JPH09509189A - 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体 - Google Patents

神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物：またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩［式中：（ａ）Ｒ2とＲ5は別個であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり、かつＲ5はメチルもしくはエチルであるか；または（ｂ）Ｒ2とＲ5は一緒になってクロマン−４−オール環を形成し、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり；Ｒ6は置換ピペリジニル、ピロリジニルまたは８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニル誘導体であり；ただし（ａ）Ｒ2とＲ5が別個である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも１つは水素ではなく；かつ（ｂ）Ｒ2とＲ5が一緒になった場合、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも１つは水素ではない］；その薬剤組成物；ならびに発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、ＣＮＳ変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、てんかん、筋委縮性側索硬化症、疼痛、エイズ痴呆、精神病状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、およびＣＮＳ手術、開胸術またはその間に心臓血管系の機能が損傷を受ける処置により起こる虚血事象を伴う哺乳動物を前記式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩で治療する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−シオールおよび １−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体 発明の背景 本発明は、後記の式(Ｉ)で定められる神経防護性（抗虚血性および興奮性アミ ノ酸レセプター遮断性）のフェノール誘導体；その薬剤学的に許容しうる塩類； その薬剤組成物；不安、大脳虚血、てんかん、筋肉痙縮および発作を含めた神経 障害の治療にこれらの化合物を使用する方法；ならびにアルツハイマー病などの ＣＮＳ変性性疾患、ハンチントン病およびパーキンソン病の治療にこれらの化合 物を使用する方法に関する。本発明はさらに、薬物嗜癖、片頭痛および尿失禁の 治療にこれらの化合物を使用する方法に関する。本発明はさらに、外傷性脳損傷 の治療にこれらの化合物を使用する方法に関する。 興奮性アミノ酸は、中枢神経系において興奮性神経伝達を仲介する重要な一群 の神経伝達物質である。グルタミン酸およびアスパラギン酸は興奮性アミノ酸（ ＥＡＡ）レセプターを活性化する２つの内因性リガンドである。２種類の、すな わちイオノトロピック（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）およびメタボトロピック（ｍｅ ｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）ＥＡＡレセプターがあり、これらはそのシグナル変換様 式が異なる。少なくとも３種類の別個のイオノトロピックＥＡＡレセプターがあ り、これらはそれぞれのタイプを活性化する選択的アゴニストにより特徴づけら れる：ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）レセプター、ＡＭＰＡ（２ −アミノ−３−（５−メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プ ロパン酸）レセプター、およびカイニン酸レセプター。イオノトロピックＥＡＡ レセプターは、ナトリウムに対して、またＮＭＤＡレセプターの場合はカルシウ ムに対して透過性である、イオンチャンネルに連携している。膜結合Ｇタンパク 質によるホスホイノシチドの加水分解に連携したメタボトロピックレセプターは 、キスカル酸、イボテン酸（ｉｂｏｔｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、および（１Ｓ，３ Ｒ）−１−アミノシクロペンタン１，３−ジカルボン酸により活性化される。 ＮＭＤＡレセプターは、ナトリウムイオンおよびカルシウムイオンに対して透 過性であるイオンチャンネルを開閉する多数の別個の結合部位からなる高分子複 合体である。Ｈａｎｓｅｎ ａｎｄ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ，Ｍ ｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１０，５５−９４（１９９０）。グルタミン酸、グリ シンおよびポリアミンに対する結合部位、ならびにフェンシクリジン（ＰＣＰ） などの化合物がそれらのアンタゴニスト作用を及ぼすイオンチャンネル内側部位 がある。 競合性ＮＭＤＡアンタゴニストは、グルタミン酸結合部位と相互作用すること によりＮＭＤＡレセプターを遮断する化合物である。ある化合物がＮＭＤＡグル タミン酸レセプターに結合する効力は、放射性リガンド結合アッセイにより測定 できる。Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．９５，９３２〜９３８（１９８８）を参照されたい。アンタゴニストは、ラ ットのコルチカルウェッジアッセイ（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｗｅｄｇｅ ａｓｓａ ｙ）によりアゴニストと区別できる。Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｉｍｍｏｎ ｄｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８４，３８１〜３９１（１９ ８４）を参照されたい。競合性ＮＭＤＡアンタゴニストの例には、Ｄ−２−アミ ノ−５−ホスホノペンタン酸（Ｄ−ＡＰ５）およびＤ−２−アミノ−７−ホスホ ノヘプタン酸が含まれる。Ｓｈｏｅｐｐ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｎｅｕｒ．Ｔｒａ ｎｓｍ.，８５，１３１〜１４３（１９９１）。 ＮＭＤＡレセプターにおける神経伝達のアンタゴニストは、神経障害の治療に 有用な治療薬である。米国特許第４，９０２，６９５号は、てんかん、発作、不 安、大脳虚血、筋肉痙縮を含めた神経障害、ならびにアルツハイマー病およびハ ンチントン病などの神経変性性障害の治療に有用な１系列の競合性ＮＭＤＡアン タゴニストに関する。米国特許第４，９６８，８７８号は、同様な神経障害およ び神経変性性障害の治療に有用な第２系列の競合性ＮＭＤＡレセプターアンタゴ ニストに関する。米国特許第５，１９２，７５１号は、有効量の競合性ＮＭＤＡ アンタゴニストを投与することよりなる、哺乳動物の尿失禁の治療方法を提供す る。 ＮＭＤＡアンタゴニストは、鎮痙、抗不安、筋弛緩および抗精神病活性をもつ 有用な治療薬でもある。Ｊ．Ｌｅｈｍａｎ，Ｔｈｅ ＮＭＤＡ Ｒｅｃｅｐｔｏ ｒ ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１４，Ｎｏ．１１，ｐ．１０５ ９（１９８９）。ＮＭＤＡアンタゴニストは片頭痛（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ，１９（４），ｐ ．４８７：（１９９２））；薬物嗜癖（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１，ｐ．８５：（ １９９１））；およびエイズ関連の神経精神障害（ＰＩＰＳ，１１，ｐ．１：（ １９９０））の治療にも有効であると報告されている。 イフェンプロジルは、下記の相対的立体構造式をもつラセミ体の、いわゆるｄ ｌ−エリトロ化合物である： これは降圧薬として市販され、これは多数の近縁類似体に共通の有用性である； Ｃａｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ.，米国特許第３，５０９，１６４号；Ｃａｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，ｖ．２１，ｐｐ．１９９２−１９９９（ １９７１）。より最近になって、イフェンプロジルは抗虚血および興奮性アミノ 酸レセプター遮断活性をもつことが示された；Ｇｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．ｖ．２４７，ｐｐ．１２１１〜２１（１９ ８８）；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，上記文献，ｐｐ．１２２２−３２（１９ ８８）。フランス特許第２５４６１６６号も参照されたい。本発明は、このよう な神経防護効果を十分に保有し、同時に降圧作用が低く、または有意の降圧作用 がない化合物を提供する。さらに本発明は、代謝安定性が増大し、したがって患 者がそれらの化合物の神経防護効果をより長期間受けられる化合物を提供する。 構造的に関連するある種の１−フェニル−３−（４−アリール−４−アシルオ キシピペリジノ）−１−プロパノールが鎮痛薬として有用であることも報告され ている；米国特許第３，２９４，８０４号。また１−（４−（アミノ−およびヒ ドロキシ−アルキル）フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−トリルピペラジ ノ）−１−アルカノールおよびアルカノンは、鎮痛、抗高血圧、精神作用性また は抗炎症活性をもつと報告されている、特開昭５３−０２，４７４号（ＣＡ ８ ９：４３４９８ｙ；Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓ．１４８５８Ａ）および５３−５９ ，６７５号（ＣＡ ８９：１４６９３８ｗ；Ｄｅｒｗｅｎｔ Ａｂｓ．４８６７ １Ａ）。 Ｃｈｅｎａｒｄ（米国特許第５，１８５，３４３号および米国特許第５，２７ ２，１６０号）は、次式の化合物： （式中、ＱはＳまたはＣＨ＝ＣＨであり；ＸはＨ、ＯＨまたはもうひとつの芳香 族置換基であり；Ｒは水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｙ とＹ1は一緒になってアリールメチレンもしくはアラルキルメチレン（または対 応するエポキシ誘導体）であるか、またはＹとＹ1は別個であって、Ｙは水素も しくはＯＨであり、Ｙ1はアリール、アラルキル、アリールチオもしくはアリー ルオキシである）；ならびに構造的に関連する２−（ピペリジノ）アルカノール および２−（ピロリジノ）アルカノールがＣＮＳ障害の治療に有用であることを 開示している。 Ｂｕｔｌｅｒの欧州特許ＥＰＯ ４４１，５０６には、次式の構造をもつ３− ピペリジノ−１−クロマノール誘導体： （式中、ＡとＢは一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2−であるか、またはＡとＢは別個で あって、それぞれＨであり；ＸはＣＨ2またはＯであり；Ｘ1はＨまたはＯＨであ り；ＺはＨ、ＯＨまたはハロであり；Ｚ1はＨ、ハロまたはアルキルであり；ｎ は０または１であり；ｍは０または１〜６の整数である）がＣＮＳ障害の治療に 有用であることが開示されている。 発明の概要 本発明は、次式の化合物： またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩［式中：（ａ）Ｒ2とＲ5は別個であっ て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル 、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり、かつＲ5はメチルもしくはエチルで あるか；または（ｂ）Ｒ2とＲ5は一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成し、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立 して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり； Ｒ6は であり；Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルであり；Ｒ8は 、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3よりなる群から独立して選択される 最高３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；ＸはＯ、 Ｓおよび（ＣＨ2）nであり；ｎは０、１、２または３であり；ただし（ａ）Ｒ2 とＲ5が別個である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも１つは水素 ではなく；かつ（ｂ）Ｒ2とＲ5が一緒になった場合、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4のうち 少なくとも１つは水素ではない］に関する。 本発明は具体的には、式（Ｉ）においてＲ2とＲ5が別個であって；Ｒ2および Ｒ3が水素であり；Ｒ6が であり；かつＲ8がフェニル、４−ハロフェニルまたは４−トリフルオロメチル フェニルである化合物に関する。この群のうち、本発明はより具体的にはＲ5が 下記の１Ｒ*，２Ｒ*相対的立体化学構造をもつメチルである化合物に関する： 上記の群のうち、さらにより重要なものは、Ｒ1およびＲ4がそれぞれ独立して 水素、フルオロまたはメチルであり、かつＲ8が４−フルオロフェニル、４−ク ロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである化合物、特に(１Ｒ* ，２Ｒ*)−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オ ール；（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル） −２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イ ル−プロパン−１−オール；（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４ −ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ ） ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール；（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３， ５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシ）ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール；および （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２ −（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ）ピペリジン− １−イル−プロパン−１−オールである。本発明は最も具体的には、上記に示し た化合物のメシラート塩に関する。 また本発明は具体的には、式（Ｉ）においてＲ2とＲ5が別個であり、かつＲ6 が である化合物に関する。この群のうち、本発明はより具体的にはＲ5が下記の１ Ｒ*，２Ｒ*相対的立体化学構造をもつメチルである式（Ｉ）の化合物に関する： また本発明は具体的には、式（Ｉ）においてＲ2とＲ5が一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成する化合物に関する。この群のうち、本 発明はより具体的にはこのクロマン−４−オール環のＣ−３位およびＣ−４位が 下記の３Ｒ*，４Ｓ*相対的立体化学構造をもつ化合物に関する： 上記の群のうち、本発明はさらにより具体的にはＲ6が であり；かつＲ8がフェニルおよび４−ハロフェニルである化合物に関する。 また本発明は具体的には、式（Ｉ）においてＲ2とＲ5が一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成し、このクロマン−４−オール環のＣ− ３位およびＣ−４位が下記の３Ｒ*，４Ｓ*相対的立体化学構造をもち： かつＲ6が である化合物に関する。 本発明はさらに、発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツ ハイマー病のようなＣＮＳ変性性疾患、アルツハイマー型老年性痴呆、ハンチン トン病、パーキンソン病、てんかん、筋委縮性側索硬化症、疼痛、エイズ痴呆、 精神病状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、およびＣＮＳ手 術、開胸術またはその間に心臓血管系の機能が損傷を受ける処置により起こる虚 血事象の治療方法であって、哺乳動物に有効量の前記式（Ｉ）の化合物またはそ の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む方法に関する。 本発明は、具体的には哺乳動物がアルツハイマー型老年性痴呆、ハンチントン 病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、発作、片頭痛および外傷 性脳損傷を伴う前記方法に関する。 本発明は、より具体的には片頭痛、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄外 傷および発作の治療方法に関する。 本発明は、最も具体的にはパーキンソン病、外傷性脳損傷および片頭痛の治療 方法に関する。 本発明はさらに、請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリ ヤーを含む薬剤組成物に関する。 発明の詳細な記述 薬理学的に活性な前記式（Ｉ）の構造をもつ本発明化合物は、容易に製造され る。 式（Ｉ）の化合物は、最も一般的にはフェノールアルコール中間体を脱保護す ることにより製造される。このフェノール保護基は常法により除去される。フェ ノール基は、好ましくは一般的なシリルエーテル、たとえばトリイソプロピル、 ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどの形で、またはベンジルも しくは置換ベンジルエーテルとして保護される。これらのシリル基を除去するた めの好ましい方法は、１〜１．１モル当量のフッ化テトラブチルアンモニウムま たは他の好都合なフッ素源を、反応不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中 で用いるものである。この反応は、好都合には約０〜５０℃で、最も好都合には 周囲温度で実施され、これにより反応混合物の加熱または冷却経費が避けられ、 かつ加熱操作中の生成物の分解が最小限に抑えられる。ベンジルもしくは置換ベ ンジルエーテルを除去するための１方法は、反応不活性溶剤中で、貴金属触媒、 たとえばパラジウムまたはニッケル上における一般的な水添分解を採用し、たと えば触媒としてのカーボン上の１０％パラジウムを、低い圧力（たとえば１〜１ ０気圧）および温度（たとえば２０〜７５℃）で、一般にメタノールまたはエタ ノールなどの反応不活性溶剤中において用いる。水添分解のための他の方法は、 水素源としてのギ酸アンモニウムを反応不活性溶剤中で低い温度（たとえば２０ ℃ないし還流温度）において用いるものである。この水添分解に好適な反応不活 性 溶剤には、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは ジオキサン；低級アルコール、たとえばメタノールもしくはエタノール；または その組合わせが含まれる。この水添分解に特に好ましい溶剤の組合わせは、テト ラヒドロフランとメタノールの混合物である。 本明細書の上記の節その他で用いる表現“反応不活性溶剤”は、出発原料、試 薬、中間体または生成物と、目的生成物の収率に不利な影響を及ぼすように相互 作用しないいかなる溶剤をも意味する。 フェノール性ヒドロキシ基が保護された式（Ｉ）の化合物は、α−ピペリジノ クロマン−４−オン、α−ピロリジノクロマン−４−オン、またはα−８−アザ −ビシクロ（３．２．１）オクタニルクロマノン、たとえば下記のものの一般的 なヒドリド還元によっても製造できる： これにより、一般にたとえばそれぞれ下記のシス−およびトランス−異性体混合 物が生成する： もちろん、それぞれの場合、これらシス−またはトランス−異性体のいずれか一 方が優勢であることがしばしばあろう。 これらのヒドリド還元は、一般的なヒドリド系還元剤、たとえばＮａＢＨ4ま たはＬｉＡｌＨ4を用いて実施される。後者のヒドリド系還元剤は通常は、反応 不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で低い温度（たとえば−１５〜７５ ℃）において、過剰に（たとえば１モル当たり１モル）用いられる。ケトン還元 後もなお存在する保護基がある場合には、次いでこれを前記方法により除去する 。Ｒ2とＲ5が一緒になった前記の（Ｂ）型中間化合物、およびＲ2とＲ5が別個で ある前記の（Ｄ）型中間化合物は一般に、それぞれ対応するモノブロモクロマノ ン誘導体と適切に置換されたピペリジン、ピロリジンまたは８−アザビシクロ（ ３．２．１）オクタンとを反応させることにより、たとえばそれぞれ下記により 製造される： 当業者には、本反応のためにα−ブロモ基を他の求核置換可能な基、たとえばク ロロ、アルカンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシと交換しうる ことは自明であろう。この反応は求核置換全般に典型的な条件下で実施される。 ２反応体の入手しやすさがほぼ等しい場合、実質的にモル当量に近い量を使用し てもよい；しかし反応体の一方がより入手しやすい場合、２分子求核置換反応を より短期間で完結させるために、通常はその入手しやすい方の反応体を過剰に用 いることが好ましい。この反応は一般に少なくとも１モル当量の塩基、容易に入 手できる場合にはアミン誘導体自身、より一般的には塩基強度が少なくとも上記 の求核性アミンに匹敵する第３アミンの存在下で；反応不活性溶剤、たとえばア セトニトリル、エタノール、メタノールなどの中で実施される。所望によりこの 反応は、最高１モル当量またはそれ以上のヨウ化物塩（たとえばＮａＩ、ＫＩ） の添加により触媒される。温度は決定的ではないが、一般に反応をより短期間で 完結させるためにある程度高められる。しかし不都合な分解を生じるほど高くで はない。一般に２０〜１２０℃の範囲で十分である。高温を採用する場合は分解 を最小限に抑えるために可能な限り最短の反応時間を用いるように慎重に反応を 監視するのが有利であることは、当業者には自明であろう。好都合には、温度は 反応混合物の還流温度である。 Ｒ2とＲ5が一緒になった前記の（Ｃ）型中間化合物は一般に、対応するα，α −ジモノブロモクロマノン誘導体と適切に置換されたピペリジン、ピロリジンま たは８−アザビシクロ（３．２．１）オクタンを反応させることにより、たとえ ば下記により製造される： 少なくともさらに１モル当量の塩基を使用する（同時に起こる脱水素ハロゲン反 応に際して生成するＨＢｒを中和するために）以外は、条件は求核置換による（ Ｂ）および（Ｄ）型の化合物の製造につき前記に述べたものと同様である。 式（Ｉ）の化合物は２つの不斉炭素を含む−これは２つのラセミ体および４つ の光学活性化合物に対応する。これらのラセミ体のうち一方は前記のシス−異性 体であり、他方はトランス−異性体である。これらのラセミ体は、光学活性酸と のジアステレオマー酸付加塩を介して、それぞれ一対の鏡像異性体に分割できる 。あるいは前記ラセミアルコールを、光学活性酸またはイソシアネートにより形 成される対応するジアステレオマーエステルまたはウレタンに変換する。このよ うな共有結合誘導体を多様な分離法で処理する（たとえばクロマトグラフィー） 。このようなジアステレオマーエステルは前記アルコールと光学活性酸またはイ ソシアネートから、標準法により形成される。これらは一般に酸を、たとえば酸 塩化物として、またクロロギ酸アルキルまたは脱水性カップリング剤、たとえば ジシクロヘキシルカルボジイミドとの混合酸無水物として、活性化することによ るものである。生成したジアステレオマーエステルを、たとえばクロマトグラフ ィー法により分離したのち、それらを常法により、たとえば酸水溶液または塩基 水溶液により加水分解して、式（Ｉ）の鏡像異性光学活性アルコール化合物を得 る。本発明は、以下に具体的に例示したシス−およびトランス−化合物に限定さ れず、本発明の式（Ｉ）の化合物の光学活性鏡像体すべてを包含するものとする 。 “薬剤学的に許容しうる酸付加塩”という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ ウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メシラート、マレイン酸 塩およびコハク酸塩を含むものとするが、これらに限定されない。それらの塩類 は常法により、遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を適切な酸（通常は１モル当量） と、溶剤中で反応させることにより調製される。直接に沈殿しない塩類は、一般 に溶剤の濃縮および／または非溶剤の添加により単離される。 本発明化合物の合成に必要なα−ハロケトン系出発原料は一般に、対応するハ ロゲン化アシルを芳香族ハロゲン化物と、フリーデル−クラフツアシル化条件下 で、または当業者に周知の他の芳香族化合物アシル化条件下で反応させることに より製造される。ハロゲン化アシルがカルボニル基に対してαにあるハロ置換基 を含まない場合、その芳香族アシル化反応の生成物を当業者に周知の標準的臭素 化条件下で反応させる。本発明化合物の合成に必要な他の出発原料および試薬は 市販されているか、文献方法に従って得られるか、または後記の製造例の節に例 示した方法で得られる。 式（Ｉ）の本発明化合物は、それらが興奮性アミノ酸レセプターを遮断する効 力をもち、同時に降圧作用が低いか、または有意でないことに基づいて、神経防 護活性を有し、かつ発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツ ハイマー病のようなＣＮＳ変性性疾患、アルツハイマー型老年性痴呆、ハンチン トン病、パーキンソン病、てんかん、筋委縮性側索硬化症、疼痛、エイズ痴呆、 精神病状態、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、およびＣＮＳ手 術、開胸術またはその間に心臓血管系の機能が損傷を受ける処置により起こる虚 血事象の治療に際して有効性を有する。また式（Ｉ）の本発明化合物は、長期の 代謝安定性をもつ。式（Ｉ）の化合物の抗虚血活性は、後記方法のうち１または それ以上により測定される。 以下の結合アッセイ試験は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レ セプターに対する被験化合物の結合度を証明する。結合アッセイに用いる膜は以 下により調製される。雄ラットを断頭し、前脳をスクロース溶液（０．３２Ｍ） 中でホモジナイズする。スクロース溶液の追加により容量を１００ｍｌに増加さ せる。ホモジネートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清（Ｓ１）を 保存し、ペレットを再懸濁してホモジナイズする。スクロース溶液（０．３２Ｍ ）で容量を７５ｍｌに増加させる。ホモジネートを３０００ｒｐｍで１０分間遠 心分離したのち、上清（Ｓ２）を保存し、ペレット（Ｐ１）を廃棄する。上清（ Ｓ１とＳ２）を合わせて１２０００ｒｐｍで２５分間遠心分離する。得られたペ レット（Ｐ２）を１００ｍｌのトリス酢酸（５ｍＭ，ｐＨ７．４）に再懸濁し、 次いで氷上に最低１０分間放置して、細胞を溶解させる。このペレットを１．０ ｍｌのトリス酢酸（５ｍＭ，ｐＨ７．４）で３回洗浄し、最小容量のトリス酢酸 に再懸濁する（１個の前脳当たり約２ｍｌ、タンパク質濃度は約１０ｍｇ／ｍｌ である）。こうして調製した膜を凍結し、−２０℃に貯蔵する。結合アッセイ自 体は以下に従って行われる。この膜を融解し、短時間ホモジナイズする。ペレッ ト（Ｐ２）を１００ｍｌのトリスＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に希釈して 、タンパク質濃度約０．５ｍｇ／ｍｌにする。被験化合物である式（Ｉ）の化合 物を添加したのち、トリチウム化したリガンドを添加する。この場合、それに対 す る結合を試験するトリチウム化リガンド（５ｎＭ）は次式の化合物である： 式中のＴはトリチオ（3Ｈ）である。非特異的結合を１００μＭの非放射性リガ ンドにより測定する。すべて試験管３本につき行う。試験管を３０℃で２０分間 、振盪水浴中でインキュベートする。試験管の内容物を、ＧＦ／Ｂフィルターを 用いてブランデル・セル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖ ｅｓｔｏｒ）（ブランデル、８５６１ Ａｔｌａｓ Ｄｒｉｖｅ，Ｇａｉｔｈｅ ｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２０８７７，ＵＳＡ）で濾過する。フィルタ ー上の残渣を氷冷トリスＨＣｌ（５ｍＭ，ｐＨ７．４）で１０秒間洗浄する。フ ィルターをバイアルに入れ、シンチレーション液を添加し、ベータカウンターで 放射能を測定する。特異的結合を求めるために、非特異的結合に関する１分当た りの計数（ＣＰＭ）を、リガンドのみが入った試験管のＣＰＭから差し引く。被 験化合物を含有する試験管から非特異的結合に関するＣＰＭを差し引き、これら を特異的結合の％として表示する。 結合アッセイに用いるリガンドは、後記の製造例４９の記載に従って製造され る。 神経防護活性を評価するための好ましい方法は、Ｉｓｍａｉｌ Ａ．Ｓｈａｌ ａｂｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２６０，９２５（１９９２）のものであり、これを 本明細書に参考として含むものとする。 細胞培養． １７日齢ラット胎児（ＣＤ、チャールズ・リバー・ブリーディン グ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド、マリーランド州ウィルミントン） 海馬細胞をＰＲＩＭＡＲＩＡ培養皿（ファルコン・カンパニー、ニュージャージ ー州リンカーン・パーク）上で、血清含有培地（非必須アミノ酸を含む最小必須 培地、２ｍＭグルタミン、２１ｍＭグルコース、ペニシリン／ストレプトマイシ ン（各５０００Ｕ）、１０％ウン胎児血清（１〜７日目）および１０％ウマ血清 (１〜２１日目)を含有）中において２〜３週間培養する（Ｃｈｏｉ，ｅｔ ａｌ .，１９８７）。細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレートに細胞８０，０ ００個／ウェルの密度で、または２４ウェル培養皿に細胞２５０，０００個／ウ ェルの密度で接種する。５％ＣＯ2−９５％空気を入れた加湿ＣＯ2組織培養用イ ンキュベーター内において３７℃で培養物を増殖させる。培養の６〜８日目から ２０μＭのウリジンおよび２０μＭの５−フルオロ−２−デオキシウリジン（シ グマ・ケミカル・カンパニー、ミズーリ州セントルイス）を添加することにより 、非神経細胞の増殖を抑制する（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０）。培 地を２〜３日毎に新鮮なストックと交換する。 グルタミン酸の毒性． 最初の接種から２〜３週間目に培養物をグルタミン酸 の毒性につき評価する。培地を除去し、培養物をＣＳＳ（Ｃｈｏｉ，ｅｔ ａl. ,１９８７）（ｍＭ）：ＮａＣｌ，１２；ＫＣｌ，５．４；ＭｇＣｌ2，０．８； ＣａＣｌ2，１．８；グルコース，１５；および４−（２−ヒドロキシエチル） −１−ピペラジンエタンスルホン酸，２５ｍＭ（ｐＨ７．４）で２回すすぐ。次 いで培養物を種々の濃度のグルタミン酸に１５分間（３７℃）暴露する。このイ ンキュベーション後に培養物をグルタミン酸不含ＣＳＳで３回、新鮮な無血清培 地で２回すすぐ。次いで培養物を無血清培地中で２０〜２４時間インキュベート する。被験化合物である式（Ｉ）の化合物を、１５分間のグルタミン酸暴露の２ 分前および途中に添加する。ある実験においては、式（Ｉ）の化合物をグルタミ ン酸暴露後およびその後の２０〜２４時間の種々の時点で添加する。 興奮毒素（ｅｘｉｔｏｔｏｘｉｎ）暴露の２０〜２４時間後に、細胞質ゾル酵 素ＬＤＨの活性を測定することにより、細胞の生存能力をルーティンに評価する （Ｋｏｈ ａｎｄ Ｃｈｏｉ，１９８７；Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ｌａ Ｄｕｅ １９５５）。マイクロタイタープレートの９６ウェルそれぞれの培地か らのＬＤＨ活性を測定する。５０μｌの培地試料を、１．３２ｍＭピルビン酸ナ トリウムおよび２．９ｍＭのＮＡＤＨを含有する、等容量のリン酸ナトリウム緩 衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）に添加する。９６ウェルそれぞれにつき、全反応 混合物の３４０ｎｍ吸光度を、自動分光測光マイクロタイタープレート読取器（ モレキュラー・デバイシズ、カリフォルニア州メンロー・パーク）により５秒毎 に２分間監視する。吸光度をＩＢＭ ＳＯＦＴマックスプログラム（バージョン １．０１；モレキュラー・デバイシズ）により自動的に計算し、ＬＤＨ活性の指 数として用いる。 ニューロンの生存能力の形態学的評価を、位相差顕微鏡検査により判定する。 ９６ウェル培養皿では良好な位相差作像ができないので、この目的には２４ウェ ル培養皿上で培養した細胞を用いる。量的には両方の平板培養がグルタミン酸毒 性に対して等しい感受性を示し、０．１〜１．０ｍＭグルタミン酸暴露の２４時 間後に２〜３倍のＬＤＨ活性増大を示す。 試薬． ウマおよびウシ胎児血清はハイクローン（ユタ州ローガン）から購入 される。培地、グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンはギブコ・カ ンパニー（ニューヨーク州グランド・アイランド）から購入される。 データ分析． グルタミン酸暴露の２０〜２４時間後に培地中に存在するＬＤ Ｈの活性を測定することにより、神経毒性を定量する。初期の実験で、培地中の ＬＤＨ活性増大はニューロンの分解および変性と相関することを指摘した公表報 文（Ｋｏｈ ａｎｄ Ｃｈｏｉ，１９８７）を確認している。ＬＤＨの実際の水 準は培養が異なると変動するので、データは同一培養皿の緩衝液処理した姉妹ウ ェルに対してルーティンに表示される。グルタミン酸および薬物で処理した培養 物からＬＤＨ活性の指数を得るためには、処理群のＬＤＨ値から対象培養のＬＤ Ｈ値を差し引く。薬物処理についてのデータを、各実験につき１ｍＭグルタミン 酸（またはＮＭＤＡ）により誘発されたＬＤＨ増大に対する％として表示する。 興奮毒素により誘発されたＬＤＨ増大を５０％逆転させるのに必要なＮＭＤＡア ンタゴニスト濃度（ＩＣ50）を、独立した３実験の結果をプールしたものからの 対数プロビット分析により計算する。異なる処理群は、両側ｔ−検定により比較 される。 代謝安定性． 式（Ｉ）の化合物のインビトロ代謝安定性を測定するために、 以下のヒト肝ミクロソーム試験を行う。ミクロソームインキュベーション混合物 は、１μＭミクロソームＰ４５０、ＮＡＤＰＨ生成系（０．５ｍＭ ＮＡＤＰ、 ４ｍＭグルコース−６−リン酸、および１０Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸デ ヒドロゲナーゼ）、０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、および基質として２μＭの被験化合物を、総容量１．４ｍｌ中に含有する。肝 ミクロソームの添加により反応を開始する前に、３７℃で２分間、反応混合物を ブレインキュベートする。インキュベーションは３７℃の水浴中で緩和に振盪し ながら行われる。アリコートのインキュベーション混合物を０、２０、４０およ び６０分で取り出し、次いで等容量の氷冷メタノールを入れたポリプロピレン製 ミクロ試験管に移して、反応を停止する。変性タンパク質を遠心分離により分離 し、得られた上清を分析のために−２０℃に移して貯蔵する。ＵＶ検出を伴うＨ ＰＬＣにより基質を定量する。アリコートの上清（７５μｌ）をＨＰＬＣに直接 注入したのち、時間ゼロの時点で存在する基質の量が１００％であったと仮定し て、基質のピーク高さを用いてインキュベーション期間中の基質消失速度を定量 する。０．６９３をＫで割ることにより半減期（Ｔ1/2）を判定する。ここでＫ は、基質消失速度が一次反応速度に従う全インキュベーション期間の線形回帰に より決定される。 このような選択的神経防護性の抗虚血活性および刺激性アミノ酸遮断活性は、 代謝安定性の増大と共に、変性性ＣＮＳ（中枢神経系）障害、たとえば発作およ び外傷性脳損傷；ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチント ン病の治療に際して本発明化合物が価値ある有用性をもち、その際、同時に不都 合な血圧降下を生じる有意の可能性がないことを反映する。このような疾病を神 経防護作用量の式（Ｉ）の化合物で全身治療する際には、投与量は一般に、投与 経路に関係なく一回量または分割量で約０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（典型的 な体重５０ｋｇのヒトにおいては０．００１〜２．５ｇ／日）である。より好ま しい投与量は約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。もちろ ん、その化合物および個々の疾病の厳密な性質によってはこの範囲外の投与量を 医師が処方してもよい。経口投与経路が一般に好ましい。しかし患者が飲み込め ないか、または他の形で経口吸収が損なわれている場合、好ましい投与経路は非 経日（筋肉内、静脈内）または局所であろう。 本発明化合物は一般に、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物および薬剤学的 に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物の形で投与される。このよう な組成物は一般に常法により、投与様式に応じて固体状または液状の賦形剤また は希釈剤を用いて配合される。 経日投与のためには、賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム およびリン酸二カルシウムを、種々の崩壊剤、たとえばデンプン、好ましくはバ レイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ 酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン およびアラビアゴムを含有する錠剤が用いられる。さらに、滑沢剤、たとえばス テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造の ためにしばしば極めて有用であるが、これらに限定されない。同様な種類の固体 組成物を軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる；これに関 して好ましい材料には、たとえば乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも 含まれるが、これらに限定されない。経口投与のために水性懸濁液剤および／ま たはエリキシル剤が望ましい場合、必須有効成分を種々の甘味剤または香味剤、 着色物質または色素、ならびに所望により乳化剤および／または懸濁化剤、なら びに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、な らびにその種々の組合わせと組み合わせてもよい。 本発明を以下の実施例により説明するが、その詳細事項に本発明を限定すべき ではない。 非水性反応はすべて、便宜上、かつ一般的に収率を最大限に高めるために、窒 素下で行われた。溶剤／希釈剤はすべて、公表された標準法により乾燥させるか 、または予め乾燥した状態で購入された。すべての反応物を磁気により、または 機械的に撹拌した。ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで記録され、ｐｐｍで記載 される。ＮＭＲ溶剤は別途明記しない限りＣＤＣｌ3であった。ＩＲスペクトル はｃｍ1で記載され、一般に強い信号のみを表示する。 実施例 実施例１ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４ −（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェ ノン（製造例１の化合物，１．１９ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８６４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）の、エタノール（ ２５ｍＬ）中における混合物を４時間還流し、次いで周囲温度で６４時間撹拌し た。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し 、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシ リカゲル上で（約３．８×７．６ｃｍ、１．５×３インチ）フラッシュクロマト グラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ ヘキサン（３５０ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、無 ；２０％酢酸エチル／ヘキサン（４５０ｍＬ）、０．４３７ｇ（２９％）の１− （３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（ ４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン− １−オン；下記を有する黄色の油として： 水素化ホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）およびエタノ ール（１０ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３−フルオロ−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．３７１ ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ，１０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲 温度 で一夜撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。 相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した 。残渣をシリカゲル上で（約１．９×７．６ｃｍ、０．７５×３インチ、ヘキサ ン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のよう に進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；１０％酢酸エチ ル／ヘキサン（１００ｍＬ）および２０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ） 、０．２２ｇ（５９％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−トリイ ソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール。エーテルから再 結晶した試料は融点１５９〜１６０℃を有していた。 上記反応の生成物（０．１９２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４０７ｍＬ，０ ．４０７ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温 度で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相 を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して 、０．１２２ｇ（９１％）の白色固体生成物を得た。この固体をメタノール（６ ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０２２ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添 加した。混合物を沸騰下に０．５ｍＬに濃縮した。冷却により白色結晶が生成し 、これを濾過により採集して０．０６２ｇ（３６％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１− （３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラ ートを得た。これは融点２３９〜２４１℃を有していた。分析：Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ Ｏ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．９２；Ｎ，３．０５ 。実測値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．０８；Ｎ，３．１１。 実施例２ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４− （４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノ ン（製造例６の化合物，９．１７ｇ．２２．９７ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒトロキシピペリジン（６．７３ｇ，３４．４５ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ，５７．４３ｍｍｏｌ）の、エタノール（ １８０ｍＬ）中における混合物を６時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣 を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫 酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約７．６×８．９ ｃｍ、３×３．５インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処 理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（１ ０００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（７００ｍＬ）、無；２０％酢 酸エチル／ヘキサン（１３００ｍＬ）および２５％酢酸エチル／ヘキサン（６０ ０ｍＬ）、７．６６ｇ（６５％）の１−（３−メチル−４−トリイソプロピルシ リルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；黄色泡状物として；これはそれ 以上精製せずに使用するのに適していた。酢酸エチル／ヘキサンから白色結晶と して再結晶した試料は、融点７８〜８２℃を有していた。 水素化ホウ素ナトリウム（０．５６４ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ）およびエタノ ール（６０ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３−メチル−４−ト リイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（７．６６ｇ， １４．９２ｍｍｏｌ，１０ｍＬのエタノール中）を添加し、３０ｍＬのエタノー ルで２回すすいだ。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。沈殿した白色固体を濾過 により採集し、乾燥させて、５．７２ｇ（７４％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（ ３−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オールを得た。これはそれ以上精製せずに使用するのに適し、融点１８８〜１８ ９℃を有していた。 上記反応の生成物（５．７２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ １５０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２．２１ｍＬ，１ ２．２１ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲 温度で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相 を分離した。有機相を濃縮し、塩化メチレンで懸濁した。沈殿した白色固体を濾 過により採集し、乾燥させて、３．４１ｇ（８５％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１− （４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得た。試 料（０．１６ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）をそのメシラート塩に変換した。すなわ ちこれをメタノール（８ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０２９ｍＬ， ０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮した；次いで残渣をエタ ノールから再結晶して、０．１５２ｇ（５８％）のメシラート塩を得た。これは 融点２１５〜２１６℃を有していた。分析：Ｃ21Ｈ25ＦＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につ き計算値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，６．６４：Ｎ，３．０７。実測値：Ｃ，５７． ９９；Ｈ，６．７２；Ｎ，３．１７。 実施例３ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例１８の化合物，１．５０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、４−（４− クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）の、エタノール（ ３０ｍＬ）中における混合物を４．５時間還流し、次いで周囲温度で一夜撹拌し た。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し 、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を シリカゲル上で（約２．５×１２．７ｃｍ、１×５インチ、ヘキサン中で充填） フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した： １０％酢酸エチル／ヘキサン（７５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン （２５０ｍＬ）および２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、０．８２ｇ （４１％）の１−（３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシフェ ニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１− イル） −プロパン−１−オン；黄色泡状物として；これはそれ以上精製せずに使用する のに適し、下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジメチル−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．７７ｇ， １．４２ｍｍｏｌ，２５ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で 一夜撹拌した。沈殿した白色固体を濾過により採集し、乾燥させて、０．４４ｇ （５６％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−トリイソプロピ ルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキ シピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得た。これはそれ以上精製 せずに使用するのに適し、融点２１１．５〜２１２．５℃を有していた。 上記反応の生成物（０．４０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ １０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８１ｍＬ，０．８ １ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で３ ０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離 した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で （約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマト グラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：５０％酢酸エチル／ ヘキサン（３００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）およ び酢酸エチル（２００ｍＬ）、０．２４７ｇ（８８％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１ −（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール。試 料（０．２４ｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）をそのメシラート塩に変換した。すなわ ちこれをメタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０４０ｍ Ｌ，０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮した；次いで残渣 を９：１エタノール／水から再結晶して、０．２２８ｇ（５８％）のメシラート 塩をふわふわした白色固体として得た。これは融点２０２．５〜２０３℃を有し ていた。分析：Ｃ22Ｈ28Ｃ１ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計算値：Ｃ，５６．８４ ；Ｈ，６．６４；Ｎ，２．８８。実測値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，６．８３；Ｎ， ２．９４。 実施例４ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例１８の化合物，１．５０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、４−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．７８ｇ，４．００ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）の、エタノール（ ３０ｍＬ）中における混合物を４．５時間還流し、次いで周囲温度で一夜撹拌し た。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し 、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を シリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充填） フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した： １０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン （５００ｍＬ）、０．９６ｇ（５０％）の１−（３，５−ジメチル−４−トリイ ソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；オレンジ色泡状物 として；これはそれ以上精製せずに使用するのに適し、下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジメチル−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．９０ｇ ，１．７１ｍｍｏｌ，２５ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度 で週末にかけて撹拌した。沈殿した白色固体を濾過により採集し、乾燥させて、 ０．３６５ｇ（４０％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−ト リイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得た。これ はそれ以上精製せずに使用するのに適し、融点１８６．５〜１８７℃を有してい た。分析：Ｃ31Ｈ48ＦＮＯ3Ｓｉ・0.125 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ，６９．６９； Ｈ，９．１５；Ｎ，２．６２。実測値：Ｃ，６９．６５；Ｈ，９．２９；Ｎ，２ ．５７。 上記反応の生成物（０．３１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ １０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．６５ｍＬ，０．６ ５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で３ ０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離 した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で （約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマト グラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：５０％酢酸エチル／ ヘキサン（１５０ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬ）および 酢酸エチル（２００ｍＬ）、０．２００ｇ（９１％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール。試 料（０．１９４ｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を、そのメシラート塩に変換した。す なわちこれをメタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０３４ ｍＬ，０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで残渣 を９：１エタノール／水から再結晶して、メシラート塩をふわふわした白色固体 （０．１７４ｇ）として得た。これは融点１７９〜１８０℃を有していた。分析 ：Ｃ22Ｈ28ＦＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3・0.25 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ，５８．２７； Ｈ，６．９１；Ｎ，２．９５。実測値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，７．２４；Ｎ，３ ．００。 実施例５ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２ −（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−・α−ブロモプロ ピオフェノン（製造例２０の化合物，１．５０ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、４−（ ４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．００ｇ，４．０３ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）の、エタノー ル（３０ｍＬ）中における混合物を４．５時間還流し、次いで周囲温度で一夜撹 拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分 離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残 渣をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充 填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行し た：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキ サン(２５０ｍＬ)および２０％酢酸エチル／ヘキサン(２５０ｍＬ)、０．７９ｇ (４０％)の１−（３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェ ニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１− イル）−プロパン−１−オン；オレンジ色泡状物として；これはそれ以上精製せ ずに使用するのに適し、下記を有していた：ＮＭＲ δ 7.73（広域結合 d,J=9 .0 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５８ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジフルオロ−４ −トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル ） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．７６ｇ， １．３８ｍｍｏｌ，２０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で 週末にかけて撹拌した。沈殿した白色固体を濾過により採集し、乾燥させて、０ ．４３ｇ（５７％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−トリ イソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得た。これはそ れ以上精製せずに使用するのに適し、融点１９２〜１９２．５℃を有していた。 分析：Ｃ29Ｈ42ＣｌＦＮ2Ｏ3Ｓｉ・0.25 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ，６２．３５； Ｈ，７．６７；Ｎ，２．５１。実測値：Ｃ，６２．３７：Ｈ，７．８１；Ｎ，２ ．７３。 上記反応の生成物（０．３９ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ １０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８０ｍＬ，０．８ ０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で３ ０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離 した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で （約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理 し、その際、溶離は以下のように進行した：５０％酢酸エチル／ヘキサン（２０ ０ｍＬ）、無；酢酸エチル（２００ｍＬ）、無；２％メタノール／酢酸エチル（ ２００ｍＬ）および５％メタノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）、０．２３２ｇ （８６％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフ ェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１ −イル）−プロパン−１−オール。試料（０．２２６ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ） をそのメシラート塩に変換した。すなわちこれをメタノール（１５ｍＬ）に懸濁 し、メタンスルホン酸（０．０３８ｍＬ，０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。混 合物を濾過し、濃縮した；次いで残渣を９：１エタノール／水から再結晶して、 メシラート塩を白色固体（０．２４０ｇ）として得た。これは融点２３９．５〜 ２４０℃を有していた。分析：Ｃ20Ｈ22ＣｌＦ2ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3・Ｈ2Ｏにつ き計算値：Ｃ，５０．６５；Ｈ，５．６７；Ｎ，２．８１。実測値：Ｃ，５０． ９４；Ｈ，５．５４；Ｎ，２．８５。 実施例６ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例１８の化合物，２．００ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、４−（４− トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．７８ｇ，７． ２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の、 エタノール（３０ｍＬ）中における混合物を７．７５時間還流し、次いで周囲温 度で一夜撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し た。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮した。残渣をシリカゲル上で（約３．８×１０．２ｃｍ、１．５×４インチ、 ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下 のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２５％酢 酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、１．３９ｇ（５０％）の１−（３，５−ジ メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリ フルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン −１−オン；オレンジ色泡状物として；これはそれ以上精製せずに使用するのに 適し、下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジメチル−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチ ルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（ １．３０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，２５ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物 を周囲温度で一夜撹拌した。沈殿した白色固体を濾過により採集し、乾燥させ て、０．４０８ｇ（３１％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４ −トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメ チルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オー ルを得た。これはそれ以上精製せずに使用するのに適し、融点１７７〜１７７． ５℃を有していた。分析：Ｃ32Ｈ48Ｆ3ＮＯ3Ｓｉ・0.25 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ ，６５．７８；Ｈ，８．３７；Ｎ，２．４０。実測値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，８ ．５１；Ｎ，２．５７。 上記反応の生成物（０．３４８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．６０ｍＬ，０． ６０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で 一夜撹拌した。反応物を水およびエーテルで希釈し、激しく撹拌した。沈殿した 固体を濾過し、乾燥させ、エーテルで洗浄し、秤量した：０．１６６ｇ（６５％ の生成物）。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ せ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ） フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した： ５０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン （１００ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）、０．０７７ｇの生成物。この方 法で０．２４３ｇ（９６％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４ −ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得た。この生成 物をそのメシラート塩に変換した。すなわちこれを９：１エタノール／水（５ｍ Ｌ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０３８ｍＬ，０．５８７ｍｍｏｌ）を添 加した。混合物を濾過し、約０．５ｍＬに濃縮し、生成物を採集して、０．１８ ４ｇのメシラート塩を白色固体として得た。これは融点１４７〜１４８℃を有し ていた。分析：Ｃ23Ｈ28Ｆ3ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3・1.25 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ， ５３．１８；Ｈ，６．４２；Ｎ，２．５８。実測値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，６． ６３；Ｎ，２．５８。 実施例７ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例１４の化合物，１．００ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、４−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキンピペリジン（０．６４ｇ，３．２８ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）の、エタノー ル（２０ｍＬ）中における混合物を６時間還流し、次いで周囲温度で一夜撹拌し た。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し 、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を シリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充填） フラッシュクロマトグラフィー処理し、、その際、溶離は以下のように進行した ：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサ ン（３５０ｍＬ）、０．１２ｇ（１０％）の１−（３，５−ジクロロ−４−トリ イソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）− ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；オレンジ色の油 として；これをそのまま次の工程に使用した。 水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（１ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジクロロ−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．１２ｇ ，０．２１１ｍｍｏｌ，４ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度 で一夜撹拌した。混合物を水で急冷し、４０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチルと 水の間で分配し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約１．９×１０．２ｃｍ、０． ７５×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、そ の際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、０．０３３ｇ（２７％） の （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキ シフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジ ン−１−イル）−プロパン−１−オール；黄色の油として；これはそれ以上精製 せずに使用するのに適していた。 上記反応の生成物（０．０３３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０６０ｍＬ，０ ．０６０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温 度で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を 分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル 上で（約１．９×７．６ｃｍ、０．７５×３インチ、ヘキサンで充填）フラッシ ュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２５％酢 酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ ｍＬ）、０．０１４ｇ（５８％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ −４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド ロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを白色固体として得た。 試料をそのメシラート塩に変換した。すなわちこれをメタノールに懸濁し、メタ ンスルホン酸（０．００２２ｍＬ，０．００３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物 を濃縮し；次いで残渣を２０：１エーテル／エタノールで摩砕処理して、０．０ １３ｇのメシラート塩を白色固体として得た。これは下記を有していた： 実施例８ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例１４の化合物，１．００ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、４−（４− トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８０ｇ，３． ２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）の 、エタノール（２０ｍＬ）中における混合物を６時間還流し、次いで周囲温度で 一夜撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。 相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し た。残渣をシリカゲル上で（約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、ヘキサン中 で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進 行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ ヘキサン（２５０ｍＬ）、０．１８ｇ（１３％）の１−（３，５−ジクロロ−４ −トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメ チルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン ；オレンジ色の油として；これをそのまま次の工程に用いた。 水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）およびエタノ ール（１ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジクロロ−４ −トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメ チルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン （０．１８ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ，４ｍＬのエタノール中）を添加した。反応 物を周囲温度で一夜撹拌した。混合物を水で急冷し、４０℃で濃縮した。残渣を 酢酸エチルと水の間で分配し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約１．９×１０． ２ｃｍ、０．７５×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィ ー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン （２００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、０．０７２ ｇ（４０％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−トリイソプロ ピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを黄色の油と して得た。これはそれ以上精製せずに使用するのに適していた。 上記反応の生成物（０．０７２ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２０ｍＬ，０ ． １２０ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度 で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約１．９×１０．２ ｃｍ、０．７５×４インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマトグラフィー処 理し、その際、溶離は以下のように進行した：２５％酢酸エチル／ヘキサン（２ ００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、０．０２８ｇの （５２％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェ ニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペ リジン−１−イル）−プロパン−１−オール；白色固体として。試料をそのメシ ラート塩に変換した。すなわちこれをメタノールに懸濁し、メタンスルホン酸（ ０．００３９ｍＬ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、次いで 残渣を２０：１エーテル／エタノールで摩砕処理して、０．０２２ｇのメシラー ト塩を白色固体として得た。これは下記を有していた：融点２０８〜２０８．５ ℃； 実施例９ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例１４の化合物，１．００ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、４−（４− クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８１ｇ，３．２６ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．６７ｍｍｏｌ）の、エタノール （２０ｍＬ）中における混合物を６時間還流し、次いで周囲温度で一夜撹拌した 。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、 有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシ リカゲル上で（約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ）フラッシュクロマトグラ フィ ー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン （２５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、０．０８ｇ （６％）の１−（３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニ ル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イ ル）−プロパン−１−オン；オレンジ色の油として；これをそのまま次の工程に 使用した。 水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（１ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジクロロ−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．０８ｇ， ０．１３７ｍｍｏｌ，４ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で 一夜撹拌した。混合物を水で急冷し、４０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水 の間で分配し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約１．９×１０．２ｃｍ、０．７ ５×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その 際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ） 、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、０．０３ｇ（４０％）の（ １Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ フェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン− １−イル）−プロパン−１−オール；黄色の油として；これはそれ以上精製せず に使用するのに適していた。 上記反応の生成物（０．０３０ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０５３ｍＬ，０ ．０５３ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温 度で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約１．９×７．６ ｃｍ、０．７５×３インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマトグラフィー処 理し、その際、溶離は以下のように進行した：２５％酢酸エチル／ヘキサン（２ ００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、０．００９ｇ（ ４１％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニ ル） −２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル） −プロパン−１−オールを白色固体として得た。試料をそのメシラート塩に変換 した。すなわちこれをメタノールに懸濁し、メタンスルホン酸（０．００１４ｍ Ｌ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し；次いで残渣を１０：１ エーテル／エタノールで摩砕処理して、０．００８５ｇのメシラート塩を白色固 体として得た。これは下記を有していた：融点２２３〜２２３．５℃；ＮＭＲ δ 7.54-7.46(m,6H)，4.70（d,1H 溶剤で部分的に隠蔽） 実施例１０ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２ −（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−α−ブロモプロピオフェノン（製 造例２２の化合物，１．００ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．１ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の、エ タノール（２５ｍＬ）中における混合物を一夜撹拌した。溶剤を減圧下で除去し 、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５ ×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフ ィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：５％酢酸エチル／ヘキサン （５００ｍＬ）、無；１５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２０％ 酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、０．５９ｇ（４５％）の１−（４−ベン ジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニ ル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；明るい黄 色の油として；これはそれ以上精製せずに使用するのに適し、下記を有していた ：ＮＭＲ δ 7.75(広域結合 d，J=9.2Hz，2H)，7.48-7.30(m，7H)，7.03(広域 結合 t，J=8.7Hz，2H)， 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（４−ベンジルオキシ−３ ，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド ロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．５５ｇ，１．１７ｍ ｍｏｌ，２０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌し た。沈殿した白色固体を濾過により採集し、乾燥させて、０．３４ｇの生成物を 得た。濾液を減圧下に４０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した 。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ 、ヘキサンで充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下 のように進行した：３０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）、０．０５９ｇ の生成物を生成。こうして０．３９９ｇ（７３％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（ ４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール が得られ、これはそれ以上精製せずに使用するのに適し、下記を有していた：融 点１６９〜１７１℃；ＮＭＲ δ 7.53-7.44(m，4H)，7.41-7.30(m，3H)，7.06( 広域結合 t，J=8.7Hz，2H)，6.92(広域結合 d，J=8.9Hz，2H)， 上記反応の生成物（０．３４ｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（０． ４５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（０．１９ｇ） を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでけいそう土で濾過した。 フィルターパッドをエタノールおよび水ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸 エチルと水の間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮したが、物質は残らなかった。硫酸マグネシ ウムフィルターパッドを水に溶解し、灰色固体を濾過し、水ですすぎ、風乾した 。０．１９５ｇの重量のこの灰色固体をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃ ｍ、１×４インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。溶離は以下のように進行した：５０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ ）、無;酢酸エチル（２００ｍＬ）、無；１０％メタノール／酢酸エチル（２０ ０ｍＬ）、無；２５％メタノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）および５０％メタ ノール／酢酸エチル（２００ｍＬ）、０．０９７ｇ（３６％）の（１Ｒ*，２Ｒ* ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オールを白色固体として得た。生成物をそのメシラート塩に変換した。すなわち これをメタノール（１０ｍL）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０１７ｍＬ， ０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、濃縮した；次いで残渣を９ ：１エタノール／水から再結晶して、メシラート塩を結晶質白色固体として得た （０．０９９ｇ）。これは融点２３９〜２３９．５℃を有していた；分析：Ｃ20 Ｈ22Ｆ3ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計算値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，５．４９；Ｎ， ２．９３。実測値：Ｃ，５２．８０；Ｈ，５．７６；Ｎ，２．９９。 実施例１１ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２ −（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロ−α−ブロモプロピオフェノン（製 造例２２の化合物，１．１４ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、４−（４−トリフルオロ メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８７ｇ，３．５５ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（ ２５ｍＬ）中における混合物を１．７５時間還流し、周囲温度で一夜撹拌した。 溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、有 機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリ カゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充填）フラ ッ シュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１５％ 酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２５％酢酸エチル／ヘキサン（２５ ０ｍＬ）、１.０９ｇ（６５％）の１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオ ロフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキ シピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；淡いオレンジ色の油として； これはそれ以上精製せずに使用するのに適し、下記を有していた：ＮＭＲ δ 7.74(広域結合 d，J=9.4Hz．2H)， 水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびエタール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（４−ベンジルオキシ−３， ５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）− ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１．０２ｇ，１ ．９６ｍｍｏｌ，３０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で一 夜撹拌した。生じた白色沈殿を濾過により採集し、乾燥させて、０．６６ｇの（ １Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジフルオロフェニル）− ２−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン− １−イル）−プロパン−１−オールを得た。これはそれ以上精製せずに使用する のに適し、融点２０１〜２０２℃を有していた。分析：Ｃ28Ｈ28Ｆ5ＮＯ3・0.25 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ，６３．９３；Ｈ，５．４６；Ｎ，２．６６。実測値： Ｃ，６３．９８；Ｈ，５．４９；Ｎ，２．７０。 上記反応の生成物（０．６０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ １５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１５ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（０．７ ３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（０．３０ｇ）を 添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでけいそう土で濾過した。フ ィルターパッドをエタノールおよび水ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エ チルと水の間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、０．５１７ｇの（１Ｒ*，２Ｒ*）− １−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−トリ フルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン −１−オールが白色固体として残った。試料（０．５０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ） をそのメシラート塩に変換した。すなわちこれをメタノール（１５ｍＬ）に懸濁 し、メタンスルホン酸（０．０７５ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合 物を濾過し、濃縮した；次いで残渣を９：１エタノール／水から再結晶して、メ シラート塩をふわふわした白色固体（０．４７５ｇ）として得た。これは融点２ １８〜２１９℃を有していた：分析：Ｃ21Ｈ22Ｆ5ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3・0.75 Ｈ2 Ｏにつき計算値：Ｃ，４８．８４；Ｈ，５．１２；Ｎ，２．５９。実測値：Ｃ， ４８．８８；Ｈ，５．３７；Ｎ，２．５９。 実施例１２ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４ −（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェ ノン（製造例１１の化合物，１．２５ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、４−（４−クロ ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（１．５１ｍＬ，１０．８５ｍｍｏｌ）の、エタノール（２ ５ｍＬ）中における混合物を４時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢 酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カ ルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×８．９ｃｍ 、１×３．５インチ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで充填）フラッシュクロマト グラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：ヘキサン(１５０ｍ Ｌ)、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル ／ヘキサン（３００ｍＬ）、０．５３５ｇ(３２％)の１−（３−フルオロ−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；黄色の油性泡 状物として；これは下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３−フルオロ−４−トリ イソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０．４５４ｇ，０ ．８５０ｍｍｏｌ，１０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で 一夜撹拌した。生じた白色沈殿を濾過により採集して、０．２４５ｇ（５４％） の （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフ ェニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１ −イル）−プロパン−１−オールを得た。これは下記を有していた： 生成物は約８％のエリトロジアステレオマーをも含有していたが、さらに精製せ ずに用いるのに適していた。 上記反応の生成物（０．２２０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．４５２ｍＬ，０ ．４５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度 で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を 分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。 残渣をシリカゲル上で（約１．９×８．９ｃｍ、０．７５×３．５インチ）フラ ッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：５％ 酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、無；１５％酢酸エチル／ヘキサン（２０ ０ｍＬ）、無；２５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；３５％酢酸エ チル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；３５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ ）、０．１０６ｇ（６８％）の白色固体生成物。この固体をメタノール（４ｍＬ ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０１８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し た。混合物を濾過し、次いで数滴のエタノールを添加して沸騰下で０．５ｍＬに 濃縮した。冷却により白色結晶が得られ、これを濾過により採集して、０．０８ ４ｇ（４３％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェ ニル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１− イル）−プロパン−１−オール・メシラートを得た。これは融点２３３〜２３５ ℃を有していた。分析：Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計算値：Ｃ， ５２．９９；Ｈ，５．７２；Ｎ，２．９４。実測値：Ｃ，５３．０６；Ｈ，５． ９１；Ｎ，３．０３。 実施例１３ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４ −（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ）−プロパン−１−オール・メシラート ３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェ ノン（製造例１１の化合物，１．３５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、４−（４−トリ フルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．１５ｇ，４．６９ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ，８．３８ｍｍｏｌ）の、エ タノール（２５ｍＬ）中における混合物を４時間還流した。溶剤を減圧下で除去 し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗 浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５ ×８．９ｃｍ、１×３．５インチ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで充填）フラッ シュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：ヘキサ ン（１５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン（３５０ｍＬ）、無；２０ ％酢酸エチル／ヘキサン（３５０ｍＬ）、０．８４１ｇ（４４％）の１−（３− フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパ ン−１−オン；黄色の油性泡状物として；これは下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．０４９ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３−フルオロ−４−トリ イソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチルフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（０． ７３８ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１０ｍＬのエタノール中）を５ｍＬのエタノール ですすぎながら添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。生じた白色沈殿を 濾 過により採集して、０．３３５ｇ（４５％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フ ルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（４−トリ フルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン −１−オールを得た。これは下記を有していた： この生成物は約７％のエリトロジアステレオマーをも含有していたが、さらに精 製せずに使用するのに適していた。 上記反応の生成物（０．３００ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５８ｍＬ，０ ．５８ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度 で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、相を 分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。 残渣をシリカゲル上で（約１．９×８．９ｃｍ、０．７５×３．５インチ）フラ ッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：５％ 酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、無；１５％酢酸エチル／ヘキサン（２０ ０ｍＬ）、無；２５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；３５％酢酸エ チル／ヘキサン（３５０ｍＬ）、０．１５６ｇ（７２％）の白色固体生成物。こ の固体をメタノール（４ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０２５ｍＬ， ０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濾過し、次いで濃縮した。残渣をエタ ノールから再結晶して、０．０８５ｇ（３２％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３ −フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（４−トリフルオロメチル フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・ メシラートを得た。これは融点１５５〜１５７℃を有していた。分析：Ｃ21Ｈ23 Ｆ4ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計算値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，５．３４；Ｎ，２． ７５。実測値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．５８；Ｎ，２．７６。 実施例１４ （１Ｒ*，２Ｒ*）−４−｛２−（３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８ −アザビシクロ（３．２．１）オクト−８−イル）−１−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルフェノール ３−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノ ン（製造例６の化合物，１．２５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロフ ェニルスルファニル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン（製造例４１ の化合物，１．１１ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）の、エタノール（１７ｍＬ）中における混合物を１６ 時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した 。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し た。残渣をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進 行した：ヘキサン（１５０ｍＬ）、無；５％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ ）、前溶出分（廃棄）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）および２０ ％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、１．３２５ｇ（７４％）の１−（３− メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−｛３−（４−クロ ロフェニルスルファニル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−８−イ ル｝−プロパン−１−オン；黄色の油として；これをそのまま次の工程に用いた 。 水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（１０ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３−メチル−４−トリ イソプロピルシリルオキシフェニル）−２−｛３−（４−クロロフェニルスルフ ァニル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−８−イル｝−プロパン− １−オン（１．２４７ｇ，２．１８ｍｍｏｌ，５ｍＬのエタノール中）を５ｍＬ ずつのエタノールで２回すすぎながら添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌し 、次いで濃縮した。残渣を塩化メチレンと水の間で分配し、相を分離した。有機 相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５ ×１０．２ｃｍ、１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際 、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、 無; ２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、０.４７５ｇ（３８％）の（１Ｒ* ，２Ｒ*）−１−（３−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル） −２−｛３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−アザビシクロ（３．２ ．１）オクタン−８−イル｝−プロパン−１−オール；油として；これは下記を 有していた： この生成物は１０％のエリトロジアステレオマーをも含有していたが、さらに精 製せずに使用するのに適していた。フラッシュクロマトグラフィーカラムを２５ ％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）および３０％酢酸エチル／ヘキサン（２ ００ｍＬ）でさらに溶離するとこのエリトロジアステレオマー０．２９１ｇが油 として得られたことを留意されたい。 上記反応の生成物（０．４７５ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（１４ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．９１ｍＬ，０ ．９１ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度 で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を塩化メチレンと水の間で分配し、相を 分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル 上で（約１．９×７．６ｃｍ、０．７５×３インチ）フラッシュクロマトグラフ ィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２０％酢酸エチル／ヘキサ ン（１５０ｍＬ）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）および４０ ％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）、０．１８３ｇ（５２％）の（１Ｒ*， ２Ｒ*）−４−｛２−（３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−アザビ シクロ（３．２．１）オクト−８−イル）−１−ヒドロキシプロピル｝−２−メ チルフェノール；白色固体生成物として。酢酸エチルから再結晶した試料は下記 を有していた：融点１６８〜１６９℃； 実施例１５ （１Ｒ*，２Ｒ*）−４−｛２−（３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８ −アザビシクロ（３．２．１）オクト−８−イル）−１−ヒドロキシプロピル｝−２，６−ジメチルフェノール ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオ フェノン（製造例４１の化合物，１．３ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、３−（４−ク ロロフェニルスルファニル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン（１． １１ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ，７．８５ ｍｍｏｌ）の、エタノール（１７ｍＬ）中における混合物を１６時間還流した。 溶剤を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。相を分離し、 有機相をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリ カゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサンで充填）フラッ シュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：ヘキサ ン（１５０ｍＬ）、無；５％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）、前溶出分（ 廃棄）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）および２０％酢酸エチル／ ヘキサン（１５０ｍＬ）、１．１７５ｇ（６４％）の１−（３，５−ジメチル− ４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−｛３−（４−クロロフェニ ルスルファニル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−８−イル｝−プ ロパン−１−オン；黄色の油として；これをそのまま次の工程に用いた。 水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（１０ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジメチル−４ −トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−｛３−（４−クロロフェニル スルファニル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−８−イル｝−プロ パン−１−オン（１.０９ｇ，２.８６ｍｍｏｌ，５ｍＬのエタノール中）を５ｍ Ｌずつのエタノールで３回すすぎながら添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌 した。生じた白色沈殿を採集し、乾燥させて、０．２２ｇのエリトロ生成物（１ Ｒ*，２Ｓ*）を得た。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。 相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲ ル上で（約２．５×８.９ｃｍ、１×３.５インチ）フラッシュクロマトグラフィ ー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン （２００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、０．２０８ ｇ（１９％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−トリイソプロ ピルシリルオキシフェニル）−２−｛３−（４−クロロフェニルスルファニル） −８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−８−イル｝−プロパン−１−オー ル；油として；これは下記を有していた：ＮＭＲ この生成物は＞１０％のエリトロジアステレオマーを含有していたが、さらに精 製せずに使用するのに適していた。フラッシュクロマトグラフィーカラムを２０ ％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）でさらに溶離すると、このエリトロジア ステレオマー０．１２６ｇが油として得られ、エリトロ生成物総収量０．３４６ ｇとなった。 上記反応の生成物（０．１９６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （７ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３７ｍＬ，０．３ ７ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で１ 時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を塩化メチレンと水の間で分配し、相を分離 した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で （約１．９×６．４ｃｍ、０．７５×２．５インチ）フラッシュクロマトグラフ ィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２０％酢酸エチル／ヘキサ ン（１４０ｍＬ）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）および４０ ％酢酸エチル／ヘキサン（７５ｍＬ）、０．１４４ｇ（１００％）の（１Ｒ*， ２Ｒ*）−４−｛２−（３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−アザビ シ クロ（３．２．１）オクト−８−イル）−１−ヒドロキシプロピル｝−２，６− ジメチルフェノール；淡黄色の油として。酢酸エチルから再結晶した試料は下記 を有していた：融点１４３〜１４４．５℃； 実施例１６ （３Ｒ*，４Ｓ*）−６−フルオロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール ３，３−ジブロモ−６−フルオロ−７−ベンジルオキシクロマン−４−オン（ 製造例３１の化合物，０．９１ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８３ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）および トリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（３ ０ｍＬ）中における混合物を周囲温度で一夜撹拌した。生じた黄色沈殿を濾過に より採集した。この物質をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４イ ンチ、塩化メチレン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、 溶離は以下のように進行した：２％メタノール／塩化メチレン（２００ｍＬ）、 無；３％メタノール／塩化メチレン（１００ｍＬ）、０．１６ｇ（１６％）の７ −ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オン；これをそれ以上精製 せずに用いた。 水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで７−ベンジルオキシ−６−フルオ ロ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イ ル）−クロメン−４−オン（０．１６ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ，１０ｍＬのエタ ノール中）を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応物を水で急冷し 、濃縮した。残渣を水で摩砕処理し、濾過して０．１３６ｇの白色固体を得た。 これをそのまま次の工程に用いた。 上記反応の生成物（０．１３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ ６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（０．１８ｇ ，２．８５ｍｍｏｌ）および１０％カーボン上パラジウム（０．０９ｇ）を添加 した。反応物を周囲温度で一夜撹拌し、次いでけいそう土で濾過した。フィルタ ーパッドをメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を重炭酸塩水溶液と共に 激しく撹拌した。固体（０．０５７ｇ）を採集し、エタノールから再結晶して、 ０．０２２ｇ（２０％）の（３Ｒ*，４Ｓ*）−６−フルオロ−３−（４−（４− フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４， ７−ジオールを白色固体として得た。これは下記を有していた：融点１６０〜１ ６１℃； 実施例１７ （３Ｒ*，４Ｓ*）−５−ブロモ−６−メチル−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール ３，３−ジブロモ−６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン −４−オンおよび６−メチル−３，３，５−トリブロモ−７−トリイソプロピル シリルオキシクロマン−４−オン（製造例３４の化合物，１．０ｇ）、４−（４ −フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．７９ｇ，４．０５ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）の、アセト ニトリル（３０ｍＬ）中における混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。生じた 沈殿を濾過により採集して、０．１８８ｇの５−ブロモ−６−メチル−７−トリ イソプロピルシリルオキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロ キシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オンを得た。濾液をシリカゲル上 で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュク ロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２０％酢酸エ チル／ヘキサン（１００ｍＬ）、０．１１５ｇの６−メチル−７−トリイソプロ ピルシリルオキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペ リジン−１−イル）−クロメン−４−オン、融点１９３〜１９５℃の淡黄色固体 として；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）および４０％酢酸エチル／ ヘキサン（１００ｍＬ）、０．０７ｇの混合物；４０％酢酸エチル／ヘキサン（ １００ｍＬ）および６０％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）、０．３０ｇの ６−メチル−７−ヒドロキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド ロキシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オン。 水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−６−メチル−７−ト リイソプロピルシリルオキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒド ロキシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オン（０．１５ｇ，０．２８５ ｍｍｏｌ，１０ｍＬのエタノールおよび５ｍＬのテトラヒドロフラン中）を添加 した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応物を水で急冷し、濃縮した。残渣 を水で摩砕処理し、濾過しで０．１４ｇのクリーム色固体を得た。この固体をシ リカゲル上で（約２．５×８．９ｃｍ、１×３．５インチ、ヘキサンで充填）フ ラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２ ０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）および３０％酢酸エチル／ヘキサン（ １００ｍＬ）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）および５０％酢 酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、０.０９４ｇ（６３％）の（３Ｒ*,４Ｓ*） −５−ブロモ−６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシ−３−（４−（ ４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン− ４−オール；融点２０１〜２０２．５℃の淡黄色固体として。分析：Ｃ30Ｈ43Ｂ ｒＦＮＯ4Ｓｉにつき計算値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，７．１２；Ｎ，２．２３。 実測値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，７．４１；Ｎ，２．２５。 上記反応の生成物（０．０９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ ５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１７５ｍＬ，０．１ ７５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度 で一夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×７．６ｃｍ 、１×３インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下の ように進行した：２０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；４０％酢酸 エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；６０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍ Ｌ）、無；６０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、０．０４５ｇ（７１％ ）の(３Ｒ*,４Ｓ*)−５−ブロモ−６−メチル−３−（４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール ；淡白色固体として。試料をエタノール／エーテルから再結晶して、０．０３５ ｇの生成物を得た。これは融点１９５．５〜１９６℃を有していた。分析：Ｃ21 Ｈ23ＢｒＦＮＯ4につき計算値：Ｃ，５５．７６；Ｈ，５．１３；Ｎ，３．１０ 。実測値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，５．２３；Ｎ，３．０７。 実施例１８ （３Ｒ*，４Ｓ*）−６−メチル−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール ６−メチル−７−ヒドロキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ ドロキシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オン（製造例１７の化合物， ０．３０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.２２ｇ，１.５９ｍｍｏｌ ）および臭化ベンジル（０．１０ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）の、アセトン中にお ける混合物を６時間還流した。反応物を濃縮し、溶解を助けるために加温しなが ら残渣を２：１酢酸エチル／テトラヒドロフランと水の間で分配した。相を分離 し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濃縮して黄色固体を得た。この固体をエーテルで摩砕処理して、０．３１ｇ （８４％）の７−ベンジルオキシ−６−メチル−３−（４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オンを得た。 これは融点２４５〜２４５．５℃を有していた。分析：Ｃ28Ｈ26ＦＮＯ4につき 計算値：Ｃ，７３．１９；Ｈ，５．７０；Ｎ，３．０５。実測値：Ｃ，７２．８ ７；Ｈ，５．７６；Ｎ，３．２１。 水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで７ベンジルオキシ−６−メチル −３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ）−クロメン−４−オン（０．３０ｇ，０．６５３ｍｍｏｌ，２０ｍＬのエタノ ールおよび１５ｍＬのテトラヒドロフラン中）を添加した。反応物を周囲温度で 一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ）を追加し、週末にかけて 撹拌を続けた。反応物を水で急冷し、濃縮した。残渣を水で摩砕処理し、濾過し て固体を得た。これは出発原料と生成物の２：１混合物であった。この物質を熱 エタノールと共に撹拌し、濾過した。０．２ｇの重量の固体を採集し、これは純 粋な出発原料であってこの還元段階で再使用できた。エタノール濾液を濃縮して 、０．１１３ｇの（３Ｒ*，４Ｓ*）−７−ベンジルオキシ−６−メチル−３−（ ４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロ マン−４−オールを得た。これは融点２０１〜２０２℃を有していた。この物質 をそのまま次の工程に用いた。 上記反応の生成物（０．０８０ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（０．１ ４ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）および１０％カーボン上パラジウム（０．０６ｇ）を 添加した。反応物を周囲温度で週末にかけて撹拌し、次いでけいそう土で濾過し た。フィルターパッドをテトラヒドロフランおよびエタノールですすいだ。濾液 を濃縮し、残渣を水で摩砕処理した。固体（０．０４５ｇ）を採集し、エタノー ル／エーテルから再結晶して、０．０３０ｇ（４６％）の（３Ｒ*，４Ｓ*）−６ −メチル−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン− １−イル）−クロマン−４，７−ジオールを白色固体として得た。これは下記を 有していた：融点１７３．５〜１７４℃； 実施例１９ （３Ｒ*，４Ｓ*）−６，８−ジメチル−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール ３，３−ジブロモ−６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシク ロマン−４−オン（製造例２８の化合物，０．６２ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、４ −（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．４８ｇ，２．４ ６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）の、 アセトニトリル（２０ｍＬ）中における混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応 物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離 し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し た。この残渣をシリカゲル上で（約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、ヘキサ ン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のよう に進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、０．２３ｇの３−ブ ロモ−６．８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロメン−４−オ ン；２０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、０．１４ｇ（２１％）の６， ８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシ−３−（４−（４−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オン；こ れをそれ以上精製せずに用いた。 水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびエタノー ル（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで６，８−ジメチル−７−トリイ ソプロピルシリルオキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ シピペリジン−１−イル）−クロメン−４−オン（０．１１７ｇ，０．２１７ｍ ｍｏｌ，１２ｍＬのエタノールおよび３ｍＬのテトラヒドロフラン中）を添加し た。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応物を水で急冷し、濃縮した。残渣を 水で摩砕処理し、濾過して０．１１０ｇの固体を得た。この物質をシリカゲル上 で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロ マトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２５％酢酸エチ ル／ヘキサン（３００ｍＬ）、無；２５％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ） 、０．０６４ｇ（５４％）の（３Ｒ*，４Ｓ*）−６，８−ジメチル−７−トリイ ソ プロピルシリルオキシ−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル）−クロマン−４−オール；白色固体として。これは下記 を有していた：融点１９８〜１９９℃； 上記反応の生成物（０．０６０ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ ン（５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１１５ｍＬ，０ ．１１５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温 度で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×１ ０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマトグラフィー処 理し、その際、溶離は以下のように進行した：２０％酢酸エチル／ヘキサン（２ ００ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；７５％酢酸 エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）；無色の油；これは凝固して０．０３５ｇ（８ １％）の（３Ｒ*，４Ｓ*）−６，８−ジメチル−３−（４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール を与えた。試料をエタノール／エーテルから再結晶して、２回で０．０１６ｇの 生成物を得た。これは下記を有していた：融点１８５．５〜１８６℃； NMR 溶剤で部分的に隠蔽)，2.08(s,3H)，1.97-1.89(s，オーバーラップしたmを 含む，5H)，1.58(br，d，J=13Hz，2H)． 実施例２０ （３Ｒ*，４Ｓ*）−６，８−ジメチル−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−クロマン−４，７−ジオール ３−ブロモ−６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロメン −４−オン（実施例１９の化合物，０．２３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４−（４ −フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．２２ｇ，１．１２ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）の、アセトニ トリル（１５ｍＬ）中における混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌した。生じ た沈殿を採集し、水およびエーテルですすいだ。この固体をシリカゲル上で（約 ２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマト グラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ ヘキサン（１００ｍＬ）、無；２５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、０ ．０６５ｇ（２２％）の６，８−シメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシ −３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ）−クロメン−４−オン；これは融点２２６〜２２７℃を有していた。分析：Ｃ31 Ｈ42ＦＮＯ4Ｓｉにつき計算値：Ｃ，６８．９８；Ｈ，７．８４；Ｎ，２．５ ９。実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，７．９４；Ｎ，２．３７。この生成物は実施 例１９の第１工程で単離した生成物と一致し、実施例１９の方法に従って表題化 合物に変換された。 実施例２１ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール ４−ベンジルオキシ−α−ブロモ−３−メトキシプロピオフェノン（製造例４ ６の化合物，１．００ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニル ピペリジン（０．６０ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ ０ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）の、エタノール（３０ｍＬ）中における混合物を３ ．５時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し た。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮して、１.２５ｇ(９８％)の１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニ ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパ ン−１−オンを淡いオレンジ色の泡状物として得た。これはそれ以上精製せずに 用いるのに適し、下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（４−ベンジルオキシ−３− メトキンフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１− イル）−プロパン−１−オン（１．１３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，２５ｍＬのエタ ノール中）を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応物を水で急冷し 、減圧下に４０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離 し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し て、１.１６ｇの粗生成物を得た。これは（１Ｒ*，２Ｒ*）および（１Ｒ*，２Ｓ* ）異性体の５：１混合物であった。この混合物をエタノール／エーテル／ヘキ サンから再結晶し、次いでエタノール／エーテルから再結晶して、０．４７ｇ（ ４１％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニ ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパ ン−１−オールを得た。これは融点１３１〜１３２℃を有していた。分析：Ｃ28 Ｈ33ＮＯ4につき計算値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，７．４３；Ｎ，３．１３。実測 値：Ｃ，７５．５０；Ｈ，７．３３；Ｎ，３．２５。 上記反応の生成物混合物（０．４０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および１０％カー ボン上パラジウム（０．０８０ｇ）の、メタノール（２５ｍＬ）および酢酸（０ ．５ｍＬ）中における混合物を、約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）（初期圧力）で 周囲温度において５．５時間水素添加し、次いでけいそう土で濾過した。フィル ターパッドをメタノールですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重 炭酸塩水溶液の間で分配した。相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。淡黄色泡状物をエタノールから再結 晶して、０．１９５ｇ（６１％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシ− ３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン− １−イル）−プロパン−１−オールを白色固体として得た。これは融点１８７． ５ 〜１８８℃を有していた。分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ4につき計算値：Ｃ，７０．５６ ；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２。実測値：Ｃ，７０．４４；Ｈ，８．００；Ｎ， ３．７８。 実施例２２ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール ２−ブロモ−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５ −イル）−プロパン−１−オン（製造例４３の化合物，２．００ｇ，４．８９ｍ ｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．９０ｇ，５．０８ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．０４ｍｍｏｌ）の、エ タノール（５０ｍＬ）中における混合物を一夜還流した。溶剤を減圧下で除去し 、残渣をエーテルと水の間で分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約５．１× １２．７ｃｍ、２×５インチ、ヘキサンで充填）フラッシュクロマトグラフィー 処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２０％酢酸エチル／ヘキサン（ ５００ｍＬ）、前溶出分（秤量せず）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ Ｌ）、１．７６ｇ（７１％）の１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジ オキソール−５−イル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１ −イル）−プロパン−１−オン；淡黄褐色の泡状物として。これはそれ以上精製 せずに用いるのに適し、下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（２，２−ジフェニル−ベン ゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１．７０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ ， ２０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で週末にかけて撹拌し た。白色沈殿を採集し、エタノールおよびエーテルですすぎ、風乾して、１．３ ５ｇの粗生成物を得た。この生成物をエタノール／エーテル／ヘキサンから再結 晶し、次いでエタノール／酢酸エチル／塩化メチレンから再結晶して、１．０５ ｇ（６１％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３ ）ジオキソール−５−イル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン −１−イル）−プロパン−１−オールを得た。これは融点２２４〜２２４．５℃ を有していた。分析：Ｃ33Ｈ33ＮＯ4につき計算値：Ｃ，７８．０８：Ｈ，６． ５５；Ｎ，２．７６。実測値：Ｃ，７８．１６；Ｈ，６．４６；Ｎ，２．７２。 上記反応の生成物の混合物（１．００ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および１０％カ ーボン上パラジウム（０．１７５ｇ）の、メタノール（５０ｍＬ）および酢酸（ １．０ｍＬ）中における混合物を、約３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）（初期圧力） で周囲温度において５時間水素添加した。触媒（０．１８ｇ）を追加し、水素添 加を一夜続けた。反応物をけいそう土で濾過し、フィルターパッドをメタノール ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液の間で分配 し、１時間激しく撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回） 。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ）フ ラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２ ０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；１０％メタノール／酢酸エチル （２５０ｍＬ）、２０％メタノール／酢酸エチル（２５０ｍＬ）、および５０％ メタノール／酢酸エチル（２５０ｍＬ）、０．５１ｇ（７５％）の淡黄緑色固体 。この固体をエタノールから再結晶して、（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，４−ジ ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１ −イル）−プロパン−１−オールを白色固体として得た。これは融点１６７〜１ ６８℃を有していた。分析：Ｃ20Ｈ25ＮＯ4・0.5 Ｃ2Ｈ6Ｏにつき計算値：Ｃ， ６８．８３；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．８２。実測値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，８． ０５；Ｎ，３．７０。 実施例２３ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４ −ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェ ノン（２．０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ ン（１．１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ，６．５ ｍｍｏｌ）の、エタノール（２５ｍＬ）中における混合物を６．５時間還流した 。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、 有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシ リカゲル上で（約２．５×１５．２ｃｍ、１×６インチ、ヘキサンで充填）フラ ッシュクロマトグラフィー処理した。生成物は１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶 離され、１．８２ｇ（７３％）の１−（３−フルオロ−４−トリイソプロピルシ リルオキシフェニル）−２−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１− イル)−プロパン−１−オンが黄色の油として得られた。これは下記を有してい た： 水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３−フルオロ−４−トリイ ソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ リジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１．４１ｇ，２．８２ｍｍｏｌ，２ ５ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。生じた 白色沈殿を濾過により採集して、０．１４ｇ（１０％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１ −（３−フルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４− ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得 た。これは融点１４０〜１４１℃を有していた。分析：Ｃ29Ｈ44ＦＮＯ3Ｓｉに つき計算値：Ｃ，６９．４２；Ｈ，８．８４；Ｎ．２．７９。実測値：Ｃ，６９ ． ３０；Ｈ，９．０６；Ｎ，２．８４。濾液を水で急冷し、一夜撹拌した。生じた 沈殿を採集し、水で洗浄し、風乾した（１．５ｇ）。この物質をエタノールから 再結晶して、さらに０．７２ｇの生成物を得た。総収量０．８６ｇ（６１％）。 上記反応の生成物（０．７２ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ １０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．４５ｍＬ，１．４ ５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で３ ０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にエーテルおよび水を添加し、激しく撹拌 したのち白色固体を採集し、風乾して０．５ｇの遊離塩基を得た。この物質をエ タノールに装入し、メタンスルホン酸（０．０９３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を 添加した。混合物を濃縮し、エタノールから再結晶して、０．４７６ｇ（７５％ ）の１Ｒ*，２Ｒ*−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４ −ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・ メシラートを得た。これは融点１９８．５〜１９９．５℃を有していた。分析： Ｃ20Ｈ24ＦＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，６．３９； Ｎ，３．１７。実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，６．４５；Ｎ，３．３３。 実施例２４ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２ −（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピ オフェノン（２．４６ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニル ピペリジン（１５５ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍ Ｌ，１１．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍＬ）中における混合物を一夜還 流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。相を分 離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残 渣をシリカゲル上で（約２．５×１２．７ｃｍ、１×５インチ、ヘキサンで充填 ）フラッンュクロマトグラフィー処理し、以下のように溶離した：１０％酢酸エ チル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ ）および２０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、１．４１ｇ（４７％）の １−（３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２ −(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン ；オレンシ色の油として；これは下記を有していた： ＮＭＲ δ 7.73(広域結合 d，J=9Hz，2H)，7.46(d， 水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ジフルオロ−４− トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニ ルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１.４０ｇ，２.８６ｍｍｏｌ ，２０ｍＬのエタノール中）を添加した。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。 反応物を水で急冷し、４時間撹拌した。生じた白色沈殿を濾過により採集し、エ タノールから再結晶して、０．４６ｇ（３２％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３ ，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４− ヒ ドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを得た 。これは下記を有していた： 分析：Ｃ29Ｈ43Ｆ2ＮＯ3Ｓｉにつき計算値：Ｃ，６７．０２：Ｈ，８．３４；Ｎ ，２．６９。実測値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，８．５８；Ｎ，２．７１。 上記反応の生成物（０．３９８ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１３ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．８９ｍＬ，０． ８９ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で ２時間撹拌し、次いで濃縮した。数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、 溶剤を窒素流下で除去した。残渣を飽和重炭酸塩水溶液および酢酸エチルと共に 撹拌し、白色固体沈殿を採集し、水および酢酸エチルですすぎ、次いでそれを乾 燥させて、０．１８５ｇの遊離塩基を得た。この遊離塩基（０．１５０ｇ）をメ タノールに懸濁し、メタンスルホン酸（０．０２７ｍＬ，０．４１７ｍｍｏｌ） を添加した。混合物を濾過し、次いで酢酸エチル（２ｍＬ）を添加して沸騰下で ０．５ｍＬに濃縮した。冷却および摩砕処理により白色結晶が得られ、これを濾 過により採集して、０．１７３ｇ（９１％）の１Ｒ*，２Ｒ*−１−（３，５−ジ フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピ ペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラートを得た。これは融点 ２１６〜２１８℃を有していた。分析：Ｃ20Ｈ23Ｆ2ＮＯ3・ＣＨ4ＳＯ3につき計 算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．９２；Ｎ，３．０５。実測値：Ｃ，５４．７０ ；Ｈ，５．９０；Ｎ，２．９１。 実施例２５ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４− ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール・メシラート ４−ベンジルオキシ−３−メチル−α−ブロモプロピオフェノン（２．４８ｇ ，７．４５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．１ｇ， ６．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０８ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ ）の、エタノール（１７ｍＬ）中における混合物を６時間還流した。溶剤を減圧 下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。相を分離し、有機層をブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上 で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで充 填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行し た：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキ サン（２５０ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）、２．１ ４ｇの粗生成物。この生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶して、１．４１ｇ （５３％）の１−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−２−(４−ヒ ドロキン−４−フェニルピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オンを固体と して得た。これは下記を有していた：融点９８〜９９℃； 水素化アルミニウムリチウム（０．２４６ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）およびテト ラヒドロフラン（４５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、１−（４−ベンジルオキ ン−３−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン− １−イル）−プロパン−１−オン（１．３９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を固体とし て一度に添加した。反応物を周囲温度にまで昇温させ、一夜撹拌した。反応物を 水（０．４６７ｍＬ）で慎重に急冷し、４時間撹拌した。このスラリーを硫酸ナ トリウムで乾燥させ、けいそう土で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（ 約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで充填）フ ラッンュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２ ０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン （２５０ｍＬ）および４０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、０．７０１ ｇ（５０％）の１Ｒ*，２Ｒ*−１−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン− １−オールを白色固体として；これは下記を有していた：融点１６２〜１６３℃ ； 上記反応の生成物（０．６９ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．０ｇ ，１６ｍｍｏｌ）および１０％カーボン上パラジウム（０．１５ｇ）を添加した 。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでけいそう土で濾過した。フィルター パッドをエタノールおよび水ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよ び飽和重炭酸塩水溶液と共に撹拌した。固体沈殿を採集し、エーテルですすぎ、 風乾して、０．６１１ｇ（１００％）の１Ｒ*，２Ｒ*−１−（４−ヒドロキシ− ３−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１− イル）−プロパン−１−オールを白色固体として得た。この固体をシリカゲル上 で（約２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、５０％酢酸エチル／ヘキサンで充填 ）、５０％酢酸エチル／ヘキサンから２％メタノール／酢酸エチルまで濃度勾配 溶離するクロマトグラフィー処理した。生成物画分を合わせて濃縮し、ニトロメ タンから再結晶して、０．０６３ｇ（１１．５％）の純粋な遊離塩基生成物を得 た。分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ3につき計算値：Ｃ，７３．８７；Ｈ，７．９７；Ｎ， ４．１０。実測値：Ｃ，７３．６０；Ｈ，８．２１；Ｎ，４．２２。この生成物 をそのメシラート塩に変換した。すなわちそれをメタノール（数滴）に懸濁し、 メタンスルホン酸（０．０１０ｍＬ，０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物 をイソプロパノール（１ｍＬ）で希釈し、沸騰下で約０．２５ｍＬに濃縮した。 冷却に際して生じた結晶を採集して、メシラート塩を白色固体（０．０５３ｇ） として得た。これは融点１９６〜１９７℃を有していた。 実施例２６ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２− （４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オー ル・メシラート ４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−α−ブロモプロピオフェノン（２． ５９ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１． １ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０８ｍＬ，１４．９ｍ ｍｏｌ）の、エタノール（１５ｍＬ）中における混合物を６時間還流した。溶剤 を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間で分配した。相を分離し、有機 層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ ゲル上で（約３．８×８．９ｃｍ、１．５×３．５インチ、１０％酢酸エチル／ ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下 のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２０％酢 酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、無；５０％酢酸エチル／ヘキサン（４００ ｍＬ）、２．１６ｇ（７９％）の１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プ ロパン−１−オン；オレンジ色の泡状物として；これは下記を有していた： この物質は約１５％の未同定不純物を含有していたが、それ以上精製せず に用いるのに適していた。 水素化アルミニウムリチウム（０．２５７ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）およびテト ラヒドロフラン（４５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、１−（４−ベンジルオキ シ−３，５−ジメチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ ジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１．５０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を一 度に添加した。反応物を周囲温度にまで昇温させ、一夜撹拌した。反応物を水（ ０．４８７ｍＬ）で慎重に急冷し、４時間撹拌した。このスラリーを硫酸ナト リウムで乾燥させ、けいそう土で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約 ２．５×７．６ｃｍ、１×３インチ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで充填）フラ ッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２０ ％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１ ００ｍＬ）および３０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、１．３２ｇ（６ ６％）の１Ｒ*，２Ｒ*−１−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン− １−オールを黄色固体として；これは下記を有していた：融点１３３〜１３５℃ ； 上記反応の生成物（１．３０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ ５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．８ ｇ，２９ｍｍｏｌ）および１０％カーボン上パラジウム（０．３ｇ）を添加した 。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでけいそう土で濾過した。フィルター パッドをエタノールおよび水ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をクロロホルム、 飽和重炭酸塩水溶液および少量のアセトンの間で分配した。相を分離し、有機層 をフラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０．８８６ｇ（８６％）の１Ｒ*， ２Ｒ*−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒド ロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールを白色固 体として得た。この生成物をそのメシラート塩に変換した。すなわちそれをメタ ノール（数ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（０．１６３ｍＬ，２．５２ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルで摩砕処理した。残留する 固体をイソプロパノールから再結晶して、０．２７３ｇ（２４％）のメシラート 塩を得た。これは融点２０３〜２０４℃を有していた。分析：Ｃ22Ｈ29ＮＯ3・ ＣＨ4ＳＯ3・0.5 Ｈ2Ｏにつき計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，７．４４，Ｎ，３ ．０４。実測値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，７．６３；Ｎ，３．１３。 実施例２７ １Ｒ，２Ｒ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒド ロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールおよび １Ｓ，２Ｓ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール 実施例２１の生成物をエタノールに溶解し、下記のクロマトグラフィー条件を 用いるＨＰＬＣによりその鏡像異性体に分離した：カラム、キラルセル（Ｃｈｉ ｒａｌｃｅｌ）ＯＤ；移動相、２５％エタノール／７５％ヘキサン；温度、周囲 温度（約２２℃）；検出、ＵＶ ２１５ｎＭ。これらの条件下で１Ｒ，２Ｒ−１ −（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フ ェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オールが約９．１２分の保持 時間で溶出し、また１Ｓ，２Ｓ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン −１−オールが約１６．２６分の保持時間で溶出した。 製造例１ ４−プロピオニル−２−メチルフェノール ２−メチルフェノール（１０．４８ｇ，９６．９１ｍｍｏｌ）、プロピオン酸 （５．２３ｍＬ，９７．８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ ５０ｇ）の混合物を８０℃に３０時間加熱した。反応物を冷却し、氷に注ぎ、ク ロロホルムで抽出した。有機相を分離し、重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄 し、次いでそれを乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この残渣を１ ．５ｍｍＨｇで蒸留して２留分を得た：２５〜１５０℃（前留分、廃棄）；１６ ０℃（５．５８ｇ，３５％）の４−プロピオニル−２−メチルフェノール；白色 結晶質固体として；これは下記を有していた：融点８３〜８５℃： 製造例２ ４−プロピオニル−２−メチルフェノール 塩化アルミニウム（５１．８ｇ，０．３８８ｍｏｌ）および塩化メチレン（１ ４０ｍＬ）の混合物に、塩化プロピオニル（１１．２５ｍＬ，０．１２９ｍｏｌ ）を添加し、次いで２−メチルフェノール（７．０ｇ，６４．７３ｍｍｏｌ，塩 化メチレン中（２５ｍＬおよびすすぎ１０ｍＬ））を添加した。混合物を周囲温 度で２時間撹拌し、次いで氷に注いだ。相を分離し、有機相を重炭酸塩水溶液お よびブラインで洗浄した。有機相を硫酸カルシウムで乾燥させ、シリカゲル上へ 濃縮した。この物質をシリカゲル上で（約８．９×７．６ｃｍ、３．５×３イン チ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行し た：ヘキサン（２００ｍＬ）、無；４％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ） 、無;８％酢酸エチル／ヘキサン（２０００ｍＬ）、８.１７ｇのプロピオン酸４ −プロピオニル−２−メチルフェニル；淡黄色の油として；これは下記を有して いた： 上記反応からの生成物（７．６１ｇ，３４．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ ００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および水酸化カリウム（３．８８ｇ，６８．１４ ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１．５時間還流した。減圧下でメタノールを除去 し、残渣を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。この有機 相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄し、次いでそれを乾燥させ、濃縮して 、５．２９ｇ（９３％）の４−プロピオニル−２−メチルフェノールを白色結晶 質固体として得た。これは製造例１で製造した物質と一致した。 製造例３ ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−メチルプロピオフェノン ４−プロピオニル−２−メチルフェノール（製造例１および２の化合物，５． １９ｇ，３１．６３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．３１ｇ，６３．２６ｍ ｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中における混合物に、塩化トリ イソプロピルシリル（７．４４ｍＬ，３４．７９ｍｍｏｌ，ジメチルホルムアミ ド１５ｍＬ中、およびすすぎ２ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間 撹拌し、次いで氷および１Ｎ塩化リチウム水溶液の混合物に注いだ。混合物を酢 酸エチルで抽出した（３回）。有機相を合わせて１Ｎ塩化リチウムおよびブライ ンで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、９．６１ｇ（９５％）の４ −トリイソプロピルシリルオキシ−３−メチルプロピオフェノンを黄色の油とし て得た。これはＮＭＲによれば少量のシリル不純物を含有していたが、それ以上 精製せずに用いるのに適していた。この生成物は下記を有していた： 製造例４ ４−ベンジルオキシ−３−メチルプロピオフェノン 臭化ベンジル（４．４４ｍＬ，３７．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３ ８ｇ，６７．８８ｍｍｏｌ）および４−プロピオニル−２−メチルフェノール（ 製造例１および２の化合物，５．５７ｇ，３３．９４ｍｍｏｌ）の、アセトン（ １００ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を減圧下 で除去し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配した。相を分離し、有機相をブラ インで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。この残渣をシリカゲル上 で（約５．１×１０．２ｃｍ、２×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処 理し、その際、溶離は以下のように進行した：５％酢酸エチル／ヘキサン（３０ ０ｍＬ）、前溶出分（廃棄）；５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）および １０％酢酸エチル／ヘキサン（６００ｍＬ）、８．０３ｇ（９３％）の４−ベン ジルオキシ−３−メチルプロピオフェノン；白色結晶質固体として；これは下記 を有していた： この物質はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例５ ４−ベンジルオキシ−３−メチル−α−ブロモプロピオフェノン ４−ベンジルオキシ−３−メチルプロピオフェノン（製造例４の化合物，７． ８９ｇ，３１．０６ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（８０ｍＬ）中における混合物に 、臭素（１．６３ｍＬ，３１．６８ｍｍｏｌ，四塩化炭素２０ｍＬ中、およびす すぎ５ｍＬ）を滴加し、その際臭素の色は反応溶液と接触した際にほぼ消失した 。反応物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加 した。混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を重炭酸塩水溶液 およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、１ ０．２９ｇ（９９．５％）の表題生成物を淡黄褐色の固体として得た。これは融 点８８．５〜８９．５℃を有し、それ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例６ ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−メチル−α−ブロモプロピオフェノン ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−メチルプロピオフェノン（製造例３ の化合物，９．３５ｇ，２９．１９ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（１００ｍＬ）中 における溶液に、臭素（１．５３ｍＬ，２９．７７ｍｍｏｌ，２０ｍＬの四塩化 炭素中）を滴加し、その際臭素の色は反応溶液と接触した際にほぼ消失した。反 応物を１５分間撹拌し、次いで重亜硫酸塩水溶液を添加し、混合物をさらに１５ 分間撹拌した。相を分離し、有機層を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した 。有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、１１．６５ｇ（１００％）の ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−メチル−α−ブロモプロピオフェノン を淡黄色の油として得た。これは下記を有していた： この物質はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例７ ４−プロピオニル−２−フルオロフェノール 塩化アルミニウム（４５．８ｇ，０．３４３ｍｏｌ）の、塩化メチレン（１４ ０ｍＬ）中における混合物に、塩化プロピオニル（１０．８５ｍＬ，１２４ｍｍ ｏｌ）を一度に添加したのち、２−フルオロフェノール（５．５７ｍＬ，６２． ４４ｍｍｏｌ，塩化メチレン２５ｍＬ中、およびすすぎ１０ｍＬ）を添加した。 混合物を緩和に５時間還流し、周囲温度にまで冷却させ、氷に注いだ。相を分離 し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を重炭酸塩水溶液およびブラインで 洗浄した。有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、１１．４３ｇ（８２ ％）のプロピオン酸４−プロピオニル−２−フルオロフェニルを透明な黄褐色の 油として得た。これを特性分析せずに用いた。 上記反応の生成物（１０．７６ｇ，４８．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ ２５ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）および水酸化カリウム（５．３９ｇ，５６．１１ ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を２時間還流し、冷却し、減圧下でメタ ノールを除去した。残渣を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有 機相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃 縮して、黄褐色固体を得た。この黄褐色残渣をシリカゲル上で（約５．１×７． ６ｃｍ、２×３インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理 し、その際、溶離は以下のように進行した：５％酢酸エチル／ヘキサン（８００ ｍＬ）、前溶出分（廃棄）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無； ２５％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ）、５．５６ｇ（６９％）の４−プ ロピオニル−２−フルオロフェノール；白色結晶質固体として；これは下記を有 していた：融点１０４〜１０６℃； 製造例８ ４−プロピオニル−２−フルオロフェノール ４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．０ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の、テ トラヒドロフラン（１５ｍＬ）中における混合物を−７８℃に冷却し、ブチルリ チウム（４．６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ，２．５Ｍ溶液）を速やかに滴加した。 反応物を１２分間撹拌し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド（製造例 ９の化合物；０．７３５ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン１ｍＬ中、 およびすすぎ１ｍＬ）を添加した。反応物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでそ れを周囲温度にまで昇温させた。数滴の水を添加し、次いで減圧下で溶剤を除去 した。残渣を塩化メチレンに装入し、塩化アンモニウム水溶液およびブラインで 洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×６ ．４ｃｍ、１×２．５インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィ ー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン (２５０ｍＬ)、前溶出分（廃棄）；２０％酢酸エチル／ヘキサン(２５０ｍＬ)、 ０．１８６ｇの黄色結晶質固体；これは製造例７のものに一致するＮＭＲを有し ていた。 製造例９ Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミド 塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．４３ｇ，４５．３９ｍｍｏｌ ）およびトリエチルアミン（６．９３ｍＬ，４９．７１ｍｍｏｌ）の、塩化メチ レン（１５０ｍＬ）中における混合物を０℃に冷却し、塩化プロピオニル（３． ７６ｍＬ，４３．２３ｍｍｏｌ，塩化メチレン２５ｍＬ中、およびすすぎ２５ｍ Ｌ）を添加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、週末にかけて撹拌した。反 応物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３．０８ｇ（６１％） のＮ−メチル−Ｎ−メトキシプロピオンアミドを黄色の油として得た。これは下 記を有していた： この物質はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例１０ ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−フルオロプロピオフェノン ４−プロピオニル−２−フルオロフェノール（製造例７の化合物，５．４４ｇ ，３２．３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．４１ｇ，６４．７４ｍｍｏｌ）お よび塩化トリイソプロピルシリル（７．６２ｍＬ，３５．６０ｍｍｏｌ）の、ジ メチルホルムアミド（５５ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で１５時間撹拌 した。反応物を氷と１Ｎ塩化リチウム水溶液の混合物に注いだ。この混合物を酢 酸エチルで抽出した（３回）。有機相を合わせて１Ｎ塩化リチウムおよびブライ ン で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、１０．５ｇ（１００％）の４ −トリイソプロピルシリルオキシ−３−フルオロプロピオフェノンを黄色の油と して得た。これは下記を有していた： この物質はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例１１ ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−フルオロ−α−ブロモプロピオフェノン ４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−フルオロプロピオフェノン（製造例 １０の化合物，１０．２７ｇ，３１．６７ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（１１０ｍ Ｌ）中における溶液に、臭素（１．６６ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ，２０ｍＬの四 塩化炭素中）を滴加した（最初の数滴の臭素溶液の添加したのちには臭素の色が 消失しなかったことを留意する。反応を開始するために、１滴の４８％ＨＢｒを 添加し、色が消失するまで５分間、混合物を撹拌した。次いで残りの臭素溶液を 滴加した。）混合物を１５分間撹拌し、次いで重亜硫酸塩水溶液を添加し、反応 物をさらに１５分間撹拌した。相を分離し、有機層を重炭酸塩水溶液およびブラ インで洗浄した。有機層を硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、１１．６８ｇ （９１％）の４−トリイソプロピルシリルオキシ−３−フルオロ−α−ブロモプ ロピオフェノンを黄色の油として得た。これは下記を有していた： この生成物はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例１２ ２，６−ジクロロ−４−プロピオニルフェノール ２，６−ジクロロフェノール（１０．１０ｇ，６１．９６ｍｍｏｌ）およびプ ロピオン酸（３．３４ｍＬ，６２．５８ｍｍｏｌ）の、トリフルオロメタンスル ホン酸（５０ｇ）中における混合物を、８０℃に２４時間加熱した。反応物を周 囲温度に冷却し、氷に注ぎ、クロロホルムで抽出した（３回）。有機層を合わせ て重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、８．９０ｇ（ ６６％）の２，６−ジクロロ−４−プロピオニルフェノールを黄褐色固体として 得た。これは下記を有していた：融点５０〜５２℃； この物質をそれ以上精製せずに用いた。 製造例１３ ３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシプロピオフェノン ２，６−ジクロロ−４−プロピオニルフェノール（製造例１２の化合物，８． ６７ｇ，３９．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．３９ｇ，７９．１８ｍｍｏ ｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（９．３２ｍＬ，４３．５６ｍｍｏｌ） の、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で１５時 間撹拌した。反応物を氷と１Ｎ塩化リチウム水溶液の混合物に注いだ。この混合 物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を合わせて１Ｎ塩化リチウムおよび ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上 で（約７．６×７．６ｃｍ、３×３インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロ マトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：ヘキサン（２０ ０ｍＬ）、無；２％酢酸エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）、無；５％酢酸エチル ／ヘキサン（４００ｍＬ）、無；５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）およ び８％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、５．７２ｇの白色固体。この物質 を１．５ｍｍＨｇでクーゲル管（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留し、下記の留分を採 集した：７０℃（ポット温度）、前留分（廃棄）；１３０℃、前留分（廃棄）； １５０〜１７０℃、３．８４ｇ（２６％）の３，５−ジクロロ−４−トリイソプ ロピルシリルオキシプロピオフェノン、白色固体として、これはＮＭＲによれば 少量の不純物を含有していたが、それ以上精製せずに用いるのに適していた。再 度クーゲル管蒸留した試料は下記を有していた：融点７４〜７６℃； 製造例１４ ３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン ３，５−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシプロピオフェノン（製 造例１３の化合物，３．８４ｇ，１０．２３ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（４５ｍ Ｌ）中における溶液に、臭素（０．５４ｍＬ，１０．４８ｍｍｏｌ，５ｍＬの四 塩化炭素中）を滴加した。最初の数滴の臭素溶液を添加したのち、溶液の赤色の 消失により示されるように反応が開始するまで添加を停止した。次いで臭素溶液 の添加を再開した（総添加時間は２０分であった）。反応物を１時間撹拌し、次 いで重亜硫酸塩水溶液を添加し、混合物をさらに１．５時間撹拌した。層を分離 し、有機相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、濃縮して、４．８８ｇ（１００％）の３，５−ジクロロ−４− トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンを淡黄色の油とし て得た。これは下記を有していた： ＮＭＲスペクトルはある種の少量の不純物が存在することも示したが、この生成 物はそれ以上精製せずに用いるのに適することが認められた。 製造例１５ ２，６−ジメチル−４−プロピオニルフェノール 塩化アルミニウム（３２．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（１００ｍ Ｌ）中における混合物に、塩化プロピオニル（３．５６ｍＬ，４０．９５ｍｍｏ ｌ）を一度に添加したのち、２，６−ジメチルフェノール（５．０ｇ，４０．９ ３ｍｍｏｌ，２５ｍＬの塩化メチレン中）を５分かけて添加した。周囲温度で１ 時間撹拌したのち、２回目の当量の塩化プロピオニル（３．５６ｍＬ）を添加し た。反応物をさらに２時間撹拌し、次いで水で慎重に反応停止した。混合物をエ ーテルで抽出し（３回）、有機相を合わせて重炭酸塩水溶液およびブラインで洗 浄した。次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、８．１８ｇ（８ ５％）のプロピオン酸２，６−ジメチル−４−プロピオニルフェニルをろう状の 黄褐色固体として得た。これは下記を有していた： この生成物はＮＭＲスペクトルにおいてある種の少量の不純物をも含有していた が、それ以上精製せずに用いるのに適することが認められた。 上記反応の生成物（８．１８ｇ，３４．９１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ ０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および水酸化カリウム（３．９ｇ，６９．５ｍｍｏ ｌ）の混合物に添加し、反応物を１時間還流した。減圧下でメタノールを除去し 、残渣を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。この水相をエーテルで抽出した。 有機層を重炭酸塩水溶液で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮 して、５．４ｇ（８７％）の２，６−ジメチル−４−プロピオニルフェノールを ろう状固体として得た。これは下記を有していた： 製造例１６ ２，６−ジメチル−４−プロピオニルフェノール ２，６−ジメチルフェノール（１０．５ｇ，８５．９５ｍｍｏｌ）、プロピオ ン酸（４．６４ｍＬ，８６．８１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン 酸（５９ｇ）の混合物を８０℃に４８時間加熱し、次いで氷に注いだ。混合物を クロロホルムで抽出し（３回）、この有機相を重炭酸塩水溶液およびブラインで 洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、濃いオレンジ色の油性固体を得た。こ の残渣を１．５ｍｍＨｇでクーゲル管蒸留し、下記の留分を採集した：２３〜１ ０５℃（ポット温度）、前留分（廃棄）；１０５〜１３５℃、１１．２ｇ（７３ ％）の２，６−ジメチル−４−プロピオニルフェノール、黄白色固体として、こ れは製造例１５のものに一致するＮＭＲを有していた。 製造例１７ ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシプロピオフェノン ２，６−ジメチル−４−プロピオニルフェノール（製造例１５および１６の化 合物，３．０ｇ，１６．８３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．３ｇ，３３．８ｍ ｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（４．０ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ） の、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で一夜撹 拌した。反応物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を１Ｎ塩化リチウム（ ２回）、水およびブラインで洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濃縮して、５．６２ｇ（１００％）の３，５−ジメチル−４−トリイソプロピ ルシリルオキシプロピオフェノンを黄色固体として得た。これは下記を有してい た：融点８７〜８８．５℃；ＮＭＲ δ 製造例１８ ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン ３，５−ジメチル−４−トリイソプロピルシリルオキシプロピオフェノン（製 造例１７の化合物，５．５０ｇ，１６．４４ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（６０ｍ Ｌ）中における溶液に、臭素（０．８７ｇ，１６．８９ｍｍｏｌ，１５ｍＬの四 塩化炭素中）を滴加した。最初の数滴の臭素溶液を添加したのち、溶液の赤色の 消失により示されるように反応が開始するまで添加を停止した。次いで臭素溶液 の添加を再開した（総添加時間は２０分であった）。反応物を３０分間撹拌し、 次いで重亜硫酸塩水溶液を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。層を分離し 、有機相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濃縮して、７．０ｇ（１００％）の３，５−ジメチル−４−トリ イソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンをオレンジ色固体とし て得た。これは下記を有していた： 製造例１９ ３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシプロピオフェノン ２，６−ジフルオロ−４−-プロピオニルフェノール（インドファイン・ケミ カルズ・カンパニー・インコーポレーテッド，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ４７３，Ｓｏｍ ｅｒｖｉｌｌｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，０８８７６，ＵＳＡ，１．６９ｇ，９ ．０８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）および塩化 トリイソプロピルシリル（２．１４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の、ジメチルホル ムアミド（２０ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で一夜撹拌した。反応物を 水に注入し、エーテルで抽出した（３回）。有機相を合わせて１Ｎ塩化リチウム （２回）、水およびブラインで洗浄し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濃縮して、３．０６ｇ（９８％）の３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロ ピルシリルオキシプロピオフェノンを淡黄褐色の油として得た。これは下記を有 していた： 製造例２０ ３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン ３，５−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシプロピオフェノン（ 製造例１９の化合物，３．０ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（３５ｍＬ ）中における混合物に、臭素（０．４６ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ，５ｍＬの四塩 化炭素中）を滴加した。最初の数滴の臭素溶液を添加したのち添加を停止し、臭 素化の開始を待った。５分後に１滴の４８％ＨＢｒを添加した。５分以上たって 臭素の色が消失しなかったので、混合物を約５０℃に加熱した。１０分後に反応 が開始し、残りの臭素溶液を滴加した（２０分間）。反応物を１５分間撹拌し、 次いで重亜硫酸塩水溶液を添加したのち、さらに３０分間撹拌した。相を分離し 、有機層を水、重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸カルシ ウムで乾燥させ、濃縮して、３．２６ｇ（８８％）の３，５−ジフルオロ−４− トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンを白色固体として 得 た。これは下記を有していた：ＮＭＲ δ （広域結合した dd， 製造例２１ ３，５−ジフルオロ−４−ベンジルオキシプロピオフェノン ２，６−ジフルオロ−４−プロピオニルフェノール（インドファイン・ケミカ ルズ・カンパニー・インコーポレーテッド，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ４７３，Ｓｏｍｅ ｒｖｉｌｌｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，０８８７６，ＵＳＡ，２．５ｇ，１３． ４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）および臭化ベン ジル（１．７５ｍＬ，１４．７１ｍｍｏｌ）の、アセトン（４０ｍＬ）中におけ る混合物を、周囲温度で一夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテ ルと水の間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油性固体を得た。この残渣をヘキサンで摩 砕処理して、１.４０ｇの生成物を得た。母液をシリカゲル上で（約２.５×１０ .２ｃｍ、１×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離 は以下のように進行した：ヘキサン（２００ｍＬ）、臭化ベンジル（秤量せず） ；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）、０．３８ｇの生成物。こうして １.７８ｇ（４８％）の３，５−ジクロロ−４−ベンジルオキシプロピオフェノ ンを白色固体として得た。これは下記を有していた： 製造例２２ ３，５−ジフルオロ−４−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン ３，５−ジフルオロ−４−ベンジルオキシプロピオフェノン（製造例２１の化 合物，１．７８ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（２５ｍＬ）中における 溶液に、臭素（０．３４ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ，５ｍＬの四塩化炭素中）を滴 加した。最初の数滴の臭素溶液を添加したのち、溶液の赤色の消失により示され るように反応が開始するまで添加を停止した。次いで臭素溶液の添加を再開した （総添加時間は１５分であった）。反応物を１時間撹拌し、次いで窒素流下に濃 縮した。残渣をエーテルに装入し、重亜硫酸塩水溶液、重炭酸塩水溶液およびブ ラインで洗浄した。次いでそれを乾燥させ、濃縮して、２．１６ｇ（９４％）の ３，５−ジフルオロ−４−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンを淡黄 色の油として得た。これは下記を有していた： ＮＭＲスペクトルにおいて少量の出発原料も見られたが、この生成物はさらに精 製しなくても以後の反応に適することが認められた。 製造例２３ ２−アセトキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６−シクロヘキサジエン−１−オン 四酢酸鉛（２０．０ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）の、酢酸（３３ｍＬ）中における スラリーに、２，６−ジメチルフェノール（５．００ｇ，４０．９３ｍｍｏｌ， ２７ｍＬの酢酸中）を１５分かけて滴加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌す ると、徐々に均一な黄色に変化した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出 した（３回）。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ 、濃縮して、黄色の油を得た。この残渣を０．４ｍｍＨｇでクーゲル管蒸留した 。ポット温度７５〜８５℃で留出した物質を黄色の油として採集した。３．２ｇ の試料をシリカゲル上で（約２．５×１２．７ｃｍ、１×５インチ）フラッシュ クロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：ヘキサン（ ５００ｍＬ）、無；５％エーテル／ヘキサン（５００ｍＬ）および１０％エーテ ル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、１．８９ｇの２−アセトキシ−２，６−ジメチル −３，４，５，６−シクロヘキサジエン−１−オン；明るい黄色のろう状固体と して；これは下記を有していた： 製造例２４ １，３−ジアセトキシ−２，４−ジメチルベンゼン ２−アセトキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６−シクロヘキサジエン− １−オン（製造例２３の化合物，０．５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の、無水酢酸（ １ｍＬ）中における０℃に冷却した混合物に、三フッ化ホウ素エーテレート（０ ．０７５ｍＬ）を、フラスコの側面に沿って徐々に添加した。反応物を０℃で１ ５分間撹拌し、次いでそれを周囲温度にまで昇温させ、さらに１時間撹拌した。 重炭酸塩水溶液を添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。反応物をエーテル で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し て、０．５９ｇ（９７％）の１，３−ジアセトキシ−２，４−ジメチルベンゼン を淡黄色の油として得た。これは下記を有していた： 製造例２５ １，３−ジヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゼン 水素化アルミニウムリチウム（０．５６ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）の、エーテ ル（３５ｍＬ）中におけるスラリーに、１，３−ジアセトキシ−２，４−ジメチ ルベンゼン（製造例２４の化合物，１．６５ｇ，７．４２ｍｍｏｌ，４０ｍＬの エーテル中）を注射器で添加した。この混合物を一夜撹拌し、次いでそれを硫酸 ナトリウム・１０水和物（過剰）で慎重に反応停止した。混合物を無水硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．６２ｇ（６２％）の１，３−ジヒド ロキシ−２，４−ジメチルベンゼンをろう状の淡黄色固体として得た。これは下 記を有していた： ＮＭＲスペクトルにおいて少量の不純物も見られたが、この生成物はさらに精製 せずに用いるのに適することが認められた。この生成物はやや空気感受性であり 、それを合成した同日に使用された。 製造例２６ ６，８−ジメチル−７−ヒドロキシクロマン−４−オン １，３−ジヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゼン（製造例２５の化合物，０ ．６２ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピオン酸（０．４９ｇ，４．５ ２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）の混合物を、８０ ℃に２．２５時間加熱した。反応物を冷却し、クロロホルムに注入した。この混 合物を水で抽出し、この水相をエーテルで逆抽出した。有機相を合わせてブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２，４−ジヒドロキシ− ３，５−ジメチル−β−クロロプロピオフェノンを赤色の油として得た。 上記反応の生成物を、０℃に予冷した５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムに添加 した。この混合物を２時間撹拌し、次いで６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し 、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機相を合わせて重炭酸塩水溶液およびブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．５５ｇ（２工程に つき６４％）の６，８−ジメチル−７−ヒドロキシクロマン−４−オンをオレン ジ色固体として得た。これは下記を有していた： 製造例２７ ６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４−オン ６，８−ジメチル−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（製造例２６の化合物 ，０．５０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．３５ｇ，５．１４ｍｍ ｏｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（０．６１ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ） の、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で一夜撹 拌した。反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した（２回）。有機相を合わせて １Ｎ塩化リチウム（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１×４インチ 、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以 下のように進行した：５％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、無；５％酢酸 エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）および１０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍ Ｌ）、 ０．５２９ｇ（５８％）の６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキ シクロマン−４−オン；ろう状のレモンイエロー色固体として；これは下記を有 していた： プロトンＮＭＲにおいて１．０６ｐｐｍに少量のシリル不純物が見られたが、こ の物質はさらに精製せずに以後の変換に用いるのに適することが認められた。 製造例２８ ３，３−ジブロモ−６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４−オン ６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４−オン（ 製造例２７の化合物，０．５０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（１０ｍ Ｌ）中における溶液に、臭素（０．１６ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ，５ｍＬの四塩 化炭素中）を滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで重亜硫酸塩水 溶液を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を水およ びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、０．６４ｇ（８ ９％）の３，３−ジブロモ−６，８−ジメチル−７−トリイソプロピルシリルオ キシクロマン−４−オンをオレンジ色固体として得た。これは下記を有していた ： ＮＭＲスペクトルにおいてある種の少量の不純物が見られた。しかしこの物質は それ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例２９ ６−フルオロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン １，３−ジメトキシベンゼン（３．８０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）およびＮ− フルオロジベンゼンスルホンアミド（４．２１ｇ，２９．２１ｍｍｏｌ）の混合 物を、６０℃で一夜撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲル上で（約５．１×１ ２．７ｃｍ、２×５インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー 処理し、その際、溶離は以下のように進行した：３％酢酸エチル／ヘキサン（１ ０００ｍＬ）、前溶出分（廃棄）；３％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ） 、２，４−ジメトキシフルオロベンゼンと出発原料の２：１混合物２．６９ｇ； これをそのまま次の工程に用いた。 上記反応の生成物を酢酸（１１ｍＬ）および４８％ ＨＢｒ（１１ｍＬ）と混 和し、３時間還流した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で（約５．１×１２．７ ｃｍ、２×５インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し 、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ ０ｍＬ）、０．９５ｇ（４３％）の２，４−ジヒドロキシフルオロベンゼン、ろ う状の白色固体として、これを精製せずに用いた。 ２，４−ジヒドロキシフルオロベンゼン（０．１５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、 ３−クロロプロピオン酸（０．１３ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ メタンスルホン酸（１ｍＬ）の混合物を、８０℃に３時間加熱した。反応物を水 に注入し、エーテルで抽出した（３回）。有機相を合わせて水およびブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２，４−ジヒドロキシ−５− フルオロ−β−クロロプロピオフェノンを赤色固体として得た。これは下記を有 していた： この生成物はなお少量の残存３−クロロプロピオン酸を含有していたが、次の工 程に用いるのに適していた。 上記反応の生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）と混合し、周囲温度で 一夜撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽 出した（３回）。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２．５×１０．２ｃｍ、１ ×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際 、溶離は以下のように進行した：２５％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）、 無； ２５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、０．１１ｇ（５２％、最後の２工 程につき）の６−フルオロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン；白色固体とし て；これは下記を有していた：融点２２２〜２２３℃； 製造例３０ ６−フルオロ−７−ベンジルオキシクロマン−４−オン ６−フルオロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（製造例２９の化合物，０ ．９３ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．６１ｍＬ，５．１３ｍｍｏ ｌ）、および炭酸カリウム（１．４１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の、アセトン（１ ００ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で一夜撹拌した。混合物を冷却し、濾 過し、濃縮して、黄色固体を得た。この残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶 して、２回で１．０２ｇ（７３％）の６−フルオロ−７−ベンジルオキシクロマ ン−４−オンをクリーム白色結晶として得た。これは下記を有していた：融点１ ５５〜１５６℃； 分析：Ｃ16Ｈ13ＦＯ2につき計算値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．８１。実測値： Ｃ，７０．４５；Ｈ，４．８０。 製造例３１ ３，３−ジブロモ−６−フルオロ−７−ベンジルオキシクロマン−４−オン ６−フルオロ−７−ベンジルオキシクロマン−４−オン（製造例３０の化合物 ，０．９９ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（４５ｍＬ）中における混合 物に、臭素（０．３７ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ，５ｍＬの四塩化炭素中）を滴加 した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応物に水を添加し、濾過により未同 定のピンク色固体８７ｍｇを採集し、廃棄した。濾液から相を分離し、有機層を 水、重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮して、空気感受性の油を得た。これは臭素化物と出発原料の混合物（０．９３ ｇ） であった。この物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）および臭化第二銅（０．６ｇ， ２．６９ｍｍｏｌ）と混合し、４時間還流した。臭化第二銅（０．３ｇ，１．３ ５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一夜還流した。３度目の臭化第二銅（０．６ｇ ，２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を続けて一夜還流した。混合物を冷却し 、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに装入し、水およびブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３，３−ジブロモ−６−フルオロ−７ −ベンジルオキシクロマン−４−オンと過剰臭素化物の混合物０．９１ｇを得た 。ＮＭＲスペクトルからの重要な特色は、δ 7.69(t,J-9.3Hz),7.63-7.32(m),6 .62(一対の d，J-5.7 および 7Hz)，5.19(s)，4.70（s）における信号である。 この物質を粗製のまま結合実験に用いた。 製造例３２ ６−メチル−７−ヒドロキシクロマン−４−オン １，３−ジヒドロキシ−４−メチルベンゼン（５．０ｇ，４０．３ｍｍｏｌ） 、３−クロロプロピオン酸（４．３８ｇ，４０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフル オロメタンスルホン酸（２０ｇ）の混合物を、８０℃に一夜加熱した。反応物を 水に注ぎ、１：１エーテル／酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相を合わせて 水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、 オレンジ色のガム（７．６ｇ）を得た。 上記反応からのガムを２Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）と混合し、一夜還 流した。混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した （３回）。有機相を合わせて水、重炭酸塩水溶液（２回）およびブラインで洗浄 し、次いでそれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上 で（約３．８×１０．２ｃｍ、１．５×４インチ、ヘキサン中で充填）フラッシ ュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢 酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ ｍＬ）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、３．１ｇの黄色固体 。この物質を酢酸エチルから再結晶して、１．６６ｇ（２３％、２工程シーケン スにつき）の６−メチル−７−ヒドロキシクロマン−４−オンを淡いピンク色の 固体として得た。これは下記を有していた：融点１８５〜１８６℃； 製造例３３ ６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４−オン ６−メチル−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（製造例３２の化合物，１． ５０ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ） および塩化トリイソプロピルシリル（２．０ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）の、ジメチ ルホルムアミド（３０ｍＬ）中における混合物を、周囲温度で一夜撹拌した。反 応物を水に注入し、エーテルで抽出した（２回）。有機層を合わせて１Ｎ塩化リ チウムで洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３．０１ｇ （１００％）の６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４− オンを薄い黄色の油として得た。これは下記を有していた： この生成物中には少量のシリル不純物および残存ジメチルホルムアミドも存在し たが、後続反応に適していた。 製造例３４ ３，３−ジブロモ−６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン− ４−オンおよび６−メチル−３，３，５−トリブロモ−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４−オン ６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４−オン（製造例 ３３の化合物，３．０ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（７０ｍＬ）中に おける溶液に、臭素（０．９３ｍＬ，１８．０５ｍｍｏｌ，２０ｍＬの四塩化炭 素中）を１５分かけて滴加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、重亜硫酸塩 水溶液を添加した。反応物をさらに１５分間撹拌した。次いで相を分離し、有機 相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮して、オレンジ色の油を得た。この残渣をシリカゲル上で（約５．１×１０． ２ｃｍ、２×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は 以下のように進行した：ヘキサン（２５０ｍＬ）、無；３％エーテル／ヘキサン （５００ｍＬ）、無；３％エーテル／ヘキサン（３００ｍＬ）、２．６１ｇの３ ，３−ジブロモ−６−メチル−７−トリイソプロピルシリルオキシクロマン−４ −オンおよび６−メチル−３，３，５−トリブロモ−７−トリイソプロピルシリ ルオキシクロマン−４−オンの混合物；無色の油として（生成物の比率は約２. ５：１であった）。３，３−ジブロモ−６−メチル−７−トリイソプロピルシリ ルオキシクロマン−４−オンについてのＮＭＲスペクトルの重要な特色は、δ 7.77(C-5のH)，6.38(C-8のH)，4.68(C-2のメチレン)，2.19(C-6のメチル)である 。 製造例３５ ３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ−（ ３．２．１）−オクタン トロピン（１４．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２１０ｍＬ）お よびトリエチルアミン（２３ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）に溶解した。塩化トリフル オロメタンスルホニル（９．３ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）を、塩化メチレンが緩和 に沸騰する速度で滴加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでそれを冷 ０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、 濃縮して、黄色固体を得た。これは下記を有していた： 製造例３６ ３−（４−フルオロフェニルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン オーバーヘッド式機械的撹拌装置付きの三首丸底フラスコ内で、水素化ナトリ ウム（２．０２ｇ，５０．４７ｍｍｏｌ，６０％の油分散液）を、油が含まれな くなるまでヘキサンで洗浄し（２回）、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）を添 加し、次いで４−フルオロチオフェノール（４．８９ｍＬ，４５．８９ｍｍｏｌ ，テトラヒドロフラン３０ｍＬ中、およびすすぎ２０ｍＬ）を添加した。水素ガ スを反応物から自由に発生させた。水素発生が終了した時点で、３−トリフルオ ロメタンスルホニルオキシ−８−メチル−８−アザビシクロ−（３．２．１）− オ クタン（製造例３５の化合物，９．４２ｇ，４５．８９ｍｍｏｌ）を固体として そのまま一度に、５０ｍＬのテトラヒドロフランですすぎながら添加した。反応 物を一夜還流し、次いで冷却した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに 装入した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃 縮して、８．２８ｇ（７２％）の３−（４−フルオロフェニルスルファニル）− ８−メチル−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタンを黄褐色の油として 得た。これは下記を有していた：ＮＭＲ δ 7.38(dd,J=5.9Hz,2H)，6.96(広域結合 t,J=9Hz,2H)，3.22-3.08(m, 製造例３７ ３−（４−フルオロフェニルスルファニル）−８−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン ３−（４−フルオロフェニルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ −（３．２．１）−オクタン（製造例３６の化合物，８．２０ｇ，３２．６５ｍ ｍｏｌ）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４．９４ｍＬ，３５．９ ２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９６ｇ，３５．９２ｍｍｏｌ）の、ベン ゼン（１４０ｍＬ）中における混合物を、一夜還流した。溶剤を減圧下で除去し 、残渣を酢酸エチルに装入した。有機相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄 し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約７．６× １０．２ｃｍ、３×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、 溶離は以下のように進行した：ヘキサン（３５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル ／ヘキサン（４００ｍＬ）、前溶出分（廃棄）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（ ６００ｍＬ）、２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）および３０％酢酸エ チル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、１０．３２ｇ（７７％）の３−（４−フルオロ フェニルスルファニル）−８−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル） −８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン、灰白色固体として、これは下 記を有していた：融点６５〜６７℃； ＮＭＲ δ 7.40(dd，J=5.5,9 Hz，2H)，6.98(広域結合 t，J=8.5 Hz， 製造例３８ ３−（４−フルオロフェニルスルファニル）−８−アザビシクロ−（３．２．１ ）−オクタン ３−（４−フルオロフェニルスルファニル）−８−（２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニル）−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン（製造例 ３７の化合物，１０．２８ｇ，２４．９２ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ ）および酢酸（８０ｍＬ）の混合物を、１１０℃に７８時間加熱した。反応物を ４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１１に調整し、塩化メチレンで抽出した 。有機相をけいそう土で濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ 、濃縮した。残渣をクーゲル管蒸留して（１１０℃（ポット温度）、１．５ｍｍ Ｈｇ）、３．３０ｇの３−（４−フルオロフェニルスルファニル）−８−アサビ シクロ−（３．２．１）−オクタンを黄色の油として得た。これは下記を有して いた：ＮＭＲ δ 7.41 (dd，J=5.5,9 Hz，2H)，7.00(広域結合 t，J=8.5 Hz， 2H)，4.11(s，不純物),3.55(br t，J=3.5 Hz，2H)，3.24(sym m，1H)，2.58（br s，2H，D2O で交換，1H に統合すべき)，1.90-1.77(m,4H)，1.70-1.51(m,4H)。 この生成物はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 製造例３９ ３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン オーバーヘッド式機械的撹拌装置付きの三首丸底フラスコ内で、水素化ナトリ ウム（２．０３ｇ，５０．９１ｍｍｏｌ，６０％の油分散液）を、油が含まれな くなるまでヘキサンで洗浄し（２回）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添 加し、次いで４−クロロチオフェノール（６．６９ｇ，４６．２８ｍｍｏｌ，２ ０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を添加した。水素ガスを反応物から自由に発生 させた。水素発生が終了した時点で、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ −８−メチル−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン（９．５ｇ，４６ ．２８ｍｍｏｌ，７０ｍＬのテトラヒドロフラン中）を添加した。反応物を一夜 還 流し、次いで冷却し、けいそう土で濾過した（エーテルですすいだ）。濾液を減 圧下で濃縮し、残渣をエーテルに装入した。有機相を水およびブラインで洗浄し 、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、８．０８ｇ（６５％）の３−（４−ク ロロフェニルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ−（３．２．１） −オククンを黄褐色の油として得た。これは下記を有していた： 製造例４０ ３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン ３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−メチル−８−アザビシクロ− （３．２．１）−オクタン（８．０６ｇ，３０．１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸２ ，２，２−トリクロロエチル（４．５６ｍＬ，３３．１３ｍｍｏｌ）および炭酸 カリウム（４．５８ｇ，３３．１３ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（１５０ｍＬ）中に おける混合物を、一夜還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに装 入した。有機相を重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾 燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約７．６×１０．２ｃｍ、３×４イ ンチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行 した：ヘキサン（３５０ｍＬ）、無；１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ ）、前溶出分（廃棄）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、２０％酢 酸エチル／ヘキサン(５００ｍＬ)および３０％酢酸エチル／ヘキサン(２５０ｍ Ｌ)、９．２６ｇ（７２％）の３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８− （２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−８−アザビシクロ−（３．２ ．１）−オクタン、黄色固体として、これは下記を有していた：融点７０〜７１ .５℃； ＮＭＲ δ 7.33(広域結合 d，J=8.5 Hz，2H)，7.26(広域結合 製造例４１ ３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン ３−（４−クロロフェニルスルファニル）−８−（２，２，２−トリクロロエ トキシカルボル）−８−アザビシクロ−（３．２．１）−オクタン（８．７０ｇ ，２０．２８ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ（１７ｍＬ）および酢酸（６８ｍＬ）の 混合物を、１１０℃に７８時間加熱した。反応物を４Ｎ水酸化ナトリウムの添加 によりｐＨ１１に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機相をけいそう土で濾過 し、ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮して、３−（４−クロ ロフェニルスルファニル）−８−アサビシクロ−（３．２．１）−オクタンを黄 色の油として得た。生成物をクーゲル管蒸留して（１１０〜１３０℃（ポット温 度）、１．５ｍｍＨｇ）、４．１ｇ（７９％）の３−（４−クロロフェニルスル ファニル）−８−アサビシクロ−（３．２．１）−オクタンをほぼ無色の油とし て得た。これは凝固し、下記を有していた： 製造例４２ １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−プロパン−１−オン ３，４−ジヒドロキシプロピオフェノン（ＩＣＮ バイオケミカルス・インコ ーポレーテッド、３３００ Ｈｙｌａｎｄ Ａｖｅ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，９２６２６，ＵＳＡ，５．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）および ジクロロジフェニルメタン（１０．０ｍＬ，５２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１ ７０℃に７分間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムに注入した。 混合物をエーテルで抽出し（２回）、抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で （約５．１×１２．７ｃｍ、２×５インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロ マトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：２％エーテル／ ヘキサン（５００ｍＬ）、０．８４ｇの白色固体、仮に２−クロロ−１−（２， ２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−プロパン−１− オンと同定；５％エーテル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、１．９ｇの未同定のオレ ンジ色の油；５％エーテル／ヘキサン（２５０ｍＬ）、２．１８ｇの回収ジクロ ロジフェニルメタン；１０％エーテル／ヘキサン（５００ｍＬ）、４．８２ｇ（ ４８％）の１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イ ル）−プロパン−１−オン、オレンジ色の油として、これは放置すると凝固した 。生成物は融点６９〜７０．５℃を有していた。分析：Ｃ22Ｈ17ＣｌＯ3につき 計算値：Ｃ，７９．９８；Ｈ，５．４９。実測値：Ｃ，８０．０５；Ｈ，５．３ ４。 製造例４３ ２−ブロモ−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−プロパン−１−オン １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−プ ロパン−１−オン（製造例４２の化合物，４．７０ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）を 四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解し、臭素（０．７４ｍＬ，１４．３６ｍｍｏｌ， １０ｍＬの四塩化炭素中）を滴加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次 いでそれを飽和重炭酸塩水溶液で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５．５８ｇ（９６％）の２−ブロモ −１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−プ ロパン−１−オンを濃いオレンジ色の油として得た。これは下記を有していた： 製造例４４ ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシプロピオフェノン ３，４−ジヒドロキシプロピオフェノン（ＩＣＮ バイオケミカルズ・インコ ーポレーテッド、３３００ Ｈｙｌａｎｄ Ａｖｅ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，９２６２６，ＵＳＡ，２．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ） 、臭化ベンジル（１．４３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３． ３３ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）の、アセトン（１００ｍＬ）中における混合物を、 ２ ４時間還流した。反応物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル と０．２５Ｎ塩酸の間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約２． ５×１２．７ｃｍ、１×５インチ、ヘキサン中で充填）フラッシュクロマトグラ フィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１０％酢酸エチル／ヘキ サン（５００ｍＬ）、無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ）、０． ８８ｇ（２８％）の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシプロピオフェノン、白 色固体として、これは下記を有していた： 製造例４５ ４−ベンジルオキン−３−メトキシプロピオフェノン ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシプロピオフェノン（製造例４４の化合物 ，０．８８ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．８７ｍｍ ｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）の、アセトン（５ ０ｍＬ）中における混合物を、２時間還流し、周囲温度で週末にかけて撹拌した 。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエーテルと水の間で分配した。相を 分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮して、０．８８ｇ（９５％）の４−ベンジルオキシ−３−メトキシプロピオフ ェノンを白色固体として得た。これは下記を有していた： 製造例４６ ４−ベンジルオキシ−α−ブロモ−３−メトキシプロピオフェノン ４−ベンジルオキシ−３−メトキシプロピオフェノン（製造例４５の化合物， ０．８４ｇ，３．１１ｍｏｌ）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、臭素（０． １６ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ，５ｍＬの四塩化炭素中）を１０分間かけて添加し た。反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を飽和重炭酸塩水溶液に注入 し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濃縮した。残渣をエーテルに装入し、濃縮し、このプロセスを繰り返し て、生成物から残留四塩化炭素を除去した。こうして１．１２ｇ（１００％）の ４−ベンジルオキシ−α−ブロモ−３−メトキシプロピオフェノンをろう状の薄 いオレンジ色の固体として得た。これは下記を有していた： 製造例４７ 塩酸４−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン １，３，５−トリブロモベンゼン（１５．７５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の、エ ーテル（５００ｍＬ）中における溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（２ ０．８ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．４Ｍ）を３０分間かけて滴加し た。反応物を３０分間撹拌し、次いで１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ ン−４−オン（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ，１００ｍＬのエーテル中）を３０分間 かけて、２０ｍＬのエーテルですすぎながら滴加した。反応物を−７８℃で２時 間撹拌し、次いで水で反応停止し、周囲温度にまで昇温させた。相を分離し、有 機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ ゲル上で（約１０.２×１０.２ｃｍ、４×４インチ）フラッシュクロマトグラフ ィー処理し、その際、溶離は以下のように進行した：１％酢酸エチル／ヘキサン (１０００ｍＬ)、無；５％酢酸エチル／ヘキサン(１０００ｍＬ)および１０％酢 酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ）、出発トリブロミドと１，３−ジブロモベ ンゼンの混合物（秤量せず）；１０％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍＬ）、 無；１５％酢酸エチル／ヘキサン（２０００ｍＬ）、無；２０％酢酸エチル／ヘ キサン（２０００ｍＬ）、６．７６ｇ（６２％）の４−（３，５−ジブロモフェ ニル）−４−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン、淡黄色 泡状物として。これは下記を有していた： この生成物は８８％の純度であると推定され、１２％の１−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルピペリジン−４−オン（ＮＭＲ δ 3.71 および 2.44 に３重線）を 含有していた。この物質はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。 上記反応の生成物（６．７６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）をエーテル（１５０ｍＬ ）に溶解し、ＨＣｌで飽和したジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を周 囲温度で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、この溶液にＨＣｌガスを３分間 吹き込んだ。反応物を周囲温度にまで昇温させ、一夜撹拌した。ＨＣｌガスを除 去するために混合物に窒素ガスを吹き込み、沈殿を濾過して、３．２７ｇのクリ ーム色固体を得た。濾液を再びＨＣｌガスで飽和し、６時間撹拌した。再び混合 物を窒素ガスでパージし、沈殿を採集した（１．６３ｇ）。３度目のＨＣｌ加水 分解を繰り返して、さらに０．４５ｇの生成物を得た。こうして５．４５ｇ（９ ４％）の塩酸４−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを クリーム色固体として得た。この物質を精製せずに用いた。 製造例４８ （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（３，５−ジ ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール ４−トリイソプロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン（３．０ｇ ，７．７９ｍｍｏｌ）、塩酸４−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ヒドロキ シピペリジン（製造例４７の化合物，２．８９ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（３．２６ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）の、エタノール（２００ｍ Ｌ）中における混合物を、一夜還流した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エ チルと水の間で分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸カルシ ウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約５．１×１０．２ｃｍ、 ２×４インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以下のよ うに進行した：１％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍＬ）、無；５％酢酸エチル ／ヘ キサン（３００ｍＬ）、出発ケトン（秤量せず）；５％酢酸エチル／ヘキサン（ ７００ｍＬ）および１５％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）、無；１５％酢 酸エチル／ヘキサン（１２００ｍＬ）、３．５５ｇ（７１％）の１−（４−トリ イソプロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（３，５−ジブロモフェニル ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、もろい灰白 色泡状物として、これは下記を有していた： 水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）およびエタノール （５０ｍＬ）の氷冷した混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（４−トリイソプ ロピルシリルオキシフェニル）−２−（４−（３，５−ジブロモフェニル）−４ −ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（３．５５ｇ，５． ５６ｍｍｏｌ，５０ｍＬのエタノール中）を１５分間かけて滴加した。反応物を 周囲温度にまで昇温させ、一夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ ）を追加し、反応物をさらに６時間撹拌した。白色沈殿を採集し、エタノールで すすぎ、０．８４ｇと秤量された。濾液を水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ ）で処理し、一夜撹拌した。白色沈殿を採集し、エタノールですすぎ、２．５６ ｇと秤量された。沈殿を合わせて（３．４０ｇ）エタノールから再結晶して、３ ．０ｇ（８４％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキ シフェニル）−２−（４−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペ リジン−１−イル）−プロパン−１−オールをふわふわした白色針状晶として得 た。これは融点２３５〜２３６．５℃を有していた。分析：Ｃ29Ｈ43Ｂｒ2ＮＯ3 Ｓｉにつき計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，６．７６；Ｎ，２．１８。実測値：Ｃ ，５４．１７；Ｈ，６．５０；Ｎ，２．３５。 上記反応の生成物（０．５３ｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （２０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．２５ｍＬ，１． ２５ｍｍｏｌ，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応物を周囲温度で １時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約３．８×７．６ｃｍ 、１．５×３インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は以 下のように進行した：２５％酢酸エチル／ヘキサン（６００ｍＬ）、前溶出分（ 秤量せず）；２５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）、無；２５％酢酸エチ ル／ヘキサン（２００ｍＬ）および５０％酢酸エチル／ヘキサン（８００ｍＬ） 、０．２０ｇ（５０％）の（１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシフェニル） −２−（４−（３，５−ジブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１− イル）−プロパン−１−オール、白色固体として、これは融点２３２〜２３４℃ を有していた。分析：Ｃ20Ｈ23Ｂｒ2ＮＯ3につき計算値：Ｃ，４９．５１；Ｈ， ４．７８；Ｎ，２．８９。実測値：Ｃ，４９．７７；Ｈ，４．５８；Ｎ，２．７ ６。 製造例４９ １Ｒ*，２Ｒ*−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（３，５−ジトリ チオフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール （１Ｒ*，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（３，５− ジブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オール（製造例４８の化合物，０．０１５ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の、ジオキ サン（３ｍＬ）中における溶液に、カーボン上１０％パラジウム（０．０１３ｇ ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３回凍 結／融解脱ガスし、次いで周囲温度でトリチウムガス（１５Ｃｉ）に６時間暴露 した。反応物をけいそう土で濾過し、パッドをメタノール（３ｍＬ）で十分に洗 浄した。濾液を濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、濃縮して、不 安定なトリチウム不純物を除去した。この希釈／蒸発プロセスを３回繰り返した 。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ、商標）製 注射器型フィルターで濾過して、９１３ｍＣｉの放射能を得た。このロット全体 をシリカゲル上で（約６．４×２０．３ｃｍ、２．５×８インチ）酢酸エチルに より溶離するクロマトグラフィー処理によって精製して、１５６ｍＣｉの（１Ｒ* ，２Ｒ*）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（３，５−ジトリチ オフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オー ル を得た。これは放射化学的純度＞９８％および比放射能４２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ を有していた。 製造例５０ ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシプロピオフェノン ２，６−ジメチルフェノール（１０．５ｇ，８５．９ｍｍｏｌ）、プロピオン 酸（４．６４ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（ ５９ｇ）の混合物を、８０℃に４８時間加熱した。反応物を冷却し、氷に注ぎ、 クロロホルムで抽出した。有機抽出液を飽和重炭酸塩水溶液およびブラインで洗 浄し、乾燥させ、濃縮すると暗色の油性固体が得られた。この物質をクーゲル管 蒸留して、１０５〜１３５℃（１．５ｍｍＨｇ、ポット温度）で１１．２ｇ（７ ３％）の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシプロピオフェノンを固体として得た 。これは下記を有していた： 製造例５１ ４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルプロピオフェノン ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシプロピオフェノン（１１．２ｇ，６２．９ ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８．２３ｍＬ，６９．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリ ウム（１７．４ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）の、アセトン（２００ｍＬ）中におけ る混合物を、一夜撹拌した。この混合物を濾過し、溶剤を除去した。残渣を酢酸 エチルと水の間で分配した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸カル シウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（約６．４×８．９ｃｍ、 ２．５×３．５インチ）フラッシュクロマトグラフィー処理し、その際、溶離は 以下のように進行した：５％酢酸エチル／ヘキサン（７００ｍＬ）、無；７％酢 酸エチル／ヘキサン（４００ｍＬ）および１０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ ０ｍＬ）、１５．３３ｇ（９１％）の４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルプ ロピオフェノン、淡黄色固体として、これは下記を有していた：融点６７〜６８ ．５℃； 製造例５２ ４−ベンジルオキシ−α−ブロモ−３，５−ジメチルプロピオフェノン ４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルプロピオフェノン（１５．１９ｇ，５ ６．６ｍｍｏｌ）の、四塩化炭素（１６０ｍＬ）中における溶液に、臭素（２． ９８ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ，４０ｍＬの四塩化炭素中）を滴加した。添加終了 後に反応物を１５分間撹拌し、次いで重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合 物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸塩水溶液および ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１９．５５ｇ（９９％）の４−ベンジ ルオキシ−α−ブロモ−３，５−ジメチルプロピオフェノンを黄色固体として得 た。これはそれ以上精製せずに用いるのに適し、下記を有していた：
【手続補正書】 【提出日】１９９７年２月１８日 【補正内容】 請求の範囲を下記のように補正する。 『１．次式の化合物： またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩 ［式中： （ａ）Ｒ2とＲ5は別個であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、 水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり、かつＲ5 はメチルもしくはエチルであるか；または （ｂ）Ｒ2とＲ5は一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成し、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立 して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり； Ｒ6は であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルであり； Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロおよびＣＦ3よりなる群から独立して選択さ れる最高３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり； ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）nであり； ｎは０、１、２または３であり； ただし（ａ）Ｒ2とＲ5が別個である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なく とも１つは水素ではなく；かつ（ｂ）Ｒ2とＲ5が一緒になった場合、Ｒ1、Ｒ3お よびＲ4のうち少なくとも１つは水素ではない］。 ２．Ｒ2とＲ5が別個であって；Ｒ2およびＲ3が水素であり；Ｒ6が であり；かつＲ8がフェニル、４−ハロフェニルまたは４−トリフルオロメチル フェニルである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ5が下記の１Ｒ*，２Ｒ*相対的立体化学構造： をもつメチルである、請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ1およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはメチルであり、 かつＲ8が４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロ メチルフェニルである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ1およびＲ4がフルオロであり、かつＲ8が４−フルオロフェニルである 、請求項４記載の化合物。 ６．請求項５記載の化合物のメシラート塩。 ７．Ｒ1およびＲ4がフルオロであり、かつＲ8が４−クロロフェニルである、 請求項４記載の化合物。 ８．請求項７記載の化合物のメシラート塩。 ９．Ｒ1およびＲ4がフルオロであり、かつＲ8が４−トリフルオロメチルフェ ニルである、請求項４記載の化合物。 １０．請求項９記載の化合物のメシラート塩。 １１．Ｒ1が水素であり、Ｒ4がメチルであり、かつＲ8が４−フルオロフェニ ルである、請求項４記載の化合物。 １２．請求項１１記載の化合物のメシラート塩。 １３．Ｒ1およびＲ4がメチルであり、かつＲ8が４−フルオロフェニルである 、請求項４記載の化合物。 １４．請求項１３記載の化合物のメシラート塩。 １５．Ｒ2とＲ5が別個であり、かつＲ6が である、請求項１記載の化合物。 １６．Ｒ5が下記の１Ｒ*，２Ｒ*相対的立体化学構造： をもつメチルである、請求項１５記載の化合物。 １７．Ｒ2とＲ5が一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成する、請求項１記載の化合物。 １８．クロマン−４−オール環のＣ−３位およびＣ−４位が下記の３Ｒ*，４ Ｓ*相対的立体化学構造： をもつ、請求項１７記載の化合物。 １９．Ｒ6が であり、かつＲ8がフェニルまたは４−ハロフェニルである、請求項１８記載の 化合物。 ２０．Ｒ6が である、請求項１８記載の化合物。 ２１．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２ −（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オールである、請求項３記載の化合物。 ２２．（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２ −（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オールである、請求項３記載の化合物。 ２３．請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩および 薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/12 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/12 405/04 ２１１ 9159−4Ｃ 405/04 ２１１ 453/02 9283−4Ｃ 453/02

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物： またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩 ［式中： （ａ）Ｒ2とＲ5は別個であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、 水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり、かつＲ5 はメチルもしくはエチルであるか；または （ｂ）Ｒ2とＲ5は一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成し、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立 して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨもしくはＯＲ7であり； Ｒ6は であり； Ｒ7はメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−プロピルであり； Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロおよびＣＦ3よりなる群から独立して選択さ れる最高３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり； ＸはＯ、Ｓまたは（ＣＨ2）nであり； ｎは０、１、２または３であり； ただし（ａ）Ｒ2とＲ5が別個である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なく とも１つは水素ではなく；かつ（ｂ）Ｒ2とＲ5が一緒になった場合、Ｒ1、Ｒ3お よびＲ4のうち少なくとも１つは水素ではない］。 ２．Ｒ2とＲ5が別個であって；Ｒ2およびＲ3が水素であり；Ｒ6が であり；かつＲ8がフェニル、４−ハロフェニルまたは４−トリフルオロメチル フェニルである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ5が下記の１Ｒ*，２Ｒ*相対的立体化学構造： をもつメチルである、請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ1およびＲ4がそれぞれ独立して、水素、フルオロまたはメチルであり、 かつＲ8が４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロ メチルフェニルである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ1およびＲ4がフルオロであり、かつＲ8が４−フルオロフェニルである 、請求項４記載の化合物。 ６．請求項５記載の化合物のメシラート塩。 ７．Ｒ1およびＲ4がフルオロであり、かつＲ8が４−クロロフェニルである、 請求項４記載の化合物。 ８．請求項７記載の化合物のメシラート塩。 ９．Ｒ1およびＲ4がフルオロであり、かつＲ8が４−トリフルオロメチルフェ ニルである、請求項４記載の化合物。 １０．請求項９記載の化合物のメシラート塩。 １１．Ｒ1が水素であり、Ｒ4がメチルであり、かつＲ8が４−フルオロフェニ ルである、請求項４記載の化合物。 １２．請求項１１記載の化合物のメシラート塩。 １３．Ｒ1およびＲ4がメチルであり、かつＲ8が４−フルオロフェニルである 、請求項４記載の化合物。 １４．請求項１３記載の化合物のメシラート塩。 １５．Ｒ2とＲ5が別個であり、かつＲ6が である、請求項１記載の化合物。 １６．Ｒ5が下記の１Ｒ*，２Ｒ*相対的立体化学構造： をもつメチルである、請求項１５記載の化合物。 １７．Ｒ2とＲ5が一緒になって であり、クロマン−４−オール環を形成する、請求項１記載の化合物。 １８．クロマン−４−オール環のＣ−３位およびＣ−４位が下記の３Ｒ*，４ Ｓ*相対的立体化学構造： をもつ、請求項１７記載の化合物。 １９．Ｒ6が であり、かつＲ8がフェニルまたは４−ハロフェニルである、請求項１８記載の 化合物。 ２０．Ｒ6が である、請求項１８記載の化合物。 ２１．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２ −（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オールである、請求項３記載の化合物。 ２２．（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２ −（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１− オールである、請求項３記載の化合物。 ２３．発作、脊髄外傷、外傷性脳損傷、多発脳梗塞性痴呆、アルツハイマー病 のようなＣＮＳ変性性疾患、アルツハイマー型老年性痴呆、ハンチントン病、パ ーキンソン病、てんかん、筋委縮性側索硬化症、疼痛、エイズ痴呆、精神病状態 、薬物嗜癖、片頭痛、低血糖症、不安状態、尿失禁、およびＣＮＳ手術、開胸術 またはその間に心臓血管系の機能が損傷を受ける処置により起こる虚血事象を伴 う 哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物また はその薬剤学的に許容しうる酸付加塩を投与することを含む方法。 ２４．哺乳動物がアルツハイマー型老年性痴呆、ハンチントン病、パーキンソ ン病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、発作、片頭痛および外傷性脳損傷を伴う 、請求項２３記載の方法。 ２５．哺乳動物が外傷性脳損傷を伴う、請求項２４記載の方法。 ２６．哺乳動物がパーキンソン病を伴う、請求項２４記載の方法。 ２７．哺乳動物が片頭痛を伴う、請求項２４記載の方法。 ２８．請求項１記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる酸付加塩および 薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む薬剤組成物。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1615861A (zh) * 1995-08-11 2005-05-18 美国辉瑞有限公司 （1s，2s）－1－（4－羟基苯基）－2－（4－羟基－4－苯基哌啶－1－基）－1－丙醇甲磺酸盐三水合物
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1220840A2 (en) 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6462575B1 (en) 2000-08-28 2002-10-08 Micron Technology, Inc. Method and system for wafer level testing and burning-in semiconductor components
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
AU2002365288A1 (en) 2001-11-30 2003-06-10 Neurosearch A/S Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases
US7148236B2 (en) * 2002-01-17 2006-12-12 Merck & Co., Inc. Modulators of acetylcholine receptors
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
JP2009513491A (ja) * 2003-06-24 2009-04-02 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規な８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、及びモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害剤としてのその使用
BRPI0415109A (pt) * 2003-10-08 2006-11-28 Pfizer compostos de 1-[2-(4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]-piperidin-4-ol como antagonistas de receptor de nmda
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7713990B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-11 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-AZA-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monomine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2010516716A (ja) * 2007-01-29 2010-05-20 ナショナル・リサーチ・カウンシル・オブ・カナダ 血管新生阻害剤としてのカテコールアミン及び関連化合物の使用
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN106727556B (zh) * 2016-11-30 2017-10-20 鑫喆喆 一种治疗脑损伤的药物组合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (ja) * 1966-09-27 1968-01-22
DE1670583A1 (de) * 1967-11-02 1971-02-25 Degussa Neue Piperidinderivate
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
SK232890A3 (en) * 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof
MX24433A (es) * 1990-02-06 1993-05-01 Pfizer Derivados de 3-piperidino-1-cromanol y sus analogos y procedimiento para su preparacion
BR9106432A (pt) * 1990-05-10 1993-05-04 Pfizer Indolona neuroprotetora e derivados correlatos
EP0584192A1 (en) * 1991-04-18 1994-03-02 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
JP2731664B2 (ja) * 1992-04-09 1998-03-25 和男 今井 レール及びその製造方法
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1615861A (zh) * 1995-08-11 2005-05-18 美国辉瑞有限公司 （1s，2s）－1－（4－羟基苯基）－2－（4－羟基－4－苯基哌啶－1－基）－1－丙醇甲磺酸盐三水合物

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