JP2008501748A - ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規な置換されたピペリジン - Google Patents
ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規な置換されたピペリジン Download PDFInfo
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- GZNVGHYUTRINQH-UHFFFAOYSA-N CCCN(CC1)CCC1(C)c(cc(C(F)(F)F)cc1)c1Cl Chemical compound CCCN(CC1)CCC1(C)c(cc(C(F)(F)F)cc1)c1Cl GZNVGHYUTRINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
置換された4−フェニル−N−アルキルピペリジンのクラスに属する化合物が既に報告されている。これらの化合物中,いくつかはCNSにおいて不活性であり,いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性/ドーパミン作動性の混合された薬学的プロフィールを示し,いくつかはドーパミン受容体への高い親和性を有する完全な又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストである。
(式中,R6は4−アリール−4−ヒドロキシ置換ピペリジン部分を表し得る。)該化合物は,特に,CNS変性疾患の治療に有用である。
(式中,Zは4−アリール−4−ヒドロキシ置換ピペリジン部分を表し得る。)該化合物は,脳の5−HT1Aセロトニン受容体への親和性を有し,CNS疾患及び精神分裂病のような認識の機能障害の治療に有用である。
(式中,R5はOHから選択され,Ar1は置換されていてもよい)。該化合物は,NMDA受容体サブタイプの選択的遮断により,特に,CNS外傷,精神病及び神経組織変性疾病の治療に使用される。
Xは,特にCHであり,R1はOSO2CF3,OSO2CH3,SOR3,SO2R3,COR3,CN,NO2,CONHR3,CF3(但しXはCH又はCである),F,Cl,Br,I(R3は下記で定義されるものを表す)から成る群より選択され;
R2は,C1−C4アルキル,アリル,CH2SCH3,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチル,又は(CH2)−R4(R4は下記で定義されるものを表す)から成る群より選択され;
R3は,C1−C3アルキル,CF3又はN(R2)2から成る群より選択され;
R4は,C3−C6シクロアルキル,2−テトラヒドロフラン,3−テトラヒドロフランから成る群より選択される。
Xは,特にCHであり,R1はOSO2CF3,OSO2CH3,SOR7,SO2R7,COR7,CN,NO2,CONHR3,CF3,F,Cl,Br,I(R3は下記で定義されるものを表す),3−チオフェン,2−チオフェン,3−フラン,2−フランから成る群より選択され;
R2はF,Cl,Br,I,CN,CF3,CH3,OCH3,OH,NH2から成る群より選択され;
R3及びR4は,独立してH又はC1−C4アルキルであり,
R5は,C1−C4アルキル,アリル,CH2SCH3,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチル,又は(CH2)−R6から成る群より選択され;
R6は,C3−C6シクロアルキル,2−テトラヒドロフラン,3−テトラヒドロフランから成る群より選択され;
R7はC1−C3アルキル,CF3又はN(R4)2から成る群より選択される。
本発明の目的は,新規な薬学的に活性な化合物,特にドーパミン作動性スタビライザーとしての効果が増加したCNS中の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。
本発明は,遊離塩基又は薬学的に許容され得る塩類の形態の新規なピペリジン,該化合物を含有する医薬組成物,ドーパミン神経伝達物質である医薬品の製造及び治療における該化合物の使用に関する。
(式中,R1は,OSO2CF3,OSO2CH3,OCF3,OCHF2,SCF3,SCHF2,SOR4,SO2R4,COR4,CN,CF3,F,Cl,Br及びIから成る群より選択され;
R2はフェニル環の2−位又は4−位を占め;
R2が2−位を占める場合,R2はH,OH,NH2,F,Cl及びCH3から成る群より選択され;
R2が4−位を占める場合,R2はH,CN,CF3,OH,NH2,OR5,F,Cl,Br,I及びCH3から成る群より選択され;
R3は,炭素数1〜4のアルキル,アリル,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CH2CHF2,CH2CH2F,CH2CHF2,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,及び4,4,4−トリフルオロブチルから成る群より選択され;
R4は,炭素数1〜3のアルキル,CN,CF3及びCHF2から成る群より選択される。)
この化合物の範囲内に入る公知化合物は,
R1がトリフルオロメチルであり,R2が水素であり,且つR3がメチルであるもの,
R1がトリフルオロメチルであり,R2が4−クロロであり,且つR3がメチルであるもの,
R1はトリフルオロメチルであり,R2が4−フルオロであり,且つR3がn−プロピルであるものである。
(式中,R1は,OSO2CF3,OSO2CH3,OCF3,OCHF2,SCF3,SCHF2,SOR4,SO2R4,COR4,CN,CF3,F,Cl,Br及びIから成る群より選択され;
R2はフェニル環の2−位又は4−位を占め;
R2が2−位を占める場合,R2はH,OH,NH2,F,Cl及びCH3から成る群より選択され;
R2が4−位を占める場合,R2はH,CN,CF3,OH,NH2,OR5,F,Cl,Br,I及びCH3から成る群より選択され;
R3は,炭素数1〜4のアルキル,アリル,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CH2CHF2,CH2CH2F,CH2CHF2,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,及び4,4,4−トリフルオロブチルから成る群より選択され;
R4は,炭素数1〜3のアルキル,CN,CF3及びCHF2から成る群より選択される。)
*ED50評価において,最大の効果は,コントロールの350〜400%に限定された。**ED50評価において,最大の効果は,コントロールの200%に定められた。***N.d.決定されなかった;化合物が100μmol/kgの投与の後に十分な高いDOPACレベルに達しなかったので,ED50値を計算することができなかった。
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
2−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
4−[4−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[4−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)−2−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
2−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
2−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ジフルオロメトキシ)−4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
CNSにおけるドーパミン作動性の神経伝達が精神医学的及び神経学的疾病において妨げられる証拠が利用可能である。多くの例において,例えば精神分裂病,パーキンソン病,ハンチントン舞踏病,両極性障害及び痴呆において,ドーパミン受容体に対する拮抗作用又は競合作用に基づく薬物療法は有用であるが最適ではない。近年,効能を改善し,副作用を減少する目的で,ドーパミン受容体サブタイプ(Dl,D2,D3,D4,D5)に対する新規かつ選択的な化合物を見出すことに多くの努力がなされた。
本発明の化合物は,ドーパミンD2受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学効果(即ち,脳の皮質,線条体及び辺縁領域におけるドーパミン代謝物質DOPACの投与量依存的増加)を有する。本発明の化合物は,自発的な移動に対する抑制効果が全くないか,ほんの制限された程度である。ある条件の下では,それらは行動活性化を引き起こすことができる。行動活性化は制限されており,直接又は間接のドーパミン受容体アゴニストによって引き起こされた活動の顕著な増加に達しない。しかしながら,好ましい物質は,間接的なドーパミン作動性のアゴニストであるd−アンフェタミンによって引き起こされた活動の増加を減少させる。d−アンフェタミンによる治療の後の活動の増加はドーパミン過多のスタンダードモデルである(表4)。このモデルでは,ロコモーター活性の大きな増加を生じるのに十分に高い投与量でのd−アンフェタミンの全身投与によって,ドーパミン作動性の神経伝達が増加させられる。この活動過多に拮抗する化合物の能力はドーパミン作動性スタビライザープロフィールの一部である反ドーパミン作動性の特性を反映する。さらに,d−アンフェタミンの拮抗作用が引き起こす活動過多は,抗精神病活性の活動の標準分析として使用される(精神薬理学(Psychopharmacology) 4th Generation of progress 68章,793〜795頁参照)。
請求された発明は,主な特徴として,脳の中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。これらの化合物は,症状がドーパミン作動性機能によって影響され得るCNS疾病を治療するのに有用である。この主張を支持するものとして,下記の参考文献を参照されたい:
* 精神分裂病と精神病を支持するものとして,出願人は,精神薬理学 4th Generation of progress 26章,295〜301頁;を引用する;
*パーキンソン病(精神薬理学 4th Generation of progress 26章,295頁, 1479〜1482章);
*不安障害(精神薬理学 4th Generation of progress 21章,227及び237頁,111章,1317〜1318及び1320頁);
*気分障害(精神薬理学 4th Generation of progress 80章,921〜928頁)及び
*物質乱用(精神薬理学 4th Generation of progress 25章,283及び292頁,66章,759〜760頁,147章,1725頁(ナイゼル(Nisell)他," ラットの側坐核における浸透性ニコチン誘発ドーパミン放出(Systemic Nicotine-Induced Dopamine Release)は,腹側被蓋領域のニコチンレセプタにより調整される;シナプス(1994年)16:36〜44も参照).149章,1745〜1747及び1751〜1752頁)。優先的にヒトによって濫用される薬品は,自由に移動するラットの中脳辺縁系のシナプスドーパミン濃度を増大する,ジ・キアーラ他 Proc Natl Acad Sci(米国)85,5274,1938)。連想的学習の障害としての薬物中毒。側坐核,シェル/拡張扁桃体ドーパミンの役割 Ann N. Y. Acad Sci 877, 461, 1999年。
本発明の化合物は,スキーム1〜2で以下に概説されるように製造され得る。しかしながら,本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物は,先行技術に構造上関連する化合物について記載されているように製造してもよい。この反応は標準の方法1,2によって実行することができ,又は実施例に記載されたように実施することもできる。本願に記載された方法のための出発物質は公知であるか,又は商業的に入手し得る化合物から従来法によって容易に製造され得る。
スキーム1
スキーム2
1.総合的な有機変態:官能基調製の案内 リチャード シー. ラロック(Richard C. Larock)1999年10月22日Wiley-VCH, ISBN:0471190314
2.マーチの先進的有機化学(March's Advanced Organic Chemistry):反作用,メカニズム及び構造(第5版)。ミカエル ビー.スミス(Michael B. Smith),ジェリー・マーチ(Jerry March),2001年1月15日Wiley-Interscience, ISBN:0471585890
窒素下,−78℃で,乾燥したテトラヒドロフラン(70ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゼントリフルオライド(5.0g,20.5mmol)の溶液に,n−ブチルリチウム(ヘキサン9.0ml中の2.5M,22.5mmol)を滴下した。この混合物を1時間攪拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(30ml)中の新たに蒸留して得た4−プロピル−1−ピペリドン(2.6g,20.5mmol)の溶液を滴下した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し,その後室温にした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),ろ過し,蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製して,標記化合物(2.8g,45%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点175〜177℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,5),276(bp),258(35),191(21),185(17)。
アセトニトリル(40ml)中の4−[クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.5g,1.79mmol)及び炭酸カリウム(0.62g,4.47mmol)の混合物に,1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.17ml,1.79mmol),及びヨウ化ナトリウムの小さな結晶を添加し,この混合物を還流下で15時間加熱した。この混合物を室温に冷却し,水(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物(0.41g,70%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点181〜183℃。MSm/z(相対強度,70eV)337(M+,1),294(29),292(bp),274(72)201(29)。
実施例1による製造:3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(5.0g,20.6mmol),テトラヒドロフラン(50ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン9.0ml中の2.5M,22.5mmol),4−エチル−1−ピペリドン(2.6g,20.6mmol)。収量:4.0g。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点177〜180℃。MSm/z(相対強度,70eV)291(M+,18),277(15),276(bp),258(37),191(27)。
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.31g,1.18mmol),炭酸カリウム(0.3g,2.17mmol),アセトニトリル(20ml),1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.11ml,1.3mmol)。収量:(0.29g,76%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点159〜160℃。MSm/z(相対強度,70eV)321(M+,3),277(13),276(bp),258(24)191(9)。
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.31g,1.18mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.3g,2.9mmol),ブロモブタン(0.16ml,1.3mmol)。収量:0.26g,70%。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点138℃。MSm/z(相対強度,70eV)319(M+,6),277(14),276(bp),258(23)185(9)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−オール(0.43g,1.75mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.59g,4.3mmol),ヨードプロパン(0.15ml,1.9mmol)。収量:0.29g,57%。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点181〜183℃。MSm/z(相対強度,70eV)289(M+,2),287(M+,4),260(64),258(bp)240(33)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−オール(0.44g,1.81mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.5g,3.6mmol),1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.17ml,2.0mmol)。収量:0.3g,54%。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した。融点135〜137℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,1),303(M+,1),260(63),258(bp)240(31)。
実施例2による製造:4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.4g,1.52mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol),ヨードプロパン(0.18ml,1.82mmol)。収量:0.31g,67%。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点179〜181℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,5),276(bp),258(52),256(23),185(50)。
実施例2による製造:4−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.5g,1.93mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.53g,3.8mmol),1−ブロモブタン(0.20ml,2.1mmol)。収量:0.48g,79%。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点197〜198℃。MSm/z(相対強度,70eV)315(M+,7),272(bp),254(48),181(38),169(25)
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.02g,0.076mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol,2−ヨードブタン(0.009ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)319(M+,2),290(72),191(28),177(14),56(bp)。
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.02g,0.076mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),2−ブロモプロパン(0.008ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,5),290(79),191(30),163(18),56(bp)。
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.02g,0.076mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(0.010ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)359(M+,20),276(bp),258(39),191(21),152(19)。
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.02g,0.076mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1−ブロモ−3−フルオロプロパン(0.010ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)323(M+,2),276(34),191(15),116(17),42(bp)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(0.02g,0.081mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),ヨードエタン(0.007ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)275(M+,14),274(M+,bp),260(67),258(bp),240(23),173(9)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(0.02g,0.081mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),ブロモブタン(0.009ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)303(M+,2),302(M+,4),260(65),258(bp),242(18),240(27)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(0.02g,0.081mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.009ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)303(M+,1),302(M+,2),260(63),258(bp),242(19),240(29)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(0.02g,0.081mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(0.010ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)343(M+,10),341(M+,15),260(52),258(82),152(54),42(bp)。
実施例2による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(0.02g,0.081mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1−ブロモ−3−フルオロプロパン(0.010ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)307(M+,4),305(M+,8),260(63),258(bp),242(20),240(29)。
実施例1による製造:1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(5.0g,25.9mmol),テトラヒドロフラン(50ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン11.4ml中の2.5M,28.5mmol),4−プロピル−1−ピペリドン(3.9ml,25.9mmol)。収量:6.43g。MSm/z(相対強度,70eV)255(M+,4),226(bp),208(32),141(17),127(16)。
乾燥したテトラヒドロフラン(30ml)の中の1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.22g,6.77mmol)の溶液に,窒素下,−78℃で,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン3.0ml中の2.5M,7.45mmol)を滴下した。この混合物を1時間攪拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(20ml)中の新しく蒸留して得た4−プロピル−1−ピペリドン(0.96g,6.77mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を30分間,−78℃で撹拌し,続いて室温にした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),ろ過し,蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製し,標記化合物(0.83g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)321(M+,5),293(14),292(bp),274(25),207(10)。
窒素下,乾燥したジエチルエーテル(30ml)中の1,2−ジブロモエタンで活性化されたマグネシウム(0.5g,20.5mmol)の混合物に,乾燥したジエチルエーテル中の5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(5.0g,20.5mmol)の溶液を滴下した。この混合物を還流下で1時間加熱し,乾燥したジエチルエーテル(50ml)中の4−Boc−1−ピペリドン(4.9g,24.6mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を5分間撹拌し,塩化アンモニウム水溶液(100ml,飽和)を添加した。残留物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),ろ過し,蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,1:1)で精製し,標記化合物(5.0g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)363(M+,11),306(29),290(94),289(bp),245(64)。
メチレンクロライド(30ml)中の4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(4.25g,11.7mmol)の溶液に,トリフルオロ酢酸(4ml)を添加し,この溶液を室温で20時間撹拌した。1Mの水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を添加し,水相をメチレンクロライド(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),ろ過し,蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)で精製し,標記化合物(1.28g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)263(M+,9),245(59),244(29),163(20),56(bp)。
製造例1による:マグネシウム(0.51g,20.9mmol),ジエチルエーテル(20ml),5−ブロモ−2−メチルベンゾトリフルオライド(5.0g,20.9mmol),4−Boc−1−ピペリドン(5.0g,25.1mmol)。収量:7.4g。MSm/z(相対強度,70eV)359(M+,1),286(11),287(13),241(10),57(bp)。
製造例2による:第三ブチル4−[4−メチル−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(5.5g,15.3mmol,メチレンクロライド(30ml),トリフルオロ酢酸(4.5ml)。収量:1.97g。MSm/z(相対強度,70eV)259(M+,14),241(84),240(43),187(19),56(bp)。
製造例1による:マグネシウム(0.47g,19.3mmol),ジエチルエーテル(20ml),5−ブロモ−2−クロロベンゾトリフルオライド(5.0g,19.3mmol),4−Boc−1−ピペリドン(4.6g,23.1mmol)。収量:4.3g。MSm/z(相対強度,70eV)379(M+,1),306(19),305(17),261(11),57(bp)。
製造例2による:第三ブチル4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(4.3g,11.3mmol),メチレンクロライド(30ml),トリフルオロ酢酸(4.5ml)。収量:1.4g。MSm/z(相対強度,70eV)279(M+,28),263(38),262(30),261(bp),260(52)。
実施例1による:3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(2.6g,10.6mmol),テトラヒドロフラン(60ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン4.6ml中の2.5M,11.5mmol),4−boc−1−ピペリドン(2.1g,10.6mmol)。収量:3.1g。MSm/z(相対強度,70eV)363(M+,2),290(18),289(31),245(14),57(bp)。
製造例2による:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.1g,8.5mmol),メチレンクロライド(20ml),トリフルオロ酢酸(2ml)。収量:0.62g。MSm/z(相対強度,70eV)263(M+,22),245(96),244(44),191(25),56(bp)。
実施例1による:1−ブロモ−2,3−ジクロロベンゼン(1.0g,4.4mmol),テトラヒドロフラン(40ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン1.9ml中の2.5M,4.8mmol),4−boc−1−ピペリドン(0.9g,4.4mmol)。収量:0.7g。MSm/z(相対強度,70eV)347(M+,1),345(M+,2),273(17),271(24),57(bp)。
製造例2による:第三ブチル4−(2,3−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.0g,8.7mmol),メチレンクロライド(50ml),トリフルオロ酢酸(10ml)。収量:0.88g。MSm/z(相対強度,70eV)246(M+,8),245(14),212(34),210(bp),192(67)。
行動活性化を,オムニテックディジスキャン(Omnitech Digiscan)アナライザー及びディジタルインターフェースボード(NB DIO-24,ナショナルインストゥルメンツ(National Instruments)米国)を備えたアップルのマッキントッシュコンピューターに接続された8つのディジスキャン(Digiscan)活動モニター(RXYZM(16)TAO,オムニテックエレクトロニクス(Omnitech Electronics),コロンブス,オハイオ州,米国)を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム(W×L=40cm×40cm)から成る。行動活性化の測定中,ラットを透明なアクリルのかご(W×L×H 40×40×30cm)に入れ,続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは,赤外線フォトビームセンサーを三列を備え,各列は16のセンサーから成る。2列は,かごの床の前面及び側面に沿って90°の角度で置かれた。また,第三の列は垂直の活動を測定するために床から10cm上に置かれた。フォトビームセンサーは2.5cm間隔で置かれた。各活動モニターは,弱いハウス光(house light)及びファンを含む同一の音と光を減少させた箱に備え付けた。
行動活動セッションの後,ラットを断頭し,それらの脳を速やかに取り出し,氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部,線条体,前頭皮質,及び残りの半球状の部分を解剖し,冷凍した。続いて,各脳部分を,モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して解析した。
実験は,動脈及び静脈のカテーテルの注入の24時間後に実行される。試験化合物は1つのグループ当たりn=3で,経口投与により12.5μmol/kgで,又は,静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により5μmol/kgで投与される。そして,試験化合物の投与後,6時間,3,9,27,60,120,180,240,300,及び360分に,動脈血サンプルを採取する。経口投与の生物学的利用能は,各ラットについて静脈内投与後に得られたAUC(曲線の下の面積)に対する経口投与後に得られたAUCの比率として計算された。パラメーターAUCは下記によって計算された:AUC:log/linear Trapezoidal法により計算された,時間0から最後の濃度測定(Clast.)までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
ラット肝臓ミクロソームを,フォーリン(Forlin) (1980年) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430に記載された方法に,小さな修正を加え,単離した。(例えばホモジネーションの前に0.15MのKClを含む0.1mNa/K*PO4バッファー,pH7.4(バッファー1)を肝臓1g当たり3mL添加し,ホモジネートを15分ではなく20分間遠心分離にかけ,上澄みを105.000gではなく100.000gの超遠心分離にかけ,超遠心分離からのペレットを,肝臓1g当たり1mLのバッファー1中の20%v/v87%グリセリンに再懸濁した。
クレスピ シー エル(Crespi C L)及びディーエム ストレッサー(DM Stressser)(2000年)。薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング−薬物相互作用 J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331
フローリン エル.(1980年)Clophen A50の効果,異なる年令及び性別のニジマス(salmo gairdneri)の3-メチルコラントレン (methylcholantrene),プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai) Tox Appl Pharm.54(3) 420-430
レンウィック,アーベー(Renwick, AB)他(2001年)ヒト肝臓CYPイソフォームによる2,5-ビス(トリフルオロメチル)-7-ベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルクマリンの代謝:CYP3A4へのの選択性の証拠 Xenobiotica 31(4):187-204
Claims (29)
- 次式1の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩。
(式中,R1は,OSO2CF3,OSO2CH3,OCF3,OCHF2,SCF3,SCHF2,SOR4,SO2R4,COR4,CN,CF3,F,Cl,Br及びIから成る群より選択され;
R2はフェニル環の2−位又は4−位を占め;
R2が2−位を占める場合,R2はH,OH,NH2,F,Cl及びCH3から成る群より選択され;
R2が4−位を占める場合,R2はH,CN,CF3,OH,NH2,OR5,F,Cl,Br,I及びCH3から成る群より選択され;
R3は,炭素数1〜4のアルキル,アリル,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CH2CHF2,CH2CH2F,CH2CHF2,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,及び4,4,4−トリフルオロブチルから成る群より選択され;
R4は,炭素数1〜3のアルキル,CN,CF3及びCHF2から成る群より選択される。
ただし,
R1がトリフルオロメチルであり,R2が水素であるとき,R3はメチルではなく,
R1がトリフルオロメチルであり,R2が4−クロロであるとき,R3はメチルではなく,
R1はトリフルオロメチルであり,R2が4−フルオロであるとき,R3はn−プロピルではない。 - R1が,OSO2CF3,OSO2CH3,SO2CF3,COCH3,CN,CF3及びOCF3から成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- R1が,F,Cl及びCF3から成る群より選択される請求項1記載の化合物。
- R2が,F又はClから成る群より選択される請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R3が,n−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2が,フェニル環の2−位を占める請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2がF及びClから成る群より選択され,R3がn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 下記から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
2−フルオロ−4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
4−[4−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[4−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)−2−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン−4−オール
2−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
1−エチル−4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
4−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
2−(ジフルオロメトキシ)−4−(4−ヒドロキシ−1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ジフルオロメトキシ)−4−(1−エチル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル - 下記式1のピペリジン化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩の,CNSの疾病を治療するための薬学的に活性な製剤の製造における使用。
(式中,R1は,OSO2CF3,OSO2CH3,OCF3,OCHF2,SCF3,SCHF2,SOR4,SO2R4,COR4,CN,CF3,F,Cl,Br及びIから成る群より選択され;
R2はフェニル環の2−位又は4−位を占め;
R2が2−位を占める場合,R2はH,OH,NH2,F,Cl及びCH3から成る群より選択され;
R2が4−位を占める場合,R2はH,CN,CF3,OH,NH2,OR5,F,Cl,Br,I及びCH3から成る群より選択され;
R3は,炭素数1〜4のアルキル,アリル,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CH2CHF2,CH2CH2F,CH2CHF2,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,及び4,4,4−トリフルオロブチルから成る群より選択され;
R4は,炭素数1〜3のアルキル,CN,CF3及びCHF2から成る群より選択される。 - R1が,OSO2CF3,OSO2CH3,SO2CF3,COCH3,CN,CF3及びOCF3から成る群より選択される請求項8記載の使用。
- R1が,F,Cl及びCF3から成る群より選択される請求項8記載の使用。
- R2が,F又はClから成る群より選択される請求項8〜10のいずれかに記載の使用。
- R3が,n−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項8〜11のいずれかに記載の使用。
- R2が,フェニル環の2−位を占める請求項8〜12のいずれかに記載の使用。
- R2がF及びClから成る群より選択され,R3がn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項8〜13のいずれかに記載の使用。
- 計算されたオクタノール/水分配係数値が1.0より高い請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物及び1種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- CNSの疾病を治療するための請求項16記載の医薬組成物。
- パーキンソン病,パーキンソニズム,運動障害(L−DOPAが引き起こす運動障害を含む),失調症,チック,振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 気分及び不安障害,うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 自閉症スペクトル疾病,ADHD,脳性麻痺,ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性障害,及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 睡眠障害,性的疾病,食欲異常,肥満,及び頭痛,及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 精神的外傷,炎症,感染,新生物,血管,低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷,又は外因性の化学品(ここで,外因性の化学品は,乱用物質,医薬化合物,環境毒素から成る群から選択される)に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能,認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項16記載の医薬組成物。
- 物質乱用に関連する障害の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病,又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項16記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜7のいずれか記載の化合物を,CNSの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むCNSの障害の治療方法。
- 請求項17〜26の1又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項27記載の方法。
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