CN1047291A - 抗局部缺血剂2-呱啶子基-1-链烷醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文介绍了式(I)化合物2-(8-氮杂双环[3，2，1]辛-8-基)链烷醇；在结构上与2-(哌啶子基)链烷醇类有关的化合物；及其药用组合物；治疗CNS及与此有关的疾病；以及用于制备所述化合物的中间体。式(I)如下：

Description

本发明涉及由式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）定义的神经保护剂（抗局部缺血的和刺激神经的氨基酸受体阻断剂）2-哌啶子基-1-链烷醇衍生物及其药物上可接受的盐;还涉及利用这些化合物治疗中风或中枢神经系统（CNS）退化疾病（如早老性痴呆、亨迁顿午蹈病和帕多森氏病）的方法，以及所采用的某些中间体。
苄哌酚胺是具有立体化学结构（式A）的外消旋化合物，即所谓的d1-赤型化合物，式（A）如下：
它作为降血压剂商售，许多类似物均具有此作用[参见Carron等人的美国专利3，509，164号;Carron等人的Drug        Res.，v.21，pp.1992-1999（1971）]。新近发现苄哌酚胺具有抗局部缺血的和刺激神经的氨基酸受体阻断作用[参见Gotti等人的J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21（1988）;Carter等人的10c.cit.，pp.1222-32（1988）;及法国专利2，546，166号]。实质上，本发明的目的是提供既具有良好的神经保护作用，又同时具有低的或不明显的降低血压作用。
已有报导：某些在结构上与1-苯基-3-（4-芳基-4-酰氧基哌啶子基）-1-丙醇有关的化合物可用作止痛药（参见美国专利3，294，804号）;而1-[4-（氨基-和羟基-烷基）苯基[-2-（4-羟基-4-甲苯基哌嗪子基）-1-链烷醇和链烷酮均具有止痛、抗高血压、治疗精神病和消炎作用[参见日本公开53-02，474号（CA89：43498y;Derwent        Abs.14858A）和53-59，675（CA89：146938W;Derwent        Abs，48671A）]。
本发明的目的在于提供式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物及它们的在药学上可接受的酸成盐。所述式（Ⅰ）化合物为：
Figure 901037125_IMG26
式中
R是H，（C1-6）烷基，（C2-6）链烯基或（C2-6）炔基;
X是氢，（C1-3）烷基，卤素，OR1，OCOR1，CO2R1，SR1，NHR1，NHCOR1，CONH2或CN;
R1是氢或（C1-3）烷基;
Q是S或CH＝CH;
y和y1连接在一起，为
Figure 901037125_IMG27
或者y和y1是分开的，y是氢或OH，y1是
Figure 901037125_IMG28
或者y是氢，y1是
Figure 901037125_IMG29
n是0，1，2或3;
m是0，1，2，3或4;
Q′分别是上述定义Q的基团;
X′分别是上述定义X的基团;
Z是O，S，SO或SO2;
所述式（Ⅱ）化合物为：
Figure 901037125_IMG30
式中
D是
Figure 901037125_IMG31
y2和y3连接在一起，并且为：
或者y2和y3是分开的，y2是OH，y3是
Figure 901037125_IMG33
R，R1，X，X1，Q，Q1，n和m的定义同前;所述式（Ⅲ）化合物为：
式中
y4是H，
R，R1，Q，Q1，X，X4和Z的定义同前。
“药物上可接受的酸成盐”指的是包括（但并不局限于）诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，甲磺酸盐，马来酸盐和琥珀酸盐这类盐。这些盐通常可按下法制备：将化合物（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）的游离碱与适宜的酸（常用1摩尔当量）于溶剂中反应。不能直接沉淀出的那些盐一般通过浓缩溶剂和/或添加其不溶的溶剂进行分离。
本发明的优选化合物一般具有R为甲基，并在丙醇链的1-和2-位具有1S＊，2S＊或赤型立体化学结构：
Figure 901037125_IMG35
此外，不管R是什么基团，本发明的优选化合物是式中y或y1或y2和y3是分开的，而且y或y2为OH，或者y1为-Z（C4H3Q1）X1的式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物;或者本发明的优选化合物是式（Ⅲ）的化合物。在所有情况下，Z的优选基团是S。
本发明还涉及药用组合物和治疗患中枢神经疾病的哺乳动物（特 别是人类）的方法，该方法包括将神经保护有效量的式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物施于所述哺乳动物。所述组合物和治疗方法特别有利于治疗中风，早老性痴呆、亨迁顿午蹈病、帕多森氏病和有关中枢神经系统的疾病。
本发明还涉及式（Ⅳ）、（Ⅴ）和（Ⅵ）的中间体化合物，所述式（Ⅳ）中间体化合物为
Figure 901037125_IMG36
式中
A和B合在一起是氧，它们同与其相连的碳原子一起形成羰基，或者A和B是分开的，A是氢、B是羟基;
X2是氢，（C1-3）烷基，卤素，OR1，OR2，COOR1，OCOR1，SR1，SR2，NHR1，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN;
R1是氢或（C1-3）烷基;
R2是常用的羟基或硫醇保护基;
R3是常用的氨基保护基;
y5和y6连接在一起，是
或
Figure 901037125_IMG38
或者y5和y6是分开的，y5是氢或OH，y6是
或者y5是氢，y6是
Figure 901037125_IMG40
X3分别是上述定义X2的基团，但前提是A和B是分开的，至少X2和X3其中之一是OR2、SR2或NR1R3;
Z是O，S，SO或SO2;
R，Q，Q1，n和m的定义同前;
所述式（Ⅴ）中间体化合物为：
Figure 901037125_IMG41
式中
E是
Figure 901037125_IMG42
y7和y8是连接的，并且为
Figure 901037125_IMG43
y7和y8是分开的，y7是OH，y8是
Figure 901037125_IMG44
A，B，R，R1，R2，R3，Q，Q1，X2，X3，n和m的定义同前，并对A和B附有相同条件;以及
所述式（Ⅵ）中间体化合物为：
Figure 901037125_IMG45
式中所述基因的定义同前，并对A和B附有相同条件。
指定为桥的式（Ⅰ）或（Ⅵ）化合物在哌啶环同侧上具有羟基或环氧乙烷氧作为亚乙基桥。
应注意到：式（Ⅰ）至（Ⅵ）是1-链烷醇的那些化合物具有不对称C-1碳原子，而其中R不是氢的化合物在链烷醇的C-2碳原子上具有第二个不对称中心。同样，R不是氢的式（Ⅳ）至（Ⅵ）化合物具有C-2不对称碳原子。因此对有机化学专业的技术人员显而易见的：这类化合物可拆分为旋光异构体，它们旋转平面偏振光的能力是相同的，但方向相反。例如通过将所有这些化合物与有旋光活性的酸形成的非对映体加成盐分步结晶而将其拆分，详见后面的实施例：通过将与有旋光活性的酸或与有旋光活性的异氰酸反应而衍生的酯层析或分步结晶也可拆分醇类化合物。此外，由适宜的受与有旋光活性的环氧化物反应也可得到某些有旋光活性的本发明化合物，详见后面的实施例。因此不应把本发明胆化合物理解为局限于外消旋混合物。
具有上述定义的本发明的式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物很容易由常规方法制得：先亲核取代，然后将得到的酮还原为醇，详述如下。
一般先制备具有保护-OH，-SH和-NHR1基团的前体酮，即：具有-OR2，-SR2，-NR1R3基团的式（Ⅳ），（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物其中A和B共同为氧原子形成羰基）。
上述保护的前体酮一般用适宜的取代哌啶衍生物亲核取代适宜取代的2-囟代、2-烷磺酰氧基-或2-芳磺酰氧基-1-链烷酮而形成，例如：
式中X4一般为氯，溴，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。该反应通常在亲核取代的典型条件下进行，当上述两种反应物等量反应时，可采用基本上接近的摩尔当量。其中一种反应物更易得到时，通常最好加大其用量，以迫使在短时间内该双分子反应完成。该反应通常在至少1摩尔当量的碱，即，哌啶衍生物本身（如果它易得的话）的存在下，但更常用的碱是叔胺（至少叔胺的碱性比亲核的哌啶强），于反应惰性溶剂（如乙醇）中进行。如有必要，可添加多至1摩尔当量或更多的碘盐（例如碘化钠和碘化钾）催化该反应。反应温度并不严格，但通常较高，以便在短时间内反应完全，但不能高到引起分解，温度为50-120℃一般是令人满意的，适宜的温度应是该反应混合物的回流温度。
本文涉及的“反应情性溶剂”指的是不与起始原料、试剂、中间体或产物起反应的任何溶剂，在某种意义上说，它不降低所需产物的产量。
如有必要，具有保护的OH、SH或NHR1基团（OR2、SR2或NR1R3）的上述酮中间体可用常规方法脱保护。例如，当R2是三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基时，通常在反应惰性溶剂（如四氢呋喃）中，与叔丁基氟化铵（一般约2摩尔当量）反应除去该保护基。当R2是苄基或R3是苄氧基羰基时，通常在反应惰性溶剂中，用贵金属催化剂氢解除去该保护基，例如利用10%Pd/C作为催化剂，最在较低的压力（如1-10大气压）和低温（如20-75℃）下，于反应惰性溶剂（如甲醇）中进行。
除了含有酯基或保护基如苄氧基羰基的酮中间体，一般在进行酮还原之前应除去保护基外，其余的酮中间体不管预先除去或未除去保护基团，均可用LiAlH4（通常过量，如摩尔比）在反应惰性溶剂（如四氢呋喃）中，于低温（如-15至15℃）下进行常规的还原反应，能方便地将其转化为相应的醇。另外，酮中间体，特别是含酯基的酮中间体用较温和的氢化物还原剂如NaBH4（通常是过量的）在protic溶剂（如甲醇或乙醇）中，于略高的温度（如15-45℃）下进行还原。
然后，按上述方法除去在酮还原后仍存在的任何保护基。在该合成步骤后，例如，偶合成酮后，去除保护基后（如要未保护基团不干扰转换）和/或酮还原至醇后，可随意进行其它转换，例如烯氢化，环氧化和用钠/液氨还原环氧化物。
Figure 901037125_IMG47
所述环氧化很容易实施，例如，在反应惰性溶剂（如二氯甲烷）中，将亚甲基化合物与基本上1摩尔当量的间-氯过苯甲酸反应。环 氧化物还原为醇的反应也很容易实施，其方法为：在惰性反应溶剂（如四氢呋喃）存在下，于低于液体氨的沸点（如-78℃，丙酮-干冰浴的温度），用钠/液体氨进行还原。
起始原料和合成本发明化合物所需的试剂是容易得到的，或用按文献方法制得的商品，或用下文制备实施例列举的方法制得。
基于它们的抗局部缺血活性和阻断刺激神经的氨基酸受体的能力，本发明式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）化合物具有选择性的神经保护作用，同时又具有低的或不明显的降低血压的作用。根据Gotti等人和Carter等人早已详述过的一种或多种方法或类似的方法，测定本发明化合物的抗局部缺血活性。按照下述方法，根据本发明化合物阻断新生鼠小脑中N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱导的cGMP升高的能力来证实其阻断刺激神经的氨基酸受体的能力。快速切取10只8-14天令Wistar鼠的小脑，置于4℃、pH7.4的克雷布斯/碳酸氢盐缓冲液中，然后用McIlvain组织切片机（The Nickle Laboratory Engineering Co.，Gomshall，Surrey，England）将其切成0.5mm×0.5mm薄片，把所得小脑薄片移到100ml、37℃的克雷布斯缓冲液中，向该缓冲液中连续地通入95∶5 O2/CO2混合气体。将小脑薄片如此保温90分钟，并更换3次缓冲液，然后滗去缓冲液，将该组织离心（1min，3200r.p.m.），再混悬于20ml克雷布斯/碳酸氢盐缓冲液中，接着取出每份为25μl（约2mg）的几等分试样分别置于1.5ml microfuge管中，将10μl试验化合物的储存液加到这些试管中，保温10分钟后，加入10μl 2.5mM NMDA溶液使反应开始。最终的NMDA浓度为100μM。对照组不加NMDA。这些管子在37℃振荡水浴中保温1分钟，然后加入750μl 50mM Tris-Cl、5mM MEDTA的溶液停止反应，立即将这些管子放进沸水浴中5分钟，利用功率级为3的电子探针近程声电定位器对每一管中试验物声波处理15秒钟，取出10微升，采用Lowry[Anal.Biochem. 100：201-220（1979）]的方法测定蛋白，然后，将这些管子离心（5min.，10，000xg），取出100μl上清液，按New        EnglandNuatear（Boston，Massachusetts）提供的cGMP        RIA测定法测定环-磷酸乌嘌呤（cGMP）的含量，报导的数据以每mg蛋白产生pmole        cGMP表示。还可用已知方法，例如按上面引证的Carron等人的方法测定不希望有的降低血压的作用。
这种选择性神经保护性抗局部缺血的和刺激神经的氨基酸阻断作用反映本发明化合物在治疗CNS（中枢神经系统）退化疾病如中风、早老性痴呆、帕金森病和亨迁顿午蹈病中的实用性，同时又不引起血压明显的下降。神经保护量的式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）化合物系统地治疗这类疾病时，施用剂量一般为约0.02至10mg/kg/日（一般体重50kg用量为1-500mg/日），一次或分数次给药，不考虑给药途径。当然，主治医师根据具体的化合物和病例的具体情况可以超出上述的剂量范围。然而，如果患者不能吞咽，或者口服吸收不良，则最好的给药途径是非肠道（肌内注射，静脉注射）给药或局部用药。
本发明化合物一般以药用组合物形式给药，该组合物包括式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）中至少一种化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。一般按常用方法利用固体或液体载体或稀释剂将上述的组合物制成适于所要求给药的剂型：如就口服用药而言，可制成片剂、硬或软胶囊、混悬液、颗粒剂、粉剂等剂型;就非肠道用药而言，可制成注射液或混悬液等剂型;就表面用药而言，可制成溶液、洗剂、软膏、油膏等剂型。
下述实施例用来说明本发明，但并不限制本发明。
为了方便和获得最高产量，所有非水反应均在充氮下进行。所有溶剂/稀释剂均按公知的标准方法干燥或购买干燥好了的溶剂/稀释剂。所有反应或采用磁力搅拌或采用机械搅拌。用300MHz记录NMR谱， 单位是ppm。除另有特指外，NMR的溶剂为CDCl3。IR谱的单位是cm-1，一般仅表示出强信号。
实施例1
2-（3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-[4-（三异丙基甲硅烷基氧基）苯基]-1-丙酮
将3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷（1.09g，4.87mmol），4-（三异丙基甲硅烷氧基）-α-溴苯基乙基酮（1.88g，4.88mmol）和三乙胺（1.5ml，10.76mmol）的乙醇（75ml）溶液回流22小时，冷却后，加入醚（50ml），该混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，用硅胶层析（2×6吋，先用己烷、后用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱），得到0.56g（23%）橙色油状产物。
NMR        8.18（d，2H），7.25
（t，2H），7.12（d，3H），6.86（d，2H），6.29（s，1H），4.08（m，1H），3.47-3.26（m，2H），2.75（m，1H），2.57-2.37（m，2H），2.03-1.72（m，4H），1.6（m，1H;
部分为NMR溶剂中的水吸收峰），1.40（d，3H），1.25（m，3H），1.09（d，18H）.
实施例2
（1R＊，2S＊）-和（1S＊，2S＊）-2-（3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-（4-三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-1-丙醇的混合物
在0℃、15分钟内，将上述实施例制备的标题化合物（8.04g，15.96mmol）的四氢呋喃（150ml）溶液加到LiAlH4（0.61g，16.07mmol）和四氢呋喃（50ml）形成的稀浆中，于室温搅拌15.5小时，然 后用水（1.2ml）谨慎地停止反应，经硅藻土过滤，浓缩，得到黄色油状产物（7.15g，89%）。这种标题产物的外消旋混合物可直接用于下一反应，而无需纯化。
实施例3
（1S＊，2S＊）-和（1R＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙醇
将上一实施例的标题产物（7.15g，14.14mmol）溶于四氢呋喃（250ml）中，同时加入氟化四丁铵（28.5ml，28.5mmol，1M四氢呋喃溶液）。该溶液于室温搅拌18小时，浓缩，用硅胶层析（4×6吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，接着用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱），先得到外消旋（1S＊，2S＊）的标题产物（1.58g），接着得到极性较大的外消旋（1R＊，2R＊）的标题产物（2.88g）。（值物注意的是，由于3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]六-8-基侧链是不对称的，因此每一产物实际上都是两个外消旋体的混合物）。
（1S＊，2S＊）产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.923g白色固体，m.p.＝175-177℃，NMR：4.10（t，J＝7.7Hz，1H），元素分析：C 78.77，H 7.90，N 3.92，计算值为：C 79.05，H 7.90，N 3.92。
（1R＊，2S＊）产物用径向色谱进一步纯化，用60%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.24g无色油状物，用醚/己烷结晶，得到0.17g松散固体，m.p.＝78.5-85℃。将HCl气体通入该化合物的醚溶液中3分钟，使其转化为它的盐酸盐。收集白色沉淀物，用乙醇重结晶，得到其（1R＊，2S＊）盐酸盐的半水合物，m.p.＝215-218℃，NMR（DMSO-d6）：5.17（S，1H）和4.60-3.92（m，2H），元素分析：C 70.00，H 7.45，N 3.35，计算值：C 69.95，H 7.40，N 3.54。
实施例4
2-（4-（苯硫基）哌啶子基）-1-（4-叔丁基二甲基甲硅 烷基氧基）苯基）-1-丙酮
按实施例1的方法，利用4-苯硫基哌啶（1.13g，5.85mmol）、三乙胺（0.82ml，5.88mmol）和4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-α-溴苯基·乙基酮（2.0g，5.83mmol）回流21.5小时，制得这一化合物，用硅胶闪层析分离，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到1.29g黄色油状的标题产物。
NMR        8.00（d，J＝9Hz，2H），7.35（d，J＝7.8Hz，2H），7.25（m，3H），6.81（d，J＝8.4Hz，2H），4.00（q，J＝6.8Hz，1H），3.03（m，1H），2.91-2.87（m，1H），2.80-2.76（m，1H），2.44（dt，J＝9.5，2.6Hz，1H），2.29-2.19（m，1H），1.93-1.85（m，2H），1.66-1.52（m，2H-部分为溶剂的水吸收峰），
1.22（d，J＝7.1Hz，3H），0.97（s，9H），0.22（s，6H）.
由层析的后几个馏分得到另一产物（0.51g），该产物在反应过程中，被去甲硅烷基化，这一物质还可通过下述方法转化为最终的目标化合物。
采用同样方法将4-（三异丙基甲硅烷基氧基）-α-溴苯基·乙基酮（9.97g，25.9mmol）转化、层析为浅橙色油状2-（4-（苯硫酸）哌啶子基）-1-（4-三异丙基甲硅烷基）苯基）-1-丙酮（8.32g）。
NMR        8.00（d，J＝8.8Hz，
2H），7.37（dd，J＝1.5，8.4Hz，2H），7.29-7.18（m，3H），6.86（d，J＝8.8Hz，2H），4.02（q，J＝6.8Hz，1H），3.08-3.00（m，1H），2.85（d，J＝26.2Hz，1H），2.75（d，J＝16.6Hz，1H），2.45（dt，J＝11，2.6Hz，1H），2.23（dt，J＝9.8，2.5Hz，1H），1.96-1.88（m，2H），1.71-1.50（m，5H），1.09（d，J＝7Hz，18H）.
实施例5
（1S＊，2S＊）-和（1R＊，2S＊）-2-（4-基硫基）哌啶子基）-1（4-三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-1-丙醇
采用实施例2的方法，利用硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱分离异构体，将上一实施例三异丙基甲硅烷基氧基产物（8.32g，16.7mmol）转化为6.06g极性较小的（1S＊，2S＊）标题产物（油状物）。
NMR        7.41（d，J＝6.7Hz，
2H），7.32-7.24（m，3H），7.15（d，J＝8.5Hz，2H），6.82（d，J＝8.4Hz，2H），4.14（d，J＝9.7Hz，1H），3.11（m，1H），2.88（m，1H），2.69（m，1H），2.69-2.55（m，2H），2.21（t，1H），2.03（m，2H），1.85-1.58（m，3H），1.35-1.20（m，2H），1.23（d，J＝15Hz，18H），1.07（d，J＝7Hz，3H）;
以及转化为0.2g极性较大的（1R＊，2S＊）标题产物，
NMR        7.35（d，J＝7Hz，2H），7.28-7.16（m，3H），7.08（d，J＝9Hz，2H），6.78（d，J＝9Hz，2H），4.68（d，J＝5Hz，1H），3.10-2.98（m，1H），2.98-2.87（m，1H），2.75-2.60（m，m，2H），2.33（t，J＝9Hz，1H），2.16（t，J＝11Hz，1H），1.91（t，J＝15Hz，2H），1.70-1.48（m，2H），1.32-1.12（m，4H），1.06（d，J＝9Hz，18H），0.88-0.78（m，3H）.
实施例6
（1S＊，1S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-（苯硫基）-哌啶子基）-1-丙醇
方法A
将LiAlH4（0.11g，2.9mmol）的四氢呋喃（25ml）浆液冷却至 0℃，加入实施例4标题产物（1.29g，2.83mmol）的四氢呋喃（50ml）溶液，将该反应物在室温温热2小时，回流3小时，然后搅拌72小时，小心地加入水使反应停止，用硅藻土过滤，滤液浓缩成湿固体，溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥（硫酸钙），浓缩得到0.41g白色固体，用醚/己烷重结晶，得到0.16g标题化合物，m.p.＝155-157℃，NMR：4.12（d，1H），元素分析：C        69.57，H        7.28，N        3.95，计算值：C        69.94，H        7.34，N        4.08。由该反应得到的氧化铝盐经Sohxlet提取器用乙酸乙酯提取24小时，浓缩得到另一产物（0.3g）。
方法B
按实施例3的方法，由上一实施例的（1S＊，2S＊）标题产物得到相同的产物。
实施例7
（1R＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-苯硫基）-哌啶子基）-1-丙醇
按照实施例3的方法，在室温下，使实施例5的（1R＊，2S＊）标题化合物（0.2g，0.4mmol）和四丁基氟化铵（0.8ml，0.8mmol：1M四氢呋喃液）在四氢呋喃（5ml）中反应72小时，得标题化合物，经硅胶闪层析（6×1吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得0.14g半固体，用二氧甲烷/己烷重结晶，得0.056g白色固体，m.p.＝124.5-126℃，NMR：4.72（d，J＝4.1Hz，1H）;元素分析：C 69.68，H 7.24，N 4.14，计算值：C 69.94，H 7.34，N 4.08。
实施例8
（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-苯磺酰基）-哌啶子基）-1-丙醇
将实施例6的标题化合物（0.13g，0.378mmol）溶于CH2Cl2（20ml）中，同时加入间-氯过氧苯甲酸（0.23g，1.133mmol），该 溶液搅拌23小时，然后过滤沉淀物，得0.154g白色固体状中间体N-氧化物粗品。将该粗品置于装有甲醇（20ml）与10%钯-炭催化剂（0.03g）的Parr装置中，于50磅/吋2氢气下氢化，该反应在6小时内完成。该反应物用硅藻土过滤，浓缩，得0.166g黄色油状物，该油溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥有机相，浓缩，得0.106g黄色油，用乙酸乙酯/己烷结晶结晶，得到0.076g白色固体，m.p.＝169-175℃。一部分产物（0.045-0.050g）与饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯剧烈混合15分钟作进一步纯化，进行相分离，用乙酸乙酯进一步提取水相（2×），合并有机相，用硫酸钙干燥，浓缩，得到无色油状物，用乙酸乙酯重结晶，得0.02g白色粉状物，m.p.＝195-196℃，NMR：7.88，4.15（d，J＝9.7Hz，1H），元素分析：C 63.77，H 6.61，N 3.61，计算值：C 63.98，H 6.71，N 3.73。
实施例9
（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-苯亚磺酰基）-哌啶子基）-1-丙醇
将实施例6的标题化合物（0.5g，1.46mmol）溶于二氯甲烷（40ml）中，同时加入间-氯过氧苯酸（0.3g，1.48mmol），于室温搅拌过夜后，直接浓缩，经硅胶闪层析（6×1吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱），得到0.34g白色固体粗品，将它置于饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯中剧烈搅拌20分钟，进一步分离，浓缩有机层，得到油质固体，用乙酸乙酯/己烷结晶，得0.122g白色固体m.p.＝110℃，NMR：4.16（长距偶合，d，J＝9.7Hz，1H），HRMS：360.1635，计算值：360.1626。
实施例10
1-（4-苄氧基）苯基）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-丙酮
根据实施1的方法，将4-羟基-4-苄基哌啶（2.0g，10.46 mmol）、三乙胺（1.46ml，10.47mmol）和4-苄氧基-α-溴苯基·乙基酮（3.33g，10.43mmol）溶于乙醇（50ml）中，回流24小时，制得标题化合物。经硅胶闪层析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到外消旋的标题产物，得量为2.88g（64%）黄色固体，NMR8.06（d，2H），7.52-7.08（m，10H），6.07（d，2H），5.11（S，2H），4.00（q，1H），2.72（S，2H），2.72-2.52（m，2H），2.43（t，1H），1.85-1.39（m，6H），1.23（d，3H），HRMS：412.2348，计算值：（-OH）412.2273。
实施例11
（1S＊，2S＊）-1-（4-苄氧基）苯基）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-丙醇
将上一实施例的标题化合物（2.88g，6.70mmol）溶于乙醇（50ml）中，然后马上一次加入NaBH4（0.25g，6.61mmol），该混合物于室温搅拌20小时，随之产生沉淀，滤出固体，干燥，得0.60g标题化合物，m.p.＝147-148℃，NMR：4.17（d，J＝10Hz，1H）;IR（KBr）：3387，3024，2936，2909，1611，1513，1453，1239，1026，1011，695。浓缩滤液，残留物于乙酸乙酯和水之间分配，进行相分离，用乙酸乙酯提取水相，合并有机相，用水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩，得2.82g另一标题产物。
实施例12
（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-苄基-4-羟基-哌啶子基）-1-丙醇
将上一实施例的标题化合物（0.49g，1.14mmol）和四氢呋喃（30ml）冷却至-78℃，将氨气（30ml）通入该混合物中，分4次加入钠（0.082g，3.57mmol），搅拌15分钟，反应物逐渐变呈蓝色，然后用氯化铵（0.29g）停止该反应，可以升温至室温，随之蒸去氨。 浓缩反应物，残留物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，硫酸钙干燥有机相，浓缩，得到0.39g白色固体，用己烷重结晶，得到0.19g标题化合物，
NMR（DMSO-d6）7.25-7.11（m，5H），7.08（d，J＝8.2Hz，2H），6.68（d，J＝8.6Hz，2H），4.14（s，1H），4.09（d，J＝9.2Hz，1H），3.33（s，2H），3.30（s，1H），2.74（m，1H-部分为NMR溶剂中的水吸收峰，2.60-2.35（m，4H-部分为NMR溶剂峰），1.70-1.44（m，4H），0.63（d，J＝6.7Hz，3H）。重水单谱线：4.14和3.30ppm。
这一产物用乙酸乙酯重结晶，得到纯的标题化合物，
mp        213-214℃;
IR（KBr）
3263，3023，2940，2917，1615，1517，1453，1273，1221，1186，1020，1011，831，687.Anal.C        73.73，H        8.03，N        4.01，calcd.C        73.87，H        7.97，N        4.10.
实施例13
1-（4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）苯基）-2-（3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙酮
根据实施例1的方法，将4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-α-溴苯基·乙基酮（1.25g，3.65mmol），3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷（0.8g，3.65mmol）和三乙胺（0.51ml，3.65mmol）溶于乙醇（30ml）中，回流过夜而制得本实施例标题化合物。该产物经硅胶闪层析（10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得0.889g（51%），
NMR        8.13（d，J＝9Hz，2H），
7.38（m，2H），7.30-7.15（m，3H），6.83（d，J＝9Hz，2H），3.93（q，J＝7Hz，1H），3.42-3.28（m，3H），2.05-1.56（m，9H），1.32（d，J＝7Hz，3H），0.99（s，9H），0.25（s，6H）;
IR        2940，2840，1600，1390-1290（br），910.
实施例14
（1R＊，1S＊）和（1S＊，2S＊）-1-（4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）苯基）-2-（3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙醇的混合物
按实施例2的方法，将上一实施例的产物（0.85g，1.77mmol）和LiAlH4（0.153g，4.0mmol）溶于四氢呋喃（24ml）中，于室温搅拌过夜而制得标题产物。该产的经离析，得到如标题产物的外消旋混合物一样的黄色油状物（0.78g，91%）。
实施例15
（1S＊，2S＊）-和（1R＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-1-丙醇
按实施例3的方法，将上一实施例的标题产物（0.78g，1.6mmol）与四丁基氟化铵（1.6ml，1.6mmol，1M四氢呋喃）反应5分钟，使其脱去甲硅烷基。所得外消旋混合物通过硅胶层析分离（50%乙酸乙酯/己烷洗脱，先洗脱出（1S＊，2S＊）标题产物（0.133g）。
NMR（DMSO d6）7.40-7.21（m，5H），7.06（d，J＝8.5Hz，2H），6.63（d，J＝8.0Hz，2H），4.35（d，J＝5.0Hz，1H），3.54-3.40（m，2H），3.35-3.29（m，2H），2.70-2.62（br t，1H），2.50（m，1H），1.80-1.54（m，6H），0.63（d，J＝6.5Hz，3H）.
继续洗脱，得到（1R＊，2S＊）标题产物（0.102g），
NMR        7.45-7.40（m，2H），7.32-7.22（m，3H），7.15（d，2H），6.76（d，2H），4.80（d，1H），3.60-3.52（m，2H），3.51-3.38（m，1H），2.80-2.72（m，1H），2.00-1.55（m，8H），0.68（d，3H）.
将该产物（80mg）溶于15ml醚中，吹入干HCl气体，时间为2分钟， 所得油质固体与醚研制，产生30mg白色固体，该产物即转化为其盐酸盐。
实施例16
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-（三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-1-丙酮
按照实施例1的方法，将4-羟基-4-苄基哌啶（2.72g，14.22mmol），4-三异丙基甲硅烷基氧基-α-溴苯基·乙基酮（5.48g，14.22mmol）和三乙胺（2.0ml，14.35mmol）溶于乙醇（50ml）中，回流17小时，得到4.92g（70%）标题产物，经层析得橙色油状物。
NMR        8.01（d，J＝8.8Hz，2H），7.31-7.22（m，3H），7.18-7.15（m，2H），6.87（d，J＝8.8Hz，2H），4.03（q，J＝6.7Hz，1H），2.72（s，2H），2.68-2.57（m，3H），2.45（dt，1H），1.78-1.42（m，4H），1.40-1.25（m，7H），1.10（d，J＝7Hz，18H）.
实施例17
（1S＊，2S＊）-和（1R＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-（三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-1-丙醇
将上一实施例的标题产物（4.92g，9.33mmol）溶于乙醇（100ml）中，同时加入NaBH4（0.38g，10mmol），于室温搅拌过夜后，过滤回收（1S＊，2S＊）标题产物（2.11g）。
NMR        7.46-7.17（m，7H），6.84（d，J＝7Hz，2H），4.18（d，J＝11Hz，1H），2.86（br        t，1H），2.77（s，2H），2.70-2.42（m，4H），1.89-1.55（m，6H），1.30-1.13（m，3H），1.10（d，J＝8.6Hz，18H），0.75（d，J＝6Hz，3H）.
浓缩滤液，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水提取（2×），再用盐水提取，硫酸钙干燥，浓缩得2.33g浅黄色固体，经硅胶闪层析（2×6吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱），先得1.4g主要为（1S＊，2S＊）的产物，接着得0.46g（1R＊，2S＊）产物。
NMR        7.33-7.11（m，7H），6.82（d，J＝8.6Hz，2H），4.77（d，J＝4Hz，1H），2.80-2.39（m，5H），1.88-1.43（m，6H），1.31-1.13（m，8H），1.08（d，J＝6.7Hz，18H），0.84（d，J＝6.9Hz，3H）.
实施例18
（1R＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇
按实施你3的方法，层析，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，使上一实施例的（1R＊，2S＊）标题产物（0.46g，0.92mmol）转化为0.42g（74%）本标题产物的一水合物，m.p.＝173-174℃。NMR（DMSO d6加入D2O）7.21-7.12（m，5H），7.04（d，J＝7.6Hz，2H），6.64（d，J＝8.6Hz，2H），4.64（d，J＝8.6Hz，1H），2.59（S，2H），2.59-2.49（m，5H一部分为NMR溶剂），1.50-1.31（m，4H），0.82（d，J＝7Hz，3H），元素分析：C 70.26，H 7.96，N 3.85，计算值（-水合物）：C 70.17，H 8.13，N 3.90。
实施例19
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氟-苯基）-1-丙酮
按实施例10的方法制备标题产物，得率80%，用醚重结晶，m.p.＝119.5-120℃，元素分析：C        73.41，H        7.08，N        4.03，计算值：C        73.87，H        7.09，N        4.10。
实施例20
（1S＊，2S＊）-和（1R＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氟苯基）-1-丙醇
按实施例17的方法制备标题产物，用硅胶闪层析分离（先用乙酸乙酯-己烷，后用甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱）。先洗脱出固体状1S＊，2S＊产物，得率为84%，用乙醇/醚重结晶，m.p.＝153.5-154.5℃，元素分析：C 73.53，H 7.67，N 4.08，计算值：C 73.44，H 7.63，N 4.08。
第二次洗脱出1R＊，2S＊产物，得率为15%，用乙醇/醚重结晶，m.p.＝145-146℃，元素分析：C 73.18，H 7.59，N 4.06，计算值：C 73.44，H 7.63，N 4.08。
实施例21
2-（3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-（4-苄氧基苯基）-1-丙酮
按实施例1的方法，由4-苄氧基-α-溴苯基·乙基酮制得标题产物，经硅胶闪层析后得率为40-60%。
NMR        8.34（d，2H），7.56-7.45（m，7H），7.20（d，3H），7.03（d，2H），6.36（s，1H），5.14（s，2H），4.13（q，1H），3.56-3.30（m，2H），2.81（t，1H），2.70-2.40（m，2H），2.10-1.76（m，3H），1.66（m，1H），1.45（d，3H）.
实施例22
（1S＊，2S＊）-2-（3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-（4-苄氧基苯基）-1-丙醇
按实施例3的方法反应1.25小时，制得标题产物，通过硅胶闪层析纯化，m.p.＝145-148℃，元素分析：C        81.69，H        7.46，N        3.02计算值：C        81.97        H        7.57，N        3.19。
实施例23
（1S＊，2S＊）-2-（3-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇
将上一实施例的标题产物（0.23g，0.523mmol）溶于四氢呋喃（20ml）中，冷却至-78℃，将氨30ml）通入该溶液中，分三次加入钠（0.06g，2.6mmol），逐渐形成蓝色溶液，10分钟后，加入过量氯化铵使反应停止，该混合物可升温至室温，随之蒸去氨。残留混合物浓缩，用乙酸乙酯提取残留物，过滤和浓缩，得0.24g油质固体，经硅胶闪层析（6×1吋，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，接着用甲醇冲洗），先回收起始原料，接着回收产物（0.071g），该产物通过乙酸乙酯/己烷重结晶进一步纯化，在这过程中，又分离出另一部分产物，而该产物（0.005g白色固体产物）为1∶3苄基差向异构体混合物，
NMR        7.30-7.10（m，7H），6.72（J＝8.5Hz）and        6.71（J＝8.6Hz）（重叠的双峰对d，total        2H），4.11（d，J＝8.6Hz，1H），3.45（s，1H），3.31        and        3.24（一对的s，1H），2.73（J＝7.3Hz）and        2.48（J＝7.2Hz）（一对的d，2H），2.61（quintet，J＝7.6Hz，1H），2.11（m，1H），1.86-1.17（m，10H），0.81（d，J＝6.7Hz，3H）.HRMS        352.2276，calcd.for        MH+352.2278.
实施例24
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氯苯基）-1-丙酮
按实施例10的方法，由4-氯-α-溴苯基·乙基酮制备标题产物，得率为72%，用硅胶闪层析纯化，用醚重结晶，m.p.＝135.5-136℃，元素分析：C        70.11，H        6.70，N        3.85，计算值：C        70.48，H        6.76，N        3.91。
实施例25
（1S＊，2S＊）-和（1R＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶 子基）-1-（4-氯苯基）-1-丙醇
按实施例17的方法制备标题产物，用同样的层析方法进行分离，得到1S＊，2S＊产物，得率70%，m.p.＝159.5-160.5℃（乙醇/醚），元素分析：C 70.13，H 7.50，N 3.91计算值：C 70.08 H 7.28，N 3.89。
1R＊，2S＊产物的得率为7%，m.p.＝150.5-151.5℃（乙醇/醚），元素分析：C 69.62，H 7.38，N 3.92，计算值：C 70.08，H 7.28，N 3.89。
实施例26
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氯苯基）-1-乙酮
按实施例10的方法，由4-氯-α-溴苯乙酮制备标题产物，得率为76%。
NMR        7.93（d，J＝8.5Hz，2H），7.39（d，J＝8.6Hz，2H），7.31-7.16（m，5H），3.74（s，2H），2.74（s，2H），2.73-2.71（m，2H），2.43（dt，J＝11.5，2.4Hz，2H），1.80（dt，J＝12.7，4.3Hz，2H），1.50（br        d，J＝13.8Hz，2H）.
实施例27
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氯苯基）乙醇
按实施例17的方法，由4-氯-α-溴苯乙酮制备标题产物（得率为83%），用乙醇/醚重结晶，m.p.＝151-152℃。
NMR        7.34-7.18（m，9H），4.67（dd，J＝10.5，3.5Hz，1H），4.18（br        s，1H），2.89-2.86（m，1H），2.76（s，1H），2.68-2.47（m，3H），2.41-2.31（m，2H），1.73（dq，J＝13.3，4.4Hz，2H），1.58-1.50（m，2H），1.24（s，1H）.
实施例28
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氟苯基）-1-乙酮
按实施例10的方法，由4-氟-α-溴苯乙酮制备标题产物（收率：59%）。
NMR        8.05-7.99（m，2H），7.33-7.04（m，7H），3.76（s，2H），2.83-2.71（m，4H），2.43（dt，J＝11.5，2.1Hz，2H），1.82（dt，J＝12.7，4.3Hz，3H），1.51（br        d，J＝11.5Hz，2H）.
实施例29
2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氟苯基）-1-乙醇
按实施例17的方法制备标题产物（得率85%），用乙醇/醚重结晶，m.p.＝144.5-146℃。
NMR        7.35-7.25（m，5H），7.19（d，J＝6.4Hz，2H），7.01（t，J＝8.7Hz，2H），4.67（dd，J＝10.5，3.5Hz，1H），4.18（br        s，1H），2.88（br        d，J＝11.2Hz，1H），2.76（s，2H），2.68-2.31（m，5H），1.81-1.66（m，2H），1.58-1.50（m，2H），1.28（s，1H）.
实施例30
内-1-（4-（三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-2-（3′-苯基螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-环氧乙烷]-8-基）-丙酮
在四氢呋喃（80ml）中合并下述制备13的标题产物（0.72g，3.34mmol）、制备10的标题产物（1.29g，3.35mmol）和碳酸钾（0.93g，6.7mmol），并回流30小时，冷却，用硅藻土过滤。滤液浓缩后用硅胶层析（乙酸乙酯/己烷梯度洗脱），得到0.77g（44%）标题产物为非对映体混合物。可看到环氧化物质子的NMR谱：δ3.65，3.60ppm。
用同样方法，由制备13的其它异构体制备相应的外异构体，得率为37%。可看到非对映体产物的混合物中环氧化物质子的NMR谱：3.80和3.86ppm。
实施例31
内和外-（1S＊，2S＊）和（1R＊，2S＊）-1-（4-三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-2-（3′-苯基螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-环氧乙烷]-8-基）-1-丙醇
按实施例17的方法，由上一实施例的内型标题产物制备本实施例的内型标题产物的混合物，得率为82%。通过闪层析纯化，快速洗脱的是（1S＊，2S＊）异构体。
NMR        7.34-7.23（m，5H），7.17（d，J＝8.5Hz，2H），6.82（d，J＝8.5Hz，2H），4.02（d，J＝8Hz，1H），3.65（s，1H），3.45（br        s，1H），3.28（br        s，1H），2.65（quintet，J＝7.2Hz，1H），2.54（dd，J＝13.8，3.2Hz，1H），2.15（q，J＝8.6Hz，2H），1.93-1.72（m，4H），1.40（d，J＝13.8Hz，2H）.
较慢洗脱的是含（1S＊，2S＊）异构体的（1R＊，2S＊）异构体混合物，（1R＊，2S＊）异构体的特征NMR：4.81ppm（br S，1H）。
按同样方法，由上一实施例的外异构体制备相应的外异构体（得率为82%）为（1S＊，2S＊）和（1R＊，2S＊）异构体（3∶1）的混合物。可看到环氧化物质子的NMR谱：3.86和3.82ppm。
实施例32
内-（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（3′-苯基螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-环氧乙烷]-8-基）-1-丙醇
按实施例3的方法，将上一实施例的内-（1S＊，2S＊）标题产物转化为本实施例标题产物，得率为62%，m.p.＝204.5-205℃（用氯仿/己烷纯化。
NMR        7.32-7.25（m，5H），7.17（d，J＝8.4Hz，2H），6.73（d，J＝6.6Hz，2H），5.25（br        s，1H），4.01（d，J＝8.2Hz，1H），3.66（s，1H），3.47（br        s，1H），3.31（br        s，1H），2.65-2.54（m，2H），2.16（d，J＝8Hz，2H），1.89-1.73（m，3H），1.44（br        d，J＝13.9Hz，1H），1.24（br        d，J＝14Hz，1H），0.83（d，J＝6.7Hz，3H）.
实施例33
内-（1S＊，2S＊）-2-（3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-（4-（三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-1-丙醇
将实施例31的内-（1S＊，2S＊）/（1R＊，2S＊）混合物（0.19g，0.36mmol）溶于四氢呋喃（20ml）中，冷却至-78℃，将氨气（30ml）通入该溶液，在1小时内将钠金属（0.08g）以小块形式加入，这时，该混合物转变呈深蓝色。将该反应物再搅拌10分钟，然后用固体氯化铵使反应停止，蒸去氨气，将残留混合物于乙酸乙酯和水中分配，用新鲜乙酸乙酯提取水层，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩得到0.18g（95%）浅黄色油状物，用硅胶闪层析纯化（乙酸乙酯/己烷梯度洗脱），得到0.1g无色油状（1S＊，2S＊）标题产物。
NMR        7.33-7.25（m，3H），7.18（d，J＝8.3Hz，4H），6.84（d，J＝8.4Hz，2H），4.09（d，J＝7.5Hz，1H），3.42（br        s，1H），3.13（br        s，1H），2.70-2.58（m，3H），2.11-1.91（m，4H），1.73-1.51（m，4H），1.30-1.16（m，5H），1.09（d，J＝6.9Hz，18H），0.86（d，J＝6.7Hz，3H）.
实施例34
内-（1S＊，2S＊）-2-（3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇
按实施例3的方法，将上一实施例的标题产物转化为本实施例的标题产物，闪层析后得率为38%，用乙酸乙酯/己烷重结晶，m.p.＝162-163℃，
13C-NMR 156.97，138.80，135.86，131.73，129.11，128.70，127.07，115.58，76.09，71.74，64.64，62.36，54.62，52.97，45.82，45.68，29.28，28.85，14.50.
按上一实施例的方法，将实施例32的标题产物转化为相同产物。
实施例35
外-（1S＊，2S＊）和（1R＊，2S＊）-1-（4-羟基基）-2-（3′-苯基螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-环氧乙烷]-8-基）1-丙醇
按实施例3的方法，将实施例31的外-（1S＊，2S＊）/（1R＊，2S＊）混合物转化为本实施例标题产物的混合物，得率为93%，通过闪层析分离（1S＊，2S＊）异构体，用醚/己烷重结晶，m.p.＝115-117℃。在层析的后期洗脱液中获得较少量（约25%）的（1R＊，2S＊）异构体，也用醚/己烷重结晶，m.p.＝107-110℃。
实施例36
1-（4-（三异丙基甲硅烷基氧基）苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-丙酮
按实施例1的方法，将4-羟基-4-苯基-哌啶转化为本实施例标题产物（如澄清油），得率为37%，
NMR        8.03（d，J＝8.5Hz，2H），7.47（d，J＝8Hz，2H），7.33（t，J＝7.5Hz，2H），7.26-7.24（m，1H），6.89（d，J＝8.5Hz，2H），4.08（q，J＝7.5Hz，1H），2.90-2.60（m，2H），2.25-2.10（m，2H），1.85-1.75（m，2H），1.65-1.55（m，2H），1.32-1.22（m，6H），1.10（d，J＝7Hz，18H）.
实施例37
（1S＊，2S＊）-1-（4-三异丙基甲硅烷基氧基）苯基-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-丙醇
按实施例17的方法，将上一实施例的标题产物转化为本实施例的标题产物，得率为87%，
mp        148-151℃;NMR        7.52（d，J＝7Hz，2H），7.38（t，J＝7Hz，2H），7.30-7.25（m，1H），7.19（d，J＝8.5Hz，2H），6.84（d，J＝8.5Hz，2H），4.23（d，J＝9.5Hz，1H），3.13-3.02（m，1H），2.80-2.58（m，3H），2.30-2.08（m，2H），1.90-1.78（m，2H），1.29-1.17（m，3H），1.09（d，J＝7Hz，18H），0.79（d，J＝6.5Hz，3H）.
实施例38
（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-丙醇
按实施例3的方法，由上一实施例的标题产物制备本实施例的标题产物（得率为65%），用乙醇重结晶，m.p.＝202-204℃，元素分析：C 71.95，H，8.09，N 4.26，计算值：0.5 C2H5OH，C 71.97，H 8.05，N 4.00。
实施例39-76
采用上述诸实施例介绍的方法，制备下述各化合物，在最终步骤获得具体的纯化产品：
39.2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-羟苯基）乙醇，42%，m.p.＝98-99℃（用乙醇纯化）。
40.（1S＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-甲氧苯基）-1-丙醇，36%，m.p.＝145.5-146℃（用乙醇/醚纯化）。
41.（1S＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-羟苯基）-1-戊醇，55%，m.p.＝158-159℃（用乙醇/醚纯化）。
42.（1S＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4 -羟苯基）-1-戊醇，37%，m.p.＝156-157℃（用醚纯化）。
43.（1S＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-羟苯基）-1-丁醇，53%，m.p.＝190-191℃（用乙醇纯化）。
44.（1S＊，2S＊）-2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-甲氧苯基）-1-丁醇，61%，m.p.＝143-144℃（用硅胶闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱）。
45.2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（4-氰基-苯基）-乙醇，52%，m.p.＝142-143℃（用乙醇/醚/己烷纯化）。
46.2-（4-苄基-4-羟基哌啶子基）-1-（2-羟苯基）乙醇，43%，m.p.＝172-173.5℃（用乙醇纯化）。
47.2-（4-苄基-3-羟基哌啶子基）-1-（3-羟苯基）乙醇，76%，m.p.＝198-199℃（用乙醇纯化）。
48.1-（4-氯苯基-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，63%，m.p.＝155.5-157℃（用乙醇/醚纯化）。
49.（1S＊，2S＊）-2-（4-（4-氯苯基）-4-羟基哌啶子基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇，58%，m.p.＝204-206℃（用乙酸乙酯纯化）。
50.2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-（2-噻吩基）乙醇，54%，m.p.＝167-168℃（用乙醇纯化）。
51.（1S＊，2S＊）-外-1-（4-羟苯基）-2-（3-（2-噻吩硫基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙醇，38%，m.p.＝127.5-129℃（用乙酸乙酯/己烷纯化）。
52.（1R＊，2S＊）-外-1-（4-羟苯基）-2-（3-（2-噻吩硫基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙醇，19%，m.p.＝141-142.5℃（用乙酸乙酯纯化）。
53.（1S＊，2S＊）-外-2-（3-（4-氯苯硫基）-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-8-基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇，84%，m.p.＝181-182.5（用乙酸乙酯纯化）。
54.（1R＊，2S＊）-外-2-（3-（4-氯苯硫基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇，94%，m.p.＝154-156（用乙酸乙酯/己烷纯化）。
55.（1S＊，2S＊）-外-1-（4-羟苯基-2-（3-（4-甲氧苯基硫基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙醇，55%，m.p.＝118-119℃（用乙酸乙酯/己烷纯化）。
56.（1R＊，2S＊）-外-1-（4-羟苯基-2-（3-（4-甲氧基苯硫基）-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）-1-丙醇，37%，m.p.＝72-75℃（用硅胶闪层析，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱和己烷研制）。
57.1-（4-三氟甲基苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，34%，m.p.＝152-153℃（用乙醇/醚纯化）。
58.1-（4-乙酰氨基苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，34%，m.p.＝217.5-218℃（用乙醇纯化）。
59.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基-2-[4-羟基-4-（2-苯乙基）哌啶子基]-1-丙醇，51%，m.p.＝200-201℃（用乙酸乙酯纯化）。
60.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基-2-[4-羟基-4-（3-苯丙基）哌啶子基]-1-丙醇，46%，m.p.＝200.5-201℃（用乙酸乙酯纯化）。
61.（1S＊，2S＊）-2-[4-（4-氟苯基）-4-羟基哌啶子基]-1-（4-羟苯基）-1-丙醇，37%，m.p.＝197-198℃（用乙酸乙酯纯化）。
62.1-（4-氰基苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，51%，m.p.＝140-140.5℃（用乙醇/醚纯化）。
63.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-[4-羟基-4-（4-甲基苯基）哌啶子基]-1-丙醇，41%，m.p.＝188-189℃。
64.1-（4-氨基甲酰苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，23%，m.p.＝213.5-215℃（用乙醇纯化）。
65.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（3-内-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基）-1-丙醇，60%，m.p.＝216-217℃（用乙醇/醚纯化）。
66.（1S＊，2S＊）-1-（4-氟苯基-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-丙醇，44%，m.p.＝177-179℃（用乙醇纯化）。
67.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基]-1-丙醇，25%，m.p.＝152-155℃（用乙醇纯化）。
68.（1S＊，2S＊）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-苯基-1-丙醇，50%，m.p.＝149-152℃（用乙酸乙酯/己烷纯化）。
69.（1S＊，2S＊）-1-（4-氯苯基-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-丙醇，38%，m.p.＝192-194℃（用乙醇纯化）。
70.1-（4-氨基苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，47%，m.p.＝156.5-158℃（用乙酸乙酯/醚纯化）。
71.（1S＊，2S＊）-2-（3-苄基-3-羟基吡咯烷基）-1-（4-羟苯基）-1-丙醇，71%，m.p.＝134-136℃。
72.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（3-羟基-3-苯基吡咯烷基）-1-丙醇，56%，m.p.＝74-78℃。
73.（1S＊，2S＊）-1-（4-氯苯基）-2-[4-羟基-4-（2-苯乙基）哌啶子基]-1-丙醇，33%，m.p.＝152-154℃（用乙醇纯化）。
74.（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-[4-羟基-4-（4-苯丁基）哌啶子基]-1-丙醇，44%，m.p.＝191-192（用乙醇纯 化）。
75.1-（4-羧苯基-2（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇，98%，m.p.＝254.5-255℃（用H2O纯化）。
76.2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-[4-（甲氧羰基）苯基]乙醇，57%，m.p.＝138.5-139.5℃（用乙醇/醚纯化）。
实施例77
（R-1-（4-氯苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇
在充氮和搅拌下，将4-羟基-4-苯基哌啶（177mg，1mmol）溶于无水四氢呋喃（13ml）中，搅拌下，冷却至-15℃，3分钟内滴入丁基锂（0.8ml，2mmol，2.5N）。将（-）R-1-（4-氯苯基）环氧乙烷[155mg，1mmol;J.Am.Chem.Soc.109，7925（1987）;J.Org，CHem.53，2861（1988）]溶于1ml四氢呋喃中，（用1ml冲洗水）加到该冷却的反应物中，将混合物升温至室温，最后回流过夜，冷却至室温，用固体碳酸氢钠使反应停止，粗制反应物直接用硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。小心地用硅胶重层析含产物的洗脱液，用50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到112mg（33%）油质泡沫产物，用醚-己烷研制，得到15.2mg奶油色产物，m.p.＝110-113℃，[α]D＝-18°。
用相同方法，由（+）-S-1-（4-氯苯基）环氧乙烷制备除旋转方向之外，具有相同物理性质的（S）-1-（4-（氯苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）乙醇。
实施例78
对映异构体（1S，2S）和（1R，2R）-1-（4-羟苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶子基）-1-丙醇
将（+）-酒石酸（300mg，2mmol）溶于30ml温热甲醇中，同时 加入外消旋1S＊，2S＊-1-（4-羟苯基）-2-（4-羟基-4-苯基哌啶基）丙醇（655mg，2mmol），搅拌和温热得到的无色均匀溶液，于室温静置24小时，得到319mg（66%）白色松软沉淀物，该产物用甲醇重结晶，得到263mg白色固体状右旋标题产物的（+）-洒石酸盐，m.p.＝206.5-207.5℃，[α]D＝-36.2℃。将该盐（115mg）加到50ml饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯（5ml）和该混合物剧烈搅拌30分钟，水相用乙酸乙酯反复提取，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩，将褐色残留物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到32mg（39%）白色右旋标题产物，m.p.＝203-204℃，[α]＝+56.9°，元素分析计算值：C20H25NO3：C，73.37;H，7.70;N，4.28。实验值：C，72.61;H，7.45;N，4.21。
将上述制备（+）-洒石酸盐的滤液与100ml饱和碳酸氢钠水溶液反应，用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩得到380mg回收的起始物料（部分被溶解），如上所述，将该物料与（-）-酒石酸（174mg）在甲醇（30ml）中反应，静置24小时后，过滤得到320mg（66%）产物，再用甲醇重结晶，产生239mg左旋标题产物（-）-酒石酸盐，m.p.＝206.5-207.5℃，[α]D＝+33.9°，用上述方法将后者转化为左旋标题产物，得率为49%，m.p.＝204-205℃，[α]D＝-58.4°，元素分析实验值：C，72.94;H，7.64;N，4.24。
实施例79
（1S＊，2S＊）-1-（4-羟苯基）-2-（1，2，3，6-四氢-4-苯基吡啶并）-1-丙醇
按实施例1，2，和3的方法，将4-（三异丙基甲硅烷基氧基）-α-溴苯基·乙基酮和1，2，3，6-四氢-4-苯基吡啶转化为本实施例标题产物，在最后步骤中得率为14%，m.p.＝208-211℃（分解）。
制备1
8-（2，2，2-三氯乙氧羰基）-3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
将苄基三苯基氯化＊（13.26g，34.1mmol）的四氢呋喃（400ml）溶液冷却至-78℃，加入丁基锂（13.6ml        2.5M己烷溶液，34mmol），所得橙色不均匀混合物于-78℃搅拌5分钟，然后升温至0℃，该溶液逐渐变成近乎均匀的红色，将N-2，2，2-三氯乙氧羰基托品酮（7.1g，23.3mmol;Montzka        et        al.，Tetrahedron        Letters，vol，14，p.1325，1974）加入四氢呋喃（20ml，和20ml冲洗水）中，使反应物回流4天，冷却，过滤，浓缩滤液，得到粘性棕色油，用硅胶闪层析（3×6吋），先用己烷、后用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到7.87g白色固体产物（74%），m.p.＝88-89℃。
ir（KBr）3437，2958，1700，1445，1425，1321，1125，711.
元素分析：C        54.89，H        4.82，N        3.77，计算值：C        54.49，H        4.84，N        3.74.
制备2
3-苯基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
将上一制备的标题产物（1.0g，2.67mmol）、锌粉（0.88g，13.46mmol）和乙酸（50ml）的混合物搅拌过夜，然后在70℃加热22小时，冷却，浓缩。残留物于醚/乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配，将该混合物搅拌30分钟，用硅藻土过滤，分离水相，用乙酸乙酯进一步提取（2×），合并有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩得到0.5g浅黄色油状物，将该油溶于10%HCl进一步纯化，这酸溶液用乙酸乙酯提取（2×），酸性层用氢氧化钠在冰中中和，并反提取到乙酸乙酯中，有机层用硫酸钙干燥，浓缩，得到0.24g（48%）浅黄色油状物。
NMR        7.24（m，2H），7.13（d，J＝6.6Hz，3H），6.28（s，1H），3.52（br        d，J＝28.2Hz，2H），2.56（t，J＝15.4Hz，3H），2.26（d，J＝14.7Hz，1H），2.12（d，J＝13.9Hz，1H），1.64（m，3H），1.40（m，1H）.
另外，通过丙酮溶液与氯化氢气体反应，使该产物转化为其盐酸盐。
制备3
4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）苯基·乙基酮
将4-羟基苯基·乙基酮（15g，100mmol）和咪唑（17g，250mmol）溶于二甲基甲酰胺（50ml）中，于室温滴入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物（19.6g，130mmol）的二甲基甲酰胺（40ml）溶液，将该混合物搅拌18小时，然后用水（300ml）稀释，用醚提取（4×200ml），合并醚层，用1MLicl和盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩到呈油质固体，用硅胶闪层析，1∶10乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到26g标题产物，通过短馏程蒸馏进一步纯化，得到23.2g（88%）白色吸湿性固体状纯的标题产物，m.p.＝30-31℃，NMR：7.76（d，J＝Hz，2H），6.74（d，J＝Hz，2H），2.82（q，J＝Hz，2H），1.09（t，J＝Hz，3H），0.87（S，9H），0.11（S，6H）。
制备4
4-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-α-溴苯基·乙基酮
将4-（叔丁基二甲硅烷基氧基）苯基·乙基酮（20g，75.8mmol）溶于乙酸（300ml）中，滴入溴（3.9ml），75.8mmol溶于30ml乙酸中），该橙色溴持续约1分钟，然后加入溴时，该反应物即快速脱色，再搅拌1小时，浓缩，残留物用硅胶层析（己烷洗脱），得到7.12g油质产物，NMR 7.92（d，J＝9Hz，2H），6.86（d，J＝9Hz，2H），5.22（q，J＝6.5Hz，1H），1.85（d，J＝6.5Hz，3H），0.96（s，9H），0.22（s，6H）.13C NMR 76.73，59.55，40.47，38.59，37.68，25.42.
制备5
邻-甲磺酰托品酮
将托品酮（14.2g，100ml）溶于二氯甲烷（210ml）中，加入三乙胺（23ml，160mmol），快速滴入甲磺酰氯（9.3ml，120mmol），使该二氯甲烷溶液缓慢回流，接着搅拌1小时，依次用冷的0.5摩尔氢氧化钠、水和盐水提取，通过相分离纸过滤干燥，浓缩得到13.8g（65%）黄色油状标题产物。
NMR        4.88（t，J＝5Hz，1H），3.10-3.05（m，2H），2.94（s，3H），2.22（s，3H），2.20-2.10（m，2H），2.02-1.88（m，6H）.
制备6
3-苯硫基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
将氢化钠（60%溶于油中;2.77g，69mmol）用己烷洗涤（3×），然后悬浮于四氢呋喃（300ml）中，于5分钟内滴入苯硫酚（6.5ml，63mmol）的四氢呋喃（25ml）溶液，随之逸出氢气，将形成的乳白色悬浮液搅拌10分钟，同时加入邻-甲烷黄酰基-托品（13.8g，63mmol溶于25ml四氢呋喃中），将该混合物回流过夜，冷却，通过硅藻土过滤，用醚洗涤，滤液用乙酸乙酯稀释，依次用冷的1M氢氧化钠、水和盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩得到11.48g（78%）黄色固体状标题产物，
NMR 7.50-7.18（m，5H），3.32-3.21（m，1H），3.15-3.09（m，2H），2.25（s，3H），2.02-1.94（m，2H），1.79-1.72（m，4H），1.60-1.51（m，2H）;13C NMR 134.8，132.3，128.8，126.9，61.16，39.21，38.38，37.72，26.42.
制备7
3-苯硫基-8-（2，2，2-三氯乙氧基羰基）-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷
将上一制备的标题产物（11.48g，49.3mmol）和碳酸钾（0.75g，5.4mmol）与苯（200ml）混合，快速加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯（7.5ml，54.4mmol），使该反应物回流2小时，冷却，过滤，浓缩，将橙色油状残留物溶于二氯甲烷中，依次有饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩，残留物用硅胶闪层析纯化（依次用己烷、5%乙酸乙酯/己烷洗脱），先得到上一反应中未反应的苯硫酚，然后得到黄色油状标题化合物（13g，67%）;NMR：7.42-7.23（m，5H），4.72（ABq，J＝12Hz，2H），4.35-4.30（m，4H），2.73（heptet，J＝6Hz，1H），2.05-1.68（m，6H）。该油用己烷研制而固化;m.p.＝83-84.5℃;元素分析：C        48.47，H        4.58，N        3.49，计算值：C        48.68，H        4.60，N        3.55。
制备8
3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
将上一制备的标题产物（13.0g，33mmol）溶于乙酸（400ml）中，加入锌粉（11g，168mmol），将该混合物加热至100℃过夜，然后浓缩，残留物分溶于二氯甲烷和碳酸氢钠中，所得乳浊液通过硅藻土澄清，进行层分离，有机层通过相分离滤纸进行干燥，浓缩得到6.1g（84%）黄油状标题产物，用标准方法固化，
NMR 7.38-7.36（m，2H），7.29-7.20（m，3H），3.52（s，2H），3.36（heptet，J＝6Hz，1H），1.94-1.54（m，8H）;13C NMR 134.0，132.43，128.83，127.06，54.93，40.81，39.01，28.98.
制备9
4-（三异丙基甲硅烷氧基）苯基·乙基酮
采用制备3的方法，将4-羟基苯基·乙基酮和三异丙基甲硅烷基氯化物转化为澄清油状本标题产物，得率为100%，
NMR        7.87（d，J＝8.5Hz，2H），6.89（d，J＝8.5Hz，2H），2.94（q，J＝7Hz，2H），1.32-1.15（m，3H），1.20（t，J＝7Hz，3H），1.09（d，J＝7Hz，18H）.
制备10
4-（三异丙基甲硅烷氧基）-α-溴苯基·乙基酮
将上一制备的标题产物（60.63g，198mmol）溶于四氯化碳（1100ml）中，滴入溴溶液（11ml，210mmol），溶于60ml四氯化碳中），加入一部分溴溶液后没有任何易见脱色作用，15分钟后，分2次加入乙酸（1.0ml），在20分钟内该溶液开始脱色，以中等速度完成该添加过程。将该混合物搅拌15分钟以上，然后，借助于氮气流除去部分挥发性的溴化氢，将反应物倒入水中（600ml），进行层分离，该有机层依次用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，硫酸钙干燥，浓缩得到76.2g（100%）黄色澄清油状本标题产物，
NMR        7.94（d，J＝9Hz，2H），6.91（d，J＝9Hz，2H），5.24（q，J＝6.5Hz，1H），1.87（d，J＝6.5Hz，2H），1.33-1.17（m，3H），1.10（d，J＝7Hz，18H）.
制备11
4-氟-α-溴苯基·乙基酮
按制备4的方法制备标题产物，蒸馏后得率为86%，用乙醇重结晶，得到白色结晶固体，m.p.＝33-34℃，元素分析：C        46.67，H        3.38，计算值：C        46.78，H        3.49。
制备12
4-氯-α-溴苯基·乙基酮
按制备10的方法制备标题产物，得率为98%，用乙醇重结晶，m. p.＝78-79℃，元素分析：C        43.74，H        3.17，计算值：C        43.67，H        3.26。
制备13
内-和外-8-（2，2，2-三氯乙氧基羰基）-3′-苯基螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，2′-环氧乙烷
将制备2的标题产物（5.0g，13.34mmol）溶于二氯甲烷（80ml）中，加入间一氯过苯酸（2.71g，13.35mmol，85%纯度），于室温搅拌过夜后，该混合物依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水提取，通过相分离纸干燥，浓缩得到5.3g澄清黄色油状物，后者经硅胶层析（乙酸乙酯/己烷梯度洗脱）纯化，洗提回收的起始原料，先得到快速洗脱的内环氧化物产物（2.23g，42.8%），m.p.＝78-79℃，元素分析：C        52.75，H        4.44，N        3.20，计算值：C        52.26，H        4.64，N        3.59;最终得到慢速洗脱的外环氧化物产物（2.32g，44.5%），m.p.＝107-108℃，元素分析：C        52.34，H        4.40，N        3.54，计算值：如内异构体。
制备14
内-和外-3′-苯基螺[8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-3，2′-环氧乙烷]
将上一实施例的快速洗脱的内产物（1.55g，3.97mmol）溶于四氢呋喃（30ml）中，加入锌粉（9.3g，142mmol）和1molar磷酸二氢钾（10ml），搅拌过夜后，用水（10ml）稀释，用碳酸钠将pH值调至10-11，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯和水洗涤，合并滤液和洗涤液，分离出水层，用新鲜的乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钙干燥，洗提得到0.85g（100%）黄色油状内-标题产物。短路蒸馏（110-115℃浴温，0.5mm）得到无色澄清油状内标题产物。
NMR        7.34-7.23（m，5H），3.63-3.60（m，2H），3.55（m，1H），2.36（dd，J＝14.1，3.5Hz，1H），2.17-2.12（m，2H），1.83-1.81（m，2H），1.70-1.61（m，2H），1.42（dt，J＝11.9，2.2Hz，1H），1.18（dt，J＝14.5，2.3Hz，1H）.HRMS        215.1301，计算值：215.1308.
采用相同的方法，将由上一制备方法得到的慢速洗脱的异构体转化为相应的外异构体，得率为96%，通过短路蒸馏纯化（110-125℃浴温，0.8mm），m.p.＝114.5-116℃，元素分析：C        77.97，H        8.05，N        6.44，计算值：C        78.10，H        7.96，N        6.51。

Claims (10)

1、制备式(Ⅰ)化合物及其在药物上可接受酸成盐的方法，式(Ⅰ)如下：
Figure 901037125_IMG2
式中
R是H，(C1-6)烷基，(C2-6)链烯基或(C2-6)炔基；
Q是S或CH=CH；
X是氢，(C1-3)烷基，卤素，OR1，OCOR1，CO2R1，SR1，NHR1，NHCOR1，CONH2或CN；
R1是氢或(C1-3)烷基；
y是y1连接在一起，为
Figure 901037125_IMG3
或者y和y1是分开的，y是氢或OH，y1是：
Figure 901037125_IMG4
或者y是氢，y1是
Figure 901037125_IMG5
n是0，1，2或3；
m是0，1，2，3或4；
Q1分别是上述定义Q的基团；
X1分别是上述定义X的基团；
Z是O，S，SO或SO2；
该方法包括：用氢化还原式Ⅳ化合物，式Ⅳ如下：
式中X2是氢，(C1-3)烷基，卤素，OR1，OR2，COOR1，OCOR1，SR1，SR2，NHR4，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN；
Q、R和R1的定义同前；
R是常用的羟基或硫醇保护基；
R是常用的氨基保护基；
y和y连接在一起，表示
Figure 901037125_IMG7
或者y5和y6是分开的，y5是氢或OH，y6是
或者y5是氢，y6是
n，m，Q1和Z的定义同前；
X3分别是上述定义X2的基团，
Z是O，S，SO或SO2；
并且，当X或X1是OH，SH或NMR1，和X2或X3是OR2，SR2或NR1R3时，按照惯例除去所述保护基R2或R3。
2、按权利要求1的方法，其中R是相对立体化学为1S＊、2S＊的甲基：
3、按权利要求2的方法，其中Q是CH＝CH，X是4-羟基，Y和Y′彼此分开。
4、按权利要求3的方法，其中Y是H或OH，Y′是苄基。
5、制备式Ⅱ化合物及其在药物上可接受酸成盐的方法，式Ⅱ如下：
式中D是
Figure 901037125_IMG12
R是H，（C1-6）烷基，（C2-6）链烯基或（C2-6）炔基;
Q是S或CH＝CH;
X是氢，（C1-3）烷基，卤素，OR1，OCOR1，CO2R4，SR4，NHR1，NHCOR4，CONH2或CN;
R1是氢或（C1-3）烷基;
Y2是Y3接在一起，为
或者Y2和Y3是分开的，Y2是OH，Y3是
Q′分别是上述定义Q的基团;
X′分别是上述定义X的基团;
n是0，1，2或3;
m是0，1，2，3或4;
该方法包括：用氢化还原式Ⅴ化合物，并且当X或X1是OH，SH或NHR1，X2或X3是OR2，SR2或NR1R3时，用常规方法除去所述保护基R2或R3，式Ⅴ如下：
Figure 901037125_IMG15
式中E是：
Figure 901037125_IMG16
X2是氢，（C1-3）烷基，卤素，OR1，OR2，COOR4，OCOR1，SR4，SR2，NHR1，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN;
Q、R和R1的定义同前;
R2是常用的羟基或硫醇保护基;
R3是常用的氨基保护基;
Y7和Y8连接在一起，是
Figure 901037125_IMG17
或者Y7和Y8是分开的，Y7是氢或OH，Y8是
Figure 901037125_IMG19
X3分别是上述定义X2的基团，
Q1，n和m的定义同前;
6、按权利要求5的方法，其中Q是CH＝CH，X是4位被取代的苯环，并且是羟基，氟或氯，D是：
Figure 901037125_IMG20
Y2和Y3是分开的。
7、按权利要求6的方法，其中R是氢，X是4-羟基，Y3是苄基，2-苯乙基或3-苯丙基。
8、按权利要求7的方法，其中R是相对立体化学为1S＊，2S＊的甲基：
Figure 901037125_IMG21
9、制备式Ⅲ化合物及其在药学上可接受的酸成盐的方法，式Ⅲ如下：
Figure 901037125_IMG22
式中R是H，（C1-6）烷基，（C2-6）链烯基或（C2-6）炔基;
Q是Q′各自为S或CH＝CH;
X和X′各自为H，（C1-3）烷基，卤素，OR1，OCOR1，COOR4，SR1，NHR1，NHCOR1，CONH2或CN;
R1是H或（C1-3）烷基;
Y4是H，
Z是O，S，SO或SO2;
该方法包括：氢化还原式（Ⅵ）化合物，并且，当X或X1是OH，SH或NHR1，X2或X3是OR2，SR2或NR1R3时，按常规方法除去所述保护基R2或R3，式Ⅵ如下：
式中X2和X3各自为H，（C1-3）烷基，卤素，OR1，OR2，COOR1，OCOR1，SR1，SR2，NHR1，NR1R3，NHCOR1，CONH2或CN;
R，R1，Q，Q1，Y4和Z的定义同前;
R2是常用的OH或SH保护基;
R3是常用的氨基保护基。
10、按权利要求9的方法，其中Y4是氢，Q是CH＝CH，R是甲基，X是相对立体化学为1S＊，2S＊的4-羟基：
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