R4 oznaczają podstawnik inny niż H, a Q oznacza SO2 (Ib) można wytworzyć za pomocą poddania reakcji związku pośredniego o wzorze II, kolejno, z odczynnikiem Grignarda, takim jak bromek etylomagnezu, oraz chlorkiem aminokwasu o wzorze VII, otrzymując 3-acylowany związek o wzorze VIII, a następnie zredukowanie wspomnianego związku o wzorze VIII przy użyciu odczynnika redukującego, takiego jak wodorek glinu litu, otrzymując odpowiedni związek
3-alkiloaminowy o wzorze IX, a potem sulfonowanie związku o wzorze IX, jak opisano wyżej na schematach I i II, w wyniku czego otrzymuje się produkt stanowiący pożądany związek o wzorze Ib. Sekwencja reakcji przedstawiona jest na schemacie III.
PL 210 413 B1
Schemat III
W przypadku, gdy R5 lub R6 oznaczają H, atom azotu wystę pują cy w chlorku aminokwasu o wzorze VII zostaje zabezpieczony i odnośny wytworzony związek można odblokować przy użyciu typowych środków, w wyniku czego otrzymuje się pożądany związek o wzorze Ib, w którym R5 lub R6 oznaczają H.
Związki o wzorze I, w których Q oznacza SO2; n oznacza 3; oraz R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają H (Ic) można wytworzyć za pomocą, kolejno, poddania chlorowodorku arylohydrazyny o wzorze X reakcji z 3,4-dihydro-2H-piranem, otrzymują c indol-3-ilopropanol-1-olu o wzorze XI; zast ą pienie grupy hydroksylowej bromem przy użyciu bromu, otrzymując odpowiedni związek bromu o wzorze XII; poddanie związku o wzorze XII reakcji z azydkiem sodu, z utworzeniem azydku o wzorze XIII; sulfonowanie azydku o wzorze XIII, otrzymując związek o wzorze XIV i przekształcenie związku o wzorze XIV w pożądaną aminę o wzorze Ic poprzez reakcję z trifenylofosfiną . Sekwencja reakcji przedstawiona jest na schemacie IV.
PL 210 413 B1
Podobnie, związki o wzorze I, w których Q oznacza CO, grupę o wzorze CONR9 lub grupę o wzorze CSR10, można wytworzyć z zastosowaniem powyższych sposobów postępowania, przedstawionych na schematach I, II, III i IV, przy użyciu zamiast R8SO2CI odpowiednio podstawionego chlorku kwasowego, izocyjanianu lub izotiocyjanianu.
Do grup zabezpieczających użytecznych w reakcjach opisanych wyżej, należą: ugrupowanie karboksylanu tert-butylu, grupa benzylowa, grupa acetylowa, grupa benzyloksykarbonylowa lub jakakolwiek zazwyczaj stosowana grupa znana ze stosowania do zabezpieczania zasadowego azotu w typowych metodach syntezy. Chlorki sulfonylu, R8SO2Cl, moż na otrzymać w handlu lub wytworzy ć w sposób typowy. I tak, na przykład, podstawione w pozycji 6 chlorki imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilosulfonylu o wzorach XVa i XVb można wytworzyć za pomocą poddania 2-aminotiazolu reakcji z kwasem chlorooctowym lub stosownym ketonem chlorometylowym, otrzymując, odpowiednio, kwas 2-imino-4-tiazolin-3-ylooctowy (XVIa) lub keton 2-imino-4-tiazolin-3-ylowy (XVIb); poddanie albo związku o wzorze XVIa albo związku o wzorze XVIb reakcji z POCI3, otrzymując, w przypadku związku o wzorze XVIa, 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol (XVIIa), albo, w przypadku zwią zku o wzorze XVIb, podstawiony w pozycji 6 imidazo[2,1-b]tiazol (XVIIb); oraz poddanie, kolejno, odpowiedniego związku o wzorze XVIIa i związku o wzorze XVIIb reakcji z kwasem chlorosulfonowym i POCI3, w wyniku czego otrzymuje się pożądane chlorki sulfonylu o wzorach XVa i XVb. Reakcje te przedstawiono na schemacie V, na którym R oznacza ewentualnie obecny podstawnik, jak opisano wyżej, z wyłączeniem fluorowca.
Korzystny sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym Q oznacza SO2, a R5 i R6 oznaczają podstawnik inny niż H (Id), polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze XVIII z chlor12
PL 210 413 B1 kiem sulfonylu o wzorze R8SO2CI, w obecności zasady, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika. Sposób ten jest przedstawiony na schemacie VI.
Schemat VI
Zasady nadające się do zastosowania w omawianych sposobach są to mocne zasady, takie jak NaH, KOt-Bu, albo jakakolwiek typowa zasada zdolna do usunięcia protonu z zasadowego atomu azotu indolu lub benzazolu.
Korzystnie, związki według wynalazku można stosować w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, które są związane z receptorem 5-HT6, lub na które on oddziaływuje, takich jak zaburzenia: ruchowe, nastroju, psychiatryczne, świadomości, neurodegeneratywne itp., na przykład takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, deficyt uwagi, lęk, padaczka, depresja, natręctwo myślowe i czynności przymusowe, migrena, zaburzenia snu, zaburzenia neurodegeneratywne (takie jak uraz głowy lub udar), zburzenia w przyjmowaniu pokarmów (na przykład anoreksja lub bulimia), schizofrenia, utrata pamięci, zaburzenia związane z wycofaniem leku lub nadużywaniem nikotyny lub substancji podobnych, niektóre zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego.
Związki według wynalazku wykorzystuje się do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (o.u.n., CNS), które są związane z receptorem 5-HT6, lub na które on oddziaływuje, u potrzebującego tego pacjenta. Polega to na tym, że wspomnianemu pacjentowi dostarcza się użyty w ilości terapeutycznie skutecznej związek według wynalazku. Omawiane związki podaje się drogą doustną lub pozajelitową, albo w jakikolwiek inny zwykle stosowany sposób, o którym wiadomo, że jest skuteczny pod względem dostarczania środka terapeutycznego potrzebującemu tego pacjentowi.
Terapeutycznie skuteczna ilość leku dostarczana pacjentowi w trakcie leczenia konkretnego zaburzenia CNS może zmieniać się w zależności od rodzaju danego leczonego stanu chorobowego (stanów chorobowych), wielkości, wieku i sposobu odpowiedzi pacjenta, ciężkości zaburzenia, osądu lekarza leczącego itp. Na ogół, w przypadku codziennego podawania doustnego ilość skuteczna może mieścić się w zakresie około 0,01 do 1000 mg/kg, korzystnie około 0,5 do 500 mg/kg, a w przypadku podawania pozajelitowego około 0,1 do 100 mg/kg, korzystnie około 0,5 do 50 mg/kg.
W przyjętej obecnie praktyce, związki według wynalazku dostarcza się pacjentowi przez podawanie danego związku lub jego prekursora w postaci stałej lub płynnej, albo jako takiego, bez dodatków, albo w kombinacji z jednym, lub większą ilością typowych farmaceutycznych nośników lub zaróbek.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają farmaceutycznie dozwolony nośnik i użyty w ilości skutecznej związek według wynalazku, wymieniony wyżej. Do nośników stałych, nadających się do zastosowania w składzie kompozycji, należy jedna, lub większa ilość substancji, które mogą działać także jako środki aromatyzujące, środki smarujące, środki zwiększające rozpuszczalność, środki zawieszające, wypełniacze, środki poślizgowe, środki pomocnicze przy prasowaniu, środki wiążące, środki rozsadzające tabletki lub materiały do otoczkowania. W przypadku proszków, nośnikiem może być subtelnie rozdrobnione ciało stałe, zmieszane z subtelnie rozdrobnionym związkiem według wynalazku. W przypadku tabletek, związek taki może być zmieszany we właściwym wzajemnym stosunku ilościowym z nośnikiem o niezbędnych właściwościach dotyczących prasowania, po czym sprasowany z nadaniem pożądanego kształtu i wielkości. Tego rodzaju proszki i tabletki mogą zawierać do 99% wag. związku według wynalazku. Do nośników stałych nadających się do użycia w składzie kompozycji należą: fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, woski niskotopliwe i ż ywice jonowymienne. Do wytworzenia kompozycji moż na wykorzystać jakikolwiek farmaceutycznie dozwolony nośnik płynny, nadający się do sporządzenia roztworów, zawiesin, emulsji, syropów i eliksiPL 210 413 B1 rów. Związki według wynalazku można rozpuścić lub zawiesić w farmaceutycznie dozwolonym nośniku ciekłym, takim jak woda, rozpuszczalnik organiczny lub farmaceutycznie dozwolony olej lub tłuszcz, albo w ich mieszaninie. Wyżej wymienione kompozycje płynne mogą zawierać inne stosowne dodatki farmaceutyczne, takie jak środki zwiększające rozpuszczalność, emulgatory, bufory, środki konserwujące, środki słodzące, środki aromatyzujące, środki zawieszające, środki zagęszczające, środki barwiące, regulatory lepkości, stabilizatory, środki regulujące stopień i szybkość zmian osmozy itp. Do przykładowych nośników płynnych nadających się do stosowania doustnego i pozajelitowego należą: woda (zwłaszcza zawierająca dodatki takie, jak wyżej wymienione, na przykład pochodne celulozy, korzystnie roztwór soli sodowej karboksymetylocelulozy), alkohole (włączając w to alkohole jednowodorotlenowe i alkohole wielowodorotlenowe, na przykład glikole) lub ich pochodne, albo oleje (na przykład frakcjonowany olej kokosowy i olej arachidowy). W przeznaczeniu do podawania pozajelitowego, nośnikiem może być także oleisty ester, taki jak oleinian etylu lub mirystynian izopropylu. Kompozycje zawierające związek według wynalazku stanowiące jałowe roztwory lub zawiesiny nadają się do wstrzykiwań domięśniowych, dootrzewnowych lub podskórnych. Jałowe roztwory można także podawać drogą dożylną. Kompozycje odpowiednie do stosowania doustnego mogą mieć postać albo kompozycji płynnych, albo kompozycji stałych.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku i w celu jego objaśnienia, przedstawiono konkretne przykłady sposobów wytwarzania związków według wynalazku, przy czym przykłady wytwarzania związków nie objętych wynalazkiem zamieszczono jedynie w celach informacyjnych i poznawczych. Przedstawione przykłady służą objaśnieniu wynalazku.
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Oznaczenia skrótowe „NMR i „HPLC oznaczają, odpowiednio, rezonans magnetyczny jądrowy i chromatografię cieczową wysokosprawną. Oznaczenia skrótowe „THF i EtOAc oznaczają, odpowiednio, tetrahydrofuran i octan etylu.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie chlorowodorku {2-[1-(6-chloroimidazo-[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-1H-indol-3-ilo}etyloaminy
Do roztworu 4,2 g (26,2 mmola) tryptaminy w mieszaninie aceton/woda 1 : 1 wprowadza się 6,5 g (27,8 mmola) węglanu di-tert-butylu i 7,5 g (54,4 mmola) K2CO3, po czym całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania mieszaniny wodnej, którą poddaje się ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszaniny złożonej z 5,6 g (21 mmoli) otrzymanej pozostałości i 5,01 g (19,5 mmola) chlorku 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylu w THF dodaje się, w porcjach, w temperaturze pokojowej, 4,3 g (39 mmoli, 2 równoważniki) tert-butanolanu potasu, po czym całość miesza w ciągu 16 godzin, a następnie wlewa do nasyconego roztworu NaHCO3 i poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc.
Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Utworzoną tak pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 10%-60% EtOAc w heksanach jako eluent gradientowy), w wyniku czego otrzymuje si ę 5,6 g (wydajność 60%) zabezpieczonej 5-sulfonylotryptaminy, jako związku pośredniego, w postaci ciała stałego o barwie brunatnej.
Do roztworu 6,8 g (14,2 mmola) wspomnianego związku pośredniego w izopropanolu wprowadza się 40 ml 4 N HCl w dioksanie (11 równoważników) i całość miesza w ciągu 4 godzin, po czym sączy. Placek na filtrze przemywa się eterem i suszy na powietrzu, w wyniku czego otrzymuje się 3,2 g
PL 210 413 B1 (wydajność 55%) związku tytułowego, w postaci ciała stałego o barwie białawej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
Temperatura topnienia: 239 - 241°C.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 3-(2-bromoetylo)-1-(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylo)indolu
Do mieszaniny złożonej z 1,0 g (4,46 mmola) 3-(2-bromoetylo)indolu i 0,96 g (1,1 równoważnika) chlorku 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylu w THF wprowadza się, w temperaturze pokojowej, 0,48 g (1,1 równoważnika) tert-butanolanu potasu, po czym całość miesza w ciągu 16 godzin, szybko zadaje nasyconym roztworem NaHCO3 i poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 1,2 g (wydajność 58%) związku tytułowego, w postaci oleju o barwie brązowej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą HPLC i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie {2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloaminy
Do roztworu 92 mg (0,20 mmola) 3-(2-bromoetylo)-1-(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylo)indolu w THF wprowadza się 0,4 ml 2 M metanolowego roztworu metyloaminy (2 równoważniki), po czym całość ogrzewa w temperaturze 50°C w ciągu 24 godzin i po schłodzeniu zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC1, w wyniku czego otrzymuje się 18,5 g zwią zku tytuł owego, w postaci ciał a stał ego o barwie biał ej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą HPLC2 i metodą spektrometrii mas.
1 Warunki metody HPLC (preparatywnej):
Gilson Preparative HPLC system; kolumna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5 μΜ; wtrysk 2 ml; rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; gradient: czas 0: 95% A; 2 min: 95% A; 14 min: 10% A; 15 min: 10% A; 16 min: 95% A; szybkość przepływu: 22,5 ml/min; detekcja: 254 nm DAD.
2 2 Warunki metody HPLC (analitycznej):
Hewlett Packard 1100 HPLC system; kolumna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μM; wtrysk 5 gl; rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; gradient: czas 0: 95% A; 0,2 min: 95% A; 3 min: 5% A; szybkość przepływu: 1,2 ml/min; detekcja: 254 nm DAD.
P r z y k ł a d y 4-11
Wytwarzanie pochodnych podstawionej przy azocie 2-{1-[(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-1H-indol-3-ilo}etyloaminy
PL 210 413 B1
Z zastosowaniem zasadniczo takich samych sposobów postępowania jakie opisano w powyższej części niniejszego opisu i przy użyciu właściwej aminy, otrzymuje się związki przedstawione w tabeli I i zidentyfikowane analizami wykonanymi metodą HPLC i metodą spektrometrii mas.
T a b e l a I r5,
Prz. nr R5 R6 HPLC1
min. M+H
4 CH3 CH3 1,75 410
5 H CH2C6H5 2,01 472
6 -CH2-CH2-CH2-CH2- 1,74 436
7 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 1,69 465
8 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- 1,67 450
9 CH3 CH2C6H5 1,88 486
10 H CH2CH2C6H5 1,90 486
11 CH2(CO2H)-CH2-CH2-CH2- 1,96 480
Uwaga. W powyższej tabeli I i w tabelach następnych użyto następującego oznaczania skrótowego:
Prz. nr = Przykład nr 1 Warunki metody HPLC (analitycznej):
Hewlett Packard 1100 HPLC system; kolumna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μM; wtrysk 5 μ!; rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; gradient: czas 0: 95% A; 0,2 min: 95% A; 3 min: 5% A; szybkość przepływu: 1,2 ml/min; detekcja: 254 nm DAD.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie chlorowodorku 2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloaminy
PL 210 413 B1
Do roztworu 5,0 g (18,5 mmola) metanosulfonianu α-metylotryptaminy w mieszaninie aceton/woda 1:1 wprowadza się 7,7 g (55,5 mmola, 3 równoważniki) diwęglanu di-tert-butylu, po czym całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania mieszaniny wodnej, którą poddaje się ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszaniny złożonej z części, 2,0 g (7,3 mmola, 1,1 równoważnika) otrzymanej pozostałości i 1,7 g (6,6 mmola, 1,0 równoważnika) chlorku 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylu w THF dodaje się, w porcjach, w temperaturze pokojowej, 820 mg (7,3 mmola, 1,1 równoważnika) tert-butanolanu potasu, po czym całość miesza w ciągu godziny, a następnie wlewa do nasyconego roztworu NaHCO3 i poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonymi ciśnieniem. Utworzoną tak pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 20%-50% EtOAc w heksanach jako eluent gradientowy), w wyniku czego otrzymuje się 1,7 g (wydajność 50%) związku tytułowego jako wolną zasadę, w postaci oleju o barwie brązowej. Po obróbce dokonanej przy użyciu 4 N HCl w dioksanie i THF, z następującym po tym sączeniem i krystalizacją placka na filtrze z etanolu, otrzymuje się 1,0 g (wydajność 40%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie (S)-2-amino-1-(H-indol-3-ilo)propan-1-onu
H O H
Do roztworu 1,1 g (9,3 mmola, 1,0 równoważnika) indolu w chlorku metylenu, wkrapla się, w atmosferze N2, w temperaturze 0°C, 9 ml 27 mmoli, 3,0 M eterowego roztworu bromku etylomagnezu (3 równoważniki). Mieszaninie pozwala ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu godziny, po czym oziębia do temperatury 0°C, a następnie wkrapla się roztwór 14,0 mmola, 1,5 równoważnika) chlorku kwasowego chlorku kwasowego N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-alaniny (F-moc-L-alaniny) w chlorku metylenu. Otrzymanej mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowe] w ciągu godziny, po czym mieszaninę wlewa się do 50 ml wodnego 1 N roztworu HCl, całość oziębia do temperatury 0°C i miesza w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut. Fazy rozdziela się i fazę organiczną osusza siarczanem sodu, a potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, z otrzymaniem pozostałości. Pozostałość tę rozcieńcza się nasyconym roztworem NaHCO3 i poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą rozpuszcza się w 10% roztworze piperydyny w dimetyloformamidzie. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńcza nasyconym roztworem NaHCO3 i poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 0,8 g (wydajność 47%) związku tytułowego, w postaci oleju o barwie brązowej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą HPLC i metodą spektrometrii mas.
PL 210 413 B1
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie (S)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetyloaminy
Do roztworu 0,47 g (2,5 mmola, 1,0 równoważnika) (S)-2-amino-1-(1H-indol-3-ilo)propan-1-onu w acetonitrylu i izopropanolu wprowadza się, w porcjach, 285 mg (7,49 mmola, 3,0 równoważnika) NaBH4 i całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, a następnie miesza w temperaturze pokojowej, w atmosferze N2, w ciągu 36 godzin, po czym szybko zadaje metanolem, zatęża i poddaje ekstrakcji przy uż yciu mieszaniny wody i EtOAc. Fazę octanową osusza się siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy, w postaci oleju o barwie brą zowej, zidentyfikowany analizami wykonanymi metod ą HPLC i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie chlorowodorku (S)-2-[1-(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylo)1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloaminy
Do mieszaniny złożonej z 0,43 g (2,5 mmola) (S)-2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetyloaminy i 0,60 g (2,75 mmola) diwęglanu di-tert-butylu w acetonie wkrapla się, w temperaturze 0°C, wodny roztwór 3,5 g (2,5 mmola) K2CO3, po czym całość pozostawia się do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie zatęża do otrzymania wodnej pozostałości, którą poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Otrzymaną tak pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 10%-50% EtOAc w heksanach jako eluent gradientowy), w wyniku czego otrzymuje się zabezpieczoną (R)-2-metylotryptaminę. Do mieszaniny złożonej z 0,17 g (0,62 mmola) zabezpieczonej tryptaminy i 0,16 g (0,62 mmola) chlorku 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylu w THF dodaje się, w temperaturze pokojowej, 77 mg (0,68 mmola) tert-butanolanu potasu, po czym cał o ść miesza się w ciągu godziny, wlewa do nasyconego roztworu NaHCO3 i poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, osusza siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość dysperguje się w THF i 4 N roztworze HCl w dioksanie, po czym miesza w ciągu 16 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciś nieniem i poddaje oczyszczaniu metodą HPLC1, w wyniku czego otrzymuje się 0,62 mg (wydajność 35%) związku tytułowego, w postaci ciała stałego o barwie beżowej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
1 Warunki metody HPLC:
Hewlett Packard 1100 HPLC system; kolumna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μΜ; wtrysk 5 gl; rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; gradient: czas 0: 95% A; 0,2 min: 95% A; 3 min: 5% A; szybkość przepływu: 1,2 ml/min; detekcja: 254 nm DAD.
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie chlorowodorku (R)-2-[1-(6-chloroimidazo-[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloaminy
PL 210 413 B1
Z zastosowaniem zasadniczo takich samych sposobów postę powania jakie opisano w powyż szej części niniejszego opisu i przy użyciu Fmoc-D-alaniny jako związku wyjściowego, otrzymuje się związek tytułowy zidentyfikowany analizami wykonanymi metodą HPLC i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d y 17 - 40
Wytwarzanie pochodnych indoliloalkiloaminy
Z zastosowaniem zasadniczo takich samych sposobów postę powania jakie opisano w powyż szej części niniejszego opisu i przy użyciu odpowiedniego indolu jako substratu reakcji oraz halogenku sulfonylu, otrzymuje się związki przedstawione w tabeli II i zidentyfikowane analizami wykonanymi metodą HPLC i metodą spektrometrii mas.
T a b e l a II
Rs r
Prz. nr R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
1 2 3 4 5 6 7 8
17 H H H H 2-chloroimidazo-[1,2-a]piryd-3-yl 1,69 375,8
18 H H H H 2,6-dichloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,85 416,3
19 H H H H 2-chlorobenzo(d)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,88 431,9
20 H H H CH3 2-chloroimidazo[1,2-a]piryd-3-yl 1,78 389,9
21 H H H CH3 2,6-dichloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,84 430,3
22 H H H CH3 2-chlorobenzo(d)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,88 445,9
23 H H CH3 CH3 2-chloroimidazo[1,2-a]piryd-3-yl 1,80 403,9
24 H H CH3 CH3 2,6-dichloroimidazo[2,1-b]tiazo-5-il 1,90 444,4
25 H H CH3 CH3 2-chlorobenzo(d)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,89 459,9
26 H 5-Cl H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,87 416,3
27 H 5-Cl H H 2-chloroimidazo[1,2-a]piryd-3-yl 1,82 410,3
28 H 5-Cl H H 2,6-dichloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 2,02 450,7
PL 210 413 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4 5 6 7 8
29 H 5-Cl H H 2-chlorobenzo(d)imidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,98 466,4
30 H 5-OCH3 H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,67 411,9
31 H 6-OCH3 H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,63 411,9
32 H 5-Br H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,85 460,8
33 H 5- OCH2C6H5 H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 2,00 488,0
34 5- CH3 H H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,74 395,9
35 H 6-CH3 H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,73 395,9
36 H 7-CH3 H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 2,40 395,9
37 5- OH H H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,46 397,9
38 5-F H H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,65 399,9
39 H 6-F H H 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 1,65 399,9
40 H H H H imidazo[2,1 -b]t i az ol-5-i l 2,24 206
1 Warunki metody HPLC (analitycznej):
Hewlett Packard 1100 HPLC system; kolumna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 gM; wtrysk 5 gl; rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; gradient: czas 0: 95 A; 0,2 min: 95% A; 3 min: 5% A; szybkość przepływu: 1,2 ml/mm; detekcja: 254 nm DAD.
P r z y k ł a d 41
Wytwarzanie 3-(fluoro-1-H-indol-3-ilo)propan-1-olu
Do zawiesiny 8,13 g (50 mmoli) chlorowodorku 4-fluorofenylohydrazyny w mieszaninie wody i dioksanu wprowadza się, przy mieszaniu, w ciągu 5 minut, roztwór 4,6 ml (50 moli) 3,4-dihydro-2H-piranu, po czym całość ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 18 godzin i po schłodzeniu rozcieńcza eterem i sączy. Otrzymany przesącz osusza się siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy, EtOAc/heksan 1 : 1), w wyniku czego otrzymuje się 8,31 g (wydajność 86%) związku tytułowego, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d 42
Wytwarzanie 3-(3-bromopropylo)-5-fluoro-1H-indolu
Mieszaninę złożoną z 2,15 g (11,2 mmola) 3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propan-1-olu, 4,30 g (14,5 mmola) tetrabromku węgla i 4,40 g (16,7 mmola) trifenylofosfiny w chlorku metylenu miesza się w ciągu godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu
PL 210 413 B1 metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy, EtOAc/heksan 3 : 7), w wyniku czego otrzymuje się 1,97 g (wydajność 69%) związku tytułowego, w postaci oleju, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMP i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d 43
Wytwarzanie 3-(3-azydopropylo)-5-fluoro-1H-indolu
Roztwór 0,95 g (3 mmoli) 3-(3-bromopropylo)-5-fluoro-1H-indolu i 0,59 g (9 mmoli) azydku sodu w bezwodnym dimetyloformamidzie miesza się , w temperaturze 60°C, w ciągu 18 godzin, po czym wlewa do wody i poddaje ekstrakcji przy użyciu chlorku metylenu. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, przemywa wodą, osusza siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy, EtOAc/heksany 3 : 7), w wyniku czego otrzymuje się 0,98 g (wydajność 91%) związku tytułowego, w postaci przezroczystego oleju, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
P r z y k ł a d 44
Wytwarzanie 3-(3-azydopropylo)-1-[(6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-5-fluoro-1H-indolu
Do roztworu 150 mg (0,53 mmola) 3-(3-azydopropylo)-5-fluoro-1H-indolu w THF wprowadza się, przy mieszaniu, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, 0,55 ml (0,55 mmola) 1 M roztworu KOt-Bu w THF, po czym całość miesza się w ciągu 30 minut, a następnie dodaje się 141 mg (0,55 mmola) chlorku 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonylu i całość miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym szybko zadaje się 1 N HCl i wodą i rozcień cza EtOAc. Powstał e dwie fazy rozdziela się i fazę wodną poddaje ekstrakcji przy użyciu EtOAc. Otrzymane ekstrakty łączy się z fazą organiczną i osusza siarczanem magnezu, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy, EtOAc/heksan 3 : 7), w wyniku czego otrzymuje się 203 mg (wydajność 88%) związku tytułowego, w postaci ciał a stał ego o barwie ż ó ł tej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
Temperatura topnienia: 84 - 86°C.
P r z y k ł a d 45
Wytwarzanie 3-(1-[(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-5-fluoro-1H-indol-3-ilo}propano-1-aminy
PL 210 413 B1
Mieszaninę złożoną ze 180 mg (0,41 mmola) 3-(3-azydopropylo)-1-[(6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-5-fluoro-1H-indolu i 161 mg (0,62 mmola) trifenylofosfiny w THF i wodzie miesza się w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej, w cią gu 24 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej (żel krzemionkowy, EtOAc/2 M NH3 w MeOH 98:2), w wyniku czego otrzymuje się 132 mg (wydajność 78%) związku tytułowego, w postaci ciała stałego o barwie białawej, zidentyfikowanego analizami wykonanymi metodą NMR i metodą spektrometrii mas.
Temperatura topnienia: 139 - 141°C.
P r z y k ł a d 46
Porównawcza ocena powinowactwa wiązania 5-HTH wykazywanego przez związki testowane
Powinowactwo związków testowych do receptora serotoniny 5-HT6 oceniano w następujący sposób.
Wyhodowane komórki Hela z ekspresją ludzkich klonowanych receptorów 5-HT6 zbiera się i wiruje przy małej szybkości (1000 x g) w ciągu 10,0 minuty w celu usunięcia podłoża hodowli. Zebrane tak komórki zawiesza się w połowie objętości świeżego fizjologicznego roztworu chlorku sodu buforowanego fosforanem i ponownie wiruje z taką samą szybkością. Operację tę powtarza się. Następnie, zebrane komórki homogenizuje się w 10 objętościach 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) i 0,5 mM EDTA. Otrzymany homogenat wiruje się przy 40000 x g w ciągu 30,0 minuty, po czym otrzymany osad zbiera się i ponownie zawiesza w 10 objętościach buforu Tris.HCl i znów wiruje z taką samą szybkością.
Końcowy osad zawiesza się w niewielkiej objętości buforu Tris.HCl i w próbkach o objętości mieszczącej się w zakresie od 10 do 25 μΐ oznacza zawartość białka tkankowego. Przy oznaczaniu białka, jako wzorca używa się albuminy surowicy bydlęcej, zgodnie z metodą opisaną w: Lowry i in., J. Biol. Chem., 193, 265 (1951). Objętość zawieszonych błon komórkowych nastawia się tak, aby uzyskać stężenie białka tkankowego na poziomie 1,0 mg/ml zawiesiny. Sporządzoną tak zawiesinę błon (10-krotnie zatężoną) dzieli się na porcje o objętości 1,0 ml i przechowuje w temperaturze -70°C do użycia w przyszłych doświadczeniach w ramach badań nad wiązaniem.
Doświadczenia te przeprowadza się z zastosowaniem 96-studzienkowych płytek do mikromiareczkowania, w łącznej objętości wynoszącej 200 μΕ Do każdej studzienki wprowadza się mieszaninę o następującym składzie: 80,0 μl buforu inkubacyjnego sporządzonego w 50 mM buforze Tris.HCl (pH 7,4), zawierającym 10,0 mM MgCl2 i 0,5 mM EDTA oraz 20 μl [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, dostępny z firmy Amersham Life Science), (3,0 nM). Stała dysocjacji KD [3H]LSD na ludzkim receptorze serotoniny 5-HT6 wynosi 2,9 nM, według oznaczenia przez pomiar wiązania nasycenia przy wzrastających stężeniach [3H]LSD. Reakcję inicjuje się przez końcowe wprowadzenie 100,0 μl zawiesiny tkankowej. Wiązanie niespecyficzne mierzy się w obecności 10,0 μM metiotepiny. Związki testowane wprowadza się w objętości wynoszącej 20,0 μ!.
Reakcję prowadzi się bez dostępu światła w ciągu 120 minut w temperaturze pokojowej, po czym związany kompleks ligand-receptor odsącza się na 96-studzienkowym unifiltrze przy użyciu urządzenia Packard Filtermate® 196 Harvester. Związany kompleks wychwycony na płytce filtracyjnej pozostawia się do wyschnięcia na powietrzu i po wprowadzeniu do każdej płytkiej studzienki po 40,0 μΐ scyntylatora Microscint®-20 mierzy się radioaktywność przy użyciu aparatu PackardTopCount® wyposażonego w sześć detektorów fotopowielaczowych. Płytka unifiltrowa zostaje uszczelniona na gorąco i zliczana przy użyciu PackardTopCount® przy efektywności trytu wynoszącej 31,0%.
Swoiste wiązanie z receptorem 5-HT6 określa się jako całkowitą radioaktywność związaną minus ilość związana w obecności 10,0 μl nieoznakowanej metiotepiny. Wiązanie zachodzące w obecności zmiennych stężeń związku testowanego wyraża się jako procent wiązania swoistego w nie22
PL 210 413 B1 obecności związku testowanego. Otrzymane wyniki nanosi się na wykres jako log % związania w funkcji log stężenia zwią zku testowanego. Analiza generują cych dane punktów pomiarowych wykonana metodą regresji nieliniowej z zastosowaniem komputerowego programu Prism® dostarczyła zarówno wartości IC50 jak i Ki dla związków testowanych z 95% granicami przedziału ufności. Wykreśla się krzywą regresji liniowej generujących dane punktów pomiarowych i z niej wyznacza się wartość IC50, a wartość Ki wyznacza się w oparciu o następujące równanie:
Ki = IC50 / (1 + L/KD) w którym:
L oznacza stężenie uż ytego radioaktywnego ligandu, oraz
KD oznacza stałą dysocjacji ligandu dla receptora przy czym obie wartości wyrażone są w nM.
Z zastosowaniem tego testu, wyznaczono nastę pują ce wartoś ci Ki i porównano je z wartoś ciami
Ki otrzymanymi dla reprezentatywnych związków znanych z przejawiania aktywności wiązania z receptorem 5-HT6. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli III.
T a b e l a III
Związek testowany (Prz. nr) Ki wiązania 5-HT6 (nM)
1 2
1 2
3 19
4 1
5 4
6 5
7 7
8 51
9 5
10 41
11 30
12 2
15 6
16 2
17 14
18 8
20 11
21 12
22 51
23 10
24 10
25 37
30 11
31 13
32 74
33 169
34 31
35 6
PL 210 413 B1 cd. tabeli III
1 2
36 348
37 4
38 9
39 5
40 1,2
45 48
Przykłady porównawcze Ki wiązania 5HT6 (nM)
Klozapina 6,0
Loksapina 41,4
Bromo krypty na 23,0
Metiotepina 8,3
Mianseryna 44,2
Olanzepina 19,5
Jak to unaoczniają wyniki podane powyżej, związki według niniejszego wynalazku wykazują znacząco wysoki stopień powinowactwa do receptora 5-HT6.

Claims (3)

  1. Pochodne indoliloalkiloaminy wybrane z grupy obejmującej następujące związki:
  2. 2-{1-[(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-1H-indol-3-ilo}etyloamina;
    2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo)sulfonylo]-1H-indol-3-ilo}etyloamina;
    {2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina;
    {2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina;
    benzylo-{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}amina;
    1-(6-chloro-imidazo [2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-3-(2-pirolidyn-1-yloetylo)-1H-indol;
    1- (6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-3-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]-1H-indol; benzylo-(2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina; {2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}fenetyloamina;
    kwas 1-{2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}pirolidyno-2-karboksylowy;
    2- [1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloamina;
    (R) -2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloamina;
    (S) -2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]-1-metyloetyloamina; 2-[1-(2-chloro-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; {2-[1-(2-chloro-imidazo[2,1-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina; {2-[1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina; {2-[1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}metyloamina; (2-[1-(2-chloro-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina; {2-[1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina; {2-[1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etylo}dimetyloamina; 2-[5-chloro-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[5-chloro-1-(2-chloro-imidazo[1,2-a]pirydyno-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[5-chloro-1-(2,6-dichloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[5-chloro-1-(2-chloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-5-metoksy-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
    PL 210 413 B1
    2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-6-metoksy-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[5-bromo-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[5-benzyloksy-1-(6-chloro-imidazo [2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-5-metylo-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-6-metylo-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
    2- [1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-7-metylo-1H-indol-3-ilo]etyloamina;
  3. 3- (2-amino-etylo)-1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-1H-indol-5-ol; 2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-5-fluoro-1H-indol-3-ilo]etyloamina; 2-[1-(6-chloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonylo)-6-fluoro-1H-indol-3-ilo]etyloamina; oraz ich stereoizomery i ich farmaceutycznie dozwolone sole.
PL370711A 2001-12-20 2002-12-17 Pochodne indoliloalkiloaminy PL210413B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34290701P 2001-12-20 2001-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370711A1 PL370711A1 (pl) 2005-05-30
PL210413B1 true PL210413B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=23343804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370711A PL210413B1 (pl) 2001-12-20 2002-12-17 Pochodne indoliloalkiloaminy

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6770642B2 (pl)
EP (1) EP1455779B1 (pl)
JP (1) JP4335684B2 (pl)
KR (1) KR100985140B1 (pl)
CN (1) CN1309385C (pl)
AR (1) AR037906A1 (pl)
AT (1) ATE335477T1 (pl)
AU (1) AU2002357270B2 (pl)
BR (1) BR0215222A (pl)
CA (1) CA2470863C (pl)
CO (1) CO5590924A2 (pl)
CY (1) CY1105705T1 (pl)
DE (1) DE60213856T2 (pl)
DK (1) DK1455779T3 (pl)
EC (1) ECSP045156A (pl)
ES (1) ES2269827T3 (pl)
HK (1) HK1065949A1 (pl)
HU (1) HUP0402640A3 (pl)
IL (1) IL162243A0 (pl)
MX (1) MXPA04005889A (pl)
NO (1) NO330338B1 (pl)
NZ (1) NZ533666A (pl)
PL (1) PL210413B1 (pl)
PT (1) PT1455779E (pl)
RU (1) RU2309157C2 (pl)
SI (1) SI1455779T1 (pl)
TW (1) TWI254705B (pl)
UA (1) UA78536C2 (pl)
WO (1) WO2003053433A1 (pl)
ZA (1) ZA200405731B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261405C (zh) * 2000-11-09 2006-06-28 三井化学株式会社 旋光性胺衍生物及其合成方法
TW200301251A (en) * 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN1823062A (zh) * 2003-07-23 2006-08-23 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的磺酰基二氢苯并咪唑酮化合物
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
EP1648904B1 (en) * 2003-07-31 2007-08-22 Wyeth N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR20060054410A (ko) * 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
CA2552106C (en) * 2004-01-02 2011-10-11 Suven Life Sciences Limited Novel indeno[2,1a]indenes and isoindol[2,1-a]indoles
PE20060303A1 (es) * 2004-06-23 2006-05-19 Wyeth Corp Metabolitos de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6
EP1824464A1 (en) * 2004-12-14 2007-08-29 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Use of a 5-ht6 agonist for the treatment and prevention of neurodegenerative disorders
CN101103026A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
MX2009012471A (es) * 2007-05-24 2010-02-24 Memory Pharm Corp Compuestos 4´sustituidos que tienen afinidad al receptor 5-hidroxitriptamina 6.
ATE499099T1 (de) * 2007-07-19 2011-03-15 Esteve Labor Dr Substituierte tetrahydro- chinolinsulfonamidverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
EP2053052A1 (en) 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
JP2011505418A (ja) * 2007-12-04 2011-02-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ５−ｈｔ６アンタゴニストとしてのトリプタミンスルホンアミド
WO2009082268A2 (ru) 2007-12-21 2009-07-02 Alla Chem, Llc ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
MX2017002705A (es) 2014-08-29 2017-12-20 Chdi Foundation Inc Sondas para la proyección de imagen de la proteína huntingtina.
HUE056957T2 (hu) 2014-08-29 2022-04-28 Chdi Foundation Inc Próbák huntingtin fehérjét megjelenítõ képalkotásra

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6133287A (en) * 1998-03-24 2000-10-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6403808B1 (en) * 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
ES2222219T3 (es) * 1999-08-12 2005-02-01 Nps Allelix Corp. Azaindoles que tienen actividad con el receptor de serotonina.
AU1542201A (en) * 1999-11-05 2001-05-14 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
WO2001034146A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives

Also Published As

Publication number Publication date
DE60213856D1 (de) 2006-09-21
CO5590924A2 (es) 2005-12-30
UA78536C2 (en) 2007-04-10
MXPA04005889A (es) 2004-11-01
JP4335684B2 (ja) 2009-09-30
HUP0402640A3 (en) 2012-09-28
US20030171353A1 (en) 2003-09-11
EP1455779A1 (en) 2004-09-15
CA2470863C (en) 2012-05-15
ATE335477T1 (de) 2006-09-15
TWI254705B (en) 2006-05-11
NO330338B1 (no) 2011-03-28
US6770642B2 (en) 2004-08-03
PL370711A1 (pl) 2005-05-30
ECSP045156A (es) 2004-07-23
TW200301252A (en) 2003-07-01
CY1105705T1 (el) 2010-12-22
DE60213856T2 (de) 2007-09-13
BR0215222A (pt) 2005-05-24
NO20043100L (no) 2004-08-26
ZA200405731B (en) 2007-02-28
US20040209867A1 (en) 2004-10-21
ES2269827T3 (es) 2007-04-01
IL162243A0 (en) 2005-11-20
AU2002357270A1 (en) 2003-07-09
SI1455779T1 (sl) 2006-12-31
US7022701B2 (en) 2006-04-04
EP1455779B1 (en) 2006-08-09
WO2003053433A1 (en) 2003-07-03
KR20040075892A (ko) 2004-08-30
PT1455779E (pt) 2006-11-30
RU2309157C2 (ru) 2007-10-27
NZ533666A (en) 2006-03-31
AU2002357270B2 (en) 2007-06-14
HUP0402640A2 (hu) 2005-04-28
CA2470863A1 (en) 2003-07-03
CN1620290A (zh) 2005-05-25
KR100985140B1 (ko) 2010-10-05
RU2004122129A (ru) 2005-05-10
CN1309385C (zh) 2007-04-11
HK1065949A1 (en) 2005-03-11
AR037906A1 (es) 2004-12-22
DK1455779T3 (da) 2006-10-30
JP2005517661A (ja) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
KR100822655B1 (ko) 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐- 또는 1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP4307073B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロサイクルインダゾールおよびアザインダゾール化合物
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US6815456B2 (en) Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA05005701A (es) N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3 que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2004520325A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしてのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物
US7608717B2 (en) Sulfonyldihydroimidazopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2006528186A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物
US20040002527A1 (en) Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2543627A1 (en) Sulfonyltetrahydro-3h-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2570818A1 (en) Indolylalkylamine metabolites as 5-hydroxytrytamine-6 ligands
JP2010527370A (ja) Ｃｎｓ疾患治療のための５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての５−（アミノアザシクリル）−３−スルホニル−１ｈ−インダゾール

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111217