CN1599718A - 磺酰胺衍生物、它们的制备和作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的通式(I)磺酰胺衍生物和其生理学上可接受的盐；制备所述磺酰胺衍生物的方法；它们作为人类和/或兽医疗法药物的用途；和含有它们的药物组合物。

Description

磺酰胺衍生物、它们的制备和作为药物的用途
发明领域
本发明涉及新颖的通式(I)磺酰胺衍生物以及它们的生理学上可接受的盐、它们的制备方法、它们作为人类和/或兽医疗法药物的应用和含有它们的药物组合物。
本发明的新化合物客体可以在药学工业中用作中间体和用于制备药物。
发明背景
血清素受体超家族(5-HT)包括7种(5-HT1-5-HT7)，涵盖14个人类亚种(D.Hoyer等，Neuropharmacology，1997，36，419)。5-HT6受体是最晚在大鼠(E J.Monsma等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268)和人类中(R.Kohen等，J.Neurochem.，1996，66，47)借助分子克隆所鉴别的血清素受体。具有5-HT6受体拮抗活性的化合物可用于治疗多种中枢神经系统和胃肠道的障碍，例如肠易激综合征。具有5-HT6受体拮抗活性的化合物可用于治疗焦虑、抑郁和认知记忆障碍(M.Yoshioka等，Ann.NY Acad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson等，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers等，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274，173；A.J.Sleight等，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1606)。已经有人指出，治疗精神分裂症的典型与非典型抗精神病药对5-HT6受体具有较高的亲合性(B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403；C.E.Glatt等，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai等，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120)。具有5-HT6受体拮抗活性的化合物可用于治疗婴儿运动过多(ADHD，注意涣散/多动症)(W.D.Hirst等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gerard等，Brain Research，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugs of Today，1997，33，379)。专利申请WO 01/32646描述了从二环衍生的磺酰胺衍生物，各自为6元芳族或杂芳族环，具有5-HT6受体拮抗活性。专利申请EP 0733628描述了从吲哚衍生的磺酰胺，具有5-HT1F受体拮抗活性，可用于治疗偏头痛。一般而言，科技文献和专利的研究表明，微小的结构差异得到不同血清素受体的激动剂或拮抗剂化合物，可用于治疗不同的疾病，这依赖于它们显示亲合性的受体。
在艰苦的研究之后，发明人已经合成了新颖的通式(I)化合物，它们显示令人感兴趣的生物学性质，使它们在人类和/或兽医疗法中是特别有用的。
发明的详细说明
本发明提供新颖的化合物，它们具有血清素5-HT6受体拮抗活性，可用于制备预防或治疗哺乳动物、包括人多种中枢神经系统障碍的药物，特别是焦虑、抑郁、认知记忆障碍、老年性痴呆或其中存在主要认知缺陷的其他痴呆过程、精神病、婴儿运动过多(ADHD，注意涣散/多动症)和其他由血清素5-HT6受体介导的障碍。
本发明的化合物客体具有通式(I)
其中
A代表取代基，选自：
-5或6元杂芳族环，含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，可选地被1或2个卤原子、C1-C4烷基基团、苯基基团或含有1或2个氧、氮或硫原子的5或6元杂芳基基团取代；
-二环杂芳族环，含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，可选地被1或2个卤原子或C1-C4烷基基团取代；
-选自下列的基团：
R1代表氢、C1-C4烷基基团或苄基基团；
n代表0、1、2、3或4；
R2代表-NR4R5或下式基团：
其中虚线代表可选的化学键；
R3、R4和R5独立地代表氢或C1-C4烷基；
X、Y和Z独立地代表氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基和-NR4R5；
W代表两环之间的键、CH2、O、S和NR4；
m代表0、1、2、3或4；
其条件是当m＝0时，A是取代的苯基；
或其生理学上可接受的盐之一。
术语C1-C4烷基代表包括1至4个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
对应于上式的本发明化合物客体可以选自：
(1)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(2)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(3)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐；
(4)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-3，5-二氯苯磺酰胺；
(5)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺；
(6)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
(7)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(8)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(9)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺；
(10)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(11)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
(12)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(13)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐；
(14)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
(15)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺；
(16)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺；
(17)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(18)N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(19)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(20)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺；
(21)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺；
(22)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺；
(23)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-2-磺酰胺；
(24)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯氧基苯磺酰胺；
(25)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺；
(26)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基萘-2-磺酰胺；
(27)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(28)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺；
(29)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(30)N-[3-二甲氨基甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(31)N-[3-(2-二丙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(32)N-[3-(2-二丙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(33)N-[3-(2-二丁氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(34)N-[3-(2-二丁氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(35)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺；
(36)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺；
(37)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺；
(38)N-[3-(八氢吲嗪-7-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(39)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺；
(40)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺；
(41)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-α-甲苯磺酰胺；
(42)N-[3-(3-二乙氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(43)N-[3-(3-二乙氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(44)N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(45)N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺；
(46)N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺；
(47)N-[3-(2-二丙氨基乙基)-1 H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(48)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺；
(49)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(50)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}喹啉-8-磺酰胺；
(51)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-4-苯基苯磺酰胺；
(52)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(53)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺。
本发明还涉及通式(I)化合物的生理学上可接受的盐，特别是无机酸和有机酸的加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，有机酸例如枸橼酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对-甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。
其中R1、R2、R3、R4、n和A具有上述含义的新颖的通式(I)衍生物可以按照下列方法制备。
方法A
使通式(II)化合物或其适当被保护的衍生物之一
其中A具有前面通式(I)所示含义，X是可接受的离去基团，包括卤原子，特别是氯，
与通式(III)5-氨基吲哚或其适当被保护的衍生物之一反应，
Figure A0282408000152
其中n、R1、R2和R3具有前面通式(I)所示含义，得到对应的磺酰胺，可选地从中除去保护基团和/或生成药理学上可接受的盐。
通式(II)与(III)化合物之间的反应是在有机溶剂的存在下进行的，例如烷基醚，特别是二乙基醚，或环烷基醚，特别是四氢呋喃或二噁烷，卤代有机烃，特别是二氯甲烷或氯仿，醇，特别是甲醇或乙醇，质子惰性极性溶剂，特别是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺，或者任意其他适合的溶剂。
该反应优选地是在适合的无机碱或有机碱的存在下进行的，无机碱例如碱金属的氢氧化物和碳酸盐，有机碱特别是三乙胺或吡啶。
最适合的反应温度为0℃至室温，反应时间在5分钟与24小时之间。
所得磺酰胺可以这样分离，蒸发溶剂，加入水，最后调节pH，以便得到能够过滤分离的固体；或者用水不混溶性溶剂萃取之，例如氯仿，再借助色谱法或者从适合的溶剂中重结晶加以纯化。
通式(II)化合物是商业上可得到的或者可以按照标准方法或类似于文献所述方法加以制备(E.E.Gilbert，Synthesis，1969，1，3)，通式(III)化合物可以按照标准方法或类似于文献所述方法加以制备(J.E.Macor，R.Post and K.Ryan，Synt.Comm.，1993，23，1，65-72；J.Guillaume，C.Dumont，J.Laurent and N.Nedelec，Eur.J.Med.Chem.，1987，22，33-43；M.L.Saccarello，R.Stradi，Synthesis，1979，727)。
方法B
其中R1、R2、R4、n和A具有上示含义、R3代表C1-C4烷基的通式(I)化合物可以这样制备，将其中R1、R2、R4、n和A具有上示含义、R3代表氢原子的通式(I)化合物用烷基卤化物或硫酸二烷基酯烷基化。
该反应优选地是这样进行的，在适合的碱的存在下，例如碱金属的氢氧化物与碳酸盐、金属氢化物、醇化物(例如甲醇钠或叔丁醇钾)、有机金属化合物(例如丁基锂或叔丁基锂)，在有机溶剂的存在下，例如烷基醚，特别是二乙基醚，或环烷基醚，特别是四氢呋喃或二噁烷，烃，特别是甲苯，醇，特别是甲醇或乙醇，质子惰性极性溶剂，特别是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺，或者任意其他适合的溶剂。最适合的温度在0℃与溶剂沸点之间，反应时间在1与24小时之间。
所得磺酰胺可以这样分离，在减压下浓缩滤液，加入水，最后调节pH，以便得到能够过滤分离的固体；或者用水不混溶性溶剂萃取之，例如氯仿，再借助色谱法或者从适合的溶剂中重结晶加以纯化。
方法C
缩合其中R1、R3和A具有上示含义、n＝0、R2代表氢原子的通式(I)化合物与适当被取代的4-哌啶酮，得到对应的通式(I)化合物，其中R1、R3和A具有上示含义，n＝0，R2代表适当被取代的1，2，3，6-四氢吡啶-4-基基团。
该反应可以在酸性和碱性介质中进行，于适合的溶剂中，在25与150℃之间的温度下进行。
适合的碱性条件包括无机碱，例如钠或钾的氢氧化物，或有机碱，例如吡咯烷或三乙胺，溶剂例如甲醇或乙醇。优选地，使甲醇钠的甲醇溶液回流。反应时间为1至48小时。
适合的酸性条件包括盐酸的乙醇溶液或三氟乙酸的乙酸溶液，温度在50与100℃之间，反应时间为1至48小时。
所得磺酰胺可以这样分离，在水中稀释，最后调节pH，以便得到能够过滤分离的固体；或者用水不混溶性溶剂萃取之，例如氯仿，再借助色谱法或者从适合的溶剂中重结晶加以纯化。
其中R1、R3和A具有上示含义、n＝0、R2代表氢原子的通式(I)化合物可以按照方法A从5-氨基吲哚制备。
方法D
其中R1、R3和A具有上示含义、n＝0、R2代表适当被取代的4-哌啶基基团的通式(I)化合物可以这样制备，还原按照方法C制备的通式(I)化合物，其中R1、R3和A具有上示含义，n＝0，R2代表适当被取代的1，2，3，6-四氢吡啶-4-基基团。
氢化作用可以这样进行，借助于金属催化剂，例如钯、铂或铑，载体例如碳、氧化铝或硫酸钡，优选披钯碳，最初的氢压在1与10大气压之间，优选在2与5大气压之间，溶剂例如甲醇或乙醇。反应时间为1小时至3天。
所得磺酰胺可以这样分离，过滤催化剂，在减压下浓缩滤液。可以直接使用所回收的产物本身，或者可以借助色谱法或者从适合的溶剂中重结晶纯化之。
方法E
通式(I)化合物的药理学上可接受的盐适宜这样制备，在适合的溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中，与无机酸或有机酸反应，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，有机酸例如枸橼酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对-甲苯磺酸、甲磺酸等，利用相应盐的沉淀或结晶技术得到之。
在任意所述合成顺序或所用原料的制备期间，可能有必要和/或需要保护某些所用分子中的敏感性或反应性基团。这可以借助常规保护基团进行，例如文献所述那些(Protective groups in Organic Chemistry，ed J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991)。可以在后面适合的阶段利用已知方法除去保护基团。
本发明提供药物组合物，除了可接受的药物赋形剂以外，还包含至少一种通式(I)化合物或其生理学上可接受的盐之一。本发明还涉及通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物具有血清素5-HT6受体拮抗活性，可用于预防或治疗哺乳动物、包括人多种中枢神经系统障碍，特别是焦虑、抑郁、认知记忆障碍、老年性痴呆过程与其中认知缺陷占优势的其他痴呆、精神病、婴儿运动过多(ADHD，注意涣散/多动症)和其他由血清素5-HT6受体介导的障碍。
下列实施例举例说明根据本发明的新化合物的制备。还描述了对5-HT6受体的亲合性以及适用于本发明化合物客体的盖仑制剂。下列实施例仅供例证，决不应限制发明的范围。
方法A
实施例7-N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺的制备
在室温下，向3.05g(15mmol)5-氨基-3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚的100ml吡啶溶液滴加4.21g(15mmol)5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯的20ml吡啶溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后蒸发至干，用稀氨略微碱化，溶于乙酸乙酯。将有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离，用无水硫酸钠干燥。将有机溶液蒸发至干，所得固体反复用乙醚洗涤，得到5.5g(82％)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，为固体，m.p.＝226-227℃。
方法B
实施例26-N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基萘-2-磺酰胺的制备
将285mg(0.7mmol)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺(实施例17)与80mg(0.7mmol)叔丁醇钾在3ml DMSO中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入105mg(0.7mmol)乙基碘，将溶液搅拌3小时。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机溶液蒸发至干，所粗产物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨的混合物作为洗脱剂，得到N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基萘-2-磺酰胺，为固体，m.p.＝49-50℃。
方法C
实施例18-N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺的制备
向712mg(13.2mmol)甲醇钠的100ml甲醇溶液加入850mg(2.64mmol)N-[1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，继之以596mg(5.28mmol)1-甲基-4-哌啶酮，将所得溶液加热至回流达48小时。在减压下浓缩反应混合物，所得残余物经过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨的混合物作为洗脱剂，得到573mg(52％)N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，为固体，m.p.＝244-245℃。
方法D
实施例12-N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺的制备
向417mg(1mmol)N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺的50ml甲醇溶液加入100mg 5％披钯碳。使混合物在室温下氢化20小时，最初的氢压为3大气压。将反应混合物过滤，在减压下浓缩滤液，得到粗产物，在乙醚中研制，得到272mg(65％)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺，为固体，m.p.＝254-256℃。
方法E
实施例3-N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐的制备
将1.05g(2.5mmol)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺(实施例2)溶于10ml乙醇，加入0.6ml 4.2N盐酸的乙醇溶液。在室温下结晶。得到N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐，为固体，m.p.＝255-257℃。
用于鉴别一些本发明化合物客体的熔点和光谱数据如下表所示。
Figure A0282408000201
Figure A0282408000221
Figure A0282408000231
Figure A0282408000241
Figure A0282408000251
Figure A0282408000261
Figure A0282408000301
Figure A0282408000321
Figure A0282408000341
Figure A0282408000361
生物学测定
与血清素5-HT6受体的结合
表达重组人5-HT6受体的HEK-293细胞的细胞膜是由ReceptorBiology提供的。在所述膜中，受体浓度为2.18pmol/mg蛋白质，蛋白质浓度为9.17mg/ml。实验方案遵照B.L.Roth等的方法(B.L.Roth，S.C.Craigo，M.S.Choudhary，A.Uluer，F.J.Monsma，Y.Shen，H.Y.Meltzer，D.R.Sibley：Binding of Typical and Atypical AntipsychoticAgents to 5-Hydroxytrptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1994，268，1403)，并略作改变。将膜商品用结合缓冲液稀释(1∶40)：50mMTris-HCl，10mM MgCl2，0.5mM EDTA(pH7.4)。所用放射性配体为[3H]-LSD，浓度为2.7nM，最终体积为200μl。加入100μl膜悬液(≈22.9μg膜蛋白)开始培育，在37℃的温度下历时60分钟。在Brandel Cell Harvester中通过用0.5％聚乙烯亚胺预处理过的Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纤维滤器快速过滤，终止培育。将滤器用3ml缓冲液Tris-HCl 50mM pH7.4洗涤三次。将滤器转移至烧瓶，向每只烧瓶加入5ml Ecoscint H液体闪烁鸡尾酒试剂。使烧瓶达到平衡达若干小时，然后用Wallac Winspectral 1414闪烁计数器计数。在100μM血清素的存在下测定非特异性结合。试验重复进行三次。利用程序EBDA/LIGAND(Munson and Rodbard，AnalyticalBiochemistry，1980，107，220)，借助非线性回归分析计算抑制常数(Ki，nM)。下表显示一些本发明化合物客体的结合结果。
表2
实施例                  抑制％                         Ki(nM)
                        (10-6M)
1                       98.1±4.0                      0.28
3                       96.6±5.2                      3.5
4                       96.2±0.6                      9.3
5                       101.2±0.1                     1.0
6                       97.6±1.8                      8.7
7                       103.0±7.9                     0.13
8                       94.5±7.0                      0.76
9                       96.8±3.7                      2.2
11                      101.3                          0.98
13                      98.3                           4.7
14                      95.7±3.4                      24.3
15                      97.4±0.8                      6.8
16                      94.4±8.6                      21.2
17                      102.0                          5.3
人类医学中的每日剂量在1mg与500mg产物之间，这可以一次或多次给药。将组合物制成与所用给药途径相适应的剂型，例如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液或悬液。这些组合物是按照已知方法制备的，包含1至60重量％的活性成分(通式I化合物)和40至99重量％的适合的药物赋形剂，它们与活性成分和所用组合物的物理形状是相适应的。以含有本发明产物的片剂配方为例：
每片配方的实例：
实施例1                     5mg
乳糖                        60mg
结晶纤维素                  25mg
K90聚维生酮                5mg
预胶凝化淀粉               3mg
胶体二氧化硅               1mg
硬脂酸镁                   1mg
每片总重                   100mg

Claims (10)

1、通式(I)的磺酰胺衍生物
Figure A028240800002C1
其中
A代表取代基，选自：
-5或6元杂芳族环，含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，可选地被1或2个卤原子、C1-C4烷基基团、苯基基团或含有1或2个氧、氮或硫原子的5或6元杂芳基基团取代；
-二环杂芳族环，含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，可选地被1或2个卤原子或C1-C4烷基基团取代；
-选自下列的基团：
R1代表氢、C1-C4烷基基团或苄基基团；
n代表0、1、2、3或4；
R2代表-NR4R5或下式基团：
Figure A028240800003C1
其中虚线代表可选的化学键；
R3、R4和R5独立地代表氢或C1-C4烷基；
X、Y和Z独立地代表氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基和-NR4R5；
W代表两环之间的键、CH2、O、S和NR4；
m代表0、1、2、3或4；
其条件是当m＝0时，A是取代的苯基；
或其生理学上可接受的盐之一。
2、根据权利要求1的化合物，选自下组：
(1)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(2)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(3)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐；
(4)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-3，5-二氯苯磺酰胺；
(5)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺；
(6) N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
(7)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(8)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(9)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺；
(10)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(11)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
(12)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(13)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺盐酸盐；
(14)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
(15)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺；
(16)N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺；
(17)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(18)N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(19)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(20)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰胺；
(21)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺；
(22)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]喹啉-8-磺酰胺；
(23)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-2-磺酰胺；
(24)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯氧基苯磺酰胺；
(25)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-苯基苯磺酰胺；
(26)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-乙基萘-2-磺酰胺；
(27)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(28)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺；
(29)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(30)N-[3-二甲氨基甲基-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(31)N-[3-(2-二丙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(32)N-[3-(2-二丙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(33)N-[3-(2-二丁氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(34)N-[3-(2-二丁氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-1-磺酰胺；
(35)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺；
(36)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺；
(37)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-反式-β-苯乙烯磺酰胺；
(38)N-[3-(八氢吲嗪-7-基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(39)N-[3-(2-二乙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺；
(40)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺；
(41)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚-5-基]-α-甲苯磺酰胺；
(42)N-[3-(3-二乙氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(43)N-[3-(3-二乙氨基丙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(44)N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺；
(45)N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-1-磺酰胺；
(46)N-{3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}萘-2-磺酰胺；
(47)N-[3-(2-二丙氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(48)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺；
(49)N-[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(50)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}喹啉-8-磺酰胺；
(51)N-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-4-苯基苯磺酰胺；
(52)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚-5-基]萘-2-磺酰胺；
(53)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚-5-基]-5-氯萘-1-磺酰胺。
3、制备根据权利要求1的通式(I)磺酰胺衍生物的方法，其特征在于使通式(II)化合物或其适当被保护的衍生物之一
其中A具有前面权利要求1通式(I)所示含义，X是适合的离去基团，包括卤原子，特别是氯，
与通式(III)5-氨基吲哚或其适当被保护的衍生物之一反应，
Figure A028240800006C2
其中n、R1、R2和R3具有如上权利要求1通式(I)所示含义，得到对应的磺酰胺，可选地从中除去保护基团和/或生成药理学上可接受的盐。
4、制备根据权利要求1的通式(I)磺酰胺衍生物的方法，其中R1、R2、R4、n和A具有如上权利要求1所示含义，R3代表C1-C4烷基，其特征在于使其中R1、R2、R4、n和A具有如上权利要求1所示含义、R3代表氢原子的通式(I)化合物与烷基卤化物或硫酸二烷基酯反应。
5、制备根据权利要求1的通式(I)磺酰胺衍生物的方法，其中R1、R3和A具有如上权利要求1所示含义，n＝0，R2代表在1位被R1基团取代的1，2，3，6-四氢吡啶-4-基基团，其特征在于使其中R1、R3和A具有如上权利要求1所示含义、n＝0、R2代表氢原子的通式(I)化合物与在1位被R1基团取代的4-哌啶酮反应。
6、制备根据权利要求1的通式(I)磺酰胺衍生物的方法，其中R1、R3和A具有如上权利要求1所示含义，n＝0，R2代表在1位被R1基团取代的4-哌啶基基团，该方法包括还原其中R1、R3和A具有如上权利要求1所示含义、n＝0、R2代表在1位被R1基团取代的1，2，3，6-四氢吡啶-4-基基团的通式(I)化合物。
7、根据权利要求1的通式(I)磺酰胺衍生物的生理学上可接受的盐的制备方法，该方法使通式(I)化合物与无机酸或有机酸在适合的溶剂中反应。
8、药物组合物，其特征在于除了药学上可接受的赋形剂以外，它们含有至少一种根据权利要求1或2的通式(I)化合物或其生理学上可接受的盐之一。
9、用于预防或治疗哺乳动物、包括人焦虑、抑郁、认知记忆障碍、老年性痴呆过程与其中认知缺陷占优势的其他痴呆、精神病、婴儿运动过多(ADHD，注意涣散/多动症)和其他由血清素5-HT6受体介导的障碍的根据权利要求1的化合物。
10、通式(I)磺酰胺衍生物或其生理学上可接受的盐之一在药物制备中的用途，
Figure A028240800007C1
其中
A代表取代基，选自：
-5或6元杂芳族环，含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，可选地被1或2个卤原子、C1-C4烷基基团、苯基基团或含有1或2个氧、氮或硫原子的5或6元杂芳基基团取代；
-二环杂芳族环，含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，可选地被1或2个卤原子或C1-C4烷基基团取代；
-选自下列的基团：
Figure A028240800008C1
R1代表氢、C1-C4烷基基团或苄基基团；
n代表0、1、2、3或4；
R2代表-NR4R5或下式基团：
Figure A028240800008C2
其中虚线代表可选的化学键；
R3、R4和R5独立地代表氢或C1-C4烷基；
X、Y和Z独立地代表氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基和-NR4R5；
W代表两环之间的键、CH2、O、S和NR4；
m代表0、1、2、3或4；
该药物用于预防或治疗哺乳动物、包括人焦虑、抑郁、认知记忆障碍、老年性痴呆过程与其中认知缺陷占优势的其他痴呆、精神病、婴儿运动过多(ADHD，注意涣散/多动症)和其他由血清素5-HT6受体介导的障碍。
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