ES2346452T3 - Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina. - Google Patents

Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina. Download PDF

Info

Publication number
ES2346452T3
ES2346452T3 ES05760618T ES05760618T ES2346452T3 ES 2346452 T3 ES2346452 T3 ES 2346452T3 ES 05760618 T ES05760618 T ES 05760618T ES 05760618 T ES05760618 T ES 05760618T ES 2346452 T3 ES2346452 T3 ES 2346452T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disorders
treatment
pharmaceutical composition
composition according
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05760618T
Other languages
English (en)
Inventor
Clas Sonesson
Lars Swanson
Nicholas Waters
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB
Original Assignee
NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0401464A external-priority patent/SE0401464D0/xx
Priority claimed from SE0403142A external-priority patent/SE0403142D0/sv
Application filed by NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB filed Critical NSAB Filial af Neurosearch Sweden AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2346452T3 publication Critical patent/ES2346452T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Abstract

Un derivado de Fórmula 1: **(Ver fórmula)** en el que: R1 es SO2CH3; R2 es F, y R3 es n-propilo o etilo; O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmisión de la dopamina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos moduladores de neurotransmisión de la dopamina, y, mas específicamente, a nuevas 4-(orto, meta disustituidas fenilo)-1-alcilopiperidinas, y composiciones farmacéuticas que comprendan estos compuestos.
Antecedentes de la invención
La dopamina es un neurotransmisor del cerebro. Desde su descubrimiento, en los años cincuenta del siglo XX, la función de la dopamina en el cerebro ha sido intensamente investigada. A la fecha, se ha determinado de forma indubitada que la dopamina es esencial en diversos aspectos de la función cerebral, incluyendo las funciones motora, cognitiva, sensorial, emocional y autónoma (por ejemplo, la regulación del apetito, de la temperatura del cuerpo, del sueño). Así, la modulación de la función dopaminergica puede ser beneficiosa en el tratamiento de una amplia gama de trastornos que afectan las funciones cerebrales. De hecho, las drogas que actúan, directa o indirectamente, en los receptores centrales de la dopamina son usadas habitualmente en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, como por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Sin embargo, los productos farmacéuticos dopaminergicos usualmente disponibles pueden tener graves efectos colaterales. Por ejemplo, se sabe que los antagonistas de la dopamina inducen efectos colaterales tanto motores (efectos colaterales extrapiramidales; ECE) como mentales (por ejemplo, anhedonia, disforia, y deterioro de la cognición) y se sabe que los agonistas dopaminérgicos inducen discinesias y psicosis (Vid. "La base farmacológica de la terapéutica", de Goodman y Gilman, novena edición, McGraw-Hill, Estados Unidos. Capitulo 18, paginas 407-416, Capitulo 22, paginas 509-512, paginas 515-516). Una solución adoptada por muchos investigadores para mejorar la eficacia y reducir los efectos colaterales de los productos farmacéuticos dopaminérgicos es desarrollar nuevos vinculantes de receptores de dopamina con selección de subtipos específicos de receptores de dopamina o con selección regional. Igualmente, otra clase de compuestos que actúan a través de los sistemas de dopamina del cerebro son los estabilizadores dopaminérgicos, que han demostrado ser útiles en el tratamiento tanto de trastornos neurológicos como psiquiátricos ("Consecuencias funcionales de la degeneración dopaminergica; estudios clínicos y experimentales usando un nuevo estabilizador de sistemas dopaminergicos", A. Ekesbo, Tesis Doctoral, Universidad de Upsala, Suecia; "El (-)-OSU6162 inhibe discinesias inducidas por levodopa en una variedad de enfermedad de Parkinson en mono", Ekesbo y otros, en Neuroreport, 8, 2567, 1997; "Mejoras permanentes en la función motora tras la administración de (-)-OSU6162 a un paciente con enfermedad de Huntington" en Neurology, 22; 53:1605-6, 1999; "El (-)-OSU6162 induce un comienzo rápido de un efecto antipsicótico después de una única dosis. Un estudio piloto de test de doble ciego, con placebo controlado", Gefvert O. y otros, en Sociedad Escandinava de Psicofarmacologia, 41 reunión anual, Copenhague, Dinamarca, y en Diario Nordico de Psiquiatria, 54/2 93-94, Abril de 2000; Carlsson y otros, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, 237, 2001; Carlsson y otros, en Current Medicinal Chemistry, 11, 267,
2004).
Otro compuesto dopaminérgico, que ha sido clasificado como un estabilizador del sistema dopamino-serotonínico, además de un agonista parcialmente receptor de DA D_{2}, es el compuesto antipsicótico, recientemente introducido, llamado aripiprazola (Burris y otros, Pharm. Exp. Ther., vol. 302, 381, 2002). Ademas, los compuestos clasificados como estabilizadores dopaminérgicos han sido descritos en la Patente Internacional PCT 01/46145, en la Patente Internacional PCT 01/46146, en "El desarrollo de ACR16. Una nueva clase de estabilizadores dopaminergicos", de Petterson y otros, en Sociedad para la Neurosciencia, 32 Reunión Anual, Resumen de 2002, Vol. 28, Parte 1, Orlando, Estados Unidos, 2002, y en "Eficacia y tolerabilidad del nuevo estabilizador de dopamina ACR16 en un estudio adicional de placebo controlado, aleatorio, en pacientes con esquizofrenia", de Nyberg y otros, en "12 Taller de invierno bienal sobre esquizofrenia", 7-13 febrero de 2004, Davos, Suiza.
Los efectos farmacológicos característicos de los estabilizadores dopaminérgicos, descritos en la Patente Internacional PCT 01/46145, en la Patente Internacional PCT 01/46146 y en Petterson y otros (2002), pueden resumirse en 1) volumen incrementado de dopamina en las zonas terminales de las proyecciones dopaminérgicas ascendentes del cerebro de un mamífero; 2) Ningún efecto, o solo efectos débiles, en el comportamiento de ratas que no han sido tratadas de otra forma; y 3) Inhibición de efectos en el comportamiento inducidos por compuestos psicoestimulantes o psicotomiméticos en la rata. En la presente invención, se clasifica como un perfil estabilizador
dopaminérgico.
Esta invención se relaciona con el campo del tratamiento de mamíferos que sufran de trastornos del sistema nervioso central en los que los síntomas puedan ser afectados por funciones dopaminérgicas, en los que el tratamiento comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un nuevo tipo de compuesto, con un perfil estabilizador dopaminérgico.
\newpage
Descripción del estado de la técnica
Se han descrito con anterioridad compuestos pertenecientes a la clase de piperidinas 4-fenilo-N-alcilo sustituidas. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el Sistema Nervioso Central, algunos muestran perfiles farmacológicos serotonérgicos o combinados serotonérgicos/dopaminérgicos, mientras que algunos son, total o parcialmente, agonistas o antagonistas de receptor de dopamina con una alta afinidad con receptores de dopamina.
Costall y otros, en European J. Pharm. 31, 94, (1975) y Mewshaw y otros, en Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998), describen compuestos que son 4-fenilpiperazinas sustituidas, la mayoría de ellos siendo 2-, 3- ó 4-OH fenilo sustituido y mostrando propiedades agonistas de autoreceptor DA. Fuller, R.W. y otros, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636 (1981), describen piperazinas sustituidas (por ejemplo, 1-(m-trifluorometilfenil)piperazina), que, según se informa, actúan como agonistas de la serotonina e inhiben la recaptación de serotonina. Los efectos comparativos sobre la concentración de ácido acético 5-hidroxindólico en cerebro de rata por 1-(p-clorofenol-)piperazina son descritos por Fuller, R.W. y otros en Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980). Fuller, R. W. y otros en Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) describen los efectos comparativos sobre la concentración de ácido 3,4-dihidroxido-fenilacético en cerebro de rata por 1-(p-clorofenol)-piperazina.
Boissier, J., y otros, en Chem. Abstr., 61:10691c, describen piperazinas disustituidas. Los compuestos son, según se informa, adrenolíticos, antihipertensivos, potenciadores de barbitúricos, y depresores del sistema nervioso central.
Se han publicado como vinculantes en receptores 5-HT1A una serie de piperazinas diferentemente sustituidas, por ejemplo, Glennon, R.A., y otros, en J. Med. Chem., 31, 1968, (1988), Mokrosz, J. y otros, Arch. Pharm. (Weinheim), 328, 143-148 (1995), y van Steen, B.J., en J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Dukat, M.-L., en J. Med. Chem., 39, 4017, (1996).
La patente británica GB2027703 describe fenilo piperazinas sustituidas como analgésicos y antes psicotrópicos. La patente británica GB1560271 describe meta-trifluorometilfenilo piperazinas para-sustituidas y su uso terapéutico en trastornos cardiovasculares y del sistema nervioso central. La patente estadounidense USA4202898 describe fenilpiperazinas sustituidas para el tratamiento de la ansiedad y de la depresión. La patente estadounidense US3326916 describe diferentes 4-(3-trifluorometilo-fenilo-)-piperazinas sustituidas por N-alcilo para el tratamiento de la ansiedad y dolencias psiquiátricas relacionadas. La patente mundial WO9811068 describe piperazinas sustituidas como vinculantes D4 de dopamina selectiva para su uso en el tratamiento de ansiedad, depresión, esquizofrenia, ideas obsesivas, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, náuseas y trastornos del tracto gastro-intestinal.
Se conoce una serie de derivados de 4-fenilopiperidina. La patente europea EP0369887 describe 4-(meta-trifluorometilofenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridinas sustituidas para el tratamiento de la ansiedad. La patente mundial WO00/
03713 describe un método para el tratamiento de la esquizofrenia y otras disfunciones del sistema de dopamina mediante el uso de 1-metilo-4-fenilo-1,2,3,6-tetrahidropiridinas sustituidas.
Glennon y otros, en la patente estadounidense US6.057.371 reivindican un método para el tratamiento del trastorno del sistema nervioso central asociado con el receptor sigma, que comprende la administración de arilaminas, incluyendo arilpiperidinas, que, o bien no se sustituyen o bien son mono-sustituidas en el anillo del arilo. Los compuestos muestran una alta afinidad de vinculación con respecto al receptor sigma. La patente mundial WO 91/095954 indica que el termino "alta afinidad" trata de significar un compuesto que exhibe una IC_{50} de menos de 100 nM en el ensayo contra ^{3}H-DTG descrito en Weber y otros en Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 83: 8784-8788). Específicamente, la patente mundial WO 91/095954 describe compuestos relativos al "descubrimiento de que cierta fenilalcilo-amina, aminotetralina, piperazina, piperidina, y derivados relacionados tienen una alta vinculación al receptor sigma e, inesperadamente, una baja vinculación para los receptores PCP y DA" (ver pagina 11, líneas 33-36).
Tanto la patente mundial WO 91/095954 como la patente mundial WO 93/00313 exigen que los compuestos tengan una alta afinidad de vinculación al receptor sigma y no describen que los compuestos sean farmacológicamente activos en la ausencia de afinidad de receptor sigma. Adicionalmente, los estudios clínicos que investigan las propiedades de vinculantes del receptor sigma en pacientes esquizofrénicos no han generado evidencia de actividad antipsicotica, ni en otro trastorno del sistema nervioso central. Dos de los antagonistas del receptor sigma selectivo mas extensivamente estudiados, BW234U (Rimcazola) y BMY14802, han fracasado en estudios clínicos en pacientes esquizofrénicos (Borison y otros, 1991, en Psychopharmacol Bull, 27 (2): 103-106; Gewirtz y otros, 1994, en Neuropsychopharmacology, 10:37-40).
La patente estadounidense US4415736 describe 4-(2,3-dimetoxido-fenilo)-1-metilo-4-piperidinol (columna 9, líneas 18-19) como un intermediario de síntesis.
Adicionalmente, se sabe que los compuestos con formulas II (patente mundial WO01/46145) y III (patente mundial WO01/46146) poseen propiedades estabilizadoras dopaminérgicas.
1
En la formula II;
X es, entre otros, CH, R_{1} se selecciona del grupo consistente de OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{3}, SO_{2}R_{3}, COR_{3}, CN, NO_{2}, CONHR_{3}, CF_{3} (siempre que X sea CH o C) F, Cl, Br, I (en donde R_{3} es como se especifica infra);
R_{2} se selecciona del grupo consistente en alcilo C_{1}-C_{4}, allilo, CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, o -(CH_{2})-R_{4} (en el que R_{4} es como se especifica infra);
R_{3} se selecciona del grupo consistente en alcilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, o N(R_{2})_{2};
R_{4} se selecciona del grupo consistente en cicloalcilo C_{3}-C_{6}, 2-tetrahidrofurano, 3-tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
En la formula III;
X es, entre otros, CH, R_{1} se selecciona del grupo consistente de OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{7}, SO_{2}R_{7}, COR_{7}, CN, NO_{2}, CONHR_{3}, CF_{3}, F, Cl, Br, I (donde R_{3} es como se especifica infra), 3-tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano; R_{2} se selecciona del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, OH, NH_{2}
R_{3} y R_{4} son, independientemente, H o alcilo C_{1}-C_{4}
R_{5} se selecciona del grupo consistente en alcilo C_{1}-C_{4}, allilo, CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, o -(CH_{2})-R_{6};
R_{6} se selecciona del grupo consistente de cicloalcilo C_{3}-C_{6}, 2-tetrahidrofurano, 3 -tetrahidrofurano.
R_{7} se selecciona del grupo consistente en alcilo C_{1}-C_{3}, CF_{3}, o N(R_{4})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, la Patente mundial WO01/46145 (Formula II) solo describe mono -sustitución del anillo arilo, y no da ejemplos de orto- sustitución. La Patente mundial W001/46146 no describe la 2,3-disustitución del anillo arilo, y se puede ver que los modelos alternativos de sustitución (por ejemplo, 3,4-disustitución en la que la 4-posición es halógeno) no son tan potentes como la 2,3- disustitución descrita en la presente invención.
Resumen de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos farmacológicamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, teniendo potencia incrementada como estabilizadores dopaminérgicos.
Se ha descubierto en tests de ratas que las sustancias de acuerdo con la presente invención actúan preferentemente en sistemas dopaminérgicos del cerebro. Tienen efectos en índices bioquímicos del cerebro con las notas características de los antagonistas de la dopamina. Sin embargo, las sustancias de acuerdo con la invención no muestran, o muestran solo de forma limitada, efectos inhibitorios sobre la locomoción espontánea en una amplia gama de dosis. Ademas, las sustancias de acuerdo con la invención pueden inducir una ligera activación en el comportamiento, en especial cuando la actividad básica del aparato locomotor es baja. Sin embargo, las sustancias de la presente invención inhiben la activación en el comportamiento inducida por psicoestimulantes y psicotomiméticos.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se relaciona con nuevas 4-(orto, meta disustituido fenilo)-1-acilpiperidinas en la forma de base libre o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y composiciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos.
\newpage
Mas en concreto, la invención se relaciona con un compuesto de Formula 1:
2
En la que:
R_{1} es SO_{2}CH_{3},
R_{2} es F, y
R_{3} es n-propilo o etilo;
Y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La inclusión de dos sustitutivos en el anillo arilo de dichos compuestos -uno en la 2-posición y el otro en la 3-posición- incrementa su potencia en modular la neurotransmisión de la dopamina. El incremento sin precedentes en la potencia de estos compuestos 2,3-disustituidos, comparada con los compuestos mono-sustituidos o 3,4-disustituidos, se ilustra en la Tabla 1 y 4.
TABLA 1 Valores estimados de ED50 en el incremento de DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacetico) en el estriado de la rata después de la administración sistémica del compuesto del test. Para métodos y cálculos estadísticos, ver los tests que se incluyen
3
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos para su uso terapéutico, y, más en concreto, compuestos para la modulación de sistemas dopaminérgicos en el cerebro mamífero, incluyendo el cerebro humano.
Otro objeto de la invención es suministrar compuestos con efectos terapéuticos tras su administración oral.
Las estructuras preferidas son:
4-{2-fluoro-3 -(metilsufonilo)fenilo}-1 -propilperidina; y
1-etilo-4-{2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo}piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
La estructura más preferida es
1-etilo-4-{2-fluoro-3(metilsulfonilo)fenilo}piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
El volumen de los sustitutivos de los compuestos de la Fórmula 1 es relevante. En particular, se ha descubierto que si el volumen van der Waals de R_{2} calculado es mayor que 27 A^{3}, entonces el volumen van der Waals total de R_{1} y R_{2} (R_{1} + R_{2}) no debería ser mayor que 70 A^{3}. Un ejemplo del que se descubrió su inactividad es: 4-{3-(metilsulfonilo)-2-(trifluorometilo)fenilo}-1-propilpiperidina, en el que el volumen total es 71 A^{3} y el volumen para R2 es mayor que 27.
La relevancia de la polaridad de los compuestos de Fórmula 1 ha sido también comprobada para la obtención de compuestos con alta actividad. En particular, se ha comprobado que el valor de la proporción constante calculada entre octanol y agua debería ser mayor que 0.6, preferiblemente mayor que 0.9.
La invención se relaciona también con el uso de un compuesto de Fórmula 1 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central, y a las propias composiciones farmacéuticas. La presente invención se relaciona con un método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con la Figura 1 a un mamífero, incluido un ser humano, que sufra de tal trastorno. La presente invención se relaciona también con un método para el tratamiento de cualquier trastorno citado aquí, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con la Figura 1 a un mamífero, incluyendo un ser humano, que sufra de tal trastorno.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen propiedades de modulación de la dopamina y tanto ellos como sus composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos del sistema nervioso central, tanto psiquiátricos como neurológicos. Pueden ser usados también en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, además de trastornos del movimiento inducidos por drogas. Las piernas inquietas y trastornos relacionados, además de la narcolepsia, pueden ser tratados también con compuestos incluidos de acuerdo con la invención.
Los compuestos y sus composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ser usados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos demenciales relacionados.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención han demostrado ejercer un perfil estabilizador dopaminérgico con potencia mejorada. Tiene efectos sobre los índices bioquímicos del cerebro con los rasgos característicos de los antagonistas de la dopamina, por ejemplo, produciendo incrementos en las concentraciones de metabolitos de dopamina.
Los compuestos de esta invención no muestran, o solamente muestran efectos limitados sobre la locomoción espontánea en una gama amplia de dosis (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Efectos de compuestos de la presente invención en la actividad locomotora de ratas no sometidas previamente a drogas. Los animales fueron situados en los medidores de movilidad inmediatamente después de la administración de la droga y la actividad locomotora fue registrada durante 60 minutos
(cuenta/60 minutos +/- SEM)
4 
\newpage
En algunos casos, en especial cuando la actividad básica es baja, pueden inducir una ligera activación en el comportamiento. (Tabla 3). La activación en el comportamiento está limitada, sin alcanzar el profundo incremento en actividad inducido por los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Efectos de compuestos de la presente invención en la actividad locomotora de ratas no sometidas previamente a drogas. Los animales fueron colocados en los medidores de movilidad inmediatamente después de la administración de las drogas y la actividad locomotora fue registrada entre 30 y 60 minutos (cuenta/30 minutos +/- SEM). Durante este período los animales se han habituado a su entorno y, en consecuencia, la actividad locomotora es baja el grupo de control
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, las sustancias preferentes reducen el incremento en actividad inducido por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, por ejemplo, la d- anfetamina y congéneros (Tabla 4).
Se descubrió que los compuestos de la invención son más potentes que los ejemplos comparativos de las patentes mundiales WO01/145 y WO01/14 y la estadounidense US4.415.736 (de las que se descubrió su inactividad).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Efectos de los compuestos de la presente invención sobre la reducción de hiper-locomoción inducida por anfetaminas
Se incluyen ejemplos comparativos del estado de la técnica. Para cálculos de métodos y estadísticos, ver los tests incluidos.
6
Así, los compuestos de esta invención muestran un perfil estabilizador dopaminérgico (visto en las Tablas 1-4) con potencia mejorada (visto en las Tablas 1-4). Dada la implicación de la dopamina en una gran variedad de funciones del sistema nervioso central y las deficiencias clínicas de los productos farmacéuticos actualmente disponibles que actúan sobre los sistemas de dopamina, la nueva clase de moduladores dopaminérgicos que se presenta en esta invención puede mostrar su superioridad sobre los compuestos dopaminérgicos conocidos actualmente para el tratamiento de diversos trastornos relacionados con disfunciones del sistema nervioso central, en cuanto a eficacia, además de en relación a los efectos colaterales.
Los compuestos de la presente invención han demostrado también presentar una alta estabilidad metabólica en microsomas de hígados de ratas medidos como resultados a 15 minutos (Ejemplo 1: 3%, Ejemplo 2: 1%) y alta biodisponibilidad oral en ratas, ejemplificada por el Ejemplo 1 (alrededor de 100%), y por el ejemplo 2 (87%).
Estos compuestos son también adecuados para la preparación de productos farmaceúticos administrables por vía oral. No hay indicaciones en el estado de la técnica sobre como conseguir compuestos con perfil de estabilizador de dopamina (Tabla 1 a Tabla 4) con potencia mejorada sobre los sistemas de dopamina del cerebro.
\vskip1.000000\baselineskip
Farmacología
Existen evidencias de que la neurotransmisión dopaminérgica en el sistema nervioso central está perturbada en enfermedades psiquiátricas y neurológicas. En muchos casos las farmacoterapias basadas en antagonismo o agonismo son útiles, pero no óptimas, por ejemplo en esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastorno bipolar y en demencia. En años recientes, se han hecho muchos esfuerzos para encontrar nuevos y selectivos compuestos para subtipos de receptor de dopamina (D1, D2, D3, D4, D5) con el objetivo de mejorar la eficacia y reducir los efectos colaterales.
La presente invención ofrece otro principio para nuevas terapéuticas basadas en interacciones con el sistema de dopamina. La invención proporciona compuestos que tienen, como principal característica, efectos estabilizadores en el sistema dopaminérgico del cerebro.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de modelos animales usados en la invención
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen efectos en la neuroquímica del cerebro similares a los antagonistas en los receptores D2 de la dopamina (por ejemplo, aumentos del metabolito de dopamina DOPAC dependientes de la dosis, en las regiones corticales, estriadas y límbicas del cerebro). Los compuestos de acuerdo con la invención no muestran o sólo muestran efectos inhibitorios limitados sobre la locomoción espontánea. Bajo ciertas condiciones, pueden inducir una activación en el comportamiento. La activación en el comportamiento está limitada, sin alcanzar los profundos incrementos en actividad inducidos por los agonistas directos o indirectos del receptor de la dopamina. Sin embargo, las sustancias preferidas reducen el incremento en la actividad inducido por el agonista dopaminérgico indirecto d anfetamina. El incremento en la actividad después del tratamiento con d-anfetamina es un modelo normalizado de hiperdopaminergia (Tabla 4). En este modelo, la neurotransmisión dopaminérgica se incrementa por la administración sistemática de d-anfetamina en una dosis lo suficientemente alta como para producir un gran incremento en la actividad locomotora. La capacidad de un compuesto para antagonizar esta hiperactividad refleja propiedades anti-dopaminérgicas, que son parte de un perfil estabilizador dopaminérgico. Ulteriormente, el antagonismo de la hiperactividad inducida por d-anfetamina es ampliamente usado como un ensayo normalizado de actividad antipsicótica (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 68, páginas
793-795).
Otro modelo animal de actividad antipsicótica se basa en la administración del antagonista MK-801 del glutamato. Los antagonistas del glutamato (esto es, antagonistas NMDA) pueden inducir psicosis en el hombre (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 101, páginas 1205 y 1207) e inducir aberraciones en el comportamiento en animales. Así, la capacidad de una droga para afectar a la esquizofrenia y a estados psicóticos puede ser medida usando modelos de comportamiento basados en estados hipoglutamatérgicos inducidos experimentalmente. En este estudio, el antagonista MK-801 de NMDA (0.7 mg/kg i.p.) se usó para crear un estado hipoglutamatérgico donde las ratas muestran comportamiento anormal, hiperactivo. Los compuestos de la presente invención invierten, dependiendo de la dosis, la aberración en el comportamiento inducida por MK-801 (ver Tabla 5).
Se conoce que los sistemas dopaminérgicos del cerebro interactúan fuertemente con otros sistemas de transmisión (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 101, páginas 1208-1209). Tales interacciones pueden explicar los poderes efectos de los estabilizadores dopaminérgicos de las aberraciones en el comportamiento inducidas por el antagonista MK-801 del glutamato, aunque estas aberraciones no están primariamente basadas o causadas por cambios en la transmisión dopaminérgica.
TABLA 5 Efectos de compuestos de la presente invención en la actividad locomotora en ratas pre-tratadas con MK-801 (0.7 mg/kg i.p. 90 minutos antes de la administración del compuesto del ensayo). Los animales fueron situados en los medidores de movilidad inmediatamente después de la administración del compuesto del ensayo y la actividad locomotora se registró entre 30 y 60 minutos después de la administración (cuentas/30 minutos +/- SEM)
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Uso terapéutico de estabilizadores dopaminérgicos
La invención reivindicada suministra compuestos que tienen, como su característica principal, efectos estabilizadores sobre el sistema dopaminérgico del cerebro. Estos compuestos son útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central en los cuales los síntomas pueden ser afectados por funciones dopaminérgicas. En apoyo de esta afirmación, vid., por favor, las siguientes referencias:
-
En apoyo de esquizofrenia y psicosis, los solicitantes se refieren a Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 26, páginas 295-301;
-
La enfermedad de Parkinson (Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 26, página 295, páginas 1479-1482)
-
Trastornos de ansiedad (Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 21, páginas 227 y 237, capítulo 111, páginas 1317-1318 y 1320)
-
Trastornos del comportamiento (Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 80, páginas 921-928); y
-
Abuso de sustancias (Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 25, páginas 283 y 292, capítulo 66, páginas 759-760, capítulo 147, p. 1725 [vid. También Nisell y otros, "La liberación sistemática de dopamina inducida por la nicotina en el Núcleo Accumbens de la rata está regulada por los receptores nicotínicos en el Área Ventral Tegmental"; Synapse (1994) 16: 36-44]. Capítulo 149, págs. 1745-1747 y 1751-1752). "Las drogas de abuso en humanos incrementan preferentemente las concentraciones de dopamina sináptica en el sistema mesolímbico de las ratas que se mueven libremente", Di Chiara e otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 5274, 1988. "Drogadicción como trastorno del aprendizaje asociativo. El papel de dopamina de la concha/amígdala extendida del núcleo accumbens", Ann. N. Y. Acad. Sci. 877, 461, 1999.
Como se muestra por estas referencias, las patologías reivindicadas están reconocidas en el estado de la técnica como enfermedades que implican neurotransmisión dopaminérgica.
Ulteriormente, está difundida la creencia de que la interacción farmacológica con la neurotransmisión dopaminérgica es útil en el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central, de los que no se cree en general que estén directamente causados por rupturas en la neurotransmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los síntomas de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento pueden ser tratados con agentes dopaminérgicos debido a la implicación de la dopamina en las funciones motoras (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 26, páginas 295-301). Igualmente, se sabe que los trastornos cognitivos (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulos 25, página 292, capítulo 120, páginas 1417 y 1420, capítulo 123, páginas 1447 y 1452 y 1455-1457), autismo (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 142, páginas 1653 y 1661), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulo 141, páginas 1643 y 1649-1650), trastornos sexuales (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulos 65, páginas 743-746 y capítulo 22, páginas 245 y 254) y trastornos de la alimentación (vid. Psychopharmacology 4th Generation of progress, capítulos 137, páginas 1600, capítulo 138, páginas 1609-1610 y 1612) pueden ser tratados con agentes que interactúan con transmisión dopaminérgica. Así, las referencias supra apoyan el argumento de que los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de tales enfermedades.
Depresión
La dopamina y la norepinefrina son catecolaminas. La hipótesis catecolamínica de la depresión se formuló en los años de 1960 (Schildkraut 1967). Existe evidencia de un papel de la norepinefrina en la depresión (Principios de Neuropsicofarmacología, 1997, Sinauer Asociates Inc., USA, Capítulo 19 p838-9). También existe evidencia de un papel de la dopamina en la depresión (Principios de Neuropsicofarmacología, 1997, Sinauer Asociates Inc., USA, Capítulo 19, p848). Se ha informado de anormalidades en el córtex en los que sufren de depresión profunda (Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress, 2002, American college of Neuropsychopharmacology, USA, capítulo 73, página 1054 y capítulo 74, página 1067).
Algunos antidepresivos tienen un efecto predominante sobre los niveles extracelulares de norepinefrina y dopamina contra 5-HT en el córtex, tal y como se mide por microdiálisis.
El rasgo común de todas las clases de antidepresivos clínicamente efectivas es una elevación de los niveles de dopamina y norepinefrina en el córtex (Tanda, Carboni y otros, 1994; Millan, Lejeune y otros, 2000). La mirtazapina (remeron), clínicamente efectiva, ha demostrado que incrementa la norepinefrina y dopamina, predominantemente extracelulares, en el córtex (vid. Figura 1, Devoto, Flore y otros, 2004). En cuanto las sustancias de la presente invención elevan los niveles de dopamina y norepinefrina en el córtex, defendemos su función como antidepresivos (vid. Figura 2, Ejemplo 2 en la presente invención).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1 Remeron 10 mg/kg s.c. córtex
Se inyecta Remeron (s.c.) en el punto de tiempo cero. Los valores representados en el gráfico muestran el porcentaje de control en relación con los valores basales. La microdiálisis fue llevada a cabo en ratas despiertas y que se movían libremente. Barras-error=SEM
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 2 50 \mumol/kg s.c. resumen pf. Aminas del córtex n: 2.4
Se inyecta Remeron (s.c.) en el punto de tiempo cero. Los valores representados en el gráfico muestran el porcentaje de control en relación con los valores basales. La microdiálisis fue llevada a cabo en ratas despiertas y que se movían libremente. Barras-error=SEM.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias
Devoto, P., G. Flore, L. Pira, G. Longu y G.L. Gessa (2004). "co-liberación, inducida por mirtazapina, de dopamina y noradrenalina de las neuronas noradrenérgicas en el córtex medio prefrontal y occipital", Eur J Pharmacol 487 (1-3): 105-11.
Millan, M. J., F. Lejeune y A. Gobert (2000) "Control recíproco autoreceptor y heteroreceptor de la transmisión serotonérgica, dopaminérgica y noradrenérgica en el córtex frontal: relevancia a las acciones de agentes antidepresivos", J Psychopharmacol 14 (2): 114-38.
Tanda, G., E. Carboni, R. Frau y G. Di Chiara (1994). "Incremento de la dopamina extracelular en el córtex prefrontal: ¿Una característica común de las drogas con poder antidepresivo?" Psychopharmacology (Berl) 115 (1-2): 285-8.
Schildkraut, J. J. (1967). "La hipótesis catecolamínica de los trastornos afectivos. Una revisión de la evidencia en su apoyo"., Int JPsychiatry 4 (3): 203- 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos de preparación
Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se subraya infra en los esquemas 1-4. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos. Los compuestos pueden ser también preparados como se describió para los compuestos estructuralmente relacionados en el estado de la técnica. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con procedimientos normalizados o como se describió en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procedimientos descritos en la presente solicitud son conocidas o pueden ser fácilmente preparadas por métodos convencionales a partir de sustancias químicas disponibles en el mercado.
\newpage
Los expertos en la materia observarán que, con el objeto de obtener compuestos de la invención en forma alternativa y, en ocasiones, más adecuada, las etapas individuales del procedimiento mencionadas de aquí en adelante pueden ser llevadas a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser llevadas a cabo en una fase diferente en el procedimiento global (esto es, las transformaciones químicas pueden ser llevadas a cabo sobre intermediarios diferentes a los asociados de aquí en adelante con una reacción particular).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
Esquema 4
11
Los sustitutivos en el Esquema 1-4, son como sigue: Z es un grupo saliente, G1 es Rq o un grupo que puede ser transformado en R1, G2 es R2 o un grupo que puede ser transformado en R2, A es alcilo, hidrógeno o un grupo protector. X, R1, R2 y R3 son como se define supra.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias
1. "Transformaciones Orgánicas Completas: Una guía para la preparación de grupos funcionales", Richard C. Larock, 22 Octubre, 1999 Wiley-VCH, ISBN: 0471190314.
2. "Química orgánica avanzada de March: Reacciones, Mecanismos y Estructura", Quinta edición, Michael B. Smith, Jerry March, 15 enero, 2001 Wiley-Interscience, ISBN: 0471585890
El término "paciente" usado aquí hace referencia a un individuo necesitado del tratamiento de acuerdo con la invención.
El término "tratamiento" usado aquí se refiere tanto al tratamiento dirigido a curar o paliar una enfermedad o patología y al tratamiento dirigido a prevenir el desarrollo de una enfermedad o patología. El tratamiento puede ser llevado a cabo bien en forma aguda o crónica.
Cualquier fórmula química o nombre dado aquí incluye todos los isómeros estéreos y ópticos y mezclas racémicas y mezclas de los mismos en cualquier proporción. Los variados isómeros pueden ser obtenidos por métodos normalizados conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por medio de cromatografía, o cristalización fraccional. Por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden ser separadas para obtener los estereoisómeros individuales por síntesis estéreoselectiva. Los enantiómeros o diasteroisómeros pueden ser aislados por separación de sus mezclas, por ejemplo, por cristalización fraccional, resolución o HPLC. Alternativamente, la separación puede ser alcanzada por derivatización con un reactivo quiral. Los estereoisómeros pueden ser fabricados por síntesis estéreoselectiva a partir de materias primas esteroquímicamente puras bajo condiciones que no causen pérdida de integridad estereoquímica. Todos los estereoisómeros se incluyen en el ámbito de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados en cualquier nivel de pureza por métodos normalizados y la purificación puede ser conseguida por medios convencionales conocidos por los expertos en la materia, como son destilación, recristalización y cromatografía.
La presente invención se relaciona con compuestos farmacéuticos que comprenden los compuestos de la presente invención, y su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Tanto los ácidos orgánicos como los inorgánicos pueden ser utilizados para formar sales ácidas de adición, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de acuerdo con la invención. Sales ácidas adecuadas de adición de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos formados con sales farmacéuticamente aceptables tal como sales de toluenosulfonato, de metanosulfonato, de fumarato, de hidroclorido, de hidrobromido, de hidroyodido, de nitrato, de acetato, de lactato, de citrato, de ácido cítrico, de tartrato, de bitartrato, de alifático, de alicíclico, de carboxilato aromático o heterocíclico, de succinato, de maleato, de fumarato, de gluconato, de glicolato, de sacarato, de ascorbato, de acetato, de propionato, de benzoato, de piruvato, de pamoato [esto es, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxido-3-naftoato)], de fosfato, de ácido fosfático, de sulfato o de bisulfato. Estas sales son preparadas de forma inmediata usando métodos conocidos en el estado de la técnica. Se debe entender que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas disueltas como no disueltas, tal como, por ejemplo, formas hidratadas.
La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención puede también comprender sustancias usadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Tales sustancias son conocidas a los expertos en la materia y pueden, por ejemplo, ser adyuvantes, portadores o preservadores farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica, los compuestos de acuerdo con la presente invención serán normalmente administrados por vía oral, rectal, nasal o por inyección, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo bien como una base libre o bien como una sal ácida de adición, farmacéuticamente aceptable y no tóxica, tal como la sal de hidroclorido, de lactato, de acetato o sulfamato, asociadas con un portador farmacéuticamente aceptable. El portador puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Generalmente, la sustancia activa constituirá entre el 0.1 y el 99% por peso de la preparación, más específicamente entre 0.5 y 20% por peso para las preparaciones destinadas a la inyección y entre 0.2 y 50% por peso para preparaciones adecuadas para la administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que contengan el compuesto de acuerdo con la invención en la forma unidades dosificadas para su aplicación oral, el compuesto seleccionado puede ser mezclado con un excipiente sólido, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tal y como el almidón de la patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de la celulosa, un adherente como la gelatina o polivinilo-pirrolidina, y un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, glicol de polietileno, ceras, parafina, y similares, y, tras esto, dicho compuesto puede ser comprimido en tabletas. Si se necesitan tabletas revestidas, los núcleos (preparados como se describe supra) pueden ser revestidos con una solución de azúcar concentrado que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelativa, talco, dióxido de titanio y similares. Alternativamente, la tableta puede ser revestida con un polímero conocido por el experto en la materia, disuelto en un solvente orgánico de volatilidad instantánea o en una mezcla de solventes orgánicos. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos con objeto de distinguir, de forma rápida, entre tabletas que contengan diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, la sustancia activa puede ser mezclada con, por ejemplo, un aceite vegetal o glicol de polietileno. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la sustancia activa usando o bien los mencionados excipientes para tabletas, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de la celulosa o gelatina. También pueden ser rellenadas cápsulas duras de gelatina con líquidos o semisólidos de la droga.
Ejemplos de las fórmulas de tableta y cápsula adecuadas para administración oral son los mencionados infra:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
14
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16
Las unidades dosificadas para su aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o pueden ser preparadas en la forma de supositorios que comprendan la sustancia activa en una mezcla con base de grasas neutras, o cápsulas de gelatina rectal que comprendan la sustancia activa mezclada con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para su aplicación oral pueden estar en forma de siropes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contengan de entre alrededor del 0,2% a alrededor del 20% del peso de la sustancia activa descrita aquí, siendo el equilibrio azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y glicol de propileno. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como agente engrosador u otros excipientes conocidos al experto en la materia.
Las soluciones para la aplicación parenteral por inyección pueden ser preparadas en una solución acuosa de una sal de la sustancia activa, soluble en el agua, y farmacéuticamente aceptable, preferentemente en una concentración de entre 0,5% a alrededor de 10% por peso. Estas soluciones pueden contener también agentes estabilizadores y/o agentes amortiguadores y puede ser suministrado convenientemente en diferentes ampollas de unidades de dosificación. El uso y administración a un paciente que va a ser tratado sería inmediatamente aparente a un experto en la materia.
Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados en forma de una solución, polvo seco o suspensión. La administración puede tener lugar por vía de un pulverizador de bomba que es exprimido o bombeado por el paciente o por medio de una presentación de spray aerosol desde un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodiflurometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados por vía de un inhalador de polvo seco, o bien como un polvo delicadamente dividido en combinación con una sustancia portadora (por ejemplo, un sacárido) o bien como microesferas. El inhalador, el spray de bomba o el spray de aerosol pueden ser de una sola dosis o de múltiples dosis. La dosificación puede ser controlada por medio de una válvula que suministra una cantidad medida de compuesto activo.
Los compuestos de la invención pueden ser también administrados en una fórmula de liberación controlada. Los compuestos son liberados en la medida requerida para mantener una constante actividad farmacológica durante un deseable período de tiempo. Tales formas de dosificación proporcionan un suministro de droga al cuerpo durante un predeterminado período de tiempo y, así, mantienen los niveles de droga en el intervalo terapéutico durante períodos de tiempo más largos que las formulaciones convencionales no controladas. Los compuestos pueden ser también formulados en formulaciones de liberación controlada en las cuales la liberación del compuesto activo es el objetivo. Por ejemplo, la liberación del compuesto puede estar limitada a una región específica del sistema digestivo a través de la sensitividad pH de la formulación. Tales formulaciones son conocidas por los expertos en la materia.
Dependiendo del trastorno y del paciente que va a ser tratado y la vía de administración, las composiciones pueden ser administradas en dosis variables. La dosificación dependerá también de la absobibilidad y la frecuencia y vía de administración. Tales dosis deben ser administradas una, dos o tres veces al día. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a pacientes en dosis en el intervalo de 0,01 mg a 500 mg por kilogramo de peso corporal al día, aunque habrá necesariamente variaciones dependiendo del peso, sexo y patología del paciente que se está tratando, el estado de la enfermedad que se trata y la vía de administración en particular elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación en el intervalo de entre 0,1 mg a 10 mg por kilogramo de peso corporal al día, en una sola o en varias tomas, es el más deseable para el tratamiento de enfermedades en humanos. Alternativamente, el nivel de dosificación puede ser el necesario para obtener una concentración de suero de entre 0.1 nM a 10 \muM del compuesto.
La invención se ilustra en los ejemplos supra, que, de ninguna manera, tratan de limitar el ámbito de la invención.
Ejemplo 1 4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]-1-propilpiperidina
Se añadió carbonato de potasio (0.3 gr. 2.17 mmol) y 1-iodopropano (0.151 ml, 1.55 mmol) a una solución de 4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]piperidina (0.4 gr, 1.55 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla fue calentada al reflujo durante 15 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). Los residuos acuosos fueron extraídos con etilacetato (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas, concentradas, y purificadas por cromatografía de columna de flash (etilacetato/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del título (0.37 gr, 79%). La amina fue convertida en sal de ácido hidroclórico y recristalizada a partir de éter etanol/dietilo: M.p. 255-257ºC. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 299 (M+, 2), 271 (16), 270 (bp), 147 (9) 133 (10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]-piperidina
Preparación de acuerdo al Ejemplo 1: 4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]piperidina (0.185 gr, 0.72 mmol), acetonitrilo (10 ml), carbonato de potasio (0.2 gr. 1.44 mmol), 1-iodoetano (0.06 ml, 0.75 mmol). Producción: 0.15 gr, (73%). La amina fue convertida en sal de ácido hidroclórico y recristalizada a partir de éter etanol/dietilo. Sal de ácido hidroclórico m.p. 273-275ºC, sal de ácido hidrobrómico m.p. 267-268ºC, sal de ácido fumárico m.p. 204-206ºC, sal de ácido oxálico m.p. 163-165ºC, sal de sulfato m.p. 263-265ºC, sal de ácido maleico m.p. 112-113ºC. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 12), 271 (15), 270 (bp), 147 (7) 133 (8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(Sintetizado por otra vía)
1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]-piperidina
Una mezcla de 1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridina (5 gr, 17,7 mmol), ácido fórmico (3.4 ml, 90 mmol) y paladio de carbono (1.1 gr) en isopropanol (50 ml) fue agitada en un "aparato Parr" durante 20 horas. La mezcla reactiva fue filtrada por una compresa de diatomita y el resultado filtrado fue concentrado y evaporado hasta la sequedad. Se añadió carbonato de sodio acuoso (10%, 200 ml) y la mezcla fue extraída con etiloacetato (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y evaporadas hasta la sequedad. La cromatografía de columna de flash (etilacetato/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del título (3.5 gr, 70%). La amina fue convertida en sal de ácido hidroclórico y recristalizada a partir de éter etanol/dietilo: M.p. 280.2ºC. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 12), 270 (bp), 57 (19), 84 (15) 133 (9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 1-[3-(1-etilopiperidina-4-ilo)-2-fluorofenilo]-2,2,2-trifluoroetanona
Preparación de acuerdo al Ejemplo 1: 2,2,2-trifluoro-1-(2-fluoro-3-piperidina-4-ilofenilo)etanona (0.70 gr, 2.54 mmol), acetonitrilo (30 ml), carbonato de potasio (0.35 gr.) y 2-iodoetano (0.40 gr., 2.54 mmol). Producción: 0.21 gr, (27%). La amina fue convertida en sal de ácido fumárico y recristalizada a partir de éter etanol/dietilo: M.p. 109-110ºC, MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 13), 302 (10), 289 (16) 288 (bp), 234 (7).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 1
4-[2-fluoro-3-(triluorometilo)fenilo]-1-propilpiperidina-4-olo
Se añadió gota a gota a -78ºC, n-butilitio (2.5 M en hexano, 16.2 ml., 40.5 mmol) a una solución de 3-Bromo-2-fluorobenzotrifluroido (9.0 gr, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml), bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 1 hora después de que se le añadiera gota a gota una solución de 4-propilo-1-piperidona (5.2 gr., 37 mmol), recientemente destilada, en tetrahidrofurano seco (50 ml). La mezcla resultante fue agitada a -78ºC durante 30 minutos y entonces llevada a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla fue extraída con etilacetato (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas hasta la sequedad. El residuo oleico fue purificado por cromatografía de columna de flash (etilacetato/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del título (8.0 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 305 (M+, 5), 276 (bp), 258 (35), 191 (21) 185 (17).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
4-[2-fluoro-3-(triluorometilo)fenilo]-1-propilo-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una solución de 4-[2-fluoro-3-(triluorometilo)fenilo]-1-propilpiperidina-4-olo (8.0 gr, 26 mmol) en ácido trifluoroacético (80 ml) fue calentada al reflujo durante 20 horas. La mezcla fue vertida sobre hielo y fue basificada con 10 M. de hidróxido de sodio. La mezcla fue extraída con etilacetato (3 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas hasta la sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash (etilacetato/metanol, 1:1) para obtener el compuesto del título (5.6 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 22), 259 (16) 258 (bp), 177 (10), 147 (10).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18
4-[2-fluoro-3-(triluorometilo)fenilo]-1-propilpiperidina
Una mezcla de 4-[2-fluoro-3-(triluorometilo)fenilo]-1-propilo-1,2,3,6-tetrahidropiridina (5.0 gr, 17.4 mmol), paladio de carbono (1.1 gr) y ácido hidroclórico (0.5 ml, conc) en metanol (30 ml) fue hidrogenada a 50 psi durante 15 horas bajo hidrógeno. La mezcla reactiva fue filtrada por una compresa de diatomita y el resultado filtrado fue concentrado y evaporado hasta la sequedad para dar 4.7 gr de producto bruto. La purificación por cromatografía de columna de flash (isooctano/etilacetato, 1:1) para obtener el compuesto del título (2.57 gr, 51%). La amina fue convertida en sal de ácido fumárico y recristalizada a partir de éter etanol/dietilo: M.p. 258-260ºC, MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 4), 261 (16), 260 (bp) 177 (6), 70 (15).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
1-bromo-2-fluoro-3-(metiltio)benzeno
Se añadió diisopropilamida de litio (2.5 M en hexano, 6.28 ml., 15.4 mmol) a una solución de 1-Bromo-2-fluorobenzeno (2.0 gr, 11.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) bajo nitrógeno, a 78ºC. La mezcla fue agitada durante 5 minutos después de que se le añadiera dimetildisulfido (0.92 ml., 15.4 mmol), y la agitación continuó a -78ºC durante una hora adicional. La mezcla reactiva fue llevada a temperatura ambiente y se añadió ácido sulfúrico acuoso (10%, 50 ml). Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con etilacetato (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), y evaporadas hasta la sequedad para obtener un aceite. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de flash (isooctano) para obtener el compuesto del título (1.26 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 222 (M+, bp), 220 (M+, 91), 189 (24), 187 (25), 126 (97).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24
Tert-butilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato
Se añadió gota a gota a -78ºC n-butilitio (2.5 M en hexano, 2.1 ml., 5.2 mmol) a una solución de 1-bromo-2-fluoro-3-(metiltio)benzeno (1.1 gr, 4.95 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml), bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a -78ºC y después llevada a -20ºC durante 2 minutos y enfriada otra vez hasta -78ºC. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota a -78ºC una solución de 4-boc-1-piperidona (1.04 gr., 5.2 mmol), en tetrahidrofurano seco (50 ml). La mezcla fue agitada a -78ºC durante 10 minutos y entonces llevada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue apagada con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y extraída con etilacetato (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas, concentradas y purificadas por cromatografía de columna de flash (isooctano/etilacetato, 2:1) para obtener el compuesto del título (1.25 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 341 (M+, 11), 285 (24), 267 (14), 196 (11), 57 (bp).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25
4-[2-fluoro-3-(metiltio)fenilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Preparación de acuerdo a la Preparación 2: Tert-butilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (2.0 gr., 5.86 mmol), ácido trifluoroacético (20 ml). Resultado: 1.42 gr. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 223 (M+, bp), 222 (32), 147 (61), 146 (47), 133 (27).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26
Metilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]-3,6-dihidropiperidina-1-(2H)-carboxilato
Se añadió gota a gota una solución de cloroformato de metilo (0.49 gr, 6.6 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a una solución de 4-[2-fluoro-3-(metiltio)fenilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1.35 gr, 6.05 mmol) y trietilamina (1.2 ml, 7.2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC. La mezcla fue agitada durante 15 minutos a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue apagada con carbonato de sodio acuoso (10%, 50 ml), las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas hasta la sequedad para obtener para obtener el compuesto del título (0.95 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 281 (M+, 65), 267 (16), 266 (bp), 147 (27), 146 (25).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 27
Metilo-4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]-3,6-dihidropiperidina-1-(2H)-carboxilato
Se añadió en partes, sobre un período de 30 minutos, ácido m-cloroperbenzoico (1.21 gr, 7.0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a una solución de metilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]-3,6-dihidropiperidina-1-(2h)-carboxilato (0.9 gr, 3.2 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 0ºC. La mezcla fue agitada durante 1.5 horas a 0ºC y durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio acuoso (10%, 100 ml) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 ml), secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas hasta la sequedad para obtener para obtener el compuesto del título (1.24 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 313 (M+, 47), 298 (bp), 254 (25), 147 (22), 146 (26).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 28
Metilo-4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]piperidina-1-carboxilato
Preparación de acuerdo a la Preparación 18: metilo-4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]-3,6-dihidropiperidina-1-(2h)-carboxilato (1.45 gr., 4.6 mmol), paladio de carbono (0.2 gr) y ácido hidroclórico (0.5 ml, concentrado). Resultado: 0.76 gr. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 315 (M+, 41), 256 (bp), 236 (54), 141 (43), 114 (50).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 29
4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]piperidina
Se añadió ácido hidroclórico (3 M, 10 ml) a una solución de metilo-4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]piperidina-1-carboxilato (0.7 gr, 2.2 mmol) en etanol (4 ml) y la mezcla fue calentada al reflujo durante 24 h. El etanol fue evaporado y el residuo acuoso fue basificado con hidróxido de sodio (5 M) y extraído con etilacetato (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 ml), secadas (MgSO_{4}), y evaporadas hasta la sequedad para obtener el compuesto del título (0.5 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 257 (M+, 6), 237 (95), 208 (83), 173 (bp), 130 (69).
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia Preparación 64
Metilo 4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]piperazina-1-carboxilato
Se añadió tungstate de sodio (0.016 gr, 0.05 mmol) en una porción seguido por una adición gota a gota de hidroperóxido (30%, 1.25 ml, 12.2 mmol) a una solución enfriada en hielo de metilo-4-[2-fluoro-3-(metilosulfonilo)-fenilo]piperidina-1-carboxilato (1.4 gr, 4.9 mmol) en ácido sulfúrico (1 M, 10 ml). La mezcla fue calentada a 55º;C y fue agitada durante 20 horas. La mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio acuoso (5 M, 50 ml). La fase acuosa fue extraída con etilacetato (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), y evaporadas hasta la sequedad para obtener el compuesto del título. Producción: (1.1 gr). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 316 (M+, 58), 296 (30), 228 (bp), 216 (38), 56 (71).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 74
1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]piperidina-1-olo
Preparación de acuerdo con la preparación 1 con la excepción de que n-hexilitio fue usado en lugar de n-butilitio: 1-bromo-2-fluoro-3-(metiltio)benzeno (15 gr., 67.8 mmol), tetrahidrofurano seco (70 ml), n-hexilitio (2.3 M en hexano, 31 ml, 71 mmol), 1-etilpiperidina-4-ona (9.06 gr., 71 mmol). Producción: 20.7 gr. MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 269 (M+, 49), 254 (bp), 236 (36), 56 (31), 84 (23).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 75
1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una mezcla de 1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]piperidina-1-olo (42 gr., 156 mmol), ácido sulfúrico (concentrado, 8.5 ml) y tolueno (200 ml) fue calentada en una trampa Dean-Stark durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a 70ºC, se añadió agua (200 ml) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue basificada con hidróxido de sodio acuoso (5 M) y extraída con etilacetato (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), y evaporadas hasta la sequedad para conseguir el compuesto del título (22.6 gr.). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 251 (M+, bp), 236 (85), 147 (65), 146 (45), 110 (44).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 76
1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)-fenilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Preparación de acuerdo con la preparación 64: 1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metiltio)-fenilo]-1,2,3,6-tetrahidropiridina (22.5 gr., 89.6 mmol), ácido sulfúrico (1 M, 180 ml), tungstate de sodio (0.296 gr., 0.89 mmol), peróxido de hidrógeno (30%, 22.9 ml, 224 mmol). Cromatografía de columna de flash (etilacetato/metanol, 1:1) dio el compuesto del título (17.2 gr.). MS m/z (intensidad relativa, 70 eV) 283 (M+, 63), 268 (bp), 146 (51), 110 (87), 56 (59).
Los siguientes tests fueron usados para la evaluación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Test "in vivo": Comportamiento
La actividad de comportamiento fue medida usando ocho monitores de actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA), conectados a un analizador de Omnitech Digiscan y un computador Apple Macintosh equipado con un tablero interfaz digital (NB DIO-24, National Instruments, USA). Cada monitor de actividad consistió de una estructura de metal cuadrático (W x L = 40 cm. x 40 cm.) equipado con sensores "photo beam". Durante las mediciones de la actividad del comportamiento, se puso una rata en una jaula acrílica transparente (WxLxH, 40x40x30 cm.) que, a su vez, fue colocada en el monitor de actividad. Cada monitor de actividad fue equipado con tres filas de sensores "photobeam" infrarrojos, consistiendo cada fila de 16 sensores. Dos filas fueron colocadas a lo largo del frente y del lateral del suelo de la jaula, a un ángulo de 90º, y la tercera fila fue colocada a 10 cm. sobre el suelo para medir la actividad vertical. Los sensores "photo beam" fueron separados 2.5 cm. Cada monitor de
actividad fue ajustado a unos idénticos luz y sonido en una caja atenuante que contiende un débil faro y un ventilador.
El software del ordenador fue escrito usando programación orientada al objeto (LabVIEW®, National instruments, Austin, TX, USA).
Los datos de comportamiento de cada monitor de actividad, representando la posición (centro horizontal de gravedad y actividad vertical) del animal en cada momento, fueron grabados a una frecuencia de muestra de 25 Hz y recogidos usando un aplicación LABWiew® personalizada. Los datos de cada sesión de grabación fueron almacenados y analizados con respecto a la distancia recorrida. Cada sesión de grabación del comportamiento duró 60 minutos, comenzando aproximadamente 4 minutos después de la inyección del compuesto del test. Fueron aplicados procedimientos similares de grabación del comportamiento a ratas sin experiencia con drogas y ratas pre-tratadas con drogas. A las ratas pre-tratadas con d-anfetaminas se les dio una dosis de 1.5 mg/kg i.p., 10 minutos antes de la sesión de grabación en el monitor de actividad. A las ratas pre-tratadas con MK-801 les fue dada una dosis 0.7 mg/kg i.p., 90 minutos antes de la sesión de grabación en el monitor de actividad. Los resultados se presentan como cuentas/60 minutos, o cuentas/30 minutos, en unidades de longitud arbitrarias. Se llevaron a cabo comparaciones estadísticas usando el t-test de Estudiante contra el grupo de control. En animales pre-tratados con MK-801 o anfetamina, las comparaciones estadísticas fueron hechas contra los controles de MK-801 o d-anfetamina.
Los valores de ED_{50} para la reducción de la hiper-locomoción inducida por anfetamina se calcularon por ajuste de curvas. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación se basó en 16 animales pre-tratados con anfetamina sobre el intervalo de dosis 0, 11, 33 y 100 \mumol/kg s.c. en un único experimento, con dosis complementarias en experimentos separados. Los cálculos se basan en la distancia durante los últimos 45 minutos de una hora de medida. Las distancias son normalizadas para el control de anfetaminas y ajustadas por, como mínimo, minimización cuadrada a la función "Fin-(Fin-Control)/(1+(dosis/ED_{50})^{pendiente \ de \ la \ recta})". Los cuatro parámetros son ajustados con las restricciones: ED_{50}>0,0.5<Pendiente de la recta<3, Fin>0% de control. Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste se repitió 100 veces con un peso cuadrado igualmente distribuido al azar (0 a 1) para cada valor de medida. Los intervalos de ED_{50} presentados cubren el 95% de estos valores.
Test in vivo: Neuroquímica
Después de las sesiones de actividad de comportamiento, las ratas fueron decapitadas y sus cerebros rápidamente extraídos y colocados en una placa de Petri enfriada con hielo. El prosencéfalo límbico, el cuerpo estriado, el córtex frontal y las restantes partes hemisféricas de cada rata fueron diseccionadas y congeladas. Cada parte del cerebro fue, subsiguientemente, analizadas con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos.
Los metabolitos de sustancias transmisoras de monoaminas (NA (noradrenalina), DA (dopamina), 5-HT (serotonina)), además de sus aminas (NM (normetanefrina), 3-MT (3-metoxitiramina)) y ácidos (DOPAC (ácido 3,4-dihidroxifenilacético), 5-HIAA (ácido 5-hidroxindoleacético), HVA (ácido homovanílico)) son cuantificados en homogenados de tejido de cerebro por separaciones HPLC y detección electroquímica.
El método analítico se basa en dos separaciones cromotográficas dedicadas para aminas o ácidos. Dos sistemas cromatográficos comparten un auto inyector común con una válvula de 10 puertos y dos bucles de muestra para inyección simultánea en los dos sistemas. Ambos sistemas están equipados con una columna de base reversa (Luna C18(2), dp 3 \mum, 50*2 mm i.d., Phenomenex) y la detección eletroquímica se consigue en dos potenciales sobre electrodos de carbono vítreo (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). La columna de efluentes se pasa por una conexión en T a la célula de detección o a una salida de residuos. Esto se lleva a cabo por dos válvulas de solenoide, que bloquean tanto el detector como la salida de residuos. La fase móvil acuosa (0.4 ml/min) para el sistema ácido contiene ácido cítrico (14 mM), citrato de sodio (10 mM), MeOH 15% (v/v), y EDTA 0.1 mM. Potenciales de detección relacionados a la referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.60 V. La fase móvil acuosa de vinculación de iones (0.5 ml/min) para el sistema de aminas contiene ácido cítrico (5 mM), citrato de sodio (10 mM), MeOH 9% (v/v), MeCN 10.5% (v/v), ácido sulfónico decano (0.45 mM), y EDTA 0.1 mM. Los potenciales de detección relacionados con referencia Ag/AgCl son 0.45 y 0.65 V.
Los valores ED_{50} para el incremento de DOPAC en el cuerpo estriado se calculan por ajuste de curvas. Para la mayoría de los compuestos, la evaluación se basó en 20 animales sobre el intervalo de dosis 0, 3.7, 11, 33 y 100 \mumol/kg s.c. en un único experimento, con dosis complementarias en experimentos separados. Los niveles de DOPAC son normalizadas para el control y ajustados por, como mínimo, minimización cuadrada a la función "Fin-(Fin-Control)/(1+(dosis/ED_{50})^{pendiente \ de \ la \ recta})". Los cuatro parámetros son ajustados con las restricciones: ED_{50}>0,0.5<Pendiente de la recta<3, 350<Fin<400 o Final=200% de control (vid. Tabla 1). Para estimar los niveles de confianza para los parámetros, el ajuste se repitió 100 veces con un peso cuadrado igualmente distribuido al azar (0 a 1) para cada valor de medida. Los intervalos de ED_{50} presentados cubren el 95% de estos valores.
Test in vivo: Biodisponibilidad oral
Los experimentos se han llevado a cabo 24 horas después de la implantación de catéteres arteriales y venosos. La composición del test se administró oralmente a 12.5 \mumol/kg o intravenosamente a 5 \mumol/kg usando los catéteres venosos, n=3 por grupo. Las muestras de sangre arterial son tomadas entonces durante seis horas a 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y, 360 minutos después de la administración del compuesto de test. La biodisponibilidad oral fue calculada como la proporción de la ZBC (Zona bajo la curva) obtenida después de la administración oral sobre la ZBC obtenida después de la administración intravenosa para cada rata. El parámetro ZBC fue calculado de acuerdo con la siguiente:
ZBC: la zona baja la concentración de plasma contrapuesta a la curva del tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medida (Cúltima), calculada por el método trapezoidal logarítmico/lineal.
Los niveles del compuesto del test son medidos por medio de espectometría de cromatografía masiva líquida (ECML) (Hewlett-Packard Serie 1100MSD). El módulo ECML incluye un sistema de bomba cuaternaria desgasificador de vacío, compartimiento de columna termostática, detector de diodos y una cámara de spray API-ES. El manejo de datos fue llevado a cabo con con un sistema HP de estación química rev. A.06.03. Ajustes de instrumento: modo MSD: monitorización selectiva de iones (MSI) polaridad MSD: temperatura Positiva de Gas: 350ºC Gas secante: 13,0 l/minuto. Gas nebulizador: 50 psig Voltaje capilar: 5000 V. Voltaje fragmentador: 70 V. Columna analítica: eclipse Zorbax XDB-C8 (4.6*150 mm., 5 \mum) a 20ºC. La fase móvil fue ácido acético (0.03%) (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). El índice de flujo de la fase móvil fue 0.8 ml/min. La elución estuvo empezando a 12% del disolvente B isocrático durante 4,5 minutos, entonces incrementando linealidad al 60% sobre 4,5 minutos.
Procedimiento de extracciones: las muestras de plasma (0.25-0.5 ml) fueron diluidas con agua a 1 ml, y se añadieron 60 pmol (100 \mul) según la normal internacional (-)-OSU6241. El pH se ajustó a 11 por la adición de Na_{2}CO_{3} saturado a 25 \mul. Después de la mezcla, las muestras fueron extraídas con 4 ml diclorometano por agitación durante 20 minutos. La capa orgánica fue transferida, después de su centrifugación, a un tubo más pequeño y evaporado hasta la sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El residuo fue entonces disuelto en fase móvil de 120 \mul (ácido acético (0.03%): acetonitrilo, 95:5) durante el análisis ECML (10 \mul inyectado). El ion selectivo (MH^{+}) fue monitorizado para cada Ejemplo, y MH^{+} 296 durante (-)-OSU6241 ((3-[3-(etilsulfonilo)fenilo]-1- propilpiperidina).
Una curva normalizada sobre el intervalo de 1-500 pmol se preparar por la adición de cantidades apropiadas de compuesto de test a muestras de plasma en blanco.
Test in vitro: Estabilidad metabólica en microsomas de hígado de rata
Los microsomas de hígado de rata fueron aislados como se describió por Forlin (1980) Tox Appl Pharm. 54 (3) 420-430, con modificaciones menores, por ejemplo, 3 mUg de hígado de 0.1 M Na/K*PO_{4}, se añadió un tampón químico con 0.15M KCl, pH 7.4 (tampón 1) antes de la homogeneización, el homogeneizado fue centrifugado durante 20 minutos en lugar de 15, el precipitado fue ultracentrifugado a 100.000 gramos en lugar de 105.000 gramos y la paleta de la ultracentrifugación fue resuspendida en 1 mL/g de hígado de 20% v/v 87% de glicerol en tampón 1.
Fueron mezclados 1 \mul de, 0.2 ó 1 mM de sustancia del test diluida en agua, y 10 \mul 20 mg/mL de microsomas de hígado de rata con 149 \mul 37ºC de tampón 1 y la reacción fue iniciada por adición de 40 \mul 4.1 mg/mL NADPH. Después de 0 ó 15 minutos de incubación a 37ºC en bloque calefactor (Calefactor LAB-LINE, MULTI-BLOK o lab4you, termoagitador TS-100 a 700 rpm), la reacción fue detenida por adición de 100 \mul de acetonitrilo puro. La precipitación proteínica fue eliminada entonces por desecho de la paleta después de centrifugación a 10.000 gr durante 10 minutos (Heaeus, Biofuge fresco) a 4ºC. El compuesto del test fue analizado utilizando ECML de HP (Serie Hewlett-Packard 1100MSD) con una columna Zorbax SB-C18 (2.1*150 mm, 5 \mum), usando 0.03% de ácido fórmico y acetonitrilo como fase móvil (gradiente) o una Zorbax Eclipse XDB-C18 (3*75 mm, 3.5 \mum) utilizando 0.03% de ácido acético y acetonitrilo como fase móvil (gradiente). El resultado a los 15 minutos fue calculado como la fracción de compuesto de test eliminada después de 15 minutos, expresada en porcentaje de niveles de 0 min, esto es 100*[test de compuesto concentrado a 0 minutos - concentración a 15 principal]/concentración a 0 minutos.
La preparación de microsomas de hígado fue llevada a cabo en Forlin (1980). Protocolos para la incubación con microsomas de hígado son referidos en Crespi y Stresser (2000), y Renwick y otros (2001).
Referencias
Crespi, C.L., y DM Stresser (2000). "Cribado fluorométrico para interacciones de droga a droga basadas en el metabolismo" en J. Pharm. Tox. Meth. 44. 325-331.
Förlin L. (1980) "Efectos de Clofeno A50, 3-metilcolantreno, pregnenolona-16aq-carbonitrilo y Fenobarbital sobre sistema de monooxigenasa P-450-dependiente citocrómico microsomal hepático en trucha arcoiris (salmo gairdneri) de diferente edad y sexo", Tox Appl Pharm., 54 (3) 420-430.
Renwick, AB y otros (2001). "Metabolismo de 2,5-bis(trifluorometilo)-7-benzilóxido-4-trifluorometilcoumarino por isoformas CYP hepáticas humanas: evidencia para selectividad hacia CYP3A4". Xenobiotica 31 (4): 187-204.
Cálculo de valores ClogP
Han sido calculados valores constantes de partición de octanol/agua calculados (valores ClogP) para compuestos de la invención, usando el Bio-Loom para software Windows, versión 1.0 de Biobyte Corporation (www.biobyte.com) usando representaciones SMILES de las estructuras como entrada. Los valores ClogP para compuestos seleccionados de la invención se exponen infra (Tabla 6).
TABLA 6 Clog para compuestos seleccionados de la invención
17
Cálculo de volumes van der Waals (V(vdW)) para sustitutivos R1 y R2.
Cada volumen substitutivo ha sido calculado como la diferencia entre el volumen de fenilo monosustituido y el volumen de benzeno [V(vdW)sust = V(vdW)sust-Ph - V(vdW)Ph]. Los cálculos de volumen han sido llevados a cabo sobre geometrías derivadas de minimizaciones de energía usando el Campo de Fuerza Molecular de Merck (cfmm94) en la edición 2004.03 del software del Ambiente Operativo Molecular (AOM) del Grupo de Computación Química (www.chemcomp.com). Los volúmenes van der Waals seleccionados se ofrecen en la Tabla 7 supra:
TABLA 7 Volumes Van der Waals calculados seleccionados para grupos funcionales de la invención
18
Referencias
Crespi, C.L., y DM Stresser (2000). "Cribado fluorométrico para interacciones de droga a droga basadas en el metabolismo" en J. Pharm. Tox. Meth. 44. 325-331.
Förlin L. (1980) "Efectos de Clofeno A50, 3-metilcolantreno, pregnenolona-16aq-carbonitrilo y Fenobarbital sobre sistema de monooxigenasa P-450-dependiente citocrómico microsomal hepático en trucha arcoiris (salmo gairdneri) de diferente edad y sexo", Tox Appl Pharm., 54 (3) 420-430.
Renwick, AB y otros (2001). "Metabolismo de 2,5-bis(trifluorometilo)-7-benzilóxido-4-trifluorometilcoumarino por isoformas CYP hepáticas humanas: evidencia para selectividad hacia CYP3A4". Xenobiotica 31 (4): 187-204.
Microdiálisis
En los experimentos se usaron ratas Sprague-Dawley masculinas de un peso de entre 220-320 gramos. Antes del experimento, los animales fueron agrupados, cinco animales en cada jaula, con libre acceso a agua y comida. Los animales fueron agrupados al menos una semana después de su llegada, previamente a la cirugía y uso en los experimentos. Cada rata fue utilizada sólo una vez para el microdiálisis.
Usamos una versión modificada (Waters, Lofberg y otros, 1994) de la sonda de forma L (Santiago y Westerink,
1990). La membrana de diálisis que usamos es el copolímero de poliacrilonitrilo/sodiometalilsulfonato AN69
(HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 \mum: Gambro, Lund, Sweden). En el cuerpo estriado dorsal usamos sondas con una longitud expuesta de 3 mm de membrana de diálisis y en el córtex prefrontal, la longitud correspondiente es de 2.5 mm. Las ratas fueron operadas bajo anestesia de inhalación de isoflurano estando instaladas en un instrumento estereotáxico Kopf. Fueron calculadas coordinadas relativas al bregma; cuerpo estriado dorsal AP + 1, ML \pm 2.6, DV -6.3; Córtex prefrontal, AP + 3.2, 8º ML \pm 1.2, DV -4,0, de acuerdo con Paxinos y Watson, 1986. La sonda de diálisis fue posicionada en un orificio realizado con un instrumento afilado bajo dirección esterotáxica y cementado con cemento dental de fosfatina.
Las ratas fueron agrupadas individualmente en jaulas durante 48 horas antes de los experimentos de diálisis, permitiendo su recuperación de la cirugía y minimizando el riesgo de interacciones de drogas con la anestesia durante los siguientes experimentos. Durante este período, las ratas tenían libre acceso a comida y agua. En el día del experimento, las ratas fueron conectadas a una bomba de micro perfusión por vía de una conexión rotatoria y fueron reemplados en la jaula si no podían moverse libremente dentro de estas limitaciones. El medio de perfusión fue una solución de Ringer que contiene en mmol/l: NaCl; 140, CaCl2; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2; 1.0 y ácido ascórbico; 0.04 de acuerdo con Moghaddam y Bunney, 1989. La bomba fue ajustada a una velocidad de perfusión de 2 \mul/minuto y fueron recogidas muestras de 40 \mul cada 20 minutos, y fue inyectado 30 \mul de cada muestra en el cromatógrafo. Cada muestra dializada de cerebro se cargó simultáneamente en ambos bucles de un inyector de 10 puertos (Valco C10W), con dos bucles para muestras instalados en serie (2 \mul y 20 \mul). Cuando la válvula es cambiada de posición para inyectar la parte principal de la muestra de 20 \mul se introduce en un sistema de vinculación de iones de fase reversa para determinación (bucle grande) de dopamina (DA), noerpinefrina (NA), normetanefrina (NM), 3-metoxitiramina (3-MT) y serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), mientras que una pequeña fracción (2 \mul, del bucle pequeño) se introduce en una columna de fase reversa para la cromatografía de ácido 3,4-di-hidroxifenilacético de metabolitos de monoamina acídica (DOPAC), ácido homovanílico (HVA) y ácido 5-hidroxindoleacético (5-HIAA). Las corrientes generadas por los dos detectores EC se convierten en datos digitales y son evaluados usando software Chromelion (Dionex, Sunnyvale, California) en un ordenador personal. El tiempo de obtención de muestra según el método fue de 4.5 minutos y se analizaron simultáneamente dos experimentos paralelos en el sistema. Después del experimento, las ratas fueron desconectadas de la bomba de perfusión y decapitadas. Sus cerebros fueron rápidamente extraídos y fijados en una solución Neo-fix (Kebo-lab, Suecia) para la subsiguiente inspección de localización de sonda. El Comité de Ética Animal en Gotemburgo, Suecia, aprobó los procedimientos aplicados en estos experimentos.
Moghaddam, B. y B. S. Bunney (1989) "La Composición Iónica de Solución de Perfusión de Microdiálisis Altera la Respuesta Farmacológica y el Flujo Basal de la Dopamina del Cuerpo Estriado", J. Neurochem. 53: 652-654.
Paxinos, G. y C. Watson (1986). "El Cerebro de la Rata en Coordinados Estereotáxicos". New York, Academic Press.
Santiago, M. y B. H. C. Westerink (1990). "Caracterización de la liberación in vivo de dopamina como registrada por diferentes tipos de sondas de microdiálisis intracerebral", Naunyn-Schmideberg's Arch. Pharmacol. 342: 407-414.
Waters, N., L. Lofberg, S. Haadsma-Svensson, K. Svensson, C. Sonesson y A. Carlsson (1994). "Efectos diferenciales de antagonistas de receptor de dopamina D2 y D3 en relación a la liberación de dopamina, desplazamiento y comportamiento del receptor in vivo", J. Neural Transm Gen Sect 98 (1): 39-55.

Claims (14)

1. Un derivado de Fórmula 1:
19
en el que:
R_{1} es SO_{2}CH_{3};
R_{2} es F, y
R_{3} es n-propilo o etilo;
O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, que es
4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]-1-propilpiperidina; o
1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]piperidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
1-etilo-4-[2-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo]piperidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de un trastorno en el sistema nervioso central.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de trastornos del movimiento seleccionados del grupo consistente en enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, discinesias (incluyendo discinesia inducida por L-DOPA), distonias, tics, temblor, y enfermedad de Huntington.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en psicosis y alucinaciones iatrogénicas y no iatrogénicas.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en esquizofrenia en trastornos esquizofrénicos y trastorno bipolar.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en trastornos del comportamiento y ansiedad, depresión y enfermedad obsesivo-compulsiva.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de trastornos del neuro-desarrollo seleccionados del grupo consistente en trastornos del espectro Autista, ADHD, parálisis cerebral, síndrome de Gilles de la Tourette y trastornos neurodegenerativos seleccionados del grupo consistente en Demencia y discapacidad cognitiva relacionada con la edad.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, y dolores de cabeza y otros dolores en enfermedades caracterizadas por aumento del tono muscular.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para la mejora de las funciones motoras, funciones cognitivas y perturbaciones emocionales relacionadas, después de daño cerebral inducido por causas traumáticas, inflamatorias, infecciosas, neoplásticas, vasculares, hipóxicas o metabólicas o daño cerebral inducido por reacciones tóxicas a químicos exógenos, en los que los químicos exógenos se seleccionan del grupo consistente en sustancias de abuso, compuestos farmacéuticos, toxinas ambientales.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de un trastorno relativo a abuso de sustancias.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos demenciales relacionados.
ES05760618T 2004-06-08 2005-06-08 Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina. Active ES2346452T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57795304P 2004-06-08 2004-06-08
SE2004101464 2004-06-08
SE0401464A SE0401464D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
US577953P 2004-06-08
US63753004P 2004-12-20 2004-12-20
SE2004103142 2004-12-20
SE0403142A SE0403142D0 (sv) 2004-12-20 2004-12-20 New disubstituted phenylpiperidines/-piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
US637530P 2004-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2346452T3 true ES2346452T3 (es) 2010-10-15

Family

ID=42727310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05760618T Active ES2346452T3 (es) 2004-06-08 2005-06-08 Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.

Country Status (12)

Country Link
EP (3) EP1773772B1 (es)
JP (2) JP4937124B2 (es)
AT (2) ATE449070T1 (es)
AU (2) AU2005251906B2 (es)
BR (1) BRPI0511907A8 (es)
CA (2) CA2569840C (es)
DK (1) DK1773772T3 (es)
ES (1) ES2346452T3 (es)
NZ (2) NZ552409A (es)
PL (1) PL1773772T3 (es)
PT (1) PT1773772E (es)
WO (2) WO2005121088A1 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
CN101056854B (zh) 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AU2008239841B2 (en) 2007-04-12 2013-07-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh N-oxide and/or di-N-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
KR20100033419A (ko) 2007-07-19 2010-03-29 메타볼렉스, 인코포레이티드 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체
JP2011524917A (ja) * 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
CN103037843A (zh) 2010-06-23 2013-04-10 麦它波莱克斯股份有限公司 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物
US20130197031A1 (en) 2010-09-03 2013-08-01 IVAX International GmbH Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
JP6189299B2 (ja) 2011-09-07 2017-08-30 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CN104470585A (zh) 2012-04-04 2015-03-25 爱华克斯国际有限公司 用于联合疗法的药物组合物
BR112015019208A2 (pt) * 2013-02-14 2017-07-18 Galderma Res & Dev processo de síntese
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
EP3150591A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 Crystal Pharma S.A.U Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds
CA3032432A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Charles A. Mcwherter Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
JP7278210B2 (ja) * 2016-08-24 2023-05-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用
JP2022509965A (ja) 2018-12-03 2022-01-25 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，２－トリメチルピペラジン及び４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－クロロ－３－（フェニル－ｄ５）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２，２－ジメチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジンのプロドラッグ

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) * 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (es) 1964-04-14
GB1560271A (en) 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2459797A2 (fr) 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) * 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
FR2639226B1 (fr) 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
AU6976191A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compositions
EP0591426A4 (en) 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1997003986A1 (fr) * 1995-07-19 1997-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes fusionnes de triazole
JPH09151186A (ja) * 1995-09-29 1997-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合トリアゾール化合物
DE19637237A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
SI1196129T1 (sl) 1999-06-25 2006-04-30 Az Univ Amsterdam Farmacevtski in kozmeticni sestavki, ki obsegajo derivate urokaninske kisline kot odstranjevalce radikalov ali antioksidante
WO2001000146A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
EP1313477A4 (en) * 2000-07-15 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp COMPILATIONS AND METHODS
US7186715B2 (en) * 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US20050004164A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005121087A1 (en) 2005-12-22
AU2005251909A1 (en) 2005-12-22
AU2005251906A1 (en) 2005-12-22
EP2204363A1 (en) 2010-07-07
JP4937124B2 (ja) 2012-05-23
WO2005121088A1 (en) 2005-12-22
ATE469885T1 (de) 2010-06-15
EP1773772B1 (en) 2010-06-02
JP2008501749A (ja) 2008-01-24
PT1773772E (pt) 2010-10-04
EP1768958A1 (en) 2007-04-04
CA2569843A1 (en) 2005-12-22
BRPI0511907A8 (pt) 2018-05-02
NZ552411A (en) 2010-04-30
EP1768958B1 (en) 2009-11-18
CA2569840C (en) 2012-04-17
ATE449070T1 (de) 2009-12-15
BRPI0511907A (pt) 2008-01-15
CA2569840A1 (en) 2005-12-22
AU2005251906B2 (en) 2011-03-31
PL1773772T3 (pl) 2010-11-30
JP2008501747A (ja) 2008-01-24
EP1773772A1 (en) 2007-04-18
NZ552409A (en) 2010-04-30
DK1773772T3 (da) 2010-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2346452T3 (es) Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.
ES2358537T3 (es) Fenil-piperidinas 3,5-disustituidas como moduladores de neurotransmisión de dopamina.
US7763639B2 (en) Disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
US7579474B2 (en) Substituted piperidines as modulators of dopamine neurotransmission
EP1963268B1 (en) Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
RU2366654C2 (ru) Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии
US7851629B2 (en) Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
JP2008501748A (ja) ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規な置換されたピペリジン
MX2008004603A (es) Fenil-piperidinas 3,5-disustituidas como moduladores de neurotransmision de dopamina