CN1309385C - 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其治疗与5-HT6受体有关的或受其影响的疾病的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配体的吲哚基烷基胺衍生物
本发明涉及作为5-羟色胺-6配体的吲哚基烷基胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及使用它们的治疗方法。
                      发明背景
相信各种中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、运动障碍等与神经递质5-羟色胺(5-HT)或5-羟色胺的失调有关。5-羟色胺停留在中枢和外周神经系统并且已知影响许多类型的病症，包括精神病疾病、运动行为、饮食行为、性行为和神经内分泌调节。通过各种5-HT受体亚型调节5-羟色胺的作用。已知5-HT受体包括5-HT1家族(如5-HT1A)、5-HT2家族(如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
最近克隆了已确定的人体5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型，并且据报道其mRNA分布广泛。在嗅结节、纹状体、伏隔核、齿状回和海马的CA1、CA2和CA3区域中观察到最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑的颗粒层、几个间脑核子、扁桃体和在皮层观察到较低水平的5-HT6受体mRNA。RNA印迹试验显示5-HT6受体mRNA似乎仅存在于大脑中，几乎没有证据表明其存在于外周组织中。许多抗精神病药剂对5-HT6受体的高亲和力，以及它的mRNA在纹状体、嗅结节和伏隔核中的定位，提示这些化合物的某些临床作用可能是通过该受体诱导的。因此，相信5-HT6受体配体在某些CNS疾病的治疗中具有潜在的用途，这些疾病例如如焦虑症、抑郁症、癫痫症、强迫观念与行为障碍、注意力缺乏障碍、偏头痛、认知记忆增进(如治疗早老性痴呆)、睡眠紊乱、饮食紊乱(如厌食或易饿病)、神经退化性疾病(如中风或头部外伤)、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、乙醇、烟碱或苯并二氮杂)脱瘾性脑综合征、精神分裂症等；或治疗某些胃肠道疾病如肠易激惹综合征。
因此，本发明的一个目的是提供在各种与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗中可用作治疗剂的化合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。
本发明的一个特征是所提供的化合物也可用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
通过以下阐述的详细说明本发明的各种目的和特征将变得更加显而易见。
                      本发明概述
本发明提供式I的吲哚基烷基胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
Q为SO2、CO、CONR9或CSNR10；
n为2或3的整数；
R1和R2各自独立为H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R3和R4各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基基团；
R5和R5各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或R5和R6可与它们连接的原子一起形成任选取代的5-至7-元环，所述环任选含有一个额外的选自O、N或S的杂原子；
R7为H、卤素或每个被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基基团；
R8为在桥头含有N原子并任选含有1、2或3个另外选自O、N或S的杂原子的、任选取代的8-至13-元双环的或三环的环体系；
m为0或为1或2的整数；
R9和R10各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团；
R12、R13、R19和R23各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R14、R15和R22各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基基团；和
R16、R17、R18、R20和R21各自独立为H或任选取代的C1-C4烷基基团；或R20和R21可与它们连接的原子一起形成任选含有另外选自O、N或S的杂原子的5至7元环。
本发明还提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法和组合物。
                        发明详述
所述5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆识别的受体之一。其广泛结合用于精神病治疗的化合物的能力，加上其在大脑的诱人分布激发了人们对能够与所述受体相互作用或影响所述受体的新化合物的极大兴趣。为了解5-HT6受体在精神病、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能作用，作出了极大的努力。最后，认真地寻找证明对5-HT6受体具有结合亲和力的化合物，在5-HT6受体的研究中作为一种手段，并且在中枢神经系统的疾病治疗中作为潜在的治疗剂，例如见C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd。
令人惊讶地是，现已发现式I的吲哚基烷基胺衍生物证明对5-HT6受体具有亲和力。有利地，所述胺衍生物可用作治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效的治疗药物。因此，本发明提供式I的吲哚基烷基胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
Q为SO2、CO、CONR9或CSNR10；
n为2或3的整数；
R1和R2各自独立为H、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，；
R3和R4各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基基团；
R5和R6各自独立为H，或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团，或R5和R6可与它们连接的原子一起形成任选取代的5至7元环，该环任选含有一个额外的选自O、N或S的杂原子；
R7为H、卤素或每个被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基基团；
R8为在桥头含有N原子并任选含有1、2或3个另外选自O、N或S的杂原子的、任选取代的8-至13-元双环的或三环的环体系；
m为0，或为1或2的整数；
R9和R10各自独立为H或每个被任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基基团；
R12、R13、R19和R23各自独立为H，或每个被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基基团；
R14、R15和R22各自独立为H，或任选取代的C1-C6烷基基团；和
R16、R17、R18、R20和R21各自独立为H，或任选取代的C1-C4烷基基团；或R20和R21可与它们连接的原子一起形成任选含有另外选自O、N或S的杂原子的5至7元环。
本说明书和权利要求书中使用的，术语卤素表示Br、Cl、I或F，而术语环杂烷基表示5-至7-元环烷基环体系，其含有1或2个杂原子，杂原子可以相同或不同，选自N、O或S并任选含有一个双键。包括在本文表示的术语环杂烷基环体系举例如下，其中W为NR、O或S；而R为H或以下描述的任选取代基：
Figure C0282817200141
类似地，本说明书和权利要求书中使用的，术语杂芳基表示5至10元芳香环体系，其含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述杂原子可以相同或不同。此类杂芳环体系包括吡咯基、azolyl、唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异唑基等。术语芳基表示碳环的芳香环体系，如6至10个碳原子的芳香环，例如苯基、萘基等。本文使用的术语卤代烷基表示含有1到2n+1个相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团，而本文使用的术语卤代烷氧基表示含有1到2n+1个相同或不同的卤素原子的OCnH2n+1基团。
在桥头含有一个N并任选含有1、2或3个另外选自N、O或S的杂原子的8至13元双环的或三环的环体系，本文表示的包括在该术语中的示例如下，其中W为NR、O或S；而R为H或以下描述的任选取代基：
在本说明书和权利要求书中，当指出术语如C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或在桥头含有一个N的8至13元双环的或三环的环体系被任选取代时，任选存在的取代基基团可为一个或多个，如通常用于药用化合物开发或此类化合物的修饰，以影响化合物的结构/活性、持续性、吸收性、稳定性或其它有益的性质的这些取代基，可为两个或三个、相同或不同。此类取代基的具体实例包括卤原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、杂芳基、环杂烷基或环烷基基团，优选卤素原子或低级烷基基团。一般可存在0-3个取代基。当存在任何一个前述的取代基时或含有一个烷基取代基基团时，所述取代基可以是直链的或支链的并可含有高达12个，直到6个，更直到4个的碳原子。
R1和R2的实例独立为氢、卤素(如氟、氯、溴)、C1-C6烷基(如甲基)、羟基、苯基取代的C1-C6烷基(如苄基)和C1-C6烷氧基(如甲氧基)；例如其中取代在5-和/或6-和/或7-位。
例如Q可为SO2。
n的实例为2。
R8的实例为任选取代的咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑基，或苯并[d]-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑环体系，如R8为6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基。
R7的实例为H。
例如R3和R4可独立为H或C1-C6烷基如甲基。每个R3或R4的出现的含义可相同或不同，如一个R3可以为H而另一个可以为甲基。
R5和R6的实例独立为H、C1-C6烷基和苯基取代的C1-C6烷基。R5和R6当与氮原子一起为5-或6-元环时，R5和R6的实例为每个被C1-C6烷基或COOH任选取代的吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
药学上可接受的盐可为由式I化合物与一种药学上可接受的酸形成的任何的酸加成盐，所述酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸等。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸盐或其它常规的药物前体形式，它们通常为本发明化合物的功能性衍生物，在体内很容易转化为本发明的活性部分。相对地，本发明的方法包含用式I化合物或用一种在此未详细公开的化合物(但是经给药在体内转化为式I化合物)治疗上述各种病症的治疗方法。也包括这些化合物进入生物体系产生的定义为活性类的本发明化合物的代谢物。
本发明化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。所述各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的熟练技术人员应该理解，当浓缩时或当与其它立体异构体分离时，相对于其它立体异构体的一种立体异构体可更具有活性或将呈现有益的作用。另外，熟练的技工知道怎样分离、浓缩或选择性地制备所述的立体异构体。因此，本发明包括式I化合物、其立体异构体和其药学上可接受的盐。本发明化合物可作为立体异构体的混合物、单一立体异构体或光学活性形式存在。
本发明的优选化合物为其中Q为SO2的式I那些化合物。其中n为2的那些式I化合物也是优选化合物。另一组优选的式I化合物为那些其中R8为6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基的化合物。
本发明更优选的化合物为那些其中Q为SO2而R7为氢的式I化合物。另一组更优选的化合物为那些其中Q为SO2、n为2而R7为氢的式I化合物。另外更优选的化合物为那些其中Q为SO2、n为2、R7为氢、R8为6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基的式I化合物。
本发明的优选化合物为如下化合物，其立体异构体；或其药学上可接受的盐：
1 2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺；
2 2-{1-[(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺；
3 {2-{1-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
4 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
5 苄基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺
6 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
7 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚；
8 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
9 苄基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
10 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯乙胺；
11 1-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡咯烷-2-甲酸；
12 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；
13 (R)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；
14 (S)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；
15 2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
16 2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
17 2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
18 {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
19 {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
20 {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
21 {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
22 {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
23 {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
24 2-[5-氯-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
25 2-[5-氯-1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
26 2-[5-氯-1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
27 2-[5-氯-1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
28 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
29 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
30 2-[5-溴-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
31 2-[5-苄氧基-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
32 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
33 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
34 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
35 3-(2-氨基-乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-5-酚；
36 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；
37 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；
本发明也提供制备式(I)化合物的方法，所述方法包含以下方法之一：
a)使其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同本文定义的式B化合物
Figure C0282817200201
与一种适宜的含有基团R8-Q-的磺酰化、酰化、氨基甲酰化或硫代氨基甲酰化试剂反应，其中R8如上定义，而Q为SO2、CO、CONR9或CSNR10；如果需要，在反应位置和/或在反应取代基基团上保护所述反应物，并除去所有的保护基团以便得到相应的式(I)化合物；
或
b)从其中R5被保护基团所取代的式I化合物中除去保护基团，以便得到其中NR5R6为-NHR6的相应的式(I)化合物；
c)使式(C)化合物，
其中n、R1、R2、R3、R4、R7、R8和Q同本文定义和L为一个离去基团如卤素(如溴)，与式HNR5R6的胺反应，得到相应的式(I)化合物；
或
d)将含有一个反应取代基的式(I)化合物转化为不同的式I化合物；
或
e)将式(I)的碱性化合物转化为一种酸加成盐或反之亦然；
或
f)从异构体的混合物中分离式(I)化合物的一种异构体；
或
g)将其中n、R1、R2、R3、R4、R7、R8和Q同本文定义的式(D)的叠氮化物
Figure C0282817200221
转化为其中R5和R6皆为H的相应的式(I)化合物。
进行上述反应的方法对于本领域的技术人员而言是众所周知的和/或在本文阐述。在本文所述的任一反应中分子中的反应取代基基团或位置可在反应前用适宜的、对反应条件显惰性的保护基团进行保护，并在反应后除去所述保护基团。
本发明化合物可用常规的合成方法和标准的分离及离析技术(如果需要)方便地进行制备。例如，其中Q为SO2、n为2而R3和R4为H(Ia)的式I化合物可通过以下步骤制备，使式I的吲哚衍生物顺序与乙二酰氯、胺(HNR5R6)反应，得到式III的中间体；用氢化锂铝还原式III的羰基基团，得到相应的式IV的3-乙基胺衍生物；并使所述的式IV衍生物与一种碱如叔丁氧醇化钾或氢化钠反应，随后与磺酰氯(R8SO2Cl)反应得到所需的式Ia产物。该反应顺序显示于流程图I中。
                       流程图I
Figure C0282817200231
对于其中R5或R6为H的式IV的中间体，在最后的磺酰化步骤前可用一种常规的保护试剂，如二碳酸二叔丁基酯保护式IV的胺。然后产生的N保护的式I化合物可在酸的存在下去保护。
作为备选，式Ia化合物可通过以下步骤制备，使式V的3-(2-溴乙基)衍生物相继与一种碱和一种磺酰氯(R8SO2Cl)反应，得到式VI中间体并使式VI中间体与一种胺HNR5R6反应，得到所需的式Ia产物。该反应步骤显示于流程图II。
                         流程图II
Figure C0282817200241
其中R3或R4不为H而Q为SO2的式I化合物(Ib)可如下制备：通过相继使式II中间体与Grignard试剂，如乙基溴化镁以及式VII的氨基酰氯反应，得到3-酰化的式VIII化合物；用还原试剂如氢化锂铝还原所述的式VIII化合物，得到相应的式IX的3-烷基氨基化合物，并按照以上在流程图I和II中所述磺酰化式IX化合物，得到所需的式Ib产物。该反应顺序显示于流程图III。
                   流程图III
Figure C0282817200251
在其中R5或R6为H的情况下，式VII的氨基酰氯的氮原子被保护且相应的生成物可用常规的方法脱保护，得到其中R5或R6为H的所需的式Ib化合物。
其中Q为SO2；n为3；而R3、R5、R5、R6和R7为H的式I化合物(Ic)可如下制备：通过使式X的芳基肼盐酸盐顺序与3，4-二氢-2H-吡喃反应，得到式XI的吲哚-3-基-丙-1-醇；用溴置换羟基基团，得到相应的式XII的溴代化合物；使式XII化合物与叠氮化钠反应以便形成式XIII的叠氮化物；磺酰化式XIII叠氮化物，得到式XIV的化合物并通过与三苯基膦反应转化XIV化合物为所需的式Ic胺。该反应顺序显示于流程图IV。
                    流程图IV
Figure C0282817200261
类似地，其中Q为CO、CONR9或CSR10的式I化合物可用以上在流程图I、II、III和IV中所阐述的方法制备，并采用适宜取代的酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯代替R8SO2Cl。
用于上述反应的保护基团包括叔丁基羧酸酯、苄基、乙酰基、苄氧基羰基，或任一常规的、已知在标准的合成方法中保护碱性氮的基团。
磺酰氯，R8SO2Cl，可购买获得或通过常规技术制备。例如，式Xva和XVb的6-取代的-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基磺酰氯可如下制备：通过使2-氨基噻唑与氯代乙酸或适宜的氯代甲基酮反应，分别得到2-亚氨基-4-噻唑啉-3-基乙酸(XVIa)或2-亚氨基-4-噻唑啉-3-基酮(XVIb)；使XVIa或XVIb与POCl3反应，在XVIa的情况下得到6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑(XVIIa)，或在XVIb的情况下得到6-取代的-咪唑并[2，1-b]噻唑XVIIb；并使XVIIa和XVIIb化合物分别顺序与氯代磺酸和POCl3反应，得到所需的式Xva和XVb的磺酰氯。该反应在流程图V中阐述，其中R为一个如上所述的任选的取代基，卤素除外。
                         流程图V
有利地，本发明提供制备其中Q为SO2而R5和R6不为H的式I化合物(Id)的方法，该方法包括在碱的存在下、任选在一种溶剂中使式XVIII化合物与磺酰氯(R8SO2Cl)反应。该方法显示于流程图VI中。
                   流程图VI
Figure C0282817200281
适宜用于本发明方法的碱为强碱如NaH、KOt-Bu或任何的、能够从碱性吲哚或氮茚(benzazole)氮原子上移去质子的常规碱。
有利地，式I的本发明化合物可用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病如运动、情绪、精神病、认知、神经变性等疾病，例如早老性痴呆、帕金森氏病、注意力不集中障碍、焦虑症、癫痫症、抑郁症、强迫症、偏头痛、睡眠紊乱、神经变性的疾病(如头部损伤或中风)、饮食紊乱(如厌食或食欲过盛)、精神分裂症、记忆丧失、与药物或烟碱滥用后的脱瘾性脑综合征有关的疾病等有关的疾病等，或某些胃肠道疾病如肠易激惹综合征。因此，本发明向有需要的患者提供治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)疾病的方法，该方法包括给所述患者提供治疗有效量的如上所述的式I化合物。可通过口服或胃肠外给药或以任何已知的、能够有效给予治疗剂量的常用方法给需要的患者提供所述化合物。
在治疗一种具体的CNS疾病中所提供的治疗有效量可根据具体的治疗病症、患者的体型大小、年龄和响应模式、疾病的严重性、主治医师的诊断等而变化。通常，口服给药的每日有效量大约为0.01到1,000mg/kg，优选0.5到500mg/kg而胃肠外给药的有效量大约为0.1到100mg/kg，优选0.5到50mg/kg。
在实践中，通过以固体或液体的形式给予所述化合物或其前体而提供本发明化合物，以纯的形式或与一种或多种常规的药用载体或赋形剂联合的形式提供本发明化合物。因此，本发明提供包含药学上可接受的载体及有效量的如上所述的式I化合物的药用组合物。
适宜用于本发明组合物的固体载体包括一种或多种也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压制剂(compressionaides)、粘合剂、片剂-崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，所述载体可为磨碎的固体，与磨碎的式I化合物混合。在片剂中，式I化合物可与具有必要的压制特性的载体以适宜的比例混合并按所需形状和大小压制。固体粉剂和片剂可含有直到99％重量的式I化合物。适宜用于所述的本发明组合物的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜂蜡和离子交换树脂。
任何药学上可接受的、适宜用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂的液体载体可在本发明组合物中使用。式I化合物可溶解或悬浮于一种药学上可接受的液体载体中如水、一种有机溶剂、或一种药学上可接受的油或脂肪、或它们的混合物中。所述的液体组合物可含有其它适宜的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂、渗透调节剂等。适于口服和胃肠外给药的液体载体的实例包括水(特别是含有以上添加剂的水，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)或它们的衍生物、或油(如分馏过的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，所述载体也可为一种油酯如油酸乙酯或十四烷酸异丙酯。
为无菌溶液或悬浮液的本发明组合物适宜肌内注射、腹膜内注射或皮下注射。无菌溶液也可静脉内给药。适宜口服给药的本发明组合物可为液体或固体组合物形式。
为了更清楚地理解并且为了更清楚地阐述本发明，在下面阐述具体的实施例。以下实施例仅仅是例证而不能理解为以任何方式限制本发明的范围和根本的原则。
除非另外说明，否则所有的比例为重量比。术语NMR和HPLC分别表示核磁共振和高效液相色谱。术语THF和EtOAc分别表示四氢呋喃和乙酸乙酯。
                               实施例1
2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺盐酸盐的制备
用二碳酸二叔丁基酯(6.5g，27.8mmol)和碳酸钾(7.5g，54.4mmol)处理色胺(4.2g，26.2mmol)在1∶1丙酮∶水的混合物中的溶液，在室温下搅拌16小时，真空下浓缩至水溶液混合物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在室温下，用叔丁醇钾(4.3g，39mmol，2当量)分批处理得到的残余物(5.6g，21mmol)和6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(5.01g，19.5mmol)在THF中的混合物，搅拌16小时，倾入饱和的碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液、经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。层析纯化该产生的残余物(硅胶，10％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂)，得到保护的5-磺酰基-色胺中间体，一种棕褐色的固体，5.6g(60％产率)。用4N HCl的二烷溶液(40ml，11当量)处理所述中间体(6.8g，14.2mmol)的异丙醇溶液，搅拌4小时并过滤。用乙醚洗涤滤饼并风干，得到标题产物，一种灰白色的固体3.2g(55％产率)。mp 239-241℃，通过NMR和质谱分析鉴别。
                            实施例2
3-(2-溴乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)吲哚的制备
在室温下，用叔丁醇钾(0.48g，1.1当量)处理3-(2-溴乙基)吲哚(1.0g，4.46mmol)和6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(0.96g，1.1当量)在THF中的混合物，搅拌16小时，用饱和的碳酸氢钠结束反应并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到标题产物，一种棕色油状物，1.2g(58％产率)，用HPLC和质谱分析识别。
                          实施例3
{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺的制备
Figure C0282817200312
用甲胺(2M的甲醇溶液，0.4ml，2当量)处理3-(2-溴乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)吲哚(92mg，0.20mmol)的THF溶液，在50℃加热24小时，冷却并在真空下浓缩。用HPLC1纯化所产生的残余物，得到标题产物，一种白色的固体，18.5mg，用HPLC2和质谱分析识别。
1HPLC条件(制备)：Gilson制备性HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM柱；2ml注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；2分钟：95％A；14分钟：10％A；15分钟：10％A，16分钟：95％A；流速22.5ml/分钟；检测：254nmDAD。
2HPLC条件(分析)：Hewlett Packard 1100 HPLC系统；Waters XterraC18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；0.2分钟：95％A；3分钟：5％A；流速1.2ml/分钟；检测：254nm DAD。
                      实施例4-11
N-取代的-2-{1-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺衍生物的制备
Figure C0282817200321
采用基本上与上述方法相同的方法并使用适宜的胺，获得显示于表I的化合物并用HPLC和质谱分析鉴别。
                              表I
Figure C0282817200331
  实施例号   R5   R6   HPLC1
  分钟   M+H
  4   CH3   CH3   1.75   410
  5   H   CH2C6H5   2.01   472
  6   -CH2-CH2-CH2-CH2-   1.74   436
  7   -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-   1.69   465
  8   -CH2-CH2-O-CH2-CH2   1.67   450
  9   CH3   CH2C6H5   1.88   486
  10   H   CH2CH2C6H5   1.90   486
  11   -CH(CO2H)-CH2-CH2-CH2-   1.96   480
1HPLC条件(分析)：Hewlett Packard 1100 HPLC系统；Waters XterraC18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；0.2分钟：95％A；3分钟：5％A；流速1.2ml/分钟；检测：254nm DAD.
                             实施例12
2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲其乙胺盐酸盐的制备
Figure C0282817200341
用二碳酸二叔丁基酯(7.7g，55.5mmol，3当量)处理α-甲基色胺甲磺酸酯(5.0g，18.5mmol)在丙酮∶水1∶1的混合物中的溶液，在室温下搅拌16小时，浓缩至水溶液混合物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在室温下，用叔丁醇钾(820mg，7.3mmol，1.1当量)分批处理所产生的部分残余物(2.0g，7.3mmol，1.1当量)与6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(1.7g，6.6mmol，1.0当量)在THF中的混合物，搅拌1小时，倾入饱和的碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。层析纯化所产生的残余物(硅胶，20％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂)，得到标题产物的游离碱，一种棕色油状物，1.7g(50％产率)。用4N HCl的二烷和THF溶液处理，随后过滤并从乙醇中重结晶滤饼，得到标题产物，一种浅棕色固体1.0g(40％产率)。通过NMR和质谱分析鉴别。
                         实施例13
(S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮的制备
Figure C0282817200342
在N2保护下，于0℃用乙基溴化镁(9ml，3.0M乙醚溶液，27mmol，3当量)滴加处理吲哚(1.1g，9.3mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液，使其温热至室温1小时，冷却到0℃，用Fmoc-L-丙氨酰氯(14.0mmol，1.5当量)的二氯甲烷溶液滴加处理，使其温热至室温1小时，倾入50ml 1NHCl水溶液，冷却到0℃并在0℃下搅拌15分钟。使相分离。有机相经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到残余物。用饱和的碳酸氢钠稀释该残余物并用乙酸乙酯提取。合并提取液并在真空下浓缩，得到残余物，将其溶解于10％哌啶的二甲基甲酰胺溶液并在室温下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠稀释所产生的溶液并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到标题产物，一种棕色的油状物，0.8g(47％产率)，用HPLC和质谱分析鉴别。
                     实施例14
(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙胺的制备
Figure C0282817200351
用NaBH4(285mg，7.49mmol，3.0当量)分批处理(S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮(0.47g，2.5mmol，1.0当量)在乙腈和异丙醇中的溶液，在回流温度下加热24小时，在N2保护下，于室温搅拌36小时，用甲醇结束反应，浓缩并使其分配于水和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到标题产物，一种棕色油状物，用HPLC和质谱分析鉴别。
                     实施例15
(S)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺盐酸盐的制备
Figure C0282817200361
于0℃滴加碳酸钾(3.5g，25mmol)水溶液处理(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙胺(0.43g，2.5mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.60g，2.75mmol)在丙酮中的混合物，使其温热至室温16小时，浓缩至水性残余物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩至干。层析纯化残余物(硅胶，10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂)，得到保护的-2-甲基色胺。在室温下，用叔丁醇钾(77mg，0.68mmol)处理保护的色胺(0.17g，0.62mmol)与6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(0.16g，0.62mmol)在THF中的混合物，搅拌1小时，倾入饱和的碳酸氢钠中并用乙酸乙酯提取。合并提取液，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将产生的残余物分散于THF和4N HCl的二烷溶液中，搅拌16小时，真空下浓缩并经HPLC1纯化，得到标题产物，一种米色固体，0.62mg(35％产率)，通过NMR和质谱分析鉴别。
1HPLC条件：Hewlett Packard 1100 HPLC系统；Waters Xterra C18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；0.2分钟：95％A；3分钟：5％A；流速1.2ml/分钟；检测：254nm DAD。
                        实施例16
(R)-2-[1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺盐酸盐的制备
采用基本上与上述方法相同的方法，并使用Fmoc-D-丙氨酸作为开始的原料，获得标题化合物并用HPLC和质谱分析鉴别。
                  实施例17-40
吲哚基烷基胺衍生物的制备
Figure C0282817200372
采用基本上与上述方法相同的方法，并用适宜的吲哚底物和磺酰卤，获得显示于表II的化合物并用HPLC和质谱分析识别。
                                         表II
Figure C0282817200381
  实施例号 R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
  1718192021   HHHHH   HHHHH   HHHHH   HHHCH3CH3   2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基           -yl2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基2-氯苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基    -2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基          -yl2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基   1.691.851.881.781.84   375.8416.3431.9389.9430.3
  实施例号 R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
  2223242526   HHHHH   HHHH5-Cl   HCH3CH3CH3H   CH3CH3CH3CH3H   2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基   1.881.801.901.891.87   445.9403.9444.4459.9416.3
Figure C0282817200401
  实施例号 R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
  2728293031   HHHHH   5-Cl5-Cl5-Cl5-OCH36-OCH3   HHHHH   HHHHH   2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基2-氯苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基   1.822.021.981.671.63   410.3450.7466.4411.9411.9
  实施例号 R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
  32333435   HH5-CH3H   5-Br5-OCH2C6H5H6-CH3   HHHH   HHHH   6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基   1.852.001.741.73   460.8488.0395.9395.9
  实施例号 R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
  363738   H5-OH5-F   7-CH3HH   HHH   HHH   6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基   2.401.461.65   395.9397.9399.9
  实施例号 R1 R2 R5 R6 R8 HPLC1 M+H
  3940   HH   6-FH   HH   HH   6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基   1.652.24   399.9206
1HPLC条件：Hewlett Packard 1100 HPLC系统；Waters Xterra C18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；0.2分钟：95％A；3分钟：5％A；流速1.2ml/分钟；检测：254nm DAD。
                              实施例41
3-(氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇的制备
用5分钟的时间，用3，4-二氢-2H-吡喃(4.6ml，50mmol)的溶液处理4-氟苯基肼盐酸盐(8.13g，50mmol)在水和二烷的混合物中搅拌该悬浮液，于100℃加热18小时，冷却，用乙醚稀释并过滤。滤液经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物经快速层析(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题产物，一种油状物，8.31g(86％产率)，通过NMR和质谱分析鉴别。
                               实施例42
3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚的制备
搅拌3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(2.15g，11.2mmol)、四溴化碳(4.80g，14.5mmol)和三苯基膦(4.40g，16.7mmol)在二氯甲烷中的混合物1小时并在真空下浓缩。所产生的残余物经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷3/7)纯化，得到标题产物，一种油状物，1.97g(69％产率)，通过NMR和质谱分析鉴别。
                           实施例43
3-(3-叠氮基丙基)-5-氟-1H-吲哚的制备
于60℃，搅拌3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚(0.95g，3mmol)和叠氮化钠(0.59g，9mmol)在无水二甲基甲酰胺中的溶液18小时，倾入水中并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。所产生的残余物经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷3/7)纯化，得到标题产物，一种澄清的油状物，0.98g(91％产率)，通过NMR和质谱分析鉴别。
                            实施例44
3-(3-叠氮基丙基)-1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-氟-1H-吲哚的制备
在氮气保护下，于室温用KOt-Bu(0.55ml，0.55mmol，1M的THF溶液)处理3-(3-叠氮基丙基)-5-氟-1H-吲哚(150mg，0.53mmol)的THF搅拌溶液，搅拌30分钟，用6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(141mg，0.55mmol)处理，在室温下搅拌18小时，用1N HCl和水结束反应并用乙酸乙酯稀释。使两相分离并且用乙酸乙酯萃取水溶液相。将萃取液与有机相合并并经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。所产生的残余物经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷3/7)纯化，得到标题产物，一种黄色固体，203mg(88％产率)，mp 84-86℃，通过NMR和质谱分析鉴别。
                            实施例45
3-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}丙-1-胺的制备
Figure C0282817200461
在氮气保护下、于室温搅拌3-(3-叠氮基丙基)-1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-氟-1H-吲哚(180mg，0.41mmol)和三苯基膦(161mg，0.62mmol)在THF和水中的混合物24小时并在真空下浓缩。所产生的残余物经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/2M NH3的甲醇溶液98/2)纯化，得到标题产物，一种灰白色固体，132mg(78％产率)，mp 139-141℃，通过NMR和质谱分析鉴别。
                          实施例46
试验化合物的5-HT6结合亲和力的比较性评估
用以下方法评估试验化合物对5-羟色胺5-HT6受体的亲和力。以低速(1000xg)收集和离心表达人体克隆5-HT6受体的培养出的Hela细胞10分钟以便移去培养媒介。将收集的细胞悬浮于一半体积的新制生理性磷酸0盐缓冲的盐水溶液中并以同样的速度再次离心。重复该操作。然后在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中均化所收集的细胞。以40000xg离心该均化物30分钟并收集沉淀。将获得的沉淀再悬浮于10体积的Tris.HCl缓冲液中并以同样的速度离心。将最终的沉淀悬浮于同体积的Tris.HCl缓冲液中并在10-25μl体积的等份试样中测定组织蛋白量。按照Lowry等在J.Biol.Chem.，193：265(1951)中所述的方法，在蛋白质的测定中用Bovine Serum Albumin(牛血清白蛋白)作为标准。调节悬浮细胞膜的体积以便使组织蛋白浓度为1.0mg/ml悬浮液。将制备的膜悬浮液(浓缩10倍)等份为1.0ml体积并在结合实验使用前储存于-70℃。
在96孔微量滴定板中、以200μl的总体积进行结合实验。向每一孔中加入以下混合物：80.0μl在50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4)中含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的培养缓冲媒介和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，可从Amersham Life Science获得)，3.0nM。根据增加[3H]LSD浓度的饱和结合测定，在人5-羟色胺5-HT6受体中[3H]LSD的分离常数KD为2.9nM，通过最后添加100.0μl的组织悬浮液开始反应。在10.0μM methiothepin的存在下测量非特异性结合。加入试验化合物20.0μl体积。
在室温下，黑暗中进行反应120分钟，此时在96孔单滤器上用Packard Filtermate196 Harvester过滤结合的配体-受体络合物。使在滤器盘上拦截的结合络合物风干并在添加40.0μl Microscint-20闪烁体到每个浅孔中后，在装备了六个光电倍增器检测器的PackardTopCount中测量放射活性。将单滤器平板加热-密封并在具有31.0％氘功效的Packard TopCount中计数，
根据总的结合的放射活性减去在10.0μM未标记的methiothepin的存在下结合的量定义对5-HT6受体的特异性结合。在各种浓度试验化合物的存在下的结合表示为在缺乏试验化合物的情况下的特异性结合的百分率。根据log％结合量对试验化合物的log浓度将结果绘图。用计算机辅助程序Prism对数据点的非线性衰退分析得到试验化合物的具有95％置信界限的IC50和Ki值。绘制数据点的线性衰退线，从该图可确定IC50值并且在以下等式的基础上确定Ki值：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为使用的放射活性配基的浓度而KD为对该受体而言配基的分离常数，两者皆用nM表示。
使用该分析确定以下Ki值并与通过已知的代表性的化合物获得的那些值相比较，证实结合该5-HT6受体。数据显示于下表III中。
           表III
  试验化合物(实施例号)   5-HT6结合Ki(nM)
  134567891011121516171820212223   2191457515413026214811125110
           表III(续)
  试验化合物(实施例号)   5-HT6结合Ki(nM)
  2425303132333435363738394045   10371113741693163484951.248
对比实例   5-HT6结合Ki(nM)
  氯氮平洛少平溴隐亭Methiothepin米安色林奥氮平   6.041.423.08.344.219.5
从以上列出的结果可以发现到本发明化合物对5-HT6受体具有显著的亲和力。

Claims (18)

1.一种式I的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
Q为SO2；
n为一个2或3的整数；
R1和R2各自独立为H；
R3和R4各自独立为H或C1-C3烷基基团；
R5和R6各自独立为H或任选取代的C1-C6烷基，或R5和R6可与它们连接的原子一起形成任选取代的5至7元环，所述环任选含有另外的选自O、N或S的杂原子；
R7为H；
R8为在桥头含有N原子，并任选含有1、2或3个另外选自O、N或S的杂原子的，任选取代的8至13元双环或三环环系，其中所述环体系为咪唑并噻唑基或咪唑并吡啶基。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中Q为SO2。
3.一种根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中n为2。
4.一种根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R8为任选取代的咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基环体系。
5.一种根据权利要求4的化合物，其中R8为6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基。
6.一种根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R7为H。
7.一种根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3和R4为H。
8.一种根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1和R2独立为氢。
9.一种根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5和R6各自选自氢、任选取代的C1-C6烷基，或R5和R6与氮原子一起为被C1-C6烷基或COOH任选取代的吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环。
10.一种根据权利要求1的化合物，它选自：
1  2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺；
2  2-{1-[(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺；
3  {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
4  {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
5  苄基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}胺
6  1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；
7  1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚；
8  1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；
9  苄基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
10  {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯乙胺；
11  1-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}吡咯烷-2-甲酸；
12  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；
13  (R)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；
14  (S)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；
15  2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
16  2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
17  2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
18  {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
19  {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
20  {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；
21  {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
22  {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
23  {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；
24  2-[5-氯-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
25  2-[5-氯-1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡比啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
26  2-[5-氯-1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
27  2-[5-氯-1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
28  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
29  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
30  2-[5-溴-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
31  2-[5-苄基氧基-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；
32  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
33  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-6-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
34  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；
35  3-(2-氨基-乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-5-酚；
36  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；
37  2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；
其立体异构体，及药学上可接受的盐。
11.权利要求1-10中任一项要求的式I化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统疾病的药物的用途。
12.一种根据权利要求11的用途，其中所述疾病为运动障碍、焦虑症或认知障碍。
13.一种根据权利要求11的用途，其中所述疾病为精神分裂症或抑郁症。
14.一种根据权利要求12的用途，其中所述疾病为早老性痴呆或帕金森氏症。
15.一种根据权利要求12的用途，其中所述疾病为注意力不集中障碍、或强迫观念和行为障碍。
16.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和权利要求1-10中任一项要求的式(I)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
17.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括以下方法之一：
a)使式B化合物
Figure C028281720006C1
其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1所定义，与适宜的含有基团R8-Q-的磺酰化、酰化、氨基甲酰化或硫代氨基甲酰化试剂反应，其中R8如权利要求1所定义，而Q为SO2、CO、CONR9或CSNR10；需要时在反应位置和/或在反应取代基基团上保护所述反应物，并除去任何的保护基团，得到相应的式(I)化合物；
或
b)从其中R5为保护基团的式I化合物中除去保护基团，得到其中NR5R6为-NHR6的相应的式(I)化合物；
或
c)使式(C)化合物
Figure C028281720007C1
其中Q、n、R1、R2、R3、R4、R7和R8如权利要求1所定义和L为离去基团如卤素，与式HNR5R6的胺反应，得到相应的式(I)化合物；
或
d)将含有一个反应取代基的式(I)化合物转化为不同的式I化合物；
或
e)将式(I)的碱性化合物转化为酸加成盐或反之亦然；
或
f)从异构体的混合物中分离式(I)化合物的一种异构体；
或
g)将式(D)的叠氮化物，
Figure C028281720007C2
其中Q、n、R1、R2、R3、R4、R7和R8如本文所定义，转化得到其中R5和R6皆为H的相应的式(I)化合物。
18.一种制备式Id化合物的方法
其中
Q为SO2，
n为一个2或3的整数；
R1和R2各自独立为H；
R3和R4各自独立为H或C1-C3烷基基团；
R5和R6各自独立为任选取代的C1-C6烷基，或R5和R6可与它们连接的原子一起形成任选取代的5至7元环，所述环任选含有另外的选自O、N或S的杂原子；
R7为H；
R8为在桥头含有N原子并任选含有1、2或3个另外选自O、N或S的杂原子的，任选取代的8至13元双环或三环环系，其中所述环体系为咪唑并噻唑基或咪唑并吡啶基；
所述方法包括在碱的存在下，任选在溶剂中，使式XVIII化合物
Figure C028281720008C2
其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同以上对式Id的定义，与磺酰氯R8SO2Cl反应。
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