JP4937124B2 - ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン/ピペラジン - Google Patents
ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン/ピペラジン Download PDFInfo
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- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
Description
置換された4−フェニル−N−アルキルピペリジンのクラスに属する化合物が既に報告されている。これらの化合物中,いくつかはCNSにおいて不活性であり,いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性/ドーパミン作動性の混合された薬学的プロフィールを示し,いくつかはドーパミン受容体への高い親和性を有する完全な又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストである。
Xは,特にCHであり,R1はOSO2CF3,OSO2CH3,SOR3,SO2R3,COR3,CN,NO2,CONHR3,CF3(但しXはCH又はCである),F,Cl,Br,I(R3は下記で定義されるものを表す)から成る群より選択され;
R2は,C1−C4アルキル,アリル,CH2SCH3,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチル,又は(CH2)−R4(R4は下記で定義されるものを表す)から成る群より選択され;
R3は,C1−C3アルキル,CF3又はN(R2)2から成る群より選択され;
R4は,C3−C6シクロアルキル,2−テトラヒドロフラン,3−テトラヒドロフランから成る群より選択される。
Xは,特にCHであり,R1はOSO2CF3,OSO2CH3,SOR7,SO2R7,COR7,CN,NO2,CONHR3,CF3,F,Cl,Br,I(R3は下記で定義されるものを表す),3−チオフェン,2−チオフェン,3−フラン,2−フランから成る群より選択され;
R2はF,Cl,Br,I,CN,CF3,CH3,OCH3,OH,NH2から成る群より選択され,
R3及びR4は,独立してH又はC1−C4アルキルであり,
R5は,C1−C4アルキル,アリル,CH2SCH3,CH2CH2OCH3,CH2CH2CH2F,CH2CF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチル,又は(CH2)−R6から成る群より選択され;
R6は,C3−C6シクロアルキル,2−テトラヒドロフラン,3−テトラヒドロフランから成る群より選択され,
R7はC1−C3アルキル,CF3又はN(R4)2から成る群より選択される。
本発明の目的は,新規な薬学的に活性な化合物,特にドーパミン作動性スタビライザーとしての効果が増加したCNS中の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。
本発明は新規な遊離塩基又はその薬学的に許容され得る塩の形態の4−(オルト,メタジ置換フェニル)−1−アルキルピペリジン及びピペラジン,該化合物を含有する医薬組成物,並びに該化合物の治療における使用に関する。
*ED50評価において,最大の効果は,コントロールの350〜400%に限定された。**ED50評価において,最大の効果は,コントロールの200%に定められた。***N.d.決定されなかった;化合物が100μmol/kgの投与の後に十分な高いDOPACレベルに達しなかったので,ED50値を計算することができなかった。
4−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
4−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
1−アリル−4−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
2−フルオロ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェノール
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロフェノール
2−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェノール
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−フルオロフェノール
2−フルオロ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)アニリン
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロアニリン
2−フルオロ−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]アニリン
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−フルオロアニリン
2−フルオロ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−フルオロベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−フルオロベンゾニトリル
4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
1−[2−メチル−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]エタノン
1−{3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルフェニル}エタノン
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]エタノン
1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
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1−{2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノン
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン
2−アセチル−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−アセチル−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−アセチル−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
2−アセチル−6−(1−アリルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−[2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−{2−クロロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノン
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−クロロフェニル]エタノン
2−メチル−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
1−(2−メトキシエチル)−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
2−(メチルスルホニル)−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エチルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
4−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
1−(2−メトキシエチル)−4−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
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4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
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2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−プロピルピペリジン
4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−エチルピペリジン
4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
1−アリル−4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
2−メチル−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
4−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン
4−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
1−アリル−4−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
2−クロロ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェノール
2−クロロ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェノール
2−クロロ−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェノール
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−クロロフェノール
2−クロロ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)アニリン
2−クロロ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)アニリン
2−クロロ−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]アニリン
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−クロロアニリン
2−クロロ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−クロロベンゾニトリル
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェノール
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェノール
2−(ジフルオロメトキシ)−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェノール
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)フェノール
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)アニリン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)アニリン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]アニリン
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)アニリン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−メチル−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−{3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルフェニル}エタノン
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−{2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノン
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−[2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−{2−クロロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−クロロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−メチル−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノール
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−{3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−2−メチルフェニル}エタノール
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノール
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−{2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノール
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
2−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
2−(1−アリルピペリジン−4−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−[2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−{2−クロロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−クロロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2−メチル−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル
2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−ヒドロキシ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
2−ヒドロキシ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
2−アミノ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−アミノ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−アミノ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−アミノベンゾニトリル
3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フタロニトリル
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フタロニトリル
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)フタロニトリル
2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−クロロベンゾニトリル
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン
1−[2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−エチル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−エチルピペリジン
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−[2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−[2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−[2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−プロピルピペリジン
4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−1−プロピルピペリジン
2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
1−[2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノール
1−[2−クロロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2−ヒドロキシ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン
1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペラジン
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−プロピルピペラジン
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−エチルピペラジン
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペラジン
1−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[3−フルオロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
2−フルオロ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェノール
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロフェノール
2−フルオロ−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェノール
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−フルオロフェノール
2−フルオロ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アニリン
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロアニリン
2−フルオロ−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリン
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−フルオロアニリン
2−フルオロ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロベンゾニトリル
2−フルオロ−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−フルオロベンゾニトリル
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−プロピルピペラジン
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−エチルピペラジン
1−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペラジン
1−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−(2−メトキシエチル)−4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)フェノール
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)アニリン
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフロロメチル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[2−メチル−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニル]エタノン
1−{3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルフェニル}エタノン
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニル]エタノン
1−[2−フルオロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン
1−{2−フルオロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}エタノン
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン
2−アセチル−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−アセチル−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−アセチル−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
2−アセチル−6−(4−アリルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン
1−[2−クロロ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン
1−{2−クロロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}エタノン
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]エタノン
2−メチル−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−シアノフェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニルメタンスルホン酸塩
1−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−(2−メトキシエチル)−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
2−(メチルスルホニル)−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
1−(2−メトキシエチル)−4−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
1−アリル−4−{2−メチル−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
1−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
1−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−[(トリフロロメチル)スルホニル]ベンゾニトリル
1−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−プロピルピペラジン
1−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−エチルピペラジン
1−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
2−メチル−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−フルオロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−シアノ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
2−クロロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−4−プロピルピペラジン
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−4−エチルピペラジン
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)ピペラジン
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−プロピルピペラジン
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−エチルピペラジン
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン
1−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[3−クロロ−2−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
2−クロロ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェノール
2−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェノール
2−クロロ−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェノール
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−クロロフェノール
2−クロロ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アニリン
2−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン
2−クロロ−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリン
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−クロロアニリン
2−クロロ−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−クロロベンゾニトリル
1−(2,3−ジクロロフェニル)−4−プロピルピペラジン
1−(2,3−ジクロロフェニル)−4−エチルピペラジン
1−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−4−エチルピペラジン
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]ピペラジン
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−4−エチルピペラジン
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]ピペラジン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェノール
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェノール
2−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェノール
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)フェノール
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)アニリン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリン
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)アニリン
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−(ジフルオロメトキシ)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−(ジフルオロメトキシ)−6−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(ジフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
1−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
1−(2−メトキシエチル)−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)アニリン
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−メチル−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−{3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルフェニル}エタノン
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノン
1−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−{2−フルオロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}エタノン
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(トリフルオロアセチル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−[2−クロロ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−{2−クロロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−メチル−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノール
1−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−{3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルフェニル}エタノール
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−メチルフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]エタノール
1−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−{2−フルオロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}エタノール
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
2−(4−アリルピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル
1−[2−クロロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−[2−クロロ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−{2−クロロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−[3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−クロロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
2−メチル−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルベンゾニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−メチルベンゾニトリル
2−フルオロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−フルオロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−ヒドロキシ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
2−アミノ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−アミノ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−アミノ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−アミノベンゾニトリル
3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フタロニトリル
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)フタロニトリル
3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フタロニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)フタロニトリル
2−クロロ−3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
2−クロロ−3−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−2−クロロベンゾニトリル
1−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−エチルピペラジン
1−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
1−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−プロピルピペラジン
1−エチル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
1−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
1−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−プロピルピペラジン
1−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−エチルピペラジン
1−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
1−アリル−4−{2−クロロ−3−[(トリフロロメチル)スルホニル]フェニル}ピペラジン
CNSにおけるドーパミン作動性の神経伝達が精神医学的及び神経学的疾病において妨げられる証拠が利用可能である。多くの例において,例えば精神分裂病,パーキンソン病,ハンチントン舞踏病,両極性障害及び痴呆において,ドーパミン受容体に対する拮抗作用又は競合作用に基づく薬物療法は有用であるが最適ではない。近年,効能を改善し,副作用を減少する目的で,ドーパミン受容体サブタイプ(Dl,D2,D3,D4,D5)に対する新規かつ選択的な化合物を見出すことに多くの努力がなされた。
本発明の化合物は,ドーパミンD2受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学効果(即ち,脳の皮質,線条体及び辺縁領域におけるドーパミン代謝物質DOPACの投与量依存的増加)を有する。本発明の化合物は,自発的な移動に対する抑制効果が全くないか,ほんの制限された程度である。ある条件の下では,それらは行動活性化を引き起こすことができる。行動活性化は制限されており,直接又は間接のドーパミン受容体アゴニストによって引き起こされた活動の顕著な増加に達しない。しかしながら,好ましい物質は,間接的なドーパミン作動性のアゴニストであるd−アンフェタミンによって引き起こされた活動の増加を減少させる。d−アンフェタミンによる治療の後の活動の増加はドーパミン過多のスタンダードモデルである(表4)。このモデルでは,ロコモーター活性の大きな増加を生じるのに十分に高い投与量でのd−アンフェタミンの全身投与によって,ドーパミン作動性の神経伝達が増加させられる。この活動過多に拮抗する化合物の能力はドーパミン作動性スタビライザープロフィールの一部である反ドーパミン作動性の特性を反映する。さらに,d−アンフェタミンの拮抗作用が引き起こす活動過多は,抗精神病活性の活動の標準分析として使用される(精神薬理学(Psychopharmacology)4th Generation of progress 68章,793頁〜795頁参照)。
1) 100μmol/kg
2) 11μmol/kg
請求された発明は,主な特徴として,脳の中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。これらの化合物は,症状がドーパミン作動性機能によって影響され得るCNS疾病を治療するのに有用である。この主張を支持するものとして,下記の参考文献を参照されたい:
* 精神分裂病と精神病を支持するものとして,出願人は,精神薬理学 4th Generation of progress 26章,295頁〜301頁;を引用する;
*パーキンソン病(精神薬理学 4th Generation of progress 26章,295頁,1479章〜1482章);
*不安障害(精神薬理学 4th Generation of progress 21章,227頁及び237頁,111章,1317頁〜1318頁及び1320頁);
*気分障害(精神薬理学 4th Generation of progress 80章,921頁〜928頁)及び
*物質乱用(精神薬理学 4th Generation of progress 25章,283頁及び292頁,66章,759頁〜760頁,147章,1725頁(ナイゼル(Nisell)他,「ラットの側坐核における浸透性ニコチン誘発性ドーパミン遊離(Systemic Nicotine-Induced Dopamine Release)は,腹側被蓋領域のニコチンレセプタにより調整される」;シナプス(1994年)16:36〜44も参照).149章,1745頁〜1747頁及び1751頁〜1752頁)。「優先的にヒトによって濫用される薬品は,自由に移動するラットの中脳辺縁系のシナプスドーパミン濃度を増大する」ジ・キアーラ他 Proc Natl Acad Sci(米国)85,5274,1938)。「連想的学習の障害としての薬物中毒。側坐核,シェル/拡張扁桃体ドーパミンの役割」Ann N. Y. Acad Sci 877, 461, 1999年。
ドーパミン及びノルエピネフリンはカテコールアミンである。うつ病のカテコールアミン低下仮説は1960年代(シルドクラウト(Schildkraut) 1967年)に立てられた。証拠は,うつ病におけるノルエピネフリンに対する役割にも存在する(神経精神薬理学の原理, 1997年,シナローアソシエイツ・インコーポレーション (Sinauer Asociates)(米国)19章,838頁〜389頁)。証拠は,さらに,うつ病におけるドーパミンに対する役割にも存在する(神経精神薬理学の原理, 1997年,シナローアソシエイツ・インコーポレーション(米国)19章,848頁)。重症のうつ病を患う者において,皮質内の異常が報告されている(神経精神薬理学:The fifth generation of progress,2002年,米国大学神経精神薬理学(米国),73章,l054頁及び74章,l067頁)。
レメロンを時間0で注入する(s.c.)。グラフ中に示された値は,ベースライン値に関するコントロールのパーセントに相当する。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて行った。エラー−バー=SEM
実施例2を時間0で注入する(s.c.)。グラフの中で描かれた値は,ベースライン値に関するコントロールのパーセントに相当する。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて行った。エラー−バー=SEM
デヴォート,ピー.(Devoto, P.),ジー.フロール(G. Flore),エル ピラ(L Pira),ジー. ロング(G. Longu),及びジー.エル.ジェサ(G. L. Gessa)(2004年)「中間前頭葉前部及び後頭骨皮質におけるドーパミン及びノルアドレナリン神経からノルアドレナリンのミルタザピン誘発性共遊離」Eur J Pharmacol 487(1-3):105-11
ミラン,エム. ジェイ.(Millan, M. J.),エフ.ルジューヌ(F. Lejeune)及びエー.ゴバート(A. Gobert)(2000年)。「前部皮質のセロトニン作動性,ドーパミン作用性及びノルアドレナリン作動性伝動の相互自己受容体及びヘテロ受容体コントロール:抗うつ作用薬の作用への関連。」J Psychopharmacol 14(2):114-38.
タンダ(Tanda),ジー.,イー. カーボニ(Carboni),アール.フラウ(Frau)及びジー.ジ キアーラ(G. Di Chiara)(1994年)。「前頭葉前部皮質における細胞外ドーパミンの増加:抗うつポテンシャルを有する薬品の特徴」,精神薬理学(ベルル)115(1-2):285-8
シルドクラウト,ジェイ.ジェイ.(Schildkraut, J. J.)(1967年)。「感情障害のカテコールアミン仮説。支持証拠の再調査。」Int J Psychiatry 4(3):203-17
本発明の化合物は,スキーム1〜4で以下に概説されるように製造され得る。しかしながら,本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物は,先行技術に構造上関連する化合物について記載されているように製造してもよい。この反応は標準の方法1,2によって実行することができ,又は実施例に記載されたように実施することもできる。本願に記載された方法のための出発物質は公知であるか,又は商業的に入手し得る化合物から従来法によって容易に製造され得る。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
1.総合的な有機変態:官能基調製の案内 リチャード シー. ラロック(Richard C. Larock)1999年10月22日Wiley-VCH, ISBN:0471190314
2.マーチの先進的有機化学(March's Advanced Organic Chemistry):反作用,メカニズム及び構造(第5版)。ミカエル ビー.スミス(Michael B. Smith),ジェリー・マーチ(Jerry March),2001年1月15日Wiley-Interscience, ISBN:0471585890
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
アセトニトリル(40ml)中の4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジンの溶液(0.4g,1.55mmol)に,炭酸カリウム(0.3g,2.17mmol)及び1−ヨードプロパン(0.151ml,1.55mmol)を添加し,該混合物を還流下で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し,水(50ml)を添加した。水性の残留物を酢酸エチル(3×50ml)で洗浄し,合わせた有機相を乾燥し,濃縮し,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)で精製して,標記化合物(0.37g,79%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点255〜257℃。MSm/z(相対強度,70eV)299(M+,2),271(16),270(bp),147(9),133(10)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]―ピペリジン(0.185g,0.72mmol),アセトニトリル(10ml),炭酸カリウム(0.2g,1.44mmol),1−ヨードエタン(0.06ml,0.75mmol)。収量:0.15g(73%)。アミンはいくつかの異なる塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した。塩酸塩:融点273〜275℃,臭化水素酸塩の融点267〜268℃,フマル酸塩の融点204〜206℃,シュウ酸塩の融点163〜165℃,硫酸塩の融点263〜265℃,マレイン酸塩の融点112〜113℃。MSm/z(相対強度,70eV)285(M+,12),271(15),270(bp),147(7),133(8)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
イソプロピルアルコール(50ml)中の1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5g,17,7mmol),蟻酸(3.4ml,90mmol)及び炭素上のパラジウム(1.1g)の混合物を,parr装置(parr apparatus)中で20時間振とうした。反応混合物をセライトパッドにより濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固した。炭酸ナトリウム水溶液(10%,200ml)を添加し,混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により,標記化合物(3.5g,70%)が得られた。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点280.2℃。MSm/z(相対強度,70eV)285(M+,12),270(bp),57(19),84(15),133(9)。
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
メタノール(30ml)中の4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.46g,1.47mmol),酸化白金(0.11g)及び塩酸(0.1ml,濃縮(conc))の混合物を,水素ガス下,50psiで1時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固し,0.48gの粗生成物を塩酸塩として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物(0.35g,75%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点250〜252℃。MSm/z(相対強度,70eV)315(M+,3),288(37),287(15),286(bp),129(7)。
4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
実施例1による製造:4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.41g,1.62mmol),アセトニトリル(40ml),炭酸カリウム(0.53g,4.8mmol)及び1−ヨードプロパン(0.127ml,1.62mmol)。収量:0.238g(50%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点233〜235℃。MSm/z(相対強度,70eV)295(M+,4),267(17),266(bp),129(13),115(14)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
ジメチルスルホキシド(1ml)中の3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(10mg,0.031mmol)の溶液に,2−ブチン−1−オール(4.3mg,0.062mmol)及びカリウム第三ブトキシド(7mg,0.063mmol)を添加した。この混合物を,マイクロ波照射下,封管中,125℃で120秒間加熱した。塩酸水溶液(10%,10ml)を添加し,水相をジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄した。水相を,水酸化ナトリウム(5M,5ml)の添加によって塩基性にし,酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させ,標記化合物を得た。MSm/z(相対強度,70eV)230(M+,60),229(24),216(23),215(bp),110(30)。
2−(メチルスルホニル)−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)アニリン
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(0.45g,1.52mmol)を,メタノール中のアンモニアの溶液(7M,15ml)に溶解した。この混合物を,マイクロ波照射下,封管中,160℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発させ,粗生成物を,分取HPLCシステムで精製した。収量:0.125g(30%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点232〜233℃。MSm/z(相対強度,70eV)296(M+,22),267(bp),224(31),130(23),117(20)。
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(35ml)の中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(1.57g,5.4mmol)の溶液に,シアン化ナトリウム(1.0g,20mmol)及び18−クラウン−6−エーテル(50mg)を添加した。この混合物を還流下で15時間加熱し,続いて室温にした。炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し(2×50ml),合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.72g(45%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点272〜274℃。MSm/z(相対強度,70eV)296(M+,4),268(16),267(bp),204(3),184(3)。
4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
実施例1による製造:4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.38g,1.47mmol),アセトニトリル(40ml),炭酸カリウム(0.4g,3.7mmol)及び1−ヨードプロパン(0.115ml,1.47mmol)。収量:0.33g(74%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点235.5℃。MSm/z(相対強度,70eV)301(M+,7),273(22),272(bp),229(6),159(13)。
1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
実施例1による製造:1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]ピペラジン(0.97g,3.9mmol),アセトニトリル(50ml),炭酸カリウム(0.81g,5.86mmol)及び1−ヨードプロパン(0.457ml,4.6mmol)。収量:0.57g(50%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点180〜181℃。MSm/z(相対強度,70eV)290(M+,22),262(13),261(bp),218(18),190(22)。
1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン
実施例1による製造:1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロ−メチル)フェニル]ピペラジン(0.5g,2.0mmol),アセトニトリル(25ml),炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.189ml,2.0mmol)。収量:0.26g(42%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点170〜171℃。MSm/z(相対強度,70eV)306(M+,9),262(13),261(bp),218(23),190(23)。
1−(2,3−ジクロロフェニル)−4−プロピルピペラジン
実施例1による製造:1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン(1.0g,3.74mmol),アセトニトリル(40ml),炭酸カリウム(1.55g,11.2mmol)及び1−ヨードプロパン(0.293ml,3.74mmol)。収量:0.23g(20%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点220〜221℃。MSm/z(相対強度,70eV)274(M+,15),272(M+,22),245(63),243(bp),174(22),172(27)。
1−アリル−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01)及び臭化アリル(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)293(M+,16),292(16),278(26),266(bp),129(19)。
3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例7による製造:4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(0.81g,2.8mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(30ml),シアン化ナトリウム(0.5g,10mmol)及び18−クラウン−6−エーテル(30mg)。収量:0.53g(64%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点266〜269℃。MSm/z(相対強度,70eV)296(M+,3),268(16),267(bp),204(3),184(3)。
3−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
実施例1による製造:3−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.83g,3.25mmol),アセトニトリル(40ml),炭酸カリウム(0.88g,8.1mmol)及び1−ヨードプロパン(0.255ml,3.25mmol)。収量:0.74g(77%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点234〜236℃。MSm/z(相対強度,70eV)297(M+,15),269(14),268(bp),225(26),177(8)。
2−(メチルスルホニル)−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例7による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(0.2g,0.67mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(30ml),シアン化ナトリウム(0.82g,1.67mmol)及び18−クラウン−6−エーテル(5mg)。収量:0.06g(29%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:MSm/z(相対強度,70eV)306(M+,3),279(6),278(16),277(bp),198(5)。
4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
エタノール(30ml)中の4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.73g,6.0mmol)の溶液に,ラネーニッケル(水10ml中のスラリー)を添加し,反応混合物を水素下(50psi)で2日間,水素化した。セライトパッドによる濾過と,濾液の蒸発により,1.35gの粗生成物を得た。MSm/z(相対強度,70eV)289(M+,4),261(16),260(bp),176(6),70(20)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.53g,1.64mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.45g,3.2mmol),1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.167ml,1.72mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)315(M+,1),271(14),270(bp),147(10),133(9)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−メチルピペリジン
アセトニトリル(2ml)中の4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.02g,0.078mmol)の溶液に,炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol)及びヨードメタン(0.0047ml,0.078mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。MSm/z(相対強度,70eV)271(M+,66),270(bp),192(9),133(13),97(32)。
1−ブチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.02g,0.078mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1−ブロモブタン(0.009ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)313(M+,2),271(14),270(bp),147(7),133(7)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−イソプロピルピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.02g,0.078mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),2−ブロモプロパン(0.008ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)299(M+,3),285(15),284(bp),205(6),133(4)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−イソブチルピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.02g,0.078mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.009ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)313(M+,1),271(15),270(bp),147(8),133(8)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.02g,0.078mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.02g,0.14mmol),1,1,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(0.010ml,0.082mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)353(M+,11),271(15),270(bp),152(14),133(9)。
2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニルメタンスルホン酸塩
実施例1による製造:2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニルメタンスルホン酸塩(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びヨードプロパン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)315(M+,4),287(16),286(bp),236(2),207(41)。
3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
実施例1による製造:2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニルメタンスルホン酸塩(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び臭化アリル(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)313(M+,28),312(25),286(42),234(bp),207(19)。
2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニルメタンスルホン酸塩
実施例1による製造:2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニルメタンスルホン酸塩(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)331(M+,1),288(6),287(15),286(bp),207(47)。
1−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.42g,1.63mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.45g,3.2mmol)及び2−(2−ブロモエチル)−l,3−ジオキソラン(0.205ml,1.65mmol)。収量:0.18g(31%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点224〜225℃。MSm/z(相対強度,70eV)357(M+,3),270(bp),257(59),256(27),178(90)。
2−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}エタノール
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.45g,1.82mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.6g,1.1mmol)及び2−ヨードエタノール(0.16ml,2.0mmol)。収量:0.35g(66%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点224〜226℃。MSm/z(相対強度,70eV)291(M+,1),260(bp),217(5),189(3),177(7)。
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エチルピペリジン
実施例3による製造:4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.6g,2.0mmol),メタノール(25ml),酸化白金(0.15g).収量:0.35g(58%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶した:融点264〜265℃。MSm/z(相対強度,70eV)301(M+,6),301(13),300(11),288(35),286(bp)。
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェノール
4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(0.18g,0.6mmol)及びピリジン塩酸塩(2g)を190℃に加熱し,2時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)及び酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発して油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.17g(98%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点218〜220℃。MSm/z(相対強度,70eV)287(M+,10),259(14),258(bp),238(15),195(19)。
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
実施例29による製造:4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン(1.32g,4.16mmol),ピリジン塩酸塩(3g)。収量:0.7g(55%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点203〜205℃。MSm/z(相対強度,70eV)303(M+,11),275(15),274(bp),145(4),117(6)。
3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フタロニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)の中の4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(0.2g,0.67mmol)の溶液に,シアン化ナトリウム(0.82g,1.67mmol)及び18−クラウン−6−エーテル(5mg)を添加した。この混合物を還流下で15時間加熱し,続いて室温にした。炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.07g(41%)。MSm/z(相対強度,70eV)253(M+,3),225(17),224(bp),154(6),70(12)。
3−{4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−イル}プロパン−1−オール
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.45g,1.82mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.6g,1.1mmol)及び3−ブロモ−1−プロパノール(0.185ml,2.0mmol)。収量:0.16g(29%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点259〜261℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,4),261(16),260(bp),217(5),177(9)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩
塩化メチレン(20ml)中の3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール(0.44g,1.97mmol)の溶液に,トリエチルアミン(4ml)及びメタンスルホニル塩化物(0.56ml,3.67mmol)を添加した。この混合物を20時間攪拌し,水(50ml)及び塩化メチレン(50ml)を添加し,相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し(2×50ml),合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.39g(66%)。このアミンをシュウ酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点161.5〜163.2.MSm/z(相対強度,70eV)301(M+,15),287(15),286(bp),222(23),207(38)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
塩化メチレン(20ml)中の3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール(0.5g,2.24mmol)の溶液に,トリエチルアミン(4ml)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.75ml,4.5mmol)を添加した。この混合物を,20時間攪拌し,水(50ml)及び塩化メチレン(50ml)を添加し,相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し(2×50ml),合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.47g(59%)。このアミンをフマル酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点158〜159℃。MSm/z(相対強度,70eV)355(M+,20),341(18),340(bp),222(18),207(77)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例3による製造:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン―4−イル)−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(0.27g,0.86mmol),メタノール(10ml),酸化白金(0.05g)。収量:0.16g(59%)。このアミンをフマル酸塩に転化し,エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶した:融点151〜152℃。MSm/z(相対強度,70eV)314(M+,18),313(11),300(17),299(bp),191(11)。
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン
メタノール(20ml)中の1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]ピペリジン(0.28g,0.95mmol)の溶液に,エタノール中の塩化水素の溶液(5ml,飽和)を添加し,この混合物を20時間攪拌した。溶媒を蒸発させ,粗生成物をエタノール/ジエチルエーテルから再結晶して,標記化合物を塩酸塩として得た。収量:0.13g(47%)。融点199〜202℃。MSm/z(相対強度,70eV)249(M+,19),235(15),234(bp),149(11),133(18)。
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル]エタノン
実施例5による製造:1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン(12mg,0.048mmol),ジメチルスルホキシド(1ml),2−ブチン−1−オール(6.7mg,0.096mmol),カリウム第三ブトキシド(11mg,0.096mmol)。MSm/z(相対強度,70eV)247(M+,57),232(bp),218(28),147(24),84(67)。
1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−4−プロピルピペラジン
実施例1による製造:1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン(0.13g,0.52mmol),アセトニトリル(4ml),炭酸カリウム(014g,1.1mmol)及び1−ヨードプロパン(0,05ml,0.55mmol)。収量:0.1g(64%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点241〜243℃。MSm/z(相対強度,70eV)300(M+,18),272(14),271(bp),228(11),70(49)。
1−エチル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
実施例1による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン(0.11g,0.35mmol),アセトニトリル(4ml),炭酸カリウム(0.063g,0.7mmol)及び1−ヨードエタン(0.055g,0.35mmol)。収量:0.068g(57%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点189〜191℃。MSm/z(相対強度,70eV)339(M+,8),325(15),324(bp),205(6),191(15)。
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.34g,1.32mmol),アセトニトリル(4ml),炭酸カリウム(0,34g,2.6mmol)及び臭化アリル(0,12ml,1.38mmol)。収量:0.2g(51%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点259〜261℃。MSm/z(相対強度,70eV)297(M+,87),296(82),270(bp),268(41),133(57)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
実施例1による製造:1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン(0.13g,0.52mmol),アセトニトリル(4ml),炭酸カリウム(0,14g,1.1mmol)及びヨードエタン(0.48ml,0.52mmol)。収量:0.09g(60%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点214〜216℃。MSm/z(相対強度,70eV)286(M+,59),272(14),271(87),201(11),57(bp)。
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)フェノール(0.01g,0.04mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びヨードエタン(0.01ml)。MSm/z(相対強度,70eV)273(M+,37),259(15),258(bp),238(18),195(19)。
2−[1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)フェノール(0.01g,0.04mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.01ml)。MSm/z(相対強度,70eV)291(M+,29),259(15),258(bp),194(22),167(11)。
2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)フェノール(0.01g,0.04mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びイソプロピル臭化物(0.01ml)。MSm/z(相対強度,70eV)287(M+,13),272(bp),253(13),252(44),166(12)。
2−(1−イソブチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)フェノール(0.01g,0.04mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びイソブチル臭化物(0.01ml)。MSm/z(相対強度,70eV)301(M+,4),259(13),258(bp),238(9),194(11)。
2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピペリジン−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)フェノール(0.01g,0.04mmol),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びl,l,1−トリフルオロ−3−ヨードプロパン(0.01ml)。MSm/z(相対強度,70eV)341(M+,40),258(bp),195(25),167(28),152(56)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.45g,1.82mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.6g,1.1mmol)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.16ml,2.0mmol)。収量:0.34g(61%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点180〜181℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,2),261(14),260(bp),217(5),177(9)。
4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エチルピペリジン
実施例1による製造:4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.17g,0.67mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.23g,1.67mmol)及び1−ヨードエタン(0.065ml,0.74mmol)。収量:0.12g(64%)。MSm/z(相対強度,70eV)281(M+,22),267(17),266(bp),129(12),115(24)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル]ピペリジン
実施例2による製造:1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(150mg,0.56mmol),蟻酸(0.1ml,2.8mmol),炭素上のパラジウム(0.1g),イソプロピルアルコール(20ml)。MSm/z(相対強度,70eV)269(M+,11),254(bp),239(84),84(13),57(11)。
4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1−プロピルピペリジン
実施例1による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ヨードプロパン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)353(M+,1),325(15),324(bp),191(37),133(14)。
1−アリル−4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
実施例1による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び臭化アリル(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)351(M+,47),350(61),324(bp),322(29),133(36)。
4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1−(2−メトキシエチル)ピペリジン
実施例1による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)369(M+,1),325(15),324(bp),191(37),133(14)。
2−(4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン−1−イル)エタノール
実施例1による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び2−ヨードエタノール(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)355(M+,1),325(15),324(bp),191(36),133(12)。
4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1−メチルピペリジン
実施例18による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びヨードメタン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)325(M+,63),324(bp),305(13),191(32),133(24)。
1−(2−メトキシエチル)−4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01)及び臭化アリル(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)311(M+,2),267(17),266(bp),129(8),70(10)。
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び2−ヨードエタン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)289(M+,45),288(20),275(15),274(bp),84(26)。
2−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
実施例1による製造:2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び2−ヨードエタノール(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,1),275(15),274(bp),117(5),70(20)。
1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
実施例1による製造:1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び2−ヨードプロパン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)263(M+,4),235(15),234(bp),163(3),133(4)。
1−{2−フルオロ−3−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノン
実施例1による製造:1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び2−ヨードエタノール(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)265(M+,1),235(16),234(bp),133(5),109(5)。
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]エタノン
実施例1による製造:1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び臭化アリル(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)261(M+,89),260(82),234(bp),218(25),82(32)。
1−{2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノン
実施例1による製造:1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.01g)。MSm/z(相対強度,70eV)279(M+,1),235(16),234(bp),163(3),133(4)。
1−[3−(1−アリルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び臭化アリル(0.01g).MSm/z(相対強度,70eV)315(M+,60),314(82),288(bp),286(31),96(36)。
2,2,2−トリフルオロ−1−{2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノン
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.01g).MSm/z(相対強度,70eV)333(M+,1),289(15),288(bp),264(4),148(6)。
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.70g,2.54mmol),アセトニトリル(30ml),炭酸カリウム(0.35g)及び2−ヨードエタン(0.40g。2.54mmol).収量:0.21g(27%)。このアミンをフマル酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点109〜110℃。MSm/z(相対強度,70eV)303(M+,13),302(10),289(16),288(bp),234(7)。
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノン
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ヨードプロパン(0.01g).MSm/z(相対強度,70eV)317(M+,3),289(15),288(bp),248(4),109(6)。
2,2,2−トリフルオロ−1−{2−フルオロ−3−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}エタノール
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノール(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及び1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.01g).MSm/z(相対強度,70eV)335(M+,1),291(15),290(bp),207(4),149(7)。
1−[3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]−2,2,2−トリフルオロエタノール
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノール(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びヨードエタン(0.01g).MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,17),304(13),291(15),290(bp),149(5)。
2,2,2−トリフルオロ−1−[2−フルオロ−3−(1−プロピルピペリジン−4−イル)フェニル]エタノール
実施例1による製造:2,2,2−トリフルオロ−1−エタノール(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)(0.01g),アセトニトリル(2ml),炭酸カリウム(0.01g)及びヨードプロパン(0.01g).MSm/z(相対強度,70eV)319(M+,4),291(14),290(bp),220(3),149(3)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)フタロニトリル
実施例31による製造:1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−ピペリジン(1.06g,3.72mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(30ml),シアン化ナトリウム(0.7g,14.0mmol)及び18−クラウン−6−エーテル(5mg)。収量:0.35g。MSm/z(相対強度,70eV)239(M+,3),225(17),224(bp),154(6),71(5)。
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
実施例1による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.45g,1.82mmol),アセトニトリル(20ml),炭酸カリウム(0.6g,1.1mmol)及び臭化アリル(0.16ml,2.0mmol)。収量:0.42g(80%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点224〜226℃。MSm/z(相対強度,70eV)287(M+,70),286(90),260(bp),258(53),82(95)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
メタノール(30ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5.0g,17.4mmol),炭素上のパラジウム(0.4g)及び塩酸(0.5ml,濃縮)の混合物を,水素下,50psiで15時間,水素化した。この反応混合物を,セライトパッドによって濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固して,粗生成物4.7gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,1:1)により精製して,標記化合物(2.57g,51%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点258〜260℃。MSm/z(相対強度,70eV)289(M+,4),261(16),260(bp),177(6),70(15)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
窒素下,乾燥したテトラヒドロフラン(100ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(9.0g,37mmol)の溶液に,n−ブチルリチウム(ヘキサン16.2ml中の2.5M,40.5mmol)を−78℃で滴下した。この混合物を1時間攪拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の新しく蒸留して得た4−プロピル−1−ピペリドン(5.2g,37mmol)の溶液を滴下した。生じた混合物を,−78℃で30分間撹拌し,続いて室温とした。水(100ml)を添加し,得られた混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。油状の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製し,標記化合物(8.0g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,5),276(bp),258(35),191(21),185(17)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
トリフルオロ酢酸(80ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール(8.0g,26mmol)の溶液を,還流下で20時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ,10Mの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製し,標記化合物(5.6g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)287(M+,22),259(16),258(bp),177(10),147(10)。
1−ブロモ−2−クロロ−3−(メチルチオ)ベンゼン
窒素下,−78℃で,乾燥したジエチルエーテル(60ml)中の3−ジブロモ−2−クロロベンゼン(3.4g,12.6mmol)の溶液に,n−ブチルリチウム(ヘキサン5.0ml中の2.5M,12.6mmol)を滴下した。この混合物を1時間攪拌した後,ジメチルジスルフィド(1.0ml,13.9mmol)を滴下した。生じた混合物を,−78℃で30分間撹拌し,続いて室温とした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン)によって精製し,標記化合物(1.23g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)240(M+,28),238(M+,bp),236(71),205(29),142(27)。
1−ブロモ−2−クロロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン
四塩化炭素/アセトニトリル/水(1:1:2,30ml)中の1−ブロモ−2−クロロ−3−(メチルチオ)ベンゼン(1.23g,5.2mmol)及びナトリウム過ヨウ素酸塩(3.3g,15.6mmol)の混合物に,三塩化ルテニウム(1mg,0.05mol%)を添加した。生じた混合物を室温で20分間攪拌し,その後,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固して,標記化合物(1.4g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)270(M+,66),268(M+,48),208(65),190(77),75(bp)。
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
窒素下,トルエン/エタノール(1:1,60ml)中の1−ブロモ−2−クロロ−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(1.3g,4.8mmol),1−ピリジル−4−硼酸(0.78g,6.3mmol)及び炭酸ナトリウム(0.98g,12mmol)の混合物に,パラジウムテトラキス(0.7g,0.48mmol)を添加した。この混合物を還流下で48時間加熱し,室温に冷却した後,水(50ml)及び酢酸エチル(100ml)を添加した。有機相を分離し,水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固し,塩酸(10%,50ml)に溶解した。この溶液をジエチルエーテル(2×40ml)で洗浄し,2Mの水酸化ナトリウムで塩基性とし,酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して,標記化合物(1.0g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)269(M+,39),267(M+,bp),188(67),153(47),126(82)。
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
純粋な4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン(1.0g,3.8mmol)に,1−ヨードプロパン(5ml)を添加した。生じた混合物を,100℃で2時間加熱した。過剰の1−ヨードプロパンを減圧下で蒸発させ,エタノール(60ml)を添加した。この混合物を20℃に冷却し,水素化ホウ素ナトリウム(1.3g,38mmol)を分割して添加した。生じた混合物を1時間攪拌し,その後,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加した。水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)で精製して,標記化合物(0.5g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)313(M+,18),286(39),285(17),284(bp),128(12)。
1−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
メタノール(5ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(1.0g,4.1mmol)の溶液に,メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(30%,0.73ml,4.1mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波照射下,150℃で10分間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ,酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固して標記化合物(0.89g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)256(M+,87),254(M+,89),239(26),211(24),132(bp)。
4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン
製造例5による製造:1−ブロモ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.89g,3.5mmol),トルエン(30ml),エタノール(30ml),1−ピリジル−4−硼酸(0.56g)及び炭酸ナトリウム(0.71g),パラジウムテトラキス(0.51g)。収量:0.42g。MSm/z(相対強度,70eV)253(M+,bp),238(29),233(18),183(31),133(19)。
4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
メタノール(10ml)中の4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(0.42g,1.66mmol)の溶液に,酸化白金(0.10g)及び塩酸(0.1ml,濃縮)を添加し,反応混合物を,水素下,50psiで1時間水素化した。セライトパッドによる濾過及び濾液の蒸発乾固により,塩酸塩として粗生成物0.48gを得た。この塩を,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)に溶解し,酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固して標記化合物(0.38g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)260(M+,2),258(M+,7),229(14),228(bp),59(15)。
1−ブロモ−2−メチル−3−(メチルチオ)ベンゼン
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の1−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルベンゼン(2.0g,10.6mmol)の溶液に,ナトリウムメタンチオラート(0.85g,11.7mmol)を添加し,その混合物を150℃で15分間撹拌した。冷却後,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン)によって精製し,標記化合物(1.33g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)218(M+,98),216(M+,92),202(26),200(26),122(bp),121(56)。
1−ブロモ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)−ベンゼン
製造例4による製造:1−ブロモ−2−メチル−3−(メチルチオ)ベンゼン(1.33g),四塩化炭素(8ml),アセトニトリル(8ml),水(16ml),ナトリウム過ヨウ素酸塩(3.9g),三塩化ルテニウム(1mg)。収量:1.6g。MSm/z(相対強度,70eV)250(M+,69),248(M+,67),169(49),90(63),89(bp)。
4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン
製造例5による製造:1−ブロモ−2−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゼン(1.1g,4.5mmol),トルエン(30ml),エタノール(30ml),1−ピリジル−4−硼酸(0.73g)及び炭酸ナトリウム(0.91g),パラジウムテトラキス(0.65g)。収量:0.40g。MSm/z(相対強度,70eV)247(M+,96),246(51),168(53),167(bp),139(51)。
4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
製造例9による製造:4−[2−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン(0.4g,1.6mmol),メタノール(10ml),酸化白金(0.10g),塩酸(0.1ml,濃縮)。収量:0.41g。MSm/z(相対強度,70eV)247(M+,96),246(51),168(53),167(bp),139(51)。
4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
製造例1による製造:1−ブロモ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g,10.3mmol),乾燥したジエチルエーテル(100ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン4.0ml中の2.5M,10.3mmol),4−プロピル−1−ピペリドン(1.45g,10.3mmol)。収量:2.98g。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,7),277(14),276(bp),258(57),163(7)。
4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例2による製造:4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール(2.98g,9.8mmol),塩酸(40ml,濃縮)。収量:2.37g。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,7),277(14),276(bp),258(57),163(7)。
4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
エタノール(30ml)中の4−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.73g,6.0mmol)の溶液に,ラネーニッケル(水10ml中のスラリー)を添加し,この反応混合物を水素下,50psiで2日間水素化した。セライトパッドによる濾過及び濾液の蒸発により,粗生成物1.35gを得た。MSm/z(相対強度,70eV)289(M+,4),261(16),260(bp),176(6),70(20)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中の3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンズアミド(0.46g,1.83mmol)の溶液に,新たに蒸留して得たホスホリル三塩化物(0.42ml,4.57mmol)を添加し,反応混合物を1時間撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)の添加により塩基性とした。酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.32g(75%)。このアミンをシュウ酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点156〜158℃。MSm/z(相対強度,70eV)232(M+,12),218(14),217(bp),147(10),134(13)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン
メタノール(30ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピル1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(5.0g,17.4mmol),炭素上のパラジウム(0.4g)及び塩酸(0.5ml,濃縮)の混合物を,水素下,50psiで15時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固して,粗生成物4.7gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,1:1)により精製して,標記化合物(2.57g,51%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点258〜260℃。MSm/z(相対強度,70eV)289(M+,4),261(16),260(bp),177(6),70(15)。
第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
製造例30による製造:1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(10g,55.5mmol),乾燥したテトラヒドロフラン(30ml),リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン31ml中の2M,62mmol)及び4−boc−1−ピペリドン(13.3g,66.6mmol)。収量:11.5g。MSm/z(相対強度,70eV)379(M+,1),306(7),305(14),261(10),57(bp)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例31による製造:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(11.5g,30.3mmol),ポリリン酸(15ml)。収量:3.33g。MSm/z(相対強度,70eV)261(M+,bp),232(17),193(24),147(64),82(86)。
3−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
アセトニトリル(6ml)中の3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.2g,6.3mmol)及びピペラジン(0.72g,8,4mmol)の溶液を,マイクロ波の照射下,150℃で15分間加熱した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ,水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:1.1g。MSm/z(相対強度,70eV)255(M+,16),214(11),213(bp),171(8),151(7)。
1−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
窒素下で,トルエン(50ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(1.72g,7.1mmol)の溶液に,ピペラジン(0.89g,10.6mmol),カリウム第三ブトキシド(0.95g,9.9mmol),ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.19g,0.21mmol)及び(+/−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルリン酸水素塩(0.13g,0.21mmol)を添加した。生じた混合物を,80℃で20時間加熱した。セライトパッドによる濾過及び濾液の蒸発により,粗生成物2.1gを得た。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製して,標記化合物(0.96g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)248(M+,23),207(10),206(bp),190(17),163(8)。
1−ブロモ−2−フルオロ−3−(メチルチオ)ベンゼン
乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(2.0g,11.4mmol)の溶液に,窒素下,−78℃で,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン6.28ml中の2.5M,15.4mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌した後,ジメチルジスルフィド(0.92ml,15.4mmol)を添加し,−78℃でさらに1時間攪拌を続けた。この反応混合物を室温にし,硫酸(10%,50ml)を添加した。相を分離し,水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して油状物質を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン)によって精製し,標記化合物(1.26g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)222(M+,bp),220(M+,91),189(24),187(25),126(97)。
第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の1−ブロモ−2−フルオロ−3−(メチルチオ)ベンゼン(1.1g,4.95mmol)の溶液に,n−ブチルリチウム(ヘキサン2.1ml中,2.5M,5.2mmol)を,窒素下,78℃で滴下した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し,2分間で−20℃にして,さらに再び−78℃に冷却した。−78℃で生じた混合物に,乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の4−Boc−1−ピペリドン(1.04g,5.2mmol)の溶液を滴下した。この混合物を−78℃で10分間撹拌し,続いて室温にした。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100ml)で急冷し,酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し,濃縮し,フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル2:1)で精製して,標記化合物(1.25g)得た。MSm/z(相対強度,70eV)341(M+,11),285(24),267(14),196(11),57(bp)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例2による製造:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)−フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g,5.86mmol),トリフルオロ酢酸(20ml)。収量:1.42g。MSm/z(相対強度,70eV)223(M+,bp),222(32),147(61),146(47),133(27)。
メチル4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)カルボキシレート
0℃の塩化メチレン(20ml)中の4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(1.35g,6.05mmol)及びトリエチルのアミン(1.2ml,7.2mmol)の溶液に,塩化メチレン(5ml)中のクロロ蟻酸メチル(0.49g,6.6mmol)の溶液を滴下した。この混合物を,0℃で15分間,そして室温で1時間撹拌した。反応は,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)で終了させた。相を分離し,水相を塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固して,標記化合物(0.95g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)281(M+,65),267(16),266(bp),147(27),146(25)。
メチル4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)−フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
0℃の塩化メチレン(50ml)中のメチル4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.9g,3.2mmol)の溶液に,m−クロロ過安息香酸(1.21g,7.0mmol)を分割して30分間かけて添加した。この混合物を,0℃で1.5時間攪拌し,その後さらに1時間室温で攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%,100ml)を添加し,相を分離した。水相を塩化メチレン(3×50ml)で抽出し,合わせた有機相を塩水(50ml)で洗浄し,乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して,標記化合物(1.24g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)313(M+,47),298(bp),254(25),147(22),146(26)。
メチル4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)−フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
製造例18による製造:メチル4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)−フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.45g,4.6mmol),炭素上のパラジウム(0.2g)及び塩酸(0.5ml,濃縮)。収量:0.76g。MSm/z(相対強度,70eV)315(M+,41),256(bp),236(54),141(43),114(50)。
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]―ピペリジン
エタノール(4ml)中のメチル4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)−フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(0.7g,2.2mmol)の溶液に,塩酸(3M,10ml)を添加し,この混合物を還流下で24時間加熱した。エタノールを蒸発させ,水性の残留物を水酸化ナトリウム(5M)で塩基性にし,酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50ml)で洗浄し,乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して標記化合物(0.5g,91%)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)257(M+,6),237(95),208(83),173(bp),130(69)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
−78℃の乾燥したテトラヒドロフラン(30ml)中の1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.22g,6.77mmol)の溶液に,窒素下で,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン3.0ml中の2.5M,7.45mmol)を滴下した。この混合物を1時間攪拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(20ml)中の新しく蒸留して得た4−プロピル−1−ピペリドン(0.96g,6.77mmol)の溶液を滴下した。生じた混合物を,−78℃で30分間撹拌し,続いて室温にした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。油状の残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製して,標記化合物(0.83g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)321(M+,5),293(14),292(bp),274(25),207(10)。
4−[2−フルオロ−3−フェニル(トリフルオロメトキシ)]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール(0.83g,2.6mmol)及びポリリン酸(10ml)の混合物を,100℃で2時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ,5Mの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固して,標記化合物(0.62g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)303(M+,24),275(14),274(bp),147(7),133(6)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピル−ピペリジン
製造例18による製造例:(トリフルオロメトキシ):4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)のフェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.55g,1.8mmol),炭素上のパラジウム(0.09g)及び塩酸(0.5ml,濃縮)。収量:0.22g(40%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点221〜222℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,3),277(14),276(bp),233(6),193(8)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
製造例18による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.33g,12.7mmol),炭素上のパラジウム(0.35g),塩酸(0.5ml),メタノール(30ml)。収量:2.68g。MSm/z(相対強度,70eV)263(M+,39),262(27),206(8),178(7),56(bp)。
4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン(1.92g,6.3mmol)の溶液に,メタノール中のナトリウムメトキシド(30%,3ml)の溶液を添加し,この混合物を150℃で1時間加熱した。水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて,油状物質を得た。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製して,標記化合物(1.32g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)317(M+,6),289(17),288(bp),204(6),175(8)。
3−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル(60ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(1.9g,9.2mmol),過ヨウ素酸ナトリウム(4.8g,22.9mmol)及び三塩化ルテニウム(5mg)を,0℃で5分間攪拌した後,塩化スルホニル(1.9ml,22.9mmol)を滴下した。この混合物を,さらに1時間攪拌し,酢酸エチル(50ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加した。相を分離し,水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相に,ジメチルアミン(水10ml中の40%)を添加し,この混合物を1時間撹拌した。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により,標記化合物(1.1g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)283(M+,47),281(M+,44),239(32),73(59),94(bp)。
2−フルオロ−N,N−ジメチル−3−ピリジン−4−イルベンゼンスルホンアミド
製造例5による製造例:3−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.2g,3.54mmol,トルエン(30ml),エタノール(30ml),1−ピリジル−4−硼酸(0.57g,4.25mmol),炭酸ナトリウム(0.8g),パラジウムテトラキス(0.55g)。収量:0.51g。MSm/z(相対強度,70eV)280(M+,bp),173(95),172(90),145(32),125(40)。
3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
製造例6による製造:2−フルオロ−N,N−ジメチル−3−ピリジン−4−イルベンゼンスルホンアミド(0.59g,2.11mmol),1−ヨードエタン(3ml),エタノール(40ml),水素化ホウ素ナトリウム(0.4g,10.5mmol)。収量:0.27g。MSm/z(相対強度,70eV)312(M+,bp),311(33),297(93),146(36),110(32)。
1−ブロモ−2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼン
1−ブロモ−3−[(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)ジチオ]−2−フルオロベンゼン(1.23g,2.98mmol)を乾燥したテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し,トリフルオロメチルトリメチルシラン(THF中の2M)を窒素雰囲気下で添加したこの溶液を−10℃に冷却し,トリス(ジメチルアミノ)イオウ(トリメチルシリル)ジフルオライド(3ml,6.0mmol)を分割して添加した。この混合物を室温に暖め,12時間撹拌した。水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて,油状物質を得た。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,1:1)によって精製して,標記化合物(0.45g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)276(M+,62),274(M+,58),207(35),205(31),126(bp)。
1−ブロモ−2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼン
製造例4による製造:1−ブロモ−2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンゼン(0.37g),四塩化炭素(4ml),アセトニトリル(4ml),水(8ml),ナトリウム過ヨウ素酸塩(0.86g),三塩化ルテニウム(1mg)。収量:0.3g。MSm/z(相対強度,70eV)308(M+,18),306(M+,19),239(57),173(60),94(bp)。
4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピリジン
製造例5による製造:1−ブロモ−2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼン(0.3g,0.98mmol),トルエン(20ml),エタノール(20ml),1−ピリジル−4−硼酸(0.16g,1.17mmol),炭酸ナトリウム(0.22g),パラジウムテトラキス(0.15g)。収量:0.16g。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,bp),236(64),172(79),145(35),125(36)。
4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピペリジン
製造例9による製造:4−{2−フルオロ−3−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}ピリジン(0.16g,0.53mmol),メタノール(10ml),酸化白金(0.02g)。収量:0.11g。MSm/z(相対強度,70eV)311(M+,2),291(47),164(92),130(62),69(bp)。
第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
製造例24による製造:1−ブロモ−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.0g,32.9mmol),乾燥したジエチルエーテル(100ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン13ml中の2.5M,32.9mmol),4−boc−1−ピペリドン(7.8g,39.5mmol)。収量:8.5g。MSm/z(相対強度,70eV)363(M+,2),289(44),245(28),191(23),57(bp)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例31による製造:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(8.5g,23.4mmol),ポリリン酸(30ml)。収量:4.2g。MSm/z(相対強度,70eV)245(M+,bp),244(52),177(45),147(99),82(96)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
製造例18による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(4.2g,17.1mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.42g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:1.8g。MSm/z(相対強度,70eV)247(M+,22),190(8),177(5),169(7),56(bp)。
4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例6による製造:4−[2−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン(1.77g,6.6mmol),1−ヨードエタン(5ml),エタノール(40ml),水素化ホウ素ナトリウム(2.2g,58mmol)。収量:0.6g。MSm/z(相対強度,70eV)300(M+,24),299(M+,71),298(33),284(bp),110(74)。
1−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−2−フルオロフェノール
アセトン(25ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゼン(1.8g,9.42mmol)の溶液に,炭酸ナトリウム(2.55g,20mmol)を添加し,この混合物を5分間撹拌した。臭化ベンジル(1.2ml,10.3mmol)を添加し,反応混合物を還流下で20時間加熱した。水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて,油状物質を得た。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,5:1)によって精製し,標記化合物(2.8g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)282(M+,2),280(M+,2),163(2),161(2),91(bp)。
4−[3−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
製造例1による製造:1−(ベンジルオキシ)3−ブロモ−2−フルオロベンゼン(2.8g,9.96mmol),乾燥したジエチルエーテル(100ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M,5.2ml,9.9mmol),4−エチル−1−ピペリドン(1.5ml,10.9mmol)。収量:2.1g。MSm/z(相対強度,70eV)329(M+,30),314(56),296(20),238(59),91(bp)。
3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール
製造例2による製造:4−[3−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール(1.9g,5.77mmol),トリフルオロ酢酸(5ml)。収量:1.1g。MSm/z(相対強度,70eV)221(M+,bp),220(43),206(95),163(10),110(14)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール
製造例18による製造:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン―4−イル)−2−フルオロフェノール(1.1g,4.97mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.26g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:1.1g。MSm/z(相対強度,70eV)223(M+,32),222(17),209(13),208(bp),84(20)。
3−トリメチルシリル−2−フルオロブロモベンゼン
−78℃の乾燥したテトラヒドロフラン(30ml)の中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(2.0g,11.42mmol)及びトリメチルシリルクロライド(5.79ml,45.69mmol)の溶液に,窒素下で,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン28ml中の2M,12.56mmol)を滴下した。この混合物を1時間撹拌し,続いて室温にした。10%の塩酸(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。油状の残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン,1:1)によって精製して標記化合物(2.3g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)248(M+,22),246(20),151(96),105(bp),75(64)。
1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン
乾燥した塩化メチレン(10ml)中のアルミニウム三塩化物(1.51g,11.3mmol)を0℃に冷却し,塩化アセチル(0.80ml,11.3mmol)を一度に添加した。この混合物を15分間撹拌した後,乾燥した塩化メチレン(10ml)中の3−トリメチルシリル−2−フルオロブロモベンゼン(2.33g,9.4mmol)の溶液を滴下した。この混合物を室温に暖め,2時間撹拌した。この混合物を水浴中で室温に維持し,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)をゆっくり添加した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相をMgSO4で乾燥し,濾過し,蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン,1:1)により精製して標記化合物(1.7g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)218(M+,32),216(M+,34),203(bp),201(97),94(61)。
1−(2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エタノン
製造例5による製造例:1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノン(2.18g,10.0mmol),トルエン(20ml),エタノール(20ml),1−ピリジル−4−ホウ酸(1.35g,11.0mmol),炭酸ナトリウム(2.65g),パラジウムテトラキス(0.9g)。収量:1.14g。MSm/z(相対強度,70eV)215(M+,35),201(12),200(bp),171(18),125(14)。
4−[2−フルオロ−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]ピリジン
トルエン(20ml)中の1−(2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エタノン(1.28g,5.95mmol),エチレングリコール(1.66ml,29.75mmol),モレキュラーシーブ(5g,3Å)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.11g,0.59mmol)の混合物を,還流下で2時間加熱した。モレキュラーシーブを濾過し,残留物を蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して標記化合物(1.0g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)259(M+,1),245(15),244(bp),200(56),87(17)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,6−のテトラヒドロピリジン
製造例6による製造:4−[2−フルオロ−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]ピリジン(0.95g,3.66mmol),1−ヨードエタン(4ml),エタノール(40ml),水素化ホウ素ナトリウム(1.0g,29.3mmol)。収量:0.88g。MSm/z(相対強度,70eV)291(M+,bp),276(94),219(29),110(46),87(29)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]ピペリジン
製造例18による製造:1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.73g,2.5mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.32g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:0.7g。MSm/z(相対強度,70eV)293(M+,23),292(12),279(15),278(bp),84(16)。
3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸
−78℃,窒素下で,乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(6.0g,34.3mmol)の溶液に,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン18.8ml中の2.5M,37.7mmol)を添加した。この混合物を50分間撹拌し,砕いた固体二酸化炭素上に注いだ。反応混合物を室温にして,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加した。水相をジエチルエーテル(2×100ml)で洗浄し,塩酸水溶液を添加して酸性にした。酸性にされた水相を,酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して標記化合物(4.24g)を得た。
3−ブロモ−2−フルオロベンズアミド
乾燥したテトラヒドロフラン(200ml)中の3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(3.77g,17.2mmol)の溶液に,トリエチルアミン(4.77ml,34.4mmol)及び塩化チオニル(1.69ml,21.5mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し,メタノール中のアンモニア(10ml,飽和)で急冷した。混合物をさらに1時間撹拌した後,蒸発させ,得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン1:1)によって精製して,標記化合物(1.76g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)219(M+,26),217(M+,26),203(62),201(70),94(bp)。
2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルベンズアミド
製造例5による製造:3−ブロモ−2−フルオロベンズアミド(1.2g,5.5mmol),トルエン(20ml),エタノール(20ml),1−ピリジル−4−ホウ酸(0.74g,6.05mmol),炭酸ナトリウム(2.65g),パラジウムテトラキス(0.57g)。収量:0.47g。MSm/z(相対強度,70eV)216(M+,76),200(bp),172(20),145(18),125(19)。
3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−フルオロベンズアミド
製造例6による製造:2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルベンズアミド(0.94g,4.34mmol),1−ヨードエタン(3ml),エタノール(40ml),水素化ホウ素ナトリウム(1.25g,34.8mmol)。収量:0.75g。MSm/z(相対強度,70eV)248(M+,bp),247(37),233(99),146(22),110(41)。
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンズアミド
製造例18による製造:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン―4−イル)−2−フルオロベンズアミド(0.75g,3.0mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.2g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:0.57g。MSm/z(相対強度,70eV)250(M+,48),249(26),236(34),235(bp),109(30)。
2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメチル)フェノール
実施例29による製造:4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン(0.07g,0.27mmol),ピリジン塩酸塩(0.4g)。収量:0.05g。MSm/z(相対強度,70eV)245(M+,bp),226(21),167(25),140(15),56(42)。
1−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン
製造例22による製造:1−ブロモ−2−フルオロ−3−(メチルチオ)ベンゼン(2.15g,9.7mmol),トルエン(50ml),ピペラジン(4.19g,48.5mmol),カリウム第三ブトキシド(1.31g,13.6mmol),ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.27g,0.064mmol)及び(+/−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルリン酸水素塩(0.18g,0.064mmol)。収量:1.25g。MSm/z(相対強度,70eV)226(M+,20),191(12),185(10),184(bp),168(15)。
メチル4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート
製造例26による製造:1−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン(1.25g,5.53mmol),トリエチルアミン(1.2ml,7.2mmol),塩化メチレン(50ml),クロロ蟻酸メチル(0.49g,6.6mmol)。収量:1.56g。MSm/z(相対強度,70eV)284(M+,99),196(bp),184(44),169(54),56(60)。
メチル4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニルピペラジン−1−カルボキシレート
硫酸(1M,10ml)中のメチル4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート(1.4g,4.9mmol)の氷冷した溶液に,タングステン酸ナトリウム(0.016g,0.05mmol)を一度に添加し,続いてヒドロペルオキシド(30%,1.25ml,12.2mmol)を滴下した。反応混合物を55℃に加温し,20時間撹拌した。反応混合物を室温にし,水酸化ナトリウム水溶液(5M,50ml)を添加した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して,標記化合物を得た。収量(1.1g)。MSm/z(相対強度,70eV)316(M+,58),296(30),228(bp),216(38),56(71)。
1−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン
製造例29による製造:エタノール(8ml)中のメチル4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート(1.0g,3.16mmol),塩酸(6M,20ml)。収量:0.34g。MSm/z(相対強度,70eV)258(M+,17),215(13),216(bp),209(6),137(9)。
4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
製造例34による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン(1.23g,4.7mmol),N,N−ジメチルホルムアミド(20ml),メタノール中のナトリウムメトキシド(30%,2.35ml,13.2mmol)。収量:1.32g。
2−ピペリジン−4−イル−6−(トリフルオロメトキシ)フェノール
実施例29による製造:4−[2−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン(1.31g,4.7mmol),ピリジン塩酸塩(4g)。収量:0.5g。MSm/z(相対強度,70eV)261(M+,bp),260(31),244(11),215(6),56(93)。
1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン
製造例9による製造:1−(2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.2g,0.93mmol),塩酸(0.05ml,濃縮),メタノール(5ml),酸化白金(0.02g)。収量:0.2g。MSm/z(相対強度,70eV)221(M+,25),220(37),178(96),149(41),101(20)。
1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(5.0g,28.6mmol)の溶液に,−78℃で,窒素下,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン15.7ml中の2.0M,31.4mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌した後,エチルトリフルオロアセテート(3.76ml,31.4mmol)を添加し,攪拌を−78℃でさらに1時間行った。反応混合物は室温にし,水(50ml)を添加した。相を分離し,水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して油状物質を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン)によって精製し,標記化合物(2.38g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)272(M+,11),270(M+,11),203(97),201(bp),173(46)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エタノン
製造例5による製造:1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(2.38g,8.78mmol),トルエン(40ml),エタノール(40ml),1−ピリジル−4−ホウ酸(1.43g,10.5mmol),炭酸ナトリウム(2.0g),パラジウムテトラキス(1.38g,0.88mmol)。収量:1.36g。MSm/z(相対強度,70eV)269(M+,43),200(bp),172(22),145(18),125(22)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン
製造例9による製造例:2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルフェニル)エタノン(1.26g,4.68mmol),塩酸(0.2ml,濃縮),メタノール(20ml),酸化白金(0.12g)。収量:0.98g。MSm/z(相対強度,70eV)275(M+,94),274(66),149(23),101(25),56(bp)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノール
2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニル)エタノン(0.045g,0.16mmol)を,エタノール(10ml)に溶解し,水素化ホウ素ナトリウム(0.026g,0.064mmol)を添加した。生じた混合物を24時間攪拌した後,炭酸ナトリウム水溶液(10%,20mlを添加した。水相を酢酸エチル(3×20ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,また蒸発乾固した。収量:0.03g。MSm/z(相対強度,70eV)277(M+,87),276(69),178(14),103(19),56(bp)。
2−フルオロ−3−ピペリジン−4−イルフェニルメタンスルホン酸塩
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェニルメタンスルホン酸塩(0.020g,0.033mmol)を,乾燥した1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解し,α−クロロエチルクロロホルメート(0.014ml,0.033mmol)を添加した。生じた混合物を,1時間還流させ,溶媒を蒸発させた。MSm/z(相対強度,70eV)273(M+,2),195(11),194(bp),178(5),56(60)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]ピペリジン−4−オール
n−ヘキシルリチウムがn−ブチルリチウムの代わりに使用されたこと以外は,製造例1による製造:1−ブロモ−2−フルオロ−3−(メチルチオ)ベンゼン(15g,67.8mmol),乾燥したテトラヒドロフラン(70ml),n−ヘキシルリチウム(ヘキサン31ml中の2.3M,71mmol),1−エチルピペリジン−4−オン(9.06g,71mmol)。収量:20.7g。MSm/z(相対強度,70eV)269(M+,49),254(bp),236(36),56(31),84(23)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]ピペリジン−4−オール(42g,156mmol),硫酸(濃縮,8.5ml)及びトルエン(200ml)の混合物をディーンスタークトラップ(Dean-Stark trap)内で,20時間加熱した。この混合物を70℃に冷却し,水(200ml)を添加し,相を分離した。水相を水酸化ナトリウム水溶液(5M)で塩基性とし,酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),蒸発乾固して標記化合物(22.6g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)251(M+,bp),236(85),147(65),146(45),110(44)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例64による製造:1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルチオ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(22.5g,89.6mmol),硫酸(1M,180ml),タングステン酸ナトリウム(0.296g,0.89mmol),過酸化水素(30%,22.9ml,224mmol)。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により,標記化合物(17.2g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)283(M+,63),268(bp),146(51),110(87),56(59)。
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例76からの反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により,標記化合物(150mg)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)267(M+,bp),252(87),237(74),146(43),110(43)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
トリフルオロ酢酸(80ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール(8.0g,26mmol)の溶液を,還流下で20時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ,10Mの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,蒸発乾固した。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製して,標記化合物(5.6g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)287(M+,22),259(16),258(bp),177(10),147(10)。
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]―1−プロピルピペリジン−4−オール
窒素下で,乾燥したテトラヒドロフラン(100ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(9.0g,37mmol)の溶液に,n−ブチルリチウム(ヘキサン16.2ml中の2.5M,40.5mmol)を,−78℃で滴下した。この混合物を1時間撹拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の新しく蒸留して得た4−プロピル−1−ピペリドン(5.2g,37mmol)の溶液を滴下した。生じた混合物を,−78℃で30分間撹拌し,続いて室温にした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出された。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),濾過し,また蒸発乾固した。油状の残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)によって精製して,標記化合物(8.0g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,5),276(bp),258(35),191(21),185(17)。
生体内試験:行動
行動活性化を,オムニテックディジスキャン(Omnitech Digiscan)アナライザー及びディジタルインターフェースボード(NB DIO-24,ナショナルインストゥルメンツ(National Instruments)米国)を備えたアップルのマッキントッシュコンピューターに接続された8つのディジスキャン(Digiscan)活動モニター(RXYZM(16)TAO,オムニテックエレクトロニクス(Omnitech Electronics),コロンブス,オハイオ州,米国)を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム(W×L=40cm×40cm)から成る。行動活性化の測定中,ラットを透明なアクリルのかご(W×L×H 40×40×30cm)に入れ,続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは,赤外線フォトビームセンサーを三列を備え,各列は16のセンサーから成る。2列は,かごの床の前面及び側面に沿って90°の角度で置かれた。また,第三の列は垂直の活動を測定するために床から10cm上に置かれた。フォトビームセンサーは2.5cm間隔で置かれた。各活動モニターは,弱いハウス光(house light)及びファンを含む同一の音と光を減少させた箱に備え付けた。
行動活動セッションの後,ラットを断頭し,それらの脳を速やかに取り出し,氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部,線条体,前頭皮質,及び残りの半球状の部分を解剖し,冷凍した。続いて,各脳部分を,モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して解析した。
実験は,動脈及び静脈のカテーテルの注入の24時間後に実行される。試験化合物は1つのグループ当たりn=3で,経口投与により12.5μmol/kgで,又は,静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により5μmol/kgで投与される。そして,試験化合物の投与後,6時間,3,9,27,60,120,180,240,300,及び360分に,動脈血サンプルを採取する。経口投与の生物学的利用能は,各ラットについて静脈内投与後に得られたAUC(曲線の下の面積)に対する経口投与後に得られたAUCの比率として計算された。パラメーターAUCは下記によって計算された:AUC:log/linear Trapezoidal法により計算された,時間0から最後の濃度測定(Clast.)までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
ラット肝臓ミクロソームを,フォーリン(Forlin) (1980年) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430に記載された方法に,小さな修正を加え,単離した。(例えばホモジネーションの前に0.15MのKClを含む0.1mNa/K*PO4バッファー,pH7.4(バッファー1)を肝臓1g当たり3mL添加し,ホモジネートを15分ではなく20分間遠心分離にかけ,上澄みを105.000gではなく100.000gの超遠心分離にかけ,超遠心分離からのペレットを,肝臓1g当たり1mLのバッファー1中の20%v/v87%グリセリンに再懸濁した。
クレスピ シー エル(Crespi C L)及びディーエム ストレッサー(DM Stressser)(2000年)。薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング−薬物相互作用 J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331
フローリン エル.(1980年)Clophen A50の効果,異なる年令及び性別のニジマス(salmo gairdneri)の3-メチルコラントレン (methylcholantrene),プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai) Tox Appl Pharm.54(3) 420-430
レンウィック,アーベー(Renwick, AB)他(2001年)ヒト肝臓CYPイソフォームによる2,5-ビス(トリフルオロメチル)-7-ベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルクマリンの代謝:CYP3A4へのの選択性の証拠 Xenobiotica 31(4):187-204
本発明の化合物について,計算したオクタノール/水/分配係数(ClogP値)を,入力として構造のSMILES representationを使用するバイオバイトコーポレイション(BioByte coorporation)(www.biobyte.com)によるウィンドウズ用ソフトウェアBio−Loomバージョン1.0を用いて計算した。本発明の選択された化合物に対するClogP値を,下記に示す(表6)。
表6:選択された本発明の化合物のClogP
各置換基の体積を,そのモノ置換フェニルの体積とベンゼンの体積の間の差として計算した[V(vdW)subst=V(vdW)substPh-V(VdW)Ph]。体積計算は,Chemical Computing Group(www.chemcomp.com)のソフトウェアの2004.03リリースにあるMolecular Operating Environment(MOE)Merck Molecular Force Field(mmff94)を用いて,エネルギー最小化に由来する幾何学により行った。選択されたファンデルワールス体積を下記の表7に示す。
クレスピ シー エル(Crespi C L)及びディーエム ストレッサー(DM Stressser)(2000年) 薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング-薬物相互作用。J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331
フローリン エル.(1980年) Clophen A50の効果,異なる年令及び性別のニジマス(salmo gairdneri)の3−メチルコラントレン (methylcholantrene),プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai) Tox Appl Pharm。54(3) 420-430
レンウィック,アーベー(Renwick, AB)他(2001年)ヒト肝臓CYPイソフォームによる2,5−ビス(トリフルオロメチル)−7−ベンジルオキシ−4−トリフルオロメチルクマリンの代謝:CYP3A4へのの選択性の証拠 Xenobiotica 31(4):187-204
220〜320gの雄のSprague-Dawleyラットを,実験の全体にわたって使用した。実験の前に,動物はグループで収容し,各かごの中の5匹の動物に,水と食物へのフリーアクセスを許した。動物は,到着後,手術又は実験に使用する前,少なくとも1週間,収容された。各ラットは,マイクロ透析のために一度だけ使用された。
パキシノス,ジー(Paxinos, G.)及びシー.ワトソン(C. Watson)(1986年)定位座標のラットの脳 ニューヨーク,アカデミック・プレス
サンチャゴ,エム.(Santiago, M.)及びビー.エイチ.シー.ウエスターインク(B. H. C. Westerink)(1990年)「異なるタイプの脳内微小透析プローブにより記録された,ドーパミンの生体内遊離の特性評価。」Naunyn- Schmiedeberg 's Arch.薬理学 342: 407-414
ウォータース,エヌ.エル.ロフバーグ(Waters, N., L. Lofberg),エス.ハズマ−スウェソン(S. Haadsma-Svensson),ケー.スウェソン(K. Svensson),シー.ソネソン(C. Sonesson)及びエー.カールソーン(A. Carlsson)(1994年)「ドーパミン遊離,生体内レセプタ変位及び挙動に関するに関するドーパミンD2及びD3受容体アンタゴニストの異なる効果」J Neural Transm Gen Sect 98(1):39-55.
Claims (14)
- 前記化合物が
4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン;又は
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン
である請求項1記載の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩。 - 前記化合物が1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジンである請求項1記載の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩。
- 前記化合物が1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピペリジン塩酸塩である請求項3記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩,及び1種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- パーキンソン病,パーキンソニズム,運動障害,失調症,チック,振戦及びハンチントン舞踏病からなる群より選択される運動障害の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- 前記運動障害が,L−DOPAが引き起こす運動障害である請求項6記載の医薬組成物。
- 医原性精神病,医原性でない精神病,又は幻覚症の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- 精神分裂病障害,精神分裂症的障害,又は両極性障害の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- 気分障害,不安障害,うつ病,又は強迫神経症の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- 自閉症スペクトル疾病,ADHD,脳性麻痺及びジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性疾病,又は痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から選択される神経組織変性障害の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- 睡眠障害,性的疾病,食欲異常及び肥満症から選択される症状の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- 物質乱用に関連する障害の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病,又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項5記載の医薬組成物。
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