CN1206221C - 吖啶衍生物 - Google Patents

吖啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1206221C
CN1206221C CNB991101618A CN99110161A CN1206221C CN 1206221 C CN1206221 C CN 1206221C CN B991101618 A CNB991101618 A CN B991101618A CN 99110161 A CN99110161 A CN 99110161A CN 1206221 C CN1206221 C CN 1206221C
Authority
CN
China
Prior art keywords
expression
acridine
phenyl
dimethylaminomethyl
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB991101618A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1240788A (zh
Inventor
C·K·皮茨
W·W·A·施特拉斯布格
O·兹姆默
W·G·恩格尔贝格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of CN1240788A publication Critical patent/CN1240788A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1206221C publication Critical patent/CN1206221C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/02—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with only hydrogen, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Press Drives And Press Lines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及如下通式的吖啶衍生物或其药学可接受的盐、其制备方法和其作为止痛药物的用途。

Description

吖啶衍生物
技术领域
本发明涉及通式I
Figure C9911016100071
的吖啶衍生物或其药理学可接受的盐、其制备方法和其作为药物的用途。
背景技术
传统的类罂粟碱，诸如吗啡，用于治疗严重的和非常严重的疼痛。但是，它们的应用被其已知的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静和顽强便秘和产生耐受性所限制。另外，对于神经性的和偶然性的疼痛，特别是肿瘤患者所受到的疼痛，它们的效果较差。
类罂粟碱通过结合膜受体产生其止痛效果，膜受体形成部分所谓的G蛋白联结受体族。这些受体亚型的生物化学和药理学特点已经表明，亚型特定的类罂粟碱表现出一系列与例如吗啡不同的作用和副作用。然而，吗啡选择性地结合到所谓的μ-受体，表明内原性脑啡肽是δ-选择性受体。同时，其它药物学研究已经表明，可能存在大量的这些类罂粟碱受体亚型(μ1、μ2、k1、k2、k3、δ1和δ2)。
由于非肽拮抗物nalttindol的发展，对δ-受体选择性物质的生理学重要性的认识已经被实质性地扩展了。同时，已经确定δ-激动剂表现出一种自动镇痛的可能性。除了大量的动物试验研究以外，还进行了一项研究，对使用吗啡已经不再起止痛作用的癌症患者使用肽激动剂D-丙氨酸2-D-白氨酸5-脑啡肽(DADL)。当在鞘内给药时，DADL表现出长期的止痛作用。另外，δ-激动剂与μ-激动剂的不同在于它们与“内原的类罂粟碱拮抗剂”缩胆囊素(CCK)的相互作用。
发明内容
本发明的根本目的是确定表现出δ-鸦片受体亲和力的具有止痛作用的物质。
这些要求已经被根据本发明的吖啶衍生物满足。这些新化合物表现出对δ-鸦片受体的明显的亲和力。
本发明涉及通式I的吖啶衍生物或其药物学可接受的盐，
其中
R1表示A，如果
R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一个双键，
R3表示H，或R3和R2一起形成一个双键，
R4表示CH2NR14R15；
R5表示H或C1-6烷基；
R6表示H或C1-6烷基；
R7表示H；
R8表示H；
或
R3表示A，如果
R1表示H或R1和R4一起形成一个双键；
R2表示H；
R4表示H或OR12，或R4和R1一起形成一个双键或R4和R5一起形成一个双键；
R5表示H，或R5和R4一起形成一个双键；
R6表示CH2NR14R15；
R7表示H；
R8表示H；
或
R5表示A，如果
R1表示H；
R2表示H；
R4表示H；
R6表示H或OR12，或R6和R3一起形成一个双键或R6和R7一起形成一个双键；
R7表示H，或R7和R6一起形成一个双键；
R8表示CH2NR14R15；
和
A表示
Figure C9911016100091
R9和R10彼此相同或不同，表示H、OH、C1-6烷氧基、Cl、F、CF3、CN、COOH、CONR17R18或COOR16；
R11表示H、OH、C1-6烷氧基、O-C3-7环烷基、O-芳基或O-杂环基；
R12表示H、C1-6烷基、芳基或COR13，
R13表示C1-6烷基或芳基，
R14、R15 彼此相同或不同，表示C1-6烷基、芳基或C3-7环烷基；
R16表示C1-6烷基或芳基，
R17、R18彼此相同或不同，表示C1-6烷基或芳基；和
如果Y表示C，X表示N，或如果Y表示N，X表示C。
优选的式I化合物中R14、R15彼此相同或不同，表示C1-6烷基，R1-R13、R16-R18、X和Y具有上述定义，
或
R11表示OH或C1-6烷氧基，R1-R10、R12-R18、X和Y具有上述定义，
或
R1表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15彼此独立地，表示C1-6烷基，R2-R10、R12、R13、R16-R18、X和Y具有上述定义，
或
R3表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15彼此独立地，表示C1-6烷基，R1、R2、R4-R10、R12、R13、R16-R18、X和Y具有上述定义，或
R5表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15彼此独立地，表示C1-6烷基，R1-R4、R6-R10、R12、R13、R16-R18、X和Y具有上述定义。
其它一些优选的化合物包括下列化合物：
R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐；
R-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-醇盐酸盐；
〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐；
R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐；
R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐；
〔1-(3-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
〔3-(3-甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐；
R-反-〔1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺盐酸盐；
R-顺-〔1-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
R-反-〔3-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺盐酸盐；
R-顺-〔3-(3-甲氧基-苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)〕-苯酚盐酸盐；
〔3-(2-二甲基氨基甲基)-1，2-二氢-吖啶-3-基〕-1-苯酚；
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-基)〕苯酚；
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-基)〕苯酚盐酸盐；
R-顺-〔2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-醇盐酸盐；
3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)苯酚盐酸盐。
在本发明的上下文中，“C1-6烷基”的意思是有1-6个碳原子的直链或支链的烃。其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
在本发明的上下文中，“C1-6烷氧基”的意思是有1-6个碳原子的、经一个氧原子连接的、诸如那些上面所述的直链或支链的烃。
在本发明的上下文中，“C3-7环烷基”的意思是有3-7个碳原子的饱和的环烃。其例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本发明的上下文中，“芳基”的意思是未取代的苯基或被OH、F、Cl、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、杂环基或苯基单取代的或多取代的苯基。还可以表示萘基。
在本发明的上下文中，“杂环基”的意思是5-元或6-元饱和的或不饱和的杂环化合物，其可选择地含有一个通过稠合结合的芳基体系，并且含有选自氮、氧和/或硫的1个或2个杂原子。
饱和的杂环的例子包括吡咯烷、吡喃、thiolane、哌啶和四氢呋喃。
不饱和的杂环基的例子包括噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、酞嗪和喹唑啉。
这些化合物作为止痛剂使用，一般用于可用δ-鸦片制剂受体治疗的所有病理学条件。
本发明进一步涉及制备式I化合物的方法。为制备如下的式I化合物，其中不包括式中基团具有下述意义的衍生物，即，如果R1表示A，R2表示H或OR12，或如果R2和R3一起形成一个双键、如果R3表示H或如果R3和R2一起形成一个双键、如果R4表示CH2NR14R15、如果R5和R6表示C1-6烷基、如果R7和R8表示H、如果R11、R12、R14和R15基团具有上述相同的意义，通式II、III或IV的环己烷衍生物与取代的2-氨基苯甲醛反应
Figure C9911016100121
其中
R19、R20和R21彼此独立地表示H、C1-6烷氧基、O-C3-7环烷基、O-芳基或O-杂环基，R14和R15基团具有上述相同的意义。这些反应在C1-4烷基醇中，在一种酸，优选选自盐酸、磷酸或硫酸的存在下，在20-80℃的温度下进行。
在获得的环化产物中叔OH基的消去和/或甲基醚基团的分离通过产物与一种酸，优选选自甲酸、乙酸、氢溴酸/冰醋酸、氢溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在15-80℃的温度的反应完成。
R12基团的引入，此处R12不表示氢，通过相应的环化产物与适当的烷基卤或芳基卤的反应或与适当的酰氯在诸如叔丁酸钾(potassiumtertiary butylate)的碱的存在下的反应或与氢化钠在例如二甲基甲酰胺的有机溶剂中的反应完成。
在DE-A 19547766中已经描述了其中R14和R15基团表示甲基的式II环己酮的合成。
其中R14和R15基团不表示甲基但是具有同上面详细解释的意义相同意义的与上文相同式II的环己酮可如下制备：1，4-环己二酮单亚乙基缩酮与式V的亚铵盐反应，
随后将这样得到的Mannich碱与式VI的有机金属化合物反应，
Figure C9911016100132
其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或锂，R22的意义与R11的相同，随后用例如盐酸的酸分离保护性的缩酮基。
Mannich碱与式VI的格利雅化合物，其中Z表示MgCl、MgBr、MgI，或与一种式VI的有机锂化合物的反应可在脂族醚，例如乙醚和/或四氢呋喃，在-70-60℃的温度进行。与式VI的格利雅化合物的反应可加入或不加入共沸剂，优选1，2-二溴乙烷。式VI的有机锂化合物，其中Z表示Cl、Br或I，可通过例如正丁基锂在己烷中的溶液通过卤-锂交换反应制备。
用这种方法得到的环己烷衍生物中甲基醚基团的分离可通过这些化合物与一种酸，例如甲酸、乙酸、氢溴酸/冰醋酸、氢溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在15-80℃的温度的反应完成。
式III的环己烷衍生物
Figure C9911016100141
可通过式VII的Mannich碱
其中R14和R15意义与上文相同，
与式VI的有机金属化合物反应获得，式VI中Z表示MgCl、MgCr、MgI或锂，R22的意义与R11的相同。
式VII的Mannich碱与式VI的格利雅化合物，其中Z表示MgCl、MgBr或MgI，或与一种式VI的有机锂化合物的反应可在脂族醚，例如乙醚和/或四氢呋喃，在-70-60℃的温度进行。与式VI的格利雅化合物的反应可加入或不加入共沸剂，优选1，2-二溴乙烷。式VI的有机锂化合物，其中Z表示Cl、Br或I，可通过例如正丁基锂在己烷中的溶液通过卤-锂交换反应制备。
在用这种方法获得的环己烷衍生物中甲基醚基团的分离通过这些化合物与一种酸，比如甲酸、乙酸、氢溴酸/冰醋酸、氢溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在15-80℃的温度下反应完成。在DE-A-19525137中已经描述了式VII的Mannich碱，其中R14和R15表示甲基基团。R14和R15不表示甲基基团的式VII的Mannich碱通过3，3-二甲基-1，5-二氧杂-螺〔5.5〕-十一碳-8-酮与式V的亚铵盐反应获得。
式IV的环己酮
Figure C9911016100151
通过式III的环己烷衍生物与酸，比如盐酸、甲酸或乙酸的反应获得。随后用催化活化的氢气氢化这样得到的产物，其中使用吸附在诸如活性炭的载体材料上的铂或钯作为催化剂，得到式IV化合物。氢化在诸如乙酸乙酯或C1-4烷基醇的溶剂中、在0.01-1MPa(0.1-10巴)的压力、在20-80℃的温度进行。式IV化合物中甲基醚基团的分离通过与氢溴酸或氢溴酸/冰醋酸在20-80℃的温度的反应完成。
通式I的吖啶衍生物，其中R1表示A，R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一个双键，R3表示H，或R3和R2一起形成一个双键，R4表示CH2NR14R15，R5和R6表示C1-6烷基，R7和R8表示H，其中R11、R12、R14和R15基团具有上述相同的意义，优选通过3，3-二烷基-3，4-二氢-2H-吖啶-1-酮衍生物〔见W.Borsche等人，Justus Liedbigs Ann.Chem.550，160(1942)〕与式V的氯化亚铵在20-80℃的温度、在例如乙腈的溶剂中的反应制备。所制备的Mannich碱与式VI的有机金属化合物在脂族醚，例如乙醚和/或四氢呋喃，在-70-60℃的温度反应。在用这种方法获得的产物中叔OH的消去和/或甲基醚基团的分离可以用甲酸、乙酸、氢溴酸/冰醋酸、氢溴酸或甲磺酸/蛋氨酸在20-100℃的温度下完成。用催化活化的氢气氢化这些产物中的脂族双键，其中使用吸附在诸如活性炭的载体材料上的铂或钯作为催化剂，得到根据本发明的式I化合物，其中R1表示A，R2表示H，R3表示H，R4表示(CH2)N(CH3)2，R5表示CH3，R6表示CH3，R7和R8表示H。反应在诸如乙酸、乙酸乙酯或C1-4烷基醇的溶剂中、在0.01-1MPa(0.1-10巴)的压力和20-80℃的温度进行。
R12基团的引入，此处R12不表示氢，通过相应的环化产物与适当的烷基卤或芳基卤的反应或与适当的酰氯在诸如叔丁钾(potassiumtertiary butylate)的碱的存在下的反应或与在氢化钠存在下在优选二甲基甲酰胺的有机溶剂中的反应完成。
可用已知方法，用生理学适宜的酸将式I化合物转化成它们的盐，这些酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天门冬氨酸。盐的形成优选在诸如二异丙醚、乙酸乙酯、丙酮和/或2-丁酮的溶剂中进行。三甲基氯硅烷的水溶液特别适用于制备盐酸盐。
δ-鸦片制剂受体结合研究
用脑膜匀浆(来自wistar雄鼠的不含小脑和延髓的鼠脑匀浆)进行对根据本发明的式I化合物对δ-鸦片制剂受体的亲和力的测定试验。
为此目的，将准备的新鲜鼠脑分别在50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)中匀浆，同时在冰中冷却，在40℃5000g离心10分钟。滗析后弃去上层清液，随后重新加水并在50mmol/l Tris-HCl(pH7.4)中将膜沉淀匀浆，继而匀浆在40℃20000g离心20分钟。重复洗涤步骤。此后，倾析上层清液，膜沉淀在冷的50mmol/l Tris-HCl、20％甘油(w/v)、0.01％杆菌肽(w/v)(pH7.4)中匀浆，将其等分并冷冻直到需要进行试验。在受体结合试验中，融化各个等份，以1∶10用结合试验缓冲液稀释。50μmol/l Tris-HCl、5μmol/l MgCl2(pH7.4)的溶液中加入0.1(w/v)牛血清白蛋白，作为结合试验的缓冲液。
1nmol/l[3H]-2-D-Ala-deltorphin II用作放射性配体。在10μmol/l纳洛酮的存在下测定非特定性结合的比例。
在另一些批次中，根据本发明的化合物以一系列的浓度加入，测定放射性配体从其特定结合点的置换。各批样品测试3次，每批在37℃培养90分钟，随后收集，用一个玻璃纤维漏斗(GF/B)过滤，测定与膜匀浆结合的放射性配体。将玻璃纤维漏斗盘干燥，加入一种闪烁体后在β-计数器中测定其放射性。
根据质量作用定律，用非线性回归方法计算根据本发明的化合物对δ-鸦片制剂受体的亲和性作为IC50。从IC50用Cheng-Prussoff公式计算Ki值。表1所示的Ki值是平均值±分别独立的3次试验的标准偏差。
表1
化合物   δ-鸦片制剂受体结合Ki(nM/l)
[1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基]-二甲基胺盐酸盐   133nM±15nM
R-反-[1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基]二甲基胺盐酸盐   127nM±12nM
[3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)]-苯酚盐酸盐   3.84nM±1.59nM
R-反-[3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-基)]苯酚盐酸盐   4.17nM±0.99nM
R-顺-[2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-醇盐酸盐   60.2nM±14.2nM
3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)苯酚盐酸盐   29.0nM±3.4nM
具体实施方式
实施例
制备的化合物的产率未优选。
给出的所有温度是未经修正的值。
用E.Merck，Darmstadt提供的硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱的固定相。
用E.Merck，Darmstadt提供硅胶60 F 24制成的现成HPTLC板进行薄层色谱研究。
所有色谱试验的移动相混合物比均以体积/体积给出。
RT表示室温；m.p.表示熔点；术语“醚”表示乙醚。
除了另有说明，使用沸程50-70℃的石油醚。
实施例1
R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3， 4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐和R-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3 -(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-醇盐酸盐
将4.8g R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮和6.0g 2-氨基苯甲醛的盐酸盐在20℃和氮气下溶解在200ml甲醇中。随后将反应混合物加热到80℃并在此温度用20ml1N的盐酸处理。再经过48小时后，冷却反应溶液到0℃，用200ml乙酸乙酯处理，用饱和的氢氧化钠溶液碱化。每次用100ml乙酸乙酯将水相萃取3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，在真空下浓缩混合物。将残留物用柱色谱纯化，使用4/1的乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂。第一级分含有1.2gR-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-醇碱，这是一种无定型浅棕色固体。为制备盐酸盐，将该固体溶解在50ml丙酮中并同时加热，用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理。得到R-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-醇盐酸盐白色晶体1.0g(理论量的32％)；m.p.：175-180℃。
第二级分得到2.0g R-顺-〔3-二甲基-氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇碱，同样是一种无定型浅棕色固体。将该固体与在200ml丙酮中的等摩尔量的三甲基氯硅烷和水反应，得到R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐白色晶体1.9g(理论量的61.3％)(m.p.：181-183℃)。
实施例2
R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3， 4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐和R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2 -(3-羟基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐
使用下列环己酮：
R-反-〔3-二甲基氨基甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮和R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮代替实施例1中使用的R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮，采用实施例1所述的方法得到下列化合物：
R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐
(m.p.：186-190℃)
R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐
(m.p.：＞250℃)
无论在何种情况都不能得到与R-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-醇盐酸盐类似的化合物。
实施例3
〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶 -1-烯盐酸盐和〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕 -3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐
将3.65g R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇碱在室温下用20ml甲磺酸和2.2g蛋氨酸处理。在20℃搅拌反应混合物3天，在真空下蒸发溶液至干燥，将固体溶于水，溶液用乙酸乙酯保护，用饱和的碳酸钠溶液将混合物碱化。每次用200ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂。将残留物用柱色谱纯化，使用6/1的乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂。第一级分含有0.3g〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯碱。为制备盐酸盐，将该无定型固体溶解在50ml丙酮中，并用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理。得到〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐米色晶体0.3g(理论量的7.9％)(m.p.：195-197℃)。第二级分得到2.2g 3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)-3，4-二氢-吖啶-1-烯碱，通过用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理，将其转化成2.1g(57.5％理论量)的标题化合物〔3-二甲基氨基甲基-2(3-羟苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐(m.p.：200-204℃)。
实施例4
〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二 甲基胺盐酸盐和〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-吖啶-2 -基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
步骤1：
R-顺-〔9-二甲基氨基甲基-8-(3-甲氧基苯基)〕-3，3 -二甲基-1，5-二氧杂-螺[5.5]-十一烷-8-醇
将36g镁屑悬浮在100ml无水四氢呋喃中，在悬浮的同时进行搅拌并通入氮气。将280g间溴苯甲醚溶于200ml无水四氢呋喃中，随后将其在60℃进行滴加。加完溴苯甲醚后，反应混合物在60℃再反应1小时。在15-20℃加入溶解在1000ml无水四氢呋喃中的244g 9-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-1，5-二氧杂-螺[5.5]-十一烷-8-酮。反应混合物搅拌过夜，同时用冰冷却，用1000ml饱和氯化铵溶液处理，同时用冰冷却。水相分别用250ml醚萃取2次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在真空下蒸发溶剂后，用石油醚处理残留物直至标题化合物结晶。得到150g(41％理论量)R-顺-〔9-二甲基氨基甲基-8-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，5-二氧杂-螺[5.5〕-十一烷-8-醇白色晶体；m.p.：91-93℃。
步骤2：
〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕- 二甲基胺盐酸盐和〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-吖啶-2 基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
将18g步骤1的产物在干燥的氮气气氛下溶于200ml甲醇中。反应混合物用7.7g 2-氨基苯甲醛的盐酸盐处理并随后加热到80℃。加入400ml 1N盐酸后，反应溶液在80℃搅拌8天。冷却到室温后，反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，用浓氢氧化钠溶液将其碱化，同时用冰冷却。每次用100ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发至干燥。将残留物用硅胶柱色谱使用4/1的乙酸乙酯/甲醇洗脱纯化。第一级分含有5.4g〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱米色晶体。
为制备盐酸盐，将该固体在200ml丙酮中加热溶解，并用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理。得到〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐5.2g(理论量的28.3％)(浅黄色晶体，m.p.：201-204℃)。第二级分得到4.4g〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱米色无定型固体。为得到盐酸盐，将该固体在200ml丙酮中加热溶解，并用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理。得到4.2g〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐浅黄色晶体，m.p.：195-198℃(理论量的22.90％)。
实施例5
〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)〕-苯 酚盐酸盐
将5.4g〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱在室温下用40ml甲磺酸和5.4g蛋氨酸处理。在20℃搅拌反应混合物10天，在真空下蒸发溶液至干燥。将固体溶于水中，溶液用乙酸乙酯保护，用饱和的碳酸钠溶液将混合物碱化。每次用200ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发至干燥。得到2.4g〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)〕-苯酚碱。将该黄色无定型固体在丙酮中加热溶解，随后用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水的溶液处理，得到〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)〕-苯酚盐酸盐浅黄色晶体2.3g(理论量的48％)(m.p.：＞250℃)。
实施例6
3-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氢-吖啶-3-基)-苯酚
使用〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺代替〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱，用根据实施例5使用的方法得到下述化合物：
〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氢-吖啶-3-基〕-苯酚(m.p.：202-206℃)。
实施例7
R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2 -基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐和R-反-〔3-(3-甲氧基苯基) -1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
步骤1：
〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-环己-2-烯- 酮
将56g实施例4步骤1的产物在搅拌下和氮气气氛中溶于370ml四氢呋喃中。向其中滴加150ml浓盐酸和150ml水的混合物，同时用冰冷却混合物。在室温搅拌反应混合物2天，用200ml乙酸乙酯稀释，用饱和的氢氧化钠溶液将其碱化。水相分别用100ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。在真空下蒸发溶剂后，残留的油溶于200ml丙酮中，用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理。得到38.3g〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-环己-2-烯-酮盐酸盐浅黄色晶体。为得到碱，将固体溶于水中，同时用冰冷却，用乙酸乙酯保护溶液，用饱和碳酸钠溶液将其碱化。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，用硫酸镁干燥。在真空下蒸发溶剂后，得到36g标题化合物黄色油(88.7％理论量)。
步骤2：
R-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮
将28.5g步骤1的产物溶于250ml无水甲醇中。加入2.8g钯化的碳(10％)作为催化剂，同时向配料吹氮气。随后在0.02MPa(0.2巴)的压力和20℃的温度将配料氢化5小时。过滤后，在真空下蒸发溶剂，将残留物用使用4/1/5的乙酸乙酯/甲醇/异丙醚作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。得到作为第一产物级分的7.2g(25.4％理论量)R-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮油。第二产物级分得到类似的7.4g(26.1％理论量)R-反-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮油。
步骤3：
R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2 -基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐和R-反-〔3-(3-甲氧基苯基) -1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
将2.6g R-反-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-环己酮
溶于100ml乙醇，同时进行搅拌并向配料吹干燥的氮气。用3.2g 2-氨基苯甲醛盐酸盐处理反应混合物并加热到80℃。在该温度加入11ml1N的盐酸，反应混合物在80℃搅拌2天。冷却到室温后，用100ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用浓氢氧化钠溶液碱化，同时用冰冷却。用乙酸乙酯萃取水相3次，每次100ml，合并有机相，用硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂后，使用4/1的乙酸乙酯/甲醇的硅胶柱色谱将残留物纯化。第一产物级分含有2.1g R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱米色晶体，用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理得到R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐2g(52.6％理论量)(浅黄色晶体，m.p.：184-187℃)。第二级分含有0.4g R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱。为得到盐酸盐，将固体在50ml丙酮中加热溶解，用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水处理。得到R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐浅黄色晶体0.4g(10.5％理论量)；m.p.：167-170℃。
实施例8
R-顺-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2 -甲基〕-二甲基胺盐酸盐和R-顺-〔3-(3-甲氧基苯基)-1， 2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
使用：
R-顺-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺代替实施例7的R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺，用实施
例7所述的方法得到下述化合物：
R-顺-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
(m.p.：118-120℃)
和
R-顺-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺盐酸盐
(m.p.：210-213℃)。
实施例9
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶- 1-基)〕-苯酚盐酸盐
将1g R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺碱在室温用8ml甲磺酸和1g蛋氨酸处理。在20℃搅拌反应混合物10天，随后在真空下蒸发至干燥。固体溶于水中，溶液用乙酸乙酯保护，用饱和的碳酸钠溶液其碱化。每次用200ml乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发至干燥。得到0.5g R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-基)〕-苯酚碱。将该黄色无定型固体在丙酮中加热溶解，随后用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水的溶液处理，得到R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-基)〕-苯酚盐酸盐0.5g(理论量的52％)(浅黄色晶体，m.p.：240℃)。
实施例10
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶- 3-基〕-苯酚
使用：
R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺代替实施例9的R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-甲基〕-二甲基胺，用实施例9所述的方法得到下述化合物：
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-基〕-苯酚。
实施例11
3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-吖啶-1 -基〕-苯酚盐酸盐
步骤1：
2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吖啶-1 -酮
用0.95g N，N-二甲基亚甲基亚铵氯化物和1滴乙酰氯处理2.25g3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吖啶-1-酮[W.Borsche等人，Justus Liebigs Ann.Chem. 550，160(1942)]在12ml干乙腈中的溶液，混合物在20℃搅拌3天。用30ml蒸馏水处理配料，用乙酸乙酯萃取2次。通过加入碳酸钾固体将水相碱化(pH9)，用二氯甲烷萃取3次。合并萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下蒸发至干燥。得到0.92g(32.5％理论量)标题化合物浅黄色油。
步骤2：
R-顺-〔2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)〕-3，3 -二甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-醇
用2.5ml 1.6M的正丁基锂在正己烷中的溶液滴加处理0.75g 3-溴苯甲醚在12ml无水四氢呋喃中的溶液在-50℃，同时搅拌并向配料中通入干燥的氮气。加料完成后，再搅拌30分钟，滴加0.85g步骤2的产物在2ml无水四氢呋喃中的溶液。在-50℃反应2小时后，用10％的盐酸处理配料，用乙酸乙酯萃取2次。用碳酸钾将盐酸相碱化，用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥，在真空下蒸发浓缩。将残留物用使用9/1的乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。得到0.47g(40％理论量)标题化合物粘性物质。
步骤3：
3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-吖啶-1 -基)-苯酚盐酸盐
在20℃将0.39g步骤2的产物、2ml甲磺酸和0.227g蛋氨酸的混合物搅拌9天，然后在40℃再搅拌10天。随后用冰处理配料，用饱和碳酸氢钠溶液将其碱化，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，随后在真空下蒸发。残留物用正己烷处理，分离得到的沉淀固体并在真空下蒸发。(产量：0.26g)。在12ml丙酮和35ml四氢呋喃的混合物中加热溶解该固体，用等摩尔量的三甲基氯硅烷和水将其转化为盐酸盐。得到标题化合物晶体0.175g(44.3％理论量)，在240℃熔融同时分解。

Claims (8)

1.通式I的吖啶衍生物或其药学可接受的盐，
Figure C991101610002C1
其中
R1表示A，
R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一个双键，
R3表示H，或R3和R2一起形成一个双键，
R4表示CH2NR14R15；
R5表示H或C1-6烷基；
R6表示H或C1-6烷基；
R7表示H；
R8表示H；
或
R3表示A，
R1表示H或R1和R4一起形成一个双键；
R2表示H；
R4表示H或OR12，或R4和R1一起形成一个双键；
R5表示H；
R6表示CH2NR14R15；
R7表示H；
R8表示H；
或
R5表示A，
R1表示H；
R2表示H；
R3表示H；
R4表示H；
R6表示H或OR12，或R6和R7一起形成一个双键；
R7表示H，或R7和R6一起形成一个双键；
R8表示CH2NR14R15；
和
A表示
Figure C991101610003C1
R9和R10表示H；
R11表示OH或C1-6烷氧基；
R12表示H，
R14、R15彼此相同或不同，表示C1-6烷基；和
Y表示C并且X表示N，或Y表示N并且X表示C。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于R1表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15独立地表示C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，特征在于R3表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15独立地表示C1-6烷基。
4.根据权利要求1的化合物，特征在于R5表示A，R11表示OH或C1-6烷氧基，R14、R15独立地表示C1-6烷基。
5.根据权利要求1的化合物，选自下述化合物：
R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐；
R-顺-〔4-二甲基氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-醇盐酸盐；
〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐；
R-反-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐；
R-顺-〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-羟基苯基)〕-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-醇盐酸盐；
〔1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
〔3-二甲基氨基甲基-2-(3-甲氧基苯基)〕-3，4-二氢-吖啶-1-烯盐酸盐；
R-反-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺盐酸盐；
R-顺-〔1-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
R-反-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕二甲基胺盐酸盐；
R-顺-〔3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-吖啶-2-基-甲基〕-二甲基胺盐酸盐；
〔3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)〕-苯酚盐酸盐；
〔3-(2-二甲基氨基甲基)-1，2-二氢-吖啶-3-基〕-苯酚；
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-3-基)〕苯酚；
R-反-〔3-(2-二甲基氨基甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-基)〕苯酚盐酸盐；
R-顺-〔2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)〕-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-吖啶-1-醇盐酸盐；
3-(2-二甲基氨基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-吖啶-1-基)苯酚盐酸盐。
6.制备通式(I)化合物的吖啶衍生物的方法，
其中
R1-R10具有根据权利要求1的意义，其中吖啶衍生物是除了下述意义的基团以外的化合物，即R1表示A，R2表示H或OR12，或R2和R3一起形成一个双键，R3表示H或R3和R2一起形成一个双键，R4表示CH2NR14R15，R5和R6表示C1-6烷基，R7和R8表示H，R9、R10、R11、R12、R14和R15基团具有权利要求1中所述的相同意义，该方法的特征在于，通式II、III或IV的环己烷衍生物与2-氨基苯甲醛反应
Figure C991101610006C1
其中
R19、R20和R21彼此独立地表示C1-6烷氧基或OH，R14和R15基团具有与权利要求1中相同的意义，反应在溶剂乙酸乙酯或C1-4烷基醇中，在一种酸的存在下进行，获得的环化产物中叔OH基的消去和/或甲基醚基团的分离通过产物与一种酸的反应完成，形成通式I的吖啶衍生物。
7.根据权利要求1的通式I的吖啶衍生物在制备用于可用δ-鸦片制剂受体治疗的病理学条件的药物中的应用。
8.根据权利要求7的应用，特征在于药物是止痛剂。
CNB991101618A 1998-07-06 1999-07-05 吖啶衍生物 Expired - Fee Related CN1206221C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19830105.7 1998-07-06
DE19830105A DE19830105C1 (de) 1998-07-06 1998-07-06 Acridinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1240788A CN1240788A (zh) 2000-01-12
CN1206221C true CN1206221C (zh) 2005-06-15

Family

ID=7873106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB991101618A Expired - Fee Related CN1206221C (zh) 1998-07-06 1999-07-05 吖啶衍生物

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6077845A (zh)
EP (2) EP1369417A1 (zh)
JP (1) JP2000026426A (zh)
KR (1) KR100601742B1 (zh)
CN (1) CN1206221C (zh)
AR (1) AR019219A1 (zh)
AT (1) ATE247643T1 (zh)
AU (1) AU749935B2 (zh)
BR (1) BR9903115A (zh)
CA (1) CA2276764C (zh)
CO (1) CO5080790A1 (zh)
CZ (1) CZ296559B6 (zh)
DE (2) DE19830105C1 (zh)
DK (1) DK0970949T3 (zh)
ES (1) ES2205642T3 (zh)
HK (1) HK1024699A1 (zh)
HU (1) HU226039B1 (zh)
IL (1) IL130801A (zh)
MY (1) MY124404A (zh)
NO (1) NO312958B1 (zh)
NZ (1) NZ336122A (zh)
PE (1) PE20000733A1 (zh)
PL (1) PL193386B1 (zh)
PT (1) PT970949E (zh)
RU (1) RU2225399C2 (zh)
SI (1) SI0970949T1 (zh)
SK (1) SK284234B6 (zh)
UY (1) UY25592A1 (zh)
ZA (1) ZA994369B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
KR100381716B1 (ko) * 2000-10-09 2003-04-26 한국화학연구원 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체
MX2010010446A (es) * 2008-03-27 2010-11-05 Gruenenthal Gmbh Derivados de (hetero)arilo ciclohexano.
CN105315205B (zh) * 2015-01-19 2018-03-23 威海惠安康生物科技有限公司 一种以邻硝基苯甲醛和环己醇为原料制备吖啶的方法
RU2616247C1 (ru) * 2016-03-28 2017-04-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
DE19755480A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-24 Gruenenthal Gmbh Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0970949B1 (de) 2003-08-20
AU3798399A (en) 2000-01-20
US6274768B1 (en) 2001-08-14
NZ336122A (en) 2001-02-23
SK90899A3 (en) 2000-03-13
ZA994369B (en) 2000-01-11
CO5080790A1 (es) 2001-09-25
CZ240799A3 (cs) 2000-01-12
HU226039B1 (en) 2008-03-28
EP0970949A1 (de) 2000-01-12
CA2276764C (en) 2009-08-18
IL130801A0 (en) 2001-01-28
CZ296559B6 (cs) 2006-04-12
MY124404A (en) 2006-06-30
SK284234B6 (en) 2004-11-03
KR20000011483A (ko) 2000-02-25
IL130801A (en) 2006-06-11
DK0970949T3 (da) 2003-11-24
HUP9902270A1 (hu) 2000-06-28
RU2225399C2 (ru) 2004-03-10
KR100601742B1 (ko) 2006-07-19
ES2205642T3 (es) 2004-05-01
DE19830105C1 (de) 2000-02-17
US6077845A (en) 2000-06-20
PT970949E (pt) 2003-12-31
NO993320D0 (no) 1999-07-05
CA2276764A1 (en) 2000-01-06
SI0970949T1 (en) 2003-12-31
AU749935B2 (en) 2002-07-04
PL193386B1 (pl) 2007-02-28
EP1369417A1 (de) 2003-12-10
PE20000733A1 (es) 2000-08-12
JP2000026426A (ja) 2000-01-25
CN1240788A (zh) 2000-01-12
UY25592A1 (es) 2001-05-31
HK1024699A1 (en) 2000-10-20
HU9902270D0 (en) 1999-09-28
AR019219A1 (es) 2001-12-26
DE59906645D1 (de) 2003-09-25
NO993320L (no) 2000-01-07
ATE247643T1 (de) 2003-09-15
NO312958B1 (no) 2002-07-22
BR9903115A (pt) 2000-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1113881C (zh) 8－取代的1,3,8－三氮杂螺[4.5]癸烷－4－酮衍生物
CN1273451C (zh) 哌啶mch拮抗剂及其治疗肥胖症的用途
CN100343256C (zh) 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的双芳基取代的二氮杂双环烷烃酰胺
CN1309704C (zh) 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
CN1243721C (zh) 取代氨基化合物和它们作为具有镇痛物质的用途
CN1029960C (zh) 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法
CN1047385C (zh) 3-吲哚基哌啶和含有它们的药物组合物
CN1599718A (zh) 磺酰胺衍生物、它们的制备和作为药物的用途
CN1882541A (zh) N－[苯基(烷基－2－哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途
CN1056497A (zh) 具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物
CN1109471A (zh) 咪唑-4-基哌啶衍生物及其制备方法和在治疗中的应用
CN100351244C (zh) 双芳族链烷醇
CN1608050A (zh) 哌嗪衍生物
CN1061035C (zh) 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途
CN1107066C (zh) 二氮杂－螺[3,5]壬烷衍生物
CN1206221C (zh) 吖啶衍生物
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN1083430C (zh) 咔唑酮衍生物
CN1166629C (zh) 新型苯磺酰胺化合物、其制备方法和含有其的药物组合物
CN1229347C (zh) 制备哌啶衍生物非索非那定的方法
CN1099032A (zh) 苯并噁嗪衍生物，其制备方法及其药用
CN1751022A (zh) 制备r,r(或s,s)构型的格隆铵－立体异构体的方法
CN1069491A (zh) 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用
CN1155570C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1168715C (zh) 新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1025097

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050615

Termination date: 20100705