MX2008004603A - Fenil-piperidinas 3,5-disustituidas como moduladores de neurotransmision de dopamina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que tienen efectos terapéuticos contra trastornos del sistema nervioso central, y en particular a fenilpiperidinas sustituidas de la formula (I) (ver fórmula (I)) en donde R es como se definióen la presente.

Description

FENIL-PIPERIDINAS 3 , 5-DISUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE NEUROTRANSMISION DE DOPAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos moduladores de neurotransmisión de dopamina, y más específicamente a nuevas fenil-piperidinas disustituidas, y uso de las mismas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dopamina es un neurotransmisor del cerebro. Desde su descubrimiento, hecho en los años 50, la función de la dopamina en el cerebro ha sido extensamente explorada. Hasta la fecha, está bien establecido que la dopamina es esencial en varios aspectos de la función cerebral incluyendo funciones motoras, cognitivas, sensoriales, emocionales y autónomas (por ejemplo, regulación de apetito, temperatura corporal, sueño) . Así, la modulación de la función dopaminérgica podría ser benéfica en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que afectan las funciones cerebrales. De hecho, los fármacos que actúan, directa o indirectamente, en los receptores de dopamina centrales se usan comúnmente en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, mal de Parkinson y esquizofrenia. Sin embargo, los farmacéuticos dopaminérgicos actualmente disponibles pueden tener severos efectos secundarios. Por ejemplo, se sabe que los antagonistas de dopamina inducen REF. : 190116 efectos secundarios tanto motores (efectos laterales extrapiramidales ; PES) como mentales (por ejemplo, anhedonia, disforia y deterioro de cognición) , y se sabe que los agonistas dipaminérgicos inducen discinesias y psicosis (Goodman and Gilman' s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed . /Mc.Graw-Hill , E.ü.A. capitulo 18, p. 407-416, capitulo 22, p. 509-512, p. 515-516). Un enfoque adoptado por muchos investigadores para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios de farmacéuticos dopaminérgicos , es el de desarrollar nuevos ligandos del receptor de dopamina con selectividad en subtipos de receptores de dopamina específicos o con selectividad regional. Otra clase más de compuestos que actúan a través de los sistemas de dopamina del cerebro son los estabilizadores dopaminérgicos, los cuales han mostrado ser útiles en el tratamiento de trastornos tanto neurológicos como psiquiátricos (A. Ekesbo, PhD Thesis, Uppsala University, Suecia: Functional consequences of dopaminergic degeneration; clinical and experimental studies using a novel stabilizer of dopaminergic systems: Ekesbo et al., (-)-OSU6162 inhibits levodopa-induced dyskinesias in a monkey model of Parkinson' s disease, Neuroreport, 8, 2567, 1997; Tedroff et al. Long-lasting Improvement in motor function following (-)-OSU6162 in a patient with Huntington' s disease. Neurology, 22 ; 53 : 1605-6, 1999; Gefvert O. et al, (-)-OSU6162 induces a rapid onset of antipsychotic effect after a single dose. A double-blind placebo-controlled pilot study. Scandinavian Society for Psychopharmacology, 41st Annual Meeting, Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry 54/2 93-94, Abril 2000: Carlsson et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 2001; Carlsson et al. Current Medicinal Chemistry, 11, 267, 2004). Otro compuesto dopaminérgico, el cual ha sido referido como un estabilizador del sistema de dopamine-serotonina, asi como un agonista de receptor DA D2 parcial, es el recientemente lanzado compuesto antisicótico aripiprazol (Burris et al., Pharm. Exp. Ther. Vol. 302, 381, 2002). Más aún, compuestos mencionados como estabilizadores dopaminérgicos han sido descritos en WO01/46145, WO01/46146, Pettersson et al. The development of ACR16. A new class of dopaminergic stabilizers. Society for Neuroscience 32nd Annual Meeting, Abstract 2002, vol. 28 part 1 1028, Orlando USA 2002; y Nyberg et al., Efficacy and tolerability of the new dopamine stabilizer ACR16 a randomized placebo-controlled add-on study in patients with schizophrenia 12th BIENNIAL WINTER WORKSHOP ON SCHIZOPHRENIA, 7-13 febrero 2004, Davos, Suiza. Los efectos farmacológicos típicos que son característicos para los estabilizadores dopaminérgicos como los descritos en WO01/46145, WO01/46146 y Pettersson et al. 2002 pueden resumirse como: 1) cambio incrementado de la dopamina en las áreas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de mamíferos; 2) ninguno o efectos de comportamiento sólo débiles en ratas tratadas de otra manera y 3) inhibición de efectos de comportamiento inducida por psicoestimulantes o compuestos psicotomiméticos de la rata. En la presente invención esto se conoce como un perfil estabilizador dopaminérgico . Se sabe que ciertos compuestos farmacéuticamente activos que se usan en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos (especialmente compuestos antipsicóticos y antidepresivos) pueden tener efectos indeseables en los canales de potasio cardíacos que están implicados en la repolarización eléctrica de células cardíacas, conocidos comúnmente como canales de hERG (un canal de potasio dependiente de voltaje codificado por gen relacionado con éter-a-go-go humano) o canales de IKr (corriente de potasio rectificadora retrasada de activación rápida) . Los fármacos que bloquean estos canales pueden inducir arritmia ventricular (Torsade de Pointes, TdP) , llevando a muerte repentina en sujetos de otra manera saludables. La indicación de que un fármaco podría tener efectos indeseables en repolarización cardíaca se observa a través de la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, el cual se considera que es un marcador sustituto para riesgo de TdP. Un número de fármacos han sido retirados del mercado debido a efectos secundarios inaceptables relacionados con arritmia cardiaca (J. Cárdiovasc. Electrophysiol . 15, 475, 2004; Eur. J. Pharm. , 450, 37, 2002; Cardiovascular Research, 58, 32, 2003) . Esta invención se refiere al campo de tratamiento de mamíferos que sufren de trastornos del sistema nervioso central (SNC) en los cuales los síntomas pueden ser afectados por funciones dopaminérgicas, en donde el tratamiento comprende administrar al mamífero una cantidad de un nuevo tipo de compuesto, con un perfil estabilizador dopaminérgico . Además, los compuestos presentan baja afinidad en los canales de potasio cardíaco, reduciendo el riesgo de serios efectos cardíacos secundarios. Los compuestos que pertenecen a la clase de 4- ( fenil ) -N-alquil-piperidinas sustituidas han sido reportados previamente. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el SNC, algunos presentan perfiles farmacológicos serotonérgicos o serotonérgicos/dopaminérgicos mixtos en tanto que otros son agonistas o antagonistas del receptor de dopamina completos o parciales con alta afinidad por receptores de dopamina. Se conoce un número de derivados de 4-fenilpiperidina . EP0369887 describe 4-(meta-trifluorometilfenil ) -1, 2,3,, 6-tetrahidropiridinas sustituidas para el tratamiento de ansiedad. WO00/03713 describe un método para el tratamiento de esquizofrenia y otras disfunciones del sistema de dopamina usando l-metil-4-fenil-1,2,3, 6-tetrahidropiridinas sustituidas . Glennon et al. (patente de E.U.A. 6,057,371) reclaman un método para tratar trastorno del SNC asociado con el receptor sigma, que comprende la administración de arilaminas, incluyendo arilpiperidinas , las cuales son ya sea no sustituidas o mono-sustituidas en el anillo arilo. Los compuestos exhiben una alta afinidad de unión con respecto al receptor sigma. WO 91/095954 indica que el término "alta afinidad" intenta significar un compuesto que exhibe una IC50 de menos de 100 nM en el ensayo contra 3H-DTG descrito en eber et al. Proc. Nati. Acad. Sci. (E.U.A.) 83: 8784-8788). Específicamente, WO 91/095954 describe composiciones que se refieren a "el descubrimiento de que ciertos derivados de fenilalquil-amina, aminotetralina , piperazina , piperidina y relacionados tienen alta unión al receptor sigma e inesperadamente baja unión para los receptores de PCP y DA" (véase página 11, renglones 33-36) . WO 91/095954 y WO 93/00313 requieren ambos que los compuestos tengan una alta afinidad de unión al receptor sigma y no describen que los compuestos sean farmacológicamente activos en ausencia de afinidad al receptor sigma. Además, estudios clínicos que investigan las propiedades de ligandos del receptor sigma en pacientes esquizofrénicos no han generado evidencia de actividad antisicótica, ni actividad en ningún otro trastorno del sistema nervioso central. Dos de los antagonistas del receptor sigma selectivos más extensamente estudiados, BW234U (Rimcazole) y BMY14802, han fallado ambos en estudios clínicos en pacientes esquizofrénicos (Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Ge irtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40) . W097/23216 describe análogos de piperidina 4- sustituidos con la fórmula: en la cual R5 puede seleccionarse de OH, y Arl puede ser sustituido. Estos compuestos se usan para tratar trauma de SNC, psicosis y trastornos neurodegenerativos, entre otros, a través del bloqueo selectivo de subtipos de receptor NMDA. US 4485109 describe compuestos de la fórmula: los cuales se usan como agentes psicoterapéuticos , particularmente como antidepresivos.

EP 1177792 describe, entre otros, compuestos con la estructura : que tienen actividad dopaminérgica - particularmente como ligandos del receptor D4- y útiles para el tratamiento de trastornos de búsqueda de novedad. 098/51668 describe derivados de piperidina sustituidos de la fórmula: los cuales poseen propiedades como neurotransmisor de monoamina, es decir, inhibidores de reabsorción de dopamina, serotonina y noradrenalina . Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de mal de Parkinson, depresión, pseudodemencia, obesidad, narcolepsia, adicción y/o abuso de drogas, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, demencia senil o disfunciones de la memoria. Además, se sabe que los compuestos con las fórmulas II (WO01/46145) y III (WO01/46146) poseen propiedades estabilizadoras dopaminérgicas .

Fórmula En la fórmula I: X es, entre otros, CH, Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, SOR3, S02R3, COR3, CN, N02, CONHR3, CF3 (con la afección de que X sea CH o C) F, Cl, Br, I (en donde R3 es como se especifica abajo) ; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alilo, CH2SHC3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluoropropilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo o -(CH2)-R4 (en donde R4 es como se especifica abajo); R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci-C3, CF3 o N(R2)2; R4 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C6, 2-tetrahidrofurano, 3-tetrahidrofurano . En la fórmula II: X es, entre otros, CH, Ri se selecciona del grupo que consiste en OS02CF3, OS02CH3, SOR7, S02R7, COR , CN, N02, CONHR3, CF3, F, Cl, Br, I (en donde R3 es como se especifica abajo) , 3-tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano; R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH, NH2 R3 y R son independientemente H o alquilo de C1-C4 R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alquilo, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CH3, 3,3,3-trifluoropropilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo o -(CH2)-R6; R6 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C6, 2-tetrahidrofurano, 3-tetra-hidrofurano . R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Cx-C3, CF3 o N(R4)2. Sin embargo, ni WO01/46145 (fórmula I) ni WO01/46146 (fórmula II) describen datos farmacológicos para la 3,5-disustitución en el anillo fenilo descrita en la presente invención. La siguiente estructura se conoce como un ejemplo de síntesis en WO01/46146 (ejemplo 44 4- [ 3-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil-] 1-propilpiperidina ) .

Ejemplo 44 en WO01/46146 Además, no hay guía ni en WO01/46145 (fórmula I) ni en O01/46146 (fórmula II) de cómo obtener potentes estabilizadores dopaminérgicos . Permanece la necesidad por nuevos compuestos farmacéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central, que tengan potencia incrementada como estabilizadores dopaminérgicos. También es deseable que cualquiera de estos compuestos farmacéuticamente activos tenga propensión reducida a efectos secundarios, particularmente con respecto a arritmia cardiaca . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que tengan potencia incrementada como estabilizadores dopaminérgicos (véase tabla 1, columna 1) con una baja propensión a bloquear el canal hERG (véase tabla, 1, columna 2) . Estos compuestos tienen ventajas particulares con respecto a efectos secundarios reducidos, particularmente efectos secundarios cardiacos. La 3, 5-disustitución en la presente invención mejora sorprendentemente la potencia y eficacia en comparación con patrones de sustitución alternativos (por ejemplo, 3,4-disustitución en la cual la posición 4 es halógeno) o monosustituido (posición 3). Además los compuestos de la presente invención presentan afinidad más baja para el canal 1 hERG en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Las sustancias de acuerdo con la presente invención han sido probadas biológicamente en la rata en donde se ha encontrado que actúan de preferencia en sistemas dopaminérgicos del cerebro. Tienen efectos en los índices bioquímicos del cerebro con las características típicas de los antagonistas de dopamina . Sin embargo, las sustancias de acuerdo con la invención no muestran efectos inhibidores de la locomoción espontánea sobre una amplia gama de dosis. Además, las sustancias de acuerdo con la invención pueden inducir una ligera activación del comportamiento, en particular cuando la actividad locomotora de línea base es baja. Sin embargo, las sustancias de la presente invención inhiben la activación de comportamiento inducida por psicoestimulantes y psicotomiméticos . Las sustancias de acuerdo con la presente invención presentan baja potencia para inhibir el canal hERG, según se mide por IC50 en un ensayo IC (para detalles véase la sección experimental), indicando un bajo riesgo para la prolongación del intervalo QT y arritmia en el hombre. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas piperidinas en forma de base libre o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos en la fabricación de farmacéuticos que son neurotransmisores de dopamina y terapia. De manera más precisa, la presente invención se refiere a compuestos de piperidina de la fórmula 1: en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C3 y alilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades particulares R se selecciona del grupo que consiste en N-propilo y etilo. Un aspecto más de la invención se refiere a un método para tratar trastornos del sistema nervioso central al administrar una cantidad terapéuticamente activa de los compuestos de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un mamífero, incluyendo el hombre, que sufra de un trastorno del sistema nervioso central. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar cualquier trastorno listado en la presente, al administrar una cantidad terapéuticamente activa de los compuestos de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un mamífero, incluyendo humanos, que sufra del trastorno. La inclusión de dos sust ituyentes en el anillo arilo de estos compuestos -uno en la posición 3 (meta 1) y el otro en la posición 5 (meta 2)-incrementa su potencia para modular la neur o t ran smi s i ón de dopamina. El incremento sin precedentes en la potencia de estos compuestos 3,5-di su s t i t ui do s en comparación con los mono - su s t i tu ido s o los compuestos 3 , 4-disustituidos se ilustra en la tabla 1. Además, la 3 , 5 -di s u s t i t uc i ón en la presente invención se encuentra que reduce los efectos secundarios que se refieren a arritmia cardíaca, según se mide por el efecto de estos compuestos en el canal de potasio hERG (Rapid Ice) . La reducción sin precedentes en los efectos secundarios de estos compuestos sustituidos se ilustra en la tabla 1. Tabla 1: Efectos de los compuestos en la presente invención en la reducción de hiper-locomoción inducida por anfetamina (valores ED50 estimados) y afinidad para el canal iónico hERG (valores IC50). Ejemplos comparativos de la técnica anterior también se incluyen. Para métodos y cálculos estadísticos véanse las pruebas adjuntas.

* Efectos de los compuestos de la presente invención en la reducción de hiper-locomoción inducida por anfetamina. Los ejemplos comparativos de la técnica anterior también se incluyen. Para métodos y cálculos estadísticos véanse las pruebas adjuntas.

Una observación importante es que la presencia de los sustituyentes F y S02CH3 en las posiciones meta 1 y meta 2 en el anillo fenilo mejoran la eficacia y potencia del estabilizador dopaminérgico en comparación con la mono- o 3,4-disustitución (por ejemplo, el ejemplo 6 de WO01/46145 y ejemplo 9 de O01/46146), pero reduce también la afinidad para el canal hERG. Este resultado no se hubiera predicho como una regla general. Un propósito de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos para uso terapéutico, y más precisamente compuestos para la modulación de sistemas dopaminérgicos en el cerebro de mamíferos, incluyendo el cerebro humano. De preferencia estos compuestos tienen efectos secundarios reducidos con respecto a la inhibición de canal de potasio cardíaco. Otro propósito de la invención es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de administración oral . Las estructuras sustituidas que se prefieren son: l-etil-4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] piperidina 4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4-[3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil] piperidina Los compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención poseen propiedades moduladoras de dopamina y son útiles para tratar numerosos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psiquiátricos como neurológicos . Particularmente, los compuestos y sus composiciones farmacéuticas pueden usarse en el tratamiento de trastornos del SNC en donde el sistema dopaminérgico sea disfuncional debido a causas directas o indirectas. Los compuestos y «.composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse para mejorar todas las formas de psicosis, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes asi como trastornos psicóticos inducidos por fármaco y trastorno bipolar. También se pueden usar en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en psicosis y halucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas . Trastornos de estado de ánimo y ansiedad, incluyendo depresión y enfermedad obsesivo-compulsiva también pueden tratarse con los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención . Los compuestos con efectos moduladores en los sistemas dopaminérgicos también se pueden usar para mejorar funciones cognitivas en el tratamiento de alteraciones emocionales relacionadas con envejecimiento, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, demencia y deterioro cognitivo relacionado con la edad) y trastornos del desarrollo (tales como trastornos de espectro de Autismo, ADHD, Parálisis Cerebral, síndrome de Gilíes de la Tourette) asi como después de lesión cerebral. Esta lesión cerebral puede ser inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en donde los químicos exógenos se seleccionan del grupo que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos y toxinas ambientales. Los compuestos y su composición farmacéutica son útiles para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de alimentación, obesidad y dolores de cabeza así como otros dolores y afecciones caracterizadas por tono muscular incrementado. También se pueden usar en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer o trastornos de demencia relacionados. Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención se pueden usar también en trastornos de comportamiento normalmente diagnosticados primero en la infancia, niñez o adolescencia así como en trastornos de control de impulsos. También se puede usar para tratar trastornos de abuso de sustancias así como trastornos caracterizados por el mal uso de alimentos. Las indicaciones neurológicas incluyen el uso de los compuestos y sus composiciones para mejorar función mental y motora en mal de Parkinson, discinesias (incluyendo discinesias inducidas por L-DOPA) , y en síndromes Parkinsonianos relacionados. También se pueden usar para reducir tics y temblor de orígenes diferentes. Más aún, se pueden usar para aliviar dolor en afecciones caracterizadas por tono muscular incrementado. También se pueden usar en el tratamiento de enfermedad de Huntington y otros trastornos en movimiento así como trastornos de movimiento inducidos por drogas. Los trastornos de piernas inquietas y trastornos relacionados así como narcolepsia también se pueden tratar con compuestos de acuerdo con la invención. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula 1 como el mostrado arriba en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C3 y alilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de preparaciones farmacéuticamente efectivas para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central. El trastorno del sistema nervioso central puede ser uno o más de los trastornos descritos arriba. En modalidades particulares del uso, R se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo. Los compuestos de acuerdo con la presente invención han mostrado presentar un perfil estabilizador dopaminérgico con potencia mejorada (tabla 1) . Tienen efectos en índices bioquímicos en el cerebro con las características distintivas de los antagonistas de dopamina, por ejemplo, produce incrementasen las concentraciones de metabolitos de dopamina. En el ejemplo 1 de rata se incrementa el ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) en el cuerpo estriado a 318% del control a 100 pmol/kg, s.c. El ejemplo 2 incrementa DOPAC a 292% a 100 µ?t???/kg s.c. Los compuestos de esta invención no muestran efectos en la locomoción espontánea sobre una amplia gama de dosis (1-100 mol/kg s.c. ) . En algunos casos, en particular cuando la actividad de línea de base es baja, pueden inducir una ligera activación de comportamiento. La activación de comportamiento está limitada, no alcanzando los profundos incrementasen actividad inducidos por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos. Por otro lado, las sustancias que se prefieren reducen el incremento en actividad inducido por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, d-anfetamina y congéneres (tabla 1) . Así, los compuestos de esta invención muestran un perfil estabilizador dopaminérgico con potencia mejorada o conservada (tabla 1) en comparación con compuestos de la fórmula I y II. Además, un patrón de sustitución específico redujo la potencia para inhibir el canal hERG. Dada la implicación de la dopamina en una amplia variedad de funciones del SNC y las desventajas clínicas de los farmacéuticos actualmente disponibles que actúan en sistemas de dopamina, la nueva clase de moduladores dopaminérgicos presentada en esta invención puéde proporcionar compuestos dopaminérgicos superiores a los actualmente conocidos en el tratamiento de varios trastornos relacionados con disfunciones del SNC, en términos de eficacia así como efectos secundarios reducidos. Los compuestos de la presente invención también ha mostrado presentar estabilidad metabólica alta en microsomas de hígado de rata medida como el cambio en 15 minutos (ejemplo 1, 5%, ejemplo 2, 0%) y alta biodisponibilidad oral en rata, ejemplificada por el ejemplo 2 (alrededor de 85%) . Estos compuestos son entonces adecuados para la preparación de farmacéuticos oralmente administrados. No hay guía en la técnica anterior de cómo obtener compuestos con este efecto en el comportamiento y sistemas de dopamina en el cerebro . Farmacología Está disponible evidencia de que la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC es alterada en enfermedades psiquiátricas y neurológicas . En algunos casos, por ejemplo en esquizofrenia, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar y en demencia, las farmacoterapias a base de antagonismo o agonismo en los receptores de dopamina son útiles, pero no óptimas. En años recientes se han hecho muchos esfuerzos por encontrar compuestos nuevos y selectivos para los subtipos de receptor de dopamina (DI, D2, D3, D4 y D5) con el propósito de mejorar la eficacia y reducir efectos secundarios. La presente invención ofrece otro principio para terapéuticos nuevos con base en interacciones con el sistema de dopamina. La invención proporciona compuestos que tienen, como su principal característica, efectos estabilizadores en el sistema dopaminérgico del cerebro. Descripción de modelos animales usados en la invención Los compuestos de acuerdo con la invención tienen efectos en la neuroquímica cerebral similares a los antagonistas de los receptores de dopamina D2 (es decir, incrementos dependientes de dosis de metabolitos de dopamina DOPAC, en regiones cerebrales corticales, estriatal y límbica) . Los compuestos de acuerdo con la invención no muestran efectos, o sólo muestran efectos inhibidores limitados, en la locomoción espontánea. Bajo ciertas afecciones se puede inducir una activación de comportamiento. La activación de comportamiento es sólo limitada, no alcanzando los profundos incrementos en 1 actividad inducidos por agonistas de receptor de dopamina directos o indirectos. Sin embargo, las sustancias preferidas reducen el incremento en actividad inducidos por el agonista dopaminérgico indirecto d-anfetamina . El incremento en la actividad después del tratamiento con d-anfetamina es un modelo estándar de hiperdopaminergia (tabla 1) . En este modelo, la neurotransmisión dopaminérgica incrementada por la administración sistémica de d-anfetamina a una dosis que es lo suficientemente alta como para producir un incremento en la actividad locomotora. La capacidad de un compuesto para antagonizar esta hiperactividad refleja propiedades anti-dopaminérgicas, las cuales son parte del perfil estabilizador dopaminérgico. Más aún, el antagonismo de hiperactividad inducida por d-anfetamina está bien usado como un ensayo paramétrico de la actividad antipsicótica (véase Psychopharmacology 4tn Generation of Progress, capitulo 68, p. 793-795) . Otro modelo animal de actividad antipsicótica se basa en la administración del antagonista de glutamato MK-801. Los antagonistas de glutamato (es decir, antagonistas de NMDA) , pueden inducir psicosis en hombre (véase Psychopharmacology, 4th Generation of progress, capitulo 101, p. 1205 y 1207) e inducir aberraciones de comportamiento en animales. Asi, la capacidad de un fármaco para afectar esquizofrenia y estado psicótico pueden medirse usando modelos de comportamiento con base en estados hipoglutamatérgicos inducidos experimentalmente . En este estudio el antagonista de NMDA MK-801 (0.7 mg/kg i.p.) se usó para crear un estado hipoglutamatérgico en donde las ratas representan un comportamiento hiperactivo y anormal. Los compuestos de la presente invención invierten de manera dependiente de dosis la aberración de comportamiento inducida por MK-801 (véase tabla 2) . Se conoce que los sistemas dopaminérgicos del cerebro interactúan fuertemente con otros sistemas transmisores (véase Psychopharmacology, 4th Generation of progress, capitulo 101, páginas 1208-1209) . Estas interacciones pueden explicar los poderosos efectos de los estabilizadores dopaminérgicos en las aberraciones de comportamiento inducidas por el antagonista de glutamato MK-801 aunque estas aberraciones no se basan principalmente en o son causadas por cambios en la transmisión dopaminérgica . Tabla 2. Efectos de los compuestos de la presente invención en la actividad Locomotora en ratas pre-tratadas con MK-801 (0.7 mg/kg i.p. 90 minutos antes del compuesto de prueba) . Los animales fueron puestos, en los medidores de motilidad inmediatamente después de la administración del compuesto de prueba y la actividad locomotora se registró entre 30 y 60 minutos después de la administración (conteos/30 min ± SEM) .

Uso terapéutico de estabilizadores dopaminergicos La invención reclamada proporciona un compuesto que tiene, como su principal característica, efectos estabilizadores en el sistema dopaminérgico del cerebro. Estos compuestos son útiles para tratar trastornos del SNC en los cuales los síntomas pueden ser afectados por las funciones dopaminérgicas . Para apoyar esta afirmación, favor de ver las siguientes referencias: * En soporte de esquizofrenia y psicosis, los solicitantes se refieren a Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 26, p. 295-301); * Mal de Parkinson ( Psychopharmacology 4 Generation of progress capitulo 26, p. 295, capitulo 1479-1482) ; * Trastornos de ansiedad (Psychopharmacology 4th Generation of progress, capitulo -21, p. 227 y 237, capitulo 111, p. 1317-1318 y 1320) ; * Trastornos de estado de ánimo (Psychopharmacology 4th Generation of progress, capitulo 80, p. 921-928; y * Abuso de sustancias (Psychopharmacology 4th Generation of progress capitulo 25, p. 283 y 292, capitulo 66, p. 759-760, capitulo 147, p. 1725 (véase también Nisell et al., "Systemic Nicotine-Induced Dopamine Reléase in the Rat Nucleus Accumbens is Regulated by Nicotinic receptors in the Ventral Tegmental Area; Synapse (1994) 16: 36-44). Capitulo 149, p. 1745-14747 y 1751-1752) . Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats, Di Chiara et al. Proc. Nati Acad. Sci USA 85, 5274, 1988. Drug Addiction as a disorder of associative learning. Role of nucleus accumbens shell/extended amygdale dopamine Ann. N. Y. Acad Sci 877, 461, 1999. Como se muestra por estas referencias, las afecciones reclamadas se reconocen en la técnica como enfermedades que se refieren a neurotransmisión dopaminérgica . Más aún, la interacción farmacológica con neurotransmisión dopaminérgica se cree ampliamente que es útil en el tratamiento de varios trastornos del SNC, los cuales no se cree generalmente que sean causados directamente por alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los síntomas de la enfermedad de Huntington y otros trastornos de movimiento pueden ser tratados con agentes dopaminérgicos gracias a la implicación de la dopamina en funciones motoras (véase Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 26, p. 295-301). Asimismo, se sabe que los trastornos cognitivos (véase Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 25, p. 292, capítulo 120, p. 1417 y 1420, capítulo 123, p. 1447 y 1452 y 1455-1457) autismo (véase Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 142, p. 1653 y 1661) , trastornos de hiperactividad por déficit de atención (véase Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 141, p. 1643 y 1649-1650), trastornos sexuales (véase Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 65, p. 743-746 y capítulo 22, p. 245 y 254) y trastornos de alimentación (véase Psychopharmacology 4th Generation of progress capítulo 137, p. 1600, capítulo 138, p. 1609-1610 y 1612) pueden ser tratados con agentes que refuercen la transmisión dopaminérgica. Así, las referencias anteriores soportan el argumento de que los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de estas enfermedades. Se reconoce ampliamente que la inhibición del canal HERG puede inducir severos efectos secundarios cardiacos, incluyendo arritmia letal (J. Cardiovasc. Electrophysiol . 15, 475, 2004; Eur. J. Pharm. , 450, 37, 2002; Cardiovascular Research, 58, 32, 2003). De esta manera en el desarrollo de nuevos farmacéuticos para el SNC, se buscan compuestos con mínima afinidad en el canal HERG, llevando a un amplio margen de seguridad. Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden prepararse como se describe a continuación en el esquema de reacción 1. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos. Los compuestos también pueden prepararse como se describe para compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos estándares1,2 o como se describe en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud se conocen después de fabricarse fácilmente por métodos convencionales a partir de químicos disponibles comercialmente . Las personas capacitadas en la técnica apreciarán que, para poder obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de procedimiento individuales mencionadas en la presente arriba pueden llevarse a cabo en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en una etapa diferente en la ruta general (es decir, las transformaciones químicas pueden llevarse a cabo después de diferentes intermediarios para aquellos asociados anteriormente en la presente con una reacción particular) . Esquema de reacción 1 Ref . 1. Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations Richard C. Larock, 22 de octubre, 1999 Wiley-VCH ISBN: 0471190314 2. March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición. Michael B. Smith, Jerry March, 15 de enero 2001, Wiley-Interscience ISBN: 0471585890. Según se usa en la presente el término alquilo de C1-C3 se refiere a un alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono en cualquier forma isomérica. Las diferentes porciones de carbono se definen como sigue: alquilo se refiere a un radical hidrocarburo alifático e incluye formas no ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo. El término "alilo" se refiere al grupo -CH2-CH=CH2. El término "paciente" usado en la presente se refiere a un individuo que requiere tratamiento de acuerdo con la invención. El término "tratamiento" usado en la presente se refiere a tanto al tratamiento para curar como para aliviar o una enfermedad o una afección como al tratamiento para evitar el desarrollo de una enfermedad o una afección. El tratamiento puede llevarse a cabo ya sea en una forma aguda o crónica. Pueden emplearse ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales ácidas de adición adecuadas del compuesto de la presente invención incluyen aquellas formadas con sales farmacéuticamente aceptables tales como toluensulfonato, metansulfonato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, carboxilato alifático, aliciclico, aromático o heterociclico, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucolato, sacarato, ascorbato, acetato, propionato, benzoato, piruvato, pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] , fosfato, fosfato ácido, sulfato o sales bisulfato. Estas sales se preparan fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica. Se debe entender también que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. La composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la invención también puede comprender sustancias usadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Estas sustancias se conocen bien por las personas capacitadas en la técnica y pueden por ejemplo ser adyuvantes, vehículos y conservadores farmacéuticamente aceptables . En la práctica clínica los compuestos usados de acuerdo con la presente invención normalmente se administrarán oralmente, rectalmente, nasalmente o mediante inyección, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre o como una sal ácida de adición no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como la sal clorhidrato, lactato, acetato, sulfamato, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, semisólido o preparación líquida. Normalmente la sustancia activa consistirá entre 0.1 y 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para un peso de preparaciones destinadas para inyección y entre 0.2 y 50% en peso para las preparaciones adecuadas para administración oral. Para producir preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de acuerdo con la invención en forma de unidades de dosis para aplicación oral, el compuesto seleccionado puede emplearse con un excipiente sólido, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina , derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina y similares, y luego comprimirse en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describió arriba, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Como alternativa, la tableta puede ser recubierta con un polímero que se conozca por las personas capacitadas en la técnica, disuelto en un solvente o mezcla de solventes orgánicos fácilmente volátiles. Puedan añadirse colorantes de estos recubrimientos para distinguir fácilmente entre tabletas que contengan diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, la sustancia activa puede mezclar por ejemplo con un aceite vegetal o polietilenglicol . Las cápsulas de gelatina pueden contener gránulos de la sustancia activa usando ya sea los excipientes mencionados para tabletas, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina ) , derivados de celulosa o gelatina. También líquidos o semisólidos del fármaco pueden rellenarse en las cápsulas de gelatina dura. Ejemplos de formulaciones de tableta y cápsula adecuadas para administración oral se dan a continuación: Tableta I mg/ ableta Compuesto 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tabla II mg/ ableta Compuesto 50 Lactosa pH.Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Tabla III mg/tableta Compuesto 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 Cápsula mg/cápsula Compuesto 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio 1.5 Las unidades de dosis para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden prepararse en forma de supositorios que comprendan la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina que comprendan la sustancia activa mezclada con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones liquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contengan alrededor de 0.2% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita en la presente, el resto siendo azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol . Opcionalmente estas preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por las personas capacitadas en la técnica. Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección pueden prepararse en una solución acuosa de sal farmacéuticamente aceptable hidrosoluble de la sustancia activa, de preferencia en una concentración de 0.5% a alrededor de 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizadores y/o agentes de regulación de pH y pueden proporcionarse convenientemente en varias ampolletas de dosis única. El uso y administración a un paciente que se tratará en la clínica será fácilmente aparente para una persona de capacidad ordinaria en la técnica. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en forma de una solución, polvo seco o suspensión. La administración puede tener lugar por medio de un recipiente de aspersión de bombeo que sea oprimido o bombeado por el paciente o a través de una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafloroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por medio de un inhalador de polvo seco, ya sea como un polvo finamente dividido en combinación con la sustancia acarreadora (por ejemplo, un sacárido) o como microesferas . El inhalador, aspersión de bomba o aspersión de aerosol pueden ser de una o de varias dosis. La dosis puede controlarse a través de una válvula que suministre una cantidad medida del compuesto activo. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en una formulación de liberación controlada. Los compuestos son liberados a la velocidad requerida para mantener actividad farmacológica constante durante un periodo de tiempo deseable. Estas formas de dosificación proporcionan una fuente de un fármaco al cuerpo durante un periodo de tiempo predeterminado y conservan asi los niveles de fármaco en la escala terapéutica durante periodos de tiempo más largos que las formulaciones no controladas convencionales. Los compuestos también pueden formularse en formulaciones de liberación controlada en las cuales la liberación del compuesto activo sea seleccionada. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede limitarse a una región especifica del sistema digestivo a través de la sensibilidad a pH de la formulación. Estas formulaciones se conocen bien por las personas capacitadas en la técnica. Dependiendo del trastorno, el paciente que se tratará y la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables. La dosificación dependerá también de la relación de potencia a capacidad de absorción y la frecuencia y ruta de administración. Estas dosis pueden administrarse una vez, dos veces o tres o más veces al día. Los compuestos de esta invención pueden administrarse a sujetos en dosis que varíen de 0.01 mg a 500 mg por kg de peso corporal al día, aunque variaciones necesariamente ocurrirán dependiendo del peso, sexo y afección del sujeto que esté siendo tratado, el estado de enfermedad que se esté tratando y la ruta de administración particular seleccionada. Sin embargo, un nivel de dosis que esté en la escala de 0.1 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día, dosis individual o dividida se emplea muy deseablemente en humanos para el tratamiento de enfermedades. Como alternativa, el nivel de dosificación es tal que se obtenga la concentración de suero de entre 0.1 nM a 10 µ? del compuesto. Cualquier fórmula química o nombre dado en la presente intenta incluir todos los estéreo e isómeros ópticos y racematos y mezclas de los mismos en cualquier relación. Los diferentes isómeros pueden obtenerse mediante métodos estándares bien conocidos por las personas capacitadas en la técnica, por ejemplo, por medio de cromatografía o cristalización fraccional. Por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en los estereoisómeros individuales por síntesis estereoselectiva. Enantiómeros o diastereómeros pueden aislarse mediante separación de sus mezclas, por ejemplo por cristalización fraccional, resolución o CLAR. Como alternativa la separación puede lograrse por la derivación con un reactivo quiral. Los estereoisómeros pueden elaborarse mediante síntesis estereoselectiva a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros con afecciones que no causan pérdida de integridad estereoquímica. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados en cualquier nivel de pureza mediante métodos estándares y la purificación puede lograrse mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como destilación, recristalización y cromatografía. La invención se ilustra más en los siguientes^ ejemplos, los cuales de ninguna manera están destinados a limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 4- [3-Fluoro-5- (metilsulfonil) fenil] -1-propilpiperidina A una solución de 4- [ 3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil ] piperidina (0.5 g, 1.94 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) se le añadió carbonato de potasio (0.53 g, 3.83 mmoles) y 1-yodopropano (0.189 mi, 1.94 mmoles) y la mezcla se calentó con irradiación de microondas durante 20 minutos a 150°C. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió agua (50 mi) . El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron, concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna por vaporización (acetato de etilo/metanol, 1:1) para dar el compuesto del título (0.27 g, 46%). La amina se convirtió en la sal ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/éter dietílico: M. P. 187-189°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 e.V) 299 (M+, 3), 271 (15) , 270 (bp) , 147 (5) 133 (5) . Ejemplo 2 l-Etil-4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil) feniljpiperidina Preparación de acuerdo con el ejemplo 1: 4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil ] piperidina (0.4 g, 1.55 mmoles), cetonitrilo (5 mi), carbonato de potasio (0.42 g, 3.0 mmoles), 1-yodoetano (0.147 mi, 1.55 mmoles). Rendimiento: 0.28 g (63%) . La amina se convirtió en la sal ácido clorhídrico y se recristalizó a partir de etanol/éter dietílico: M. P. 176-178°C. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 15), 284 (16) , 271 (16) , 270 (bp) , 84 (15) . Síntesis de intermediarios usados en los ejemplos anteriores se describen en las preparaciones abajo Preparación 1 1-Bromo-3-fluoro-5- (metilito) benceno A una solución de l-bromo-3 , 5-difluorobenceno (5.0 g, 25.9 mmoles) en dimetilformamida (40 mi) se le añadió tiometilato de sodio (1.81 g, 25.9 mmoles) y la mezcla se calentó a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacio para recibir el compuesto del titulo puro (3.84 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 222 (M+, 100), 220 (M+, 100), 189 (49), 187 (50), 126 (75). Preparación 2 4- [3-Fluoro-5- (metilito) fenil] -4-hidroxipiperidin-l- carboxilato de ter-butilo A una solución de l-bromo-3-fluoro-5-(metilito) benceno (3.7 g, 16.7 mmoles) en éter dietilico seco (100 mi), bajo nitrógeno, a -78°C, se le añadió por goteo n-butil-litio (2.5 M en hexano, 6.7 mi, 16.7 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C y luego se llevó a -20°C durante 2 minutos y se enfrió de nuevo a -78°C. A la mezcla resultante a -78°C, se le añadió por goteo una solución de 4-Boc-l-piperidona (3.3 g, 16.7 mmoles) en éter dietilico seco (50 mi) . La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna por vaporización (isooctano/acetato de etilo 2:1) para dar el compuesto del título (3.76 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 341 (M+, 7), 285 (11), 241 (11) , 196 (4) , 57 (bp) .

Preparación 3 4- [3-Fluoro-5- (metilsulfonil) fenil] - -hidroxipiperidin-l- carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- [3-fluoro-5- (metilito) fenil] -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3.66 g, 10.6 inmoles) en tetracloruro de carbono (13 mi), acetonitrilo (13 mi) y agua (26 mi), se le añadió periodato de sodio (6.8 g, 31.8 mmoles) y tricloruro de rutenio (3 mg, 0.05% molar) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacio para recibir el compuesto del titulo puro (3.3 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 373 (M+, 0), 273 (25), 255 (74), 133 (28), 56 (bp) . Preparación 4 4- [3-Fluoro-5- (metilsulfonil) fenil] -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Una mezcla de 4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (3.3 g, 8.8 mmoles) y ácido polifosfórico (20 mi) se calentó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y se basificó con hidróxido de sodio 5 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se evaporaron y purificaron mediante cromatografía en columna por vaporización (metanol/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título (2.02 g) . MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 255 (M+, bp) , 254 (50), 251 (87), 172 (87) , 146 (53) . Preparación 5 4- [3-Fluoro-5- (metilsulfonil) feniljpiperidina Una mezcla de 4 -[ 3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil ] - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (2.02 g, 7.9 mmoles), paladio sobre carbón (0.56 g) y ácido fórmico (1.9 mi) en alcohol isopropilico (60 mi) se hidrogenó a 50 psi durante 24 horas bajo hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró y se evaporó hasta la sequedad para dar 1.66 g del producto crudo. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 ( +, bp) , 256 (80), 133 (21), 69 (25) 56 (99). Se usaron las siguientes pruebas para la evaluación de los compuestos de acuerdo con la invención. Prueba in vivo: Comportamiento La actividad de comportamiento se midieron usando monitores de actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, E.U.A.), conectados a un analizador Omnitech Digiscan y una computadora Apple Macintosh equipada con un tablero de interfaz digital (NB DIO-24, National Instruments, E.U.A.). Cada monitor de actividad consistió en un marco metálico cuadrático (WxL 40x40 cm) equipado con sensores de rayos fotónicos. Durante las mediciones de la actividad de comportamiento, una rata se puso en una jaula de acrilico transparente (WxLxH, 40x40x30 cm) la cual se puso a su vez en el monitor de actividad. Cada monitor de actividad se equipó con tres hileras de sensores de rayos fotónicos infrarrojos, cada hilera consistía en 16 sensores. Se pusieron dos hileras a lo largo del frente y el piso de la jaula, a un ángulo de 90°, y la tercera hilera se puso 10 cm arriba del piso para medir la actividad vertical. Los sensores de rayos fotónicos se separaron 2.5 cm. aparte. Cada monitor de actividad se colocó en una caja de atenuación de luz y sonido idéntica que contenía la luz de alojamiento débil y un ventilador. El software de computadora se escribió usando programación orientada por objetivos (LabVIE ®, National Instruments, Austin, TX, E.U.A.). Los datos de comportamiento de cada monitor de actividad, que representan la posición (centro de gravedad horizontal y actividad vertical) del animal en cada momento, se registraron a una frecuencia de muestreo de 25 Hz y se recabaron usando una aplicación escrita a la medida LABView™. Los datos de cada sesión de registro se almacenaron y se analizaron con respecto a la distancia recorrida. Cada sesión de registro de comportamiento duró 60 min., iniciando aproximadamente 4 minutos después de la inyección del compuesto de prueba. Varios procedimientos de registro de comportamiento se aplicaron en ratas a las que no se les habían suministrado fármacos y pre-tratadas con fármaco. Las ratas pre-tratadas con d-anfetamina se les dio una dosis de 1.5 mg/kg i.p. 10 minutos antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Las ratas pre-tratadas con MK-801 se les dio una dosis de 0.7 mg/kg i.p. 90 minutos antes de la sesión de registro en el monitor de actividad. Los resultados se presentan como conteos/60 minutos, o conteos/30 minutos, en unidades de longitud arbitrarias. Se llevaron a cabo comparaciones estadísticas usando prueba t del estudiante contra el grupo de control. En los animales · pre-tratados con MK-801 o anfetamina, las comparaciones estadísticas se hicieron contra las MK801 o controles de d-anfetamina, respectivamente . Los valores ED50 para la reducción de la hiper-locomoción inducida por anfetamina se calculan por ajuste de curva. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación se basa en 16 animales pre-tratados con anfetamina sobre la escala de dosis de 0, 11, 33 y 100 pmol/kg s.c. en un solo experimento, con dosis complementarias en experimentos separados. Los cálculos se basan en la distancia durante los últimos 45 minutos de una hora de medición. Las distancias se normalizan a control de anfetamina y se ajustan con minimización de últimos cuadrados a la función "End-(End-Control ) / ( 1+ (dose/ED50) slope) " . Los cuatro parámetros se ajustan con las restricciones: ED5o>0, 0.5<Slope<3, End>0% de control. Para calcular los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste se repite 100 veces con un peso de cuadrado distribuido uniformemente aleatorio (0 a 1) para cada valor de medición. Las escalas ED50 presentadas cubren 95% de estos valores. Prueba in vivo: Neuroquimica Después de las sesiones de la actividad de comportamiento, las ratas fueron decapitadas y sus cerebros se sacaron rápidamente y se pusieron sobre una caja de petri recubierta con hielo. El cerebro anterior limbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal y las partes hemisféricas restantes de cada rata fueron diseccionadas y congeladas. Cada parte del cerebro se analizó subsecuentemente con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos. Las sustancias transmisoras de monoamina (NA (noradrenalina) , DA (dopamina) , 5-H5 (serotonina) asi como su amina (NM (normetanefriña) , 3-MT ( 3-metoxitriamina ) ) y ácido (DOPAC (ácido 3, 4-dihidroxifenilacético) , 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindoleacético) , HVA (ácido homovanilico) ) metabolitos que se cuantifican en homogenados de tejido cerebral mediante separaciones CLAR y detección electroquímica. El método analítico se basa en dos separaciones cromatográficas dedicadas para aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un auto inyector común con una válvula de 10 puertos y dos circuitos de muestra para la inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas están equipados con una columna de fase inversa (Luna C18(2), dp 3 µp?, 50*2 mm d.i., Phenomenex) y la detección electroquímica se logra en dos potenciales sobre electrodos de carbón vitreos (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). Por medio de una conexión en T el efluente de la columna se pasa a la celda de detección o a deshecho. Esto se logra por dos válvulas solenoides, las cuales bloquean ya sea la salida de desecho o detector. Al no dejar que el frente cromatográfico alcance el detector, se logran mejores afecciones de detección. La fase móvil acuosa (0.4 ml/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico 14 mM, Citrato de sodio 10 mM, MeOH 15% (v/v) y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección en relación con la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.60V. La fase móvil de apareo de iones acuosa (0.5 ml/min) para el sistema de amina contiene ácido cítrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH 9% (v/v), MeCn 10.5% (v/v), ácido decansulfónico 0.45 mM y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección en relación con la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.65V. Prueba in vivo: Biodisponibilidad oral Se llevan a cabo experimentos 24 horas después de la implantación de catéteres arterias y venosos. El compuesto de prueba se administró oralmente a 12.5 µ????/kg o intravenosamente a 5 pmol/kg usando los catéteres venosos, n=3 por grupo. Muestras de sangre arterial se toman después durante ocho horas a 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de la administración del compuesto de prueba. La biodisponibilidad oral se calculó como la relación de la AUC (Área bajo Curva) obtenida después de la administración oral sobre la AUC obtenida después de la administración intravenosa para cada rata. El parámetro AUC se calculó de acuerdo con lo siguiente: AUC: el área bajo la concentración de plasma contra curva de tiempo a partir del tiempo cero hasta la concentración medida (Clast) , calculada por el método trapezoidal logarítmico/lineal. Los niveles de compuesto de prueba se miden por medio de espectrometría de masas en cromatografía líquida (LC-MS) . (Hewlett-Packard 1100MSD Series) . Los módulos incluyen un sistema de bomba cuaternaria, desgasificador al vacío, automuestreador termofijado, compartimiento de columna termofijado, detector de disposición de diodos y cámara de aspersión API-ES. El manejo de los datos se llevó a cabo con un sistema HP ChemStation rev.A.06.03. Ajuste del Instrumento: Modo MSD: Monitoreo iónico seleccionado (SIM) polaridad MSD: temperatura de gas positiva: 350°C gas de Secado: 13.0 1/min, gas Nebulizador: 50 psig de voltaje Capilar: 5,000 V voltaje de Fragmentador : 70 V Columna Analítica: Zorbax eclipse XDB-CB (4.6*150 mm, 5 µp) a 20°C. La fase móvil fue ácido acético (0.03%) (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) . La velocidad de flujo de la fase móvil fue de 0.8 ml/min. La elusión inició a 12% de solvente B isocrático durante 4.5 minutos, después se incrementó linealmente a 60% durante 4.5 min. Procedimiento de extracciones: Muestras de plasma (0.25-0.5 mi) se diluyeron con agua a 1 mi, y 60 pmol (100 µ?) de norma interna (-)-OSU6241 fueron añadidos. El pH se ajustó a 11 mediante la adición de 25 µ? de carbonato de sodio acuoso saturado. Después de mezclar, las muestras se extrajeron con 4 mi de diclorometano por agitación durante 20 minutos. La capa orgánica después de la centrifugación se transfirió a un tubo más pequeño y se evaporó hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió después en 120 µ? de fase móvil (ácido acético (0.03%): acetonitrilo, 95:5) para el análisis LC-MS (10 µ? inyectados) . El ión selectivo (MH+) se monitoreó para cada ejemplo, y MH+ 296 para (-)-OSU6241 ( (3- [3- (etilsulfonil ) fenil ] -1-propilpiperidina ) . Una curva estándar sobre la gama de 1-500 pmol se prepara al agregar cantidades adecuadas de compuesto de prueba a muestras de plasma en blanco. Prueba in vitro: Estabilidad metabólica en microsomas de hígado de rata Microsomas de hígado de rata se aislaron como se describe por Fórlin (1980) Effects of Clophen ?50, 3-methylcholantrene, pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout, salmo garirdneri, of different age and sex. Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430, con modificaciones menores, por ejemplo, 3 mL/g de hígado de un regulador de pH Na/K*P04 0.1 con KC1 0.15 , pH 7.4, (regulador de pH 1) se agregó antes de la homogeneización, el homogenado se centrifugó durante 20 minutos en lugar de 15, el sobrenadante se ultracentrifugó a 100, 00 g en lugar de 105, 000 g y la pella de la ultracentrifugación se resuspendió en 1 mL/g de hígado de 20% v/v de glicerol al 87% en regulador de pH 1. Un microlitro de 0.2 ó 1 mM de sustancia de prueba diluida en agua y 10 pL de 20 mg/mL de microsomas de hígado de rata se mezclaron con 149 L de regulador de pH 1 a 37°C y la reacción se inició mediante la adición de 40 L 4.1 mg/mL de NADPH. Después de 0 ó 15 minutos de incubación a 37°C en un bloque de calentamiento (LAB-LINE, MULTI-BLOK Heder o lab4you, TS-100 Thermo shaker a 700 rpm) , la reacción de detuvo mediante la adición de 100 µL de acetonitrilo puro. La precipitación de proteínas se removió después al rechazar la pella después de centrifugación a 10,000 g durante 10 minutos (Heraeus, Biofuge Fresco) a 4°C. El compuesto de prueba se analizó usando CLAR-MS (Hewlett-Packard 1100MSD Series) con una columna Zorbax SB-C18 (2.1*150 rom, 5 µ?t?) usando ácido fórmico al 0.03% y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) o una columna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3*75 mm, 3.5 µp?) usando 0.03% de ácido acético y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) . El cálculo de 15 minutos se calculó como la fracción del compuesto de prueba eliminado después de 15 minutos, expresado en por ciento de niveles de 0 minutos, es decir, 100* [concentración de compuesto de prueba a 0 min. -concentración a 15 min .] /concentración a 0 min. La preparación de microsomas hepáticos se llevó a cabo como se describe en Fórlin (1980) . Los protocolos para incubación con microsomas hepáticos se proporcionan en Crespi & Stresser (2000) y Renwick et al (2001) . Crespi C L, y DM Stresser (2000) . Fluorometric screening for metabolism based drug-drug interactions . J. Pharm. Tox. eth. 44. 325-331. Forlin L. (1980) Effects of Clophen A50, 3-methylcholantrene, pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout, salmo gairdneri, of different age and sex. Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430. Renwick, AB et al. (2001). Metabolism of 2,5-bis (trifluoromethyl) -7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms: evidence for selectivity towards CYP3A4. Xenobiotica 31(4): 187-204. Afinidad a hERG La evaluación de la afinidad a hERG mediante Rapid ICE™ rápida se llevó a cabo por Quintiles Limited, Research Avenue South, Heriot- att University Research Park, Riccarton Edinburgo, Esocia. Rapid ICE™ (Electrofisiologia de Canales Iónicos Rápida) es un ensayo de parche y pinza automático que utiliza el sistema PatchXpress 7000A (Axon Instruments) . Rapid ICE™ evalúa el efecto de las sustancias de prueba en la corriente de cola HERG registrada a partir de células HEK293 transfectadas establemente con ADNc de HERG. Los compuestos que inhiben la corriente HERG han mostrado prolongar el potencial de acción cardiaca y por consiguiente el intervalo QT en el hombre. Se obtuvieron HERG.T.HEK (células HEK293 transfectadas establemente con HERG de ADNc) de la Universidad de Wisconsin. Estas células se mantienen en almacenamiento criogénico en Quintiles y también se mantienen en cultivo. Las células se mantienen continuamente en y se pasan a través usando un medio esencial minimo complementado con 10% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales, 1% de piruvato de sodio y 0.4 mg/ml de geneticina. Para usarse en los estudios Rapid ICE™, 4 mi de las células se ponen en tubos Falcon a una densidad de 2.5 x 10 5/ml. Los tubos Falcon se almacenan en una incubadora humidificada y gasificada (5% de C02) a 37°C y las células se usan dentro de 2.5 horas de almacenamiento. Justo antes de los experimentos, estas células se centrifugan a 1,000 rpm durante 1 minuto, el sobrenadante se decanta y las células se vuelven a suspender en 150 µ? de solución de baño en un tubo eppendorf de 1.5 mi. El sistema PatchXpress es cebado con soluciones extracelular (baño) e intracelular (pipeta) adecuadas antes de llevar a cabo un estudio. Un sealchip (Sealchipl6, Aviva Bio-sciences Corp) se carga en el sistema y se ceba antes de preparar las células en la suspensión de solución de baño. La celda Eppendorf se pone en la posición designada y el procedimiento comienza con la trituración y dispersión de células en cada pocilio (cámara de registro) del sealchip. El sistema PatchXpress sigue los principios generales de sujeción con parche de celdas enteras convencional: se forma un sello de alta resistencia entre el electrodo del parche y una celda individual, la membrana a través de la punta del electrodo se rompe y se establece la configuración de parche-pinza de celda entera. Si se juzga que la calidad de las celdas es deficiente, el experimento puede terminarse en este punto y si es necesario, se repite el proceso en otro aparato. Una vez que un parche estable ha sido logrado, el registro comienza en modo de pinza de voltaje, con la celda inicialmente sujetada a -80 mV. El perfil de voltaje estándar es el siguiente: paso a -80 mV a -50 mV durante 200 ms, +20 mV durante 4.8 seg., paso a -50 mV durante 5 segundos, después pasar al potencial de retención de -80 mV. El paso de -80 mv al comando de prueba (+20 mV) da como resultado una corriente hacia afuera (es decir, la corriente fluye fuera de la celda) y el paso del comando de prueba (+20 mV) a -50 mV da como resultado la corriente de cola (la corriente de cola representa la desactivación de la corriente con el tiempo) . Los valores de corriente de cola se extraen. Cada valor representa la corriente promedio registrada a partir de 4 pulsos de voltaje secuenciales . Para cada celda los efectos de la sustancia de prueba se determinan al calcular la corriente residual (% de control) comparada con pre-tratamiento con vehículo. Un valor IC50 (µ?) , u otro marcador de potencia, se calcula a partir de la relación concentración-respuesta. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula 1: en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C3 y alilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste en N-propilo y etilo.
3. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: l-etil-4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] piperidina 4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil ) fenil] -1-propilpiperidina l-alil-4- [3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil] piperidina .
4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque es para tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
5. 5. El uso de un compuesto de la fórmula 1: en donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilos de C1-C3 y alilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de preparaciones farmacéuticamente activas para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central .
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde R se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo .
7. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de trastornos de movimiento seleccionados del grupo que consiste en mal de Parkinson, Parkinsonismo, discinesias (incluyendo discinesias inducidas por L-DOPA) , distonías, tics, temblor y enfermedad de Huntington.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en psicosis y halucinosis iatrogénicas y no iatrogénicas .
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes y trastorno bipolar.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos de estado de ánimo y ansiedad, depresión y enfermedad obsesivo-compulsiva.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de trastornos de neurodesarrollo seleccionada del grupo que consiste en trastornos de espectro de Autismo, ADHD, Parálisis Cerebral, síndrome de Gilíes de la Tourette y trastornos neurodegenerativos seleccionados del grupo que consiste en demencia y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de alimentación, obesidad y jaquecas, así como otros dolores en afecciones que se caracterizan por tono muscular incrementado.
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para la mejora de funciones motoras, funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas, así como después de lesión cerebral inducida por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas, o lesión cerebral inducida por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en donde los químicos exógenos se seleccionan del grupo que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos y toxinas ambientales.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de un trastorno relacionado con el abuso de sustancias.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque es para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer o trastornos relacionados con demencia.