CN1282322A - 1,4－二氮杂环庚烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的化合物(其中R为氢、C1－10烷基、C3－8环烷基、C3－8环烷基、C1－6烷基、苯基C1－6烷基或苯基;R1为C1－6烷基、C2－6链烯基、C1－6烷氧基、卤素、羟基、C1－6链烷酰基、卤代C1－6烷基、氰基或硝基;m为0、1或2;R2为C1－6烷基;n为0、1或2;)是一种依莫帕米抑制剂,可用于治疗神经病学疾病,如中风、头外伤、短暂脑局部缺血发作和慢性神经病学上的病症如早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩侧部硬化症、复合硬化症、血管性痴呆和与爱滋病有关的痴呆。

Description

1，4-二氮杂环庚烷衍生物
本发明涉及一类1，4-二氮杂环庚烷化合物，其制备方法和用于该方法中的化学中间体。本发明进一步涉及1，4-二氮杂环庚烷，包含该化合物的药物组合物及其在包括人在内的动物进行治疗，特别是治疗神经病学上的病症中的用途。
本发明可应用的神经病学上的病症包括：中风、头外伤、短暂脑局部缺血发作和慢性神经病学上的病症如早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩侧部硬化症、复合硬化症、血管性痴呆和与爱滋病有关的痴呆。
据信，本发明的化合物通过与[3H]-依莫帕米结合位点起作用。依莫帕米已被广泛认为是一种神经保护剂，其效能主要源于在电压敏感性钙通道(VSCC)或5-HT2受体处的作用。但是，与该逻辑明显矛盾之处是，虽然维拉帕米与依莫帕米在化学和药理学上均非常相似，但其并非神经保护剂。维拉帕米缺乏神经保护效能的最初解释是其缺乏CNS通透性，但近年来的研究表明，还存在其它因素(Keith等．，Br．J．Pharmacol．113：379-384，1994)。
[3H]-依莫帕米结合定义为独特的高亲合位点，其与VSCC无关，在大脑中发现，并在肝中存在最为普遍(Moebius等，Mol．Pharmacol．43：139-148，1993)。Moebius等将之称为“抗局部缺血”结合位点，基于几种化学不相关的神经保护剂对高亲合性的置换。在肝中，[3H]-依莫帕米结合位点位于内质网处。
神经保护性化合物是公知的，例如依莫帕米和艾芬地尔，它们显示出对[3H]结合位点具有高亲合性。但是，它们并非选择性抑制剂，或者在神经元的VSCC显示出活性，或者对NMDA受体(N-甲基-D-门冬氨酸盐)和／或σ-Ⅰ结合位点显示出活性。现有发现，有一类化合物在[3H]-依莫帕米结合位点处显示出活性，它们在脑局部缺血的综合和病灶模型中具有神经保护性，不会直接对VSCC或NMDA受体作用，结果，与常规由依莫帕米显示出的低血压或艾芬地尔显示出的行为性表现相比，副作用更少。这样一类化合物特别适用于治疗由局部缺血导致的神经变性，例如早老性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病及与AIDS病相关的痴呆。另一方面，这种化合物特别适用于治疗中风，因为它们可通过防止在围绕核心梗塞的半影区域的神经元死亡而对神经元进行保护。相应地，本发明提供了选择性地与[3H]-依莫帕米结合位点结合以用来治疗由局部缺血引起的神经变性。
因而，本发明提供了一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯、酰胺或氨基甲酸酯：
Figure 9881228200071
其中：
R为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6链烷酰基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；
m为0、1或2；
R2为C1-6烷基；
n为0、1或2；
其中，苯环是取代或未取代的。
在R中的任一苯环是取代或未取代的，例如可被至多5个取代基取代，优选至多3个取代基取代，取代基可相同或不同。典型的取代基包括：羟基；C1-6烷氧基，例如甲氧基；巯基；C1-6烷硫基，例如甲硫基；氨基；C1-6烷氨基，例如甲氨基；二-(C1-6烷基)氨基，例如二甲氨基；羧基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基；二-C1- 6烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基；C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；C1-6烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基；二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，例如，二甲基氨基-磺酰基；硝基；氰基；氰基-C1-6烷基，例如氰基甲基；羟基C1-6烷基，例如羟基甲基；氨基-C1-6烷基，例如氨基乙基；C1-6链烷酰基氨基，例如乙酰氨基；C1-6烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基；C1-6链烷酰基，例如乙酰基；C1-6链烷酰氧基，例如乙酰氧基；C1-6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基；卤素，例如氟、氯或溴；三氟甲基或三氟甲氧基。另一方面，其它苯基的典型取代基为苯基C1-6烷氧基。
一方面，本发明提供了式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解的酰胺或氨基甲酸酯，其中R为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；m为0、1或2；R2为C1-6烷基；n为0、1或2；其中任一苯环为取代或未取代的。
适宜地R为氢；C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基(正戊基或3-甲基丁基)或2-乙基庚基；C3-8环烷基，例如环丙基，环丁基或环戊基；C3-8环烷基C1-6烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；苯基C1-6烷基，例如苄基、2-苯基乙基或3-苯基丙基。
优选R为氢或C1-6烷基。特别是R为氢或C1-4烷基，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或异丁基。特别是，R为C5-6烷基，例如3-甲基丁基。特别有价值的是，R为苯基C1-6烷基，例如苄基、2-苯基乙基或3-苯基丙基。一方面，R为C1-6烷基或苯基C1-6烷基。优选R为甲基，3-甲基丁基或3-苯基丙基。一方面，R为C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
适宜地R1为C1-6烷基，例如甲基、乙基或丙基；C2-6链烯基，例如乙烯基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；卤素，例如溴、氯或氟；羟基；C1-6链烷酰基，例如甲酰基或乙酰基；卤代C1-6烷基，例如三氟甲基；氰基或硝基。
一方面，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基。
优选R1为C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或者是卤素，例如溴、氯或氟。特别优选地，m为1，R1为甲氧基。例如，在1，2，3，4-四氢萘环体系的5-位置或7-位置，更优选5-位置。更优选的是，m为1，R1为溴或氟，例如在1，2，3，4-四氢萘环体系的6-位置。
在另一个优选的方面，m为0。
适宜地R2为C1-6烷基，例如甲基或乙基。在优选的方面，n为0。特别优选的一类化合物为下式(Ⅱ)的化合物：
Figure 9881228200091
其中，R3为氢或C1-6烷基或苯基C1-6烷基，R4为氢或C1-6烷氧基。一方面，R3为C1-6烷基。特别是，式(Ⅱ)的化合物中，R4为氢和R3为甲基、3-甲基丁基或3-苯基丙基。
本发明的具体化合物包括如下实施例中的那些化合物：
4-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪，
1-甲基-4-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪，和
1-异丙基-4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪。
本发明的化合物在1，2，3，4-四氢萘环体系的1-位处(即与含氮环相连的碳原子)具有手性中心。当在取代基R-R4中的n为1或2可具有其它手性中心。
本发明包含式(Ⅰ)化合物能够抑制[3H]-依莫帕米结合位点的所有的旋光对映体、非对映异构体和其混合物。
如前所述，本发明的化合物在1，2，3，4-四氢萘环体系的1-位处具有手性中心。优选该中心在Cahn-Prelog-Ingold顺序规则下具有S-立体化学。优选R或S-对映异构体基本上无相应的S或R对映异构体，适宜地90％，更适宜地95％，和例如96％、97％、98％或99％无其它对映异构体。
适宜的可药用盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，适宜的盐为碱盐，如碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，或者有机胺盐，例如三乙胺。
在体内可水解的酯、酰胺和氨基甲酸酯在人体内会水解产生母化合物。这种酯、酰胺和氨基甲酸酯可通过例如静脉内给药实验化合物于受试动物，随后检测实验动物的体液来确认。体内可水解的基团适宜地包括N-甲酯基和N-乙酰基。
为了使用用于对包括人在内的哺乳动物进行治疗(包括预防)的式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯，通常按照标准药物中的药物组合物进行配制。
因而，另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯和一种可药用载体。
本发明的药物组合物可按照疾病的标准方式进行给药，例如，可以通过口服给药、局部给药、肠胃外给药、颊给药、鼻给药、阴道给药或直肠给药或吸入给药。为此，本发明的化合物可按照本领域中公知的方法配制成各种剂型，例如，片剂、胶囊、水溶液或油溶液、混悬液、乳液、霜剂、软膏剂、凝胶、鼻喷剂、栓剂、供吸入的细粉末或气溶胶，以及肠胃外给药(包括静脉内给药、肌内给药或输注)无菌水溶液或油溶液或混悬液或无菌乳液。优选的给药途径是静脉内给药无菌等渗溶液。
除了本发明的化合物外，本发明的药物组合物也可包含或共同给药(同时或顺序)一种或多种用来治疗如上所述一种或多种疾病的药理学试剂。
本发明的药物组合物通常给药于人体，其每日剂量例如为0．05-75mg／kg体重(优选0．1-30mg／kg体重)。这种日剂量必要时可分多次给药，按照本领域公知的原则，所采用的化合物的具体用量和给药方式取决于被治疗患者的体重、年龄、性别，还取决于被治疗的具体疾病。
通常，单位剂量形式将包含约1mg-500mg的本发明的化合物。
因而，另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或其体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯在人或动物体治疗方法中的应用。
另一方面，本发明提供了一种对其中抑制[3H]-依莫帕米结合位点有益的治疗疾病的方法，该方法包括向温血动物给药有效量的式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或其体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。本发明也提供了式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或其体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯在制备用于疾病的药物的制备方法中的用途。
另一方面，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或其体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯的方法，该方法包括：
a)使式(Ⅲ)的化合物与式(Ⅳ)的化合物反应：
Figure 9881228200111
其中R、R1、R2、m和n如前定义，L为离去基团；或b)使式(Ⅴ)的化合物脱保护：
Figure 9881228200112
其中R1、R2、m和n如前定义和P为R的保护基；
其中，如果需要的话，任一种官能团被保护；和
ⅰ)除去任一种保护基；
ⅱ)选择性地，将式(Ⅰ)的化合物转化成另一种式(Ⅰ)的化合物；
ⅲ)选择性地，形成可药用盐或体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。
保护基通常可选自文献中所述或本领域技术人员公知的用于保护所述基团的基团，其可采用常规方法引入。
保护基可采用文献中所述或本领域技术人员公知的用于除去所述基团的保护基的常规方法除去，可选择这些方法以除去保护基并且对分子中的其它基团的影响最小。
为方便起见，下面给出保护基的具体实例，其中，“低级”是指基团优选具有1-4个碳原子。可以理解，这些实例均是非穷举的。以下还给出除去保护基的方法的具体例子，类似地，它们也不是穷举的。当然，本发明并不特别提及保护基的使用和脱保护的方法。
羧基保护基可为成酯脂族或芳族醇的残基或成酯的甲硅烷醇的残基(所述的醇或甲硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。
羧基保护基的实施例包括：直链或支链的(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰氧基低级烷基(如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基)；芳基低级烷基(如苄基、对甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和肽基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适宜的除去羧基保护基的方法包括例如、酸催化、碱催化、金属催化或酶催化的水解反应。
羟基保护基的实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级链烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧羰基(如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧羰基(如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(如苄基)。
氨基保护基的实例包括：甲酰基、芳烷基(如苄基和取代的苄基、对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-对甲氧苯基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基)；低级链烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧羰基(如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适用于除去羟基和氨基保护基的方法包括，例如，酸催化、碱催化、金属催化或酶催化水解，对硝基苄氧羰基进行氢化，对邻硝基苄氧羰基进行光解。
式(Ⅰ)化合物的可药用盐可按照常规方法制备，例如，由游离碱和酸制备。体内可水解的酯、酰胺和氨基甲酸酯可按照常规方式制备。
式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物间的反应以常规方式进行。通常，该反应在有机溶剂如无水质子惰性溶剂中进行，溶剂的实例为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃。反应通常在催化剂存在下进行，如碘盐，例如碘化钾，反应通常在室温或升高的温度下进行，例如0-100℃，优选40-80℃。
在式(Ⅲ)的化合物中，L为一般的离去基团，如卤离子，例如氯离子、碘离子或溴离子；或甲苯磺酸根，如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
在式(Ⅲ)的化合物中，离去基团L也代表氧代(=O)基团，形成α-四氢萘酮环体系。该化合物可与式(Ⅳ)的化合物在还原胺化的常规条件下进行反应。适宜的条件包括：存在还原剂如氢气和氢化催化剂(例如钯／炭)，或锌和盐酸，或氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠，五羰基铁和氢氧化钾的醇溶液或硼烷和吡啶或甲酸。反应优选在适宜的溶剂存在下进行，所述溶剂例如为醇，如甲醇或乙醇，反应在0-50℃下进行，优选在室温或接近室温下进行。
式(Ⅲ)的化合物或者为公知化合物，或者可以有机化学领域技术人员公知的常规方式制备。一利便利的方式是，将相应的1-羟基-1，2，3，4-四氢萘转化成式(Ⅲ)的化合物；例如，通过在吡啶存在下用亚硫酰氯处理，制得其中L为氯的式(Ⅲ)的化合物。
其中P为可转化成R的式(Ⅴ)的化合物可以标准方式进行脱保护。可以采用任一种适宜的N-保护基，并采用常规方式进行脱保护。优选P为C1-6烷氧羰基，该化合物可被转化成其中R为甲基的式(Ⅰ)的化合物，例如通过用一种还原剂如氢化锂铝处理。某些式(Ⅴ)的化合物也为式(Ⅰ)的体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。
其中R为氢的式(Ⅰ)的化合物可被转化成其中R为除氢之外的其它基团的式(Ⅰ)的化合物。例如，这种转化过程可包括使用常用的烷基化试剂进行的烷基化反应或还原胺化反应。例如，通过使其中R为氢的式(Ⅰ)化合物与丙酮在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下进行反应制得异丙基。通过使其中R为氢的式(Ⅰ)化合物与异丁酸在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下进行反应而制得2-甲基丙基。
因此，另一方面，本发明提供了一种由其中R为氢的式(Ⅰ)化合物通过与烷基化试剂反应或通过还原胺化制备其中R不为氢，特别是R为C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物的方法。
如前所述，本发明的化合物在1，2，3，4-四氢萘环体系的1-位处具有手性中心，本发明包含这些外消旋体和单个的对映体。式(Ⅰ)化合物的对映体可通过将外消旋化合物进行拆分以常规方式制得。或者，式(Ⅰ)的化合物的对映体可按照类似于开始用手性原料的外消旋体进行制备。在另一种方案中，化学中间体例如式(Ⅲ)的化合物或相应的羟基化合物或式(Ⅴ)的化合物可在不破坏手性的前提下进行拆分及随后的反应。
下述生物学实验方法、数据和实施例用来说明本发明。
3H-依莫帕米对豚鼠肝膜的结合
(-)-3H依莫帕米结合方法由Zech，C．，Staudinger R．，M_hlbacher，J．and Glossmann，H．进行修改，苯基烷基胺的新位点：具有(-)-3H依莫帕米钠敏感的药物受体，Eur．J．Pharm．208：119-130，1991。反应混合物包含：
试验缓冲液：10mM的Tris-HCl、0．1mM的苯基甲基磺酰氟(PMSF)，0．2％牛血清白蛋白(BSA)，4℃时的pH为7．4。
放射配体：0．96 nM(-)-3H-依莫帕米(Amersham)。
豚鼠肝膜：40mg／mL原始湿重量。
化合物：1-300 nM。
总体积：500μL。
将这种混合物在37℃下培养60分钟。然后用Brandel细胞收集器在Whatman GF／C过滤器上过滤终止培养，将滤膜在0．3％的聚乙二亚胺(PEI)中至少浸泡120分钟，然后用5mL的洗涤用缓冲液洗涤三次，所述洗涤缓冲液包含10mM Tris-HCl，10 mM MgCl2，0．2％BSA，在25℃时的pH值为7．4。采用10μM的依莫帕米确定特异性结合。通常，在该实验中IC50值低于300nM的化合物是感兴趣的化合物，例如实施例4的化合物的该值为17nM。
豚鼠肝脏膜的制备
将雄性豚鼠用干冰通过CO2窒息处死。迅速切除肝脏并称重，然后用含有10mMHepes、1mMTris碱-EDTA、250mM蔗糖(pH7．4)的膜制备缓冲液冲洗。然后将肝脏切碎，在马达驱动的具有三冲程的特氟隆玻璃匀浆器中在干冰上匀浆至10倍体积。将匀浆在1000×g下于SS34旋筒中在4℃下均浆5分钟。上清液用4层纱布过滤，然后在8000×g和4℃下下离心10分钟。将形成的上清液在40，000×g和4℃下离心15分钟。将形成的小丸再悬浮于试验缓冲液中，并在40，000×g及4℃下再离心5分钟。将小丸再悬浮于试验缓冲液中(2．5倍原始湿重)，并在单冲程的特氟隆玻璃匀浆器中匀浆。将1mL的等分试样贮存于-70℃。
3H-D-888与大鼠脑皮层膜的结合
3H-D-888结合方法由Reynolds，I．J．，Snowman，A．M．和Synder，S．H．(-)-[3H]-去甲氧基维拉帕米在大脑和骨骼肌肉膜中标记多钙通道模块化的受体：通过温度和二氢吡啶进行鉴别，J．Pharmacol．Exp．Ther．237：3号，731-738，1986。
试验管内包含下述成分：
试验缓冲液：50mM Hepes，0．2％BSA，pH7．4
放射配体：1ηM3H-D888(Amersham)
大鼠皮层膜：6 mg／mL原始湿重
化合物：0．3-100μM
总体积：1000μL
将这种混合物在25℃下培养60分钟。然后用Brandel细胞收集器在Whatman GF／C过滤器上过滤终止培养，将滤膜在0．3％的聚乙二亚胺(PEI)至少浸泡120分钟，然后用5mL的洗涤用缓冲液洗涤三次，所述洗涤缓冲液包含20mMHepes，20mM MgCl2，pH值为7．4。采用10μM的甲氧基维拉帕米(D-600)确定特异性结合。该实验用于确定化合物对L-型电压敏感性钙通道的体内选择性，即对3H-D888结合位点的高亲合性将表明缺乏选择性。例如，实施例4的化合物在该实验中的该值约为19，000nM。
大鼠脑皮层膜制备：
将雄性Sprague-Dawley大鼠通过断头术杀死，快速切除脑。除去并弃置小脑及脑干，将脑的其余部分在320mM的蔗糖中漂洗。然后，将脑在10倍体积的320mM蔗糖中在马达驱动的10冲程特氟隆玻璃匀浆器中在干冰上匀浆。将匀浆在1000×g下于SS-34旋筒中在4℃下旋转10分钟。然后在29，000×g和4℃下旋转10分钟。将形成的小丸再悬浮于膜缓冲液(5 mM Hepes，0．2％BSA，pH7．4)中，至最终浓度为60mg原始湿重／mL。
脑局部缺血的沙土鼠通用模型
将称重为60-70g的雄性蒙古沙土鼠(Charles河)用于这些实验中。将它们养在单独的笼中，随意摄取食物(Purina啮齿动物食物)和水。动物室温保持在23℃±2℃，自动12小时光照循环。
将沙土鼠带至外科手术室，在手术前45分钟时，腹膜内给药试验试剂或赋形剂。给药剂量为5mL体积／kg(腹膜内)。赋形剂通常为盐水，如果需要的话，加入磷酸钠调节pH值。在向沙土鼠给药45分钟后，用氟烷(3．3％)麻醉，所述麻醉剂通过面罩随氧气(1．5L／M)传送。在将沙土鼠麻醉后，继续使用氟烷以使其含量保持在氧气量的1．5-2％。将颈部的腹部表面进行修剪，并用酒精进行清洗。外科过程在设置为37℃的恒温加热垫上进行。在颈部开一切口，从周围的组织中切割如颈动脉，用5cm长的硅橡胶管隔离开。当两个动脉均被分离时，用微动脉瘤夹(RobozInstruments)夹紧它们。最终检查动脉以确定血流是否停止。在从动脉上温和地除去夹子5分钟后，血流动再次开始。虚拟的对照组进行相同处理，只是不进行颈动脉闭合。用缝合术将切口关闭，沙土鼠从麻醉罩中取出并放置在另一加热垫上以使其从麻醉态恢复。当它们恢复后，恢复平衡反射并四外走动，再用实验化合物给药，使其返回其笼中。在结束外科手术后，这发生在大约5分钟时。
24小时急速局部缺血的沙土鼠进行自发的行动活动度实验，采用来自San Diego Instruments的光束活性体系。将它们单独放置在Plexiglas室中，该室的尺寸为27．5 cm×27．5 cm×15 cm。将该室用光电池围绕，每次打断一束光记录一次。将每一沙土鼠试验2小时，记录在30、60、90和120分钟时的累积计数。对每一组取平均计数，采用ANOVA和Bonferroni快速实验对药物组与对照组进行比较。在每一沙土鼠进行实验后，使其返回其笼中。此时，还观察沙土鼠的行为是否正常。
在以后的两天中不进行特异性实验，但每天观察2至3次，观察沙土鼠是否有异常行为或明显的神经病学上的症状(即动作机能不协调、大笑、刻板症)。四天局部缺血后，用断头术将沙土鼠处死，取出其脑并保持在10％的福尔马林缓冲液中。取出脑、固定并用苏木精和曙红沾污。在光显微镜下，观察海马区(hippocamp al fields)，将损伤分级为CA1亚区：0-4级，0表示无损伤，而4表示损伤广泛。
在大鼠中短暂的病灶的局部缺血
该方法由Lin，T-N．，He，Y．Y．，Wu；G．，Khan，M．和Hsu，C．Y．描述。在大鼠的病灶模型的小脑局部缺血模型中脑水肿对梗塞体积的影响，Stroke 24：117-121，1993，该模型被认为是与临床情形相关。采用250-350g的雄性Long-Evans大鼠在用100mg／kg氨胺酮和5mg／kgi．m．赛拉嗪麻醉下进行导致病灶的局部缺血的外科手术。检测直肠温度并保持在37．0±0．5℃。采用显微外科术暴露出右中央小脑动脉(MCA)，将MCA躯干立即在鼻裂缝上方用10-0缝合线进行结扎。在操作显微镜下证实血流动完全中断。然后，采用非创伤性动脉瘤夹关闭总颈动脉。在预定局部缺血时间(45分钟)后，在所有三个动脉中恢复血液流动。24小时急速地闭合后，在氯胺酮麻醉下，通过用200mL 0．9％的氯化钠进行心内灌注，处死大鼠。取出脑部，并用2％的三苯基氯化四唑进行处理以识别和定量梗塞的脑区域。通过静脉内输注4小时给药化合物。
在实施例中：
a)除非另有说明，所有的NMR光谱均在300MHz和在CDCl3中记录。
b)溶剂的蒸发在减压下进行：
c)DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；
d)DMAC是指N，N-二甲基乙酰胺；
e)THF是指四氢呋喃。
                      实施例1
       1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在一个1L的3颈烧瓶中(备有冷凝器、热电偶、磁性搅拌器)，在氮气氛下，加入N-甲基高哌嗪(60mL；0．476mol)的DMF(200mL)溶液。加入碘化钾(8．7g)，再一次性加入1，2，3，4-四氢-1-氯萘(36．8g；0．22mol)的DMF(150mL)溶液。然后，将该溶液在68℃下加热18小时，采用旋转蒸发器真空处理除去溶剂。将形成的浓缩液用水(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并蒸出溶剂，得到一种褐色油(47．3g)，其可用快速色谱进行纯化，采用2000mL的硅胶，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵=94∶5∶1，89∶10∶1和79∶20∶1进行梯度洗脱。将形成的黄褐色油(46．5g)用Kugelrohr进行蒸馏，得到标题化合物，为一种黄色油(38．8g)；在650-950毫托下，沸点(空气浴温度)123-138℃；1H NMRδ3．86-3．91(m，1H)，7．03-7．78(m，3H)，7．76-7．78(d，1H)。
将上述碱(38．8g)的乙醇(800mL)溶液用饱和的盐酸乙醇溶液(400mL)处理。在搅拌下，在10分钟内加入乙醚(1200mL)，在15分钟后，导致分离出白色固体。在2小时后，过滤收集这种固体，在70℃下进行真空干燥，得到标题化合物的二盐酸盐(44．6g)，，mp221-222℃。元素分析：计算值：C16H24N2-2HCl-0．3 H2O：C，59．55；H，8．31；N，8．68；实测值：C，59．40；H，8．28；N，8．40。
将碱(1．46g)的乙醇(31mL)溶液用乙醚溶液(62mL)处理，用马来酸(将1．94g的马来酸溶解于70mL乙醚中制成的)进行饱和，并在室温下放置过夜。过滤收集形成的白色固体，并在57℃下真空干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(2．61g)，mp125．4-126．3℃。分析：计算值：C16H24N2·2 C4H4O4：C，60．49；H，6．77；N，5．88；实测值：C，60．48；H，6．64；N，5．96。
按照下述过程制备1，2，3，4-四氢-1-氯萘：
在氮气氛下，在1L的3颈烧瓶(备有冷凝器、热电偶、机械搅拌器)中加入1，2，3，4-四氢-1-萘酚(34．3g；0．23mol)的无水乙醚(420mL)溶液。加入吡啶(4．7mL)，在水与冰的浴中，将烧瓶冷却至16℃。然后，在25分钟内滴加入亚硫酰氯(50．7ml；0．70mol)的乙醚(140mL)溶液，继续搅拌过夜，同时使浴升温至室温。此后，将反应混合物倒入冷盐水(400g冰和800mL盐水)中，分离出有机相。水相用乙醚萃取(2×150mL)，合并后的萃取液用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到1，2，3，4-四氢-1-氯萘(36．9g)，为一种油。该物质不经进一步纯化即可使用。
                           实施例2
                N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，向250mL的3颈烧瓶(备有冷凝器和磁性搅拌棒)中加入高哌嗪(19．2g；186mmol)的DMF(90mL)溶液。加入碘化钾(100mg)，随后，通过移液管加入1，2，3，4-四氢-1-氯萘(6．35g；38．1mmol)的DMF(20mL)溶液。然后，将该溶液在55℃的油浴中加热43小时。使反应混合物在水与乙酸乙酯间分配，用盐水洗涤和用硫酸镁干燥。过滤，蒸出溶剂，得到一种琥珀色液体(7．5g)，将其通过kugelrohr蒸馏，获得标题化合物，为一种浅黄色油(5．3g)，在毫90托下bp(空气浴温度)120-140℃；硅胶上进行的薄层色谱分析(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，89∶10∶1)显示出单一成分，Rf0．11；1H NMR δ 3．90-3．95(m，1H，苄型CHN)，7．03-7．37(m，3H)，7．77-7．80(d，1H)。
包含这种碱(1．00g)的乙醇溶液(21mL)用马来酸饱和的乙醚溶液(43mL)进行滴加处理至浊点。放置后形成的胶质缓慢固化。过滤收集这种白色固体，用乙醚洗涤，在高真空下于60℃下进行干燥，得到标题化合物的盐(0．95g)，mp 107-109．4℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3．96(m，1H，苄型CHN)，6．11(3．44H，CH=CH，马来酸)，7．05-7．18(m，3H)，7．72(d，1H)。元素分析：计算值C15H22N2·1．70 C4H4O4：C，61．22；H，6．79；N，6．55；实测值：C，61．06；H，6．91；N，6．73。
                         实施例3
           S(+)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
S(+)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是通过将实施例2的外消旋物质(5．3g)进行制备手性Pak AD HPLC拆分洗脱出的第一种物质，洗脱过程采用用二乙胺改性的己烷／乙醇混合物。对映体纯度采用分析级进行测量，使用己烷∶乙醇∶二乙胺(90∶5∶0．05，v／v)，并在220nm下检测。将包含该对映体的溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物(2．35g)，[α]22 D+108°(c=0．50，甲醇)；98％对映体过量。
向该碱(1．0g；4．35mmol)的乙醇(25mL)溶液中通过移液管加入马来酸(1．01g，9．47mmol)的乙醚(40mL)溶液。加入乙醚(5mL)使溶液混浊，放置后，形成白色沉淀。过滤收集该固体，在阿布德哈登干燥器(50℃，70毫托)中干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(0．76g)，mp106-107．5℃；[α]22 D+44．7°(c=0．38，甲醇)。
元素分析：计算值：C15H22N2·2C4H4O4：C，59．73；H，6．53；N，6．05；实测值：C，59．83；H，6．52；N，6．00。
                     实施例4
    S(+)1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，在干燥的100mL3-颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入氢化锂铝(0．36g；9．48mmol)和无水THF(10mL)。滴加入S(+)N-乙氧羰基-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．035g；4．47mmol)的THF(10mL)溶液，将溶液加热回流3小时，并冷却至室温。滴加入饱和硫酸钠(10mL)，加入速度应使得保持对反应的控制，通过硅藻土对烧瓶的内容物进行过滤，用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到一种黄色油(1．006g)，将其进行Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(0．97g)，在100毫托下的bp(空气浴温度)150℃，其在薄层色谱中是单一物质(硅胶，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵10∶89∶1)，Rf0．40；1H-NMRδ3．88-3．91(m，1H，苄型CHN)，6．97-7．25(m，3H)，7．75-7．78(d，1H)；[α]22 D+85．2°(c=0．54，甲醇)。
向这种碱(0．91g)的乙醇(25mL)溶液中经移液管加入马来酸(1．0g)的乙醚(40mL)溶液。在加完后，形成白色沉淀。过滤收集这种固体，并在阿布德哈登干燥器(50℃，100毫托)中干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(1．40g)，mp 135．1-135．3℃；1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)δ3．95-3．98(m，1H，苄型，CHN)，6．11(s，CH=CH，马来酸)，7．05=7．71(m，3H)，7．69-7．71(d，1H)：[α]22 D+41°(c=0．245，甲醇)。元素分析：计算值：C16H24N2·2C4H4O4：C，60．49；H，6．77；N，5．88；实测值：C，60．20；H，6．74；N，5．99。
S(+)N-乙氧羰基-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪按照下述过程制备：
在氮气氛下，在干燥的50mL的3颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入S(+)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．0g；4．34mmol)和二氯甲烷(15mL)。加入三乙胺(0．80mL；5．74mmol)，将烧瓶在干冰／丙酮浴中冷却。滴加入于二氯甲烷(10mL)中的氨代甲酸乙酯(0．50mL；5．23mmol)，缓慢地将混合物温热至室温。在过夜搅拌后，将烧瓶的内容物在水与二氯甲烷间分配，有机相用盐水洗涤，溶液用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到琥珀色油(1．30g)，其在薄层色谱中是单一物质(硅胶，乙酸乙酯)，Rf0．68；1H-NMR δ1．024-1．28(t，3H)，4．11-4．18(q，2H)，7．03-7．26(m，3H)，7．74(1H)。
                      实施例5
      R(-)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
R(-)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是通过将实施例2的外消旋物质(5．3g)进行制备手性Pak AD HPLC拆分洗脱出的第二种物质，洗脱过程采用用二乙胺改性的己烷／乙醇混合物。对映体纯度采用分析级进行测量，使用己烷∶乙醇∶二乙胺(90∶5∶0．05，v／v)，并在220nm下检测。将包含该对映体的溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物(2．65g)，[α]22 D-94°(c=0．64，甲醇)；98．5％对映体过量。
向该碱(1．1g；4．78mmol)的乙醇(25mL)溶液中通过移液管加入马来酸(1．2g，10．33mmol)的乙醚(40mL)溶液。通过刮擦促进白色沉淀的形成。过滤收集该固体，在阿布德哈登干燥器(50℃，70毫托)中干燥，得到际题化合物的二马来酸盐(1．2g)，mp108-110℃；[α]22 D-41．6°(c=0．60，甲醇)。
元素分析：计算值：C15H22N2·2C4H4O4：C，59．73；H，6．53；N，6．05；实测值：C，59．62；H，6．56；N，6．09。
                      实施例6
        R(-)1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，在干燥的50mL3-颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入氢化锂铝(0．37g；9．75mmol)和无水THF(10mL)。滴加入R(-)N-乙氧羰基-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．45g；4．80mmol)的THF(10mL)溶液，将溶液加热回流3小时，并冷却至室温。滴加入饱和硫酸钠(10mL)，加入速度应使得保持对反应的控制，通过硅藻土对烧瓶的内容物进行过滤，用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到一种黄色油(1．06g)，将其进行Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(0．97g)，在70毫托下的bp(空气浴温度)120-130℃，其在薄层色谱中为单一物质(硅胶，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵10∶89∶1)，Rf．40；1H-NMRδ3．87-3．91(m，1H，苄型CHN)，6．98-7．26(m，3H)，7．76-7．78(d，1H)；[α]22 D-86．5°(c=0．70，甲醇)。
向这种碱(0．95g)的乙醇(25mL)溶液中经移液管加入马来酸(1．0g)的乙醚(40mL)溶液。在加完后，形成白色沉淀。过滤收集这种固体，并在阿布德哈登干燥器(50℃，100毫托)中干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(1．59g)，mp 138-139℃；1H NMR(300 MHz，d6-IMSO)δ 3．95-3．98(m，1H，苄型，CHN)，6．11(s，CH=CH，马来酸)，7．05=7．71(m，3H)，7．69．7．71(d，1H)。元素分析：计算值：C16H24N2-2C4H4O4：C，60．49；H，6．77；N，5．88；实测值：C，60．60；H，6．65；N，6．08。
R(-)N-乙氧羰基-N′-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪按照下述过程制备：
在氮气氛下，在干燥的100mL的3颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入R(-)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．1g；4．78mmol)和二氯甲烷(19mL)。加入三乙胺(0．80mL；5．74mmol)，将烧瓶在干冰／丙酮浴中冷却。滴加入于二氯甲烷(9mL)中的氯代甲酸乙酯(O．50mL；5．23mmol)，缓慢地将混合物温热至室温。在过夜搅拌后，将烧瓶的内容物在水与二氯甲烷间分配，有机相用盐水洗涤，溶液用硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂，得到黄色油(1．50g)，其在薄层色谱中是单一物质(硅胶，乙酸乙酯)；1H-NMR δ 1．24-1．28(t，3H)，4．11-4．18(q，2H)，7．03-7．26(m，3H)，7．71-7．73(d，1H)。
                      实施例7
      1-甲基-4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，向50mL的3颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和机械搅拌器)中加入N-甲基高哌嗪(5．40g；47mmol)的DMF(31mL)溶液。加入碘化钾(8．86g)，再在5分钟内加入1-氯-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘(4．63g；23．5mmol)的DMF(19mL)溶液。然后，将该溶液在68℃下加热20小时，真空除去溶剂。将形成的浓缩物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取四次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并使溶剂蒸发，得到一种黄色油(6．41g)。薄层色谱分析(硅胶，1∶1氯仿∶甲醇)表明，主要成分的Rf为0．21，在溶剂前沿有一些杂质。将这种油进行kugelrohr蒸馏，在(空气浴温)132-143℃及400毫托下收集主要馏分，得到标题化合物；1H NMR δ 2．35(s，3H)，3．81(s，3H)，3．82-3．92(m，1H)，6．75-6．77(d，1H)，7．12-7．17(t，1H)，7．42-7．45(d，1H)。
将上述碱(4．44g)的乙醇(44mL)的溶液用饱和盐酸的乙醇溶液(44mL)进行处理。在搅拌下，分批加入乙醚(120mL)，导致缓慢地分离出白色固化。在放置后，通过过滤收集该固体，并在真空下于62℃下干燥，得到标题化合物的二盐酸盐(5．53g)，mp172．2-176．6℃。元素分析：计算值：C17H26N2O-2HCl-0．5H2O：C，57．30；H，8．20；N，7．86；Cl，19．90。实测值：C，57．44；H，8．50；N，7．36；Cl，20．00。
1-氯-5-甲氧基-1，2，3，4-氢萘按照下述过程制备：
在惰性气氛下，向3颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和机械搅拌器)中加入无水乙醚(145mL)中的5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(8．70g；48．8mmol)(可商购，也可由5-甲氧基-1-四氢萘酮还原制得)。在室温及搅拌下加入吡啶(1．0g)。然后在10分钟内滴加入亚硫酰氯(19．6ml；268mmol)的乙醚(52mL)溶液，继续搅拌过夜。然后，将反应混合物倒入冰水(500mL)中，分离出有机相。水相再一次用乙醚萃取，将合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到黄色固体(9．60g)。该物质可不经纯化使用。
                      实施例8
      N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在惰性气氛下，向500mL的3颈烧瓶(备有冷凝器、氮气插管、温度计和机械搅拌器)中加入高哌嗪(64．4g；643mmol)和DMAC(150mL)。加入碘化钾(4．7g)，再一次性加入1-氯-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘(25．3g，129mmol)的DMAC(100mL)溶液。然后，将该溶液在68℃下加热过夜。在将内容物转移至单颈烧瓶中后，在高真空下于旋转蒸发器上除去溶剂，采用40℃的水浴。将形成的浓缩物在水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)间分配，水层再用乙酸乙酯萃取几次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。
过滤并蒸出溶剂，得到一种残余物，通过质子NMR确认其不含原料氯。将这种残余物用柱色谱在硅胶(1500mL)上进行纯化，进行梯度洗脱(以10％氢氧化铵的甲醇溶液为增量加至二氯甲烷中)，得到标题化合物(29g)。薄层色谱分析(硅胶，89∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)表明单一成分，Rf 0．38；1H NMR δ 3．81(s，3H，OCH3)，3．90-4．04(m，1H，苄型CHN)，6．67-6．69(d，1H)，7．11-7．16(t，1H)，7．41-7．45(d，1H)。
                        实施例9
      S(+)N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
S(+)N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是通过将实施例8的外消旋物质进行制备手性Pak AD HPLC拆分洗脱出的第一种物质，洗脱过程采用用二乙胺改性的己烷／乙醇混合物。对映体纯度采用分析级进行测量，使用己烷∶乙醇∶二乙胺(97．5∶2．5∶0．1，v／v)，并在220nm下检测。将包含该对映体的溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物(2．42g)，[α]22 D+88．4°(c=1．07，甲醇)；98．4％对映体过量。
向该碱(1．0g；4．35mmol)的乙醇(10mL)溶液中通过移液管加入马来酸(1．0g)的乙醚(35mL)溶液。导致形成一种胶质。研制得到一种白色沉淀。过滤收集该固体，在阿布德哈登干燥器(50℃，100毫托)中干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(1．57g)，mp113．5-115．5℃。元素分析：计算值：C16H24N2O·2C4H4O4·0．5H2O：C，56．43；H，6．79；N，5．72；实测值：C，56．56；H，6．53；N，5．29。
                      实施例10
  S(+)1-甲基-4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，在干燥的100mL的3-颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入氢化锂铝(O．45g；11．8mmol)和无水THF(15mL)。滴加入S(+)N-乙氧羰基-N′-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．65g；5．0mmol)的THF(15mL)溶液，将溶液加热回流2．5小时，并冷却至室温。滴加入饱和硫酸钠(15mL)，加入速度应使得保持对反应的控制，通过硅藻土对烧瓶的内容物进行过滤，用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到一种黄色油(1．15g)，将其进行Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(1．05g)，在90毫托下的bp(空气浴温度)110-120℃，其在薄层色谱中为单一物质(硅胶，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵10∶89∶1)，Rf0．27；1H-NMRδ2．36(S，3H)，3．80-3．86(OCH3和苄型CHN)，6．66-6．68(d，1H)，7．10-7．16(t，1H)，7．41-7．44(d，1H)；[α]22 D+69．1°(c=0．825，甲醇)。
向这种碱(0．91g)的乙醇(25mL)溶液中经移液管加入马来酸(1．0g)的乙醚(40mL)溶液。在加完后，形成白色沉淀。过滤收集这种固体，并在阿布德哈登干燥器(50℃，100毫托)中干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(1．69g)，mp125．5-126℃；1H NMR(300 MHZ，CH3OD)δ 6．26-6．31(CH=CH，马来酸)，6．75-6．77(1H)，7．12-7．17(1H)，7．29-7．33(1H)：[α]22 D+41°(c=0．245，甲醇)。元素分析：计算值：C17H26N2O·2C4H4O4：C，59．29；H，6．76；N，5．53；实测值：C，59．51；H，7．06：N，5．39．
S(+)N-乙氧羰基-N'-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪按照下述过程制备：
在氮气氛下，在干燥的100mL的3颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入S(+)N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．3g；5．0mmol)和二氯甲烷(19mL)。加入三乙胺(0．90mL；6．45mmol)，将烧瓶在干冰／丙酮浴中冷却。滴加入于二氯甲烷(10mL)中的氯代甲酸乙酯(0．55mL；5．75mmol)，缓慢地将混合物升温至室温。在过夜搅拌后，将烧瓶的内容物在水与二氯甲烷间分配，有机相用盐水洗涤，溶液用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到黄色油(1．67g)，其在薄层色谱中为单一物质(硅胶，乙酸乙酯)，Rf0．74；1H-NMRδ1．23-1．28(t，OCH2CH3)，3．81(s，OCH3)，4．11-4．18(q，OCH2CH3)，6．67-6．69(d，1H)，7．10-7．16(t，1H)，7．36-7．39(d，1H)。
                    实施例11
   R(-)N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
R(-)N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是通过将实施例8的外消旋物质进行制备手性Pak AD HPLC拆分洗脱出的第二种物质，洗脱过程采用用二乙胺改性的己烷／乙醇混合物。将包含该对映体的溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物(2．95g)。
                    实施例12
 R(-)1-甲基-4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，在干燥的100mL的3-颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入氢化锂铝(0．30g；7．90mmol)和无水THF(10mL)。滴加入R(-)乙氧羰基-N′-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．25g；3．26mmol)的THF(15mL)溶液，将溶液加热回流2．5小时，并冷却至室温。滴加入饱和硫酸钠(10mL)，加入速度应使得保持对反应的控制，通过硅藻土对烧瓶的内容物进行过滤，用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到一种油(0．90g)，将其进行Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(0．74g)，在80毫托下的bp(空气浴温度)125-140℃，其在薄层色谱中为单一物质(硅胶，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵10∶89∶1)；1H-NMRδ2．36(s，3H)，3．82-3．88(OCH3和苄型CHN)，6．66-6．69(d，1H)，7．11-7．16(t，1H)，7．42-7．45(d，1H)；[α]22 D-66．6°(c=0．72，甲醇)。
向这种碱(0．73g)的乙醇(10mL)溶液中经移液管加入马来酸(0．80g)的乙醚(40mL)溶液。在加完后，形成白色沉淀。过滤收集这种固体，并在阿布德哈登干燥器(50℃，90毫托)中干燥过夜，得到标题化合物的二马来酸盐(1．17g)，mp124．8-125．4℃；1H NMR(300MHZ，CH3OD)δ 4．02(s，3H)，6．52(4H，CH=CH，马来酸)，6．99-7．01(1H)，7．36-7．41(1H)，7．55-7．58(1H)。元素分析：C17H26N2O·2C4H4O4：计算值：C，59．29；H，6．76；N，5．53；实测值：C，59．39；H，7．01；N，5．39。
R(-)N-乙氧羰基-N′-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪按照下述过程制备：
在氮气氛下，在干燥的100mL的3颈烧瓶(备有冷凝器、加料漏斗和磁性搅拌棒)中加入R(-)N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．8g；6．92mmol)和二氯甲烷(15mL)。加入三乙胺(1．30mL；9．32mmol)，将烧瓶在干冰／丙酮浴中冷却。滴加入于二氯甲烷(10mL)中的氯代甲酸乙酯(0．80mL；8．37mmol)，缓慢地将混合物升温至室温。在过夜搅拌后，将烧瓶的内容物在水与二氯甲烷间分配，有机相用盐水洗涤，溶液用硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到褐色油(2．10g)，将该物质用硅胶柱色谱进行纯化，采用乙酸乙酯洗脱，得到一种琥珀色油(1．3g)；1H-NMRδ1．23-1．28(t，OCH2CH3)，3．81(s，OCH3)，4．11-4．18(q，OCH2CH3)，6．67-6．70(d，1H)，7．08-7．16(t，1H)，7．38-7．40(d，1H)。[α]22 D-59．5°(c=0．92，甲醇)。
                             实施例13
            1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，顺序向100mL的3颈烧瓶中加入N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(0．73g；3．2mmol)的THF(20mL)溶液、甲醇(10mL)和丙酮(3．3mL；45mmol)。向该搅拌中的溶液中以固体加入氰基硼氢化钠(0．30g；4．75mmol)，随后加入乙酸(0．24mL；4．2mmol)。在室温下搅拌45分钟，等分试样的薄层色谱(硅胶，9∶1氯仿∶甲醇)分析表明，不存在原料胺(Rf0．03)，存在主要成分的Rf0．16。然后，将烧瓶的内容物进行真空浓缩。将残余物用碳酸氢钠的水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取几次，然后用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到一种油，将其置于室温及高真空下4小时，得到标题化合物(0．87g)；薄层色谱分析(同前)，其为单一物质，Rf 0．16；1H NMR δ 1．01-1．05(6H)，3．88-3．92(m，1H)，6．98-7．22(m，3H)，7．77-7．79(1，H)。元素分析：C18H28N2；C，79．36；H，10．36；N，10．28。实测值：C，79．46；H，10．12；N，10．08。
将上述碱(0．67g)溶解于盐酸的乙醇溶液(7mL)中，并用乙醚(约45mL)分批处理至混浊。放置后，仅分离出胶质。研制后形成白色沉淀，过滤收集该白色沉淀，并在真空(65℃，20毫托)下干燥，得到标题化合物的二盐酸盐(0．66g)，mp 149．5-151℃(吸湿)。元素分析：计算值：C18H28N2-2HCl-0．66H2O：C，58．06；H，8．93；N，7．52；实测值：C，58．11；H，8．87；N，7．30。
                        实施例14
      S(+)1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，顺序向25mL的3颈烧瓶中加入S(+)N-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(0．30g；1．3mmol)的THF(8mL)溶液、甲醇(4mL)和丙酮(1．1mL；18mmol)。向该搅拌中的溶液中以固体加入氰基硼氢化钠(0．12g；2．0mmol)，随后加入乙酸(0．10mL；1．8mmol)。在室温下搅拌45分钟后，等分试样的薄层色谱(硅胶，9∶1氯仿∶甲醇)分析表明，不存在原料胺。然后，将烧瓶的内容物进行真空浓缩。将残余物用碳酸氢钠的水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取几次，然后用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到一种油(0．50g)，将其进行kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(0．31g)，在160毫托下的bp(空气浴温度)148-152℃；薄层色谱分析(同前)，Rf0．18；[α]22 D+80°(c=1．00，甲醇)。
将上述碱(0．25g)溶解于乙醇(5．5mL)中，并用马来酸的乙醚(11mL)饱和溶液处理，在室温下放置。在放置较长时间后，固体缓慢地分离出来。过滤收集这种固体，并在真空(65℃，20毫托)下干燥，得到标题化合物的二马来酸盐(0．28g)，mp115．5-116．2℃。元素分析：计算值：C18H28N2-2C4H4O4：C，61．89；H，7．19；N，5．55；实测值：C，61．44；H，7．16；N，5．52。
                           实施例15
              N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，在3颈的500mL圆底烧瓶中加入高哌嗪(20mg)、DMF(130mL)和碘化钾(0．35g)。在5分钟内，加入7．70g(41．7mmol)的1-氯-6-氟-1，2，3，4-四氢萘的DMF(39mL)溶液。将该混合物在55-60℃下加热2小时，然后在室温下搅拌过夜。在硅胶上的薄层色谱分析(乙醚∶己烷5∶95)表明，不存在原料卤化物，Rf0．77。然后，采用旋转蒸发器真空(35℃，0．6托)除去大多数的DMF。将残余物用300mL水处理，并用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到一种黄色油，将其进行kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(8．63g)，在0．26托下的bp(空气浴温度)155°-166℃，为一种粘稠状的黄色油。1H  NMR(300MHz，CDCl3)δ 3．86(t，1H，ArCHN)，6．78(dd，1H)，6．85(m，1H)，7．75(m，1H)。
元素分析：计算值：C15H21FN2：C，72．55；H，8．52；N，11．28；实测值：C，72．05；H，8．53；N，10．95。
1-氯-6-氟-1，2，3，4-四氢萘按照下述过程制备：
在氮气氛下，在10分钟内，向7．02g(42．2mmol)的6-氟-1，2，3，4，四氢-1-萘酚和0．92mL的吡啶于130mL乙醚中的溶液中加入于44mL乙醚中的16．9mL(232mmol)的亚硫酰氯。在室温下搅拌过夜后，硅胶上进行的薄层色谱分析(乙醚∶己烷5∶95)表明，不存在原料醇。将该混合物加至200g冰中，再一次用乙醚稀释，乙醚萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到7．73g的黄色油。分析表明大部分的成分Rf 0．77，少量成分Rf0．85。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5．3(t，1H，ArCHCl)，7．4(m，1H)，6．85(m，1H)，6．78(dd，1H)。少量的3，4-二氢-6-氟萘表明为杂质。该物质可不经纯化使用。
                         实施例16
        1-甲基-4-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，向20mL的圆底烧瓶中加入0．47g(1．9mmol)的实施例15制得的高哌嗪、1．2mL的水和0．92mL的98％的甲酸。在搅拌5分钟后，加入0．34mL(4．6mmol)的37％甲醛，将混合物在70℃的油浴上加热。1小时后，硅胶上的薄层色谱分析(氯仿∶甲醇95∶5)表明，不存在原料胺(Rf，初始)，成分具有的Rf为0．10、0．72和0．95。将混合物用水稀释，再用乙醚萃取几次。水萃取液用碳酸钾碱化，再用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。过滤，真空除去溶剂，得到45mg的油(低Rf)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2．34(s，3H)，3．82(t，1H，ArCHN)，6．75(dd，1H)，6．85(m，1H)，7．73(t，1H)。
将1．4mL中的该物质用2．8mL的饱和马来酸的乙醚溶液处理。由于放置后未形成沉淀，将溶液浓缩得到一种胶质。用乙醚研制和滗析，形成一种固体，将其在55℃下真空中干燥，得到39mg，mp78．8°-79．5℃。
元素分析：计算值：C16H23FN2·2C4H4O4·0．75H2O：C，56．74；H，6．45；N，5．51；实测值：C，56．88；H，6．32；N，5．28。
                        实施例17
      S(+)N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
S(+)N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是通过将实施例15的外消旋物质(约3．5g)进行制备手性Pak AD HPLC拆分洗脱出的第一种物质，洗脱过程采用用二乙胺改性的己烷／乙醇混合物。对映体纯度采用分析级进行测量，使用己烷∶乙醇∶二乙胺(90∶10∶0．10，v／v)，并在220nm下检测。将包含该对映体的溶液在旋转蒸发器上浓缩，将残余物进行kugelrohr蒸馏，得到1．4g的无色油，在120毫托下的bp(空气浴温度)110-120℃；[α]22 D+93．5°(c=1．46，甲醇)；＞99％对映体过量。
元素分析：计算值：C15H21FN2：C，72．55；H，8．52；N，11．28；实测值：C，72．14；H，8．44；N，11．11。
                        实施例18
      S(+)1-甲基-4-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
如实施例4，S(+)N-乙氧羰基-N’-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．30 g；4．00mmol)用THF中的氢化锂铝(0．32g；8mmol)还原。黄色的油用kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(0．88g)，在150毫托下的bp(空气浴温度)125℃，其在薄层色谱中为单一物质(硅胶，甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵10∶89∶1)，Rf 0．44；[α]22 D+92．1°(c=0．467，甲醇)。
将该物质的5mL的乙醇溶液用饱和盐酸的乙醚溶液处理，形成一种白色固体，过滤收集该固体，真空过夜干燥(65℃，200毫托)，得到1．04g，mp 230．6-231．6℃。
元素分析：计算值：C16H23FN2·2HCl·0．1H2O：C，57．00；H，7．53；N，8．31；实测值：C，56．73；H，7．41；N，7．94。
S(+)N-乙氧羰基-N’-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪按照下述过程制备。
如实施例4，使S(+)N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．0g；4．03mmol)、三乙胺(0．70mL；5．02mmol)和氯代甲酸乙酯(0．50mL；5．2mmol)在二氯甲烷中进行反应，得到一种黄色油(1．30g)，其在薄层色谱中为单一物质(硅胶，乙酸乙酯)，Rf0．83；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4．11-4．18(q，2H，OCH2CH3)。
                      实施例19
    R(-)N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
R(-)N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是通过将实施例15的外消旋物质进行制备手性Pak AD HPLC拆分洗脱出的第二种物质，洗脱过程采用用二乙胺改性的己烷／乙醇混合物。对映体纯度采用分析级进行测量，使用己烷∶乙醇∶二乙胺(90∶10∶0．10，v／v)，并在220nm下检测。将包含该对映体的溶液在旋转蒸发器上浓缩，将残余物进行kugelrohr蒸馏(如实施例17)，得到标题化合物(1．38g)，[α]22 D-88．6°(c=2．01，甲醇)；＞99％对映体过量。
元素分析：计算值：C15H21FN2：C，72．55；H，8．52；N，11．28；实测值：C，72；05；H，8．46；N，11．13。
                          实施例20
          R(-)1-甲基-4-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
与实施例18类似，将R(-)N-乙氧羰基-N'-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．60g)的THF(15mL)溶液与THF(15mL)中的氢化锂铝(0．40g)反应。再加0．85g的氢化锂铝以完成反应。进行Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(1．053g)，在100毫托下的bp(空气浴温度110℃；[α]22 D-85．3°(c=1．77，甲醇)。
将1．0g该碱的乙醇(7mL)溶液用饱和盐酸的乙醚溶液处理，形成白色沉淀，过滤收集该白色沉淀，将其真空下过夜干燥(61℃，100毫托)，得到1，12g，mp 229-230℃。
元素分析：计算值：C16H23FN2-2HCl：C，57．32；H，7．52：N，8．35；实测值：C，56．92；H，7．35；N，8．60。
R(-)N-乙氧羰基-N′-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪是由R(-)N-(6-氟-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(1．3g)以与实施例18类似的方法制得的，得到一种粘稠的油(1．6g)，其在薄层色谱中是单一物质(硅胶，乙酸乙酯)。1H NMR δ 4．11-4，18(q，2H，OCH2CH3)。
                          实施例21
          1-甲基-4-(6-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
如实施例15所述，使DMF(13mL)中的N-甲基高哌嗪(2．31g；20．2mmol)和碘化钾(0．35g；2．2mmol)与DMF(8mL)中的1-氯-6-溴-1，2，3，4-四氢萘(2．48g；10．1mmol)反应。将黄色的油进行kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(1．47g)，在0．10托下的bp(空气浴温度)为152-165℃；1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ 2．38(s，3H，NCH3)，3．81(t，1H，ArCHN)，7．19(s，1H)，7．25(d，1H)，7．64(d，1H)。
元素分析：计算值：C16H23BrN2：C，59．45；H，7．17；N，8．67；实测值：C，59．40；H，7．02；N，8．30．
1-氯-6-溴-1，2，3，4-四氢萘按照下述过程制备：
如实施例15所述，在氮气氛下，使乙醚(95mL)中的6-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(7．10g；31．3mmol)和吡啶(0．68mL)用乙醚(33mL)中的亚硫酰氯(12．6mL；172 mmol)处理，得到一种黄色油(7．3g)。薄层色谱分析(同前)表明，主要成分Rf0．68，很少量的成分Rf0．73；1H  NMR(300 MHz，CDCl3)δ 5．24(m，1H，ArCHCl)，7．19-7．30(3H)。少量的3，4-二氢-6-溴萘作为杂质被显示出来。该物质可不经纯化使用。
6-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘酚按照下述过程：
在氮气氛下，向1L的三颈圆底烧瓶中加入1．07g(49．1mmol)的硼氢化锂和106mL的乙醚，将搅拌中的悬浮液冷却至-75℃(干冰／丙酮)。在15分钟内，向其中加入6-溴-1-四氢萘酮(7．0g，31．1mmol)的乙醚(336mL)溶液，将混合物升温至0℃。再加入硼氢化锂(0．6g，27mmol)，继续在0℃下搅拌15分钟，硅胶上的薄层色谱分析(乙醚∶己烷1∶4)表明，大部分成分的Rf为0．21，不存在原料酮(Rf 0．45)。向混合物中加入冰，然后搅拌过夜．分离出醚相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到7．04g的无色油，将其固化。1H NMR(300Mz，CDCl3)δ 1．7-2．1(m，4H)，2．66-2．83(m，2H)，4．72(t，1H，ArCHOH)，7．26(s，1H)，7．31(重叠峰，2H)。
                    实施例22
     N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
如实施例15所述，使DMF(17mL)中的高哌嗪(2．96g；29．6mmol)和碘化钾(0．05g；0．28mmol)与DMF(5mL)中的1-氯-6-氟-1，2，3，4-四氢萘(1．45g；5．91mmol)反应，进行kugelrohr蒸馏，得到标题化合物，为一种黄色油(0．98g)，在0．10托下的bp(空气浴温度)为165-180℃；在硅胶上的薄层色谱为单一物质(氯仿∶甲醇9∶1)，Rf0．07；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2．97(t，2H，ArCH2)，3．81(t，1H，ArCHN)，7．19(s，1H)，7．25(dd，1H)，7．66(d，1H)．
元素分析：计算值：C15H21BrN2：C，58．26；H，6．84；N，9．06；实测值：C，58．30；H，6．58；N，8．21。
                       实施例23
     1-甲基-4-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，向无水的3颈50mL圆底烧瓶中加入2．31g(20．2mmol)的1-甲基-4-(6-溴-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪和8mL的无水THF，并冷却至-75℃(干冰／丙酮)。在10分钟内，向溶液中加入4．1mL(6．9mmol，2．18当量)的叔丁基锂(1．7M的戊烷溶液)，随后，在加入10分钟后，进行搅拌。迅速加入无水DMF(25mL)，导致温度升至-40℃。再将溶液冷却至-75℃，并使其自发升温至室温。将烧瓶的内容物加至水中，并用1N的盐酸酸化至pH值为2．5分钟后，将该溶液用碳酸钾碱化，用乙醚萃取几次。将合并后的乙醚萃取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到0．82g的黄色油。质子NMR分析(300MHz)表明，该物质为标题化合物与1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪的6∶1的混合物。将-部分(0．41g)进行kugelrohr蒸馏，温度保持在100-102℃，压力为0．06托。馏出物为两种成分的混合物。该残余物为纯标题化合物(0．33g)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3．88-3．93(m，1H，ArCHN)，7．56(s，1H)，7．65-7．68(d，1H)，7．97-8．02(d，1H)，9．50(s，1H，CHO)。
                            实施例24
        1-甲基-4-(6-乙烯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
在氮气氛下，向无水烧瓶中加入0．25g(0．69mmol)的甲基三苯基溴化鏻和2．1mL的无水THF。在室温下，向该悬浮液中加入0．30mL(0．69mol)的2．3 M正丁基锂的己烷溶液。随后加入于1．4mL的THF中的0．18g(0．67mmol)的1-甲基-4-(6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪。2小时后，由处理的等分试样的1H-NMR分析表明，存在所述的产物(乙烯基质子共振)以及残余醛(CHO共振)。生成在4mL的THF中的第二部分三苯基内鏻盐(0．070mmol)，再加至包含残余的醛的混合物中。4小时后，处理过的等分试样进行的1H-NMR分析表明，仅有痕量的醛。将反应混合物真空浓缩成半固体，将其再用水处理，用乙醚萃取几次。将合并后的乙醚萃取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩成半固体，0．34g。将该物质用己烷研制，过滤，真空除去己烷。形成的残余物再用己烷研制，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，0．18g，为一种黄色油；1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ 5．17-5．20(1H，d)，5．68-5．74(1H，d)，6．62-6．71(1H，q)。
                       实施例25
   1-甲基-4-(6-乙基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪
采用0．08g的10％钯／炭催化剂，于大气压下对1-甲基-4-(6-乙烯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌嗪(0．17g)的THF(2mL)溶液进行氢化。5小时后，将混合物过滤，真空除去溶剂。将得到的油进行kugelrohr蒸馏，得到0．14g的无色油，在40毫托下的bp(空气浴温度)116-122℃，在硅胶上的薄层色谱基本上为单一物质(氯仿∶甲醇9∶1)，Rf 0．15。
将2．5mL乙醇中的部分该物质(0．083g)滴加5．5mL的马来酸的乙醚饱和溶液进行处理，形成一种沉淀。将多相溶液用4mL乙醚稀释，并在室温下放置过夜。通过过滤收集白色的固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到0．050g，mp131．5-132．8℃；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1．31-1．81(t，3H，CH3CH2)，2．89(s，3H，NCH3)，3．91(1H，ArCHN)，6．14(s，4H，CH=CH，马来酸)，6．90(s，1H)，6．98-7．00(d，1H)，7．59-7．61(d，1H)。
元素分析：计算值：C18H28N2·2C4H4O4：C，61．89；H，7．19；N，5．55；实测值：C，61．51；H，7．08；N，5．51。
                        实施例26
        R(-)N-异丙基-N'-(1，2，3，4-四氢萘-4-基)高哌嗪
如实施例14所述，使THF(50mL)中的R(-)N-(1，2，3，4-四氢萘-4-基)高哌嗪(2．00g；8．7mmol)、甲醇(25mL)和丙酮(15．5mL；174mmol)与氰基硼氢化钠(1．1g；17．6mmol)和乙酸(1．0mL)反应。进行kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(2．29g)，在180毫托下的bp(空气浴温度)165-175℃；[α]22 D-74°(c=0．64，甲醇)。
将上述碱(2．25g)溶解于乙醇(10mL)中，缓慢地用2．25g(19．3mmol)马来酸的乙醚(100mL)分散液进行处理，形成一种胶质。滗析出乙醚，残余物用新鲜的乙醚研制，得到一种固体。过滤收集该固体，真空干燥(60℃，150毫托)，得到标题化合物的二马来酸盐(2．55g)，mp105-106℃；1H N MR(300 MHz，d6-DMSO)δ 1．23-1．25(d，6H)，6．10(4H，CH=CH，马来酸)；元素分析：计算值：C18H28N2-2C4H4O4：C，61．89；H，7．19；N，5．55；实测值：C，61．44；H，7．14；N，5．54。
                     实施例27
   1-(1，2，3，4-四氢萘基)-4-(3-甲基丁基)高哌嗪
在250mL的烧瓶中加入1-(1，2，3，4-四氢萘基)高哌嗪(2．68g，11．6mmol)的THF(105mL)溶液。加入三乙胺(2．20ml，3．03g，29．9mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(2．00mL，1．59g，10．5mmol)。将溶液浸入60℃的油浴中16小时，在此期间形成沉淀。将形成的混合物过滤，将滤液浓缩得到一种橙色油。将粗产物用柱色谱纯化，采用乙醚∶己烷∶甲醇(5∶5∶1)洗脱，获得标题化合物，为一种黄色油(2．34g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．89(d，6H)，1．39(m，2H)，1．54-1．79(m，5H)，1．92-2．15(m，2H)，2．50(m，2H)，2．60-2．80(m，10H)。3．90(m，1H)，7．02-7．18(m，1H)，7．77(d，2H)；m／s：M+H+301。
                         实施例28-51
采用实施例27的方法，用相应的溴化化合物替换1-溴-3-甲基丁烷，制得下述化合物，其中(R)和(S)是指在1，2，3，4-四氢萘环的1-位处的立体化学。
Figure 9881228200351
Figure 9881228200361
Figure 9881228200371
Figure 9881228200381
1产物不经柱色谱纯化。
2反应在40℃的油浴中进行16小时。
3用于柱色谱的溶剂为25％甲醇的二氯甲烷溶液。
4用于柱色谱的溶剂为25％乙酸乙酯的已烷溶液。
5反应在室温下进行3天。
6粗产物按照下述过程纯化。将粗产物溶解于乙醚中，用1M的氢氧化钠洗涤，然后用氯化钠饱和。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到产物。
7用于柱色谱的溶剂为50％乙酸乙酯的己烷溶液。
8反应在60℃油浴中加热16小时，再在室温下搅拌16小时。
9反应在70℃油浴中加热16小时。
10用于柱色谱的溶剂为5％甲醇的二氯甲烷溶液。
11反应在60℃油浴中加热2天，再在室温下搅拌2天。
12用于柱色谱的溶剂为梯度溶剂，25％至50％乙酸乙酯的己烷溶液。
13反应在70℃油浴中加热2天。
14用于柱色谱的溶剂为2．5％甲醇的二氯甲烷溶液。
15用于柱色谱的溶剂为1％甲醇在乙醚∶己烷(1∶1)中的溶液。
16反应在70℃油浴中加热4小时，再在室温下搅拌16小时。
17用于柱色谱的溶剂为20％乙醚的己烷溶液。
18用于柱色谱的溶剂为15％乙醚的己烷溶液。
19反应在50℃油浴中加热2小时，再在室温下搅拌16小时。
                        实施例52
      R1-(1，2，3，4-四氢萘基)-4-(2-甲基丙基)高哌嗪
在50mL的烧瓶中加入R1-(1，2，3，4-四氢萘基)-高哌嗪(1．12g，4．85mmol)和异丁酸(12．8g，145mmol)。将烧瓶浸入50℃的油浴中。在加热10分钟后，在15分钟内分批加入NaBH4。在加热16小时后，将形成的混合物再浸入冰水浴中并加入水(20mL)。加入氢氧化钠直至溶液呈强碱性。将混合物用乙酸乙酯(3×125mL)萃取，合并后的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到一种黄色油。将该粗产物在减压下采用短程蒸馏装置进行简单蒸馏(bp=121-126℃，120毫托)，获得标题化合物，为一种无色油(1．19g)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 0．89(d，6H)，1．58-1．76(m，5H)，1．93-2．08(m，2H)，2．24(d，2H)，2．59-2．77(m，10H)，3．86(m，1H)，7．02-7．18(m，3H)，7．77(d，1H)；m／s：M+H+287。
                   实施例53-57
采用实施例52的方法，用相应的酸化合物代替异丁酸，制备下述化合物，其中，(R)和(S)是指1，2，3，4-四氢萘环的1位处的立体化学。
Figure 9881228200401
实施例58
根据在制药领域中公知的常规过程，可制备下述包含式Ⅰ化合物的代表性药物制剂形式：
(a)片剂
mg／片
式Ⅰ的化合物                        50．0
甘露糖醇，美国药典                  223．15
交联羧甲纤维素钠                    60
玉米淀粉                            15．0
羟丙基甲基纤维素(HPMC)，美国药典    2．25
硬脂酸镁                            3．0
(b)胶囊               mg／粒
式Ⅰ的化合物           10．0
甘露糖醇，美国药典     488．5
交联羧甲纤维素钠       15．0
硬脂酸镁               1．5
(c)注射剂
对于静脉内给药而言，将式Ⅰ的化合物溶解于等渗的无菌溶液中(5mg／mL)。

Claims (11)

1．一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯、酰胺或氨基甲酸酯：其中：
R为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；
R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、C1-6链烷酰基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；
m为0、1或2；
R2为C1-6烷基；
n为0、1或2；
其中，苯环是任意取代的。
2．权利要求1的化合物，其中R为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基；R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-6烷基、氰基或硝基；m为0、1或2；R2为C16烷基；n为0、1或2；其中任一苯环为取代或未取代的。
3．权利要求1或2的化合物，其中R为氢或C1-6烷基。
4．权利要求1或2的化合物，其中R为苯基C1-6烷基。
5．权利要求1或2的化合物，其具有下式(Ⅱ)：其中R3为氢、C1-6烷基或苯基C1-6烷基，R4为氢或C1-6烷氧基。
6．权利要求1-5任一项的化合物，其中在1，2，3，4-四氢萘环的1-位上的手性中心具有S-立体化学。
7．权利要求1的化合物，其选自：
(R)1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-乙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-丙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-丙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-异丙基-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-(2-甲基丙基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-(2-甲基丙基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-(3-甲基丁基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-(2-苯乙基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(S)1-(2-苯乙基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；
(R)1-(3-苯基丙基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶；和
(S)1-(3-苯基丙基)-4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)高哌啶。
8．一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯、酰胺或氨基甲酸酯的制备方法，包括：
a)使式(Ⅲ)的化合物与式(Ⅳ)的化合物反应：
Figure 9881228200041
其中，R、R1、R2、m和n均如权利要求1定义，L为离去基团；或b)使式(Ⅴ)的化合物脱保护：
Figure 9881228200042
其中，R1、R2、m和n如权利要求1定义，P为R的保护基；
其中，如果需要的话，任一种官能团被保护；和
ⅰ)除去任一种保护基；
ⅱ)选择性地，将式(Ⅰ)的化合物转化成另一种式(Ⅰ)的化合物；
ⅲ)选择性地，形成可药用盐或体内可水解的酯、酰胺或氨基甲酸酯。
9．一种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项的化合物和可药用载体。
10．一种对[3H]-依莫帕米结合位点的抑制有益的治疗疾病的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
11．一种治疗神经变性疾病(局部缺血引起的)的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的选择性结合至[3H]-依莫帕米结合位点的化合物。
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