JPH035478A - 抗虚血剤としての2‐ピペリジノ‐1‐アルカノール誘導体類 - Google Patents
抗虚血剤としての2‐ピペリジノ‐1‐アルカノール誘導体類Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
規定される神経保護性(抗虚血性および刺戟性アミノ酸
すセブタ阻害)2−ピペリジノ−1−アルカノール誘導
体類;その医薬上許容しうる塩;たとえばアルツハイマ
ー氏病、ハンチントン氏病およびパーキンソン氏病など
の発作もしくはCNS退行性病の治療におけるこれら化
合物の使用方法;並びに成る種のその中間体に関する。
体化学式 を有するラセミ型のいわゆるa−エリスロ化合物であっ
て、多数の近縁同族体もこれと共通する用途を有する[
カロン等、米国特許第3.509.1.64号;カロン
等、ドラグ・リサーチ、第21巻、第1992〜199
9頁(1971)]。極く最近、イフエンブロジルは抗
虚血性および刺戟性アミノ酸すセブタ阻害活性を有する
ことが示された[ボッチ等、ジャーナルφファーマコロ
ジカル・エキスベリメンタル・テラピー、第247巻、
第1211〜1221頁(1988) 、カーター等、
同誌、第1222〜1232頁(1988]]。同じく
、フランス特許第2546166号公報も参照すること
ができる。本発明により実質的に達成された目標は、こ
の種の良好な神経保護作用を有すると同時に、降圧作用
が低いか実質的にないような化合物を見出すことであっ
た。
リール−4−アシルオキシピペリジノ)−1−プロパツ
ール類も、鎮浦剤として有用であることが報告され[米
国特許第3.294.804号]、さらに l−[4−
(アミノ−およびヒドロキシ−アルキル)フェニル]−
2−(4ニヒドロキシ−4−トリルピペラジノ)−1−
アルカノールおよびアルカノン類は鎮痛、高血圧防止、
向精神もしくは抗炎症活性を有すると報告されている[
特開昭53−2474号および特開昭53−59675
号]。
キニルであり; Xは水素、(C−C3)アルキル、ハロ。
R、Co RSR1 1 NHR、NHCOR、CONH2もしくはCNであり; Rは水素もしくは(C−C慨尭鴇り; 3 QはSもしくはCH=C)!であり; YおよびYlは一緒になって式 であるか;またはYおよびYlは別々であって、Yが水
素もしくはOHでありかつYlが1 であり; 2 Y およびY3は一緒になって式: %式% Q1は独立して上記Qと同じ意味を有し;Xlは独立し
て上記Xと同じ意味を有し;かっであるか;またはY
およびY3は別々であって、Y がOHでありかつY3
が ZはO,S、SoもしくはS02であるコの化合物; 式: [式中、 Dは R,R,X、Xl Q、Q’ nおよびmは 上記の意味を有する] の化合物;並びに 式: [式中、Y はHであり;かつR,R,Q。
物、さらにこれら化合物の医薬上許容しうる酸付加塩に
向けられる。
はしないが、たとえば塩酸塩、臭イヒ水素酸塩。
シル酸塩、マレイン酸塩およびコ/%り酸塩を包含する
ことを意図する。この種の塩類【よ、常法により化合物
(I)、(II)もしく(よ(m)の遊離塩基型を適す
る酸(一般に1モル当量)と溶剤中で反応させることに
より製造される。直接沈澱しないような塩は、一般に溶
剤の濃縮および/または非溶剤の添加によって単離され
る。
つis 、 2S”すなわちスレオ相対立ネ 体化学配置をプロパツール連鎖の1−および2−位置に
有し、すなわち式: 整有する。
YおよびY 或いはY2およびY3がそれぞれ別々であ
って、さらにYもしくはY2がOHであり、或いはYl
を −Z(CHQl)X’、!:する式(I)もL<2 は(■)を有し、或いは式(III)を有する。全ての
場合、好適なZはSである。
患した哺乳動物(特にヒト)の治療方法にも関し、この
方法は前記補乳動物に神経保護上有効量の式(I)、(
II)もしくは(III)の化合物を投与することを特
徴とする。この種の組成物および方法は発作、アルツハ
イマー氏病、ノマーキンソン氏病、ハンチントン氏病お
よび中枢神経系の関連障害の治療に特に価値がある。
り; R3は慣用のアミノ保護基であり、 Y5およびY6は一緒になって [式中、A及びBは一緒にになって酸素であって、これ
らが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し、
またはAおよびBは別々であってAが水素でありかつB
がヒドロキシであり;X は水素、(C−03)アルキ
ル、ハロ。
水素もしくはOHでありかつY6が3 X は独立して上記X2の意味を有し;ただしAおよび
Bが別々である場合はX2およ2 びX の少なくとも一方がOR,SR2もしくはNR1
R2であり; Zはo、s、soもしくはSO2であり;R,Q、Qす る] の中間化合物; 式: nおよびmは上記の意味を有す であり; Y およびY8は一緒になって であるか;またはY7およびY8 てY がOHでありかつY8が 3 は別々であっ [式中、Eは 1 2 3 A、B、R,R、R、R、Q、Q1 3 X 、X 、nおよびmは上記の意味を有し、ただ
しAおよびBに関しては上記したと同様なただし書に従
う] の中間化合物;並びに 0式中、全べての基は上記の意味を有し、ただしAおよ
びBに関しては上記したと同様なただし書に従う] の中間化合物にも向けられる。
物は、ピペリジン環のエチレン架橋と同じ側にヒドロキ
シ基もしくはオキシラン酸素を有する。
不整C−1炭素を有するが、Rが水素以外である化合物
はさらにアルカノールのC−2炭素に第2の不整中心を
有することが注目される。同様に、Rを水素以外とする
1−アルカノールである式(rV)〜(Vl)の化合
物は、C−2不整炭素を有する。したがって、この種の
化合物は同等であるが反対の偏光面の回転を示す光学異
性体に分割しうろことは、当業者に明らかであろう。た
とえば、これら化合物は全て、下記に例示するように光
学活性酸によるそのジアステレオマ付加塩の分別結晶化
により分割することができる。一方、アルコールは活性
型の光学活性酸または光学活性イソシアネートとの反応
により誘導されたエステルのクロマトグラフィーまたは
分別結晶化により分割することができる。或いは、成る
種の本発明による化合物の光学活性型は、適するアミン
と光学活性エポキシドとの下記に例示するような反応に
よって得られる。したがって、本発明は、ラセミ型の本
発明の化合物のみに限定すると解釈してはならない。
本発明の化合物は、求核性置換に続く得られたケトンか
らアルコールへの還元により下記に詳述するように容易
かつ一般的に製造される。
た。AおよびBが一緒になって酸素でカルホキニル基を
形成した式(■)、(V)および(VI)の化合物とし
て得られる。この稲の保護ケトンは一般に、適当に置換
された2−ハロ、 2−アルカンスルホニルオキシ−も
しくは2−アリールスルホニルオキシ−1−アルカノン
を適当に置換されたピペリジン誘導体で求核性置換して
生成され、たとえば式: 〔式中、X4は典型的にはクロル、ブロム、メシルオキ
シもしくはトシルオキシである〕によって示される。こ
の反応は一般に、求核性置換に典型的な条件下で行なわ
れる。2種にの反応体がいずれも入手容易ならばほぼモ
ル当量を使用しうるが、一方の反応体のみがより容易に
入手しうる場合はこれを過剰に使用してこの二分子反応
をより短い時間で完結させるのが好適である。この反応
は一般に少なくとも1モル当量の塩基、なすわち容易に
入手しうる場合にはピペリジン誘導体自身の存在下に行
なわれるが、より一般的には求核性ピペリジンに少なく
とも匹敵する塩基強度を有する第三アミンを用い、さら
にたとえばエタノールのような反応不活性溶剤中にて行
なわれる。所望ならば、1モル当量までもしくはそれ以
上の沃化物(たとえばNaI、KI)を添加して反応触
媒とする。温度は臨界的でないが、一般により短時間で
反応を完結させるべく若干高めるが、不当な分解をもた
らすほど高くはしない。一般に5(l 512(]℃の
範囲の温度にて充分である。便利には、温度は反応混合
物の還流温度である。
所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないような、出発物
質、反応体、中間体もしくは生成物と相互反応しないよ
うなすべての溶剤を意味する。
R2)としてOH,SHもしくはNHR1基を有するよ
うなケトン中間体は、この段階にて常法により保護解除
することができる。たとえば、R2がトリイソプロピル
シリルもしくは t−ブチルジメチルシリルである場合
、保護基は便利には弗化テトラブチルアンモニウム(一
般にほぼ2モル当量)との、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤における反応により除去され
る。Rがベンジルであり或いはR3はベンジルオキシカ
ルボニルである場合、一般に保護基は反応不活性溶剤に
おける貴金属触媒上での慣用の水添分解により除去され
、たとえば触媒としてl[1%Pd/Cを、好ましくは
低圧力(たとえば1〜10気圧)かつ低温度(たとえば
20〜75℃)にて一般にたとえばメタノールのような
反応不活性溶剤中で用いる。
般にケトン還元の前に除去される)のようなエステル基
もしくは保護基を有するケトン中間体の場合を除き、保
護基の事前の除去を伴ない或いは伴なわずに、ケトン中
間体を便利には一般σに過剰量(たとえばモル対モル)
のL 1Aj2H4による、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤中における低温度(たとえば
−15〜15℃)の慣用の還元により、対応のアルコー
ルまで変換する。或いは、ケトン中間体(特にエステル
基を存するもの)は、たとえばN a B H4のよう
な緩和な水素化物還元剤で還元され、この場合も一般に
過剰量で使用され、たとえばメタノールもしくはエタノ
ールのようなプロトン溶剤中にて一般に若干高い温度(
たとえば15〜45℃)で行なわれる。
記方法により除去する。たとえばオレフィン水素化、エ
ポキシド化およびエポキシドのナトリウム/液体アンモ
ニア還元、たとえばのような成る種の他の変換工程も適
宜合成の後期にたとえばケトンを形成するカップリング
後、保5′ 護基の除去後(非保護基が変換を阻害しない限り)およ
び/またはケトンからアルコールへの還元後に行なわれ
る。
1モル当量のm−クロル過安息香酸とたとえばCH2C
l!2のような反応不活性溶剤中で反応させることによ
り容易に達成される。エポキシドからアルコーノ寓還元
は慣用のナトリウム/液体アンモニアにより容易に達成
され、これは一般に液安の沸点より低い温度(たとえば
−78℃、すなわちアセトン−ドライアイス浴の温度)
にて、たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性
溶剤の存在下に行われる。
び反応体は容易に市販品を入手することができ、文献記
載の方法により製造され、或いは後記製造例に示す方法
により得ることができる。
る化合物は、その抗虚血活性および刺激性アミノ酸すセ
プタを阻害する能力に基づき選択的な神経保護活性を有
すると同時に、一般に降圧活性が低いかほとんどない。
ーター等(前記)の1種もしくはそれ以上の周知方法等
により決定される。
の能力は、次の新生児ラットの小脳におけるcGMPの
ドーメチルー〇−アスパラギン酸誘発(NMDA)上昇
を阻害する能力として示される。1θ匹の 8〜14日
令のウィスタ一種ラットから小脳を副出し、直ちに4℃
のクレブス/重炭酸塩緩衝液(911,1,4)に入れ
、次いでマツクルベイン組織切断器にツクルーラボラト
リー・エンジニアリング−カンパニー、ゴムシャール、
サリー英国)を用いて0.5X0.5m+aの断面に切
断する。
液(37℃)に移し、これを連続的に95:5の02/
C02で平衡化させる。小脳片を、緩衝液を3回交換し
ながら90分間にわたって培養する。次いで緩衝液デカ
ントし、組織を遠心分離しく1m i n3200rp
m)、次いで20dのクレブス/重炭酸塩緩衝液に再懸
濁させる。250m (約2■)を取出し、1.5mの
微量遠沈管に入れる。この遠沈管に1fUj2の試験す
べき化合物を保存溶液から添加し、10分間培養した後
に、LO4の2.5IのNMDA溶液を添加して反応を
開始させる。最終のN M D A濃度は100μMで
ある。比較にはNMDAを添加しない。これらチューブ
を37℃にて水浴中で振とうしながら1分間培養し、次
いで7507mの50mMトリス−Uと5mMのEDT
A溶液を添加して反応を停止させる。これらチューブを
直ちに沸とう水浴中に5分間入れる。次いで、各チュー
ブの内容物を出力レベル3に設定されたプローブ音波処
理装置により、15秒間にわたって音波処理する。1o
I11を取出し、蛋白をラウリー アナリチカル・バイ
オケミストリー、第100巻、第201〜22G頁(1
979)の方法により測定する。次いで、これらチュー
ブを遠心分離しく5m1n、 ILOOOX g)、1
00/117の上澄液を抜取り、環式GMP (c G
MP)のレベルを二ニー・イングランド・ヌクレア社(
ボストン。
操作指示書に基づき分析する。データは、蛋白1■当り
に発生したピコモルのc G M Pとして示す。望ま
しくない降圧活性も公知方法により、たとえばカロン等
(上記)の方法にしたがって測定する。
ノ酸阻害活性は、たとえば発作のような退行性CNS
(中枢神経系)7およびアルツハイマー氏病、パーキン
ソン氏病およびハンチントン氏病;の治療における本発
明による化合物の貴重な用途を反映すると共に、血圧が
下がりすぎるようなことがない。神経保護量の式(I)
、 (If)もしくは(I[)の化合物によるこの種
の病気の系統的治療において、投与量は典型的には投与
経路とは関係なく1回もしくは分割の投与にて約0,0
2〜lomg/lqr/日(1〜5Hmg/日1体重s
oicgのヒトの゛場合)である。勿論、用いる化合物
および個々の病気の性質に応じて、上記範囲外の投与量
も担当医により処方しうる。一般に、経口投与が好適で
ある。しかしながら、患者が唖下不能であり或いは経口
吸収が阻害されていれば、好適投与形態は非経口的(す
なわち静脈内、筋肉内)或いは局部的である。
くは(■)の化合物の少なくとも1Nを医薬上許容しう
るベヒクルもしくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成物
の形態で投与される。この種の組成物は一般に、必要に
応じ固体もしくは液体のべヒクルもしくは希釈剤を用い
て常法により所望の製剤に処方される。経口投与の場合
は錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、
顆粒。
もしくは懸濁液などとすることができ、さらに局部投与
の場合には溶液、ローション、軟膏。
する。
するため窒素下で行なった。溶剤/希釈剤は全て常法で
脱水し、或いは無水として購入した。反応は全て磁気撹
拌するか或いは機械撹拌した。NMRスペクトルは30
0MHzで測定し、かつ ppm単位で示した。NMR
溶剤は特記しない限りCD(ffl とした。IRス
ペクトルはロー1単位で示し、一般に強いピークのみを
示す。
2,11オクト〜 8−イル)−1−(4−(トリイソ
プロピルシリルオキシ)フェニル)−1−プロパノン エタノール(75d)における 3−フェニルメチレン
−8−アザビシクロ[3,2,11オクタン(1,09
g、4.87ミリモル)と 4−(トリイソプロピルシ
リルオキシ)−α−ブロモプロピオフェノン(1,88
g、 4.88ミリモル)とトリエチルアミン(1,5
d、 to、 フロミリモル)との混合物を22時間
環流させた。冷却後、エーテル(5Ld)を添加し、混
合物を珪藻土で濾過した。P液を1縮し、シリカゲル(
2×6インチ、ヘキサン次いで酢酸エチル/ヘキサン濃
度勾配)でクロマトグラフにおけて、156 g (2
3%)の橙色油状生成物を得た;NMR8,18(d、
2H)、 7.25ft、2Fl)、 7.12(d。
4.08(m、IH)、 3.47−3.26(
m、2H)。
H)。
(IQ、 1)1;口R溶剤に含まれる水のピークに部
分的にかくれている)。
3旧、 1.09 (d、 till()。
2、IIタオクト−8−イル)−1−(4−()リイソ
プロビルシリルオキシ)フェニル)−1−プロパツール
の(IR、2S$)−および(1S*ネ 2S1)−混合物 0℃のテトラヒドロフラン(SOd)におけるL I
AIH4((1,61g 、16.07ミリモル)のス
ラリーに、テトラヒドロフラン(15fld)における
先の実施例の標記生成物(8,04g、 15.96
ミリモル)を15分間かけて添加した。混合物を室温に
て15.5時間撹拌し、次いで慎重に水(1,2d)で
停止し、珪藻土で濾過し、濃縮して黄色油状物(7,1
5g。
となく次の反応に直接使用した。
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−フェニル
メチレン−8−アザビシクロ[3,2,11オクト−8
−イル)−1−プロパツール 先の実施例の標記生成物(7,15g、 +4.I4
ミlJモル)をテトラヒドロフラン(250d)に溶解
し、弗化テトラブチルアンモニウム(28,5d、 2
8.5ミリモル、テトラヒドロフラン中IM)を−度に
全部添加した。この溶液を室温にて18時間撹拌し、次
いで濃縮し、シリカゲル(4×6インチ、酢酸エチル/
ヘキサン濃度勾配に続くメタノール/酢酸エチル1度勾
配)のクロマトグラフにかけて、先ず最初にラセミ型(
is 、 2S )標記生酸物(1,58g)、
次いで極性のより高いラセミ型* (IR、2S’)標記生成物(2,88g)を得た。
11オクト−8−イル側鎖にエチレン鎖の配置異性があ
るため、これら生成物のそれぞれは実際には2種のラセ
ミ体の混合物である]。
* ンから再結晶化させて、0.923 gの白色固体を得
た; ap、 175−177℃; NMR: 4.1
G (t、 J=7.78!、 IH)分析値: C7
8,77、H7,90,N 3゜92.計算値C79,
05、H7,90,N 3.92゜ネ (iR、23”)生成物を、さらに60%酢酸酢酸二チ
ルキサン溶出でのラジアルクロマトグロフィーにより精
製して、0.24gの無色油状物を得た。
.17gの羽毛状固体(す78.5〜bこの化合物のエ
ーテル溶液中にHαガスを3分間通気して、塩酸塩に変
換した。白色沈澱物を集め、本本 エタノールから再結晶化させて(IR、2S )塩酸
塩をその半水塩として得た; mp、 215−218
°C;NMR(DMSO−d6) : 5.17 (
s、IH)および4、 H−3,93hn、 2H)
;分析値、 C7f1.OO、H7,45゜N 3.
35.1/282oにつき計算値コC69,95++
7.40. N 3.54゜ 実施例4 2−(4−(フェニルチオ)ピペリジノ)−1−(4−
(1−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)1−プ
ロパノン 実施例1の手順にしたがい、4−フェニルチオピペリジ
ン(1,13g、 5.85ミリモル)とトリエチルア
ミン(0,8,2d、 5.88ミリモル)と 4−(
I−ブチルジメチルシリルオキシ)−α−ブロモプロピ
オフェノン(2,tlg、 5.83ミリモル)とか
ら、21.5時間環流して標記生成物を製造した。生成
物を酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
った:iR8,00(d、 I・9H!、2H) 。
.25 (1!、 3旧。
(q、 J:6.8Hz、lH)、 3.Q3(m、
IH)、 2.91−2.87(m、 111) 、
2.80−2.76(m、 [H)、2、44 (d
l、 1=9.5.2.6Hz、 IH) 、 2.2
9−2.19(m、 IM) 。
1.52 (Ill、 2B=溶剤からの水によるピー
クに部分的にかくれていた)、1.22(1,J=7.
1)1x、3[1)、 0.97(g、9H)、 0.
22(s、6H)。このクロマトグラフィーの際のその
後のフラクションから、さらに反応の際に脱シリル化さ
れた151gの副成物が得られた。この物買は、後記す
る手順により最終目標化合物に変換することができる。
)−α−ブロモプロピオフェノン(9,97g。
ペリジノ)−1−(4−(トリイソプロピルシリルオキ
シ)フェニル)−1−プロパノンとし、これをクロマト
グラフして淡橙色油状物とした。
8)1!、 2H) 。
H) 、 7.29−7.18 (m、 3H) 。
02(L ]=6.8H1,1B)。
(d、 J・26.2Hτ、l1l)。
.45 (di、 I=11.2.6H!、 II()
。
、 1. H−1,88(m、 2H) 。
−d、 J=7H!、 18)1)。
)2−(4−フェニルチオ)ピペリジノ)−1−(4−
(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)=1−プ
ロパツール 実施例2の方法により、先の実施例のトリイソプロピル
シリルオキシ生成物(8,32g、 16.7ミリモ
ル)を標記生成物に変換し、これを酢酸エチル/ヘキサ
ン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより異性体を分離して、掌 6.06gの極性の低いELS 、 23 )標
記生成物の油状物とした。 NIIR?、 4Hd、
l=6.7I(τ、2H)7、32−7.24 (m、
3H) 、 7.15 (d、 I=8.50!、
283゜6.82 (d、 I=8.4H1,28)、
4.14(d、I=9.7H!、LH)、 3.
11(m、IH)、 2.88(Ql、IH)、
2.69(m、18)。
、IH)、 2.03(m、2H)。
.20(m、 2H) 。
1.07 (d、 Iニア)1r、 381 ;さらに
0.2gの極性の高い(IR’ 、 23”)標記生
成物を得た; NMR7,35(d、 I=7H!、
2H) 。
(d、 I=9Hx、 2)11゜6、78 (d、
J・9Hτ、2H)、 4.68(d、I=5Hx、
1旧。
8−2.87 (o、 IH)2、75−2.60(m
、 m、 21() 、 2.33 (L I=8
Hr、 II)。
(1,J:L5Hx、2H)。
.12 (m、4H)1.06(d、I=9H2,18
!() 、 0.88−0.78 (m、 3H)
。
ニル)−2−(4−フェニルチオ)−ピペリジノ)1−
プロパツール 方法A 0℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(25d)にお
けるL I A11H4(0−11g、2.9ミリモル
)のスラリーに、テトラヒドロフラン(50d)におけ
る実施例4の標記生成物(1,29g、 2.83ミI
Jモル)を添加した。反応物を室温まで2時間にわたり
加温し、3時間環流させ、かつ72時間にわたり撹拌し
続けた。この混合物を慎重に水で停止し、珪藻土で濾過
した。P液を湿潤固体まで濃縮し、これを酢酸エチルに
溶解しかつブラインで洗浄し、脱水(Ca S O4)
濃縮して0.41 gの白色固体を得、これをエーテル
/ヘキサンから再結晶化させて0、i6gの標記生成物
を得た; mp 155−157℃;Nl、lR4,1
2(d、IH) ;分析値・C69,5? 、 I(
7,28゜N3.95.計算値: C69,94、l(
7,34,N 4.08゜この反応からのアルミナ塩を
酢酸エチルにより24時間にわたってソックスレー抽出
した。これを濃縮して、さらに[1,3gの生成物を得
た。
φ標記生成物から同じ化合物を得た。
2−(4−(フェニルチオ)ピペリジノ)−1−プロパ
ツール 実施例3の手順にしたがい、実施例5の(1R82S1
)標記生成物(0,2g 、 0.4ミリモル)およ
び弗化テトラブチルアンモニウムfI18d、08ミリ
モル;テトラヒドロフラン中IM)から、テトラヒドロ
フラン(51R1)中にて室温で72時間反応して標記
生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー(6I1インチ、酢酸エチル/ヘキサン濃度勾
配溶出)で処理して0.14gの半固体を得た。塩化メ
チレン/ヘキサンからの再結晶化は0.056 gの白
色固体を与えた;mp 124.5−126℃; NM
R: 4.72 (d、 1;4. lH+、 IH)
;分析値: C69,68、l(7,24,N 4.
14.計算値:C69,94、l(7,34,N 4.
011゜実施例8 (13、2S”)−114−ヒドロキシフェニル ル)−2−(4−(フェニルスルホニル)ピペリジノ)
−1−プロパツール 実施例6の標記生成物(0,13g、 0.378ミ
リモル)をCH2Cl2 (20d)に溶解し、m−ク
ロルペルオキシ安息香酸(lB、23g、 1.13
3ミリモル)を−度に全部添加した。この溶液を23時
間撹拌し、沈澱した物質を戸別して0.154gの白色
固体を得、これは粗製の中間N−オキサイドであった。
10%パラジウム触媒(0,03g)により50p+i
gの水素下で水素化した。反応は6時間で完結し、これ
を珪藻土で濾過し環縮して1166 gの黄色油状物を
得た。油状物をCH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄した。有機相を脱水(M g S O4)
濃縮して0.106gの黄色油状物を得、これを酢酸エ
チル/ヘキサンから結晶化させて1076gの白色固体
を得た; tnp 169〜175℃。
らに飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルと激しく1
5分間混合することにより精製した。相を分離させ、水
相をさらに酢酸エチル(2×)で抽出した。有機相を合
して脱水(Ca S o 4 ) i縮して無色油状物
を得、これを酢酸エチルから結晶化させて0.02gの
白色粉末を得た; mp 195−196℃;11MR
7,88; 4. Is (d、 J・9.7H!、
II() ;分析値:C63,77、I(6,61,N
3.61.計算値: C63,98。
掌 ル) −2−(4−(フェニルス、Wニル)ピペリジノ
)−1−プロパツール 実施例6の標記生成物(0,5g 、 1.46 ミリ
モル)をCH2Cl2 (40d)に溶解し、岳−クロ
ルペルオキシ安息香酸((1,3g、 1.411ミリ
モル)を−度に全部添加した。室温にて一晩撹拌した後
、混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー(6×1インチ、酢酸エチル/ヘキサン
濃度勾配)にかけて0.34 gの粗生成物を白色固体
として得、これを飽和N a HCOa 4と酢酸エチ
ルとの間に激しく撹拌しながら20分間分配させて精製
した。相を分離し、有機相を濃縮してグ′リース状固体
を得、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、
0.122gの白色固体を得た;mp、 110℃;
IIIJR: 4.16 (長距離のカップリングd、
ノー9.7)1!、 IH) ; HRMS 36G
、 1635 、計算値:360.1626゜ 実施例l11 1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(4−
ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)−■−プロパノ
ン 実施例1の手順にしたがい、エタノール(50d)中の
4−ヒドロキシ−4−ベンジルピペリジン(2,Og、
10.46ミリモル)とトリエチルアミン(1,4
6d、 10.47ミリモル)と 4−ベンジルオキ
シ−α−ブロモプロピオフェノン(3,33gl11.
43 ミリモル)とを24時間環流して標記生成物を製
造した。酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ラセミ生成
物が得られた。収量は2.88g(64%)の黄色固体
であっブ、 NMH,06(L 21()?、・52−
7.[lB(m、l[lH)、 6.97(d、2H)
、 5.11(i、2H)。
H) 、 2、?2−2.53 (m、 2ft) 。
fl) 、 1.23(d、3H)。
12.2273゜実施例11 (13、23” )−1−(4−(ベンジルオキシ)* フェニル)−2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペ
リジノ)−1−プロパツール N a’B H4(0−25g、6.61ミリモル)を
、エタノール(50d)における先の実施例の標記生成
物(2,88g 、 6.70ミリモル)の溶液に一度
に全部添加した。混合物を室温にて20時間撹拌すると
、沈澱物が形成した。固体を戸別し、乾燥して160g
のこの実施例の標記生成物を得た;mp147〜148
℃;NMR: 4.1?(d、 ]1OHx、 LH)
l IR(KBr)3387 、3G24゜2936
、29OL 1611.1513.1453.1239
.1G26゜10目、695゜上記反応からのP液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、相を分
離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合し
て水洗し、脱水(Ca S O4)濃縮して2.82g
の標記生成物をさらに得た。
ニル)−2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジ
ノ)−1−プロパツール 先の実施例の標記生成物(0 モル)とテトラヒドロフラン まで冷却し、アンモニアガス に凝縮させた。ナトリウム(0 ル)を4回に分けて添加した。
(0,29g)で停止した。反応物を室温まで昇温し、
アンモニアを沸とう除去した。反応物を濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水とブラインとで洗浄した。有
機相を脱水(Ca S O4) ill縮して0639
gの白色固体を得た。ヘキサンからの再結晶化はG、1
9gのこの実施例の標記生成物を与えた; NMR(D
MSO−d6) 7.25−7.11(m、 5H)
。
68 (d、 J:8.68!、 2H)4.14m+
、IH)、 4.09(d、I=9.2H!、LH)、
3.33(s、2tl)。
l−NMR溶剤中に含まれる水のピークに部分的にかく
れている)。
クに部分的にか(れている) 、 1.LO−1,44
(m、4)1) 。
理すると、4.14および3.30ppmのシングレッ
ト2本は消失した。
得た; ttrp 213−214℃; IR(KBr
) 3263゜3023、 2941)、 291?
、 1615. 151?、 +453. 127
3゜+22L 1186.1020.11)目、 83
1 、687゜分析値二C73,73、118,03,
N 4.01.計算値;C73,87゜+(7,97,
に 4.I[l。
ル)−2−(3−フェニルチオ−8−アザビシクロ[3
,2,11オクト−8−イル)−1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、エタノール(30d)中の
4− (−ブチルジメチルシリルオキシ−α−ブロモ
プロピオlフェノン(1,25g、165ミリモル)と
3−フェニルチオ−8−アザビシクロ[3,2,11
オクタン(0,8g 、 3.65ミリモル)とトリエ
チルアミン(0,51d、 3.65ミリモル)とから
、−晩環流してこの物質を製造した。生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた(10%
酢酸エチル/ヘキサン溶出);0889 g(5?%)
; NMR8,13(d、 ]:9Hr、 2H)
。
(m、 38) 。
q、 J=’1)It、 LH)。
−1.56 (m、 9H) 。
、 9H1,0,25(l、 61() ;IR294
0、2840,16[IL 1390−129flfb
r) 、 9100実施例14 1=(4−It−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニ
ル)−2−(3−フェニルチオ−8−アザビシクロ[3
,2,11オクト−8−イル)−1−プロパノ本 一ルノ(IR、2S )−および(is 、 2
S )−混合物 実施例2におけると同様に、テトラヒドロフラン(24
d)における先の実施例の生成物(0,85g+ 1
.7LミIJ モア1z)および’l/ L I M
H4(fl、 1.53 g 。
を得た。黄色油状物(0,78g、91%)として(d
、 J=8.5)1r、 2H)、 6.63 (d
、 J=8.0H2,2H)。
た。
本本本 1−(4−ヒドロキシフェニル)、−2−(3−フェニ
ルチオ−8−アザビシクロ(3,2,11オクト−8−
イル)−1−プロパツール 先の実施例の標記生成物(0,78g、 1.6ミI
Jモル)を、実施例3の手順にしたがい弗化テトラブチ
ルアンモニウム(1,6d、 1.6ミリモル;テト
ラヒドロフラン中IM)にて5分間の反応で脱シリル化
した。ラセミ体で得られた混合物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン
溶出)により分離した。先ず最初に(Is 、 2
S”)標記生成物が溶出した:本 0、133g ; NMR(DIJSOd6) 7゜4
G−7,21(m、5H) 、 7.064、35(d
、 I=5、OH!、I)I)、 3.54−3y4
0 (m、2H)。
.62(b+ t、1H)。
(m、 1ift) 。
0.102 g ; NMR7,45−7,40(m
、 2H)。
2H)、 6.76(d、2H)。
2H)。
at)−2,72(m、 IH) 。
(d、 3B)。この生成物(80■)を、15dの
エーテルに溶解し、乾燥H(Jを2分間通気して塩酸塩
に変換し、得られた油状固体をエーテルでトリチル化し
て30■を白色固体として得た。
(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)−
1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、エタノール(50d)にお
ける 4−ヒドロキシ−4−ペンジルヒペリジン(2,
72g、 14.22ミリモル)と 4−トリイソプ
ロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン(5
,48g、 14.22ミリモル)とトリエチルアミ
ン(2,0d、 14.35ミリモル)とから、17
時間環流NMR8,01(d、J=8.8Ht、2H)
、 7.31−7.22(a、3H)。
d、J・8.8H!、2B)。
2..72 (s、 2H) 。
t、IH)。
.25(m、7H)。
2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)1−
(4−トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)−1
−プロパノフル 先の実施例の標記生成物(4,92g、 9.33ミ!
Jモル)をエタノール(100d)に溶解し、N a
B Ht。
。
)標記生成物を濾過により回収した;2、l1g ;
NMR7,46−7,17(a+、7B)。
18(d、 J=)IH301) 。
H1,2,70−2,42(a+、4ti) 。
1.H(m、38)。
、 0.75 (d、 J=6Ht、 3H)。
)およびブラインで抽出し、脱水(Ca S O4)濃
縮して2.33gの淡黄色固体を得た。これをシリカゲ
ル(2×6インチ、酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出
)でのフラッシュクロマトグラフにかけて、さらに1.
4gの(Is’288)生成物を得、次いで0.46g
の(IR12SI)生成物を得た。 NMR7,33−
7、II(m、7H) 。
(d、IIHz、IH)。
43(m、6)1)。
、I□6.7H!、18H)、 0.84(d、J:
6.9H!、3H)。
キシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
[−プロパツール 実施例3の方法により、酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配
クロマトグラフィー溶出を用いて、先の零 実施例の(IR、2S’)標記生成物(0,46g。
の実施例の標記生成物の一水塩に変換した; ip 1
.73−174’C; )IMR(DMSOd6.D2
0添加) 7.21−7.12(+n、 5)1) 。
64 (d、 ]=8.6H!、 28)。
59($、2H)。
ークに部分的にかくれている。) 1.50−1.31
(m、4B) 。
70,26、l(7,9LH3,85;計算値ニー水塩
につきC70,17、H8,13N3.90゜ 実施例19 2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)1−
(4−フルオロフェニル)−1−プロパノン80%収率
にて実施例IOにおけると同様に作成した標記生成物を
エーテルから再結晶化させた:mp 119.5−12
0℃;分析値: C73,4+ 、 II 7.08N
4.Q3.計算値: C73,87、117,09,N
4.LD。
本零本 2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)1−
(4−フルオロフェニル)−1−プロパツール 実施例17におけると同様にして標記生成物を得、これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢
酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル濃
度勾配)により分離した。
固ネ 体として溶出し、これをエタノール/エーテルから再結
晶化させた; +ap 153.5−154.5℃。分
析値:C73,53、H7,67、N 4.08.計算
値: C73,44。
ノール/エーテルから再結晶化させた;op 145−
146℃;分析値: C73,1S*、117,59゜
N4.06.計算値: C73,44、H7,63,I
f 4.08゜実施例21 2−(3−フェニルメチレン−8−アザビシクロ[3,
2、l] オクト−8−イル)−1−(4−(ベンジル
オキシフェニル)−1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、4−ベンジルオキシ−α−
ブロモプロピオフェノンから、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーして40〜60%収率で標記生成物を
得た: NMR8,34(d、 21()。
(d、 38) 、 7.03 (d、 2H) 。
4.13(Q、1ll)3、56−3.30(m、 2
H) 、 2.8N+、 Il+)。
0−1.76(m、 3H) 。
H)。
レン本 8−アザビシクロ[3,2,11オクト−8−イル)1
−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−プロパツール 実施例3の手順にしたがい、1.25時間反応して標記
生成物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより純粋物とした=mp 145−14
8℃;分析値: C81,69、■?、 46゜実施例
23 ネ (Is 、 2S*) −2−(3−ベンジル−8
−アザビシクロ[3,2,11オクト−8−イル)−1
−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパツール先の
実施例1の標記生成物(0,23g 、 0.523
ミリモル)をテトラヒドロフラン(2Gm)に溶解し、
−78℃まで冷却した。アンモニア(3fld)を溶液
中に凝縮させた。ナトリウム(0,06g、 2.6
ミリモル)を3回に分けて添加すると、青色溶液が徐々
に形成した。10分後、反応を過剰の塩化アンモニウム
で停止し、混合物を室温まで昇温しでアンモニアを蒸発
させた。残留混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽
出した。濾過および濃縮して0.24gの油状固体を得
、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー(6×【インチ、酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出
に続くメタノールフラッシュ)で処理した。最初に出発
物質が回収され、次いで生成物(0,07/g)が溶出
した。
によって精製した。この過程で一部が失われたが、0.
005 gの白色固体生成物をベンジル基のエピマの!
:3混合物として得た; NMR7JG−7,10(m、7tf) 、 6.72
(1=8゜5F[りおよび6.71(1=8.5Hr)
(相互に重なった一対のダブレット、計 2H)
、 4.11(d、In、6HX、1fl)、 3
.4j(s、LH)。
.73 (Jニア、 3Ht)および2.48 (J=
7.1Ht) (一対のd、 21() 、 2.6
1 (フィンチット、 ]−7,6Ht、11()
、 2.11(m、IH)。
d、 I−6,7FI!、 3■)。
352.2278゜実施例24 2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)1−
(4−クロルフェニル)−L−プロパノン実施例10の
手順にしたがい、72%収率で4−クロル−α−ブロモ
プロピオフェノンから標記生成物を得、これをシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
エーテルから再結晶化させた: mp 135.5−1
36℃;分析値: C70,11。
、 l 6.76゜N3.91゜ 実施例25 $ 孝
参(Is 、 2S ’)−および(IR、
2S”)−2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリ
ジノ)l−(4−クロルフェニル)−1−プロパツール
実施例17の手順にしたがって作成した標記生成物を、
同じクロマトグラフ法により分離した。
mp 159.5−160.5℃(エタノール/エーテ
ル);分析値: C7G、13 、 H7,50,N
3.91.計算値:C70,08、H7,2g、 N
3.89゜本 S零 さらに、IR、21生成物が7%収率で得られた;偽p
150.5.−151.5℃(エタノール/エーテル
);分析値: C69,62、)I 7.3B、 N
3゜92.計算値二070.08 、 H7,28,N
3.89゜実施例26 2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)1−
(4−クロルフェニル)−【−エタノン標記生成物を実
施例10の手順にしたがい4−りコル−α−ブロモアセ
トフェノンから76%収率で製造した; NMR7,9
3(d、 I=8.5H!、 2H) 。
31−7.16(m、 5H)3.74(S、2H)、
2.74(S、2H)、 2.73−2.71(’m
、2H) 。
H)。
2H) 。
(4−クロルフェニル)エタノール実施例17の手順に
したがい、4−クロル−α−ブロモアセトフェノンから
83%収率にて作成した標記生成物を、エタノール/エ
ーテルから再結晶化させた。+111151−152℃
; NIJR7,34−7,18(m、 9H) +’
4、67(dd、 I=lG、 5.3.5H!、 I
H)、 4.18(br s、 1B) 。
(+、 IH)。
.31(01,2B) 。
)1)、 1.58−1.50 (m、 2H) 。
(4−フルオロフェニル)−1−エタノン標記生成物を
実施例1Gの手順にしたがい4−フルオロ−α−ブロモ
アセトフェノンから59%収率で製造しt−; NMR
8,(15−7,H(m、 2H) 。
(s、 2H)2、83−2.71(m、 48) 、
2.43 (dL I:11.5.2.1+(!、
2H)1、82 (dl、 I=12. ?、 4.3
H!、 3H)1、51 (br d、 J=11.5
8!、 01)。
(4−フルオロフェニル)エタノール実施例17の手順
にしたがい85%収率で作成した標記生成物を、エタノ
ール/エーテルから再結晶化させた; ll11114
4.5−146℃・NMR7,35−7,25(m、
58) 、 7.19(d、 J=6.4H!、 2H
)7、01 ft、 I=a、 71(!、 2H)、
4.67 (dd、 110.5.3.5H!、
IH)。
r d、I:Ll、2Ht、1)1)。
5H) 。
.50(m、2H)。
ェニル) −2−(3’−フェニルスピロ[8−アザビ
シクロ[3,2,11オクタン−3,2′−オキシラン
]−8−イル)−1−プロパノン 後記製造例13の標記生成物(0,72g、 3.34
ミリモル)と後記製造例1Oの標記生成物(1,29g
。
6.7ミリモル)とをテトラヒドロフラン(80d)
中で合し、30時間環流した後、冷却し珪藻土で濾過し
た。
酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)、0.77g (
44%)の標記生成物をジアステレオマの混合物として
得た。NMRスペクトルにて、δ3.65および3.6
0ppmでエポキシドプロトンが観察された。
キソ異性体を37%収率で製造した。ジアステレオマ生
成物の混合物におけるエポキシドプロトンが、NMRス
ペクトルにて3.80および3.86pp国で観察され
た。
および(IR、2S” )−1−(4−(、トリイソプ
ロ傘 ピルシリルオキシ)フェニル)−2−(3’−フェニル
スピロ[8−アザビシクロ[3,2,11オクタン−3
,2′−オキシランコ−8−イル)−1−プロパツール 先の実施例のエンド生成物から、実施例17の手順によ
りこの実施例のエンド生成物の混合物を82%収率で製
造した。フラッシュクロマトグラフィ本 −は先に溶出する純粋な(Is 、 2S ’)
異性体を与えた。 NMR7,34−7,23(口、5
H)。
2(d、J=8.58x、2H)。
、IH)、 3.45(br s、18) 。
チット、 I・1.2H!IH) 、 2.54(
dd、 I=13yll、 3.2FIs、 l旧。
.93−1.72 (m、 4H) 。
り遅く溶出する(IR*2S1)異性体(これは4.
gtppmにて特徴的なNMR信号(br s、lH)
を示す)は、(IR*2S1)異性体との混合物として
得られた。
ソ異性体を(Is 、 2S’)異性体と* (IR2S’)異性体との3:l混合物として82ネ %収率で製造した。NMRスペクトルには、3.86お
よび3.82ppmにてエポキシドプロトンが見られた
。
ロキシフェニル) −2−(3’−フェニルスピロ[8
−アザビシクロ(3,2,11オクタン−3,2′−オ
キシラン]8−イル)−1−プロパツール 実施例3の方法により、先の実施例のエンド−(13、
23”)標記生成物を、この実施例の標零 死生酸物まで62%収率で変換させた;mp 204.
5−205℃(クロoホルム/ヘキサン)NMR7,3
2−7,25(m、5H)、 7.1T (d、I=
8.4H16,73(d、I=6.6)IX、2H)、
5.25(br s、LH) 。
(s、 IH) 。
s、IH)。
(d、J=8Hx、2H)。
d、I=13.9H!1、24 (br d、
I=14HK、 LH)、 fl、 83 (d、
J:6..7Hz2H)。
ジル3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3,2,1]
オクト−8−イル)−1−(4−(トリイソプロピルシ
リルオキシ)フェニル)−1−プロパツールネ 実施例31ノエンド−(Is 、 2S )/(
IR’* 23 )混合物(0,19g、 0.36ミ’) モ
/L、)をテトラヒドロフラン(20d)に溶解し、−
78℃まで冷却した。アンモニア(30d)を溶液に凝
縮させ、金属ナトリウム(0,08g)を少しずつ1時
間かけて添加した。この時点で混合物は深青色に変化し
た。反応物を11)分間にわたり撹拌し、次いで固体N
H4αで停止した。アンモニアを蒸発させ、残留混合物
を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を新鮮な酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合してカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配
溶出)により精製して、0.1gの無色油状物を得た。
、 J=8.4Hs、 2H3゜(、br s、、
1B) 、 3.13 (br2.11−1.91
(m、4H)、 1130−f、I6(m、5H)、
1(d、 J=6.7H!、 311)。
。
r、LH)、 2.70−2.58(m、38)。
” ’)−2−(3−ベンジル 8−アザビシクロ[3,2,11第 1−(4−ヒドロキシフェニル) 実施例3の手順により、先の実施例の標記生成ε4+
g (95%)の淡黄色油状物を得、これをシリ物から
この実施例の標記生成物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィーおよび酢酸エチル/へキサンからの再結晶
化で精製した。38%収率;Q19162−163℃、
13C−、NMIl 15fi、97.138.80
.135.116゜131.73. 129.11.、
121?0. 127.07. 11S、5L76、
(19、7+、、74 、 64.64 、 62
.36 、 54.62 。
、 29.28 、 28.85 。
じ生成物まで変換させた。
零 2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(3″
−フェニルスピロ[8−アザビシクロ[3,2,IIオ
クタン−3,2′−オキシラン]−8−イル)−1−プ
ロパツール 実施例3の手順により、実施例31のエキソーネ fls 、 2S )/(IR、2S )′a
合物を、この実施例の標記生成物の混合物まで93%収
率で変換した。<is 23’)異性体をフラッ
シュ* クロマトグラフィーにより分離し、エーテル/ヘキサン
から再結晶化させた。mp 115〜117℃。溶出の
遅いフラクションに含まれる少量成分(約25ネ %)の(IR、2S ’)異性体も、エーテル/ヘキ
サンから再結晶化させた; mp 107〜1.1.0
℃。
−2−(4−ヒ)’ロ+シー4−フェニルヒペリジノ
)−11プロパノン 実施例1の手順により、4−ヒドロキシ−4−フェニル
ピペリジンを、この実施例の標記生成物の透明油状物ま
で37%収率で変換させた;NMR8,03(d、 J
=8.5H! 2H)、 7.47(d、J=8Hx、
2H)7、33 (t、 J=7.5H!、 2H)
、 7□26−7、24 (m、 IH) 。
08 (Q、 J=7.5H+、IH)2.90−2.
60(m、2H)、 2.25−2.10(m、Hl
)。
1.55(o、2H)。
(d、I□7Hr、18H) 。
ピルシリ、ルオキシ、)フェニル)−2−(4−ヒドロ
キシ4−フェニルピペリジノ)−1−プロパツール実施
例17の手順により、先の実施例の標記生成物を、この
実施例の標記生成物まで87%収率で変換させた; m
p 148−151℃; NMR7,52(d、 J=
7)12.281゜7、38 (t、 I=7Hx、
2H)、 7.30−7.25 (m、 IH) 。
4 (d、 J=8.5Hz、 2H)、 4.23(
d、 ]・9.5H!、 IH)、 3.13−3..
02(m、 1.1() 。
.08 (m、 28)1、90−1.78(m、 0
1) 、 1.29−1.17(m、 3H) 。
d、I=6.58531()。
ェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリ
ジノ)−1−プロパツール 実施例3の手順にしたがい、先の実施例の標記生成物か
ら65%収率で製造した標記生成物を、エタノールから
再結晶化させた; mp、 2OL204℃;分析値:
C71,95、H8,09,II 4.2B、エタノ
ール172分子付加物についての計算値: C71,9
7。
た。最終工程での精製後収率も付記する: 39、 2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジ
ノ)−1−(4−ヒドロキンフェニル)エタノール;4
2%; @p98〜99℃(エタノールから)。
ル−4ネ ーヒドロキシピペリジノ)−1−(4−メトキシフェニ
ル)−[−プロパツール:36%;ff1l1145.
5〜146℃(エタノール/エーテルから)。
ジル−4事 一ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−1−ペンタノール;55%;mp158〜15
9℃(エタノール/エーテルから)。
4−ヒドロキシピペリ・ジノ)−1−(4−ヒドロキシ
フェニル)−1−ペンタノール;37%;5p156〜
157℃(エーテルから)。
−4ネ ーヒドロキシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−1−ブタノール;53%;g+p190〜19
1℃(エタノールから)。
4ネ 一ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−メトキシフェニ
ル)−1−ブタノール;61%; mp 143〜14
4℃(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出によるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製)
。
)−1−(4−シアノフェニル)エタノール;ヘキサン
から)。
ジノ)−1−(2−ヒドロキシフェニル)エタノール;
43%; mp 172〜173.5℃(エタノールか
ら)。
ジノ)−,1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノール
;76%;11p198〜199℃(エタノールから)
。
ヒドロキシ−4−7エニルビベリジノ)エタノール;6
3%mp 155.5〜157℃(エタノール/エーテ
ルから)。
ェニル ル)−4−ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−ヒドロ
キシフェニル)−1−プロパツール:58%;III
204〜206℃(酢酸エチルから)。
ジノ)−1−(2−チエニル)エタノール;54%;m
p 167〜168℃(エタノールから)。
4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−(2−チエニル
チオ)8−アザビシクロ[3,2,1] オクト−8−
イル)1−プロパツール;3S%; ip 127.5
〜129℃(酢酸エチル/ヘキサンから)。
参 ロキシフェニル’)−2−(3−(2−チエニルチオ)
8−アザビシクロ[3,2,11オクト−8−イル)1
−プロパツール;19%;mp141〜142.5℃(
酢酸エチルから)。
(3−(4−クロルフェニルチオ)−8−アザビシクロ
[3,2,1] オクト−8−イル)R藺−ヒドロキシ
フェニル)−1−プロパツール;84%;ap181〜
IH,5℃(酢酸エチルから)。
4−掌 クロルフェニルチオ)−8−アザビシクロ[3,2,1
1オクト−8−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル
)−1−プロパツール;94%;mp154〜156℃
(酢酸エチル/ヘキサンから)。
4−ヒドロキシフェニル)−2−(3−(4−メトキシ
フェニルチオ)−8−アザビシクロ[3,2,11オク
ト−8−イル)−1−プロパツール;55%;mplt
8〜119℃(酢酸エチル/ヘキサンから)。
事 ロキシフェニル)−2−(3−(4−メトキシフェニル
チオ)−8−アザビンクロ[3,2,11オクト−8イ
ル)−1−プロパツール、37%;mp72〜75℃(
酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサント
リチル化)。
−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノ
ール;34%; mp i52〜153℃(エタノール
/エーテルから)。
ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;3
4%; mp 217.5〜218℃(エタノールから
)。
シフネ 工二ル)−2−(4−ヒドロキシ−4−(2−フェニル
エチル)ピペリジノコ−1−プロパツール;51%;
mp 20G〜201 ’C(酢酸エチルから)。
ヒドロキシフ本 ェニル)−2−[4−ヒドロキシ−4−(3−フェニル
プロピル)ピペリジノコ−1−プロパツール;46%;
mp 200.5〜201 ’C(酢酸エチルから)
。
ルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジノ]−1−
(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパツール;37
%;mp197〜198℃(酢酸エチルから)。
ドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;51
%; mp 140−1415℃(エタノール/エーテ
ルから)。
シフ零 工二ル)−2−[4−ヒドロキシ−4−(4−メチルフ
ェニル)ピペリジノコ−1−プロパツール;41%;m
pL811〜189℃。
−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;
23%; mp 213.5〜215℃(エタノ−Jし
から)。
ロキシフェニル)−2−(3−エンド−ヒドロキシ−3
−フェニル−8−アザビシクロ[3,2,11オクタン
−8−イル)−1−プロパツール、6[1%;口p 2
16〜217℃(エタノール/エーテルから)。
フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペ
リジノ)−1−プロパツール;44%;mp177〜1
N ’C(エタノールから、)。
キシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニル
ピペリジノ)−1−プロパツール;25%;1p152
〜155℃(エタノールから)。
ヒドロキシ−フェニルピペリジノ)−1−フェニル−l
−プロパツール;50%;+p149〜152℃(酢酸
エチル/ヘキサンから)。
)−1−プロパツール;38%;mp192〜194℃
(エタノールから)。
ドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−1−エタノール
;47%; 1IIp 156.5〜158℃(酢酸エ
チル/エーテルから)。
ニル)−1−プロパツール、71%;mp134〜13
6℃。
ヒドロキシフェニル)−2−(3−ヒドロキシ−3−フ
ェニルピロリジノ)−1−プロパツール;56%;mp
74〜78℃。
ロルフェニル ル)−2−[4−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエチ
ル)ピペリジノ]−1−プロパツール;33%;mp
152〜154℃(エタノールから)。
フェニル)−2−[4−ヒドロキシ−4−(4−フェニ
ルブチル)ピペリジノコ−1−プロパツール;44%;
mp191〜192℃(エタノールから)。
−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノ−76
、2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ>
−1−[4−<メトキシカルボニル)フェニルlエタノ
ール;57%; mp 13g、 5〜139.5℃(
エタノール/エーテルから)。
1−シー 4−フェニルピペリジノ)エタノール4−ヒ
ドロキシ−4−フェニルピペリジン(177■、 1ミ
リモル)を乾燥テトラヒドロフラン(13m)に溶解し
、撹拌しながら窒素雰囲気にて一15℃まで冷却した。
3分間かけて滴下した。
サイド(155+++g、 1ミリモル; I、 A
m、 Chem、 Soc第 109巻、第7925頁
(1987) ; I、 Org、 CheIll、
第■巻。
に溶解し、さらにl−ですすいでこれらを冷廟反応物に
添加した。混合物を室温まで昇温し、最終的に一晩環流
させた。混合物を室温まで冷却し、固体N a HCO
3で停止した。粗製反応物を、酢酸エチル−ヘキサン濃
度勾配溶出によりシリカゲル上で直接にクロマトグラフ
処理した。生成物を含有するフラクションを慎重にシリ
カゲル上で50%酢酸エチル−ヘキサン溶出により再ク
ロマトグラフ処理して、112■(33%)の生成物を
油状フオームとして得た。エーテル−ヘキサンでのトリ
チル化は、110〜113℃の融点を有するクリーム色
の生成物15.2■を与えた; [α]、=−11t’
旋光度以外は同じ物理的性質を有する(S)1−(4−
(クロルフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェ
ニルピペリジノ)エタノールを、同様にして(+)−S
−1−(4ムクロルフエニル)エチレンオキサイドから
製造した。
4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4
−フェニルピペリジノ)−1−プロパツールの鏡像体 (+)−酒石酸(300■、 2ミリモル)を30mの
温メタノールに溶解した。ラセミ型IS$2S−1−(
4−ヒドロキシフェニル)−2,−(4−ヒドロキシ−
4−フェニルピペリジノ)プロパツール(655■、
2ミリモル)を−度に全部添加した。撹拌しながらゆっ
くり昇温すると、無色の均質溶液が得られた。室温にて
24時間静置すると、319■(66%)の羽毛状の白
色沈澱物が得られた。
の右旋性の標記生成物の(+)−酒石酸塩を白色固体と
して得た; mp 206.5〜207.5℃;[α]
D=−36.2°。この塩(115■)を50mの飽和
NaHCO,に添加した。酢酸エチル(5m)および混
合物を激しく30分間撹拌した。水相を酢酸エチルで反
復抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸カ
ルシウムで脱水し濃縮した。トビ色の残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶化させて、32■(39%)の
白色の右旋性標記生成物を得た: mp 203−20
4℃; 口αコD=+56.9゜分析、計算値: C
2o)I25No3: C,73,37; H,7,7
[IN、 4.28゜実測位:C,?2.61 、
H,?、45; N、4.2+。
HCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで充分抽出した
。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで脱水し濃縮して、380■の(部分的に分割された
)出発物質を回収した。この物質を30dのメタノール
中で上記に準じ、(=)−酒石酸(174■)で処理し
た。24時間静置した後、濾過すると 320■(66
%)の生成物が得られ、これをさらにメタノールから再
結晶化させて239■た; mp 206.5−207
.5℃; [α] n = +33.9°。これを上記
に準じ左旋性の標記生成物まで49%収率にて変換させ
たHmp2◎4−205℃; [αコD=−58.じ。
4.24゜ 実施例79 本 fls 、 2S’)−1−(4−ヒドロキシフェ
ニル) −2−(1,2,3,6−チトラヒドロー 4
−フェニルピリド)−1−プコパノール 実施例1.2および3の方法により、4−(トリイソプ
ロビルンリルオキシ)−α−ブロモプロピオフェノンと
1.2.3.6−チトラヒドロー 4−フェニルピリ
ジンとを、この実施例の標記生成物まで変換した。最終
工程の収率は14%であった;m9208〜211℃(
分解)。
−フェニルメチレン−8−アザビシクロF3.2.11
オクタン テトラヒドロフラン(4Hd)におけるベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド(13,26g 。
リチウム(ヘキサン中2.5Mの溶液13.6d、 3
4ミリモル)を添加した。均質な橙色の混合物が得られ
、これを−78℃にて5分間撹拌し、次いで0℃まで昇
温した。溶液はほぼ均質な赤色となり、これにテトラヒ
ドロフラン(20d)における、N−222−1リクロ
ルエトキシ力ルポニルトロピノン(7,Ig 、 23
.3ミリモル; Mon1+ka等、Tetrxhed
ron L’clte+x、第14巻、第1325頁、
1974)を入れさらに20dですすいだ。反応物
を4日間環流させ、冷却濾過した。e液を濃縮して粘性
の褐色油状物を得た。最初にヘキサン、次いで酢酸エチ
ル/ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲル(3×6イ
ンチ)でのフラッシュクロマトグラフィーは、7.87
gの白色固体生成物(74%)を与−えた;cp 8
8−89℃、 1r(KL)3437 、2958.
17N、 1445゜1425、1321.112
5.711゜分析値:C54,89゜H4゜82. N
3.77、計算値: C54,49、l(4,84゜
N374゜ 製造例2 3−フェニルメチレン−8−アザビシクロ[3,2,I
Iオクタン 先の製造例の標記生成物f1. Og 、 2.67
ミリモル)と亜鉛粉末(0,88g 、 N、 46
ミリモル)と酢酸(50d)との混合物を一晩撹拌した
。次いで反応物を70℃にて22時間加熱してから、冷
却濃縮した。残留物をエーテル/酢酸エチルと飽和Na
HCO3溶液との間に分配し、混合物を30分間撹拌し
、珪藻土により一過した。水相を分離し、さらに酢酸エ
チル(2×)で抽出した。有機層を合して水およびブラ
インで洗浄し、脱水(Ca S 04 )濃縮して15
gの淡黄色油状物を得た。この油状物をIG%Hαに溶
解して、さらに精製した。酸性溶液を酢酸エチル(2×
)で抽出した。酸性の層を氷上で水酸化ナトリウムによ
り中和し、酢酸エチル中に逆抽出した。有機層を脱水(
Ca S Ot、 )濃縮して0.24g (48%)
の淡黄色油状物を得た; NMR7,24(m、2H) 、 7.13(d、J:
6.6Hs、3H)。
d、 J=28.2H!、 28) 。
2.26 (d、 J14.01!、 LH) 。
.64(a+、 3H)、 1.40(m、 18)。
ことにより塩酸塩に変換することもできる。
ノン 4−ヒドロキシプロピオフェノン(15g、 100
ミリモル)およびイミダゾール(17g、 250ミ
リモル)をジメチルホルムアミド(50II!12)に
溶解させた。ジメチルホルムアミド(40I!l)にお
ける1−ブチルジメチルシリルクロライド(19,6g
。
撹拌し、水(300−)で希釈しエーテル(4×200
7)で抽出した。エーテル層を合して1M塩化リチウム
およびブラインで洗浄し、脱水(Ca S 04 )濃
縮して油性固体を得、これをL12の酢酸エチル:ヘキ
サンを溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフにかけて26gの標記生成物を得、さら
にショートパス蒸留で精製して23.2g (88%)
の精製された標記生成物を吸湿性白色固体として得た;
mp 30−31℃;NMR7,76(d、 にHx
、 2H) 、 6.74(d、 J=H!、 2H)
。
,JFH!、 31り 。
R)。
プロピオフェノン 4−(+−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオフェ
ノン(2(1g、 75.8ミリモル)を酢酸(300
d)に溶解し、臭素(3,9d、 75.8ミリモル、
酢酸3[1rIIi中)を滴下した。臭素の橙色は約1
分間係たれたが、添加するにつれて反応物は急速に脱色
された。
物をシリカゲル(ヘキサン溶出)でフラッシュクロマト
グラフ処理して7.12gの油状生成物を得た;口R7
,92(d、 I=9)132H)、 6.86 (d
、 J:9Hs、 2H) 。
85 (d、 J=6.51(g、 3H)。
旧。13CNMR75,73。
37.6g 、 25.42 。
α2(210d)に溶解し、トリエチルアミン(23d
、 160ミリモル)を添加した。塩化メタンスルホ
ニル(9,31120ミリモル)を急速に滴下すると、
塩化メチレン溶液は徐々に環流し始めた。
ナトリウムと水とブラインとで抽出し、相分離紙により
一過して脱水し、濃縮して13.8g (65%)の標
記生成物を黄色固体として得た;NMR4,88(li
=5Ht、LH)、 3.10−3.05(m、2H)
、 2.94(s、3H)、 2.22(s、3H)
、 2.20−2.10(m、2B) 。
,2,11オクタン NaH(油中60%;2.77g、 69ミリモル)を
ヘキサン(3×)で洗浄し、テトラヒドロフラン(30
0d)に懸濁させた。テトラヒドロフラン(25m)に
おけるチオフェノール(6,5d、63ミリモル)を5
分間かけて滴下した。水素発生を伴い生成した乳白色懸
濁物を10分間撹拌し、次いでO−メタンスルホニルト
ロピン(13,8g、 63ミリモル2 テトラヒドロ
フラン2Std中)を−度に全部添加した。
ーテル洗浄した。P液を酢酸エチルで希釈し、冷IM水
酸化ナトリウムと水とブラインとで洗浄し、脱水(Ca
S O4)濃縮して11.48g(78%)の標記生
成物を黄色固体として得た;NMR7,5G−7,18
(m、5H)、 3.32−3.21(m、[H)、
3.153、09(m、 2H) 、 2.2
5(+、 3H)、 2.02−1.94(m、 2
H) 。
51(m、2H) 、 CNMR134,8、1
32,3、121S*、126,9、61,16。
、 26゜42 。
ルボニル)−8−アザビシクロ[32,11オクタン 先の製造例の標記生成物(11,48g、 49.3ミ
リモル)と炭酸カリウム1.75g、 5.4ミリモ
ル)とをベンゼン(200d)と混合し、2.22−ト
リクロルエチルクロルホルメート(7,5m、 54.
4ミリモル)を急速に添加した。反応物を2時間にわた
り環流し、冷却濾過して濃縮した。橙色油状残留物をC
H2Cl2に溶解し、飽和N a HCO3および次い
でブラインにより洗浄し、脱水(Ca S O4)濃縮
した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサンおよび次いで5%酢酸エチル/ヘキ
サン溶出)により精製して、最初に未反応のチオフェノ
ールを先の反応物から回収し、次いで標記生成物を黄色
油状物(13g、 67%)として得た; NMR7,
42−1,23(m、 5H) 。
5−4.30(m、4H) 、 2.73(ヘプチット
、 J=6H!、 LH) 、 2.05−1.68
M、 6H)。
; mp 83−84.5℃;分析値C4g、47H4
,58,N 3.49.計算値: C48,68、l(
4,6G。
クタン 先の製造例の標記生成物(13,0g、 33ミリモル
)を酢酸(40Gm)に溶解し、亜鉛粉末(l1g、
16B熱し、次いで濃縮し、残留物をCH2C12と
飽和NaHC○3溶液との間に分配させた。得られたエ
マルジョンを珪藻土でP遇して清澄化させた。
6.Ig(84%)の標記生成物を黄色油状物として得
、これは静置すると固化した;NMR7,38−7,3
6(m、2fl) 7.29−7.2[1(m、3H
)、3.52(+ 2H)、 3.36 (ヘプチット
、 J=6H!、IH) 。
134,11、132,43゜128.83.127.
06.54.93 、40.81 、39.Ql 。
ン 製造例3の方法により、4−ヒドロキシプロピオフェノ
ンおよびトリイソブロビルシリルクロラミリモル)を添
加した。混合物を100℃で一晩加イドを、この実施例
の透明油状標記生成物まで100%収率で変換させた; NMR7,87(d、 I=8.58!、 2H) 、
6.89 (d、 I=8.5H!、 2H)2.9
4 (q、 J□7Hx、 2H)、 1.32−1.
15(m、 3)1) 。
、 J=7Hx、 LSI)。
プロピオフェノン 先の製造例の標記生成物f6G、 63 g 、 1
98 ミリモル)をCCg4(1100d)に溶解し、
臭素の溶液(llae、 210ミリモ、ル、 6Q
idのCα4中)を滴下した。15分後には臭素溶液を
加えても脱色しなくなっているが、この時点で酢酸(1
,0+d)を2回に分けて添加した。この溶液は20分
間で脱色され、添加はかなり急速に終わる。混合物をさ
らに15分間撹拌し、揮発性HBrの一部を窒素流によ
り除去した。反応物を水(601d)に注ぎ込み、相を
分離させた。有機層を水と飽和N a HCO3と水と
ブラインとで順次洗浄し1脱水(Ca S O4)濃縮
して76、2 g (100%)のこの実施例の標記生
成物を透明な黄色油状物として得たi NMR7,94
(d、 1;9Ht、 2H)、 6.91(d、 J
=9Hx、 21()。
.87 (d、 J=6.58t、 28)。
0 (d、 J=7Hg、 18H)。
準じ標記生成物を、蒸留後収率86%収率で製造した。
得た; mp 33−34℃1分析値:C46,67、
I(3,38,計算値:C46,78H3,49゜ 製造例12 4−クロル−α−ブロモプロピオフェノン製造例1Gの
手順にしたがい、98%収率で製造した生成物を、エタ
ノールから再結晶化させた;tap 711−79℃;
分析値: C43,74、113,1?、計算値:C4
3,67、H3,26゜ 製造例13 エシドーおよびエキンー &−(2,2,2−トリクミ
ルエトキシカルボニル)−3゛フエニルスピロ[8−ア
ザビシクロ[3,2,11オクタン−3,2′−オキシ
ラン] 製造例2の標記生成物(5,0g、 13.34 ミリ
モル)をCH2C7!2 (80d)に溶解し、m−ク
ロル過安息香酸(2,7g、 H,35ミリモル、8
5%純度)を添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合
物を飽和N a HCO3および次いで水とブラインと
で抽出し、相分離紙で脱水し濃縮して5.3gのガラス
賀の黄色油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけた(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)。
動するエンドエポキシド生成物(2,23g、 42.
83!> (+ep 7B−79℃i分析値: C52
,75。
、fl 4.64゜N3.59)を得、最後により遅く
移動するエキソエポキシド生成物(2,32r、44.
5%) (mp 10?−IN℃;分析値: C52,
34、H4,40,N 3.54.計算値はエンド異性
体と同じ)を得た。
ザビシクロ[3,2,11オクタン−3,2′−オキシ
ラン] 先の実施例でより急速に移動したエンド生成物(1,5
5g、 3.97ミリモル)をテトラヒドロフラン(3
0m)に溶解し、亜鉛粉末(9,3g、 142ミリ
モル)および1モルの燐酸−カリウム(10m)を添加
した。−晩撹拌した後、混合物を水(10d)で希釈し
、pHをN a CO3ニヨリtO〜IN=31整り、
、かつ珪藻土で濾過し、酢酸エチルと水とで洗浄した。
で洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水(
Ca S O4)。かつストリッピングして0.85g
<IN%)のエンド標記生成物を黄色油状物として得
た。ショートパス蒸留(110〜115℃の浴温、
0.5m)によりエンド標記生成物を透明な無色油状物
として得た; NMR7,34−7,23(m、 5H) 、 3.6
3−3.60 (m、 21() 。
=14.1.3.58!、 1t() 。
1.81(m、 2H) 。
、J・11.9,2゜2H!、 IH) 。
)。HRMS 215. +301 、計算値: 21
5. +308゜ 同じ方法により、先の製造例でより遅く移動した異性体
を、対応のエキソ異性体まで96%収率にて変換させ、
ショートパス蒸留により精製した(目0−425℃浴温
、 0.8num) ; IIp 114.5−1
16℃。分析値 78 97 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、RはH、(C_1〜C_6)アルキル、(C_
2〜C_6)アルケニルもしくは(C_2〜C_6)ア
ルキニルであり; QはSもしくはCH=CHであり; Xは水素、(C_1〜C_3)アルキル、ハロ、OR^
1、OCOR^1、CO_2R^1、SR^1、NHR
^1、NHCOR^1、CONH_2もしくはCNであ
り; R^1は水素もしくは(C_1〜C_3)アルキルであ
り; YおよびY^1は一緒になって式: ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは、▲数式、
化学式、表等があります▼ であるか;またはYおよびY^1は別々であって、Yが
水素もしくはOHでありかつY^1が ▲数式、化学式、表等があります▼であるか;またはY
が水素で ありかつY^1が▲数式、化学式、表等があります▼で
あり; nは0、1、2もしくは3であり; mは0、1、2、3もしくは4であり; Q^1は独立して上記Qと同じ意味を有し;X^1は独
立して上記Xと同じ意味を有し;かつZはO,S,SO
もしくはSO_2である]の化合物、またはその医薬上
許容しうる酸付加塩。 (2)Rがメチルであって1S^*、2S^*相対立体
化学配置: ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項1記載の化合物。 (3)QがCH=CHであり、Xが4−ヒドロキシであ
り、かつYおよびY^1が別々である請求項2記載の化
合物。 (4)YがHもしくはOHであり、かつY^1がベンジ
ルである請求項3記載の化合物。(5)式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(II) [式中、Dは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
ます▼ であり; RはH、(C_1〜C_6)アルキル、(C_2〜C_
6)アルケニルもしくは(C_2〜C_6)アルキニル
であり; QはSもしくはCH=CHであり; Xは水素、(C_1〜C_3)アルキル、ハロ、OR^
1、OCOR^1、CO_2R^1、SR^1、NHR
^1、NHCOR^1、CONH_2もしくはCNであ
り; R^1は水素もしくは(C_1〜C_3)アルキルであ
り; Y^2およびY^3は一緒になって式: ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であるか;または Y^2およびY^3は別々であって、Y^2がOHであ
りかつY^3が ▲数式、化学式、表等があります▼であり; Y^9は▲数式、化学式、表等があります▼であり; Q^1は独立して上記Qと同じ意味を有し;X^1は独
立して上記Xと同じ意味を有し;nは0、1、2もしく
は3であり;かつ mは0、1、2、3もしくは4である] の化合物、または医薬上許容しうる酸付加塩。 (6)QがCH=CHであり、Xがフェニル環の4−位
置で置換されかつヒドロキシ、フルオロもしくはクロル
であり、Dが ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であり、かつY^2およびY^3が別々である請求項5
記載の化合物。 (7)Rが水素であり、Xが4−ヒドロキシであり、Y
^3がベンジル、2−フェニルエチルもしくは3−フェ
ニルプロピルである請求項6記載の化合物。 (8)Rがメチルであって、1S^*、2S^*相対立
体化学配置: ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項6記載の化合物。 (9)式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(III) [式中、RはH、(C_1〜C_6)アルキル、(C_
2〜C_6)アルケニルもしくは(C_2〜C_6)ア
ルキニルであり; QおよびQ^1はそれぞれ独立してSもしくはCH=C
Hであり; XおよびX^1はそれぞれ独立してH、(C_1〜C_
3)アルキル、ハロ、OR^1、OCOR^1、COO
R^1、SR^1、NHR^1、NHCOR^1、CO
NH_2もしくはCNであり; R^1はHもしくは(C_1〜C_3)アルキルであり
; Y^4はHであり;かつ ZはO、S、SOもしくはSO_2である]の化合物、
またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 (10)Y^4が水素であり、QがCH=CHであり、
Rがメチルであって、1S^*、2S^*相対立体化学
配置: ▲数式、化学式、表等があります▼ を有しており、かつXが4−ヒドロキシである請求項9
記載の化合物。 (11)式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(IV) [式中、AおよびBは一緒になって酸素であるか、また
はAおよびBは別々であってAが水素でありかつBがヒ
ドロキシであり; Rは水素、(C_1〜C_6)アルキル、(C_2〜C
_6)アルケニルもしくは(C_2〜C_6)アルキニ
ルであり; QはSもしくはCH=CHであり; X^2は水素、(C_1〜C_3)アルキル、ハロ、O
R^1、OR^2、OCOR^1、COOR^1、SR
^1、SR^2、NHR^1、NR^1R^3、NHC
OR^1、CONH_2もしくはCNであり;R^1は
水素もしくは(C_1〜C_3)アルキルであり; R^2は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基
であり; R^3は慣用のアミノ保護基であり、 Y^5およびY^6は一緒になつて であるか;またはY^5およびY^6は別々であって、
Y^5が水素もしくはOHでありかつY^6が▲数式、
化学式、表等があります▼であり;またはY^5が水素
で ありかつY^6が▲数式、化学式、表等があります▼で
あり; nは0、1、2もしくは3であり; mは0、1、2、3もしくは4であり; Q^1は独立して上記Qの意味を有し; X^3は独立して上記X^2の意味を有し;ZはO、S
、SOもしくはSO_2であり;ただしAおよびBが別
々である場合はX^2およびX^3の少なくとも一方が
OR^2、SR^2もしくはNR^1R^3である] の化合物。 (12)式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(V) [式中、AおよびBは一緒になって酸素であるか、また
はAおよびBは別々であってAが水素でありかつBがヒ
ドロキシであり; Eは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、もしくは▲数式、化学式、表等があ
ります▼ であり; Rは水素、(C_1〜C_6)アルキル、(C_2〜C
_6)アルケニルもしくは(C_2〜C_6)アルキニ
ルであり; QはSもしくはCH=CHであり; X^2は水素、(C_1〜C_3)アルキル、ハロ、O
R^1、OR^2、COOR^1、OCOR^1、SR
^1、SR^2、NHR^1、NR^1R^3、NHC
OR^1、CONH_2もしくはCNであり;R^1は
水素もしくは(C_2〜C_3)アルキルであり; R^2は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基
であり; R^3は慣用のアミノ保護基であり; Y^7およびY^8は一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であり;またはY^7およびY^8は別々であって、Y
^7がOHでありかつY^8が ▲数式、化学式、表等があります▼であり; Y^1^0は▲数式、化学式、表等があります▼であり
; Q^1は独立して上記Qの意味を有し; X^3は独立して上記X^2の意味を有し;nは0、1
、2もしくは3であり; mは0、1、2、3もしくは4であり; ただしAおよびBが別々である場合はX^2およびX^
3の少なくとも一方がOR^2、SR^2もしくはNR
^1R^3である] の化合物。 (13)式: ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(VI) [式中、AおよびBは一緒になって酸素であるか、また
はAおよびBは別々であってAが水素でありかつBがヒ
ドロキシであり; Rは水素、(C_1〜C_6)アルキル、(C_2〜C
_6)アルケニルもしくは(C_2〜C_6)アルキニ
ルであり; QおよびQ^1はそれぞれ独立してSもしくはCH=C
Hであり; X^2およびX^3はそれぞれ独立してH、(C_1〜
C_3)アルキル、ハロ、OR^1、OR^2、COO
R^1、OCOR^1、SR^1、SR^2、NHR^
1、NR^1R^3、NHCOR^1、CONH_2も
しくはCNであり; R^1はHもしくは(C_1〜C_3)アルキルであり
; R^2は慣用のOHもしくはSH保護基であり;R^3
は慣用のアミノ保護基であり; Y^4はHであり;かつ ZはO、S、SOもしくはSO_2であり;ただしAお
よびBが別々である場合は、X^2およびX^3の少な
くとも一方がOR^2、SR^2もしくはNR^1R^
3である]の化合物。
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