JPH035478A - 抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類 - Google Patents

抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類

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JPH035478A
JPH035478A JP2128116A JP12811690A JPH035478A JP H035478 A JPH035478 A JP H035478A JP 2128116 A JP2128116 A JP 2128116A JP 12811690 A JP12811690 A JP 12811690A JP H035478 A JPH035478 A JP H035478A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 口産業上の利用分野］ 本発明は、下記式（Ｉ）、（ｎ）および（ＩＩ）により
規定される神経保護性（抗虚血性および刺戟性アミノ酸
すセブタ阻害）２−ピペリジノ−１−アルカノール誘導
体類；その医薬上許容しうる塩；たとえばアルツハイマ
ー氏病、ハンチントン氏病およびパーキンソン氏病など
の発作もしくはＣＮＳ退行性病の治療におけるこれら化
合物の使用方法；並びに成る種のその中間体に関する。
降圧剤として啜市販のイフエンプロジルは、相対的な立
体化学式 を有するラセミ型のいわゆるａ−エリスロ化合物であっ
て、多数の近縁同族体もこれと共通する用途を有する［
カロン等、米国特許第３．５０９．１．６４号；カロン
等、ドラグ・リサーチ、第２１巻、第１９９２〜１９９
９頁（１９７１）］。極く最近、イフエンブロジルは抗
虚血性および刺戟性アミノ酸すセブタ阻害活性を有する
ことが示された［ボッチ等、ジャーナルφファーマコロ
ジカル・エキスベリメンタル・テラピー、第２４７巻、
第１２１１〜１２２１頁（１９８８）　、カーター等、
同誌、第１２２２〜１２３２頁（１９８８］］。同じく
、フランス特許第２５４６１６６号公報も参照すること
ができる。本発明により実質的に達成された目標は、こ
の種の良好な神経保護作用を有すると同時に、降圧作用
が低いか実質的にないような化合物を見出すことであっ
た。
成る種の構造上関連する　１−フェニル−３−（４−ア
リール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパツ
ール類も、鎮浦剤として有用であることが報告され［米
国特許第３．２９４．８０４号］、さらに　ｌ−［４−
（アミノ−およびヒドロキシ−アルキル）フェニル］−
２−（４ニヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−
アルカノールおよびアルカノン類は鎮痛、高血圧防止、
向精神もしくは抗炎症活性を有すると報告されている［
特開昭５３−２４７４号および特開昭５３−５９６７５
号］。
本発明は、式： ［式中、ＲはＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル。
（０２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アル
キニルであり； Ｘは水素、（Ｃ−Ｃ３）アルキル、ハロ。
１　　　　　　　　１　　　　　　　　１ＯＲ，０ＣＯ
Ｒ、Ｃｏ　　ＲＳＲ１ １ ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＮであり； Ｒは水素もしくは（Ｃ−Ｃ慨尭鴇り； ３ ＱはＳもしくはＣＨ＝Ｃ）！であり； ＹおよびＹｌは一緒になって式 であるか；またはＹおよびＹｌは別々であって、Ｙが水
素もしくはＯＨでありかつＹｌが１ であり； ２ Ｙ　およびＹ３は一緒になって式： ％式％ Ｑ１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘｌは独立し
て上記Ｘと同じ意味を有し；かっであるか；またはＹ　
およびＹ３は別々であって、Ｙ　がＯＨでありかつＹ３
が ＺはＯ，Ｓ、ＳｏもしくはＳ０２であるコの化合物； 式： ［式中、 Ｄは Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｘｌ Ｑ、Ｑ’ ｎおよびｍは 上記の意味を有する］ の化合物；並びに 式： ［式中、Ｙ　はＨであり；かつＲ，Ｒ，Ｑ。
Ｑｌ、Ｘ、ＸｌおよびＺは上記の意味を有する］の化合
物、さらにこれら化合物の医薬上許容しうる酸付加塩に
向けられる。
「医薬上許容しうる酸付加塩」とし）う表現番ヨ、限定
はしないが、たとえば塩酸塩、臭イヒ水素酸塩。
沃化水素酸塩、硝酸塩、酸性硫酸塩、二水素燐酸塩、メ
シル酸塩、マレイン酸塩およびコ／％り酸塩を包含する
ことを意図する。この種の塩類【よ、常法により化合物
（Ｉ）、（ＩＩ）もしく（よ（ｍ）の遊離塩基型を適す
る酸（一般に１モル当量）と溶剤中で反応させることに
より製造される。直接沈澱しないような塩は、一般に溶
剤の濃縮および／または非溶剤の添加によって単離され
る。
本発明の好適化合物は一般にＲをメチルとして宵し、か
つｉｓ　　、　　２Ｓ”すなわちスレオ相対立ネ 体化学配置をプロパツール連鎖の１−および２−位置に
有し、すなわち式： 整有する。
さらに、Ｒの意味とは無関係に、本発明の好適化合物は
ＹおよびＹ　或いはＹ２およびＹ３がそれぞれ別々であ
って、さらにＹもしくはＹ２がＯＨであり、或いはＹｌ
を −Ｚ（ＣＨＱｌ）Ｘ’、！：する式（Ｉ）もＬ＜２ は（■）を有し、或いは式（ＩＩＩ）を有する。全ての
場合、好適なＺはＳである。
さらに、本発明は医薬組成物、並びに中枢神経障害に罹
患した哺乳動物（特にヒト）の治療方法にも関し、この
方法は前記補乳動物に神経保護上有効量の式（Ｉ）、（
ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を投与することを特
徴とする。この種の組成物および方法は発作、アルツハ
イマー氏病、ノマーキンソン氏病、ハンチントン氏病お
よび中枢神経系の関連障害の治療に特に価値がある。
さらに本発明は、式： ％式％ Ｒ１は水素もしくは（Ｃ−Ｃ）アルキルで３ あり； Ｒ２慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
り； Ｒ３は慣用のアミノ保護基であり、 Ｙ５およびＹ６は一緒になって ［式中、Ａ及びＢは一緒にになって酸素であって、これ
らが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し、
またはＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢ
がヒドロキシであり；Ｘ　は水素、（Ｃ−０３）アルキ
ル、ハロ。
０ＲＯＲ０ＣＯＲＣ００Ｒ１ １２１ ＳＲＳＲＮＨＲＮＲ’Ｒ３ １２１ であるか；またはＹ５およびＹ６は別々であってＹ５が
水素もしくはＯＨでありかつＹ６が３ Ｘ　は独立して上記Ｘ２の意味を有し；ただしＡおよび
Ｂが別々である場合はＸ２およ２ びＸ　の少なくとも一方がＯＲ，ＳＲ２もしくはＮＲ１
Ｒ２であり； Ｚはｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳＯ２であり；Ｒ，Ｑ、Ｑす る］ の中間化合物； 式： ｎおよびｍは上記の意味を有す であり； Ｙ　およびＹ８は一緒になって であるか；またはＹ７およびＹ８ てＹ　がＯＨでありかつＹ８が ３ は別々であっ ［式中、Ｅは １　　　　２　　　　３ Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｑ、Ｑ１ ３ Ｘ　　、Ｘ　　、ｎおよびｍは上記の意味を有し、ただ
しＡおよびＢに関しては上記したと同様なただし書に従
う］ の中間化合物；並びに ０式中、全べての基は上記の意味を有し、ただしＡおよ
びＢに関しては上記したと同様なただし書に従う］ の中間化合物にも向けられる。
エンドとして特定した式（１）もしくは（ＩＶ）の化合
物は、ピペリジン環のエチレン架橋と同じ側にヒドロキ
シ基もしくはオキシラン酸素を有する。
［−アルカノールである式（１）〜（ＩＶ）の化合物は
不整Ｃ−１炭素を有するが、Ｒが水素以外である化合物
はさらにアルカノールのＣ−２炭素に第２の不整中心を
有することが注目される。同様に、Ｒを水素以外とする
　１−アルカノールである式（ｒＶ）〜（Ｖｌ）の化合
物は、Ｃ−２不整炭素を有する。したがって、この種の
化合物は同等であるが反対の偏光面の回転を示す光学異
性体に分割しうろことは、当業者に明らかであろう。た
とえば、これら化合物は全て、下記に例示するように光
学活性酸によるそのジアステレオマ付加塩の分別結晶化
により分割することができる。一方、アルコールは活性
型の光学活性酸または光学活性イソシアネートとの反応
により誘導されたエステルのクロマトグラフィーまたは
分別結晶化により分割することができる。或いは、成る
種の本発明による化合物の光学活性型は、適するアミン
と光学活性エポキシドとの下記に例示するような反応に
よって得られる。したがって、本発明は、ラセミ型の本
発明の化合物のみに限定すると解釈してはならない。
上記式（１）、　　（ＩＩ）および（Ｉ［［）を有する
本発明の化合物は、求核性置換に続く得られたケトンか
らアルコールへの還元により下記に詳述するように容易
かつ一般的に製造される。
一般に先駆体ケトンは、先ず最初に−ＯＨ。
−５Ｈおよび−ＮＨＲ１基が保護された形で、すとなっ
た。ＡおよびＢが一緒になって酸素でカルホキニル基を
形成した式（■）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物とし
て得られる。この稲の保護ケトンは一般に、適当に置換
された２−ハロ、　２−アルカンスルホニルオキシ−も
しくは２−アリールスルホニルオキシ−１−アルカノン
を適当に置換されたピペリジン誘導体で求核性置換して
生成され、たとえば式： 〔式中、Ｘ４は典型的にはクロル、ブロム、メシルオキ
シもしくはトシルオキシである〕によって示される。こ
の反応は一般に、求核性置換に典型的な条件下で行なわ
れる。２種にの反応体がいずれも入手容易ならばほぼモ
ル当量を使用しうるが、一方の反応体のみがより容易に
入手しうる場合はこれを過剰に使用してこの二分子反応
をより短い時間で完結させるのが好適である。この反応
は一般に少なくとも１モル当量の塩基、なすわち容易に
入手しうる場合にはピペリジン誘導体自身の存在下に行
なわれるが、より一般的には求核性ピペリジンに少なく
とも匹敵する塩基強度を有する第三アミンを用い、さら
にたとえばエタノールのような反応不活性溶剤中にて行
なわれる。所望ならば、１モル当量までもしくはそれ以
上の沃化物（たとえばＮａＩ、ＫＩ）を添加して反応触
媒とする。温度は臨界的でないが、一般により短時間で
反応を完結させるべく若干高めるが、不当な分解をもた
らすほど高くはしない。一般に５（ｌ　５１２（］℃の
範囲の温度にて充分である。便利には、温度は反応混合
物の還流温度である。
本明細書中に用いる「反応不活性溶剤」という用語は、
所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないような、出発物
質、反応体、中間体もしくは生成物と相互反応しないよ
うなすべての溶剤を意味する。
所望ならば、保、護型（ＯＲ，、ＳＲ２もしくはＮＲ１
Ｒ２）としてＯＨ，ＳＨもしくはＮＨＲ１基を有するよ
うなケトン中間体は、この段階にて常法により保護解除
することができる。たとえば、Ｒ２がトリイソプロピル
シリルもしくは　ｔ−ブチルジメチルシリルである場合
、保護基は便利には弗化テトラブチルアンモニウム（一
般にほぼ２モル当量）との、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤における反応により除去され
る。Ｒがベンジルであり或いはＲ３はベンジルオキシカ
ルボニルである場合、一般に保護基は反応不活性溶剤に
おける貴金属触媒上での慣用の水添分解により除去され
、たとえば触媒としてｌ［１％Ｐｄ／Ｃを、好ましくは
低圧力（たとえば１〜１０気圧）かつ低温度（たとえば
２０〜７５℃）にて一般にたとえばメタノールのような
反応不活性溶剤中で用いる。
一般に、たとえばベンジルオキシカルボニル（これは一
般にケトン還元の前に除去される）のようなエステル基
もしくは保護基を有するケトン中間体の場合を除き、保
護基の事前の除去を伴ない或いは伴なわずに、ケトン中
間体を便利には一般σに過剰量（たとえばモル対モル）
のＬ　１Ａｊ２Ｈ４による、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤中における低温度（たとえば
−１５〜１５℃）の慣用の還元により、対応のアルコー
ルまで変換する。或いは、ケトン中間体（特にエステル
基を存するもの）は、たとえばＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４のよう
な緩和な水素化物還元剤で還元され、この場合も一般に
過剰量で使用され、たとえばメタノールもしくはエタノ
ールのようなプロトン溶剤中にて一般に若干高い温度（
たとえば１５〜４５℃）で行なわれる。
ケトン還元後に所定位置に残留する保護基を、次いで上
記方法により除去する。たとえばオレフィン水素化、エ
ポキシド化およびエポキシドのナトリウム／液体アンモ
ニア還元、たとえばのような成る種の他の変換工程も適
宜合成の後期にたとえばケトンを形成するカップリング
後、保５′ 護基の除去後（非保護基が変換を阻害しない限り）およ
び／またはケトンからアルコールへの還元後に行なわれ
る。
前記エポキシド化は、たとえばメチレン化合物をほぼ１
１モル当量のｍ−クロル過安息香酸とたとえばＣＨ２Ｃ
ｌ！２のような反応不活性溶剤中で反応させることによ
り容易に達成される。エポキシドからアルコーノ寓還元
は慣用のナトリウム／液体アンモニアにより容易に達成
され、これは一般に液安の沸点より低い温度（たとえば
−７８℃、すなわちアセトン−ドライアイス浴の温度）
にて、たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性
溶剤の存在下に行われる。
本発明による化合物の合成に必要とされる出発物質およ
び反応体は容易に市販品を入手することができ、文献記
載の方法により製造され、或いは後記製造例に示す方法
により得ることができる。
式（Ｉ）、　　（Ｉｆ）および（ＩＩＩ）の本発明によ
る化合物は、その抗虚血活性および刺激性アミノ酸すセ
プタを阻害する能力に基づき選択的な神経保護活性を有
すると同時に、一般に降圧活性が低いかほとんどない。
本発明による化合物の抗虚血活性は、ボッチ等およびカ
ーター等（前記）の１種もしくはそれ以上の周知方法等
により決定される。
刺激性アミノ酸すセプタを阻害する本発明による化合物
の能力は、次の新生児ラットの小脳におけるｃＧＭＰの
ドーメチルー〇−アスパラギン酸誘発（ＮＭＤＡ）上昇
を阻害する能力として示される。１θ匹の　８〜１４日
令のウィスタ一種ラットから小脳を副出し、直ちに４℃
のクレブス／重炭酸塩緩衝液（９１１，１，４）に入れ
、次いでマツクルベイン組織切断器にツクルーラボラト
リー・エンジニアリング−カンパニー、ゴムシャール、
サリー英国）を用いて０．５Ｘ０．５ｍ＋ａの断面に切
断する。
得られた小脳片を　ｆｏｎｄのクレブス／重炭酸塩緩衝
液（３７℃）に移し、これを連続的に９５：５の０２／
Ｃ０２で平衡化させる。小脳片を、緩衝液を３回交換し
ながら９０分間にわたって培養する。次いで緩衝液デカ
ントし、組織を遠心分離しく１ｍ　ｉ　ｎ３２００ｒｐ
ｍ）、次いで２０ｄのクレブス／重炭酸塩緩衝液に再懸
濁させる。２５０ｍ　（約２■）を取出し、１．５ｍの
微量遠沈管に入れる。この遠沈管に１ｆＵｊ２の試験す
べき化合物を保存溶液から添加し、１０分間培養した後
に、ＬＯ４の２．５ＩのＮＭＤＡ溶液を添加して反応を
開始させる。最終のＮ　Ｍ　Ｄ　Ａ濃度は１００μＭで
ある。比較にはＮＭＤＡを添加しない。これらチューブ
を３７℃にて水浴中で振とうしながら１分間培養し、次
いで７５０７ｍの５０ｍＭトリス−Ｕと５ｍＭのＥＤＴ
Ａ溶液を添加して反応を停止させる。これらチューブを
直ちに沸とう水浴中に５分間入れる。次いで、各チュー
ブの内容物を出力レベル３に設定されたプローブ音波処
理装置により、１５秒間にわたって音波処理する。１ｏ
Ｉ１１を取出し、蛋白をラウリー　アナリチカル・バイ
オケミストリー、第１００巻、第２０１〜２２Ｇ頁（１
９７９）の方法により測定する。次いで、これらチュー
ブを遠心分離しく５ｍ１ｎ、　ＩＬＯＯＯＸ　ｇ）、１
００／１１７の上澄液を抜取り、環式ＧＭＰ　（ｃ　Ｇ
ＭＰ）のレベルを二ニー・イングランド・ヌクレア社（
ボストン。
マサチューセッツ）のｃＧＭＰ１１ＲＩＡ分析を用いて
操作指示書に基づき分析する。データは、蛋白１■当り
に発生したピコモルのｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐとして示す。望ま
しくない降圧活性も公知方法により、たとえばカロン等
（上記）の方法にしたがって測定する。
この種の選択的神経保護性の抗虚血性および刺戟性アミ
ノ酸阻害活性は、たとえば発作のような退行性ＣＮＳ　
（中枢神経系）７およびアルツハイマー氏病、パーキン
ソン氏病およびハンチントン氏病；の治療における本発
明による化合物の貴重な用途を反映すると共に、血圧が
下がりすぎるようなことがない。神経保護量の式（Ｉ）
、　　（Ｉｆ）もしくは（Ｉ［）の化合物によるこの種
の病気の系統的治療において、投与量は典型的には投与
経路とは関係なく１回もしくは分割の投与にて約０，０
２〜ｌｏｍｇ／ｌｑｒ／日（１〜５Ｈｍｇ／日１体重ｓ
ｏｉｃｇのヒトの゛場合）である。勿論、用いる化合物
および個々の病気の性質に応じて、上記範囲外の投与量
も担当医により処方しうる。一般に、経口投与が好適で
ある。しかしながら、患者が唖下不能であり或いは経口
吸収が阻害されていれば、好適投与形態は非経口的（す
なわち静脈内、筋肉内）或いは局部的である。
本発明の化合物は、一般に式（Ｉ）、　　（Ｉｒ）もし
くは（■）の化合物の少なくとも１Ｎを医薬上許容しう
るベヒクルもしくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成物
の形態で投与される。この種の組成物は一般に、必要に
応じ固体もしくは液体のべヒクルもしくは希釈剤を用い
て常法により所望の製剤に処方される。経口投与の場合
は錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、
顆粒。
粉末などとすることができ、非経口投与には注射用溶液
もしくは懸濁液などとすることができ、さらに局部投与
の場合には溶液、ローション、軟膏。
膏薬などとすることができる。
Ｃ実施例］ 以下、限定はしないが本発明を実施例により詳細に説明
する。
非水性反応は全て、便利のためかつ一般に収率を最大に
するため窒素下で行なった。溶剤／希釈剤は全て常法で
脱水し、或いは無水として購入した。反応は全て磁気撹
拌するか或いは機械撹拌した。ＮＭＲスペクトルは３０
０ＭＨｚで測定し、かつ　ｐｐｍ単位で示した。ＮＭＲ
溶剤は特記しない限りＣＤ（ｆｆｌ　　とした。ＩＲス
ペクトルはロー１単位で示し、一般に強いピークのみを
示す。
実施例１ ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２，１１オクト〜　８−イル）−１−（４−（トリイソ
プロピルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパノン エタノール（７５ｄ）における　３−フェニルメチレン
−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン（１，０９
ｇ、４．８７ミリモル）と　４−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）−α−ブロモプロピオフェノン（１，８８
ｇ、　４．８８ミリモル）とトリエチルアミン（１，５
ｄ、　　ｔｏ、　フロミリモル）との混合物を２２時間
環流させた。冷却後、エーテル（５Ｌｄ）を添加し、混
合物を珪藻土で濾過した。Ｐ液を１縮し、シリカゲル（
２×６インチ、ヘキサン次いで酢酸エチル／ヘキサン濃
度勾配）でクロマトグラフにおけて、１５６　ｇ　（２
３％）の橙色油状生成物を得た；ＮＭＲ８，１８（ｄ、
２Ｈ）、　７．２５ｆｔ、２Ｆｌ）、　７．１２（ｄ。
３Ｈ）６．８６（ｄ、２Ｈ３，６，２９（ｓ、ｌＨ）、
　　４．０８（ｍ、ＩＨ）、　　３．４７−３．２６（
ｍ、２Ｈ）。
２．７５（ｍ、１１１．　２．７５−２．３７（ｍ、２
Ｈ）。
２、０３−１．７２　（ｍ、　４Ｈ）　、　　１．６　
（ＩＱ、　１）１；口Ｒ溶剤に含まれる水のピークに部
分的にかくれている）。
１、４０　（ｄ、　３Ｂ）　、　　１．２５　（ｍ、　
３旧、　　１．０９　（ｄ、　ｔｉｌｌ（）。
実施例２ ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２、ＩＩタオクト−８−イル）−１−（４−（）リイソ
プロビルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパツール
の（ＩＲ、２Ｓ＄）−および（１Ｓ＊ネ ２Ｓ１）−混合物 ０℃のテトラヒドロフラン（ＳＯｄ）におけるＬ　Ｉ　
ＡＩＨ４（（１，６１ｇ　、１６．０７ミリモル）のス
ラリーに、テトラヒドロフラン（１５ｆｌｄ）における
先の実施例の標記生成物（８，０４ｇ、　　１５．９６
ミリモル）を１５分間かけて添加した。混合物を室温に
て１５．５時間撹拌し、次いで慎重に水（１，２ｄ）で
停止し、珪藻土で濾過し、濃縮して黄色油状物（７，１
５ｇ。
８９％）を得た。この標記ラセミ混合物を、精製するこ
となく次の反応に直接使用した。
実施例３ 本寥本 （ｉｓ　　、　　２３　　）−および（ＩＲ、２Ｓ’）
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フェニル
メチレン−８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８
−イル）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（７，１５ｇ、　　＋４．Ｉ４
ミｌＪモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｄ）に溶解
し、弗化テトラブチルアンモニウム（２８，５ｄ、　２
８．５ミリモル、テトラヒドロフラン中ＩＭ）を−度に
全部添加した。この溶液を室温にて１８時間撹拌し、次
いで濃縮し、シリカゲル（４×６インチ、酢酸エチル／
ヘキサン濃度勾配に続くメタノール／酢酸エチル１度勾
配）のクロマトグラフにかけて、先ず最初にラセミ型（
ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）標記生酸物（１，５８ｇ）、
次いで極性のより高いラセミ型＊ （ＩＲ、２Ｓ’）標記生成物（２，８８ｇ）を得た。
［３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，２，
１１オクト−８−イル側鎖にエチレン鎖の配置異性があ
るため、これら生成物のそれぞれは実際には２種のラセ
ミ体の混合物である］。
（Ｉｓ　　、　　２３’）生成物を酢酸エチル／ヘキサ
＊ ンから再結晶化させて、０．９２３　ｇの白色固体を得
た；　ａｐ、　１７５−１７７℃；　ＮＭＲ：　４．１
Ｇ　（ｔ、　Ｊ＝７．７８！、　ＩＨ）分析値：　Ｃ７
８，７７、Ｈ７，９０，Ｎ　３゜９２．計算値Ｃ７９，
０５、Ｈ７，９０，Ｎ　３．９２゜ネ （ｉＲ、２３”）生成物を、さらに６０％酢酸酢酸二チ
ルキサン溶出でのラジアルクロマトグロフィーにより精
製して、０．２４ｇの無色油状物を得た。
この油状物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて、０
．１７ｇの羽毛状固体（す７８．５〜ｂこの化合物のエ
ーテル溶液中にＨαガスを３分間通気して、塩酸塩に変
換した。白色沈澱物を集め、本本 エタノールから再結晶化させて（ＩＲ、２Ｓ　　）塩酸
塩をその半水塩として得た；　ｍｐ、　２１５−２１８
°Ｃ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：　５．１７　（
ｓ、ＩＨ）および４、　Ｈ−３，９３ｈｎ、　２Ｈ）　
　；分析値、　Ｃ７ｆ１．ＯＯ、Ｈ７，４５゜Ｎ　３．
３５．１／２８２ｏにつき計算値コＣ６９，９５＋＋　
７．４０．　Ｎ　３．５４゜ 実施例４ ２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（１−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）１−プ
ロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルチオピペリジ
ン（１，１３ｇ、　５．８５ミリモル）とトリエチルア
ミン（０，８，２ｄ、　５．８８ミリモル）と　４−（
Ｉ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモプロピ
オフェノン（２，ｔｌｇ、　　５．８３ミリモル）とか
ら、２１．５時間環流して標記生成物を製造した。生成
物を酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
収量は、黄色油状物としての標記生成物１．２９ｇであ
った：ｉＲ８，００（ｄ、　Ｉ・９Ｈ！、２Ｈ）　。
？、　３５　（ｄ、　Ｉ＝７．８Ｈ３２Ｈ）　、　　７
．２５　（１！、　３旧。
６、８１（ｄ、Ｊ：８．４８！、　２Ｈ）、　４．００
（ｑ、　Ｊ：６．８Ｈｚ、ｌＨ）、　３．Ｑ３（ｍ、　
ＩＨ）、　２．９１−２．８７（ｍ、　１１１）　、　
２．８０−２．７６（ｍ、　［Ｈ）、２、４４　（ｄ　
ｌ、　１＝９．５．２．６Ｈｚ、　ＩＨ）　、　２．２
９−２．１９（ｍ、　ＩＭ）　。
１、９３−１．８５（ｍ、　２Ｈ）　、　　１．６６−
１．５２　（Ｉｌｌ、　２Ｂ＝溶剤からの水によるピー
クに部分的にかくれていた）、１．２２（１，Ｊ＝７．
１）１ｘ、３［１）、　０．９７（ｇ、９Ｈ）、　０．
２２（ｓ、６Ｈ）。このクロマトグラフィーの際のその
後のフラクションから、さらに反応の際に脱シリル化さ
れた１５１ｇの副成物が得られた。この物買は、後記す
る手順により最終目標化合物に変換することができる。
同じ方法により　４−（トリイソプロピルシリルオキシ
）−α−ブロモプロピオフェノン（９，９７ｇ。
２５．９ミリモル）を、２−（４−（フェニルチオ）ピ
ペリジノ）−１−（４−（トリイソプロピルシリルオキ
シ）フェニル）−１−プロパノンとし、これをクロマト
グラフして淡橙色油状物とした。
８、３２　ｇ　；　ＮＭＲ８，［１０（ｄ、　Ｉ：８．
８）１！、　２Ｈ）　。
７、３７　（ｄｄ、　Ｊ＝１、Ｓ、　８．４Ｈ！、　２
Ｈ）　、　７．２９−７．１８　（ｍ、　３Ｈ）　。
６、８６（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈ！、　２）１）、　４．
０２（Ｌ　］＝６．８Ｈ１，１Ｂ）。
３、０８−３．００　（ｍ、　１［１）　、　２．８５
　（ｄ、　Ｊ・２６．２Ｈτ、ｌ１ｌ）。
２、７５　（Ｌ　１１６．６Ｈ寡、　１［１）　、　２
．４５　（ｄｉ、　Ｉ＝１１．２．６Ｈ！、　ＩＩ（）
。
２．２３（ｄｔ、　Ｊ＝９．８．２．５Ｈ＋、　ＩＨ）
　、　１．　Ｈ−１，８８（ｍ、　２Ｈ）　。
１、７１−１５０　（ｍ、　５Ｈ）　、　１．０９　（
−ｄ、　Ｊ＝７Ｈ！、　１８）１）。
実施例５ （Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−おヨヒ（ＩＲ、２Ｓ　　
）２−（４−フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）＝１−プ
ロパツール 実施例２の方法により、先の実施例のトリイソプロピル
シリルオキシ生成物（８，３２ｇ、　　１６．７ミリモ
ル）を標記生成物に変換し、これを酢酸エチル／ヘキサ
ン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより異性体を分離して、掌 ６．０６ｇの極性の低いＥＬＳ　　、　　２３　　）標
記生成物の油状物とした。　ＮＩＩＲ？、　４Ｈｄ、　
ｌ＝６．７Ｉ（τ、２Ｈ）７、３２−７．２４　（ｍ、
　３Ｈ）　、　７．１５　（ｄ、　Ｉ＝８．５０！、　
２８３゜６．８２　（ｄ、　Ｉ＝８．４Ｈ１，２８）、
　　４．１４（ｄ、Ｉ＝９．７Ｈ！、ＬＨ）、　　３．
１１（ｍ、ＩＨ）、　　２．８８（Ｑｌ、ＩＨ）、　　
２．６９（ｍ、１８）。
２．６９−２．５５（ｍ、２）１）　、　２．２１ｆｔ
、ＩＨ）、　２．０３（ｍ、２Ｈ）。
１、８５−１．５８ｆｎ、　３Ｈ）　、　１．３５−１
．２０（ｍ、　２Ｈ）　。
！、　２３　（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈ！、　１８Ｈ）　、　
１．０７　（ｄ、　Ｉニア）１ｒ、　３８１　；さらに
０．２ｇの極性の高い（ＩＲ’　、　　２３”）標記生
成物を得た；　ＮＭＲ７，３５（ｄ、　Ｉ＝７Ｈ！、　
２Ｈ）　。
７、２８−７．１６　（ｉ、　３Ｈ）　、　　７．　Ｈ
（ｄ、　Ｉ＝９Ｈｘ、　２）１１゜６、７８　（ｄ、　
Ｊ・９Ｈτ、２Ｈ）、　　４．６８（ｄ、Ｉ＝５Ｈｘ、
１旧。
３．１０−２．９８　（ｍ、　ＩＨ）　　、　　２．９
８−２．８７　（ｏ、　ＩＨ）２、７５−２．６０（ｍ
、　ｍ、　２１（）　　、　　２．３３　（Ｌ　Ｉ＝８
Ｈｒ、　ＩＩ）。
２．１６ｆｔ、Ｊ＝１１Ｈｘ、１１（）、　　Ｌ、９１
（１，Ｊ：Ｌ５Ｈｘ、２Ｈ）。
１．７０−Ｌ、４８　（ｍ、２Ｈ）、　　１．３２−１
．１２　（ｍ、４Ｈ）１．０６（ｄ、Ｉ＝９Ｈ２，１８
！（）　　、　　０．８８−０．７８　（ｍ、　３Ｈ）
　　。
実施例６ 本ネ （ｌｓ　　　　２Ｓ　　）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（４−フェニルチオ）−ピペリジノ）１−
プロパツール 方法Ａ ０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（２５ｄ）にお
けるＬ　Ｉ　Ａ１１Ｈ４（０−１１ｇ、２．９ミリモル
）のスラリーに、テトラヒドロフラン（５０ｄ）におけ
る実施例４の標記生成物（１，２９ｇ、　２．８３ミＩ
Ｊモル）を添加した。反応物を室温まで２時間にわたり
加温し、３時間環流させ、かつ７２時間にわたり撹拌し
続けた。この混合物を慎重に水で停止し、珪藻土で濾過
した。Ｐ液を湿潤固体まで濃縮し、これを酢酸エチルに
溶解しかつブラインで洗浄し、脱水（Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）
濃縮して０．４１　ｇの白色固体を得、これをエーテル
／ヘキサンから再結晶化させて０、ｉ６ｇの標記生成物
を得た；　ｍｐ　１５５−１５７℃；Ｎｌ、ｌＲ４，１
２（ｄ、ＩＨ）　　；分析値・Ｃ６９，５？　、　Ｉ（
７，２８゜Ｎ３．９５．計算値：　Ｃ６９，９４、ｌ（
７，３４，Ｎ　４．０８゜この反応からのアルミナ塩を
酢酸エチルにより２４時間にわたってソックスレー抽出
した。これを濃縮して、さらに［１，３ｇの生成物を得
た。
方法Ｂ 実施例３の方法により、先の実施例の（ＩＳ１２Ｓ１）
φ標記生成物から同じ化合物を得た。
実施例７ 本 （ＩＲ、２３）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−，
２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−プロパ
ツール 実施例３の手順にしたがい、実施例５の（１Ｒ８２Ｓ１
）標記生成物（０，２ｇ　、　　０．４ミリモル）およ
び弗化テトラブチルアンモニウムｆＩ１８ｄ、０８ミリ
モル；テトラヒドロフラン中ＩＭ）から、テトラヒドロ
フラン（５１Ｒ１）中にて室温で７２時間反応して標記
生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（６Ｉ１インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾
配溶出）で処理して０．１４ｇの半固体を得た。塩化メ
チレン／ヘキサンからの再結晶化は０．０５６　ｇの白
色固体を与えた；ｍｐ　１２４．５−１２６℃；　ＮＭ
Ｒ：　４．７２　（ｄ、　１；４．　ｌＨ＋、　ＩＨ）
　；分析値：　Ｃ６９，６８、ｌ（７，２４，Ｎ　４．
１４．計算値：Ｃ６９，９４、ｌ（７，３４，Ｎ　４．
０１１゜実施例８ （１３、２Ｓ”）−１１４−ヒドロキシフェニル ル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジノ）
−１−プロパツール 実施例６の標記生成物（０，１３ｇ、　　０．３７８ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２　（２０ｄ）に溶解し、ｍ−ク
ロルペルオキシ安息香酸（ｌＢ、２３ｇ、　　１．１３
３ミリモル）を−度に全部添加した。この溶液を２３時
間撹拌し、沈澱した物質を戸別して０．１５４ｇの白色
固体を得、これは粗製の中間Ｎ−オキサイドであった。
これをメタノール（２０ｄ）中にてパール装置で炭素上
１０％パラジウム触媒（０，０３ｇ）により５０ｐ＋ｉ
ｇの水素下で水素化した。反応は６時間で完結し、これ
を珪藻土で濾過し環縮して１１６６　ｇの黄色油状物を
得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄した。有機相を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）
濃縮して０．１０６ｇの黄色油状物を得、これを酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化させて１０７６ｇの白色固体
を得た；　ｔｎｐ　１６９〜１７５℃。
生成物の一部（０，０４５〜０．０５０　ｇ　）を、さ
らに飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルと激しく１
５分間混合することにより精製した。相を分離させ、水
相をさらに酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を合
して脱水（Ｃａ　Ｓ　ｏ　４　）　ｉ縮して無色油状物
を得、これを酢酸エチルから結晶化させて０．０２ｇの
白色粉末を得た；　ｍｐ　１９５−１９６℃；１１ＭＲ
７，８８；　４．　Ｉｓ　（ｄ、　Ｊ・９．７Ｈ！、　
ＩＩ（）　；分析値：Ｃ６３，７７、Ｉ（６，６１，Ｎ
　３．６１．計算値：　Ｃ６３，９８。
Ｈ６，７１，Ｎ　３．７３゜ 実施例９ ｆｌｓ　　　　２３”）−１−（４−ヒドロキシフエニ
掌 ル）　−２−（４−（フェニルス、Ｗニル）ピペリジノ
）−１−プロパツール 実施例６の標記生成物（０，５ｇ　、　１．４６　ミリ
モル）をＣＨ２Ｃｌ２　（４０ｄ）に溶解し、岳−クロ
ルペルオキシ安息香酸（（１，３ｇ、　１．４１１ミリ
モル）を−度に全部添加した。室温にて一晩撹拌した後
、混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー（６×１インチ、酢酸エチル／ヘキサン
濃度勾配）にかけて０．３４　ｇの粗生成物を白色固体
として得、これを飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ　４と酢酸エチ
ルとの間に激しく撹拌しながら２０分間分配させて精製
した。相を分離し、有機相を濃縮してグ′リース状固体
を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、
０．１２２ｇの白色固体を得た；ｍｐ、　１１０℃；　
ＩＩＩＪＲ：　４．１６　（長距離のカップリングｄ、
ノー９．７）１！、　ＩＨ）　　；　ＨＲＭＳ　３６Ｇ
、　１６３５　、計算値：３６０．１６２６゜ 実施例ｌ１１ １−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−
ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−■−プロパノ
ン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（５０ｄ）中の
４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン（２，Ｏｇ、
　　１０．４６ミリモル）とトリエチルアミン（１，４
６ｄ、　　１０．４７ミリモル）と　４−ベンジルオキ
シ−α−ブロモプロピオフェノン（３，３３ｇｌ１１．
４３　ミリモル）とを２４時間環流して標記生成物を製
造した。酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ラセミ生成
物が得られた。収量は２．８８ｇ（６４％）の黄色固体
であっブ、　ＮＭＨ，０６（Ｌ　２１（）？、・５２−
７．［ｌＢ（ｍ、ｌ［ｌＨ）、　６．９７（ｄ、２Ｈ）
、　５．１１（ｉ、２Ｈ）。
４、００　（ｑ、　ＩＨ）　、　２．７２　（ｓ、　２
Ｈ）　、　２、？２−２．５３　（ｍ、　２ｆｔ）　。
２．４３ｆｔ、ｌＨ）、　１．８５−１．３９（ｍ、６
ｆｌ）　、　１．２３（ｄ、３Ｈ）。
ＨＲＭＳ４１２．２３４１計算値：　（−Ｏｆ（）　４
１２．２２７３゜実施例１１ （１３、２３”　）−１−（４−（ベンジルオキシ）＊ フェニル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペ
リジノ）−１−プロパツール Ｎ　ａ’Ｂ　Ｈ４（０−２５ｇ、６．６１ミリモル）を
、エタノール（５０ｄ）における先の実施例の標記生成
物（２，８８ｇ　、　６．７０ミリモル）の溶液に一度
に全部添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌すると
、沈澱物が形成した。固体を戸別し、乾燥して１６０ｇ
のこの実施例の標記生成物を得た；ｍｐ１４７〜１４８
℃；ＮＭＲ：　４．１？（ｄ、　］１ＯＨｘ、　ＬＨ）
　ｌ　ＩＲ（ＫＢｒ）３３８７　、３Ｇ２４゜２９３６
、２９ＯＬ　１６１１．１５１３．１４５３．１２３９
．１Ｇ２６゜１０目、６９５゜上記反応からのＰ液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、相を分
離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合し
て水洗し、脱水（Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）濃縮して２．８２ｇ
の標記生成物をさらに得た。
実施例１２ ネ （Ｉｓ　　、　　２Ｓ・）−１−（４−ヒトクキジフェ
ニル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（０ モル）とテトラヒドロフラン まで冷却し、アンモニアガス に凝縮させた。ナトリウム（０ ル）を４回に分けて添加した。
４９１ｇ、　　１．１４ミリ Ｃ３０ｄｌ）とを−７８℃ （３０ｄ）を混合物中 ０８２ｇ、　　３．５７ミリモ 徐々に青色に変化 した反応物を１５分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム
（０，２９ｇ）で停止した。反応物を室温まで昇温し、
アンモニアを沸とう除去した。反応物を濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水とブラインとで洗浄した。有
機相を脱水（Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）　ｉｌｌ縮して０６３９
ｇの白色固体を得た。ヘキサンからの再結晶化はＧ、１
９ｇのこの実施例の標記生成物を与えた；　ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　７．２５−７．１１（ｍ、　５Ｈ）　
。
７．０８　（ｄ、　ｌ＝８．２Ｈ！、　２旧、　　６．
６８　（ｄ、　Ｊ：８．６８！、　２Ｈ）４．１４ｍ＋
、ＩＨ）、　４．０９（ｄ、Ｉ＝９．２Ｈ！、ＬＨ）、
　３．３３（ｓ、２ｔｌ）。
３、３０　（ｓ、　ＬＨ）　、　２．７４　（ｍ、　Ｈ
ｌ−ＮＭＲ溶剤中に含まれる水のピークに部分的にかく
れている）。
２、６０−２．３５　（ｍ、　４Ｈ−ＮＭＲ溶剤のピー
クに部分的にか（れている）　、　１．ＬＯ−１，４４
（ｍ、４）１）　。
０．６３　（ｄ、　Ｊ＝６．７８！、　３Ｈ）。重水処
理すると、４．１４および３．３０ｐｐｍのシングレッ
ト２本は消失した。
この生成物を酢酸エチルから再結晶化させて、精製物を
得た；　ｔｔｒｐ　２１３−２１４℃；　ＩＲ（ＫＢｒ
）　３２６３゜３０２３、　２９４１）、　　２９１？
、　　１６１５．　１５１？、　　＋４５３．　１２７
３゜＋２２Ｌ　１１８６．１０２０．１１）目、　８３
１　、６８７゜分析値二Ｃ７３，７３、１１８，０３，
Ｎ　４．０１．計算値；Ｃ７３，８７゜＋（７，９７，
に　４．Ｉ［ｌ。
実施例１３ １−（４−（＋−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（３０ｄ）中の
　４−　（−ブチルジメチルシリルオキシ−α−ブロモ
プロピオｌフェノン（１，２５ｇ、１６５ミリモル）と
　３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３，２，１１
オクタン（０，８ｇ　、　３．６５ミリモル）とトリエ
チルアミン（０，５１ｄ、　３．６５ミリモル）とから
、−晩環流してこの物質を製造した。生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた（１０％
酢酸エチル／ヘキサン溶出）；０８８９　ｇ（５？％）
　；　ＮＭＲ８，１３（ｄ、　］：９Ｈｒ、　２Ｈ）　
。
７．３８　（ｍ、　２Ｈ）　、　７．３０−７．１５　
（ｍ、　３８）　。
６、８３　（ｄ、　！＝９Ｈｘ、　２ＨＬ　３．９３（
ｑ、　Ｊ＝’１）Ｉｔ、　ＬＨ）。
３．４２−３．２８　（ｍ、　３Ｉ（）　、　２．０５
−１．５６　（ｍ、　９Ｈ）　。
１、３２（ｄ、　］＝７Ｈｘ、　３Ｈ１，０，９９（ｓ
、　９Ｈ１，０，２５（ｌ、　６１（）　；ＩＲ２９４
０、２８４０，１６［ＩＬ　１３９０−１２９ｆｌｆｂ
ｒ）　、　９１００実施例１４ １＝（４−Ｉｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノ本 一ルノ（ＩＲ、２Ｓ　　）−および（ｉｓ　　、　　２
Ｓ　　）−混合物 実施例２におけると同様に、テトラヒドロフラン（２４
ｄ）における先の実施例の生成物（０，８５ｇ＋　　１
．７ＬミＩＪ　モア１ｚ）および’ｌ／　Ｌ　Ｉ　Ｍ　
Ｈ４（ｆｌ、　１．５３　ｇ　。
４．０ミリモル）から、−晩室温で撹拌して標記生酸物
を得た。黄色油状物（０，７８ｇ、９１％）として（ｄ
、　Ｊ＝８．５）１ｒ、　２Ｈ）、　　６．６３　（ｄ
、　Ｊ＝８．０Ｈ２，２Ｈ）。
単離されたのは、ラセミ型の標記生成物の混合物であっ
た。
実施例１５ （Ｉｓ　　、　　２８　　）−および（ＩＲ、２３’）
本本本 １−（４−ヒドロキシフェニル）、−２−（３−フェニ
ルチオ−８−アザビシクロ（３，２，１１オクト−８−
イル）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（０，７８ｇ、　　１．６ミＩ
Ｊモル）を、実施例３の手順にしたがい弗化テトラブチ
ルアンモニウム（１，６ｄ、　　１．６ミリモル；テト
ラヒドロフラン中ＩＭ）にて５分間の反応で脱シリル化
した。ラセミ体で得られた混合物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン
溶出）により分離した。先ず最初に（Ｉｓ　　、　　２
Ｓ”）標記生成物が溶出した：本 ０、１３３ｇ　；　ＮＭＲ（ＤＩＪＳＯｄ６）　７゜４
Ｇ−７，２１（ｍ、５Ｈ）　、　７．０６４、３５（ｄ
、　Ｉ＝５、ＯＨ！、Ｉ）Ｉ）、　　３．５４−３ｙ４
０　（ｍ、２Ｈ）。
３．３５−３．２９（Ｏｌ、２Ｈ）、　　２．７０−２
．６２（ｂ＋　　ｔ、１Ｈ）。
２、５０　（ｍ、　１８）　、　　１．８０−１５４　
（ｍ、　１ｉｆｔ）　　。
０、６３　（＋ｌ、　Ｊ＝６．５Ｈ！、　３旧。
ネ 溶出を継続して（ＩＲ、２８”）標記生成物を得た：　
０．１０２　ｇ　　；　ＮＭＲ７，４５−７，４０（ｍ
、　２Ｈ）。
７．３２−７．２２（ｍ、３Ｈ）、　　７．１５（ｄ、
２Ｈ）、　　６．７６（ｄ、２Ｈ）。
４．８０（ｄ、ＩＨＩ、　　３．６０−３．５２（ｍ、
２Ｈ）。
３、５１−３．３８（ａ＋、　Ｉｆ（）　　、　　２．
　ａｔ）−２，７２（ｍ、　ＩＨ）　　。
２、００−１．５５　（ｍ、　８ｆｌ）　、　０．６８
　（ｄ、　３Ｂ）。この生成物（８０■）を、１５ｄの
エーテルに溶解し、乾燥Ｈ（Ｊを２分間通気して塩酸塩
に変換し、得られた油状固体をエーテルでトリチル化し
て３０■を白色固体として得た。
実施例１６ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−
１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（５０ｄ）にお
ける　４−ヒドロキシ−４−ペンジルヒペリジン（２，
７２ｇ、　　１４．２２ミリモル）と　４−トリイソプ
ロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン（５
，４８ｇ、　　１４．２２ミリモル）とトリエチルアミ
ン（２，０ｄ、　　１４．３５ミリモル）とから、１７
時間環流ＮＭＲ８，０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｔ、２Ｈ）
、　　７．３１−７．２２（ａ、３Ｈ）。
？、１８−７．１５　（ｍ、２Ｈ）、　　６．８７　（
ｄ、Ｊ・８．８Ｈ！、２Ｂ）。
４．０３　（ｑ、　Ｊ、＝６．７Ｈ２，ＩＨ）　、　　
２．．７２　（ｓ、　２Ｈ）　。
２．６８−２．５７（Ｑｌ、ｒＨ）、　　２．４５（ｄ
ｔ、ＩＨ）。
１．７８−１．４２　（ｍ、４Ｈ）、　　１．４０−１
．２５（ｍ、７Ｈ）。
１．１０　（ｄ、Ｉ＝７Ｈ！、１８Ｈ）　　。
実施例１７ 本本本 （Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−および（ＩＲ、２Ｓ”）
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１
−プロパノフル 先の実施例の標記生成物（４，９２ｇ、　９．３３ミ！
Ｊモル）をエタノール（１００ｄ）に溶解し、Ｎ　ａ　
Ｂ　Ｈｔ。
（０，３８ｇ、　１０ミリモル）を−度に全部添加した
。
室温にて一晩撹拌した後、この実施例の（ｌＳ＊２Ｓ１
）標記生成物を濾過により回収した；２、ｌ１ｇ　　；
　ＮＭＲ７，４６−７，１７（ａ＋、７Ｂ）。
６、８４　（ｄ、　Ｉ冨７ｆｌＫ、　２Ｈ）、　　４．
１８（ｄ、　Ｊ＝）ＩＨ３０１）　　。
２．８Ｎｂｒ　１．ＩＩ（）　、　　２．７７（１１２
Ｈ１，２，７０−２，４２（ａ＋、４ｔｉ）　。
１．８９−１．５５（Ｉｌｌ、６Ｈ）、　　１．３０−
１．Ｈ（ｍ、３８）。
１、１０　（ｄ−；　Ｊ＝８．６Ｈ！、　ＩＩＩＨ）　
　、　　０．７５　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｔ、　３Ｈ）。
Ｐ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水（２×
）およびブラインで抽出し、脱水（Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）濃
縮して２．３３ｇの淡黄色固体を得た。これをシリカゲ
ル（２×６インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
）でのフラッシュクロマトグラフにかけて、さらに１．
４ｇの（Ｉｓ’２８８）生成物を得、次いで０．４６ｇ
の（ＩＲ１２ＳＩ）生成物を得た。　ＮＭＲ７，３３−
７、ＩＩ（ｍ、７Ｈ）　。
６．８２　（ｄ、Ｉｎ、６Ｈ！、２Ｈ）、　　４．７７
　（ｄ、ＩＩＨｚ、ＩＨ）。
２．８０−２．３９　（ｍ、５Ｈ）、　　１．８Ｌｉ　
４３（ｍ、６）１）。
１．３１１．１３（ｆｆ１．８Ｈ）、　　１．０８（ｄ
、Ｉ□６．７Ｈ！、１８Ｈ）、　　０．８４（ｄ、Ｊ：
６．９Ｈ！、３Ｈ）。
実施例１８ 零　　　　　　　　章 （ＩＲ、２Ｓ　　）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
［−プロパツール 実施例３の方法により、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
クロマトグラフィー溶出を用いて、先の零 実施例の（ＩＲ、２Ｓ’）標記生成物（０，４６ｇ。
０．９２ミリモル）から、０．２４ｇ　（７４％）のこ
の実施例の標記生成物の一水塩に変換した；　ｉｐ　１
．７３−１７４’Ｃ；　）ＩＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．Ｄ２
０添加）　７．２１−７．１２（＋ｎ、　５）１）　。
７、０４（ｄ、　Ｉニア、　６Ｈ！、　２Ｈ）、　６．
６４　（ｄ、　］＝８．６Ｈ！、　２８）。
４、６４（ｄ、　Ｊ＝８．６１（！、　ＩＨ）、　２．
５９（＄、２Ｈ）。
２、５９−２．４９　（ｍ、　５ｔ（−ＮＭＲ溶剤のピ
ークに部分的にかくれている。）　１．５０−１．３１
（ｍ、４Ｂ）　。
０、８２　（ｄ、　Ｉ＝７Ｈｔ、　３旧。分析値：　Ｃ
７０，２６、ｌ（７，９ＬＨ３，８５；計算値ニー水塩
につきＣ７０，１７、Ｈ８，１３Ｎ３．９０゜ 実施例１９ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン８０％収率
にて実施例ＩＯにおけると同様に作成した標記生成物を
エーテルから再結晶化させた：ｍｐ　１１９．５−１２
０℃；分析値：　Ｃ７３，４＋　、　ＩＩ　７．０８Ｎ
４．Ｑ３．計算値：　Ｃ７３，８７、１１７，０９，Ｎ
　４．ＬＤ。
実施例２０ （Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−および（ＩＲ、２Ｓ”）
本零本 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−プロパツール 実施例１７におけると同様にして標記生成物を得、これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル濃
度勾配）により分離した。
Ｉｓ　　、　　２Ｓ＄生成物が先ず最初に８４％収率で
固ネ 体として溶出し、これをエタノール／エーテルから再結
晶化させた；　＋ａｐ　１５３．５−１５４．５℃。分
析値：Ｃ７３，５３、Ｈ７，６７、Ｎ　４．０８．計算
値：　Ｃ７３，４４。
１（７，６３，Ｎ　４．Ｎ。
本 次いで１５％収率で溶出したＩＲ、２Ｓ＊生成物をエタ
ノール／エーテルから再結晶化させた；ｏｐ　１４５−
１４６℃；分析値：　Ｃ７３，１Ｓ＊、１１７，５９゜
Ｎ４．０６．計算値：　Ｃ７３，４４、Ｈ７，６３，Ｉ
ｆ　４．０８゜実施例２１ ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２、ｌ］　オクト−８−イル）−１−（４−（ベンジル
オキシフェニル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−ベンジルオキシ−α−
ブロモプロピオフェノンから、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーして４０〜６０％収率で標記生成物を
得た：　ＮＭＲ８，３４（ｄ、　２１（）。
７、５６−７、４５　（ｍ、　７Ｈ）　、　７．２０　
（ｄ、　３８）　、　７．０３　（ｄ、　２Ｈ）　。
６．３６（ｉ、ＬＨ）、　５．１４（ｓ、２）１）、　
４．１３（Ｑ、１ｌｌ）３、５６−３．３０（ｍ、　２
Ｈ）　、　２．８Ｎ＋、　Ｉｌ＋）。
２、　ＴＯ−２，４［１（ｍ、　２１（）　、　２．１
０−１．７６（ｍ、　３Ｈ）　。
１、６６　（ｍ、　ＩＨ）　、　１．４５　（ｄ、　３
Ｈ）。
実施例２２ （ｉｓ　　、　　２３”）　−２−（３−フェニルメチ
レン本 ８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）１
−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパツール 実施例３の手順にしたがい、１．２５時間反応して標記
生成物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより純粋物とした＝ｍｐ　１４５−１４
８℃；分析値：　Ｃ８１，６９、■？、　４６゜実施例
２３ ネ （Ｉｓ　　、　　２Ｓ＊）　−２−（３−ベンジル−８
−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツール先の
実施例１の標記生成物（０，２３ｇ　、　　０．５２３
ミリモル）をテトラヒドロフラン（２Ｇｍ）に溶解し、
−７８℃まで冷却した。アンモニア（３ｆｌｄ）を溶液
中に凝縮させた。ナトリウム（０，０６ｇ、　　２．６
ミリモル）を３回に分けて添加すると、青色溶液が徐々
に形成した。１０分後、反応を過剰の塩化アンモニウム
で停止し、混合物を室温まで昇温しでアンモニアを蒸発
させた。残留混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽
出した。濾過および濃縮して０．２４ｇの油状固体を得
、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（６×【インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
に続くメタノールフラッシュ）で処理した。最初に出発
物質が回収され、次いで生成物（０，０７／ｇ）が溶出
した。
この生成物をさらに再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）
によって精製した。この過程で一部が失われたが、０．
００５　ｇの白色固体生成物をベンジル基のエピマの！
：３混合物として得た； ＮＭＲ７ＪＧ−７，１０（ｍ、７ｔｆ）　、　６．７２
（１＝８゜５Ｆ［りおよび６．７１（１＝８．５Ｈｒ）
　　（相互に重なった一対のダブレット、計　２Ｈ）　
、　　４．１１（ｄ、Ｉｎ、６ＨＸ、１ｆｌ）、　　３
．４ｊ（ｓ、ＬＨ）。
３．３１および３．２４（一対のｓ、　１８）　、　２
．７３　（Ｊニア、　３Ｈｔ）および２．４８　（Ｊ＝
７．１Ｈｔ）　　（一対のｄ、　２１（）　、　２．６
１　（フィンチット、　　］−７，６Ｈｔ、１１（）　
、　　２．１１（ｍ、ＩＨ）。
１、８６−１．１７（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　　０．８１（
ｄ、　Ｉ−６，７ＦＩ！、　３■）。
ＨＲＭＳ　３５２．２２７６　、計算値＝ＭＨ＋につき
３５２．２２７８゜実施例２４ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）−Ｌ−プロパノン実施例１０の
手順にしたがい、７２％収率で４−クロル−α−ブロモ
プロピオフェノンから標記生成物を得、これをシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
エーテルから再結晶化させた：　ｍｐ　１３５．５−１
３６℃；分析値：　Ｃ７０，１１。
Ｈ６，７Ｇ、　Ｎ　３．８５．計算値：Ｃ７Ｇ、４８　
、　ｌ　６．７６゜Ｎ３．９１゜ 実施例２５ ＄　　　　　　　　孝　　　　　　　　　　　　　　　
　　参（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　’）−および（ＩＲ、
２Ｓ”）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジノ）ｌ−（４−クロルフェニル）−１−プロパツール
実施例１７の手順にしたがって作成した標記生成物を、
同じクロマトグラフ法により分離した。
本 Ｉｓ　　、　　２Ｓ”生成物が７０％収率で得られた；
ｍｐ　１５９．５−１６０．５℃（エタノール／エーテ
ル）；分析値：　Ｃ７Ｇ、１３　、　Ｈ７，５０，Ｎ　
３．９１．計算値：Ｃ７０，０８、Ｈ７，２ｇ、　　Ｎ
　　３．８９゜本　　Ｓ零 さらに、ＩＲ、２１生成物が７％収率で得られた；偽ｐ
　１５０．５．−１５１．５℃（エタノール／エーテル
）；分析値：　Ｃ６９，６２、）Ｉ　７．３Ｂ、　Ｎ　
３゜９２．計算値二０７０．０８　、　Ｈ７，２８，Ｎ
　３．８９゜実施例２６ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）−【−エタノン標記生成物を実
施例１０の手順にしたがい４−りコル−α−ブロモアセ
トフェノンから７６％収率で製造した；　ＮＭＲ７，９
３（ｄ、　Ｉ＝８．５Ｈ！、　２Ｈ）　。
７、３９（ｄ、　Ｉ＝８．６８！、　２Ｈ）、　　７．
３１−７．１６（ｍ、　５Ｈ）３．７４（Ｓ、２Ｈ）、
　２．７４（Ｓ、２Ｈ）、　２．７３−２．７１（’ｍ
、２Ｈ）　。
２、４３　ｆｄｌ　Ｊ＝ＬＬ、　５．２．４８＋、　２
Ｈ）。
１、８０　（ｄｉ、　Ｊ＝１２．７．４．３）１！、　
２Ｈ）　。
１、５０　（ｂｔ　ｄ、　１１３．８Ｈ！、　２Ｈ）。
実施例２７ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）エタノール実施例１７の手順に
したがい、４−クロル−α−ブロモアセトフェノンから
８３％収率にて作成した標記生成物を、エタノール／エ
ーテルから再結晶化させた。＋１１１１５１−１５２℃
；　ＮＩＪＲ７，３４−７，１８（ｍ、　９Ｈ）　＋’
４、６７（ｄｄ、　Ｉ＝ｌＧ、　５．３．５Ｈ！、　Ｉ
Ｈ）、　４．１８（ｂｒ　ｓ、　１Ｂ）　。
２、８９−２．８６　（ｍ、　ＩＲ）　、　２．７６　
（＋、　ＩＨ）。
２、６８−２．４７（ｍ、　３Ｈ）　、　２．４１−２
．３１（０１，２Ｂ）　。
１、７３　（ｄｑ、　１−１３．３．４．４８！、　２
）１）、　１．５８−１．５０　（ｍ、　２Ｈ）　。
１、２４（ｓ、　ＩＨ）。
実施例２８ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−エタノン標記生成物を
実施例１Ｇの手順にしたがい４−フルオロ−α−ブロモ
アセトフェノンから５９％収率で製造しｔ−；　ＮＭＲ
８，（１５−７，Ｈ（ｍ、　２Ｈ）　。
７、３３−７．０４　（ｍ、　７Ｈ）　、　３．７６　
（ｓ、　２Ｈ）２、８３−２．７１（ｍ、　４８）　、
　２．４３　（ｄＬ　Ｉ：１１．５．２．１＋（！、　
２Ｈ）１、８２　（ｄｌ、　Ｉ＝１２．　？、　４．３
Ｈ！、　３Ｈ）１、５１　（ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝１１．５
８！、　０１）。
実施例２９ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）エタノール実施例１７の手順
にしたがい８５％収率で作成した標記生成物を、エタノ
ール／エーテルから再結晶化させた；　ｌｌ１１１１４
４．５−１４６℃・ＮＭＲ７，３５−７，２５（ｍ、　
５８）　、　７．１９（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈ！、　２Ｈ
）７、０１　ｆｔ、　Ｉ＝ａ、　７１（！、　２Ｈ）、
　　４．６７　（ｄｄ、　１１０．５．３．５Ｈ！、　
ＩＨ）。
４．１８（ｂｒ　　ｓ、ｌ）り　　、　　２．８８（ｂ
ｒ　　ｄ、Ｉ：Ｌｌ、２Ｈｔ、１）１）。
２、７６　（ｓ、　２Ｈ１、２，６８−２，３１（ａ、
　５Ｈ）　　。
１．８１−１．６６（ｍ、２［１）、　　１．５８−１
．５０（ｍ、２Ｈ）。
１、２８　（ｓ、　ＩＨ）。
実施例３０ エンド−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ）フ
ェニル）　−２−（３’−フェニルスピロ［８−アザビ
シクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシラン
］−８−イル）−１−プロパノン 後記製造例１３の標記生成物（０，７２ｇ、　３．３４
ミリモル）と後記製造例１Ｏの標記生成物（１，２９ｇ
。
３．３５ミリモル）と炭酸カリウム（０，９３ｇ　、　
　６．７ミリモル）とをテトラヒドロフラン（８０ｄ）
中で合し、３０時間環流した後、冷却し珪藻土で濾過し
た。
Ｐ液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（
酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）、０．７７ｇ　（
４４％）の標記生成物をジアステレオマの混合物として
得た。ＮＭＲスペクトルにて、δ３．６５および３．６
０ｐｐｍでエポキシドプロトンが観察された。
同様にして、後記製造例１３の他の異性体から対応のエ
キソ異性体を３７％収率で製造した。ジアステレオマ生
成物の混合物におけるエポキシドプロトンが、ＮＭＲス
ペクトルにて３．８０および３．８６ｐｐ国で観察され
た。
実施例３１ 本本 エンド−およびエキソ−（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−
および（ＩＲ、２Ｓ”　）−１−（４−（、トリイソプ
ロ傘 ピルシリルオキシ）フェニル）−２−（３’−フェニル
スピロ［８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−３
，２′−オキシランコ−８−イル）−１−プロパツール 先の実施例のエンド生成物から、実施例１７の手順によ
りこの実施例のエンド生成物の混合物を８２％収率で製
造した。フラッシュクロマトグラフィ本 −は先に溶出する純粋な（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　’）
異性体を与えた。　ＮＭＲ７，３４−７，２３（口、５
Ｈ）。
７、１７　（ｄ、　Ｉ＝８．５■寡、２旧、　　５．８
２（ｄ、Ｊ＝８．５８ｘ、２Ｈ）。
４．０２（ｄ、ＩＪＨｘ、ＩＨ−）、　　３．６５（ｓ
、ＩＨ）、　　３．４５（ｂｒ　　ｓ、１８）　　。
３．２８（ｂｒｓ、ＩＮ）　、　　２．６５　（フィン
チット、　　Ｉ・１．２Ｈ！ＩＨ）　、　　２．５４（
ｄｄ、　Ｉ＝１３ｙｌｌ、　３．２ＦＩｓ、　ｌ旧。
２、１５　（Ｑ、　Ｉ＝ｌ　６Ｈ！、　２Ｈ）、　　１
．９３−１．７２　（ｍ、　４Ｈ）　　。
１．４０　（ｄ、　］＝１３．８）１！、　２■）。よ
り遅く溶出する（ＩＲ＊２Ｓ１）異性体（これは４．　
ｇｔｐｐｍにて特徴的なＮＭＲ信号（ｂｒ　ｓ、ｌＨ）
を示す）は、（ＩＲ＊２Ｓ１）異性体との混合物として
得られた。
同様にして、先の実施例のエキソ異性体から対応のエキ
ソ異性体を（Ｉｓ　　、　　２Ｓ’）異性体と＊ （ＩＲ２Ｓ’）異性体との３：ｌ混合物として８２ネ ％収率で製造した。ＮＭＲスペクトルには、３．８６お
よび３．８２ｐｐｍにてエポキシドプロトンが見られた
。
実施例３２ 零 エンド−（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）　−２−（３’−フェニルスピロ［８
−アザビシクロ（３，２，１１オクタン−３，２′−オ
キシラン］８−イル）−１−プロパツール 実施例３の方法により、先の実施例のエンド−（１３、
２３”）標記生成物を、この実施例の標零 死生酸物まで６２％収率で変換させた；ｍｐ　２０４．
５−２０５℃（クロｏホルム／ヘキサン）ＮＭＲ７，３
２−７，２５（ｍ、５Ｈ）、　　７．１Ｔ　（ｄ、Ｉ＝
８．４Ｈ１６，７３（ｄ、Ｉ＝６．６）ＩＸ、２Ｈ）、
　　５．２５（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ）　　。
４．０１（ｄ、Ｉ＝８．２Ｈ！、Ｉｎ）、　　３．６６
　（ｓ、　ＩＨ）　。
３．４７（ｂｒ　　ｇ、ＩＨ）、　　３．３１（ｂｒ　
ｓ、ＩＨ）。
２．６５−２．５４　（ａ＋、２Ｈ）、　　２．１６　
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｘ、２Ｈ）。
１．８９−１．７３（ｍ、３Ｈ）、　　１．４４（ｂｔ
　　ｄ、Ｉ＝１３．９Ｈ！１、２４　（ｂｒ　　ｄ、　
Ｉ＝１４ＨＫ、　ＬＨ）、　　ｆｌ、　８３　（ｄ、　
Ｊ：６．．７Ｈｚ２Ｈ）。
１）１） ３１１）。
実施例３３ エンド−（Ｉｓ　　、　　’２Ｓ　　）−２ｉ３−ベン
ジル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］
オクト−８−イル）−１−（４−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）フェニル）−１−プロパツールネ 実施例３１ノエンド−（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）／（
ＩＲ’＊ ２３　　）混合物（０，１９ｇ、　０．３６ミ’）　モ
／Ｌ、）をテトラヒドロフラン（２０ｄ）に溶解し、−
７８℃まで冷却した。アンモニア（３０ｄ）を溶液に凝
縮させ、金属ナトリウム（０，０８ｇ）を少しずつ１時
間かけて添加した。この時点で混合物は深青色に変化し
た。反応物を１１）分間にわたり撹拌し、次いで固体Ｎ
Ｈ４αで停止した。アンモニアを蒸発させ、残留混合物
を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を新鮮な酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合してカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
溶出）により精製して、０．１ｇの無色油状物を得た。
これは（Ｉｓ’２Ｓ＊）標記生成物であった； 口Ｒ７，３３−７，２５（ｍ、　３Ｈ）６、８４　（ｄ
、　Ｊ＝８．４Ｈｓ、　２Ｈ３゜（、ｂｒ　　ｓ、、　
１Ｂ）　　、　　３．１３　（ｂｒ２．１１−１．９１
（ｍ、４Ｈ）、　　１１３０−ｆ、Ｉ６（ｍ、５Ｈ）、
　　１（ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈ！、　３１１）。
実施例３４ エンド−（Ｉｓ９ ３−ヒドロキシ− クト−８−イル）− １−プロパツール 、　７．１８　（ｄ、　Ｉ＝８．３８！、　４１１）　
。
４．０９　（Ｌ　Ｊ＝７．５Ｈ！、　１旧、、３．４２
ｒ、ＬＨ）、　　２．７０−２．５８（ｍ、３８）。
７３−１．５１（ｍ、４８）。
０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈ＋、Ｌ８Ｈ）、　　Ｑ、Ｈ２Ｓ
”　’）−２−（３−ベンジル ８−アザビシクロ［３，２，１１第 １−（４−ヒドロキシフェニル） 実施例３の手順により、先の実施例の標記生成ε４＋　
ｇ　（９５％）の淡黄色油状物を得、これをシリ物から
この実施例の標記生成物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィーおよび酢酸エチル／へキサンからの再結晶
化で精製した。３８％収率；Ｑ１９１６２−１６３℃、
　１３Ｃ−、ＮＭＩｌ　１５ｆｉ、９７．１３８．８０
．１３５．１１６゜１３１．７３．　１２９．１１．、
　１２１？０．　１２７．０７．　１１Ｓ、５Ｌ７６、
（１９、７＋、、７４　　、　６４．６４　　、　６２
．３６　　、　５４．６２　　。
５２．９７　　、　４５．８２　　、　４５．６８　　
、　２９．２８　　、　２８．８５　　。
１１５０゜ 先の実施例の手順により、実施例３２の標記生成物を同
じ生成物まで変換させた。
実施例３５ エキソ−（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−および（ＩＲ＄
零 ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３″
−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３，２，ＩＩオ
クタン−３，２′−オキシラン］−８−イル）−１−プ
ロパツール 実施例３の手順により、実施例３１のエキソーネ ｆｌｓ　　、　　２Ｓ　　）／（ＩＲ、２Ｓ　　）′ａ
合物を、この実施例の標記生成物の混合物まで９３％収
率で変換した。＜ｉｓ　　　　２３’）異性体をフラッ
シュ＊ クロマトグラフィーにより分離し、エーテル／ヘキサン
から再結晶化させた。ｍｐ　１１５〜１１７℃。溶出の
遅いフラクションに含まれる少量成分（約２５ネ ％）の（ＩＲ、２Ｓ　　’）異性体も、エーテル／ヘキ
サンから再結晶化させた；　ｍｐ　１０７〜１．１．０
℃。
実施例３６ １−（４−０リイソプロピルシリルオキシ）フェニル）
　−２−（４−ヒ）’ロ＋シー４−フェニルヒペリジノ
）−１１プロパノン 実施例１の手順により、４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジンを、この実施例の標記生成物の透明油状物ま
で３７％収率で変換させた；ＮＭＲ８，０３（ｄ、　Ｊ
＝８．５Ｈ！　２Ｈ）、　７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｘ、
２Ｈ）７、３３　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈ！、　２Ｈ）　
、　７□２６−７、２４　（ｍ、　ＩＨ）　。
６、８９［ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈ！、　２）１）、　４．
０８　（Ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈ＋、ＩＨ）２．９０−２．
６０（ｍ、２Ｈ）、　　２．２５−２．１０（ｍ、Ｈｌ
）。
１．８５−１．７５（ｌＩ＋、２８）、　　１．６５−
１．５５（ｏ、２Ｈ）。
！、、３２−１．．２２　（ｍ、６Ｈ）、　　１．１０
　（ｄ、Ｉ□７Ｈｒ、１８Ｈ）　　。
実施例３７ （Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）−１−（４−トリイソプロ
ピルシリ、ルオキシ、）フェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ４−フェニルピペリジノ）−１−プロパツール実施
例１７の手順により、先の実施例の標記生成物を、この
実施例の標記生成物まで８７％収率で変換させた；　ｍ
ｐ　１４８−１５１℃；　ＮＭＲ７，５２（ｄ、　Ｊ＝
７）１２．２８１゜７、３８　（ｔ、　Ｉ＝７Ｈｘ、　
２Ｈ）、　７．３０−７．２５　（ｍ、　ＩＨ）　。
７、１９（ｄ、Ｊ□８．５［１ｇ、　２Ｈ）、　６．８
４　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．２３（
ｄ、　］・９．５Ｈ！、　ＩＨ）、　３．１３−３．．
０２（ｍ、　１．１（）　。
２、８Ｌ２．５８　（ｍ、　３Ｈ）　、　２．３０−２
．０８　（ｍ、　２８）１、９０−１．７８（ｍ、　０
１）　、　１．２９−１．１７（ｍ、　３Ｈ）　。
１．０９（ｄ、ＩニアＨｘ　１８Ｈ）　、　０．７９（
ｄ、Ｉ＝６．５８５３１（）。
実施例３８ ＊ （ｉｓ　　、　　２３”　）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−プロパツール 実施例３の手順にしたがい、先の実施例の標記生成物か
ら６５％収率で製造した標記生成物を、エタノールから
再結晶化させた；　ｍｐ、　２ＯＬ２０４℃；分析値：
　Ｃ７１，９５、Ｈ８，０９，ＩＩ　４．２Ｂ、エタノ
ール１７２分子付加物についての計算値：　Ｃ７１，９
７。
Ｈ８，０５，Ｎ　４．００゜ 実施例３９〜７６ 先の実施例の方法を用いて、次の化合物をさらに製造し
た。最終工程での精製後収率も付記する： ３９、　２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（４−ヒドロキンフェニル）エタノール；４
２％；　　＠ｐ９８〜９９℃（エタノールから）。
４０、（Ｉｓ　　　　２Ｓ”　）　−２−（４−ベンジ
ル−４ネ ーヒドロキシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−［−プロパツール：３６％；ｆｆ１ｌ１１４５．
５〜１４６℃（エタノール／エーテルから）。
４１、（Ｉｓ　　、　　２８”　’）−２−（４−ベン
ジル−４事 一ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ペンタノール；５５％；ｍｐ１５８〜１５
９℃（エタノール／エーテルから）。
ネ ４２、　　（ＩＲ、２Ｓ”）　−２−＋４−ベンジル−
４−ヒドロキシピペリ・ジノ）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ペンタノール；３７％；５ｐ１５６〜
１５７℃（エーテルから）。
４３、（ＩＳ　　　　２３”　）−２−＋４−ベンジル
−４ネ ーヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ブタノール；５３％；ｇ＋ｐ１９０〜１９
１℃（エタノールから）。
４４、（Ｉｓ　　　　２Ｓ＊）−２−（４−ベンジル−
４ネ 一ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ブタノール；６１％；　ｍｐ　１４３〜１４
４℃（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出によるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製）
。
４５、２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ
）−１−（４−シアノフェニル）エタノール；ヘキサン
から）。
４６、　２−　（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール；
４３％；　ｍｐ　１７２〜１７３．５℃（エタノールか
ら）。
４７、　２−　（４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリ
ジノ）−，１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール
；７６％；１１ｐ１９８〜１９９℃（エタノールから）
。
４！１．　　！−（４−クロルフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−７エニルビベリジノ）エタノール；６
３％ｍｐ　１５５．５〜１５７℃（エタノール／エーテ
ルから）。
４９、（ＩＳ　、　　２Ｓ’　）−２−（４−クロルフ
ェニル ル）−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−プロパツール：５８％；ＩＩＩ　
２０４〜２０６℃（酢酸エチルから）。
５０、　２−　（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−（２−チエニル）エタノール；５４％；ｍ
ｐ　１６７〜１６８℃（エタノールから）。
零 ５１、　　（ＩＳ　　、　　２Ｓ”）−エキソ−！−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（２−チエニル
チオ）８−アザビシクロ［３，２，１］　オクト−８−
イル）１−プロパツール；３Ｓ％；　ｉｐ　１２７．５
〜１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
５２、　　（ＩＲ、２Ｓ”）−エキソ−１−（４−ヒト
参 ロキシフェニル’）−２−（３−（２−チエニルチオ）
８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）１
−プロパツール；１９％；ｍｐ１４１〜１４２．５℃（
酢酸エチルから）。
掌ネ ５３、　　（Ｉｓ　　、　　２３　　）−エキソ−２−
（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ
［３，２，１］　オクト−８−イル）Ｒ藺−ヒドロキシ
フェニル）−１−プロパツール；８４％；ａｐ１８１〜
ＩＨ，５℃（酢酸エチルから）。
５４、　　（ＩＲ、２３”）−エキソ−２−（３−、（
４−掌 クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１
１オクト−８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−プロパツール；９４％；ｍｐ１５４〜１５６℃
（酢酸エチル／ヘキサンから）。
本 ５５、　　（ＩＳ　　、　　２８”）−エキソ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（４−メトキシ
フェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１１オク
ト−８−イル）−１−プロパツール；５５％；ｍｐｌｔ
８〜１１９℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
５６、　　（ｉＲ、２Ｓ”）−エキソ−１−（４〜ヒト
事 ロキシフェニル）−２−（３−（４−メトキシフェニル
チオ）−８−アザビンクロ［３，２，１１オクト−８イ
ル）−１−プロパツール、３７％；ｍｐ７２〜７５℃（
酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサント
リチル化）。
５７、　１−　（４−トリフルオロメチルフェニル）２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノ
ール；３４％；　ｍｐ　ｉ５２〜１５３℃（エタノール
／エーテルから）。
５Ｌ　　１−１４−アセタミドフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；３
４％；　ｍｐ　２１７．５〜２１８℃（エタノールから
）。
５９、（Ｉｓ　　、　　２Ｓ’）−１−（４−ヒドロキ
シフネ 工二ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−フェニル
エチル）ピペリジノコ−１−プロパツール；５１％；　
ｍｐ　２０Ｇ〜２０１　’Ｃ（酢酸エチルから）。
６Ｇ、　　（ｉｓ　　、　　２Ｓ”　）　−１−（４−
ヒドロキシフ本 ェニル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル
プロピル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４６％；
　ｍｐ　２００．５〜２０１　’Ｃ（酢酸エチルから）
。
ネ ６１、（Ｉｓ　　、　　２Ｓ”）−２−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツール；３７
％；ｍｐ１９７〜１９８℃（酢酸エチルから）。
６２、　１−　（４−シアノフェニル）−２−（４〜ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；５１
％；　ｍｐ　１４０−１４１５℃（エタノール／エーテ
ルから）。
６３、（Ｉｓ　　、　　２Ｓ”）−１−（４−ヒドロキ
シフ零 工二ル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフ
ェニル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４１％；ｍ
ｐＬ８１１〜１８９℃。
６４、　１−（４−カルバモイルフェニル）−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；
２３％；　ｍｐ　２１３．５〜２１５℃（エタノ−Ｊし
から）。
６５、　　（ｉｓゝｌ　　２Ｓ’　）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３−エンド−ヒドロキシ−３
−フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン
−８−イル）−１−プロパツール、６［１％；口ｐ　２
１６〜２１７℃（エタノール／エーテルから）。
６６、（ＩＳ”　、　　２Ｓ＄）−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジノ）−１−プロパツール；４４％；ｍｐ１７７〜１
Ｎ　’Ｃ（エタノールから、）。
６７、（ＩＲ”　、　　２Ｓ”　）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−１−プロパツール；２５％；１ｐ１５２
〜１５５℃（エタノールから）。
参 ６８、　　（Ｉｓ　　、　　２Ｓ　　）　−２−（４−
ヒドロキシ−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−ｌ
−プロパツール；５０％；＋ｐ１４９〜１５２℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）。
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ
）−１−プロパツール；３８％；ｍｐ１９２〜１９４℃
（エタノールから）。
７０、　１−　（４−アミノフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−エタノール
；４７％；　１ＩＩｐ　１５６．５〜１５８℃（酢酸エ
チル／エーテルから）。
７に、（１３、２３”）−２−（３−ベンジル−３ネ 一ヒドロキシビロリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロパツール、７１％；ｍｐ１３４〜１３
６℃。
傘 ７２、　　（Ｉｓ　　、　　２３　　）　−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルピロリジノ）−１−プロパツール；５６％；ｍｐ
７４〜７８℃。
７３、　　（ｉｓ　　、　　２Ｓ’）　−１−（４−ク
ロルフェニル ル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジノ］−１−プロパツール；３３％；ｍｐ　
１５２〜１５４℃（エタノールから）。
零 ７４、　　（１３、２８）　　−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−フェニ
ルブチル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４４％；
ｍｐ１９１〜１９２℃（エタノールから）。
７５、　１−（４−カルボキシフェニル）　−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノ−７６
、２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ＞　
−１−［４−＜メトキシカルボニル）フェニルｌエタノ
ール；５７％；　ｍｐ　１３ｇ、　５〜１３９．５℃（
エタノール／エーテルから）。
実施例７７ （Ｒ−１−（４−クロルフェニル）−２１４−ヒトｏ−
１−シー　４−フェニルピペリジノ）エタノール４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジン（１７７■、　１ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１３ｍ）に溶解し
、撹拌しながら窒素雰囲気にて一１５℃まで冷却した。
ブチルリチウム（０，８１２ミリモル、　　２．５Ｍを
３分間かけて滴下した。
（−）−Ｒ−１−（４−クロルフェニル）エチレンオキ
サイド（１５５＋＋＋ｇ、　　１ミリモル；　Ｉ、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ第　１０９巻、第７９２５頁
（１９８７）　；　Ｉ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、　
　第■巻。
第２８６１頁（１９８８）を１ｍのテトラヒドロフラン
に溶解し、さらにｌ−ですすいでこれらを冷廟反応物に
添加した。混合物を室温まで昇温し、最終的に一晩環流
させた。混合物を室温まで冷却し、固体Ｎ　ａ　ＨＣＯ
３で停止した。粗製反応物を、酢酸エチル−ヘキサン濃
度勾配溶出によりシリカゲル上で直接にクロマトグラフ
処理した。生成物を含有するフラクションを慎重にシリ
カゲル上で５０％酢酸エチル−ヘキサン溶出により再ク
ロマトグラフ処理して、１１２■（３３％）の生成物を
油状フオームとして得た。エーテル−ヘキサンでのトリ
チル化は、１１０〜１１３℃の融点を有するクリーム色
の生成物１５．２■を与えた；　［α］、＝−１１ｔ’
旋光度以外は同じ物理的性質を有する（Ｓ）１−（４−
（クロルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エタノールを、同様にして（＋）−Ｓ
−１−（４ムクロルフエニル）エチレンオキサイドから
製造した。
実施例７８ （Ｉｓ、　　２Ｓ）−および（ＩＲ，２Ｒ）　−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジノ）−１−プロパツールの鏡像体 （＋）−酒石酸（３００■、　２ミリモル）を３０ｍの
温メタノールに溶解した。ラセミ型ＩＳ＄２Ｓ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２，−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジノ）プロパツール（６５５■、　
２ミリモル）を−度に全部添加した。撹拌しながらゆっ
くり昇温すると、無色の均質溶液が得られた。室温にて
２４時間静置すると、３１９■（６６％）の羽毛状の白
色沈澱物が得られた。
この生成物をメタノールから再結晶化させて、２６３■
の右旋性の標記生成物の（＋）−酒石酸塩を白色固体と
して得た；　ｍｐ　２０６．５〜２０７．５℃；［α］
Ｄ＝−３６．２°。この塩（１１５■）を５０ｍの飽和
ＮａＨＣＯ，に添加した。酢酸エチル（５ｍ）および混
合物を激しく３０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで反
復抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸カ
ルシウムで脱水し濃縮した。トビ色の残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶化させて、３２■（３９％）の
白色の右旋性標記生成物を得た：　ｍｐ　２０３−２０
４℃；　口αコＤ＝＋５６．９゜分析、計算値：　　Ｃ
２ｏ）Ｉ２５Ｎｏ３：　Ｃ，７３，３７；　Ｈ，７，７
［ＩＮ、　４．２８゜実測位：Ｃ，？２．６１　　、　
Ｈ，？、４５；　Ｎ、４．２＋。
上記（＋）−酒石酸塩からのＰ液をｌｉｄの飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで充分抽出した
。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで脱水し濃縮して、３８０■の（部分的に分割された
）出発物質を回収した。この物質を３０ｄのメタノール
中で上記に準じ、（＝）−酒石酸（１７４■）で処理し
た。２４時間静置した後、濾過すると　３２０■（６６
％）の生成物が得られ、これをさらにメタノールから再
結晶化させて２３９■た；　ｍｐ　２０６．５−２０７
．５℃；　［α］　ｎ　＝　＋３３．９°。これを上記
に準じ左旋性の標記生成物まで４９％収率にて変換させ
たＨｍｐ２◎４−２０５℃；　［αコＤ＝−５８．じ。
分析、実測値：Ｃ，７２，９４、Ｈ，７，６４゜Ｎ、　
４．２４゜ 実施例７９ 本 ｆｌｓ　　、　　２Ｓ’）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）　−２−（１，２，３，６−チトラヒドロー　４
−フェニルピリド）−１−プコパノール 実施例１．２および３の方法により、４−（トリイソプ
ロビルンリルオキシ）−α−ブロモプロピオフェノンと
　１．２．３．６−チトラヒドロー　４−フェニルピリ
ジンとを、この実施例の標記生成物まで変換した。最終
工程の収率は１４％であった；ｍ９２０８〜２１１℃（
分解）。
製造例１ ８−（２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル）３
−フェニルメチレン−８−アザビシクロＦ３．２．１１
　オクタン テトラヒドロフラン（４Ｈｄ）におけるベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド（１３，２６ｇ　。
３４１ミリモル）の溶液を一７８℃まで冷却し、ブチル
リチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液１３．６ｄ、　３
４ミリモル）を添加した。均質な橙色の混合物が得られ
、これを−７８℃にて５分間撹拌し、次いで０℃まで昇
温した。溶液はほぼ均質な赤色となり、これにテトラヒ
ドロフラン（２０ｄ）における、Ｎ−２２２−１リクロ
ルエトキシ力ルポニルトロピノン（７，Ｉｇ　、　２３
．３ミリモル；　Ｍｏｎ１＋ｋａ等、Ｔｅｔｒｘｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌ’ｃｌｔｅ＋ｘ、第１４巻、第１３２５頁、
　　１９７４）を入れさらに２０ｄですすいだ。反応物
を４日間環流させ、冷却濾過した。ｅ液を濃縮して粘性
の褐色油状物を得た。最初にヘキサン、次いで酢酸エチ
ル／ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲル（３×６イ
ンチ）でのフラッシュクロマトグラフィーは、７．８７
　ｇの白色固体生成物（７４％）を与−えた；ｃｐ　８
８−８９℃、　　１ｒ（ＫＬ）３４３７　、２９５８．
　１７Ｎ、　　１４４５゜１４２５、１３２１．１１２
５．７１１゜分析値：Ｃ５４，８９゜Ｈ４゜８２．　Ｎ
　３．７７、計算値：　Ｃ５４，４９、ｌ（４，８４゜
Ｎ３７４゜ 製造例２ ３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，２，Ｉ
Ｉオクタン 先の製造例の標記生成物ｆ１．　Ｏｇ　、　２．６７　
ミリモル）と亜鉛粉末（０，８８ｇ　、　　Ｎ、　４６
ミリモル）と酢酸（５０ｄ）との混合物を一晩撹拌した
。次いで反応物を７０℃にて２２時間加熱してから、冷
却濃縮した。残留物をエーテル／酢酸エチルと飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液との間に分配し、混合物を３０分間撹拌し
、珪藻土により一過した。水相を分離し、さらに酢酸エ
チル（２×）で抽出した。有機層を合して水およびブラ
インで洗浄し、脱水（Ｃａ　Ｓ　０４　）濃縮して１５
ｇの淡黄色油状物を得た。この油状物をＩＧ％Ｈαに溶
解して、さらに精製した。酸性溶液を酢酸エチル（２×
）で抽出した。酸性の層を氷上で水酸化ナトリウムによ
り中和し、酢酸エチル中に逆抽出した。有機層を脱水（
Ｃａ　Ｓ　Ｏｔ、　）濃縮して０．２４ｇ　（４８％）
の淡黄色油状物を得た； ＮＭＲ７，２４（ｍ、２Ｈ）　、　７．１３（ｄ、Ｊ：
６．６Ｈｓ、３Ｈ）。
６、２１１　（ｓ、　ＩＨ）　、　３．５２　（ｂｒ　
ｄ、　Ｊ＝２８．２Ｈ！、　２８）　。
２゜５６　（Ｌ　、Ｊ：１５．４Ｈｒ、　３Ｈ）　、　
２．２６　（ｄ、　Ｊ１４．０１！、　ＬＨ）　。
２、１２（ｄ、　Ｊ＝１３．９Ｍ！、　ＬＨ）　、　１
．６４（ａ＋、　３Ｈ）、　１．４０（ｍ、　１８）。
これに代わり、生成物の水溶液をＨ（Ｊガスで処理する
ことにより塩酸塩に変換することもできる。
製造例３ ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン ４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５ｇ、　　１００
ミリモル）およびイミダゾール（１７ｇ、　　２５０ミ
リモル）をジメチルホルムアミド（５０ＩＩ！１２）に
溶解させた。ジメチルホルムアミド（４０Ｉ！ｌ）にお
ける１−ブチルジメチルシリルクロライド（１９，６ｇ
　。
ＮＯミリモル）を室温にて滴下した。混合物を１８時間
撹拌し、水（３００−）で希釈しエーテル（４×２００
７）で抽出した。エーテル層を合して１Ｍ塩化リチウム
およびブラインで洗浄し、脱水（Ｃａ　Ｓ　０４　）濃
縮して油性固体を得、これをＬ１２の酢酸エチル：ヘキ
サンを溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフにかけて２６ｇの標記生成物を得、さら
にショートパス蒸留で精製して２３．２ｇ　（８８％）
の精製された標記生成物を吸湿性白色固体として得た；
　ｍｐ　３０−３１℃；ＮＭＲ７，７６（ｄ、　にＨｘ
、　２Ｈ）　、　６．７４（ｄ、　Ｊ＝Ｈ！、　２Ｈ）
　。
２、８２（ｑ、　にＨｓ、　２Ｈ）　、　１．０９（１
，ＪＦＨ！、　３１り　。
０、８７　（ｓ、　９Ｈ）　、　０．１１　（ｓ、　Ｓ
Ｒ）。
製造例４ ４−（ｉ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモ
プロピオフェノン ４−（＋−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン（２（１ｇ、　７５．８ミリモル）を酢酸（３００
ｄ）に溶解し、臭素（３，９ｄ、　７５．８ミリモル、
酢酸３［１ｒＩＩｉ中）を滴下した。臭素の橙色は約１
分間係たれたが、添加するにつれて反応物は急速に脱色
された。
この反応物をさらに１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留
物をシリカゲル（ヘキサン溶出）でフラッシュクロマト
グラフ処理して７．１２ｇの油状生成物を得た；口Ｒ７
，９２（ｄ、　Ｉ＝９）１３２Ｈ）、　６．８６　（ｄ
、　Ｊ：９Ｈｓ、　２Ｈ）　。
５、２２　（Ｑ、　Ｊ＝６．５Ｈｘ、　ＩＨ）、　１．
８５　（ｄ、　Ｊ＝６．５１（ｇ、　３Ｈ）。
Ｉｌ、　９６　（ｓ、　９旧、　　０．２２（ｓ、　６
旧。１３ＣＮＭＲ７５，７３。
５１５５　　、　４Ｇ、４７　　、　３ｇ、５９　　、
　３７．６ｇ　　、　　２５．４２　　。
製造例５ ０−メタンスルホニルトロピン トロピン（１４，２ｇ、　　１００ミリモル）をＣＨ２
α２（２１０ｄ）に溶解し、トリエチルアミン（２３ｄ
、　　１６０ミリモル）を添加した。塩化メタンスルホ
ニル（９，３１１２０ミリモル）を急速に滴下すると、
塩化メチレン溶液は徐々に環流し始めた。
混合物をさらに１時間撹拌し、次いで０．５Ｍ冷水酸化
ナトリウムと水とブラインとで抽出し、相分離紙により
一過して脱水し、濃縮して１３．８ｇ　（６５％）の標
記生成物を黄色固体として得た；ＮＭＲ４，８８（ｌｉ
＝５Ｈｔ、ＬＨ）、　３．１０−３．０５（ｍ、２Ｈ）
　、　２．９４（ｓ、３Ｈ）、　２．２２（ｓ、３Ｈ）
、　２．２０−２．１０（ｍ、２Ｂ）　。
２、０２−１．８８　［ｗ、　６Ｈ）。
製造例６ ３−フェニルチオ−８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクタン ＮａＨ（油中６０％；２．７７ｇ、　６９ミリモル）を
ヘキサン（３×）で洗浄し、テトラヒドロフラン（３０
０ｄ）に懸濁させた。テトラヒドロフラン（２５ｍ）に
おけるチオフェノール（６，５ｄ、６３ミリモル）を５
分間かけて滴下した。水素発生を伴い生成した乳白色懸
濁物を１０分間撹拌し、次いでＯ−メタンスルホニルト
ロピン（１３，８ｇ、　６３ミリモル２　テトラヒドロ
フラン２Ｓｔｄ中）を−度に全部添加した。
混合物を一晩環流させ、冷却しかつ珪藻土で濾過してエ
ーテル洗浄した。Ｐ液を酢酸エチルで希釈し、冷ＩＭ水
酸化ナトリウムと水とブラインとで洗浄し、脱水（Ｃａ
　Ｓ　Ｏ４）濃縮して１１．４８ｇ（７８％）の標記生
成物を黄色固体として得た；ＮＭＲ７，５Ｇ−７，１８
（ｍ、５Ｈ）、　　３．３２−３．２１（ｍ、［Ｈ）、
　　３．１５３、０９（ｍ、　２Ｈ）　　、　　２．２
５（＋、　３Ｈ）、　　２．０２−１．９４（ｍ、　２
Ｈ）　　。
、１３ １．７９−１．７２（ｍ、４Ｈ）、　　１．６０−１．
５１（ｍ、２Ｈ）　　、　　　ＣＮＭＲ１３４，８、１
３２，３、１２１Ｓ＊、１２６，９、６１，１６。
３９．２１　　、　３８．Ｎ　　、　　３７．７２　　
、　２６゜４２　。
製造例７ ３−フェニルチオ−８ｉ２２２−トリクロルエトキシカ
ルボニル）−８−アザビシクロ［３２，１１オクタン 先の製造例の標記生成物（１１，４８ｇ、　４９．３ミ
リモル）と炭酸カリウム１．７５ｇ、　　５．４ミリモ
ル）とをベンゼン（２００ｄ）と混合し、２．２２−ト
リクロルエチルクロルホルメート（７，５ｍ、　５４．
４ミリモル）を急速に添加した。反応物を２時間にわた
り環流し、冷却濾過して濃縮した。橙色油状残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および次い
でブラインにより洗浄し、脱水（Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）濃縮
した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサンおよび次いで５％酢酸エチル／ヘキ
サン溶出）により精製して、最初に未反応のチオフェノ
ールを先の反応物から回収し、次いで標記生成物を黄色
油状物（１３ｇ、　６７％）として得た；　ＮＭＲ７，
４２−１，２３（ｍ、　５Ｈ）　。
４．７２（＾Ｂ　ｑ、Ｉｎ２Ｈｘ、２１（）、　４．３
５−４．３０（ｍ、４Ｈ）　、　２．７３（ヘプチット
、　　Ｊ＝６Ｈ！、　ＬＨ）　、　２．０５−１．６８
　Ｍ、　６Ｈ）。
この油状物をヘキサンでのトリチル化により固化させた
；　ｍｐ　８３−８４．５℃；分析値Ｃ４ｇ、４７Ｈ４
，５８，Ｎ　３．４９．計算値：　Ｃ４８，６８、ｌ（
４，６Ｇ。
Ｎ３．５５゜ 製造例８ ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３，２，１１オ
クタン 先の製造例の標記生成物（１３，０ｇ、　３３ミリモル
）を酢酸（４０Ｇｍ）に溶解し、亜鉛粉末（ｌ１ｇ、　
　１６Ｂ熱し、次いで濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃ１２と
飽和ＮａＨＣ○３溶液との間に分配させた。得られたエ
マルジョンを珪藻土でＰ遇して清澄化させた。
相を分離し、有機層を相分離濾過紙で脱水し、濃縮して
６．Ｉｇ（８４％）の標記生成物を黄色油状物として得
、これは静置すると固化した；ＮＭＲ７，３８−７，３
６（ｍ、２ｆｌ）　　７．２９−７．２［１（ｍ、３Ｈ
）、３．５２（＋　２Ｈ）、　３．３６　（ヘプチット
、　Ｊ＝６Ｈ！、ＩＨ）　。
、１３ １．９４−１．５４（ｍ、８１（）　　、　　ＣＮＭＲ
１３４，１１、１３２，４３゜１２８．８３．１２７．
０６．５４．９３　、４０．８１　、３９．Ｑｌ　。
２８、９８゜ 製造例９ ４−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロピオフェノ
ン 製造例３の方法により、４−ヒドロキシプロピオフェノ
ンおよびトリイソブロビルシリルクロラミリモル）を添
加した。混合物を１００℃で一晩加イドを、この実施例
の透明油状標記生成物まで１００％収率で変換させた； ＮＭＲ７，８７（ｄ、　Ｉ＝８．５８！、　２Ｈ）　、
　６．８９　（ｄ、　Ｉ＝８．５Ｈ！、　２Ｈ）２．９
４　（ｑ、　Ｊ□７Ｈｘ、　２Ｈ）、　１．３２−１．
１５（ｍ、　３）１）　。
１．２０（１，Ｉ＝７Ｈ１，３Ｈ）、　ｌ、０９　（ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｘ、　ＬＳＩ）。
製造例１０ ４−（トリノイソブロビルシリルオキシ）−α−ブロモ
プロピオフェノン 先の製造例の標記生成物ｆ６Ｇ、　６３　ｇ　、　　１
９８　ミリモル）をＣＣｇ４（１１００ｄ）に溶解し、
臭素の溶液（ｌｌａｅ、　　２１０ミリモ、ル、　６Ｑ
ｉｄのＣα４中）を滴下した。１５分後には臭素溶液を
加えても脱色しなくなっているが、この時点で酢酸（１
，０＋ｄ）を２回に分けて添加した。この溶液は２０分
間で脱色され、添加はかなり急速に終わる。混合物をさ
らに１５分間撹拌し、揮発性ＨＢｒの一部を窒素流によ
り除去した。反応物を水（６０１ｄ）に注ぎ込み、相を
分離させた。有機層を水と飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３と水と
ブラインとで順次洗浄し１脱水（Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）濃縮
して７６、２　ｇ　（１００％）のこの実施例の標記生
成物を透明な黄色油状物として得たｉ　ＮＭＲ７，９４
（ｄ、　１；９Ｈｔ、　２Ｈ）、　６．９１（ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｘ、　２１（）。
５、２４　（Ｑ、　Ｉ＝６．５Ｈ！、　ＩＨ）、　　１
．８７　（ｄ、　Ｊ＝６．５８ｔ、　２８）。
１、３３−Ｌ、　１７　（ａ＋、　３Ｈ）　、　１．１
０　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｇ、　１８Ｈ）。
製造例１１ ４−フルオロ−α−ブロモプロピオフェノン製造例４に
準じ標記生成物を、蒸留後収率８６％収率で製造した。
これを、エタノールから再結晶化させて白色結晶固体を
得た；　ｍｐ　３３−３４℃１分析値：Ｃ４６，６７、
Ｉ（３，３８，計算値：Ｃ４６，７８Ｈ３，４９゜ 製造例１２ ４−クロル−α−ブロモプロピオフェノン製造例１Ｇの
手順にしたがい、９８％収率で製造した生成物を、エタ
ノールから再結晶化させた；ｔａｐ　７１１−７９℃；
分析値：　Ｃ４３，７４、１１３，１？、計算値：Ｃ４
３，６７、Ｈ３，２６゜ 製造例１３ エシドーおよびエキンー　＆−（２，２，２−トリクミ
ルエトキシカルボニル）−３゛フエニルスピロ［８−ア
ザビシクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシ
ラン］ 製造例２の標記生成物（５，０ｇ、　１３．３４　ミリ
モル）をＣＨ２Ｃ７！２　（８０ｄ）に溶解し、ｍ−ク
ロル過安息香酸（２，７ｇ、　　Ｈ，３５ミリモル、８
５％純度）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合
物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および次いで水とブラインと
で抽出し、相分離紙で脱水し濃縮して５．３ｇのガラス
賀の黄色油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけた（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）。
回収した出発物質が最初に溶出し、次いでより急速に移
動するエンドエポキシド生成物（２，２３ｇ、　４２．
８３！＞　（＋ｅｐ　７Ｂ−７９℃ｉ分析値：　Ｃ５２
，７５。
）４゜４４．　Ｎ　３．２Ｇ、計算値：　Ｃ５２，２６
、ｆｌ　４．６４゜Ｎ３．５９）を得、最後により遅く
移動するエキソエポキシド生成物（２，３２ｒ、４４．
５％）　（ｍｐ　１０？−ＩＮ℃；分析値：　Ｃ５２，
３４、Ｈ４，４０，Ｎ　３．５４．計算値はエンド異性
体と同じ）を得た。
製造例１４ エンド−およびエキソ−３′−フヱニルスピロ［８−ア
ザビシクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシ
ラン］ 先の実施例でより急速に移動したエンド生成物（１，５
５ｇ、　３．９７ミリモル）をテトラヒドロフラン（３
０ｍ）に溶解し、亜鉛粉末（９，３ｇ、　　１４２ミリ
モル）および１モルの燐酸−カリウム（１０ｍ）を添加
した。−晩撹拌した後、混合物を水（１０ｄ）で希釈し
、ｐＨをＮ　ａ　ＣＯ３ニヨリｔＯ〜ＩＮ＝３１整り、
、かつ珪藻土で濾過し、酢酸エチルと水とで洗浄した。
Ｐ液と洗液とを合した水石を分離し、新たな酢酸エチル
で洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水（
Ｃａ　Ｓ　Ｏ４）。かつストリッピングして０．８５ｇ
　＜ＩＮ％）のエンド標記生成物を黄色油状物として得
た。ショートパス蒸留（１１０〜１１５℃の浴温、　　
０．５ｍ）によりエンド標記生成物を透明な無色油状物
として得た； ＮＭＲ７，３４−７，２３（ｍ、　５Ｈ）　、　３．６
３−３．６０　（ｍ、　２１（）　。
３、５５（ｌｌ、　Ｉｆｆ）、　２．３６（ｄｄ、　Ｊ
＝１４．１．３．５８！、　１ｔ（）　。
２、１７−２．１２（ｍ、　２）１：Ｌ、　１．８３−
１．８１（ｍ、　２Ｈ）　。
１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）　、　１．４２（ｄｉ
、Ｊ・１１．９，２゜２Ｈ！、　ＩＨ）　。
１、１８（ｄｔ、　Ｊ＝１４．５．２．３Ｈ！、　ＩＩ
）。ＨＲＭＳ　２１５．　＋３０１　、計算値：　２１
５．　＋３０８゜ 同じ方法により、先の製造例でより遅く移動した異性体
を、対応のエキソ異性体まで９６％収率にて変換させ、
ショートパス蒸留により精製した（目０−４２５℃浴温
、　　０．８ｎｕｍ）　　；　ＩＩｐ　１１４．５−１
１６℃。分析値 　　７８ ９７　。
７．９６ ０５、　Ｎ ６．５Ｌ 計算値

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＲはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿
    ２〜Ｃ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）ア
    ルキニルであり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾
    １、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１、ＳＲ＾１、ＮＨＲ
    ＾１、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであ
    り； Ｒ＾１は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであ
    り； ＹおよびＹ＾１は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは、▲数式、
    化学式、表等があります▼ であるか；またはＹおよびＹ＾１は別々であって、Ｙが
    水素もしくはＯＨでありかつＹ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼であるか；またはＹ
    が水素で ありかつＹ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼で
    あり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； Ｑ＾１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘ＾１は独
    立して上記Ｘと同じ意味を有し；かつＺはＯ，Ｓ，ＳＯ
    もしくはＳＯ＿２である］の化合物、またはその医薬上
    許容しうる酸付加塩。 （２）Ｒがメチルであって１Ｓ＾＊、２Ｓ＾＊相対立体
    化学配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 （３）ＱがＣＨ＝ＣＨであり、Ｘが４−ヒドロキシであ
    り、かつＹおよびＹ＾１が別々である請求項２記載の化
    合物。 （４）ＹがＨもしくはＯＨであり、かつＹ＾１がベンジ
    ルである請求項３記載の化合物。（５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） ［式中、Ｄは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ であり； ＲはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿
    ６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニル
    であり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾
    １、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１、ＳＲ＾１、ＮＨＲ
    ＾１、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであ
    り； Ｒ＾１は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであ
    り； Ｙ＾２およびＹ＾３は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
    学式、表等があります▼ であるか；または Ｙ＾２およびＹ＾３は別々であって、Ｙ＾２がＯＨであ
    りかつＹ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｙ＾９は▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｑ＾１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘ＾１は独
    立して上記Ｘと同じ意味を有し；ｎは０、１、２もしく
    は３であり；かつ ｍは０、１、２、３もしくは４である］ の化合物、または医薬上許容しうる酸付加塩。 （６）ＱがＣＨ＝ＣＨであり、Ｘがフェニル環の４−位
    置で置換されかつヒドロキシ、フルオロもしくはクロル
    であり、Ｄが ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
    学式、表等があります▼ であり、かつＹ＾２およびＹ＾３が別々である請求項５
    記載の化合物。 （７）Ｒが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシであり、Ｙ
    ＾３がベンジル、２−フェニルエチルもしくは３−フェ
    ニルプロピルである請求項６記載の化合物。 （８）Ｒがメチルであって、１Ｓ＾＊、２Ｓ＾＊相対立
    体化学配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項６記載の化合物。 （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） ［式中、ＲはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿
    ２〜Ｃ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）ア
    ルキニルであり； ＱおよびＱ＾１はそれぞれ独立してＳもしくはＣＨ＝Ｃ
    Ｈであり； ＸおよびＸ＾１はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾１、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯＯ
    Ｒ＾１、ＳＲ＾１、ＮＨＲ＾１、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯ
    ＮＨ＿２もしくはＣＮであり； Ｒ＾１はＨもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり
    ； Ｙ＾４はＨであり；かつ ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ＿２である］の化合物、
    またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 （１０）Ｙ＾４が水素であり、ＱがＣＨ＝ＣＨであり、
    Ｒがメチルであって、１Ｓ＾＊、２Ｓ＾＊相対立体化学
    配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有しており、かつＸが４−ヒドロキシである請求項９
    記載の化合物。 （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
    はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
    ドロキシであり； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニ
    ルであり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、Ｏ
    Ｒ＾１、ＯＲ＾２、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯＯＲ＾１、ＳＲ
    ＾１、ＳＲ＾２、ＮＨＲ＾１、ＮＲ＾１Ｒ＾３、ＮＨＣ
    ＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであり；Ｒ＾１は
    水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり； Ｒ＾２は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基
    であり； Ｒ＾３は慣用のアミノ保護基であり、 Ｙ＾５およびＹ＾６は一緒になつて であるか；またはＹ＾５およびＹ＾６は別々であって、
    Ｙ＾５が水素もしくはＯＨでありかつＹ＾６が▲数式、
    化学式、表等があります▼であり；またはＹ＾５が水素
    で ありかつＹ＾６が▲数式、化学式、表等があります▼で
    あり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； Ｑ＾１は独立して上記Ｑの意味を有し； Ｘ＾３は独立して上記Ｘ＾２の意味を有し；ＺはＯ、Ｓ
    、ＳＯもしくはＳＯ＿２であり；ただしＡおよびＢが別
    々である場合はＸ＾２およびＸ＾３の少なくとも一方が
    ＯＲ＾２、ＳＲ＾２もしくはＮＲ＾１Ｒ＾３である］ の化合物。 （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｖ） ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
    はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
    ドロキシであり； Ｅは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、もしくは▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ であり； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニ
    ルであり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、Ｏ
    Ｒ＾１、ＯＲ＾２、ＣＯＯＲ＾１、ＯＣＯＲ＾１、ＳＲ
    ＾１、ＳＲ＾２、ＮＨＲ＾１、ＮＲ＾１Ｒ＾３、ＮＨＣ
    ＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであり；Ｒ＾１は
    水素もしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿３）アルキルであり； Ｒ＾２は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基
    であり； Ｒ＾３は慣用のアミノ保護基であり； Ｙ＾７およびＹ＾８は一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
    学式、表等があります▼ であり；またはＹ＾７およびＹ＾８は別々であって、Ｙ
    ＾７がＯＨでありかつＹ＾８が ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｙ＾１＾０は▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｑ＾１は独立して上記Ｑの意味を有し； Ｘ＾３は独立して上記Ｘ＾２の意味を有し；ｎは０、１
    、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ただしＡおよびＢが別々である場合はＸ＾２およびＸ＾
    ３の少なくとも一方がＯＲ＾２、ＳＲ＾２もしくはＮＲ
    ＾１Ｒ＾３である］ の化合物。 （１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VI） ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
    はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
    ドロキシであり； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニ
    ルであり； ＱおよびＱ＾１はそれぞれ独立してＳもしくはＣＨ＝Ｃ
    Ｈであり； Ｘ＾２およびＸ＾３はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾１、ＯＲ＾２、ＣＯＯ
    Ｒ＾１、ＯＣＯＲ＾１、ＳＲ＾１、ＳＲ＾２、ＮＨＲ＾
    １、ＮＲ＾１Ｒ＾３、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２も
    しくはＣＮであり； Ｒ＾１はＨもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり
    ； Ｒ＾２は慣用のＯＨもしくはＳＨ保護基であり；Ｒ＾３
    は慣用のアミノ保護基であり； Ｙ＾４はＨであり；かつ ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ＿２であり；ただしＡお
    よびＢが別々である場合は、Ｘ＾２およびＸ＾３の少な
    くとも一方がＯＲ＾２、ＳＲ＾２もしくはＮＲ＾１Ｒ＾
    ３である］の化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0788355B2 (ja) * 1991-04-18 1995-09-27 フアイザー・インコーポレイテツド フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル
US8591175B2 (en) 2007-07-23 2013-11-26 Alstom Renewable Technologies Hydraulic machine including means for injecting a flow drawn from a main flow

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
BR9408506A (pt) * 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
MX9701282A (es) * 1994-08-18 1997-05-31 Pfizer Fenoles neuroprotectores.
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
BR9610766A (pt) * 1995-08-11 1999-07-13 Pfizer Triihdrato de metanossulfonato de (1s,2s)-1-(4-hidróxi-fenil)-2-(4-hidróxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
RS50767B (sr) 2001-07-24 2010-08-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora
WO2005030720A1 (ja) * 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
US7713990B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-11 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-AZA-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monomine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
BR112014012167A2 (pt) 2011-11-22 2017-05-30 The Regents Of The Univ Of Calefornia métodos para tratar um indivíduo, um evento isquêmico, métodos para aumentar a razão de níveis de adiponectina e os níveis de adiponectina, e, cisteamina, derivado de cisteamina, derivado de cistamina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
US3136778A (en) * 1961-02-27 1964-06-09 Parke Davis & Co 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
BE615410A (ja) * 1961-03-22
FR5733M (ja) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4366154A (en) * 1981-11-09 1982-12-28 Sandoz, Inc. Tropyl derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0788355B2 (ja) * 1991-04-18 1995-09-27 フアイザー・インコーポレイテツド フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル
US8591175B2 (en) 2007-07-23 2013-11-26 Alstom Renewable Technologies Hydraulic machine including means for injecting a flow drawn from a main flow

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