JP2008501749A

JP2008501749A - ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン

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Publication number: JP2008501749A
Application number: JP2007526289A
Authority: JP
Inventors: ソネション，クラス; スワンソン，ラース; ウォータース，ニコラス
Original assignee: ニューロサーチスウェーデンアクチボラゲット
Priority date: 2004-06-08
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2008-01-24
Also published as: CA2569840C; DK1773772T3; EP1773772B1; WO2005121087A1; AU2005251906B2; EP1768958B1; CA2569843A1; ATE469885T1; JP4937124B2; NZ552411A; ATE449070T1; PT1773772E; EP2204363A1; EP1773772A1; ES2346452T3; AU2005251909A1; AU2005251906A1; BRPI0511907A8; WO2005121088A1; EP1768958A1

Abstract

本発明は，ＣＮＳの疾病に対する治療効果を有する化合物，特に，新規な４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジンに関する。

（式中，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は上記で定義した意味を表す）。

Description

本発明は，新規なドーパミン神経伝達のモジュレーター，より詳しくは，新規な４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジン及びピペラジン，及びそれらの使用に関する。

ドーパミンは，脳の中の神経伝達物質である。１９５０年代に成されたこの発見以来，脳の中でのドーパミンの機能は集中的に調査された。現在まで，ドーパミンが，運動，認識，知覚，感情及び自律な機能（例えば食欲，体温，睡眠の調節）を含む脳の機能のいくつかの観点において不可欠であることはかなり確立されている。従って，ドーパミン作動性の機能の調節は，脳機能に影響する広範囲の疾病の治療において有益かもしれない。実際，中枢のドーパミン受容体に直接又は間接的に作用する薬は，神経学的及び精神医学的疾病，例えばパーキンソン病と精神分裂病の治療において一般に使用される。しかしながら，現在利用可能なドーパミン作動性の医薬は深刻な副作用を有し得る。例えば，ドーパミンアンタゴニストは運動性副作用（錐体路外の副作用；ＥＰＳ）及び精神性副作用（例えば無快感症，不快及び認識の悪化）の両方を引き起こすことが知られており，ドーパミン作動性のアゴニストは運動障害及び精神病を引き起こすことが知られている(グッドマンおよびギルマンの治療学の薬理学的な基礎，第９版，マッグロウヒル，米国（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed./McGraw-Hill, USA.）第１８章，４０７頁〜４１６頁，第２２章，５０９頁〜５１２頁，５１５頁〜５１６頁)。ドーパミン作動性の医薬の有効性を改善し，かつ副作用を縮小するために多くの研究者によって採用されたアプローチは，特定のドーパミン受容体サブタイプへの選択性又は局所選択性を備えた，新規なドーパミン受容体リガンドを開発することである。脳のドーパミン系を介して作用する別のクラスの化合物は，ドーパミン作動性スタビライザーであり，それらは，神経学的及び精神医学的疾病の両方の治療において有用であることが示された(エー. エケスボ(A. Ekesbo)博士学位論文，ウプサラ大学，スウェーデン：ドーパミン作用性退化の機能的な結果;ドーパミン作用性システムの新規な安定剤を使用した臨床および実験的な研究：エケスボ他，（−）-OSU6162は，パーキンソン病のサルのモデルにおけるレボドーパ誘発運動障害を阻害するニューロレポート(Neuroreport)，8，2567，１９９７年；テドロフ(Tedroff)他，（−）-ハンチントン舞踏病患者におけるOSU6162の後の運動機能の長期持続的な改善神経学(Neurology) 22; 53：1605-6 １９９９年；ゲフベルトオー(Gefvert O.)他，（−）-OSU6162は単一の投与の後で抗精神病性効果の急速な開始を誘発する。二重盲式プラセボ対照予備的研究。スカンジナビア精神薬理学学会，第４１回年次総会，コペンハーゲン，デンマーク，北欧の精神医学ジャーナル(Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry)，54/2 93-94,２０００年４月：カールソン(Carlsson)他薬学，毒物学年次論評(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.)，41, 237, 2001;カールソン他現代医化学，11，267，２００４年)。

ドーパミン−セロトニンシステムスタビライザー，並びに部分的なDA D₂受容体アゴニストと呼ばれてきた別のドーパミン作動性の化合物は，近年市場に出てきた抗精神病化合物アリピプラゾール(aripiprazole)である(Burris et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002.)。さらにドーパミン作動性スタビライザーと呼ばれる化合物が国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号，ペテルソン(Pettersson)他ＡＣＲ１６の開発。ドーパミン作用性安定剤の新規なクラス。神経科学学会第３２回年次総会，要約２００２，第２８巻第１部１０２８，オーランド（米国）２００２年，及び，ナイバーグ(Nyberg)他新規なドーパミン安定剤ＡＣＲ１６の有効性及び耐性精神分裂症患者のランダム化されたプラセボ対照アドオン方式研究統合失調症の第１２回隔年冬季ワークショップ，２００４年２月７日〜２月１３日，ダヴォス（スイス）に記載されている。

国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号及びペテルソン他（２００２年）に記載されているようなドーパミン作動性スタビライザーに特有の，典型的な薬学的効果は，次のように要約することができる；１）哺乳類の脳の上行ドーパミン作動性プロジェクション(ascending dopaminergic projections)の末端領域のドーパミンのターンオーバーの増加；２）他の点では未治療のラットにおける，無い，又は弱い行動効果；及び３）ラットにおける精神刺激薬又は精神異常作用性の化合物によって引き起こされる行動効果の阻止。本発明において，これはドーパミン作動性スタビライザープロフィールと呼ばれる。

本発明は，症状がドーパミン作動性の機能によって影響され得るＣＮＳ（中枢神経系）疾病を患う哺乳動物の治療であって，ドーパミン作動性スタビライザープロフィールを有する新しいタイプの化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む治療の分野に関する。

先行技術の記載
置換された４−フェニル−Ｎ−アルキルピペリジンのクラスに属する化合物が既に報告されている。これらの化合物中，いくつかはＣＮＳにおいて不活性であり，いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性／ドーパミン作動性の混合された薬学的プロフィールを示し，いくつかはドーパミン受容体への高い親和性を有する完全な又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストである。

コスタル(Costall)他 European J. Pharm. 31，94，（１９７５年）及びミューショー(Mewshaw)他生物有機医化学会報 8，295，（１９９８年）は，置換された４−フェニルピペラジンであり，そのうちの殆どは２−，３−又は４−ヒドロキシフェニル置換されており，ＤＡオートレセプターアゴニスト(autoreceptor agonist)性を有する化合物を報告する。フラーアール．ダブリュー．(Fuller R. W.) 他, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636,（１９８１年）は，報告されているところによると，セロトニンアゴニストとして作用し，セロトニンの再取り込みを阻害する置換されたピペラジン（例えば，１−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン）を開示する。１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラットの脳における５−ヒドロキシインドール酢酸濃度に対する比較効果がフラーアール．ダブリュー．他, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201,（１９８０年）により開示されている。フラーアール．ダブリュー．他, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551,（１９７７年）は，１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラットの脳中の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸濃度に対する比較効果を開示する。

ボイサージェイ．(Boissier J.)他 Chem Abstr. 61: 10691cは，ジ置換ピペラジンを開示する。これらの化合物は，抗アドレナリン剤，抗高血圧剤，バルビツール酸塩の増強剤及びＣＮＳの鎮静剤であることが報告されている。

多数の異なって置換されたピペラジンが，５−ＨＴ１Ａ受容体におけるリガンドとして公表された（例えば，グレモンアール．エー．(Glennon R.A.)他 J. Med. Chem., 31, 1968,（１９８８年），モクロス，ジェイ．(Mokrosz, J.)他 Arch. Pharm. (Weinheirn) 328, 143-148 （１９９５年）, 及びファン．スティーンビージェイ．(van Steen BJ.), J. Med. Chem., 36, 2751,（１９９３年）, デュカトエム．−エル．(Dukat M. -L.), J. Med. Chem., 39, 4017, (１９９６年)）

英国特許第２０２７７０３号は，鎮痛剤及び向精神薬としての置換されたフェニルピペラジンを開示する。英国特許第１５６０２７１号はパラ置換されたメタトリフルオロメチルフェニルピペラジン，及びＣＮＳ疾病及び心血管疾病におけるそれらの治療的使用を示す。米国特許第４２０２８９８号は，不安及びうつ病の治療のための置換されたフェニルピペラジンを示す。米国特許第３３２６９１６号は，不安及び関連する精神医学的症状の治療のための異なるＮ−アルキル置換４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを開示する。国際特許公開ＷＯ９８１１０６８号は，不安，うつ病，精神分裂病，強迫観念，パーキンソン病，遅発性ジスキネジア，吐き気及び胃腸管疾病において使用される，選択的なドーパミンＤ４リガンドとしての置換されたピペラジンを開示する。

多くの４−フェニルピペラジン誘導体が知られている。欧州特許第０３６９８８７号は，不安の治療のための置換された４−（メタ−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを開示する。国際特許公開ＷＯ００／０３７１３号は，置換された１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの使用による，精神分裂病及び他のドーパミン系機能障害の治療のための方法を開示する。

米国特許第４４１５７３６号は，合成中間体として４−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−ピペリジノールを開示する。

グレノン(Glennon)他(米国特許第６，０５７，３７１号)は，アリール環が未置換であるか又はモノ置換されたアリールピペリジンを含むアリールアミンを投与することを含むシグマ受容体関連ＣＮＳ疾病の治療方法を請求する。これらの化合物は，シグマ受容体に関して高い結合親和性を示す。国際特許公開ＷＯ９１／０９５９５４号は，用語「高い親和性」がウェーバー(Weber)他 Proc. Natl. Acad. Sci. (米国) 83: 8784-8788)に記載された^３Ｈ−ＤＴＧに対する分析において１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物を意味する意図であると述べている。特に，国際特許公開ＷＯ９１／０９５９５４号は，「ある種のフェニルアルキルアミン，アミノテトラリン，ピペラジン，ピペリジン及び関連する誘導体がシグマ受容体への高い結合性を有し，ＰＣＰ及びＤＡ受容体に対しては予想外に低い結合性を有する」という発見に関連する組成物を開示している（１１頁，第３３〜３６行を参照）。

国際特許公開ＷＯ９１／０９５９５４号及び国際特許公開ＷＯ９３／００３１３号はいずれも，化合物がシグマ受容体に対して高い親和性を持っていることを必要とし，化合物がシグマ受容体親和性が無い状態で薬学的に活性であることを開示していない。さらに，精神分裂症患者におけるシグマ受容体リガンドの性質を調査する臨床研究は，抗精神病活性の証拠を生じておらず，他のＣＮＳ疾病における活性も示していない。最も広範囲に研究された選択的なシグマ受容体アンタゴニストの二つであるＢＷ２３４Ｕ(リムカゾール)及びＢＭＹ１４８０２はいずれも，精神分裂症患者における臨床研究に失敗した(ボリソン(Borison)他, １９９１年, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; グウィルツ(Gewirtz)他,１９９４年, 神経精神薬理学(Neuropsychopharmacology) 10:37-40)。

さらに，式ＩＩ（国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号）及び式ＩＩＩ（国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号）の化合物がドーパミン作動性スタビライザー特性を有することが知られている。
式ＩＩ

式ＩＩＩ

式ＩＩ中；
Ｘは，特にＣＨであり，Ｒ_１はＯＳＯ_２ＣＦ_３，ＯＳＯ_２ＣＨ_３，ＳＯＲ_３，ＳＯ_２Ｒ_３，ＣＯＲ_３，ＣＮ，ＮＯ_２，ＣＯＮＨＲ_３，ＣＦ_３（但しＸはＣＨ又はＣである），Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ（Ｒ_３は下記で定義されるものを表す）から成る群より選択され；
Ｒ_２は，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，アリル，ＣＨ_２ＳＣＨ_３，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ，ＣＨ_２ＣＦ_３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，又は（ＣＨ_２）−Ｒ_４（Ｒ_４は下記で定義されるものを表す）から成る群より選択され；
Ｒ_３は，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル，ＣＦ_３又はＮ（Ｒ_２）_２から成る群より選択され；
Ｒ_４は，Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル，２−テトラヒドロフラン，３−テトラヒドロフランから成る群より選択される。

式ＩＩＩ中；
Ｘは，特にＣＨであり，Ｒ_１はＯＳＯ_２ＣＦ_３，ＯＳＯ_２ＣＨ_３，ＳＯＲ_７，ＳＯ_２Ｒ_７，ＣＯＲ_７，ＣＮ，ＮＯ_２，ＣＯＮＨＲ_３，ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ（Ｒ_３は下記で定義されるものを表す），３−チオフェン，２−チオフェン，３−フラン，２−フランから成る群より選択され；
Ｒ_２はＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＣＦ_３，ＣＨ_３，ＯＣＨ_３，ＯＨ，ＮＨ_２から成る群より選択され；
Ｒ_３及びＲ_４は，独立してＨ又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり，
Ｒ_５は，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，アリル，ＣＨ_２ＳＣＨ_３，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ，ＣＨ_２ＣＦ_３，３，３，３−トリフルオロプロピル，４，４，４−トリフルオロブチル，又は（ＣＨ_２）−Ｒ_６から成る群より選択され；
Ｒ_６は，Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル，２−テトラヒドロフラン，３−テトラヒドロフランから成る群より選択され；
Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_３アルキル，ＣＦ_３又はＮ（Ｒ_４）_２から成る群より選択される。

しかしながら，国際特許公開ＷＯ０１／４６１４５号（式ＩＩ）は，アリール環のモノ−置換を開示しているだけであり，オルト置換は例証していない。国際特許公開ＷＯ０１／４６１４６号は，アリール環の２，３−ジ置換を開示しておらず，別の置換パターン（例えば４−位がハロゲンである３，４−ジ置換）は，本発明で開示される２，３−ジ置換ほど有力ではないことが理解され得る。

発明の要約
本発明の目的は，新規な薬学的に活性な化合物，特にドーパミン作動性スタビライザー及びセロトニン神経伝達としての効果が増加したＣＮＳ中の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。

本発明の物質は，ラットの試験により，脳中のドーパミン作動系に優先的に作用することが見出された。それらは，ドーパミンアンタゴニストの特徴を有する，脳における生化学的指標に対する効果を有する。しかしながら，本発明による物質は，広い投与量範囲にわたって自発的な移動に対する抑制効果が全くないか，又は非常に限られている。さらに，特にベースラインロコモーター活性が低い場合には，本発明の物質はわずかな行動活性化しか引き起こさない。しかしながら，本発明の物質は，精神刺激薬と精神異常発現薬によって引き起こされる行動活性化を阻止する。本発明の化合物は，皮質領域を含む様々な脳領域におけるセロトニンレベルを増加させることが可能である。

発明の詳細な説明
本発明は，遊離塩基又はその薬学的に許容され得る塩の形態の新規な４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジン，該化合物を含有する医薬組成物，及び治療における該化合物の使用に関する。

特に，本発明は式１の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する：

（式中，Ｒ_１は，ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択され；
Ｒ_２は，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＣＨ_３から成る群より選択され；
Ｒ_３は，炭素数１〜３のアルキル及びアリルから成る群より選択され
但し，Ｒ_１がＣＮ又はＣＦ_３である場合，Ｒ_３が炭素数１〜２のアルキルのみであり得る。

ここで使用される限り，用語「炭素数１〜３のアルキル」は，１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。様々な炭素部分は以下のように定義される：アルキルはメチル，エチル及びｎ−プロピルのような脂肪族炭化水素基を意味する。「アリル」は，−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２を意味する。

そのような化合物のアリール環上に二つの置換基を含むこと（一つは２位，他は３位）は，ドーパミン神経伝達の調節におけるそれらの効果を増加させる。これらの２，３−ジ置換化合物の効果が，モノ置換又は３，４−ジ置換化合物と比較して予想外に増加することは，表１及び表３に示されている。

表１：試験化合物の全身投与後のラット線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増加に対して評価されたＥＤ_５０値。

＊ＥＤ_５０評価において，最大の効果は，コントロールの３５０〜４００％に限定された。＊＊ＥＤ_５０評価において，最大の効果は，コントロールの２００％に定められた。＊＊＊Ｎ．ｄ．決定されなかった；化合物が１００μｍｏｌ／ｋｇの投与の後に十分な高いＤＯＰＡＣレベルに達しなかったので，ＥＤ_５０値を計算することができなかった。

本発明の目的は，治療用に新しい化合物を供給すること，より詳しくは，ヒトの脳を含む哺乳類の脳の中のドーパミン作動系の調節のための化合物を提供することにある。

本発明の別の目的は，経口投与後に治療的効果を有する化合物を提供することにある。

第一の実施態様において，本発明は，４−（オルト，メタジ置換フェニル）−１−アルキルピペリジン及びその薬学的に許容され得る塩に関する：

この化合物群において，Ｒ_１は好ましくは，ＣＮ，ＣＦ_３，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される。より好ましくは，Ｒ_１は，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ_３から成る群より選択される。

一つの実施態様において，Ｒ_２は，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される。別の実施態様においては，Ｒ_３は，メチル，エチル及びｎ−プロピルから成る群より選択される（但しＲ_１はＣＦ_３でもＣＮでもない）。本発明の特に好ましい化合物は，Ｒ_２がＦであり，Ｒ_３がエチル及びｎ−プロピルから成る群より選択される化合物である。

好適な構造は以下の通りである。
４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン
１−アリル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル

最も好適な構造は以下の通りである。
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル

本発明は，さらに，式１の化合物の合成において使用される中間体化合物に関する。そのような中間体化合物の一つは下記の構造を有する：

この構造において，Ｒ_１は，好ましくは−ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択される。より好ましくは，Ｒ_１は，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ_３から成る群より選択される。さらに，Ｒ_２は，好ましくはＦ及びＣｌから成る群より選択される。有利な中間体化合物は，Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。最も有利な中間体化合物は，Ｒ_２がＦであり，Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。

式１の化合物の合成における別の中間体は，下記式を有する；

（式中，Ｒ_１及びＲ_２は上記で定義した意味を表す）。

有利な中間体化合物は，Ｒ_１が，ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択される化合物である。別の有利な中間体化合物は，Ｒ_１が，ＣＦ_３，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される化合物である。さらに，Ｒ_２は，Ｆ及びＣｌから成る群より選択され得る。

本発明は，さらに，ＣＮＳの障害の治療用の医薬品組成物の製造のための式１の化合物の使用に関する。本発明はＣＮＳの障害を患うヒトを含む哺乳動物に治療有効量の式１の化合物を投与することにより，該障害を治療する方法に関する。本発明はさらに，ここに挙げた全ての障害を患うヒトを含む哺乳動物に治療有効量の式１の化合物を投与することにより，該障害を治療する方法に関する。

本発明の化合物はドーパミンを調節する特性を有し，該化合物及びその医薬組成物のいずれも，精神医学的及び神経学的疾病を含む多数のＣＮＳの疾病の治療に有用である。特に，該化合物及びそれらの医薬組成物は，ドーパミン作動系が直接又は間接の原因により機能しないＣＮＳ疾病の治療に使用され得る。

本発明による化合物及び組成物は，精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害，並びに薬により引き起こされた精神病を含む全ての型の精神病を改善するために使用することができる。医原性の，及び医原性でない精神病及び幻覚症も治療され得る。

気分及び不安障害，うつ病及び強迫疾病も，本発明による化合物及び組成物で治療され得る。

ドーパミン作動系に対する調節する効果を有する化合物を，運動及び認識の機能を改善するために，並びに年齢に関連する情緒障害，神経組織変成（例えば痴呆，及び年齢に関連する認識の悪化）及び発達障害（例えば，自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群）の治療に，並びに脳損傷の後に使用してもよい。そのような脳損傷は，精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境の毒素から成る群より選択される）に対する中毒反応によって引き起こされ得る。

本発明による化合物及び医薬組成物は，通常は幼時，幼年期又は青春期に最初に診断される行動障害，並びに衝動制御障害に使用してもよい。

さらに，それらは，物質乱用障害並びに食物の誤用によって特徴づけられる疾病の治療に使用することができる。それらは，さらに，睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満症，並びに頭痛及び筋緊張の増加によって特徴づけられる症状における他の痛みから成る群より選択される症状の治療に有用である。

神経学の表示には，パーキンソン病及び関連するパーキンソン病症候群，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む）及び失調症における精神性及び運動性の機能を改善するための該化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。さらに，それらは異なる起源のチック及び振戦を改善するために使用されてもよい。さらに，それらは筋緊張の増加によって特徴づけられる症状の痛みを取り除くために使用されてもよい。

さらに，それらは，ハンチントン舞踏病，その他の運動障害及び薬によって引き起こされる運動障害の治療に使用することができる。レストレスレッグス症候群及び関連する疾病，並びにナルコレプシーも，本発明により含まれる化合物で治療され得る。

本発明による化合物及びそれらの医薬組成物は，アルツハイマー病，又は関連する痴呆障害の治療のために使用することができる。

本発明による化合物は，改善された性能を有するドーパミン作動性スタビライザープロフィールを示すことが明らかになった。それらは，ドーパミンアンタゴニストの特徴的な性質，例えばドーパミン代謝物質の濃度の増加を生じることにより，脳中の生化学的指標に対する効果を有する。

本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって，自発的な移動に対する影響が全くないか，又は限られている（表２）。

表２投薬を受けたことがないラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果。動物は，薬の投与直後に運動性メーターに置かれ，ロコモーター活性が６０分間記録された（カウント数／６０分±ＳＥＭ）。

他方では，これらの好ましい物質は，直接又は間接のドーパミン作用性アゴニスト，即ちｄ−アンフェタミン及び同族体によって引き起こされる活性の増加を減少し(表３)，比較例よりも効果が高いことが見出された。

表３アンフェタミン誘発性過剰移動（ampehtamine-induced hyper-locomotion）の減少に対する本発明の化合物の効果。先行技術からの比較実施例も含まれている。方法及び統計計算については，添付の試験を参照。

このように，本発明の化合物は改善された効果（表１及び表３参照）で，ドーパミン作動性スタビライザープロフィール（表１〜表３参照）を示す。非常に広範囲のＣＮＳ機能へのドーパミンの関与及びドーパミン系に作用する現在利用可能な医薬の臨床的欠点を考えると，本発明で提示された新規なクラスのドーパミン作動性のモジュレーターは，効果についても副作用についても，ＣＮＳの機能障害に関連するいくつかの疾病の治療において現在知られているドーパミン作動性の化合物より優れていることが証明され得る。

本発明の化合物はラットにおいて１５％以上の経口生物学的利用能を示すことが推測されていた。

従って，これらの化合物は，経口投与される医薬品の製造に適している。先行技術には，脳中のドーパミン系に対する改善された効果を有するドーパミンスタビライザープロフィールを有する化合物（表１〜表３）を得る方法についての示唆はない。

薬物学
ＣＮＳにおけるドーパミン作動性の神経伝達が精神医学的及び神経学的疾病において妨げられる証拠が利用可能である。多くの例において，例えば精神分裂病，パーキンソン病，ハンチントン舞踏病，両極性障害及び痴呆において，ドーパミン受容体に対する拮抗作用又は競合作用に基づく薬物療法は有用であるが最適ではない。近年，効能を改善し，副作用を減少する目的で，ドーパミン受容体サブタイプ（Ｄｌ，Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４，Ｄ５）に対する新規かつ選択的な化合物を見出すことに多くの努力がなされた。

本発明は，ドーパミン系との相互作用に基づいた新規な治療学のための別の原理を提示する。本発明は，それらの主な特徴として，脳中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。さらに，それらは，様々な脳領域，好ましくは前頭皮質におけるセロトニンレベルを増加させる性質も有する。

本発明で使用される動物モデルの記載
本発明の化合物は，ドーパミンＤ_２受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学効果（即ち，脳の皮質，線条体及び辺縁領域におけるドーパミン代謝物質ＤＯＰＡＣの投与量依存的増加）を有する。本発明の化合物は，自発的な移動に対する抑制効果が全くないか，ほんの制限された程度である。ある条件の下では，それらは行動活性化を引き起こすことができる。行動活性化は制限されており，直接又は間接のドーパミン受容体アゴニストによって引き起こされた活動の顕著な増加に達しない。しかしながら，好ましい物質は，間接的なドーパミン作動性のアゴニストであるｄ−アンフェタミンによって引き起こされた活動の増加を減少させる。ｄ−アンフェタミンによる治療の後の活動の増加はドーパミン過多のスタンダードモデルである（表３）。このモデルでは，ロコモーター活性の大きな増加を生じるのに十分に高い投与量でのｄ−アンフェタミンの全身投与によって，ドーパミン作動性の神経伝達が増加させられる。この活動過多に拮抗する化合物の能力はドーパミン作動性スタビライザープロフィールの一部である反ドーパミン作動性の特性を反映する。さらに，ｄ−アンフェタミンの拮抗作用が引き起こす活動過多は，抗精神病活性の活動の標準分析として使用される（精神薬理学（Psychopharmacology）4th Generation of progress ６８章，７９３頁〜７９５頁参照）。本発明の化合物は，公知のドーパミンアンタゴニストと比較してより高い効果を有することが見出された。

抗精神病活性の別の動物モデルは，グルタミン酸塩アンタゴニストＭＫ−８０１の投与に基づく。グルタミン酸塩アンタゴニスト（即ちＮＭＤＡアンタゴニスト）は，ヒトに精神病を引き起こすことができ（精神薬理学, 4th Generation of progress １０１章，１２０５頁及び１２０７頁参照），動物に行動異常を引き起こすことができる。従って，薬が精神分裂病及び精神病の状態に影響するという能力は，実験的に引き起こされた低グルタミン酸塩状態に基づいた行動モデルを使用して測定することができる。この研究では，ＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ−８０１（０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）を，ラットが異常な極度に活動的な行動を示す低グルタミン酸塩状態を作るために使用した。本発明の化合物は，ＭＫ−８０１によって引き起こされた行動異常を投与量依存的に逆行させる（表４を参照）。

脳のドーパミン作動系が他の伝達系と強く相互作用することは知られている（精神薬理学, 4th Generation of progress, １０１章，１２０８頁〜１２０９頁）。そのような相互作用により，グルタミン酸塩アンタゴニストＭＫ−８０１によって引き起こされた行動異常がドーパミン作動性の伝達の変化をベースとするものでも，それによって引き起こされるものでもないにも拘わらず，これに対してドーパミン作動性スタビライザーが強力な効果を有することを説明することができる。

表４ＭＫ−８０１前処理ラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果（９０分前に試験化合物０．７ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）。これらの動物を，試験化合物投与直後に運動性メーターに置き，ロコモーター活性を投与３０分後及び６０分後に記録した（カウント数／３０分±ＳＥＭ）。

皮質領域におけるセロトニンレベルに対する効果
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ，セロトニン）は，１９５０年代に脳で検出された。過去数十年にわたり，研究は，脳のモノアミンがうつ病の病因に関与することを立証してきた。初期の証拠は，カテコールアミン系における機能障害を重要視していたが，より最近の証拠は，うつ病の神経的基礎の説明の中で「セロトニン仮説」が最も広く認められるところまで，セロトニン作動性のメカニズムの関与を立証してきた(ダーサン(Dursun), ブラックバーン(Blackburn)他２００１年)。

証拠は，セロトニンを含むモノアミンの活性がうつ病において減少することを提案する。全ての有効な薬物療法剤，並びに他の形式のうつ病の治療は，モノアミンの伝達機能を変化させる(オーウェンス(Owens) ２００４年)。現在，うつ病の治療が，セロトニン作動系の活性の増加により，うつ状態を取り除くことを示唆する証拠の系統がいくつかある(カールソン, フクス(Fuxe)他１９６８年; ラピン(Lapin)及びオクセンクラグ(Oxenkrug) １９６９年; エルフウェーギ(Elhwuegi) ２００４年)。セロトニン選択性の再取り込み抑制剤(SSRI)は最も広く処方されている抗うつ薬である。その再取り込みを減少させることにより優先的にセロトニン活性を増加させる薬がうつ病の治療に有効であるという発見は，気分の調節におけるセロトニンの重要性を立証すべき最も強力な証拠である(フラー１９９５年; ダーサン, ブラックバーン他２００１年)。

マイクロ透析技術(アンガーステッド(Ungerstedt), エレーラ−マースキッツ(Herrera-Marschitz)他１９８２年)は，よく確立された，神経伝達物質の細胞外のレベルを測定するための技術である(アンガーステッド１９９１年)。マイクロ透析技術を，モノアミン伝達物質に対する薬の影響を測定するために使用した。添付のグラフ(図１〜４)は，確立されている抗うつ薬の一つ(チタロプラム（citalopram)），並びに本発明が請求する三つの化合物(実施例３，５及び６)についての，皮質中の５−ＨＴに対する効果を示す。確立している抗うつ薬及び本発明の新規な化合物の両方について，皮質の５−ＨＴの増加が見られた。従って，我々は，本発明での実施例３，実施例５及び実施例６が抗うつ薬であると主張する。

略語のリスト:
ＮＡ:ノルエピネフリン，ＮＭ：ノルメタネフリン，ＤＡ：ドーパミン，３−ＭＴ：３−メトキシチラミン；５−ＨＴ：セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）。

図１チタロプラム５ｍｇ／ｋg ｓ．ｃ．(皮下注射) 皮質
チタロプラムを時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフ中に示された値は，ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラー−バー＝ＳＥＭ

図２実施例３，５０μｍｏｌ／ｋｇｓ．ｃ．ｐｆ．皮質アミンｎ：１−２
実施例３を時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフの中で描かれた値は，ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラーバー＝ＳＥＭ

図３実施例５，５０μｍｏｌ／ｋｇｓ．ｃ．ｐｆ．皮質アミンｎ：１−２
実施例５を時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフの中で描かれた値は，ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラーバー＝ＳＥＭ

図４実施例６，５０μｍｏｌ／ｋｇｓ．ｃ．ｐｆ．皮質アミンｎ：１−２
実施例６を時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフの中で描かれた値は，ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラーバー＝ＳＥＭ

マイクロ透析によって測定されるように，いくつかの抗うつ薬は皮質の中で，ノルエピネフリン及びドーパミン対５−ＨＴの細胞外レベルに優勢な効果がある。

抗うつ薬の臨床的に有効なクラス全てに共通の特性は皮質中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルの上昇である(タンダ(Tanda), カーボニ(Carboni)他１９９４年; ミラン(Millan), ルジューヌ(Lejeune) 他２０００年)。臨床的に有効な抗うつ薬であるミルタザピン(mirtazapine)（レメロン）は，皮質中のノルエピネフリン及びドーパミンの細胞外レベルを主に増加させることが示された(デボート(Devoto), フロール(Flore)他２００４年の図５参照)。我々は，本発明で請求される化合物（実施例３，５及び６）が皮質における５−ＨＴの上昇により抗うつ剤として機能することを主張する。本発明において請求項に属する化合物が，皮質中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルも上げるので，これらが抗うつ薬として機能するという我々の発明をさらに強固なものとする（図２〜図４，本発明の実施例３，５及び６を参照）。

図５レメロン１０ｍｇ／ｋg ｓ．ｃ．皮質
レメロンを時間０で注入する（ｓ．ｃ．）。グラフ中に示された値は，ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を，眠らずに自由に移動するラットについて行った。エラーバー＝ＳＥＭ

参考文献：
カールソン，エー (Carlsson, A.)，ケー．フクス(K. Fuxe)及びユー．アンガーステッド(U. Ungerstedt)（１９６８年）。「中央５−ヒドロキシトリプタミンニューロン上のイミプラミンの効果」J Pharm Pharmacol 20(2): 150-1
ダーサン，エス．エム．(Dursun, S. M.)，アール．ブラックバーン(R. Blackburn)及びエス．ピー．カッチャー(S. P. Kutcher)（２００１年）「うつ病のセロトニン作動性仮説に対する試験方法：シナプスの隙間を架橋する」Med Hypotheses 56(2): 235-43
エルフウェーギ，エイ．エス．(Elhwuegi, A. S.)（２００４年）「中央モノアミン及び主なうつ病におけるそれらの役割」Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 28(3)：435-51
フラー，アール．ダブリュー．(Fuller, R. W. )（１９９５年）「セロトニン捕捉阻害薬：臨床治療の及び実験室での調査における使用」Prog Drug Res 45: 167-204.
ラピン，アイ．ピー．(Lapin, I. P.)及びジー．エフ．オクセンクラグ(G. F. Oxenkrug)（１９６９年）。「感情調製薬効果の可能な決定要素としての中央セロトニン作動性処理の強化」Lancet 1(7586): 132-6
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アンダーステッド，ユー．，エム．エレーラ−マースキッツ (M. Herrera-Marschitz)，ユー．ジャングネリス (U. Jungnelius)，エルスターレ (L Stahle)，ユー．トスマン (U. Tossman)及びティー．ゼッターストーム (T. Zetterstrom)（１９８２年）行動記録及び脳の透析を結びつけた研究に反映されたドーパミンシナプスメカニズム，ドーパミン研究の進歩エム．コークサ (M. Kohksa) オックスフォード，パーガノンプレス（Perganon Press）37: 219-231
デボート，ピー．(Devoto, P.)，ジー．フロール (G. Flore)，エルピラ (L Pira)，ジー．ロング (G. Longu)及びジー．エル．ゲッサ (G. L. Gessa )（２００４年）「中間の前頭葉前部及び後頭部皮質におけるドーパミンのミルトラザピン誘発性共放出及びノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリン」Eur J Pharmacol 487(1-3): 105-11
ミラン，エム．ジェイ．(Millan, M. J.)，エフ．ルジューヌ (F. Lejeune)及びエー．ゴバート(A. Gobert)（２０００年）「前頭皮質におけるセロトニン作動性，ドーパミン作用性及びノルアドレナリン作動性の伝達の相互の自己受容体及びヘテロ受容体制御：抗うつ作用薬の作用への関連」J Psychopharmacol 14(2): 114-38
タンダ，ジー．(Tanda, G.)，イー．カーボニ (E. Carboni)，アール．フロウ (R. Frau)及びジー．ジキアラ (G. Di Chiara)（１９９４年）「前頭葉前部皮質の細胞外ドーパミンの増加：抗うつポテンシャルを有する薬品の特徴？」Psychopharmacology (Berl) 115(1-2): 285-8

ドーパミン作動性スタビライザーの治療的使用
請求された発明は，主な特徴として，脳の中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。これらの化合物は，症状がドーパミン作動性機能によって影響され得るＣＮＳ疾病を治療するのに有用である。この主張を支持するものとして，下記の参考文献を参照されたい：
＊精神分裂病と精神病を支持するものとして，出願人は，精神薬理学 4th Generation of progress ２６章，２９５頁〜３０１頁；を引用する；
＊パーキンソン病(精神薬理学 4th Generation of progress ２６章，２９５頁，１４７９章〜１４８２章）；
＊不安障害(精神薬理学 4th Generation of progress ２１章，２２７頁及び２３７頁，１１１章，１３１７頁〜１３１８頁及び１３２０頁）；
＊気分障害(精神薬理学 4th Generation of progress ８０章，９２１頁〜９２８頁)及び
＊物質乱用(精神薬理学 4th Generation of progress ２５章，２８３頁及び２９２頁，６６章，７５９頁〜７６０頁，１４７章，１７２５頁(ナイゼル(Nisell)他," ラットの側坐核における浸透性ニコチン誘発性ドーパミン遊離(Systemic Nicotine-Induced Dopamine Release)は，腹側被蓋領域のニコチンレセプタにより調整される;シナプス（１９９４年）１６：３６〜４４も参照）．１４９章，１７４５頁〜１７４７頁及び１７５１頁〜１７５２頁)。優先的にヒトによって濫用される薬品は，自由に移動するラットの中脳辺縁系のシナプスドーパミン濃度を増大する，ジ・キアーラ他 Proc Natl Acad Sci（米国）85，5274，1938）。連想的学習の障害としての薬物中毒。側坐核，シェル/拡張扁桃体ドーパミンの役割 Ann N. Y. Acad Sci 877, 461, １９９９年。

これらの参考文献に示されるように，請求された症状は，ドーパミン作動性の神経伝達に関係のある疾病として，当該分野で認識される。

さらに，ドーパミン作動性の神経伝達との薬理学的相互作用は，いくつかのＣＮＳ疾病の治療において有用であると広く考えられているが，それらはドーパミン作動性の神経伝達の乱れにより直接引き起こされるとは一般に考えられていない。例えば，ハンチントン舞踏病及び他の運動障害の症状は，運動機能におけるドーパミンの改良によるドーパミン作動性薬で治療することができる（精神薬理学 4th Generation of progress,２６章，２９５頁〜３０１頁参照）。同様に，認識の障害（精神薬理学 4th Generation of progress ２５章，２９２頁，１２０章，１４１７及び１４２０頁，１２３章，１４４７頁及び１４５２頁及び１４５５頁〜１４５７頁参照）自閉症(精神薬理学 4th Generation of progress １４２章，１６５３頁及び１６６１頁参照)，注意欠陥多動障害(精神薬理学 4th Generation of progress １４１章，１６４３頁及び１６４９頁〜１６５０頁参照)，性的疾病(精神薬理学 4th Generation of progress ６５章，７４３頁〜７４６頁及び２２章，２４５頁及び２５４頁参照）及び食欲異常(精神薬理学 4th Generation of progress １３７章，１６００頁，１３８章，１６０９頁〜１６１０頁及び１６１２頁参照)は，ドーパミン作動性伝達と相互作用する薬剤により治療されるかもしれない。従って，上記の参考文献は，本発明の化合物がそのような疾病の治療において有用であろうという議論を支持する。

調製方法
本発明の化合物は，スキーム１〜３で以下に概説されるように製造され得る。しかしながら，本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物は，先行技術に構造上関連する化合物について記載されているように製造してもよい。この反応は標準の方法^１，２によって実行することができ，又は実施例に記載されたように実施することもできる。本願に記載された方法のための出発物質は公知であるか，又は商業的に入手し得る化合物から従来法によって容易に製造され得る。

当該分野の技術者は，本発明の化合物を別の方法，又，場合によってはより便利な方法によって製造するために，前記の個々の生産工程を，異なる順序で実施してもよく，及び／又は個々の反応を全ルートにおいて異なる段階で実施してもよい（即ち，異なる中間体を化学的に転化して，特定の反応により前記に関連するものとする）。
スキーム１

スキーム２

スキーム３

スキーム１〜３の置換基は以下のとおりである：Ｚは脱離基であり，Ｇ_１はＲ_１又はＲ_１に転化することができる基であり，Ｇ_２はＲ_２又はＲ_２に転化することができる基であり，Ａはアルキル基，水素又は保護基である。Ｘ，Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義した意味を表す。

参考文献
１．総合的な有機変態：官能基調製の案内リチャードシー. ラロック（Richard C. Larock）１９９９年１０月２２日Wiley-VCH, ISBN：0471190314
２．マーチの先進的有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)：反作用，メカニズム及び構造（第５版）。ミカエルビー．スミス(Michael B. Smith)，ジェリー・マーチ(Jerry March)，２００１年１月１５日Wiley-Interscience, ISBN：0471585890

ここに使用される用語「患者」は，本発明による治療を必要とする個体を意味する。

ここに使用される用語「治療」は，疾病又は症状を治癒又は緩解させるための治療と，疾病又は症状の進行を防ぐための治療の両方を意味する。治療は，急性又は慢性の両方の方法で行い得る。

ここに提示された全ての化学式又は名称は，ステレオ及び光学異性体，ラセミ体及びそれらの任意の比率での混合物を含む意味を表す。当該分野の技術者によく知られた標準的な方法，例えば，クロマトグラフィー又は分別結晶によって，種々の異性体を得ることができる。例えば，シス／トランス混合物は，立体選択的合成により，個々の立体異性体へ分離することができる。エナンチオマー又はジアステレオマーは，例えば分別結晶，分割又はＨＰＬＣによってそれらの混合物を分離することによって単離され得る。もしくは，キラルの試薬による誘導体化により分離を行うことができる。立体異性体は，立体化学的に純粋な出発物質から立体化学的完全性の損失を起こさないであろう条件下での立体選択的合成によって製造され得る。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は標準的な方法によって任意の純度で単離することができ，精製は，蒸留，再結晶及びクロマトグラフィーのような当該分野の技術者に知られている慣用の手段により達成し得る。

本発明は，本発明の化合物を含む医薬組成物及びＣＮＳ疾病の治療におけるそれらの使用に関する。本発明による化合物の非毒性の薬学的に許容され得る酸性の付加塩類を形成するために，有機的及び無機酸の両方を使用することができる。本発明の化合物の適する酸性付加塩類は，トルエンスルホネート，メタンスルホネート，フマル酸エステル，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硝酸塩，酢酸塩，乳酸塩，クエン酸塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，酸性酒石酸塩，脂肪族，脂環式，芳香族もしくは複素環式カルボキシレート，琥珀酸塩，マレイン酸エステル，フマル酸エステル，グルコン酸塩，グリコレート，サッカレート，アスコビル酸塩，酢酸塩，プロピオン酸エステル，安息香酸塩，ピルビン酸塩，パモエート［即ち，１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ３−ナフトエート）］，リン酸塩，過リン酸塩，硫酸塩又は重硫酸塩のような薬学的に許容され得る塩類により生じるものを含む。これらの塩類は，当該分野で既知の方法によって容易に製造される。本発明の化合物は，溶媒和された形態，並びに溶媒和されていない形態，例えば水和された形態で存在し得ると理解されるべきである。

本発明による化合物を含む医薬組成物は，さらに医薬品製剤の生産又は製剤の投与を促進するために使用される物質を含んでもよい。そのような物質は当該分野の技術者によく知られており，例えば薬学的に許容され得る助剤，担体及び保存料であり得る。

臨床において，本発明による化合物は，通常は，活性成分を，遊離塩基として，又は塩酸塩，乳酸塩，酢酸塩又はスルファミン酸塩のような薬学的に許容され得る非毒性の酸性の付加塩として，薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬品製剤の形態で，経口投与，直腸投与，経鼻投与，注射により投与されるであろう。担体は固体，半固体又は液体の調製物であり得る。通常，活性物質は，製剤の重量の０．１〜９９重量％，より詳しくは注射のための製剤については０．５〜２０重量％，経口投与に適する製剤については０．２〜５０重量％を構成するであろう。

本発明による化合物を含有する経口投与用の投与単位形態の医薬組成物を製造するには，選択された化合物を固体の賦形剤，例えばラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，バレイショデンプン，コーンスターチ又はアミロペクチンのようなデンプン，セルロース誘導体，ゼラチン又はポリビニルピロリジンのようなバインダー，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，ポリエチレングリコール，ろう，パラフィンのような潤滑剤等と混合し，錠剤に圧縮することができる。コーティングした錠剤が要求される場合は，芯材（上記のように製造された）を，例えばアラビアゴム，ゼラチン，タルク，二酸化チタン等を含み得る濃縮ショ糖溶液でコーティングしてもよい。もしくは，錠剤を，易揮発性の有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解した当該分野の技術者に知られているポリマーでコーティングすることもできる。異なる活性化合物又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために，これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。

ソフトゼラチンカプセルの製造については，活性物質を，例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは，錠剤のために挙げた賦形剤，例えばラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，デンプン（例えば，バレイショデンプン，コーンスターチ又はアミロペクチン），セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含み得る。さらに，液体又は半固体状の医薬を硬ゼラチンカプセルへ充填することもできる。

経口投与に適する錠剤及びカプセルの配合例を下記に示す：

直腸投与用の投与単位は溶液又は懸濁液であるか，又は中性脂肪基材との混合物として活性物質を含む坐薬の形態，又は植物油又はパラフィン油との混合物として活性物質を含むゼラチン直腸用カプセルであることができる。経口投与用の液体の製剤は，シロップ又は懸濁液，例えば，ここに記載した活性物質を約０．２重量％から約２０重量％まで含み，残部がショ糖とエタノール，水，グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。所望により，そのような液体製剤は，当該分野の技術者に知られている着色剤，香料，サッカリン及び増粘剤又は他の賦形剤としてのカルボキシメチルセルロースを含み得る。

注入による腸管外の適用用溶液は，好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度の，活性物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液はさらに，安定化剤及び／又は緩衝剤を含んでいてもよく，また便利なように様々な投与単位アンプルとして提供されてもよい。治療される患者への使用及び投与は，当該分野の技術者に容易に明らかになるであろう。

鼻腔内投与又は吸入による投与については，本発明の化合物は，溶液，乾燥粉末又は懸濁液の形態で運ばれる得る。投与は，使用に際し，患者によって絞られるかポンピングされるポンプスプレー容器を介して，又は適当な噴射剤，例えばジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジクロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素，他の適切なガスを使用する圧力容器又はネビュライザーからのエアゾルスプレーの提供により行われ得る。本発明の化合物は，担体物質（例えばショ糖エステル）と組み合わせた微粉末パウダーとして又はミクロスフィアとして，乾燥パウダー吸入器によって投与されてもよい。吸入器，ポンプスプレー又はエアゾルスプレーは，単回投与でも多数回投与でもよい。投与は，秤量された量の活性化合物を運ぶバルブにより制御され得る。

本発明の化合物は，制御された放出製剤として投与されてもよい。望ましい期間，一定の薬学的活性を維持するために，化合物は要求された速度で放出される。そのような剤型は，予め決められた期間，身体に薬の供給を提供し，これにより従来の非制御製剤よりも長い期間，治療範囲の医薬レベルを維持する。本発明の化合物は，活性物質の放出が標的化される制御放出配合で配合してもよい。例えば，化合物の放出は，製剤のｐＨ感度によって，消化器系の特定の領域に制限され得る。このような配合は，当該分野の技術者によく知られている。

治療される疾病及び患者及び投与経路に依存して，本発明の組成物は種々の投与量で投与され得る。投与は，さらに被吸収性と投与頻度及び投与経路の関係に依存するであろう。そのような投与単位は，１日に１回，２回又は３回以上投与されてもよい。本発明の化合物は１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇの投与量で患者に投与することができるが，治療すべき患者の体重，性別及び症状，治療すべき疾病の状態及び選択された特定の投与経路により変化させることが必要であろう。しかしながら，１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲にある投与レベル，及び１回又は分割された投与が，ヒトの疾病の治療のためのに最も望ましいであろう。もしくは，投与レベルは，本発明の化合物の血清濃度が，０．１ｎＭ〜１０μＭとなるレベルである。

本発明は，以下の実施例においてさらに説明されるが，これにより本発明の範囲が制限されることは全く意図されていない。

実施例１：１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
製造例８による：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン（０．７０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ），アセトニトリル（４ｍｌ），炭酸カリウム（０．９２ｇ，６．６５ｍｍｏｌ），１−ヨードエタン（０．２７５ｍｌ，２．９３ｍｍｏｌ）。収量：０．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，１４），２９０（１０），２７７（１５），２７６（ｂｐ），１９３（８）。

実施例２：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
メタノール（３０ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５５ｇ，１．８ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．０９ｇ），塩酸（０．５ｍｌ，濃縮（ｃｏｎｃ））の混合物を，水素下，５０ｐｓｉで１５時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過した。また，濾液を濃縮し，蒸発乾固して，粗生成物０．５５ｇを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，１：１）により精製して，標記化合物０．２２ｇ（４０％）を得た。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２２１〜２２２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，３），２７７（１４），２７６（ｂｐ），２３３（６），１９３（８）。

実施例３：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
実施例２による製造：１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．３ｇ），塩酸（１．５ｍｌ，濃縮），メタノール（３０ｍｌ）。収量：２．３ｇ（７４％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２３５〜２３７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，１２），２６１（１６），２６０（ｂｐ），１７７（１０），８４（１３）。

実施例４：３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．４６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に，新たに蒸留したホスホリル三塩化物（０．４２ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）を添加し，反応混合物を１時間撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加して塩基性とした。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４），減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製して，標記化合物を得た：０．３２ｇ（７５％）。このアミンをシュウ酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点１５６〜１５８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３２（Ｍ＋，１２），２１８（１４），２１７（ｂｐ），１４７（１０），１３４（１３）。

実施例５：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
実施例２による製造：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．３５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ），メタノール（３０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．８ｇ）及び塩酸（１．５ｍｌ，濃縮）。収量：１．２９ｇ（３８％）。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２３７〜２３８℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３９（Ｍ＋，４），２１１（１３），２１０（ｂｐ），１２７（２０），７０（３８）。

実施例６：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン
メタノール（３０ｍｌ）中の４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４ｇ，１．４８ｍｍｏｌ），酸化白金（０．０５ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ，濃縮）の混合物を，水素ガス下，５０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固して，塩酸塩としての標記化合物０．４ｇ（８７％）を得た。エタノール／ジエチルエーテルからの再結晶：融点２６５〜２６７℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，４），２４３（６６），２４２（ｂｐ），１６４（９），１１５（１７）。

実施例７：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−メエチルピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ），１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ），氷酢酸（４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ），パラホルムアルデヒド（２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を，室温で，１５時間撹拌した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４４（Ｍ＋，６８），２４３（５４），２４２（ｂｐ），２０８（６１），１１５（２９）。

実施例８：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン
アセトニトリル（２ｍｌ）中の４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン（１０ｍｇ）の溶液に，炭酸カリウム（１０ｍｇ）及び１−ヨードエタン（５ｍｇ）を添加し，この混合物をマイクロ波照射下の封管中，４００秒間１４０℃に加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５８（Ｍ＋，１１），２５７（１８），２５６（１４），２４４（６６），２４２（ｂｐ）。

実施例９：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン（０．２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び１−ヨードメタン（０．０６ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し，この混合物を室温で１時間撹拌した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１１（Ｍ＋，７８），２１０（ｂｐ），２１４０（８），１２７（１２），９７（１１）。

実施例１０：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
アセトニトリル（４ｍｌ）中の４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン（０．４１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）及び１−ヨードエタン（０．１６３ｍｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を添加し，この混合物をマイクロ波照射下の封管中，１２００秒間１２０℃に加熱した。水（５０ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製し，標記化合物（０．３１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２５（Ｍ＋，２０），２２４（１４），２１１（１３），２１０（ｂｐ），１２７（８）。

実施例１１：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ），メタノール（３０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．０７ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ，濃縮）。収量：０．４３ｇ。このアミンを塩酸塩に転化し，エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した：融点２６０〜２６１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，６９），２６０（ｂｐ），２４２（９），９７（１２），７０（３７）。

実施例１３：４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン
イソプロパノール（５ｍｌ）中の３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール（０．４３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（３０％，５ｍｌ）の溶液に，ライナーを通してクロロジフルオロメタンガスを１分間添加した。この混合物を６５℃に加熱し，クロロジフフルオロメタンの通気をさらに３０分間続けた。水（５０ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋，１４），２７２（１３），２５９（１２），２５８（ｂｐ），８４（１３）。

上記の実施例で使用される中間体の合成を，下記の製造例に記載する。

製造例１：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例４による製造：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ），ポリ燐酸（３０ｍｌ）。収量：４．２ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋，ｂｐ），２４４（５２），１７７（４５），１４７（９９），８２（９６）。

製造例２：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４．２ｇ，１７．１ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．４２ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：１．８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４７（Ｍ＋，２２），１９０（８），１７７（５），１６９（７），５６（ｂｐ）。

製造例３：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール
−７８℃で，窒素下，乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２２ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン３．０ｍｌ中の２．５Ｍ，７．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の新しく蒸留して得た４−プロピル−１−ピペリドン（０．９６ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合物を，−７８℃で３０分間撹拌し，続いて室温にした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製し，標記化合物（０．８３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２１（Ｍ＋，５），２９３（１４），２９２（ｂｐ），２７４（２５），２０７（１０）。

製造例４：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン−４−オール（０．８３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びポリ燐酸（１０ｍｌ）の混合物を，１００℃で２時間で加熱した。この混合物を氷上に注ぎ，５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固して，標記化合物（０．６２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，２４），２７５（１４），２７４（ｂｐ），１４７（７），１３３（６）。

製造例５：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
窒素下，−７８℃で，乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（５．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に，ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン９．０ｍｌ中の２．５Ｍ，２２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間撹拌した後，乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の新しく蒸留して得た４−エチル−１−ピペリドン（２．６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた混合物を，−７８℃で３０分間撹拌し，続いて，室温にした。水（１００ｍｌ）を添加し，この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。油状の残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製し，標記化合物を得た。収量：４．０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２９１（Ｍ＋，１８），２７７（１５），２７６（ｂｐ），２５８（３７），１９１（２７）。

製造例６：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例４による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール（３．３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ），塩酸（１０ｍｌ，濃縮）。収量：３．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７３（Ｍ＋，６５），２７２（３２），２５８（ｂｐ），１４７（２４），１１０（２２）。

製造例７：３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
−７８℃で，窒素下，乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（６．０ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に，リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン１８．８ｍｌ中の２．５Ｍ，３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０分間撹拌し，続いて，砕いた固体二酸化炭素上に注いだ。反応混合物を室温にし，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加した。水相を，最初にジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し，次に，塩酸水溶液の添加により酸性にした。酸性にされた水相を，酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），蒸発乾固して，標記化合物（４．２４ｇ）を得た。

製造例８：３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド
乾燥したテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３．７７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に，トリエチルアミン（４．７７ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．６９ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し，続いて，メタノール中のアンモニア（１０ｍｌ，飽和）で急冷した。さらに１時間撹拌した後，この混合物を蒸発させ，粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソオクタン１：１）により精製して，標記化合物（１．７６ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１９（Ｍ＋，２６），２１７（Ｍ＋，２６），２０３（６２），２０１（７０），９４（ｂｐ）。

製造例９：２−フルオロ−３−ピリジン−４−イルベンズアミド
窒素下，トルエン／エタノール（１：１，６０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ），１−ピリジル−４−ホウ酸（０．７４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に，パラジウムテトラキス（０．５７ｇ，１０ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を還流下で４８時間加熱し，室温に冷却し，その後，水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し，水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を，乾燥に蒸発し，塩酸水溶液（１０％，５０ｍｌ）に溶解した。この溶液をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄し，水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性とし，酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），蒸発乾固して，標記化合物（０．４７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２１６（Ｍ＋，７６），２００（ｂｐ），１７２（２０），１４５（１８），１２５（１９）。

製造例１０：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロベンズアミド
純粋な２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（０．９４ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）に，１−ヨードエタン（３ｍｌ）を添加し，得られた混合物を，１００℃で２時間加熱した。過剰の１−ヨードプロパンを減圧下で蒸発させて，エタノール（４０ｍｌ）を添加した。この混合物を−２０℃に冷却し，水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。生じた混合物を１時間撹拌した後，炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製し，標記化合物（０．７５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，ｂｐ），２４７（３７），２３３（９９），１４６（２２），１１０（４１）。

製造例１１：３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンズアミド
実施例２による製造：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン―４−イル）−２−フルオロベンズアミド（０．７５ｇ，３．０ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．２ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：０．５７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，４８），２４９（２６），２３６（３４），２３５（ｂｐ），１０９（３０）。

製造例１２：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール
製造例５による製造：１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ），乾燥したジエチルエーテル（１００ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１１．４ｍｌ中の２．５Ｍ，２８．５ｍｍｏｌ），４−プロピル−１−ピペリドン（３．６５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）。収量：６．４３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５５（Ｍ＋，４），２２６（ｂｐ），２０８（３２），１４１（１７），１２７（１６）。

製造例１３：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例４による製造：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン−４−オール（６．４３ｇ，２５．２ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）。収量：３．３５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３７（Ｍ＋，２６），２０９（１４），２０８（ｂｐ），１５１（２０），１２７（２３）。

製造例１４：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン
製造例９による製造：１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（１．５ｇ，６．６ｍｍｏｌ），トルエン（３０ｍｌ），エタノール（３０ｍｌ），１−ピリジル−４−ホウ酸（１．０ｇ），炭酸ナトリウム（１．４ｇ），パラジウムテトラキス（０．４５ｇ）。収量：１．０ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２５（Ｍ＋，６９），２２３（Ｍ＋，ｂｐ），１８８（２７），１５３（３３），１２６（３０）。

製造例１５：４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例１０による製造：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン（１．０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ），１−ヨードプロパン（６ｍｌ），エタノール（６０ｍｌ），水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ，４４ｍｍｏｌ）（６０ｍｌ）。収量：０．４５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，１６），２６９（Ｍ＋，２８），２４２（６２），２４０（ｂｐ），１２７（１１）。

製造例１６：第三ブチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１による：１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１．９ｍｌ中の２．５Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）、４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（０．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）。収量：０．７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３４７（Ｍ＋，１）、３４５（Ｍ＋，２）、２７３（１７）、２７１（２４）、５７（ｂｐ）。

製造例１７：
実施例４による：第三ブチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ），フルオロ酢酸（３０ｍｌ）。収量：０．８８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２９（６３），２２８（Ｍ＋，３６），２２７（ｂｐ），１６３（５３），８２（８５）。

製造例１８：４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン
メタノール（３０ｍｌ）中の４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４９ｇ，２．１５ｍｍｏｌ），酸化白金（０．１１ｇ）及び塩酸（０．１ｍｌ，濃縮）の混合物を，水素ガス下，５０ｐｓｉで１時間，水素化した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。収量：０．１７ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２３０（Ｍ＋，２２），２２９（２４），２２８（３５），１９６（３０），１９４（ｂｐ）。

製造例１９：第三ブチル４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例５による製造：１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（４．６ｇ，２３．８ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（５０ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１０．５ｍｌ中の２．５Ｍ，２６．２５ｍｍｏｌ），４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（４．９８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ））。収量：７．４８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，２），２３９（３６），１９５（２２），１４１（２２），５７（ｂｐ）。

製造例２０：４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
トルエン（５０ｍｌ）中の第三ブチル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７．４８ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に，硫酸（１８Ｍ，１．３３ｍｌ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加し，この混合物をディーンスターク水分離器（Dean-Stark water separator)下で還流させた。この混合物を氷上に注ぎ，水酸化ナトリウム水溶液（１５％）で塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）により精製し，標記化合物（２．５ｇ）を得た，。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）１９５（Ｍ＋，ｂｐ），１９４（４２），１６６（３０），１５１（３３），１２７（３５）。

製造例２１：４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン
イソプロパノール（５０ｍｌ）中の４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ），活性炭上のパラジウム（０．５ｇ）及びギ酸（２．４ｍｌ）の混合物を，水素ガス下，５０ｐｓｉで６時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し，濾液を濃縮し，蒸発乾固した。炭酸ナトリウム水溶液（１０％，５０ｍｌ）を添加し，水相を酢酸エチルで抽出し（３×６０ｍｌ），合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），濾過紙，蒸発乾固した。収量：２．１１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）１９７（Ｍ＋，ｂｐ），１９６（５３），１４０（１１），１２７（１０），１１４（６）。

製造例２２：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−オール
製造例５による製造：３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１．３８ｇ，５．６８ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（５０ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン２．３ｍｌ中の２．５Ｍ，５．６８ｍｍｏｌ），４−エチル−１−ピペリドン（０．６８ｍｌ，５．６８ｍｍｏｌ）。収量：１．２５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２７７（Ｍ＋，ｂｐ），２７６（６４），２６０（２１），２５９（７２），２５８（５４）。

製造例２３：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ポリ燐酸（４ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン−４−オール（１．２ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を，１００℃で２時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ，水酸化ナトリウム水溶液（１５％）で塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），ろ過し，蒸発乾固した。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，１：１）により精製し，標記化合物（０．５９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２５９（Ｍ＋，ｂｐ），２５８（６６），１４７（７４），１４６（２７），９６（５２）。

製造例２４：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例５による製造：１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ），乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ），リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン３１ｍｌ中の２Ｍ，６２ｍｍｏｌ）及び４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（１３．３ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）。収量：１１．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３７９（Ｍ＋，１），３０６（７），３０５（１４），２６１（１０），５７（ｂｐ）。

製造例２５：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
製造例４による製造：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１．５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ），ポリ燐酸（１５ｍｌ）。収量：３．３３ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋，ｂｐ），２３２（１７），１９３（２４），１４７（６４），８２（８６）。

製造例２６：４−［２−フルオロ−３−フェニル］（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
実施例２による製造：４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．３３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ），炭素上のパラジウム（０．３５ｇ），塩酸（０．５ｍｌ，濃縮），メタノール（３０ｍｌ）。収量：２．６８ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋，３９），２６２（２７），２０６（８），１７８（７），５６（ｂｐ）。

製造例２７：１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−フルオロベンゼン
アセトン（２５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．８ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に，炭酸ナトリウム（２．５５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し，この混合物を５分間撹拌した。臭化ベンジル（１．２ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加し，この反応混合物を還流下で２０時間加熱した。水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し，相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し，合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），減圧下で蒸発させて，油状物質を得た。残留物を，フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／酢酸エチル，５：１）により精製し，標記化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２８２（Ｍ＋，２），２８０（Ｍ＋，２），１６３（２），１６１（２），９１（ｂｐ）。

製造例２８：４−［３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール
製造例５による製造：１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−フルオロベンゼン（２．８ｇ，９．９６ｍｍｏｌ），乾燥したジエチルエーテル（１００ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン５．２ｍｌ中の２．５Ｍ，９．９ｍｍｏｌ），４−エチル−１−ピペリドン（１．５ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）。収量：２．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋，３０），３１４（５６），２９６（２０），２３８（５９），９１（ｂｐ）。

製造例２９：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール
製造例４による製造：４−［３−（ベンジルオキシ）―２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン−４−オール（１．９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）。収量：１．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２１（Ｍ＋，ｂｐ），２２０（４３），２０６（９５），１６３（１０），１１０（１４）。

製造例３０：３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロフェノール
実施例２による製造：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン―４−イル）−２−フルオロフェノール（１．１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ），メタノール（２０ｍｌ），炭素上のパラジウム（０．２６ｇ）及び塩酸（０．２ｍｌ，濃縮）。収量：１．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）２２３（Ｍ＋，３２），２２２（１７），２０９（１３），２０８（ｂｐ），８４（２０）。

製造例３１：第三ブチル４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
製造例５による製造：１−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ），乾燥したジエチルエーテル（１００ｍｌ），ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１３ｍｌ中の２．５Ｍ，３２．９ｍｍｏｌ），４−ｂｏｃ−１−ピペリドン（７．８ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）。収量：８．５ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度，７０ｅＶ）３６３（Ｍ＋，２），２８９（４４），２４５（２８），１９１（２３），５７（ｂｐ）。

本発明による化合物の評価のために，下記の試験を用いた。

生体内試験：行動
行動活性化を，オムニテックディジスキャン（Omnitech Digiscan）アナライザー及びディジタルインターフェースボード（NB DIO-24，ナショナルインストゥルメンツ(National Instruments)米国）を備えたアップルのマッキントッシュコンピューターに接続された８つのディジスキャン（Digiscan）活動モニター（RXYZM(16)TAO，オムニテックエレクトロニクス(Omnitech Electronics)，コロンブス，オハイオ州，米国）を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）から成る。行動活性化の測定中，ラットを透明なアクリルのかご（Ｗ×Ｌ×Ｈ４０×４０×３０ｃｍ）に入れ，続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは，赤外線フォトビームセンサーを三列を備え，各列は１６のセンサーから成る。２列は，かごの床の前面及び側面に沿って９０°の角度で置かれた。また，第三の列は垂直の活動を測定するために床から１０ｃｍ上に置かれた。フォトビームセンサーは２．５ｃｍ間隔で置かれた。各活動モニターは，弱いハウス光(house light)及びファンを含む同一の音と光を減少させた箱に備え付けた。

コンピューターソフトウェアはオブジェクトオリエンテッドプログラミング（object oriented programming）（LabVIEW（登録商標），ナショナルインストゥルメンツ，オースティン，テキサス州，米国）を使用して書かれた。

毎時，動物の位置（水平方向の重心及び垂直の活動）を示す各活動モニターからの行動データを，２５Ｈｚのサンプリング頻度で記録し，オーダーメードで作られたＬＡＢＶｉｅｗ（登録商標）アプリケーションを用いて集積した。各記録セッションからのデータは保存され，移動距離に関して分析された。個々の行動記録セッションは，試験化合物の注入後，約４分に開始し，６０分間続けた。同様の行動記録方法を，投薬をしたことのないラット及び薬物前処理ラットについて行った。ｄ−アンフェタミン前処理ラットには，活動モニターの記録セッションの１０分前に，１．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が行われた。ＭＫ−８０１前処理ラットには，活動モニターの記録セッションの９０分前に，０．７ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与が行われた。結果は，任意の長さ単位で，カウント数／６０分，又はカウント数／３０分で表した。統計比較は対照群に対するスチューデントｔ検定を用いて行った。ＭＫ−８０１又はアンフェタミン前処理動物において，各々ＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミンコントロールに対して，統計的比較を行った。

アンフェタミン誘発性過剰移動の減少に対するＥＤ_５０値は，曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物については，１回の実験で，１６のアンフェタミン前処理動物をベースとして，０，１１，３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの投与範囲の皮下注射で，別の実験の補足的な投与を用いて，評価した。計算は，１時間の測定の最後の４５分間の移動距離に基づく。距離はアンフェタミンコントロールに標準化され，最小平方最小化によって，“End-(End-Control)/(1+(dose/ED₅₀)^Slope)”関数に当てはめる。４つのパラメーターを，ED₅₀>0，0.5<Slope<3,End>Controlの０％の制限に当てはめる。パラメーターについての信頼度を評価するために，当てはめは，ランダムに，各測定値について均一に分散した２乗されたウェート（０〜１）で１００回繰り返される。示されたＥＤ_５０範囲は，これらの値の９５％をカバーする。

生体内試験：神経化学
行動活動セッションの後，ラットを断頭し，それらの脳を速やかに取り出し，氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部，線条体，前頭皮質，及び残りの半球状の部分を解剖し，冷凍した。続いて，各脳部分を，モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して解析した。

脳組織ホモジネート中の，モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン），ＤＡ（ドーパミン），５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ）（ノルメタネフリン），３−ＭＴ（３−メトキシチアミン）及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸），５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸），ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝物を，ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検知によって測定する。

分析法は，アミン又は酸について特化された２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は，１０ポートバルブ及び同時注入のための２つのサンプルループを備えた共通の自動注入器を二つの系上に共有する。いずれの系も，逆相カラム（LunaC18(2)，dp3μm，50*2mmi.d.,フェノメネックス(Phenomenex)）を備えており，電気化学的検知はガラス様のカーボン電極（MF-1000,バイオナリティカルシステムインコーポレーション(Bioanalytical Systems, Inc.)）上の２つの電位で行われる。カラム流は，検知セル又は廃液口へＴ連結を介して通る。これは，廃液口又は検出器口のいずれかを閉鎖する２つの電磁弁によって行われる。クロマトグラフィーの前面が検知器に達するのを防ぐことによって，より良い検知条件が達成される。酸系用の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は，クエン酸１４ｍＭ，クエン酸ナトリウム１０ｍＭ，ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検知電位は０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系のための水性イオン対移動相（０．５ｍｌ／分）は，クエン酸５ｍＭ，クエン酸ナトリウム１０ｍＭ，ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ），ＭｅＣＮ１０．５ｖ／ｖ％の，デカンスルホン酸０．４５ｍＭ及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含む。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対する検知電位は０．４５及び０．６５Ｖである。

線条体におけるＤＯＰＡＣの増加に対するＥＤ_５０値は曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物について，評価は，１回の実験で，２０匹の動物をベースとして，０，３．７，１１，３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射の投与範囲にわたって行う。ＤＯＰＡＣレベルはコントロールに対して標準化され，最小平方最小化(least square minimization)によって関数“Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−Ｃｏｎｔｒｏｌ）／（１＋（ｄｏｓｅ／ＥＤ_５０）^{Ｓｌｏｐｅ}）”に当てはめる。４つのパラメーターは下記の制限に当てはめる：ＥＤ_５０＞０，０．５＜Ｓｌｏｐｅ＜３，３５０＜Ｅｎｄ＜４００又はＥｎｄ＝ｃｏｎｔｒｏｌの２００％（表１を参照）。パラメーターに対する信頼度を評価するために，当てはめは，各測定値について，ランダムに均一に分散した平方ウェート（０〜１）で１００回繰り返される。示されたＥＤ_５０範囲は，これらの値の９５％をカバーする。

マイクロ透析
２２０〜３２０ｇの雄のSprague-Dawleyラットを，実験の全体にわたって使用した。実験の前に，動物をグループで収容し，各かご中の５匹の動物に，水と食物へのフリーアクセスを許した。動物は，到着後，手術又は実験に使用する前，少なくとも１週間収容された。各ラットは，マイクロ透析のために一度だけ使用された。

我々は，Ｉ型プローブ（サンチャゴ(Santiago)及びウェスターインク(Westerink),１９９０年）の修正版（ウォータース(Waters)，ロフバーグ(Lofberg)他，１９９４年）を使用する。我々が使用する透析膜はＡＮ６９ポリアクリロニトリル／ナトリウムメタリルスルホネート共重合体（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：ガンブロ(Gambro),ルンド(Lund),スウェーデン）である。背側の線条体において，我々は，透析膜の３ｍｍの露出した長さを有し，前頭皮質内で対応する長さが２．５ｍｍであるプローブを使用する。ラットは，イソフルラン吸入麻酔下で手術され，Ｋｏｐｆ定位固定装置へ載せられた。座標は前頂部に関して計算された；背側の線条体ＡＰ＋１，ＭＬ±２．６，ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質，ＡＰ＋３．２，８°ＭＬ±１．２，ＤＶ−４．０（パキシノス(Paxinos)及びワトソン(Watson)，１９８６年による）。透析プローブは定位固定のガイダンスの下，バーホールに配置され，ホスファチン歯科用セメントで接合された。

ラットを，透析実験の前４８時間に，かごに個々に収容し，それらが手術から回復することを可能にし，かつ，下記の実験中の麻酔薬との薬理相互作用の危険度を最小限にした。この期間，ラットは食物と水に対してフリーアクセスを許された。実験のその日に，ラットはスイベル(swivel)を介してマイクロ灌流ポンプに接続され，それらがその制限内で所望により移動することができるかごに移された。灌流培地は，モグハダム（Moghaddam)及びバニー(Bunney)，（１９８９年）による，ＮａＣｌ；１４０ｍｍｏｌ／ｌ，ＣａＣｌ_２；１．２ｍｍｏｌ／ｌ，ＫＣｌ；３．０ｍｍｏｌ／ｌ，ＭｇＣｌ_２；１．０ｍｍｏｌ／ｌとアスコルビン酸；０．０４ｍｍｏｌ／ｌを含むリンゲル溶液であった。ポンプは，２μｌ／分の灌流速度にセットされ，４０μｌのサンプルを２０分ごとに集めた。

各サンプル３０μｌをクロマトグラフに注入した。１０−ポート注射器（ＶａｌｃｏＣ１０Ｗ）上，一連の２つのサンプルループ（２μｌと２０μｌ）を用い，各脳透析物サンプルが，両方のループに同時にロードされる。バルブが主要部に注入するように切り替えられると，２０μｌのサンプルが，ドーパミン（ＤＡ），ノルエピネフリン（ＮＡ），ノルメタンフリン（ＮＭ），３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン，５−ＨＴ）測定（大きなループ）用の逆相イオンペアシステムに導入される。一方，少量のフラクション（小さなループからの２μｌ）は，酸性モノアミン代謝物質３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ），ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィー用の逆相カラムに導入される。２つのＥＣ検知器によって生じた電流はディジタルデータに変換され，ＰＣ上でChromelionソフトウェア（ディオネックス（Dionex），サニーヴァル(Sunnyvale)，カリフォルニア）を使用して評価される。方法サンプルターンオーバー時間は４．５分であり，２つの並列の実験がシステム上で同時に正常に分析された。実験後，ラットを灌流ポンプから分離し，断頭した。それらの脳を速やかに取り出し，プローブ局在化の次の検査のためにNeo-fix溶液（ケボ−ラブ(Kebo-Lab)，スウェーデン）に固定した。イェーテボリ（Goteborg），（スウェーデン）の動物倫理委員会は，これらの実験中で適用された手続きを承認した。

モグハダム，ビー(Moghaddam, B.) 及びビー．エス．バニー(B. S. Bunney)（１９８９年）。「微小透析灌流溶液のイオン化合物が薬理学的反応及び線条体のドーパミンの基礎流出を変える」J. Neurochem. 53: 652-654
パキノス，ジー．(Paxinos, G.)及びシー．ワトソン(C. Watson)（１９８６年）。「ラットの脳の定位配位」ニューヨーク（アカデミック・プレス）
サンチァゴ，エム．(Santiago, M.)及びビー．エイチ．シー．ウェスターインク(B. H. C. Westerink)（１９９０年）「異なるタイプの脳内微小透析プローブにより記録されるドーパミンの生体内遊離の性質決定」Naunyn- Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol. 342: 407-414
ウェータース，エヌ(Waters, N.)，エルロフトバーグ(L Lofberg,)，エス. ハズマ-スウェソン(S. Haadsma-Svensson)，ケー．スウェソン(K. Svensson)，シー．ソネッソン(C. Sonesson)及びエー．カールソン(A. Carlsson)（１９９４年）「ドーパミン放出，生体内レセプタ変位及び挙動に関するに関するドーパミンＤ２及びＤ３受容体アンタゴニストの異なる効果」J Neural Transm Gen Sect 98(1): 39-55

生体内試験：経口生物学的利用能
実験は，動脈及び静脈のカテーテルの注入の２４時間後に実行される。試験化合物は１つのグループ当たりｎ＝３で，経口投与により１２．５μｍｏｌ／ｋｇで，又は，静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により５μｍｏｌ／ｋｇで投与される。そして，試験化合物の投与後，６時間，３，９，２７，６０，１２０，１８０，２４０，３００，及び３６０分に，動脈血サンプルを採取する。経口投与の生物学的利用能は，各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線の下の面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比率として計算された。パラメーターＡＵＣは下記によって計算された：ＡＵＣ：log/linear Trapezoidal法により計算された，時間０から最後の濃度測定（Clast.）までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。

試験化合物のレベルは，液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）によって測定される。ＬＣ−ＭＳモジュールは１／４ポンプシステム，真空デガッサー，サーモスタット付きのオートサンプラー，サーモスタット付きカラムコンパートメント，ダイオード配列検知器及びＡＰＩ−ＥＳ噴霧室を含む。データ処理はHP ChemStation rev.A.06.03システムで実行した。器具セッティング：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：Positiveガス温度：３５０℃，乾燥ガス：１３．０リットル／分，ネビュライザー・ガス：５０ｐｓｉｇ，キャピラリー電圧：５０００Ｖ，フラグメンター(Fragmentor)電圧：７０Ｖ，分析カラム：２０℃のZorbax eclipse XDB-C8（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）。移動相は酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は，０．８ｍｌ／分であった。溶出は，４．５分間，溶媒Ｂの均一濃度（isocratic）１２％から開始して，４．５分間かけて６０％に線形的に増加させた。

抽出処理：血しょうサンプル（０，２５〜０．５ｍｌ）を，１ｍｌまで水で希釈し，６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加した。ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液２５μｌの添加により１１に調節した。混合後，サンプルを２０分間振とうすることにより４ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を遠心分離した後，より小さな管に移し，窒素流下で蒸発乾固した。その後，残留物をＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために，１２０μｌの移動相（酢酸（０，０３％）：アセトニトリル＝９５：５）に溶解した。各実施例について選択的なイオン（ＭＨ^＋）を追跡し，（−）−ＯＳＵ６２４１（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてＭＨ＋２９６を追跡した。１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線は，ブランクの血しょうサンプルに適当な量の試験化合物を添加することにより作成する。

生体外試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
ラット肝臓ミクロソームを，フォーリン(Forlin) (１９８０年) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430に記載された方法に，小さな修正を加え，単離した。（例えばホモジネーションの前に０．１５ＭのＫＣｌを含む０．１ｍＮａ／Ｋ＊ＰＯ_４バッファー，ｐＨ７．４（バッファー１）を肝臓１ｇ当たり３ｍＬ添加し，ホモジネートを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ，上澄みを１０５．０００ｇではなく１００．０００ｇの超遠心分離にかけ，超遠心分離からのペレットを，肝臓１ｇ当たり１ｍＬのバッファー１中の２０％ｖ／ｖ８７％グリセリンに再懸濁した。

１μｌの，水で希釈された０．２又は１ｍＭ被検物質，及び１０μｌの２０ｍｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソームを，１４９μｌ，３７℃のバッファー１と混合し，反応を，４０μｌの４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨの添加によって始めた。加熱ブロック（LAB-LINE,MULTI-BLOKヒーター又は７００ｒｐｍのlab4you,TS-100 サーモシェーカー(Thermo shaker)）中，３７℃で０分又は１５分のインキュベーションの後，１００μｌの純粋なアセトニトリルの添加によって反応を止めた。その後，タンパク質の沈殿を，４℃，１０．０００ｇで１０分間の遠心分離（Heraeus,Biofuge fresco）の後にペレットを廃棄することにより除去した。試験化合物を，移動相（勾配）として０．０３％の蟻酸及びアセトニトリルを用いるZorbax ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ，５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（ヒューレットパッカード１１００ＭＳＤシリーズ）を使用して，又は移動相（勾配）として０．０３％の酢酸及びアセトニトリル（勾配）を用いるZorbax Eclipse ＸＤＢ−Ｃ１８（３＊７５ｍｍ，３．５μｍ）を使用して，分析した。１５分間のターンオーバーを，１５分後に除去された試験化合物として計算し，０分レベルの百分率で，即ち，１００＊［０分の試験化合物濃度−１５分の濃度］／０分の濃度で表した。

フォーリン(Forlin)（１９８０年）に記載されるように，肝臓ミクロソームの調製を行った。肝臓ミクロソームとのインキュベーションのためのプロトコルは，クレプシエストレッサー(Crespi et Stresser)（２０００年），及びレンウィック(Renwick)他（２００１年）で参照される。

参考文献
クレスピシーエル（Crespi C L）及びディーエムストレッサー（DM Stressser）（２０００年）。薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング−薬物相互作用 J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331
フローリンエル.（1980年）Clophen A50の効果，異なる年令及び性別のニジマス（salmo gairdneri）の3-メチルコラントレン (methylcholantrene)，プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai) Tox Appl Pharm．54(3) 420-430
レンウィック，アーベー（Renwick, AB）他（２００１年）ヒト肝臓ＣＹＰイソフォームによる２，５−ビス（トリフルオロメチル）−７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリンの代謝：ＣＹＰ３Ａ４への選択性の証拠 Xenobiotica 31(4)：187-204

記載無し。

Claims

式１の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩：

（式中，Ｒ_１は，ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択され；
Ｒ_２は，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＣＨ_３から成る群より選択され；
Ｒ_３は，炭素数１〜３のアルキル及びアリルから成る群より選択され
但し，Ｒ_１がＣＮ又はＣＦ_３である場合，Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_２のアルキルのみを表し得る）。
Ｒ_１が，ＣＮ，ＣＦ_３，Ｃｌ及びＦから成る群より選択される請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が，Ｆ，Ｃｌ及びＣＦ_３から成る群より選択される請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ_２が，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項１〜３いずれかに記載の化合物。
Ｒ_２がＦであり，Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１〜４いずれかに記載の化合物。
下記から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン
１−アリル−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルフェニル］ピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−メチルベンゾニトリル
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
下記から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−エチルピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロピルピペリジン
４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
１−エチル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
１−アリル−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−プロピルピペリジン
４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−エチルピペリジン
１−アリル−４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン
３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
２−クロロ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−フルオロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
４−［２−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル］−１−メチルピペリジン
２−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル
次式で表される中間体化合物：

（式中，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は上記で定義した意味を表す）。
Ｒ_１が，ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択される請求項８記載の中間体化合物。
Ｒ_１が，ＣＦ_３，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項８又は９記載の中間体化合物。
Ｒ_２が，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項８〜１０いずれかに記載の中間体化合物。
Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項８〜１１いずれかに記載の中間体化合物。
Ｒ_２がＦであり，Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項８〜１２いずれかに記載の中間体化合物。
次式で表される中間体：

（式中，Ｒ_１及びＲ_２は上記で定義した意味を表す）。
Ｒ_１が，−ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択される請求項１４記載の中間体化合物。
Ｒ_１が，ＣＦ_３，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項１４又は１５記載の中間体化合物。
Ｒ_２が，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項１４〜１６いずれかに記載の中間体化合物。
ＣＮＳの障害の治療用の薬学的に活性な製剤の製造のための式１の化合物又は薬学的に許容され得るその塩の使用：

（式中，Ｒ_１は，ＣＮ，−ＯＣＦ_３，−ＯＣＨＦ_２，−ＳＣＦ_３，−ＳＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，Ｆ，Ｃｌ，−ＣＨ_３及び−ＯＣＨ_３から成る群より選択され；
Ｒ_２は，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＣＨ_３から成る群より選択され；
Ｒ_３は，Ｃ_１−Ｃ_３のアルキル及びアリルから成る群より選択され
但し，Ｒ_１がＣＮ又はＣＦ_３である場合，Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_２のアルキルのみを表し得る）。
Ｒ_１が，ＣＮ，ＣＦ_３，Ｃｌ及びＦから成る群より選択される請求項１８記載の使用。
Ｒ_１が，ＣＦ_３，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項１８又は１９記載の使用。
Ｒ_２が，Ｆ及びＣｌから成る群より選択される請求項１８〜２０いずれかに記載の使用。
Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１８〜２１いずれかに記載の使用。
Ｒ_２がＦであり，Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１８〜２２いずれかに記載の使用。
Ｒ_１がＦであり，Ｒ_２がＦであり，Ｒ_３がｎ−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項１８〜２３いずれかに記載の使用。
請求項１〜７いずれかに記載の化合物及び１種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
ＣＮＳにおける障害の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
パーキンソン病，パーキンソニズム，運動障害（Ｌ−ＤＯＰＡが引き起こす運動障害を含む），失調症，チック，振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
気分及び不安障害，うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
自閉症スペクトル疾病，ＡＤＨＤ，脳性麻痺，ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性疾病，及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
睡眠障害，性的疾病，食欲異常，肥満症，及び頭痛，及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
精神的外傷，炎症，感染，新生物，血管，低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷，又は外因性の化学品（ここで，外因性の化学品は，乱用物質，医薬化合物，環境毒素から成る群から選択される）に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能，認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項２５記載の医薬組成物。
物質乱用に関連する障害の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
アルツハイマー病，又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項２５記載の医薬組成物。
治療有効量の請求項１〜７いずれかに記載の化合物を，ＣＮＳの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むＣＮＳの障害の治療方法。
請求項２６〜３５の１又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項３６記載の方法。