CN100351244C - 双芳族链烷醇 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联苯基衍生物、其制备方法、其用途和含有它们的药物组合物。

Description

双芳族链烷醇
本发明涉及联苯基衍生物、其制备方法、其用途和含有它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供了通式I化合物或其盐，
Figure C0381210800051
其中：
Y为-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH＝CH-；或1，2-亚环丙基；
X为亚芳基或C5-6亚杂芳基，任选被1至3个选自卤素、硝基、C1-10烷基和卤素取代的C1-6烷基的取代基取代；
R1为芳基、芳基-C2-4链烯基、杂芳基或杂芳基-C2-4链烯基，它们各自被下列基团取代：(i)1至3个取代基，所述取代基选自氢、卤素、氨基、苯基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C1-10烷基、环烷基-C1-4烷基、环烷基-C1-4烷氧基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基-亚磺酰基、C1-4烷基-S(O)2NH-、苯基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它们的每一个中，基团的任意脂族部分可以为直链或支链且任选被至多3个选自卤素、氨基、羟基、氰基或环烷基的取代基取代，且任选被双键或三键或一个或多个C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基团间隔，其中R12为氢或C1-6烷基；且任意的芳族基团可以任选被1至3个选自卤素、氰基、氨基、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；和/或(ii)通式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基团：
其中R6、R7和R8各自独立地为氢、苯基、C1-10烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、苯基-C1-8烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它们的每一个中，基团的任意脂族部分可以为直链或支链且可任选被至多3个卤素、羟基、环烷基或C1-4烷氧基取代，且任选被双键或三键或一个或多个C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基团间隔，且任意的芳族基团可以任选被1至3个选自卤素、CF3、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；
R2为氢、卤素、任选被一个或多个卤素取代的C1-4烷基；C2-6链烯基、C2-6炔基、任选被卤素取代的环烷基；任选被羟基取代的芳基或任选在末端碳原子上被OH取代的C1-4烷基或通式(h)的残基：
其中Z为直接键、O、S、(CH2)1-2、CF2或NR11，其中R11为H、(C1-4)烷基或卤素取代的(C1-4)烷基；且R9和R10各自独立地为H、OH、任选被1至3个卤素取代的(C1-4)烷基或任选被卤素取代的(C1-4)烷氧基；条件是R9和R10不均为氢；
R3和R4各自独立地为H或任选被卤素或酰基取代的C1-4烷基；且R5为H、-OH、-O酰基、-NH酰基或如上所定义的通式(h)的残基；
条件是至少R2含有末端OH或通式(h)的残基，或R5为OH或通式(h)的残基。
作为基团和作为其它基团例如卤素取代的烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的结构元素的烷基可以为直链或支链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。作为基团和作为其它基团的结构元素的链烯基含有一个或多个碳-碳双键且可以为例如乙烯基。任何双键可以为顺式-或反式构型。作为基团和作为其它基团和化合物的结构元素的炔基含有至少一个碳-碳三键且还可以含有一个或多个C＝C双键且可以为例如丙炔-2-基。被卤素取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基、例如作为R2可以为其中一个或多个H被卤素、例如Cl或F取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基，例如CHCl-CH3或CF3；卤素取代的烷基、链烯基、炔基或环烷基可以部分卤化或全卤化，其中就多卤化而言，卤素取代基可以相同或不同。
单独或作为其它基团的结构元素的任意环烷基可以含有3至8个碳原子、例如3至7个碳原子、优选3至6个碳原子。
酰基可以为残基R-CO，其中R为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。
卤素可以为F、Cl或Br，优选F或Cl。
芳基指的是例如含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳族环组合。例如芳基可以为萘基、苯基或任选被取代的苯基，优选通式(k)的残基：
Figure C0381210800071
其中R13、R14和R15各自独立地为H、卤素、任选被一个或多个卤素、羟基或C1-4烷氧基取代或任选被一个氧或被一个或多个氧原子间隔的C1-8烷基；C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基亚磺酰基、苯基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基、任选被卤素、CF3、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基。当环A被单取代时，取代基优选位于对位上。
亚芳基指的是来源于芳基的二价基团。例如，用于本申请中的亚芳基可以为亚苯基或亚萘基，优选亚苯基，更优选1，4-亚苯基。
芳基-C2-4链烯基可以为例如苯乙烯基。
杂芳基指的是如本申请中所定义的任选取代的芳基，条件是所示的一个或多个环碳原子被杂原子、例如1至3个选自N、O或S的杂原子替代且例如每个环由5至9个环原子组成。实例包括噻吩基、吡啶基、异唑基、苯并唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并二唑基，优选噻吩基或吡啶基。合适的取代基例如为甲基、卤素或甲酰基。当被取代时，它优选被单取代。亚杂芳基指的是如本申请中所定义的杂芳基，条件是环组合含有二价基团。
本发明的化合物通常因带有游离羟基和游离胺基而具有活性。带有被保护形式的羟基或胺基的化合物形式通常发挥前体药物的作用。前体药物为在施用后通过一种或多种化学或生化转化而转化成活性药物形式的化合物。本发明的易于在生理条件下转化成所要求保护的化合物的化合物形式为所要求保护的化合物的前体药物且处于本发明的范围内。前体药物的实例包括其中羟基被酰化成相对稳定的酯如乙酸酯的形式，以及其中胺基被甘氨酸或L-氨基酸如丝氨酸的羧酸基酰化成特别易受常见代谢酶水解影响的酰胺键的形式。本发明的一些分子本身可以为前体药物，如含有可以通过酶脱磷酸化为羟基的通式(h)的磷酸酯残基的那些分子。或者，其中R2和/或R5含有游离羟基的本发明化合物可以通过酶磷酸化成含有通式(h)的磷酸酯残基的化合物。本发明还包括任选均衡的酶磷酸化或脱磷酸化的通式I化合物。
通式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与例如无机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；与有机酸形成的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐；当基团(h)存在且R9或R10为-OH时，基团(h)也可以以盐的形式存在，例如铵盐或与金属如钠、钾、钙、锌或镁形成的盐或其混合物。水合物或溶剂合物形式的通式I化合物及其盐也是本发明的一部分。
当通式I的化合物在分子中具有不对称中心时，可以得到各种旋光异构体。本发明还包括对映体、外消旋物、非对映异构体及其混合物。例如，带有R2、CH2-R5和NR3R4的中心碳原子可以具有R或S构型。优选在该中心碳原子上具有R构型的化合物。此外，当通式I的化合物包括几何异构体时，本发明包括顺式化合物、反式化合物及其混合物。类似的考虑适用于具有不对称碳原子或如上所述不饱和键的原料。
在通式(I)的化合物中，优选单独或以任意次级组合的下列含义：
1.Y为-CH2-CH2-或-CH(OH)-CH2-，优选-CH2-CH2-；
2.X为1，4-亚苯基；
3.R1为单-或二-取代的苯基或噻吩基，优选对位单取代的苯基，例如如下所定义的被基团R15取代的苯基；例如R1为通式(k)的基团：
Figure C0381210800091
其中R15为直链C5-8烷基；C2-8链烯基；或直链或支链C1-8烷氧基，其任选被一个C3-6环烷基或被任选被至多3个卤素取代的苯基取代；
4.R1为单-或二-取代的苯基或噻吩基，优选对位单取代的苯基，例如被如上所定义的通式(a)、(b)或(c)的基团取代；
5.R1为被通式(a)的基团单取代的苯基，优选呈反式构型；
6.在通式(a)的基团中，R6为C1-6烷基或C3-6环烷基，优选直链C1-4烷基、环丙基或环丙基甲基；
7.在通式(a)的基团中，R7为H、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，优选直链C1-6烷基、乙烯基、烯丙基或丙炔-2-基；
8.R2为任选在末端碳原子上被OH取代的C1-4烷基或通式(h)的残基，优选R2为甲基或羟甲基，更优选羟甲基；
9.至少R3和R4之一为氢，优选两者均为氢；
10.R5为氢、-OH、-NHC(O)C1-4烷基或通式(h)的残基；
11.R9或R10各自为-OH；
12.Z为O。
本发明还包括通式I化合物的制备方法，该方法包括除去存在于通式II化合物中的可水解基团：
Figure C0381210800101
其中X、Y、R1和R3如上所定义，R’4为氨基保护基，R’2具有以上关于R2所给出的含义之一，不同的是当末端OH存在于OH取代的C1-4烷基中时为被保护形式，或通式(h)的残基被通式(h’)的残基替代，且R’5为R”5，其中R5”为H、被保护形式的-OH或通式(h’)的残基，条件是至少R’2和R’5之一为被保护形式的OH或通式(h’)的残基，通式(h’)的残基为：
Figure C0381210800102
其中Z如上所述且R’9和R’10各自为可水解基团；和需要时将以游离形式获得的通式I化合物转化成所需的盐形式或反之亦然。
该方法可以按照本领域中公知的方法实施。例如，当通式I的化合物不含通式(h)的残基和/或基团如R’9和R’10时，可水解基团可以为羟基和氨基保护基。羟基和氨基保护基的实例例如公开在《有机合成中的保护基》(“Protective Groups in Organic Synthesis”)T.W.Greene，J.Wiley & SonsNY，第2版，第7章，1991及其中的参考文献中，例如苄基、对-甲氧基苄基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三烷基甲硅烷基、酰基、叔丁氧羰基、苄氧基-羰基、9-芴基甲氧羰基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基-乙磺酰基等。
优选R’9和R’10相同且具有例如苯氧基或苯甲酰氧基的含义，或一起形成环系如1，5-二氢-2，4，3-苯并二氧杂磷杂(benzodioxaphosphepin)。
按照本领域中公知的方法可以便利地除去通式II化合物中的羟基和氨基保护基和/或R’4或R’5，例如通过在例如碱性介质中水解，例如使用氢氧化物如氢氧化钡。例如如《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1998，63，2375-2377中所公开的，还可以例如在Pearlman’s催化剂存在下通过氢解进行。当通式II的化合物不含通式(h’)的残基时，也可以在酸性介质中除去羟基和氨基保护基。
用作原料的通式II化合物及其盐也是新化合物且构成本发明的一部分。
本发明还包括通式II化合物的制备方法，该方法包括使通式III的化合物与通式IV的化合物偶联，其中通式III的结构式如下：
                  R1-Q    III
其中R1如上所定义，Q为硼、硅、镁、锡、锂、铜或锌，其中这些元素各自与一个或多个合适的配体结合，例如羟基、C1-8烷氧基、任选被末端羧基取代的C1-8烷基、卤素或拟卤素，例如三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或氰化物；
其中通式IV的结构式如下：
Figure C0381210800111
其中X、Y、R’2、R3、R’4和R’5如上所述且R20为卤素，优选Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯；
上述反应在过渡金属元素例如钯、铑或铂或其盐的催化下、例如在合适的配体例如膦、羧酸酯或杂环卡宾存在下进行。
还可以通过使其中R’5为被保护或未被保护形式的羟基的通式H化合物与相应的磷酸化试剂反应而制备其中R’5为通式(h’)的残基的通式II化合物，所述磷酸化试剂为例如氯磷酸酯(phosphorochloridate)，例如氯磷酸二苯基酯或氯磷酸二苄基酯、磷酸氰基乙基酯；氨基磷酸酯如N-苯基氨基磷酸酯、3-(二乙氨基)-1，5-二氢-2，4，3-苯并二氧杂磷杂等。
许多具有通式I的一般结构的本发明化合物可以由被保护的氨基丙二酸酯如ii(方案I)合成。该化合物可容易地被含有离去基团(-Q)如溴化物、碘化物或烷基或芳基磺酸酯的烷基化试剂如iii(其中Y’为CH2、CH(OH)或C＝O)烷基化。这些烷基化试剂及其制备方法一般是本领域众所周知的。这些烷基化的产物为化合物如iv，可以将其还原以制备本发明的化合物v。这种手段能够合成具有不同X-R1基团和X与氨基丙二醇之间的连接基的化合物v。
                        方案I.
Figure C0381210800121
使用众所周知的保护策略(方案I)以区分两个羟基基团，化合物如v可用于制备本发明的其它化合物。例如，可以将v保护为唑啉(vi)，保留一个游离羟基用于进一步官能化。可以将本领域众所周知的方法(烷基化、酰化、氧化、还原和这些步骤的组合)用于将化合物vi的CH2OH基团转化成不同的R2基团以提供属于本发明范围内的其它化合物，如vii和viii。
备选地，可以将通式ix的化合物通过酰化、例如使芳基官能化来保护(方案II，其中Y’、R6和R7如上所述)。当芳基为如有关ix所示的苯基时，可以使其酰化而制备化合物x，其可以在常规条件下进行Friedel-Crafts酰化而制备化合物如xi。然后可将该酰化的化合物通过本领域技术人员众所周知的步骤进一步转化成化合物如xii(a)、xii(b)、xii(c)和xii(d)。例如，如以下有关实施例5所述，用烷氧基胺处理而完成向肟(xii(a))的转化。例如，可以用硼氢化钠还原得到醇xii(b)；通过催化氢化或使用三乙基硅烷和三氟乙酸可实现进一步还原以除去羟基(制得xii(c))。使用Wittig或Horner-Emmons条件、经由Petersen烯化或通过格利雅加成、随后消去苄醇而烯化形成xii(d)。这类转化能够在本发明化合物的芳基上引入各种取代基。
                        方案II
Figure C0381210800131
制备其中R2不为CH2OH或通式(h)的残基(本文称作R”2)的化合物的另一种一般方法以丙二酸酯如xv作为原料，可以用烷基化试剂如iii使其烷基化(方案III，其中Y’如上所述)。这提供了中间体xvi，可将其在本领域公知的条件下选择性水解而得到xvii。例如，可以将该一般结构的化合物转化成酰胺或酰叠氮，可以将其用于制备化合物xix。然后还原酯基得到本发明的化合物xix。该方法能够获得其中R2为芳基如2-羟基苯基的化合物。
                        方案III
Figure C0381210800132
制备本发明化合物的另一种通用方法使用xx，其为已知化合物，可以选择性地被保护为xxi并氧化得到xxii(方案IV，其中Y’如上所述)。可以将醛xxii用于Wittig烯化反应，例如以制备xxiii。该化合物脱保护后可以提供本发明的化合物xxiv。备选地，其可用于合成其它化合物如化合物xxv，其通过使xxiv的烯烃环丙烷化、随后脱保护而制备。
                        方案IV
来自上述方案的某些化合物用作进一步使X基团官能化的通用中间体(方案V，其中Y’如上所述)。例如，使化合物如iv、x、xvi和xxiii的羟基和胺基被保护；当这类化合物中的X为含有某些官能基的X’时，可以将它们用于在X上引入新的特征基团。例如，如果X’为溴苯基、溴吡啶基或适合于Suzuki反应和类似的钯催化的偶联反应的类似基团，则可以将X’芳基化而得到本发明的联芳基化合物，例如含有联芳基的通式I的化合物如xxvi。
备选地，可将这类溴苯基和类似化合物在钯催化剂和CO2存在下羧化，该羧基可用于引入特性基团如酰胺基。此外，可将这类溴苯基和类似化合物在钯催化剂和CO存在下羰基化以便引入醛基。然后可以将该醛用于例如格利雅或Wittig反应以便引入新的烷基或芳基，或例如可以通过与羟基-胺反应而将其转化成肟。通过本领域众所周知的方法可将肟如xxix用于产生氧化腈中间体，且它们易于与烯烃和乙炔进行[3+2]环加成反应而分别制得异唑啉和异唑。
                        方案V
Figure C0381210800151
此外，使用被保护的中间体如上述的xxiii、通过本领域所公知的方法可容易地将芳环X转化成芳基硼酸或芳基三甲基锡类物质，它们可用于Suzuki或Stille类偶联反应以制备本发明的其它联芳基化合物。
备选地，在其中X含有硝基作为取代基的原料化合物中，可将该基团还原并烷基化、酰化或磺酰化以制备本发明的其它化合物。可将以被保护形式存在的羟基脱保护并烷基化，或另外对其进行修饰，包括将它们转化成三氟甲基磺酸酯(“三氟甲磺酸酯”)或可用于钯催化的置换反应的类似官能基。正如本领域技术人员可以理解的，同样可以将其它取代基引入中间体如所示出的那些中间体的芳基上，且还可以使用众所周知的方法将它们转化成其它基团以提供本发明的其它化合物。一些这类非常通用的中间体的实例如下所示：
Figure C0381210800161
特别可用于实施本发明的某些关键中间体是本领域中公知的。例如化合物xxxvi，其制备方法由Kiuche等描述在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)43：2946-2961(2000)中。
Figure C0381210800162
就本发明的某些实施方案而言，需要制备其中R2是R”2的化合物作为单独的对映体。这些可通过本文所述方法得到且可将各单独的对映体通过如本领域公知的结晶或手性色谱法分离。不过，也可能例如通过手性合成法、使用Schllkopt法合成单独的对映体。对映体均可以使用该合成途经并适当选择手性辅助基团而制备。通过使手性模板xxxvii依次烷基化，以非对映选择方式制得化合物xxxviii。通过随后的转化、包括水解、还原和保护可以从其中得到手性中间体xli。
Figure C0381210800163
就原料的制备而言并未作特别的描述，这些化合物是已知的或可以按照与本领域中公知的方法类似的方式或如下文实施例中所公开而制备。
以下实施例解释本发明。
RT＝室温
DCM＝二氯甲烷
Bn＝苄基
实施例1：(R)-2-氨基-4-(4’-丁基-联苯-4-基)-2-甲基-丁-1-醇
Figure C0381210800171
a)(R)-4-(4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丁酸乙酯
向(2R，5R)-2-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-3，6-二乙氧基-5-异丙基-2-甲基-2，5-二氢-吡嗪(6.9g，如WO 02/76695中所公开制备，其内容引入本文作为参考)在无水二烷(170ml)中的溶液中加入105ml 0.5N HCl/水。在使该均匀溶液静置过夜后，加入乙酸乙酯(300ml)并用水(3×150ml)萃取该混合物。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。将粗产物溶于DCM并在加入叔丁氧羰基酸酐(5.17g)后静置过夜。在真空中除去溶剂并通过使用乙醚/己烷(1/5)的色谱法纯化粗残余物(Rf＝0.2，MS：(ES+)：428.5(M+H)+)。
b)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-丁酸乙酯
Figure C0381210800173
将(R)-4-(4-苄氧基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丁酸乙酯(2.78g)溶于乙酸乙酯(100ml)并在大气压和RT下使用Pd/C(500mg)氢化16小时。用滑石过滤，随后在真空中除去溶剂而得到无色油状物(Rf(乙醚/己烷＝1/1)＝0.32，MS：(ES+)：338.4(M+H)+)。将粗苯酚(2.20g)和吡啶(2.6ml)溶于DCM并冷却至0℃。滴加三氟甲磺酸酐(1.3ml)并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。在加入水(20ml)和DCM(30ml)后，用0.5N NaOH(15ml)、水(20ml)、1M柠檬酸(2×25ml)和水(20ml)洗涤该混合物。将有机相经MgSO4干燥、除去溶剂并通过使用乙醚/己烷(1/2)的色谱法纯化粗物质而得到所需产物，为无色油状物(Rf＝0.44，MS：(ES+)：470.5(M+H)+)。
c)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(4’-丁基-联苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯
Figure C0381210800181
将(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-4-(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-丁酸乙酯(100mg)、4-丁基硼酸(75mg)和K2CO3(44mg)悬浮于无水甲苯(3ml)中。使氩气鼓泡通过该混合物10分钟，加入四三苯膦钯(5mg)并将该混合物在95℃下和氩气环境中搅拌16小时。在冷却至RT后，加入乙酸乙酯(5ml)并用0.5N NaOH(2ml)、水(2ml)、1M柠檬酸(2×2ml)和水(2ml)洗涤该混合物。将有机相经MgSO4干燥、除去溶剂并通过使用乙醚/己烷1/5的色谱法纯化粗物质(Rf＝0.14，MS：(ES+)：454.6(M+H)+)。
d)(R)-2-氨基-4-(4’-丁基-联苯-4-基)-2-甲基-丁-1-醇
向(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(4’-丁基-联苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯(22mg)在乙醚中的溶液中加入硼氢化锂(20mg)。在RT下将该悬液搅拌9小时后，加入乙酸乙酯(5ml)并用水(2ml)、1M柠檬酸(2×2ml)和水(2ml)洗涤该混合物。将有机相经MgSO4干燥、除去溶剂并通过使用乙醚/己烷(1/1)的色谱法纯化粗物质(Rf＝0.31，MS：(ES+)：412.6(M+H)+)。将纯化的产物溶于含有4M HCl的二烷并在室温下保持16小时。在冻干后，得到所需化合物，为盐酸盐形式的白色固体(Rf＝0.48，在DCM/甲醇100/15中，MS：(ES+)：312.5(M+H)+)。
实施例2：(R)-2-氨基-4-(4’-乙烯基-联苯-4-基)-2-甲基-丁-1-醇
Figure C0381210800191
按照如实施例1中所公开的步骤获得标题化合物，但使用适宜的原料例如乙烯基苯基硼酸代替步骤c)中的4-丁基硼酸。得到该化合物，为盐酸盐形式的灰白色固体。MS：(ES+)：282.4(M+H)+。
实施例3：磷酸单-{(R)-2-氨基-4-(4’-丁基-联苯-4-基)-2-甲基丁基}酯
Figure C0381210800192
按照如WO 02/18395中所公开的步骤将实施例1c)的化合物转化成相应的磷酸单酯。
实施例4：磷酸单-{(R)-2-氨基-4-(4’-乙烯基-联苯-4-基)-2-甲基-丁基}酯
Figure C0381210800193
按照如WO 02/18395中所公开的步骤将(R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-(4’-乙烯基-联苯基-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯转化成相应的磷酸单酯。
实施例5：1-[4’-(3-氨基-4-羟基-3-羟甲基-丁基)-联苯-4-基]-乙酮-O-烯丙基-肟
Figure C0381210800201
步骤A：2-乙酰氨基-2-(2-联苯-4-基-2-氧代-乙基)丙二酸二乙酯
将氢化钠(15mmol)加入到无水乙醇(50mL)中。向该所得乙醇钠溶液中一次性加入2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入4’-苯基-2-溴苯乙酮(10mmol)在乙醇(10mL)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩后，将残余物溶于EtOAc和水。将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，通过使用EtOAc/己烷(1/3)的柱色谱法纯化粗物质而得到所需产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.13(s，1H)，4.28(m，6H)，1.98(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)；MS：(ES+)：412.2(M+1)+.
步骤B：乙酸4-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-联苯-4-基-丁酯
向2-乙酰氨基-2-(2-联苯-4-基-2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯(5mmol)在95％EtOH(50mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(25mmol)。在室温下搅拌3小时后，用饱和NH4Cl使反应猝灭。在减压下除去EtOH后，用EtOAc萃取水溶液。将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，将残余物溶于无水CH2Cl2(25mL)。然后加入Ac2O(30mmol)和吡啶(60mmol)。在室温下搅拌12小时后，将其依次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，通过使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色谱法纯化粗物质而得到所需产物，为白色固体。MS：(ES+)：456.2(M+1)+。
步骤C：乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-联苯-4-基-丁酯
将乙酸4-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-联苯-4-基-丁酯(5mmol)溶于EtOH(50mL)并在大气压和室温下使用10％Pd-C(10％)氢化12小时。在过滤并浓缩后，得到粗产物，为白色固体，且不经进一步纯化而用于下一步骤。MS：(ES+)：398.2(M+1)+。
步骤D：乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-乙酰基联苯基-4-基)-丁酯
向AlCl3(16mmol)在DCE(20mL)中的悬液中一次性加入AcCl(8mmol)。在室温下搅拌30分钟后，向该溶液中加入乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-联苯-4-基-丁酯(2mmol)在DCE(5mL)中的溶液。再经过30分钟后，将该混合物倾入冰冷的1N NaOH并用DCM萃取。将有机相用1N HCl、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在浓缩后，通过使用EtOAc/己烷(2/1)的柱色谱法纯化粗物质而得到所需产物，为白色固体。MS：(ES+)：439.2(M+1)+。
步骤E：1-[4’-(3-氨基-4-羟基-3-羟甲基-丁基)-联苯-4-基]乙酮-O-烯丙基-肟
向1-[4’-(3-氨基-4-羟基-3-羟甲基-丁基)-联苯-4-基]乙酮-O-烯丙基-肟(0.2mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入O-烯丙基烷氧基胺盐酸盐(0.24mmol)和Et3N(0.23mmol)。在室温下搅拌12小时后，将其浓缩并将残余物溶于DCM，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产物溶于THF(1mL)并用2N LiOH水溶液(0.5mL)处理。将所得混合物在回流下搅拌1小时并用H2O(10mL)稀释。然后用EtOAc(3×5mL)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，用LC-MS纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.13(s，1H)，4.28(m，6H)，1.98(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)；MS：(ES+)：369.2(M+1)+.
通过重复实施例5中所述步骤、使用适宜的原料得到下列如表I中鉴定的通式I的化合物。
                        表I
Figure C0381210800221
Figure C0381210800231
实施例35：2-氨基-2-[2-(4’-己基-联苯-4-基)-乙基]丙烷-1，3-二醇
Figure C0381210800232
步骤A：乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-己基-联苯-4-基)-丁酯
向乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-己酰基-联苯-4-基)-丁酯(按照方案1制备)(1mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩后，将残余物溶于DCM并将有机溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，通过使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色谱法纯化粗产物而得到所需化合物，为白色固体。MS：(ES+)：482.3(M+1)+。
步骤B：2-氨基-2-[2-(4’-己基联苯-4-基)-乙基]丙烷-1，3-二醇
将乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-己基-联苯-4-基)-丁酯(0.2mmol)溶于THF(1mL)并用2N LiOH水溶液(0.5mL)处理。将所得混合物在回流下搅拌1小时并用H2O(10mL)稀释。然后用EtOAc(3×5mL)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，用LC-MS纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。MS：(ES+)：356.2(M+1)+。
通过重复实施例35中所述步骤、使用适宜的原料得到下列如表II中鉴定的通式I的化合物。
                        表II
Figure C0381210800241
实施例40：2-氨基-2-{2-[4’-(5-丙基-异唑-3-基)-联苯-4-基]-乙基}-丙烷-1，3-二醇
步骤A：4-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑
向(4-溴苄基)三苯基-溴化(6mmol)在干THF(25mL)中的悬液中逐份加入NaH(6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，一次性加入4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑-4-醛(按照方案3、使用本领域众所周知的化学方法制备)(5mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩后，用EtOAc/己烷(1/5)(100mL)处理残余物并过滤固体。将滤液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，通过使用EtOAc/己烷(1/5)的柱色谱法纯化粗产物而得到所需产物，为无色油状物。MS：(ES+)：410.1(M+1)+。
步骤B：4-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑
将4-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑(3mmol)溶于乙醇(15mL)并在大气压下和三(三苯膦)氯化铑(1)(10％)存在下氢化。将该混合物在40℃下搅拌12小时。过滤并浓缩后，得到粗产物，为无色油状物，不经进一步纯化而将其直接用于下一步骤。MS：(ES+)：412.1(M+1)+。
a)步骤C：4-{2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑-4-基]乙基}-联苯基-4-醛
将4-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑(2mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(2.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.2mmol)和Na2CO3(9.6mmol)在甲苯(5mL)、EtOH(1.5mL)和H2O(5mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。将其用H2O(15mL)和EtOAc(15mL)稀释并将有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，通过使用EtOAc/己烷(1/4)的柱色谱法纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。MS：(ES+)：438.2(M+1)+。
b)步骤D：乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-甲酰基联苯-4-基)丁酯
向4-{2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基-4，5-二氢唑-4-基]乙基}-联苯基-4-醛(2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1N HCl水溶液(5mL)。将该混合物回流2小时。冷却至室温后，将其用饱和Na2CO3中和并用EtOAc(20×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物溶于干DCM(10mL)并用Ac2O(8mmol)和吡啶(16mmol)处理。在室温下搅拌12小时后，将该溶液用1N HCl和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，通过使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色谱法纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。MS：(ES+)：426.2(M+1)+
c)步骤E：乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(羟基亚氨基甲基)联苯-4-基]丁酯
向乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-(4’-甲酰基-联苯-4-基)丁酯(1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NH2OH·HCl(1.2mmol)和Et3N(1.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。浓缩后，将残余物溶于DCM(20mL)并用H2O和盐水洗涤。浓缩后，不经进一步纯化而将粗产物用于下一步骤。MS：(ES+)：441.2(M+1)+。
d)步骤F：乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(5-丙基-异唑-3-基)联苯-4-基]丁酯
将乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(羟基亚氨基-甲基)联苯-4-基]丁酯(0.2mmol)、NaOCl(2mmol)、Et3N(3mmol)和戊炔(40mmol)在DCM(4mL)和H2O(1mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。将其用DCM(5mL)和H2O(10mL)稀释并将有机相用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。浓缩后，通过使用EtOAc/己烷(1/1)的柱色谱法纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。MS：(ES+)：507.2(M+1)+。
e)步骤G：2-氨基-2-{2-[4’-(5-丙基-异唑-3-基)-联苯-4-基]乙基}丙烷-1，3-二醇
将乙酸2-乙酰氧基甲基-2-乙酰氨基-4-[4’-(5-丙基-异唑-3-基)-联苯-4-基]丁酯(0.1mmol)溶于THF(1mL)并用2N LiOH水溶液(0.5mL)处理。将所得混合物在回流下搅拌1小时并用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(3×5mL)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。浓缩后，用LC-MS纯化粗产物而得到所需产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8，2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，3.53(q，J＝11.0Hz，4H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(m，2H)，1.79(m，4H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H).MS：(ES+)：381.2(M+1)+.
通过重复实施例40中所述步骤、使用适宜的原料得到下列如表III中鉴定的通式I的化合物。
                        表III
Figure C0381210800271
通过重复上述合适的步骤、使用适宜的原料得到下列如表IV、V和VI中鉴定的通式I的化合物。
                        表IV
Figure C0381210800272
Figure C0381210800281
                        表V
Figure C0381210800282
                        表VI
例如，正如在体外和体内试验中所证实的，游离形式或药学上可接受的盐形式的通式I化合物表现出有价值的药理特性，例如淋巴细胞再循环调节或抗血管生成特性并由此表明可用于治疗。
A.体外：可以在下列试验中测定通式I化合物与单个人S1P受体的结合亲合性：
将人S1P受体瞬时转染入HEK293细胞
克隆EDG受体和Gi蛋白，混合等量的EDG受体、Gi-α、Gi-β和Gi-γ的4种cDNA，并通过使用磷酸钙沉淀法用于转染HEK293细胞单层(M.Wigler等，《细胞》(Cell.)1977；11；223和DS.Im等《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)2000；57；753)。简单而言，将含有25μg DNA和0.25M CaCl2的DNA混合物加入到HEPES-缓冲的2mM Na2HPO4中。用25mM氯奎对HEK293细胞的亚汇合单层进行中毒处理，然后将DNA沉淀加于细胞。4小时后，用磷酸缓冲盐水洗涤该单层且再加入培养基(90％1∶1 Dulbecco改进的必需培养基(DMEM)：F-12+10％胎牛血清)。在添加DNA后48-72小时，通过刮取冰上的含10％蔗糖的HME缓冲液(按mM计：20HEPES、5MgCl2、1EDTA，pH 7.4)而收集细胞并使用Dounce均化器破碎。在以800xg离心后，用不含蔗糖的HME稀释上清液并以100,000xg离心1小时。重新均化所得沉淀并以100,000xg再离心1小时。将这种粗制膜沉淀重新悬浮于含有蔗糖的HME中、等分并通过浸入液氮中骤冻。将该膜保存在70℃下。通过Bradford蛋白质试验以分光光度法测定蛋白质浓度。
实施例   S1P1EC50[nM]   S1P2EC50[nM]   S1P3EC50[nM]   S1P4EC50[nM]   S1P5EC50[nM]
  36   0.33   ＞10000   ＞10000   1.2   1.1
41 0.16 ＞10000 53.8 ＞10000 2.1
  63   0.07   ＞10000   1.9   ＞10000   0.1
使用S1P受体/HEK293膜制品的GTPγS结合试验
如DS.Im等《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)2000；57：753所述进行GTPγS结合实验。在GTP结合缓冲液(按mM计：50HEPES、100NaCl、10MgCl2，pH 7.5)中、使用25μg来自瞬时转染的HEK293细胞的膜制品测定配体介导的GTPγS与G-蛋白的结合。在10μM GDP和0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)存在下将配体加入到膜上并在30℃下温育30分钟。使用Brandel收集仪(Gaithersburg，MD)从未结合的GTPγS中分离结合的GTPγS并用液体闪烁计数器计数。
在这些试验中，其中R2或R5为通式(h)的残基的通式I化合物在亚微摩尔范围内具有与S1P受体的结合亲合性。
B.体外：抗肿瘤活性
使用最初分离自乳腺癌中的小鼠乳腺癌细胞系，例如JygMC(A)。在进行操作前在新制培养基中将细胞数量调整至5×105以接种。将细胞与含有2.5mM胸苷、但不含FCS的新制培养基一起温育12小时，然后用PBS洗涤两次，随后添加含有10％FCS的新制培养基且另外再温育12小时。此后将细胞与含有2.5mM胸苷、但不含FCS的新制培养基一起温育12小时。为了释放细胞，将细胞用PBS洗涤两次并重新接种于含有10％FCS的新制培养基中。同步化后，将细胞或细胞与不同浓度的通式I的化合物一起温育3、6、9、12、18或24小时。在用0.2％EDTA处理后收集细胞，用冰冷的70％乙醇溶液固定、用250μg/ml的RNaseA(1-A型：Sigma Chem.Co.)在37℃下水解30分钟并用10mg/ml的碘化丙锭染色20分钟。在温育期后，通过Coulter计数器对细胞进行计数和SRB比色试验两种方法测定细胞数量。在这些条件下，通式I化合物在10-12至10-6M的浓度范围内抑制肿瘤细胞增殖。
C.体外：S1P-介导的HUVEC迁移试验
使用纤连蛋白包被的Fluoro-Blok 24-多孔Insert Plate(8μm孔径，Falcon #351147)而非24-孔板中的单个插入物(insert)进行迁移试验。如上所述制备细胞和测试化合物并预温育，然后将100μl加入到所述InsertPlate的各个适宜的孔中。将300μl EBM-2+不含S1P的2％活性炭-脱色的培养基加入到标记为无刺激(-)的孔的底部并将300μl含有S1P(500nM)的培养基加入到标记为有刺激(+)的孔的底部。然后将平板在37℃、5％CO2下温育4小时。
钙黄绿素AM 50μg/瓶(Molecular Probe#C3100)如下制备：首先向小瓶中加入20μl DMSO，然后将12.5ml HBSS(每平板)温热至37℃并向小瓶中加入150μl。然后将小瓶中的内含物转回到剩余的HBSS中而制成终浓度为4μg/ml的钙黄绿素AM。
从培养箱内取出Fluoro-Blok平板并分离上部Insert Plate且“轻弹”以除去粘着在插入物上的过量培养基。然后将Insert Plate转入含有500μl/孔的4μg/ml钙黄绿素AM的新制24-孔平板。随后将平板在37℃、5％CO2下温育1.5小时。
温育后，在CytofluorII上以485nm激发和530nm发射读取平板。插入物中的Fluoro-Blok包被仅允许对已经迁移至底部的细胞进行计数。将数据转移至Excel用于计算，使用SigmaPlot生成图形并用SigmaStat进行显著性检验(t-检验)。
D.体内：血液淋巴细胞消耗
通过管饲法经口服向大鼠施用通式I的化合物或载体。在前一天和给药后2、6、24、48和72小时取尾部血液用于血液学监测，在前一天时得到个体基线值。在本试验中，当通式I的化合物以0.03至3mg/kg的剂量施用时消耗外周血淋巴细胞。例如，在分别施用0.8mg/kg和0.2mg/kg剂量的实施例2和9的化合物6小时后，它们使外周血淋巴细胞消耗了50％以上。
E.体内：用于循环淋巴细胞测定和心脏作用评价的筛选试验
循环淋巴细胞的测定：将化合物溶于DMSO并进一步用去离子水稀释。在异氟烷短暂麻醉下通过腹膜内(IP)注射对小鼠(C57bl/6雄性，6-10周龄)施用20μg化合物(用200μl水、4％DMSO稀释)。包括200μl水、4％DMSO和FTY720(10μg)作为阴性对照和阳性对照。
在异氟烷短暂麻醉下施用药物后18小时从后眼窝窦(retro-orbitalsinus)采血。将全血样品用于血液学分析。使用自动分析仪(Hemavet 3700)测定外周淋巴细胞计数。用荧光染料缀合的特异性抗体染色外周血淋巴细胞亚群并使用荧光活化细胞分类器(Facscalibur)进行分析。将2只小鼠用于评价所筛选的每种化合物的淋巴细胞消耗活性。
心脏作用评价：使用AnonyMOUSE ECG记录系统监测化合物对心脏功能的作用。在施用化合物前后对清醒小鼠(C57bl/6雄性，6-10周龄)记录ECG。经IP注射进一步用200μl水和15％DMSO稀释的90μg化合物。将4只小鼠用于评价每种化合物对心率的作用。
F.体内：抗血管生成活性
将含有0.5ml 0.8％w/v琼脂(含有20U/ml肝素)中的(i)鞘氨醇-1-磷酸(5μM/室)或(ii)人VEGF(1μg/室)的多孔室经皮下植入小鼠肋腹。S1P或VFGF诱导室周围血管化组织的生长。这种响应是剂量依赖性的且可通过测定组织的重量和血液含量进行定量。从植入所述室前4-6小时开始每天一次口服或静脉内给予通式I的化合物处理小鼠并持续4天。最后一次剂量后24小时处死动物以测定血管化组织。测定室周围血管化组织的重量和血液含量。与单独用载体处理的动物相比，用通式I的化合物处理的动物表现出血管化组织的重量和/或血液含量下降。当以约0.3至约3mg/kg的剂量施用时，通式I的化合物具有抗血管生成作用。
因此，通式I的化合物可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的、例如移植中的疾病或疾患，如急性或慢性细胞、组织或器官同种异体移植物或异种移植物排斥或移植物功能延迟；移植物抗宿主病；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病和与之相关的疾患、脉管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、葡萄膜炎、银屑病、格雷夫斯眼病、斑形脱发及其它；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎；任选基于异常反应的炎性疾病，例如炎性肠病、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导的疾患的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注损伤，例如心肌梗死、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原诱发的)、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒性感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌性感染；或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、联合心肺、肾、肝、肠、胰腺、气管或食道。在上述应用中，所需的剂量当然随施用方式、所治疗的特定病症和所需的作用而改变。
此外，通式I的化合物可用于癌症化疗、特别用于实体瘤例如乳腺癌的癌症化疗或作为抗血管生成活性剂。
一般而言，经证实以约0.03至2.5mg/kg体重的每日剂量获得了全身性令人满意的结果。对较大的哺乳动物、例如人便利地施用指定的约0.5mg至约100mg的每日剂量，例如以每天至多4次的分剂量或以延迟形式施用。合适的口服施用的单位剂型包含约1至50mg活性成分。
通式I的化合物可以通过任意常规途经施用，特别是经肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊形式施用；或经肠胃外，例如以注射溶液或混悬剂形式施用；经局部，例如以洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂形式施用；或以鼻内或栓剂形式施用。可以通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合而以常规方式制备包含游离形式或药学上可接受的盐形式的通式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
例如如上所述可以施用游离形式或药学上可接受的盐形式的通式I化合物。这类盐可以按照常规方式制备且它们表现出与游离化合物相同的活性。
根据以上所述，本发明进一步提供了：
1.1在需要这种治疗的个体中预防或治疗由淋巴细胞介导的例如如上所述疾患或疾病的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.2在需要这种治疗的个体中预防或治疗例如如上所述的急性或慢性移植物排斥或T-细胞介导的炎症或自身免疫疾病的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.3在有需要的个体中抑制或控制血管生成失调、例如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)介导的血管生成的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.4在有需要的个体中预防或治疗由新血管生成过程介导或与血管生成失调有关的疾病的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐；
2游离形式或药学上可接受的盐形式的通式I的化合物，其用作药物、例如用于以上1.1至1.4中所述任意方法中。
3药物组合物，例如用于以上1.1至1.4中所述任意方法中的药物组合物，包含游离形式或药学上可接受的盐形式的通式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
4通式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于以上1.1至1.4中任意方法中的药物组合物。
通式I的化合物可以作为单一活性组分施用或例如作为佐剂与其它药物一起施用，所述其它药物有例如免疫抑制或免疫调节剂或其它抗炎剂，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或炎症或自身免疫疾病；或化疗剂，例如恶性细胞抗增殖剂。例如，通式I化合物可与下列药物联用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟洛米；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少部分CTLA4胞外结构域或其突变体的重组结合分子，例如至少与非-CTLA4蛋白质序列连接的CTLA4的胞外部分或其突变体，例如CTLA41g(例如命名为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂。
所谓术语“化疗剂”指的是任意的化疗剂且包括但不限于：
i.芳香酶抑制剂；
ii.抗雌激素药、抗雄激素药(尤其是就前列腺癌而言)或促性腺激素释放因子激动剂；
iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂；
iv.微管活性剂、烷基化剂、抗肿瘤抗代谢物或铂化合物；
v.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其它抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物；
vi.缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂；
vii.环加氧酶抑制剂；双膦酸化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；乙酰肝素酶抑制剂(防止硫酸乙酰肝素降解)，例如PI-88；生物响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ；遍在蛋白化抑制剂；或阻断编程性细胞死亡途经的抑制剂；
viii.Ras致癌同种型抑制剂，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras；或法尼基转移酶抑制剂，例如L-744,832或DK8G557；
ix.端粒酶抑制剂，例如telomestatin；
x.蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂，例如bengamide或其衍生物；或蛋白体抑制剂，例如PS-341；和/或
xi.mTOR抑制剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生即底物雄烯二醇和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦；且特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。包含属于芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的联合形式特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”指的是在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。包含属于抗雌激素药的化疗剂的本发明的联合形式特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”指的是能够抑制雄性激素的生物学作用的任意物质且包括但不限于比卡鲁胺。
本文所用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
本文所用的术语“拓扑异构体酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素(anthracycline)，如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)；以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。
术语“微管活性剂”指的是微管稳定剂和去稳定剂，包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱；长春新碱，尤其是硫酸长春新碱；和长春烯碱、discodermolides和埃坡霉素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或GliadelTM)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤和伊达曲沙。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制下列物质活性的化合物；受体酪氨酸激酶表皮生长因子族(作为同型二聚体或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)、受体酪氨酸激酶的血管内皮生长因子族(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)、胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)、Trk受体酪氨酸激酶族、Axl受体酪氨酸激酶族、Ret受体酪氨酸激酶、Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、c-Abl族成员及其基因融合产物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)的成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶族的成员或PI(3)-激酶-相关性激酶族的成员；和/或细胞周期蛋白依赖性激酶族(CDK)的成员和具有另一种例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性机制的抗血管生成化合物。
靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或结合VEGF的化合物、蛋白质或抗体且特别是那些一般和特别公开在以下专利中的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如WO 98/35958中的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐，例如WO 00/27820中N-芳基(硫)邻氨基苯甲酸酰胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺或WO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP0769947；M.Prewett等在《癌症研究》(CancerResearch)59(1999)5209-5218、F.Yuan等在《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)93卷，14765-14770页，1996年12月、Z.Zhu等在《癌症研究》(Cancer Res.)58，1998，3209-3214和J.Mordenti等在《毒理病理学》(Toxicologic Pathology)27卷，第1期，14-21页，1999中所述的那些化合物；WO 00/37502和WO 94/10202中的化合物；M.S.O’Reilly等在《细胞》(Cell)79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；M.S.O’Reilly等在《细胞》(Cell)88，1997，277-285中所述的EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab。
所谓抗体指的是完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，条件是它们表现出所需的生物活性。
靶向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员、例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合于EGF或EGF相关性配体或对ErbB和VEGF受体激酶具有双重抑制作用的化合物、蛋白质或抗体，且特别是一般和特别公开在下列文献中的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266中例如实施例39的化合物或EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983且尤其是WO 96/30347(例如称作CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780；例如司徒曼布(HerpetinR)、西要昔单抗(cetuximab)、Iressa、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)。
靶向、降低或抑制c-Abl族成员及其基因融合产物活性的化合物为例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、PD180970、AG957或NSC680410。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK族成员或PI(3)激酶或PI(3)激酶相关性族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶族(CDK)成员活性的化合物尤其是那些公开在EP 0296110中的星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1、哌立福辛(Perifosine)、伊莫佛新、RO 318220和RO 320432、GO 6976、Isis 3521或LY333531/LY379196。
其它抗血管生成化合物为例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如塞来昔布(CelebrexR)、洛芬昔布(VioxxR)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”包括但不限于MS-27-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
本文所用的术语“双膦酸类化合物″包括但不限于伊替膦酸(etridonic)、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊本膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于胶原蛋白肽模拟物(peptidomimetic)和非肽模拟物(non-petidomimetic)抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸酯肽模拟物抑制剂巴马司他及其可生物利用的口服类似物马马司他、普啉司他(prinomastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。
本文所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物，例如32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素且更优选40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其它实例包括例如USP 5,362,718中公开的CCI779或40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素或其药学上可接受的盐；例如WO 99/15530中公开的ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素，特别是40-表-(四唑基)-雷帕霉素；或例WO 98/02441和WO 01/14387中公开的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如AP23573。
如果与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎或化疗疗法联合施用通式I的化合物，则共同施用的免疫抑制剂、免疫调节、抗炎或化疗化合物的剂量当然随所使用的共同药物的类型、例如它是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂、所用的具体药物、所治疗的病症等的不同而改变。
依据以上所述，本发明再一方面提供了：
5.如上述定义的方法，包括共同施用、例如并行或依次施用治疗有效的无毒量的通式I化合物和至少第二种药物，例如免疫抑制剂、免疫调节、抗炎或化疗药物，例如如上所述的免疫抑制剂、免疫调节、抗炎或化疗药物。
6.药物联合形式，例如药盒，包含a)第一种活性剂，其为本文所公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的通式I的化合物；和b)至少一种活性助剂(co-agent)，例如免疫抑制剂、免疫调节、抗炎或化疗药物，例如如上所公开的免疫抑制剂、免疫调节、抗炎或化疗药物。所述药盒包括用于其施用的说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等用以意指向单个患者施用所选择的治疗剂，且用以包括其中活性剂不一定通过相同施用途径或在同时施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物联合形式”指的是通过混合或合并一种以上活性成分而得到的且包括固定和不固定的活性成分联合形式的产品。术语“固定联合形式”指的是以单一实体或剂型同时向患者施用活性组分，例如通式I的化合物和活性助剂。术语“不固定联合形式”指的是同时、并行或无具体时间限制依次向患者施用作为单独实体的各活性成分，例如通式I的化合物和活性助剂，其中这类施用在患者体内提供了治疗有效水平的2种化合物。后者还适用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如施用3种或3种以上活性成分。
就给出引用的专利申请或科学出版物的每种情况而言，将涉及化合物的主题引入本申请作为参考。同样包括其中公开的其药学上可接受的盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映体、互变体以及如果存在的话上述公开化合物的相应的晶体变体，例如溶剂合物、水合物和多晶型物。在本发明的联合形式中用作活性成分的化合物可分别如所引述文献中所述制备和施用。两种以上如上所述的单独活性组分的联合形式也包括在本发明范围内，即本发明范围内的药物联合形式可以包括三种或三种以上活性成分。此外，第一种活性剂与活性助剂并非相同的成分。

Claims (8)

1.通式I的化合物或其盐：
Figure C038121080002C1
其中：
Y为-CH2CH2-；
X为1，4-亚苯基；
R1为苯基，它被下列基团取代：(i)1至2个取代基R15，其中R15为直链C5-8烷基；C2-8链烯基；或任选被一个C3-8环烷基或苯基取代的直链或支链C1-8烷氧基，所述苯基任选被多至3个卤原子取代，和/或(ii)式(a)、(b)或(c)的基团：
Figure C038121080002C2
其中R6、R7和R8各自独立地为氢、苯基、C1-10烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、苯基-C1-8烷基或苯基-C1-6烷氧基，在它们的每一个中，基团的任意脂族部分可以为直链或支链且可任选被至多3个卤素、羟基、环烷基或C1-4烷氧基取代且任选被双键或三键或一个或多个C(O)、NR12、S、S(O)、S(O)2或O基团间隔，且任意的芳族基团可以任选被1至3个选自卤素、CF3、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代，其中R12为氢或C1-6烷基；
R2为任选在末端C原子上被OH取代的C1-4烷基或通式(h)的残基：
Figure C038121080002C3
其中Z为O；且R9和R10各自独立地为H、OH、任选被1至3个卤素取代的(C1-4)烷基或任选被卤素取代的(C1-4)烷氧基；条件是R9和R10不均为氢；
R3和R4各自独立地为H；且
R5为H、-OH-NHC(O)C1-4烷基或如上所定义的通式(h)的残基；
条件是至少R2含有末端OH或通式(h)的残基或R5为OH或通式(h)的残基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中X为1，4-亚苯基；Y为-CH2-CH2-；R1为在对位上被基团R15单取代的苯基，其中R15为直链C5-8烷基、C2-8链烯基或任选被一个C3-6环烷基或被任选被至多3个卤素取代的苯基取代的直链或支链C1-8烷氧基；或R1为对位单取代的苯基，该苯基被如权利要求1中所定义的通式(a)、(b)或(c)的基团取代；R2为任选在末端碳原子上被OH取代的C1-4烷基或如上所定义的通式(h)的残基；R3和R4为氢且R5为OH。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐，其中R1为在对位上被如上所定义的通式(a)的基团单取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括除去存在于通式II化合物中的可水解基团：
Figure C038121080003C1
其中X、Y、R1和R3如权利要求1中所定义，R’4为氨基保护基，R’2具有以上有关R2所给出的含义之一，不同的是当末端OH存在于OH-取代的C1-4烷基中时为被保护形式，或通式(h)的残基被通式(h’)的残基替代，且R’5为R”5，其中R”5为H、被保护形式的-OH或通式(h’)的残基，条件是至少R’2和R’5中之一为被保护形式的OH或通式(h’)的残基，通式(h’)的残基为：
Figure C038121080003C2
其中Z如上所定义且R’9和R’10各自为可水解基团；和需要时将以游离形式获得的通式I的化合物转化成所需的盐形式或反之亦然。
5.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
6.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备药物。
7.药物组合物，包含根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病、用于预防或治疗急性或慢性移植物排斥或T-细胞介导的炎症或自身免疫疾病、用于抑制或控制血管生成失调或用于预防或治疗由新血管生成过程介导或与血管生成失调相关的疾病。
8.药物联合形式，包含a)第一种活性剂，其为根据权利要求1或2的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，和b)至少一种活性助剂，选自免疫抑制或免疫调节剂或抗炎剂和化学治疗剂。
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