CN1037439C - 制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

5-(1-羟基-2-哌啶子基丙基)-2(1H，3H)一吲哚酮衍生物及其类似物；它们的药物组合物；用它们治疗CNS疾病的方法；以及用于制备所述化合物的中间体。

Description

制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法
本发明涉及具有神经保护作用(抗局部缺血作用和兴奋性氨基酸受体阻断作用)的下述式(I)、(II)和(III)定义的5-(1-羟基-2-哌啶子基丙基)-2(1H，3H)-吲哚酮类似物；它们的可药用盐；用这些化合物治疗中风、创伤性脑损伤或中枢神经系统(CNS)退化性疾病如早老性痴呆、阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病和帕金森病的方法；以及制备所述化合物用的某些中间体。
苄哌酚醇是具有式(A)的相对立体化学结构的所谓dl-赤式化合物，
Figure C9110302200051
它在市场上作为降压药出售，该降压作用是许多密切相关的类似物所共有的，参见Carron等人，美国专利3,509,164和Carron等人，Drug Res.，1971年第21卷，第1992-1999页。业已表明，苄哌酚醇具有抗局部缺血作用和兴奋性氨基酸受体阻断作用，参见Gotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，1988年第247卷第1211-21页和Carter等人，loc.cit.，1988年第1222-32页。也可参见已公开的欧洲专利申请322,361和法国专利2546166。本发明基本上达到的一个目标是发现了具有良好的神经保护作用、同时具有较低的或不具有明显的降压作用的化合物。
据报道，某些结构相关的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇类化合物可用作止痛药(参见美国专利3,294,804)；1-〔4-氨基-和羟基-烷基)苯基〕-2-(4-羟基-4-甲苯基哌嗪子基)-1-链烷醇类和链烷酮类化合物具有止痛作用、抗高血压作用、精神治疗作用或抗炎作用(参见日本公开53-02,474(CA89：43498y；DerwentAbs.14858A)和53-59,675(CA89：146938W；Derwent Abs.48671A))。
据最近公开的欧洲专利申请351,282报道，包括式(B)化合物在内的化合物具有神经保护作用，式中，Ra和Rb分别独立地为氢或(C1-C3)烷基，Rc为苄基、苯氧基、苄氧基或苯氧甲基，Za为CH2、C(CH3)2或CH2CH2。
本发明所采用的命名法是Rigaudy等人，IUPACNomenelature of Organic Chemistry，1979 Ed.，Pergammon Press，New York中的通用命名法。2(1H，3H)-吲哚酮是羟吲哚另一个名称。
本发明涉及外消旋的或光学活性的下列各式化合物及其可药用的酸加成盐，
Figure C9110302200071
以及
Figure C9110302200072
式中A为
Figure C9110302200081
或
Figure C9110302200082
n为0或1 ；
m为0或1-6的整数；
R、R1和R2分别独立地为氢或(C1-C3)烷基；
R3和R4分开，各自为氢；或R3和R4一起表示1，2-亚乙基；
X为氢、(C1-C3)烷氧基或〔(C1-C3)烷氧基〕-羰基；
Y为CH2或氧；
Z和Z1分别独立地为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴。
在优选的本发明化合物中，R2通常为氢或甲基，最优选的是R2为甲基，其在1-羟基丙基侧链的相对立体化学表示如下，确定为(1S*，2S*)或(1R*，2R*)。A通常优选为：(形成2(1H，3H)-吲哚酮或羟吲哚)；
Figure C9110302200092
(形成3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮)；(形成吲哚)；以及
Figure C9110302200094
(形成2(3H)-苯并噁唑酮)。本发明还涉及下列各式的中间体化合物：式中各基团如上所定义。
本发明还涉及含有式(I)、(II)或(III)化合物的药物组合物以及用式(I)、(II)或(III)的化合物治疗中风、创伤性脑损伤或cNS退化性疾病的方法。
术语“可药用的酸加成盐”的含意包括，但不限于下述盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。通过在溶剂中使化合物(I)、(II)或(III)的游离碱与适当的酸，通常1摩尔当量，进行反应，可方便地制得这些盐。不能直接沉淀的那些盐通常可通过浓缩溶剂和/或加入非溶剂来分离。
应该注意，分子的中心部分为1-链烷醇的那些式(I)-(VI)化合物具有一个不对称C-1碳，而其中R不是氢的那些化合物在其链烷醇的C-2碳处具有第二个不对称中心。同样，式中R不是氢的那些式(IV)-(VI)1-链烷酮化合物具有C-2不对称碳原子。因此，对于有机化学领域的技术人员来说，这些化合物可被拆分成具有相等的但旋转方向相反的平面偏振光的光学异构体，是显而易见的。例如，将这些化合物与下文例举的光学活性酸形成的非对映异构加成盐进行分级结晶，可有效地拆分所有的上述化合物。也可以如下文例举的那样，通过使上述醇与活化形式的光学活性酸或光学活性的异氰酸酯反应形成酯或尿烷，然而对其进行层析或分级结晶，由此可有效地拆分所述醇。这样，本发明就不只限于本发明化合物的外消旋形式。
上面定义的式(I)、(II)和(III)本发明化合物易于制备。
前体酮化合物通常通过适当取代的2-卤代-、2-链烷磺酰氧基-或2-芳基磺酰氧基-1-链烷酮和适当取代的哌啶衍生物的亲核置换反应来制备，例如，
Figure C9110302200111
式中X通常为氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。该反应通常在一般的亲核置换反应条件下进行。如果两种反应物同样易得时，其用量基本上接近摩尔当量；但是，如果有一种反应物较易得，通常最好使其过量，以在较短的时间内完成该双分子反应。该反应通常在反应惰性溶剂如乙醇中在至少1摩尔当量的碱存在下进行，如果哌啶衍生物易得，那么碱可以是哌啶衍生物本身，但更通常是选自其碱强度至少与所述的亲核性哌啶相当的叔胺。需要的话，可以加入多达1摩尔当量或更多的碘盐(如NaI、KI)来催化该反应。温度要求并不严格，通常使用较高的温度，以促使反应在较短的时间内完成，但不能高到引起不希望的分解的温度。温度范围以50-120℃为宜。方便地是采用反应混合物的回流温度。
在上段中以及本文其它地方所用的“反应惰性溶剂”是指不以某种方式与起始原料、试剂、中间体或产物相互反应而对所需产物的收率产生不利影响的任何溶剂。
在质子性溶剂如甲醇或乙醇中，通常在大约15-45℃的温度下，用NaHB4(通常是过量的)进行常规还原，可方便地将所得的酮中间体转化成相应的醇。
合成本发明化合物所需的起始原料和试剂是易得的，它们或是市售的、或是可按文献中的方法制备的、或是可按下述的制备中所例举的方法制备的。
由于本发明的式(I)、(II)和(III)化合物具有抗局部缺血作用和阻断兴奋性氨基酸受体的能力，同时在一般情况下具有较低或没有明显的降压作用，所以它们具有选择性的神经保护作用。按照上面所引用的、Gotti等人和Carter等人已详述过的一种或多种方法或按照相似的方法，可以测定本发明化合物的抗局部缺血作用。按照下述方法，通过测定本发明化合物阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导的新生大鼠小脑中cGMP升高的能力，可以说明本发明化合物阻断兴奋性氨基酸受体的能力。快速切取十只8-14天龄的Wistar大鼠的小脑，置于4℃pH为7的克雷伯氏/碳酸氢盐缓冲液中，用Mcllvain组织切碎机(The NickleLaboratory Engineering Co.，Gomshall，Surrey，England)切成0.5mm×0.5mm的切片。将所得小脑碎片转移到100ml 37℃的克雷伯氏/碳酸氢盐缓冲液中，继续用95∶5O2/CO2进行平衡。将小脑碎片培养90分钟，在此期间更换3次缓冲液。然后倾倒出缓冲液，对组织进行离心(1分钟，3200转/分)，并将组织重新悬浮于20ml克雷伯氏/碳酸氢盐缓冲液中。然后，取出250μl各等份(大约2mg)，置于1.5ml微型离心管中。向这些管中加入10μl试验化合物的储备液，培养10分钟后，加入10μl 2.5mM NMDA溶液，开始反应。最终NMDA的浓度为100μM。对照组中不加NMDA。将各离心管在振荡的水浴中于37℃培养1小时，然后加入750μl含50mM Tris-Cl、5mM EDTA的溶液，停止反应。将各离心管立即置于沸水浴中保持5分钟。然后将各管中的内含物用功率设置在3的探针式近距离声波定位器进行声处理15秒钟。各取出10μl，用Lowry，Anal.Biochem.100：201-220(1979)中的方法测定蛋白含量。然后将各管离心(5分钟，10,000×g)，取出100μl上清液，用New England Nuclear(Boston，Massachusetts)cGMP RIA测定仪按照生产厂商提供的方法测定cGMP的含量。以就每毫克蛋白而言产生的cGMP的pmole值报告所得数据。通过已知方法，例如：按照上述引用的Carron等人的方法也对不希望有的降压作用进行测定。
这种选择的神经保护性的抗局部缺血作用和对兴奋性氨基酸受体阻断作用反映了本发明化合物在治疗下述疾病方面的有用性，而不伴随有明显的过分的降压作用，所述疾病包括中风、创伤性脑损伤以及退化性CNS疾病如呆老性痴呆、阿尔次海默类型的老年性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在用神经保护量的式(I)、(II)或(III)化合物对这些疾病进行系统治疗时，剂量通常为大约0.02-10mg/kg/天(对体重为50kg的一般成年人来说，每天服用1-500mg)，可分单次或多次服用，与给药途径无关。当然，根据具体化合物和各种疾病的具体性质，主治医生所开处方中的用量可以超出该剂量范围。通常优选采用口服给药途径。然而，如果病人不能吞咽，或口服吸收的效果不好，那么优选的给药途径将是非经胃肠(i.m.，i.v.)给药途径或局部给药途径。
通常，将本发明的化合物以药物组合物的形式给药，该药物组合物包含至少一种式(I)、(II)或(III)的化合物和可药用的赋形剂或稀释剂。这种组合物通常采用与所希望的给药方式相适应的固体或液体赋形剂或稀释剂按常规方法配制。对于口服给药，可制成片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮液、颗粒剂、粉剂等形式；对于非经胃肠给药，可以制成注射液、注射悬浮液等形式；对于局部给药，可以制成溶液、洗液、软膏、油膏等形式。
通过下列实施例说明本发明，但决不局限于所述具体实施例。
                  实施例1
5-〔2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)丙酰基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
将5-(2-氯丙酰基)-2(1H，3H)-吲哚酮(2.5g，11.2mmol)、4-羟基-4-苄基哌啶(2.1g，11.2mmol)和三乙胺(1.56ml，11.2mmol)合并在乙醇中，然后回流过夜。将该混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，然后分相、水层用乙酸乙酯提取，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，然后浓缩。将粗产物进行闪层析，在硅胶上先用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱未反应的5-(2-氯丙酰基)-2(1H，3H)-吲哚酮，然后用乙酸乙酯继续洗脱，得到3.6g产物，为浅棕色泡沫体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1.23g纯的标题产物。将从柱中得到的不太纯的洗脱部分和重结晶母液按上述方法再次层析，依次用1∶1和3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱。用乙醚/己烷研制含产物的洗脱部分，得到另外0.2g产物，总产量为1.43g，34％；
m.p.188-192℃；NMR 8.22(s，1H )，8.08(d，J＝8Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.31-7.13(m，5H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.72(s，2H)，2.72-2.5 8(m，3H)，2.46(畸变 t，1H)，1.75-1.40(m，4H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.19(m，1H).
分析计算(C23H26N2O3)：
            C，72.99；H，6.92；N，7.40％.
实验值：    C，72.68；H，6.77；N，7.28％.
               实施例2
5-〔2S*-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1S*-羟丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
将实施例1的产物(0.75g，1.98mmol)溶于50ml热乙醇中，然后使之冷却。用1～2分时间将该溶液加到用25ml乙醇漂洗过的硼氢化钠(0.113g，2.98mmol)在乙醇(50ml)中的淤浆中。将该混合物搅拌过夜。加入水(2ml)，减压下除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。注意应该向所有水洗液中加入少量连二亚硫酸盐，以防止产物被空气氧化。分出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钙干燥并浓缩后，得到白色固体。用乙醇重结晶后，得到0.24g产物。将母液在硅胶上用乙酸乙酯洗脱，进行闪层析，得到另外0.19g产物，总产量为0.43g，57％；
             m.p.228-229℃.NMR 7.66(br s，1H)，7.31-7.10(m，7H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.17(d，J＝10Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.84(dt，J＝2.5，11Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.65-2.40(m，4H)，1.86-1.50(m，5H)，1.15(s，1H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).
分析计算(C23H28N2O3)：
                 C，72.61；H，7.42；N，7.36％.
实验值：         C，73.04；H，7.50；N，7.35％.
                实施例3
5-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
通过实施例1和2的步骤，将4-羟基-4-苯基哌啶转化成本标题产物，总收率为38％。将该产物通过硅胶闪层析纯化，并用乙酸乙酯研制后，m.p.216-218℃；NMR
7.51(d，J＝9Hz，3H--在该信号中含有NH质子)，
7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24 (dt，J＝1.2，7.5Hz，2H)，
7.17(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，
4.22(d，J＝10Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.08(dt，J＝2，11
Hz，1H)，2.7-2.48(m，5H)，2.24-1.98(m，2H)，1.83-1.70
(br d，2H)，1.49(s，1H)，0.82(d，J＝7Hz，3H).
分析计算(C22H26N2O3)：
                  C，72.11；H，7.15；N，7.64％.
实验值：          C，72.23；H，7.30；N，7.30％.
                    实施例4
5-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟丙基〕-3-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮
通过实施例1和2的方法，将5-(2-氯丙酰基)-3-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮和4-羟基-4-苯基哌啶转化成了本标题产物，收率为24％；m.p.219-220℃(用乙酸乙酯重结晶)。
                实施例5
5-〔2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙酰基〕-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
将5-(2-溴丙酰基)-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(1.67g，3.37mmol，纯度为83％)溶于热乙醇(100ml)中，加入4-羟基-4-苯基哌啶(0.6g，3.39mmol)和三乙胺(0.94ml，6.74mmol)。将该混合物回流过夜。冷却反应混合物，然后直接浓缩到硅胶上，进行闪层析。用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去0.1g未溴化的烯酮。用1∶1的乙酸乙酯∶己烷继续洗脱，得到1.47g、87％的标题产物，为玻璃状橙色固体。NMR 8.34(s，1H)，8.09(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝3.5Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.24-7.21(m，4H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，4.18(q，J＝7Hz，1H)，2.88-2.84(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，2.32(s，3H)，2.18-2.06(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)，1.31(d，J＝7Hz，3H).IR1679，1605，1375，1289，1260，1169，1126，994.FABHRMS 计算值(C29H31N2O4S)(MH+)：503.2006.实验值m/e：503.2023.
            实施例6
5-〔2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙酰基〕吲哚
将上一实施例的产物(1.3g，2.75mmol)溶于甲醇(50ml)中，立即一次加入氢氧化钾(0.324g，5.79mmol)。将该混合物回流6小时，然后冷却，减压下除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分相后，用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，然后浓缩。将残留物进行闪层析，在硅胶上用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.719g、收率为75％的本标题产物，为玻璃状固体；
m.p.60-70℃.NMR 8.52(s，1H)，8.49(br s，1H)，8.00(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.35-7.21(m，4H)，6.67(s，1H)，4.30(q，J＝6.5Hz，1H)，2.89-2.85(m，3H)，2.66(t，J＝9.5Hz，1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).IR(CHCl3)3470，2924，1673，1613，1412，1348，1323，1276，1224，1115.FAB HRMS计算值(C22H25N2O4)：(MH+)：349.1918.实验值m/e：349.1930.
                实施例7
5-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟丙基〕吲哚
按照实施例2的方法步骤，还原上一实施例的产物。经过硅胶层析和用乙醇重结晶后，得到本标题产物，为松散的白色固体，收率为15％；            m.p.220.5-221℃.NMR 8.16(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，3H)，7.30-7.19(m，3H)，6.53(s，1H)，4.39(d，J＝10Hz，1H)，3.08(dt，J＝2，11.5Hz，1H)，2.90-2.62(m，4H)，2.35-2.10(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).IR(CHCl3)3475，2922，1731，1376，1250，1201，1038.
分析计算(C22H26N2O2)：
                  C，75.40；H，7.48；N，7.99％.
实验值：          C，74.99；H，7.47；N，7.91％.
                实施例8
5-〔2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)乙酰基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
将5-(氯乙酰基)-2(1H，3H)-吲哚酮(2.05g，9.78mmol)、4-羟基-4-苄基哌啶(1.87g，9.78mmol)、碳酸钾(2.97g，21.49mmol)和碘化钾(0.08g，0.48mmol)在乙腈(200ml)中的混合物回流过夜。冷却反应混合物，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到橙色泡沫体，在硅胶上用乙酸乙酯洗脱，进行闪层析。得到0.79g油性黄色固体产物。
NMR 9.41(br s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.28-7.14(m，5H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.52(s，2H)，2.78-2.73(m，4H)，2.43(t，J＝10.5Hz，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.50(br d，J＝12Hz，2H)，1.36(br s，1H).IR(KBr)2920，2815，1710，1685，1615，1240，1115.FAB HRMS 计算值(C22H25N2O3)(MH+)：365.1867.实验值m/e：365.1883.
              实施例9
5-〔2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-羟基乙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
按照实施例2的方法，还原上一实施例的产物。所得产物通过闪层析纯化，并用乙酸乙酯重结晶，得到本标题产物，为褐色固体，收率为18％；
       m.p.168.5-169.5℃.NMR 8.40(br s，1H)，
7.35-7.17(m，7H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，4.66(dd，
J＝3.5，10Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.89(br d，J＝11Hz，
1H)，2.77(s，2H)，2.68-2.33(m，6H)，1.83-1.67(m，
2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.27(br s，1H).IR(KBr)3420，
3170，2945，2820，1705，1625，1490，1320，1115，830，
707.FAB HRMS计算值(C22H27N2O3)(MH+)：367.2023.
实验值m/e：367.2061.
              实施例10
5-〔2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-羟基乙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
按照实施例8和2的方法，将4-羟基-4-苯基哌啶转化成本标题产物，进行闪层析，并用二氯甲烷/乙醚反复重结晶后，收率为5％；
            m.p.192-194℃.IR(KBr)3410，3180，2930，2825，1715，1490，705.
分析计算(C21H24N2O3·0.5H2O)：
                  C，69.79；H，6.97；N，7.75％.
实验值：          C，69.77；H，6.52；N，7.60％.
                 实施例11
6-〔2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-羟基乙基〕-2(3H)-苯并噁唑酮
按照实施例8和2的方法，将6-(2-氯乙酰基)-2(1H)-苯并噁唑酮和4-羟基-4-苯基哌啶转化成本标题产物，用乙醇/乙醚重结晶后，收率25％；
m.p.175-177℃.NMR(甲醇-d4)7.51(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，4.94-4.90(m，1H--变成dd J＝3，8.5Hz
用D2O洗)，2.96-2.90(m，2H)，2.80-2.57(m，4H)，2.19(dp，J＝4.5，13Hz，2H)，1.74(br d，J＝14.5Hz，2H).IR(KBr)3320，3115，2920，2830，1785，1750.
               实施例12
6-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟基丙基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
按照实施例1和2的方法，将5-(2-氯丙酰基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮和4-羟基-4-苯基哌啶转化成本标题产物，进行闪层析，并用乙酸乙酯重结晶后，得到白色固体，收率28％；
  m.p.218-219℃.NMR 7.92(s，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，部分被NMR溶剂峰遮盖，J＝7Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，5.27(br s，1H)，4.22(d，J＝10Hz，1H)，3.09(t，J＝11Hz，1H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，2.73-2.58(m，6H)，2.32-2.05(m，2H)，1.86(br d，J＝14Hz，2H)，1.57(s，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H).
分析计算(C23H28N2O3)：
                   C，72.60；H，7.42；N，7.36％.
实验值：           C，72.16；H，7.34；N，7.29％.
               实施例13
5-〔2S*-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕-辛-8-基)-1S*-羟基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
按照实施例1和2的方法，将3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷转化成本标题产物，用乙醚研制后，收率7％，m.p.146-158℃，该产物为本标题产物与其相应的1R*，2S*-异构体的1∶1混合物。
               实施例14
6-〔2S*-(3-苯硫基-8-氮杂双环〔3.2.1 〕辛-8-基)-1S*-羟基丙基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮
按照实施例1和2的方法，将6-(2-氯丙酰基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮和3-苯硫基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷转化成本标题产物，收率15％；m.p.144-145℃(用乙酸乙酯重结晶)。
             实施例15
5-氯-6-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟基丙基〕-2(3H)-苯并噁唑酮
按照实施例1和2的方法，将5-氯-6-(2-氯丙酰基)-2(1H)-苯并噁唑酮和4-羟基-4-苯基哌啶转化成本标题产物，收率79％，m.p.198-199℃(用乙醇重结晶)。
             实施例16
5-〔2S*-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1〕-辛-8-基)-1S*-羟基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
按照实施例1和2的方法，将3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷转化成本标题产物。
            实施例17
5-〔2S*-(3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环〔3.2.1〕-辛-8-基)-1S*-羟基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
按照实施例1和2的方法，将3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷转化成本标题产物。
             实施例18
5-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮的光学拆分方法A
将(+)樟脑磺酸(232mg，1mmol)和实施例3的标题产物(366mg，1mmol)在25ml乙醇中进行搅拌。在盐开始沉淀之前，得到了一种几乎澄清均匀的溶液。在室温下放置过夜后，收集盐，用乙醇漂洗，在氮气流下干燥。将以该方法得到的粉红色的盐(460mg)用乙醇重结晶四次。所得产物重260mg，m.p.241-242.5℃，〔α〕Na＝+19.0℃(c＝0.295，甲醇)，表明只达到了部分拆分。方法B
向CH2Cl2(25ml)和DMF(1ml)的混合物中加入实施例3的标题产物(0.366g，1mmol)、二环己基碳化二亚胺(0.226g，1.1mmol)、1-羟基-苯并三唑(0.148g，1.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.134g，1.1mmol)和N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(0.189g，1mmol)。将该混合物在氮气氛下搅拌过夜。用乙酸乙酯(25ml)稀释该均相溶液，通过硅藻土过滤，除去二环己基脲。浓缩滤液，残留物溶于乙酸乙酯(150ml)中。再次过滤，除去另外的脲副产物。将滤液用碳酸氢钠水溶液、水、1N LiCl水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钙干燥，浓缩后得到油性泡沫体。进行硅胶闪层析纯化(硅胶柱为2×4英寸，用50％乙酸乙酯/己烷装填)，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱，首先得到0.1g几乎纯的丙氨酸加合物的非对映异构体。接着洗脱得到了0.2g非对映异构体的混合物，最后得到0.1g部分富集另一种非对映异构体的样品。将0.2g样品按相同的方式再次层析，得到另外0.06g第一次得到的纯的非对映异构体。将合并后的0.16g产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.094g白色固状的加合物；m.p.189-190℃。NMR(CDCl3)：
7.61(br s，1H--D2O洗后消失)，7.43(dd，J＝1.5，8Hz，
2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.18(m，3H)，6.83
(d，J＝8Hz，1H)，5.76(d，J＝10Hz，1H)，5.19(br d，J＝7
Hz，1H)，4.37(br t，J＝7Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.06-
2.90(m，2H)，2.84-2.52(m，3H)，2.16-1.88(m，2H)，
1.82-1.69(m，2H)，1.52(d，J＝7Hz，3H)，1.40(s，9H)，
0.78(d，J＝7Hz，3H).[α]D＝+69.5°，c＝0.295
(在甲醇中)。
元素分析计算值(C30H39N3O6)：
                C，67.02；H，7.31；N，7.82.
实验值：        C，66.92；H，7.46；N，7.80.
将该叔丁氧羰基-丙氨酸加合物(0.047g，0.087mmol)溶于9ml 0.32N的甲醇钠溶液(0.15g钠溶于20ml甲醇中)中。将该混合物搅拌2小时，然后在环境温度下减压除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢盐水溶液和盐水提取。将有机相用硫酸钙干燥，然后浓缩。粗产物进行硅胶闪层析(硅胶柱1×2英寸)。用50％乙酸乙酯/己烷冲洗柱后，用乙酸乙酯洗脱完全拆分开的右旋产物，0.011g(34％)，〔α〕D＝+45.3°，c＝0.19(在甲醇中)。
按相似的方法从N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸制备与之对应的另一对映体，但采用羰基二咪唑进行偶合反应。在搅拌下，将羰基二咪唑(0.42g，2mmol)一次加到N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(0.76g，2mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后一次加入实施例3的标题产物(0.366g，1mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该混合物，然后用碳酸氢盐水溶液提取。将有机相干燥，浓缩，并进行硅胶闪层析(硅胶柱2×7英寸)。先用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.13g所需非对映异构体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.077g纯化物质；m.p.187-188℃。〔α〕D＝-64.1°，c＝0.17(在甲醇中)。按上述方法，用甲醇钠的甲醇溶液水解该物质，以85％的收率，得到本标题产物，〔α〕D＝-40.5°，c＝0.21(在甲醇中)。继续进行上述闪层析，得到被第一产物污染了的另一种非对映异构体。
               实施例19
7-氟-5-〔2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙酰基〕-2-(1H，3H)-吲哚酮
将7-氟-5-(2-氯丙酰基)-2(1H，3H)-吲哚酮(1.0g，4.14mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(0.74g，4.17mmol)和三乙胺(1.2ml，8.6mmol)在无水二甲基甲酰胺中的混合物加热至70-90℃，维持反应3小时。将该混合物倒入1N LiCl的水溶液中，用两份乙酸乙酯提取。合并的有机相用1N HCl、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到1.6g红色固体。粗产物通过硅胶闪层析(2×4英寸，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.58g所需产物。用乙腈/乙醚重结晶进一步纯化，得到0.2g浅黄色固体；
m.p.197-199.5℃.NMR(DMSO-d6)11.25(s，1H)，7.90
(d，J＝11.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，
2H)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，
4.76(s，1H)，4.25(q，J＝6.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，
2.88-2.63(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，2.49-2.38(m，
1H)，1.88(dt，J＝12.2，4.3Hz，1H)，1.77-1.49(m，3H)，
1.16(d，J＝6.6Hz，3H).
母液再次层析后，得到另外0.15g产物，总收率为0.35g(22％)。
元素分析计算值(C22H23FN2O3)：
                C，69.09；H，6.06；N，7.32.
实验值：        C，68.36；H，5.85；N，7.31.
              实施例20
7-氟-5-〔2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1S*-羟基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮
将硼氢化钠(0.033g，0.872mmol)溶于无水乙醇(3ml)中，一次加入从上述反应得到的固体形式的酮产物(0.3g，0.78mmol)。进一步用10ml乙醇稀释反应物，将混合物在氮气氛下搅拌2小时。用水淬灭过量的氢化物，然后浓缩混合物。将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分相，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩后得到玻璃状固体。将该物质进行硅胶闪层析(1×4英寸)。先用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后用100％乙酸乙酯洗脱，得到0.2g白色固体。用乙腈/乙酸乙酯重结晶，进行进一步纯化，得到0.1g(33％)白色粉状产物；
m.p.225-227℃.NMR(DMSO-d6)10.83(br s，1H)，7.54
(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.21(t，
J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝5，3Hz，2H)，5.09(br s，1H)，
4.82(s，1H)，4.26(d，J＝9.3Hz，1H)，3.56(s，2H)，
2.97(t，J＝10.6Hz，1H)，2.62-2.56(m，4H)，2.12-1.92
(m，2H)，1.63(br d，J＝12.9Hz，2H)，0.74(d，J＝6.6Hz，
3H).
元素分析计算值(C22H25FN2O3)：
                C，68.73；H，6.55；N，7.29.
实验值：        C，68.53；H，6.31；N，7.13.
               实施例  21-30
按照上述实施例的方法，制备下列其它化合物(给出了最终步骤的收率、熔点和分离用溶剂)。21. 6-〔1S*-羟基-2S*(4-羟基-4-(4-甲基苯基)-哌啶子基)丙基〕-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮；4％；m.p.＞250℃(乙醇)。22. 6-氯-5-〔1S*-羟基-2S*(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；1.7％；m.p.200-203℃(乙醚)。23. 6-氯-5-〔1R*-羟基-2S*(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；79％； m.p.198-199℃(乙醇)。24. 5-〔1S*-羟基-2S*-(3-苯硫基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；12％；m.p.159-160℃(乙酸乙酯/乙腈)。25. 5-〔1R*-羟基-2S*-(3-苯硫基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；7％；m.p.211-212℃(乙酸乙酯/乙腈)。26. 7-氟-5-〔1S*-羟基-2S*(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；33％；m.p.225-227℃(乙酸乙酯/乙腈)。27. 4-氯-5-〔1S*-羟基-2S*(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；31％；m.p.231-233℃(乙醇/乙醚)。28. 4-氯-5-〔1R*-羟基-2S*(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮；14％；m.p.213.5-218℃(乙醇/乙醚)。29. 5-〔1S*-羟基-2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-7-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮；14％；m.p.227.5-230℃(乙醇/二甲亚砜)。30. 5-〔1S*-羟基-2S*-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-4-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮；22％；m.p.241-242℃(乙醇/二甲亚砜)。
           制备1
5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
将氢化钠(8.4g，210mmol)用己烷洗涤2次，然后悬浮于四氢呋喃(500ml)中。滴加在四氢呋喃(200ml)中的5-氰基吲哚(20g，140mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入在四氢呋喃(200ml)中的对甲苯磺酰氯(26.7g，140mmol)。将反应混合物再搅拌3小时，然后加入水。分相，水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，然后浓缩。残留物用乙醚重结晶，得到29.97g、72％的标题产物；m.p.129-131℃；NMR 8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.67(d，J＝3.5Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.23(m，2H)，6.68(d，J＝3.5Hz，1H)，2.34(s，3H).IR(CHCl3溶液)2225，1597，1453，1380，1289，1266，1169，1138，1123，1089(肩峰)，990.FAB HRMS计算值(C16H13N2O2S(MH+))：297.0669.实验值m/e：297.0685.
             制备2
5-丙酰基-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
将上一制备例的产物(11.4g，40mmol)溶于无水甲苯(760ml)中，冷却至0℃，滴加在40ml无水甲苯中的溴化乙基镁(14ml，42mmol，3M)。将该混合物温热至58℃，维持反应24小时，冷却，加入水(60ml)和1N HCl(60ml)并搅拌0.5小时，以停止反应。分相，水相用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，然后浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到6.8g、64％的本标题产物，为黄色固体；m.p.162-164℃。
NMR 8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，3.02(q，J＝7Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H).
              制备3
5-(2-溴丙酰基)-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
将上一制备例的产物(2.0g，6.12mmol)溶于氯仿(60ml)中，然后滴加到溴化铜(2.1g，9.4mmol)(2.1g，9.4mmol)在乙酸乙酯(60ml)中的悬浮液中。将所得混合物回流过夜。冷却反应混合物，通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1.70g、69％的本标题产物，为棕色固体。该物质的NMR分析结果表明，它为产物和起始原料的83/17的混合物，无需纯化，将其直接用于偶联反应中。产物的NMR信号：
8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04-7.91(m，2H)，7.77-7.73(m，2H )，7.62(d，J＝4Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.73(d，J＝4Hz，1H)，5.31(q，J＝6.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝6.5Hz，3H).
                     制备4
O-甲磺酰基托品
将托品(14.2g，100mmol)溶于CH2Cl2(210ml)中，加入三乙胺(23ml，160mmol)。快速滴加甲磺酰氯(9.3ml，120mmol)，结果使二氯甲烷溶液温和回流。将该混合物再搅拌1小时，然后用0.5M冷的氢氧化钠、水和盐水提取，通过析相纸过滤干燥，然后浓缩，得到13.8g(65％)标题产物，为黄色固体。NMR 4.88(t，J＝5Hz，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.94(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.02-1.88(m，6H).
               制备5
3-苯硫基-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷
将NaH(60％在油中，2.77g，69mmol)用己烷洗涤三次，然后悬浮在四氢呋喃(300ml)中。用5分钟时间滴加在四氢呋喃(25ml)中的苯硫酚(6.5ml，63mmol)。将形成的乳状白色悬浮体搅拌10分钟，同时放出氢气，然后一次加入0-甲磺酰托品(13.8g，63mmol，在25ml的四氢呋喃中)。将该混合物回流过夜，冷却，通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤。用乙酸乙酯稀释滤液，用冷的1M NaOH、水和盐水洗涤，干燥(CaSO4)，浓缩后，得到11.48g(78％)标题产物，为黄色固体。NMR：7.50-7.50-7.18(m，5H)，3.32-3.21(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，
 2.25( s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)，
 1.60-1.51(m，2H)；13C-NMR 134.8，132.3，128.8，126.9，
 61.16，39.21，38.38，37.72，26.42.
按同样的方法，将4-氯苯硫酚转化成3-(4-氯苯硫基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷。
              制备6
3-苯硫基-8-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷
将上一制备例的标题产物(11.48g，49.3mmol)和K2CO3(0.75g，5.4mmol)与苯(200ml)混合，然后快速加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(7.5ml，54.4mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却，过滤，然后浓缩。将橙色油状残留物溶于CH2Cl2中，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(CaSO4)，然后浓缩。残留物通过硅胶闪层析(依次用己烷和5％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，首先洗脱得到未反应的上述反应中得到的苯硫酚，然后洗脱得到黄色油状的标题产物(13g，67％)。
NMR 7.42-7.23(m，5H)，4.72(AB q，J＝12Hz，2H)，
4.35-4.30(m，4H)，2.73(七重峰J＝6Hz，1H)，2.05-1.68
(m，6H).用己烷研制后油状物发生固化；
        m.p.83-84.5℃；分析值C 48.47，H 4.58，N 3.49；
 计算值C 48.68，H 4.60，N 3.55.
按照相同的方法，将上一制备例的4-氯类似物转化成3-(4-氯苯硫基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷。
               制备7
3-苯硫基-8-氮杂双环〔3.2.1 〕辛烷
将上一制备例的标题产物(13.0g，33mmol)溶于乙酸(400ml)中，加入锌粉(11g，168mmol)。将该混合物加热至100℃反应过夜，然后浓缩。残留物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。通过硅藻土过滤，使所得乳液澄清。分相，通过析相纸过滤干燥有机层，浓缩后，得到6.1g(84％)标题产物，为黄色油状物，放置时发生固化；
NMR 7.38-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，3.52(s，2H)，3.36(heptet，J＝6Hz，1H)，1.94-1.54(m，8H).13C-NMR 134.0，132.43，128.83，127.06，54.93，40.81，39.01，28.98.
按照相同的方法，将上一制备例的4-氯代类似物转化成3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷。
               制备8
8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-3-内-羟基-3-外-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1 〕辛烷
将8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(5.0g，16.6mmol)溶于乙醚(450ml)中，搅拌下用5分钟时间滴加溴化苯基镁(7.2ml，21.6mmol，3M在乙醚中)。形成了白色沉淀，将混合物搅拌30分钟，加入饱和氯化铵，浓缩混合物。将残留物溶于二氯甲烷中，用盐水提取。将有机相进一步通过析相纸过滤干燥，浓缩后，得到了标题产物，为稠的黄色油状物(5.94g，94％)。无需进一步纯化，将该物质用于下一步反应中。
用溴化苄基镁代替溴化苯基镁，按同样的方法，制备类似的3-外-苄基衍生物。
                   制备9
3-内-羟基-3-外-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛烷
将上一制备例的全部标题产物溶于四氢呋喃(100ml)中，然后加到锌粉(45g，688mmol)和1M磷酸单钾水溶液(45ml)的混合物中。将该混合物搅拌3天。然后加入水(100ml)，加入固体碳酸钠，将pH值调至大约10。通过硅藻土过滤混合物，浓缩后，得到1.85g(58％)本标题产物，为白色固体。对该产物的桥头质子的NMR谱进行分析，结果表明，该产物为所需产物(δ3.6)和其3-内-苯基异构体(δ3.85)的92∶8混合物。由于偶联反应产物易于分离，所以将该混合物直接用于偶联反应。
                 13C-NMR(300 MHz，CDCl3)δ：150.42，128.15，126.57，124.52，73.33，54.45，46.62，29.29.较少的异构体给出的脂族13C信号在
δ54.92，50.99，30.33，30.16.
按同样的方法，制备类似的3-外-苄基衍生物。

Claims (8)

1.一种制备下列各式所示的外消旋体或光学活性化合物或其可作药用的酸加成盐的方法，
Figure C9110302200021
或
Figure C9110302200022
式中：A为
Figure C9110302200023
或
Figure C9110302200024
n为0或1；m为0或1-6的整数；R、R1和R2分别独立地表示氢或(C1-C3)烷基；R3和R4分开时，各表示氢，或R3和R4一起表示1，2-亚乙基；X为氢；Y为CH2或氧；Z和Z1分别独立地为氢、(C1-C3)烷基、氟、氯或溴，所述方法包括还原下列各式所示的化合物，或
Figure C9110302200032
2.根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物是其中m为0或1、Z和Z1各自为氢、R2为氢或甲基的式(I)化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所制备的化合物为其中R2为甲基并具有下列所示的相对立体化学结构的化合物，式中R3、R4和m的定义如上所述。
4.根据权利要求3的方法，其中所制备的化合物为其中R3和R4分开并各自为氢的化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所制备的化合物为其中m为0的光学活性化合物。
6.根据权利要求3的方法，其中所制备的化合物为其中R3和R4一起表示1，2-亚乙基的化合物。
7.根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物为其中Z为氢、Z1为氢或氯、R2为甲基的式(II)化合物。
8.根据权利7的方法，其中所制备的化合物具有下式所示的相对立体化学结构：式中R和R1各自为氢，Y为CH2，n为0或1，Z1为氢或氯。
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