KR20100033419A

KR20100033419A - 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체

Info

Publication number: KR20100033419A
Application number: KR1020107002317A
Authority: KR
Inventors: 징위안 마; 크리스토퍼 제이. 라밧; 지안가오 송; 신 첸; 이마드 나샤시비; 주천 자오; 아론 노박; 동 팡 시; 펭 쳉; 얀 주; 앨리슨 머피
Original assignee: 메타볼렉스, 인코포레이티드
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-10
Publication date: 2010-03-29
Also published as: US20120322804A1; CN101754962A; WO2009014910A2; CA2693169A1; EP2185544B1; US8846675B2; AU2008279447A1; CA2693169C; US20090137590A1; EP2185544A2; US8183381B2; JP2010533721A; TW200908972A; BRPI0814294A2; WO2009014910A3; AR067520A1; CL2008002042A1; CN101754962B; JP5489997B2

Abstract

특히 II형 당뇨병 및 혈당 제어 부전과 관련된 다른 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공한다.

Description

당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ＲＵＰ3 또는 ＧＰＲ119 수용체의 작용제로서 Ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체{N-AZACYCLIC SUBSTITUTED PYRROLE, PYRAZOLE, IMIDAZOLE, TRIAZOLE AND TETRAZOLE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE RUP3 OR GPR119 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND METABOLIC DISORDERS}

(관련 출원의 상호참조)

본 출원은 2007년 7월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/950,859의 35 U.S.C. 119(e) 하의 이익을 주장하며, 이것은 그 전체로 참고로서 포함된다.

당뇨병은 2개의 임상 증후군, I형 및 II형 당뇨병으로 분류할 수 있다. I형 당뇨병, 또는 인슐린-의존 당뇨병은 인슐린을 생성하는 랑게르한스의 췌장 소도(이하 "췌장 소도 세포" 또는 "소도 세포"라고도 함)에서 베타 세포의 광범위한 손실을 특징으로 하는 만성 자가면역 질환이다. 이들 세포가 점진적으로 파괴됨에 따라, 인슐린의 분비량이 감소하여 결국 분비량이 정상혈당(평균 혈중 글루코스 수준)에 요구되는 수준 아래로 떨어지는 경우 고혈당증(비정상적으로 높은 혈중 글루코스 수준)을 유발한다. 이 면역 반응에 대한 정확한 유발원인은 알려져 있지 않지만, I형 당뇨병이 있는 환자는 췌장 베타 세포(이하 "베타 세포")에 대항하는 높은 수준의 항체를 갖는다. 그러나, 높은 수준의 이들 항체를 갖는 환자 모두가 I형 당뇨병을 발현하지는 않는다.

II형 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존 당뇨병은 근육, 지방 및 간 세포가 인슐린에 대하여 정상적으로 반응하지 못하는 경우 발현된다. 이 반응 부전(인슐린 저항이라고 함)은 이들 세포 상에 감소된 인슐린 수용체의 수, 또는 세포 내의 신호 경로의 기능장애, 또는 이들 모두에 기인할 수 있다. 베타 세포는 처음에 그들의 인슐린 방출을 증가시킴으로써 이 인슐린 저항을 보완한다. 시간이 경과함에 따라, 이들 세포는 정상 글루코스 수준을 유지하는데 충분한 인슐린을 생성할 수 없게 되고, II형 당뇨병의 진행을 나타낸다(Kahn SE, Am. J. Med. (2000) 108 Suppl 6a, 2S-8S).

II형 당뇨병을 특징으로 하는 공복 고혈당증은 인슐린 저항과 베타 세포 기능장애의 조합된 손상의 결과로서 발생한다. 베타 세포 결함은 두가지 요소를 갖는다: 첫번째 요소, 기저 인슐린 방출의 증가(낮은, 비-자극 글루코스 농도의 존재하에서 발생)가 비만, 인슐린-저항 당뇨전증 단계 및 II형 당뇨병에서 관찰된다. 두번째 요소는 이미 고혈당 공격에 대한 반응으로 상승된 기저 산출량 이상으로 인슐린 방출을 증가시키는 것에 대한 부전이다. 이 장애는 당뇨전증에서는 부재이며 정상혈당 인슐린-저항 상태로부터 명백한 당뇨병으로의 전이를 정의하는데 나타난다. 현재 당뇨병 치료법은 존재하지 않는다. 종래의 당뇨병 치료는 매우 제한되어 있으며, 혈중 글루코스 수준을 조절하여 합병증을 최소화하거나 지연시키는 것에 초점이 맞춰져 있다. 현재 치료는 인슐린 저항(메트포민, 티아졸리딘디온("TZD")) 또는 베타 세포로부터의 인슐린 방출(술포닐우레아, 엑사나티드) 중 어느 하나가 타겟이다. 술포닐우레아, 및 베타 세포를 탈분극함으로써 작용하는 다른 화합물은 이들이 순환하는 글루코스 수준으로부터 독립하여 인슐린 분비를 유발하므로 저혈당의 부작용이 있다. 한가지 승인된 약물, 바이에타(엑사나티드)는 높은 글루코스의 존재하에서만 인슐린 분비를 자극하지만, 경구투여는 불가능하고 주사투여되어야 한다. 지누비아(시타글립틴)은 인크레틴 호르몬의 혈중 수준을 증가시키는 최근 승인된 또 다른 약물이며, 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 줄일 수 있으며 다른 알려지지 않은 특징적 효과를 갖는다. 그러나, 지누비아 및 다른 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제는 다른 호르몬 및 펩티드의 조직 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 이 광범위한 효과의 장기간 결과는 완전히 연구되지 않았다. 글루코스 의존 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 경구 약물에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.

진행하는 인슐린 저항 및 인슐린 분비 췌장 베타 세포의 손실은 II형 당뇨병의 주요 특징이다. 정상적으로, 근육 및 지방의 인슐린 감수성 쇠퇴는 베타 세포로부터 인슐린 분비 증가에 의해 보완된다. 그러나, 베타 세포 기능 및 질량의 손실은 인슐린 부족 및 당뇨병의 원인이 된다(Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, et al., J. Clin. Invest. 106:329-333. 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001 ; Prentki M and Nolan CJ. J Clin Invest. 116:1802-1812. (2006); 및 Kahn SE. J. Clin. Endicrinol. Metab. 86:4047-4058, 2001). 고혈당증은 베타 세포 기능 쇠퇴를 더욱 촉진한다(UKPDS group, JAMA 281 :2005-2012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med. 15:290-296, 1998; 및 Zhou YP, et al., J Biol Chem 278:51316-23, 2003). 대립형질 변이가 II형 당뇨병의 위험 증가와 연관된 여러 유전자가 베타 세포에서 선택적으로 발현된다(Bell GI and Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001); Saxena R, et al., Science. (2007) Apr 26; 및 Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007) Apr 26).

췌장 소도의 베타 세포로부터 인슐린 분비는 혈중 글루코스의 수준 증가에 의해 유도된다. 글루코스는 베타 세포 및 간 선택적 수송체 GLUT2에 의해 주로 베타 세포로 보내진다(Thorens B. Mol Membr Biol. 2001 Oct-Dec; 18(4):265-73). 일단 세포 내부에서, 글루코키나제에 의해 글루코스가 인산화되며 이는 글루코스 대사에 대한 비가역적 속도 제한 단계를 촉매하기 때문에 베타 세포에서 주요 글루코스 센서이다(Matschinsky FM. Curr Diab Rep. 2005 Jun;5(3): 171-6). 글루코키나제에 의한 글루코스-6-포스페이트 생성 속도는 베타 세포 주변의 글루코스의 농도에 의존하므로, 이 효소는 혈중 글루코스 수준과 세포에 의한 글루코스 산화의 전체 속도 사이의 직접적인 관계를 허용한다. 글루코키나제 내의 돌연변이는 사람에서 글루코스 의존 인슐린 분비에 변칙성을 생성하며 이 헥소키나아제 과의 구성원이 글루코스에 대한 소도 반응에서 중요한 역할을 한다는 추가적 증거를 제시한다(Gloyn AL, et al., J Biol Chem. 2005 Apr 8;280(14):14105-13. Epub 2005 Jan 25). 글루코키나제의 소분자 활성화제는 인슐린 분비를 향상시키며 당뇨병에서 이 효소의 역할의 치료상 모색을 위한 경로를 제공할 수 있다(Guertin KR and Grimsby J. Curr Med Chem. 2006;13(15): 1839-43; 및 Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 Jan;55(1):1-12). 당분해 및 미토콘드리아 산화적 인산화를 통한 글루코스 대사는 궁극적으로 ATP 생성의 원인이 되며, 베타 세포에서 생성된 ATP의 양은 베타 세포가 노출되는 글루코스의 농도와 직접 관련된다.

높은 글루코스의 존재하에서 발생하는 ATP 대 ADP의 비율 상승은 채널 컴플렉스의 SUR1 아단위와의 상호작용을 통해 Kir6.2 채널을 폐쇄시킨다. 베타 세포의 플라즈마 멤브레인 상에 이들 채널의 폐쇄는 멤브레인의 탈분극화 및 이어서 전압 의존 칼슘 채널(VDCC)의 활성화의 원인이 된다(Ashcroft FM, and Gribble FM, Diabetologia 42:903-919, 1999; 및 Seino S, Annu Rev Physiol. 61:337-362, 1999). 칼슘 이온 유입 및 세포내 저장소로부터 칼슘의 방출은 인슐린 과립의 엑소시토시스를 야기하며, 그 결과 인슐린이 혈류로 분비된다. 술포닐우레아 및 메타글리티니드와 같은 Kir6.2 채널을 폐쇄하는 제제(Rendell M. Drugs 2004;64(12): 1339-58; 및 Blickle JF, Diabetes Metab. 2006 Apr;32(2): 113-20)도 멤브레인 탈분극화를 유발하므로 이들 제제는 글루코스 독립 방식으로 인슐린 분비를 자극한다. 디아족사이드와 같은 칼륨 채널 오프너는 Kir6.2 채널 폐쇄로부터 ATP/ADP 비의 상승을 방지함으로써 인슐린 분비를 억제한다(Hansen JB. Curr Med Chem. 2006; 13(4):361-76). 베라파밀 및 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단체 또한 인슐린 분비를 억제할 수 있다(Henqum, J. C. (2004) Diabetes 53, S48-S58). 술포닐우레아 및 메타글리티니드가 임상에서 효과적인 글루코스 저하제이지만, 이들은 혈중 글루코스 수준과 독립적으로 작용한다. 이들은 글루코스 수준과 독립적으로 작용하기 때문에, 이들 약물은 저혈당증의 원인이 될 수 있다.

베타 세포로부터의 글루코스 의존 인슐린 분비는 다수의 신경전달물질 및 혈인성 호르몬, 및 국부, 소도내 인자에 의존한다. 소도의 미주 신경 자극의 CNS 활성화는 아세틸콜린과 같은 소분자 및 혈관활성 장관 폴리펩티드(VIP), 가스트린 방출 펩티드(GRP) 및 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드(PACAP)와 같은 펩티드의 방출을 유도할 수 있다. G_αq-결합된 GPCR M3 무스카린 수용체를 통한 포스포리파제 C의 아세틸콜린 활성화는 세포내 저장소로부터 Ca++의 방출을 유도한다(Gilon P, and Henqum JC. Endocr Rev. 2001 Oct;22(5):565-604). 콜린성 작용제도 글루코스-개시된 탈분극과 협력하여 작용할 수 있는 미세한 Na+ -의존 원형질막 탈분극을 유도하여 인슐린 방출을 증가시킨다(Gilon P, and Henquin JC Endocr Rev. 2001 Oct;22(5)565-604). VIP 및 PACAP 각각은 아데닐레이트 사이클라제의 자극 및 세포내 cAMP 증가를 유도하는 베타 세포 상의 G_α-결합된 GPCR(PAC1, VIPR1 및 VIPR2)의 오버래핑 세트에 결합한다(Fihpsson K, et al, Diabetes, 2001 Sep;50(9):1959-69; Yamada H, et al, Regul Pept. 2004 Dec 15, 123(1-3) 147-53, 및 Qader SS, et al, Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 May;292(5):E1447-55).

베타 세포 cAMP의 상승은 자극 수준의 글루코스 존재에서 인슐린 분비에 대하여 실질적으로 강력한 효과를 갖는다(하기 참조). 공교롭게도, 많은 글루코스-자극 인슐린 분비의 증강제는 소도 이외에 작용하여 당뇨병 치료에 사용될 가능성이 제한된다. 예컨대, 인슐린 분비를 자극하는 최선의 입수가능한 선택적 무스카린 작용제는 또한 다수의 조직에서 다수의 원하지 않는 반응을 자극한다(Rhoades RA and Tanner GA, eds (2003) Medical Physiology, 2nd ed Lippmcott, Williams and Wilkins. ISBN 0-7817-1936-4). 마찬가지로, VIP 및 PACAP 수용체는 다수의 유기 시스템에 존재하며 재생 시스템, 면역 시스템 및 이들을 글루코스 의존 인슐린 분비의 특정 향상제로서 덜 집중하게 하는 다른 다양한 시스템에 대한 효과를 중재한다.

글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 및 글루코스-의존 인슐린친화성 폴리펩티드(GIP, 위 억제 폴리펩티드로서도 알려짐)와 같은 인크레틴 호르몬은 또한 베타 세포를 포함하는 소도 세포의 표면 상에 특정 G알파_s-결합된 GPCR 수용체에 결합하며, 세포내 cAMP를 증가시킨다(Drucker DJ, J Clin Invest. 2007 Jan; 117(1):24-32). 이들 호르몬에 대한 수용체가 다른 세포 및 조직에 존재하지만, 이들 펩티드의 효과의 총합은 유기체에서 글루코스 대사의 조절에 유리한 것으로 보인다(Hansotia T, et al., J Clin Invest. 2007 Jan;117(1): 143-52. Epub 2006 Dec 21). GIP 및 GLP-I는 각각 장의 K 및 L 세포로부터 생성 및 분비되며, 이들 펩티드 호르몬은 장내강에서 영양소의 직접적인 작용과 음식물 섭취로부터 발생하는 신경 자극 모두에 의해 음식에 대한 반응으로 방출된다. GIP 및 GLP-I은 프로테아제 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP IV)의 작용 때문에 사람 순환에서 반감기가 짧고, 이 프로테아제의 억제제는 인크레틴 펩티드의 활성 형태의 수준을 증가시키는 그들의 능력으로 인해 혈중 글루코스를 낮출 수 있다. 그러나, DPPIV 억제제로 얻을 수 있는 글루코스 저하는 이들 약물이 인크레틴 호르몬의 내인성 방출에 의존하기 때문에 다소 제한된다. 펩티드(예컨대 엑사나티드 (바이에타)), 및 GIP 또는 GLP-I 수용체에 결합하지만 혈청 프로테아제 분열에 대하여 저항이 있는 펩티드-컨쥬게이트는 실질적으로 혈중 글루코스를 낮출 수 있지만(Gonzalez C, et al., Expert Opin Investig Drugs 2006 Aug;15(8):887-95), 이들 인크레틴 모방체는 주사투여되어야 하고 높은 비율의 구역질을 유도하므로 II형 당뇨병 집단에서 일반적 사용을 위해서는 이상적인 요법이 아니다. 이상적이지는 않지만 DPPIV 억제제 및 인크레틴 모방체의 임상적 성공은 혈중 인크레틴 활성을 증가시키거나 베타 세포에서 cAMP를 직접 자극하는 화합물의 잠재적 효용에 대한 포인트이다. 일부 연구는 GIP에 대한 베타 세포 반응성이 II형 당뇨병에서 감소한다는 것을 나타내었다(Nauck MA, et al., J. Clin. Invest. 91:301-307 (1993); 및 Elahi D, et al., Regul. Pept. 51:63-74 (1994)). 이 반응성의 회복(Meneilly GS, et al., Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):110-4)은 생체내 베타 세포 기능을 개선하는 유망한 방식일 수 있다.

증가된 인크레틴 활성은 글루코스 의존 인슐린 분비 및 아마도 혈중 글루코스 저하를 유도하는 다른 메커니즘에 긍정적인 효과를 가지므로, 장 K 및 L 세포로부터 인크레틴 방출을 증가시는 치료상 접근을 모색하는 것도 관심의 대상이다. GLP-I 분비는 II형 당뇨병에서 약화되는 것으로 보이고(Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613), 따라서 인크레틴 방출 향상은 대사 조절이상의 요소를 개선할 수 있다. 장 내강에서 글루코스 및 지방과 같은 영양소는 선단 수용체와 상호작용에 의해 인크레틴 분비를 촉진한다(Vilsboll T, et al, Diabetes 50:609-613). GLP-I 및 GIP 방출은 신경 자극으로부터 발생할 수 있으며; 아세틸콜린 및 GRP은 인슐린 분비와 관련된 베타 세포에 대한 이들 신경전달물질의 효과와 아마도 유사한 방식으로 인크레틴 방출을 향상시킬 수 있다(Brubaker P, Ann N Y Acad Sci. 2006 Jul;1070:10-26; 및 Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec; 55 (Suppl 2):S78-S85). 소마토스타틴, 렙틴 및 유리 지방산도 인크레틴 분비를 조절하는 것으로 보인다(Brubaker P, Ann N Y Acad Sci. 2006 Jul; 1070: 10-26; 및 Reimann, F. et al., Diabetes. 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). 그러나, 최근, 치료상 이익을 위해 이들 경로에 선택적으로 영향을 미쳐서 인크레틴 분비를 촉진하는 방식인 것으로 보이지 않는다. 당뇨병의 치료에서 인크레틴 분비를 자극하는 경구 약물에 대한 요구가 있다.

인크레틴은 또한 동물 모델(Farilla L, et al., Endocrinology 2002 Nov;143(11):4397-408) 및 시험관내 사람 소도(Farilla L, et al., Endocrinology 2003 Dec;144(12):5149-58)에서 베타 세포의 증식 속도를 증가시키고 베타 세포의 사멸 속도를 감소시킬 수 있다. 이들 변화의 최종 결과는 베타 세포수 및 소도 질량의 증가이고, 이는 증가된 인슐린 분비 용량을 제공하여야 하며, 이것은 항-당뇨병 요법의 또 다른 요망되는 목적이다. GLP-I는 세포사멸 차단에 의해 스트렙토조토신과 같은 제제의 파괴 효과로부터 소도를 보호하는 것으로 나타났다(Li Y, et al., J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8). 사이클린 D1, 세포 사이클을 통한 진행의 핵심 조정체는 GLP-I에 의해 상향-조정되고, cAMP 및 PKA 활성을 증가시키는 다른 제제도 유사한 효과를 갖는다(Friedrichsen BN, et al., J Endocrinol. 2006 Mar;188(3):481-92; 및 Kim MJ, et al., J Endocrinol. 2006 Mar;188(3):623-33). 사이클린 D1 유전자의 전사 증가가 CREB (cAMP-반응 요소 결합) 전사 인자의 PKA 인산화에 대한 반응으로 발생한다(Hussain MA, et al., Mol Cell Biol. 2006 Oct;26(20):7747-59). 당뇨병의 치료에서 베타 세포수 및 소도 질량을 증가시키는 경구 약물에 대한 요구가 있다.

베타 세포 cAMP 수준은 또한 포스포디에스테라제에 의해 이 두번째 메신저가 AMP로 분해되는 것을 억제함으로써 증가될 수 있다(Furman B, and Pyne N, Curr Opin Investig Drugs 2006 Oct;7(10):898-905). 베타 세포에 여러 상이한 cAMP 포스포디에스테라제가 존재하며, 이들 중 다수는 글루코스-의존 인슐린 분비에 방해물질로서 기능하는 것으로 나타났다. PDE1C, PDE3B, PDE1O을 포함하는 cAMP 포스포디에스테라제의 억제제는 시험관내 및 생체내 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 나타났지만(Han P, et al., J Biol Chem. 1999 Aug 6;274(32):22337-44; Harndahl L, et al., J Biol Chem. 2002 Oct 4;277(40):37446-55; Walz HA, et al., J Endocrinol. 2006 Jun;189(3):629-41; Choi YH, et al., J Clin Invest. 2006 Dec; 116(12):3240-51; 및 Cantin LD, et al., Bioorg Med Chem Lett. 2007 May 15, 17(10):2869-73), 지금까지 PDE는 원하지 않는 효과를 피하는데 필요한 세포 형태 선택성을 갖는 것으로 발견되지 않았다. 그러나, 이는 인크레신 및 아데닐레이트 사이클라제를 자극하는 다른 제제의 효과의 확장에 대한 가능성 때문에 활발한 조사 영역으로 남아있다.

베타 세포에서 cAMP 상승이 글루코스 의존 인슐린 분비를 향상시킬 수 있는 다수 메커니즘이 있는 것으로 보인다. 전통적으로, 세포내 cAMP 효과의 다수는 cAMP-의존 단백질 키나아제(단백질 키나아제 A, PKA)에 의해 매개된다(Hatakeyama H, et al., J Physiol. 2006 Jan 15;570(Pt 2):271-82). PKA는 두개의 조절체 및 두개의 촉매 도메인의 복합체로 구성되고; 촉매 도메인에 대한 cAMP의 결합은 촉매 도메인을 방출하여 단백질 인산화 활성을 증가시킨다. 이 키나아제 활성의 하향적 효과 중 하나는 향상된 인슐린 엑소시토시스 효율이다(Gromada J, et al, Diabetes 1998 Jan;47(1):57-65). 다른 cAMP 결합 단백질은 Epac, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF)이며(Kashima Y, et al., J Biol Chem 2001 Dec 7;276(49) 46046-53 Epub 2001 Oct 11; 및 Shibasaki T, et al., J Biol Chem 2004 Feb 27;279(9) 7956-61), cAMP-의존성이지만 PKA-독립성인, 인슐린 엑소시토시스 증가를 매개한다. cAMP에 의해 활성화된 Epac은 세포내 Ca++ 방출을 향상시킬 수 있다(Holz GG, Diabetes 2004 Jan;53(1):5-13). 인슐린 분비에 대한 cAMP의 효과는 상승된 글루코스 수준에 의존하며, 따라서 췌장 베타 세포 내의 cAMP 증가는 II형 당뇨병의 치료상 매우 중요한 목적이다.

베타 세포 중에 세포내 cAMP 수준을 증가시키는 제제는 글루코스 의존 방식으로 인슐린 분비를 증가시킨다(Miura Y and Matsui H, Am J Physiol Endocrinol Metab (2003) 285, E1001-E1009). cAMP 증가를 위한 한 메커니즘은 G-단백질 결합된 세포 표면 수용체의 작용에 의하고, 이는 효소 아데닐레이트 사이클라제를 자극하여 cAMP를 더 생성한다. 엑사나티드의 타겟인 GLP-I 수용체는 이러한 수용체의 예이다(Thorens B, et al., Diabetes (1993) 42, 1678-1682). 당뇨병 치료에서 cAMP의 세포내 수준을 증가시키는 경구 약물에 대한 요구가 있다.

매우 놀랍게도, 본 발명자들은 다른 G-단백질 결합 수용체("GPCR"), IC-GPCR2의 신규한 작용제가 세포내 cAMP 수준을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다(생물학적 실시예 1에서 시험관내 활성 표 1 참조). IC-GPCR2는 RUP3 및 GPR119라고도 한다. 이러한 증가된 cAMP 수준은 글루코스 의존 방식으로 인슐린 분비를 증가시키고(생물학적 실시예 2 및 3 참조) 따라서 특히 II형 당뇨병에 유용한 치료를 제공한다. 본 발명에서 설명하는 신규한 작용제는 경구 활성이며(생물학적 실시예 3 참조), 엑사나티드와 현저히 상이한 특징을 제공한다. 생물학적 실시예 4는 GPR119의 조직 특이적 발현을 나타낸다. 추가적으로, 생물학적 실시예 5는 인크레틴의 분비에 대한 GPR119 작용제의 효과를 결정하는 방법을 설명한다. 생물학적 실시예 6은 ZDF 래트를 사용한 동물 당뇨병 모델에서 당업자에 의해 널리 받아들여지는 당뇨병 파라미터의 개선을 결정하는 방법을 나타낸다. 본 발명자들은 또한 IC-GPCR2에 해당하는 핵산 프로브가 췌장 소도에서 매우 풍부하며(베타 세포의 대부분), 실험한 어떤 다른 조직에서는 검출되지 않는다는 것을 발견하였다(도 1 및 2 참조). 이 놀라운 발견은 본 발명에서 설명하는 신규한 작용제가 당뇨병과 같은 췌장 소도(베타 세포 포함)에 영향을 받는 질환을 진단하는데 유용할 것이라는 것을 의미한다. 세포내 cAMP 수준을 증가시킬 수 있는 IC-GPCR2의 작용제는 세포-기반 스크린을 사용하여 확인된다(생물학적 실시예 1 참조).

본 발명은 식 I으로 표시되는 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다:

본 발명은 식 II으로 표시되는 화합물 및 식 II의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다:

또한 하기에 더 상세히 설명하는 바와 같이, 이들 화합물 또는 조성물 중 하나 이상을 사용하여 II형 당뇨병과 같은 질환 및 다른 질환 및 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 설명된 화합물 중 하나 이상을 사용하여 환상 AMP(cAMP)의 세포내 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 화합물은 포유동물, 특히 사람에서 인슐린 생성 자극 및 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP 1) 및 글루코스 의존 인슐린친화성 폴리펩티드 (GIP) 분비 자극에 사용될 수 있다. 추가적으로, 본원에 설명된 화합물은 혈중 글루코스를 낮추는 치료가 필요한 피험체에 투여했을 때 혈중 글루코스 저하에 유용하다.

관련된 양태에서, 본 발명은 표지된 식 I의 화합물을 사용하여 다수의 질환 및 상태를 진단하는 방법을 제공한다.

도 1은 다른 조직에 비하여 IC-GPCR2 mRNA의 소도 풍부함을 입증하는 래트 소도 칩 혼성화 결과를 나타낸다. 칩은 5세트의 분리된 래트 소도, 및 래트 조직: 뇌, 십이지장, 지방질(지방), 신장, 간, 골격근, 췌장 및 비장으로부터의 당량의 cRNA와 혼성화되었다. "평균차" 스코어는 각 조직에서 IC-GPCR2 mRNA의 상대적 존재비를 반영한다. Affymetrix GeneChip 분석 패키지는 5개 소도 샘플 중 4개에서 IC-GPCR2 mRNA "존재" 및 다른 각 조직에서 "부재"를 판정하였다.
도 2는 다른 조직에 비하여 IC-GPCR2 mRNA의 소도 풍부함을 입증하는 마우스 소도 칩 혼성화 결과를 나타낸다. 칩은 췌장 베타 셀라인(베타HC9), 4세트의 분리된 마우스 소도, 및 마우스 조직: 지방질(지방), 뇌, 심장, 신장, 간, 폐, 뇌하수체, 골격근, 소장, 흉선, 시상하부, 부신, 갑상선 및 췌장으로부터의 당량의 cRNA와 혼성화되었다. "신호" 스코어는 각 조직에서 IC-GPCR2 mRNA의 상대적 존재비를 반영한다. Affymetrix GeneChip 분석 패키지는 베타HC9 및 4개 소도 샘플 중 3개에서 IC-GPCR2 mRNA "존재"를 판정하였다. Affymetrix GeneChip 분석 패키지는 다른 조직 각각에서 IC-GPCR2 mRNA "부재"를 판정하였다.

약어 및 정의

본원에 사용된 약어는 달리 정의되지 않는 한 통상적이다: AcOH: 아세트산; nBuLi: n-부틸리튬; Cs₂CO₃: 세슘 카르보네이트; CH₂Cl₂ 또는 DCM: 디클로로메탄; CH₃MgI: 요오드화 메틸 마그네슘; CuCl₂: 염화구리; DAST: (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드; DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트; DIBAL: 수소화 디이소부틸알루미늄; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMSO: 디메틸 술폭시드; Et₃N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; H₂: 수소; HBr: 브롬화수소; HCl: 염화수소; H₂O: 물; H₂O₂: 과산화수소; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; KCN: 시안화칼륨; LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; LiAlH₄: 수소화 알루미늄 리튬; LiOH: 수산화리튬; MeCN: 아세토니트릴; MeI: 요오드화메틸; MeOH: 메탄올; MgSO₄: 황산마그네슘; MgCO₃: 탄산마그네슘; MsCl: 염화 메실; NaHSO₃: 아황산수소나트륨; mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; N₂: 질소; Na₂CO₃: 탄산나트륨; NaHCO₃: 중탄산나트륨; NaNO₂: 아질산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na₂S₂O₃: 아황산나트륨; Na₂SO₄: 황산나트륨; NBS: N-브로모숙신이미드; NH₄Cl: 염화암모늄; NH₄OAc: 아세트산암모늄; NMR: 핵 자기 공명; Pd/C: 탄소 상의 팔라듐; PPh₃: 트리페닐 포스핀; iPrOH: 이소프로필 알콜; SOCl₂: 염화티오닐; THF: 테트라히드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피.

달리 설명하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 하기 용어는 하기 제시된 의미를 갖는다:

"알킬"은 1개 내지 10개 탄소 원자, 일부 실시형태에서 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. "C_u-v알킬"은 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이 용어는, 예로서 메틸 (CH₃-), 에틸 (CH₃CH₂-), n-프로필 (CH₃CH₂CH₂-), 이소프로필 ((CH₃)₂CH-), n-부틸(CH₃CH₂CH₂CH₂-), 이소부틸 ((CH₃)₂CHCH₂-), sec-부틸 ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), t-부틸 ((CH₃)₃C-), n-펜틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-) 및 네오펜틸 ((CH₃)₃CCH₂-)과 같은 직쇄 및 분기 탄화수소기를 포함한다.

"치환된 알킬"은 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개, 일부 실시형태에서 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 치환체를 갖는 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다.

"알킬리덴" 또는 "알킬렌"은 1개 내지 10개 탄소 원자, 일부 실시형태에서 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 다가 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. "(C_u-v)알킬렌"은 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 알킬리덴기 및 알킬렌기는 분기 및 직쇄 탄화수소기를 포함한다. 예컨대 "(C_1-6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하도록 의도된다.

"치환된 알킬리덴" 또는 "치환된 알킬렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 옥소, 티온, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개, 일부 실시형태에서 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 치환체를 갖는 알킬리덴기를 의미하며, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다.

"알케닐"은 2개 내지 10개 탄소 원자, 일부 실시형태에서 2개 내지 6개 탄소 원자 또는 2개 내지 4개 탄소 원자를 갖고 적어도 한 부위의 비닐 불포화 (>C=C<)를 갖는 직쇄 또는 분기 탄화수소기를 의미한다. 예컨대, (C_u-v)알케닐은 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미하고 예컨대 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하도록 의도된다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개 치환체, 일부 실시형태에서 1개 내지 2개 치환체를 갖는 알케닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된 바와 같고, 단 어떤 히드록시 또는 티올 치환이 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알케닐렌"은 2개 내지 10개 탄소 원자, 일부 실시형태에서 2개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 2가 알케닐기를 의미한다. "(C_u-v)알케닐렌"은 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알케닐렌기를 의미한다.

"알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼 또는 분기 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 또한 하나의 삼중결합 및 하나의 이중결합을 갖는 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. 예컨대, (C₂-C₆)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하도록 의도된다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개 치환체, 일부 실시형태에서 1개 내지 2개 치환체를 갖는 알키닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된 바와 같고, 단 어떤 히드록시 또는 티올 치환이 아세틸렌성 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알키닐렌"은 2개 내지 10개 탄소 원자, 일부 실시형태에서 2개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 2가 알키닐기를 의미한다. "(C_u-v)알키닐렌"은 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알키닐렌기를 의미한다.

"알콕시"는 -O-알킬기를 의미하고, 여기서 알킬은 본원에 정의된다. 알콕시는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.

"치환된 알콕시"는 기 -O-(치환된 알킬)를 의미하고, 여기서 치환된 알킬은 본원에서 정의된다.

"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-을 의미하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된다. 아실은 "아세틸" 기 CH₃C(O)-를 포함한다.

"아실아미노"는 기 -NR²⁰C(O)H, -NR²⁰C(O)알킬, -NR²⁰C(O)치환된 알킬, -NR²⁰C(O)시클로알킬, -NR²⁰C(O)치환된 시클로알킬, -NR²⁰C(O)알케닐, -NR²⁰C(O)치환된 알케닐, -NR²⁰C(O)알키닐, -NR²⁰C(O)치환된 알키닐, -NR²⁰C(O)아릴, -NR²⁰C(O)치환된 아릴, -NR²⁰C(O)헤테로아릴, -NR²⁰C(O)치환된 헤테로아릴, -NR²⁰C(O)헤테로시클릭, 및 -NR²⁰C(O)치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된다.

"아실옥시"는 기 H-C(O)O-, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노"는 기 -NH₂를 의미한다.

"치환된 아미노"는 기 -NR²¹R²²를 의미하고 여기서 R²¹ 및 R²²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릴, 및 -SO₂-치환된 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 R²¹ 및 R²²가 모두 수소원자가 아니라면 R²¹ 및 R²²는 여기에 결합된 질소와 선택적으로 연결되어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. R²¹이 수소이고 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 알킬아미노를 의미하기도 한다. R²¹ 및 R²²가 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 디알킬아미노를 의미하기도 한다. 일치환된 아미노를 의미하는 경우, R²¹ 또는 R²² 중 어느 하나가 수소이지만 둘다 그렇지는 않은 것으로 의도된다. 이치환된 아미노를 의미하는 경우, R²¹ 또는 R²² 모두 수소가 아니라는 것으로 의도된다.

"히드록시아미노"는 기 -NHOH를 의미한다.

"알콕시아미노"는 기 -NHO-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된다.

"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR²³R²⁴를 의미하며, 여기서 R²³ 및 R²⁴은 수소, 알킬, 치환된 알킬. 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 아실아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²³ 및 R²⁴은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴은 여기에 결합된 질소와 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐아미노"는 기 -NR²⁰C(O)NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고 R²³ 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NR²⁰C(S)NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고 R²³ 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노카르보닐옥시"는 기 -O-C(O)NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노술포닐"은 기 -SO₂NR²³R²⁴을 의미하고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노술포닐옥시"는 기 -O-SO₂NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미노술포닐아미노"는 기 -NR²⁰-S(O)₂NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²⁰는 수소 또는 알킬이고 R²³ 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아미디노"는 기 -C(=NR²⁵)NR²³R²⁴를 의미하고, 여기서 R²⁵, R²³, 및 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²³ 및 R²⁴는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"아릴"은 고리 헤테로원자가 없고 단일 고리(예컨대 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리(예컨대 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6개 내지 14개 탄소 원자의 방향족기를 의미한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리계에 대하여, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 경우 적용한다(예컨대, 5,6,7,8 테트라히드로나프탈렌-2-일은 그 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치인 아릴기이다).

"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 8개, 일부 실시형태에서 1개 내지 5개, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개 치환체로 치환된 아릴기를 의미하며, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된다.

"아릴알킬" 또는 "아릴(C_l-C_z)알킬"은 라디칼 -R^uR^v를 의미하며, 여기서 R^u는 알킬렌기(8개 또는 더 적은 주쇄 탄소 원자를 가짐)이고 R^v는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다. 따라서 "아릴알킬"은 예컨대 벤질 및 페닐에틸 등과 같은 기를 의미한다. 마찬가지로, "아릴알케닐"은 라디칼 -R^uR^v을 의미하며, 여기서 R^u는 알케닐렌기이고 R^v는 본원에 정의된 바와 같이 예컨대 스티레닐, 3-페닐-2-프로페닐 등과 같은 아릴기이다.

"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 의미하고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같으며, 예로서 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.

"치환된 아릴옥시"는 기 -O-(치환된 아릴)을 의미하고, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"아릴티오"는 기 -S-아릴을 의미하고, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 아릴티오"는 기 -S-(치환된 아릴)를 의미하고, 여기서 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"아지도"는 기 -N₃를 의미한다.

"히드라지노"는 기 -NHNH₂를 의미한다.

"치환된 히드라지노"는 기 -NR²⁶NR²⁷R²⁸를 의미하고, 여기서 R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-시클로알킬, -S(O)₂-치환된 시클로알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로시클릭, 및 -S(O)₂-치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²⁷ 및 R²⁸은 R²⁷ 및 R²⁸ 모두 수소가 아닌 경우 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 의미한다.

"카르보닐"은 2가기 -C(O)-를 의미하며 -C(=O)-와 동등하다.

"카르복실" 또는 "카르복시"는 -C(O)OH 또는 그것의 염을 의미한다.

"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"(카르복실 에스테르)아미노"는 기 -NR²⁰-C(O)O-알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알킬, -NR²⁰-C(O)O-알케닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알케닐, -NR²⁰-C(O)O-알키닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알키닐, -NR²⁰-C(O)O-아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 아릴, -NR²⁰-C(O)O-시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 R²⁰은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다..

"(카르복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 의미하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다..

"시클로알킬"은 고리 헤테로 원자가 아니고 단일 고리 또는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리를 갖는 3개 내지 14개 탄소 원자의 포화된 또는 부분적으로 포화된 시클릭기를 의미한다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 다중 고리계에 대해서, 용어 "시클로알킬"은 부착 지점이 비방향족 탄소 원자인 경우 적용한다(예컨대, 5,6,7,8,-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐기를 포함한다. 시클로알킬기의 예는, 예컨대 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 및 시클로헥세닐을 포함한다. "C_u-v시클로알킬"은 고리 구성원으로서 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미한다. "C_u-v시클로알케닐"은 고리 구성원으로서 u개 내지 v개 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐기를 의미한다.

"시클로알케닐"은 적어도 한 부위의 >C=C< 고리 불포화를 갖는 부분적으로 포화된 시클로알킬 고리를 의미한다.

"치환된 시클로알킬"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 5개, 또는 일부 실시형태에서 1개 내지 3개 치환체를 갖는 본원에 정의된 시클로알킬기를 의미하며, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐기를 포함한다.

"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬기를 의미하고, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 의미하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 의미하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 의미하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH₂를 의미한다.

"치환된 구아니디노"는 -NR²⁹C(=NR²⁹)N(R²⁹)₂를 의미하고, 여기서 각 R²⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 공통 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R²⁹기는 적어도 하나의 R²⁹가 수소가 아니면 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 연결되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다..

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.

"할로알킬"은 1개 내지 5개, 또는 일부 실시형태에서 1개 내지 3개의 할로기로 알킬기의 치환을 의미한다.

"할로알콕시"는 1개 내지 5개, 또는 일부 실시형태에서 1개 내지 3개 할로기로 알콕시기의 치환을 의미한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 의미한다.

"헤테로아릴"은 1개 내지 14개 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 6개 헤테로원자의 방향족기를 의미하고, 단일 고리 (예컨대, 이미다졸릴) 또는 다중 고리(예컨대, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함하는 5원 내지 18원 고리 또는 고리계를 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리계에 대하여, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 있고 부착 지점이 방향족 고리(예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8- 테트라히드로퀴놀린-3-일)의 원자이면 적용한다. 한 실시형태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N-->O), 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다.

"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에서 정의된 치환체로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 8개, 또는 일부 실시형태에서 1개 내지 5개 또는 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개 치환체로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)를 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 의미하고, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 내지 14개 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 6개 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 시클릭기를 의미하고, 단일 고리 및 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리계를 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계에 대하여, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클로", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 있고 부착 지점이 비-방향족 고리(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 및 데카히드로퀴놀린-6-일)의 원자인 경우 적용한다. 한 실시형태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 술피닐, 술포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로, 헤테로시클릴은 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두어(예컨대, C₃-C₁₀)는 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로시클릴기 부분 중의 탄소 원자의 총수를 의미한다.

"치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에서 정의된 치환체 중 1개 또는 5개, 또는 일부 실시형태에서 1개 내지 3개로 치환된 본원에 정의된 헤테로시클릭기를 의미한다.

"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 의미하며 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O(치환된 헤테로시클릴)를 의미하며 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 의미하며 여기서 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 의미하며 여기서헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.

헤테로사이클기 및 헤테로아릴기의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 함), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다.

"니트로"는 기 -NO₂를 의미한다.

"옥소"는 원자 (=O)를 의미한다.

"옥사이드"는 하나 이상의 헤테로원자의 산화로부터 얻어지는 생성물을 의미한다. 예는 N-옥사이드, 술폭시드 및 술폰을 포함한다.

"스피로시클로알킬"은 하기 구조로 예시된 바와 같이, 2개의 수소 원자를 공통 탄소 원자에서 2개 내지 9개 탄소 원자를 갖는 알킬렌기로 대체하여 형성된 3원 내지 10원 시클릭 치환체를 의미하며, 여기서 물결선으로 표시된 결합에 부착된 하기 나타낸 메틸렌기는 스피로시클로알킬기로 치환된다:

"술포닐"은 2가기 -S(O)₂-를 의미한다.

"치환된 술포닐"은 기 -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-알키닐, -S(O)₂-치환된 알키닐, -S(O)₂-시클로알킬, -S(O)₂-치환된 시클로알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로시클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 치환된 술포닐은 메틸-S(O)₂-, 페닐-S(O)₂-, 및 4-메틸페닐-S(O)₂-와 같은 기를 포함한다.

"술포닐옥시"는 기 -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-알케닐, -OS(O)₂-치환된 알케닐, -OS(O)₂-시클로알킬, -OS(O)₂-치환된 시클로알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로시클릭를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-을 의미하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다..

"티올"은 기 -SH를 의미한다.

"알킬티오"는 기 -S-알킬을 의미하고 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)을 의미하고 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

"티오카르보닐"은 2가기 -C(S)-를 의미하며 -C(=S)-와 동등하다.

"티온"은 원자(=S)를 의미한다.

"티오시아네이트"는 기 -SCN를 의미한다.

본원에 사용된 "화합물" 및 "화합물들"은 옥사이드, 에스테르, 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물과 같이, 본원에 개시된 일반식, 이들 일반식의 아형, 및 일반식 및 아형식 내의 화합물의 어떤 형태에 포괄되는 화합물을 의미한다. 달리 설명하지 않으면, 이 용어는 또한 화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체이성질체 및 호변체를 포함한다.

"라세미체"는 거울상체의 혼합물을 의미한다.

화합물의 "용매화합물" 또는 "용매화합물들"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매에 결합된 상기 정의된 화합물들을 의미한다. 화합물의 용매화합물은 개시된 일반식 및 아형식의 옥사이드, 에스테르, 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같은 화합물의 모든 형태의 용매화합물을 포함한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비독성 및/또는 사람에게 투여가능하다.

"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 다른 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환이 있는 이중 결합을 보유하면 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으므로, 개별의 입체이성질체들로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않으면, 설명은 개별 입체이성질체들 및 혼합물을 포함하도록 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 해당 분야에 잘 알려져 있다(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992의 4장 중의 논의 참조).

"호변체"는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체와 같이 프로톤의 위치가 다른 화합물의 대안적 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같이 고리 -NH-모이어티와 고리 =N-모이어티 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변체 형태를 의미한다.

"프로드러그"는 환자에게 투여했을 때 실시형태의 화합물 또는 그것의 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 실시형태의 화합물의 어떤 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 변형체가 생체내 분열되어 모체 화합물 또는 활성 대사산물을 방출시킬 수 있는 방식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 예컨대, 프로드러그는 화합물 I 내의 히드록시기, 아미노기, 또는 설프히드릴기가 생체내 분열되어 유리 히드록실기, 아미노기, 또는 설프히드릴기를 각각 재발생시킬 수 있는 어떤 기에 결합된 화합물을 포함한다. 특히 유리한 유도체 및 프로드러그는 이러한 화합물이 환자에게 투여되었을 때 실시형태의 화합물의 생체이용가능성을 증가시키거나(예컨대, 경구 투여된 화합물이 보다 용이하게 혈액에 흡수되도록 함으로써) 또는 모체 종에 관련된 생물학적 부분(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로 모체 화합물의 송달을 향상시키는 것이다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 히드록시 관능기의 에스테르, 아미드, 카르바메이트(예컨대 N,N- 디메틸아미노카르보닐) 형태를 포함한다. 에스테르 프로드러그의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 유도체를 포함한다. 프로드러그의 일반적 개요는 T Higuchi and V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, 및 Edward B Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되며, 모두 본원에 참조로 포함된다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 해당 분야에서 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되는 약학적으로 허용가능한 염을 의미하고, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함한다. 분자가 염기 관능성을 갖는 경우, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 유기산 또는 무기산의 산부가염을 포함하거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 4-톨루엔술폰산, 캠포술폰산, 메탄술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된다. 모체 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올 아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 조합할 때 염이 형성될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 투여하는데 적합하며 바람직한 약리학 특성을 보유한다. 적합한 염은 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002에 설명된 것을 더 포함한다.

달리 나타내지 않으면, 본원에 명확히 정의되지 않은 치환체의 명칭은 관능성의 말단부분 다음에 부착 지점에 대하여 인접한 관능성을 명명함으로써 이루어진다. 예컨대, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 의미한다.

상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자신에 대한 다른 치환체와 함께 치환체를 정의함으로써 이루어지는 폴리머(예컨대, 치환된 아릴로 그 자체 치환된, 치환된 아릴기로 더 치환된 치환체로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는 것이 이해된다. 이러한 경우, 이러한 치환의 최대수는 3이다. 예컨대, 두개의 다른 치환된 아릴기로 치환된 아릴기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 제한된다.

유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴을 포함하도록 의도되지 않는다는 것이 이해된다(예컨대, 5개 플루오로기로 치환된 메틸). 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.

"환자"는 포유동물을 의미하며 사람 및 사람이 아닌 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 양, 소 및 사람을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 "포유동물"은 사람, 가축 동물(예컨대 개 또는 고양이), 농장 동물(소, 말 또는 돼지) 및 실험실 동물(마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 개 또는 원숭이)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서 전반에 걸쳐서 사용된 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이어서 설명되는 사건 또는 사정이 발생할 수 있지만 꼭 그럴 필요는 없다는 것 및 그 설명이 사건 또는 사정이 발생한 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예컨대, "선택적으로 알킬기로 일- 또는 이- 치환된 헤테로시클로기"는 알킬이 존재할 수 있지만 그럴 필요는 없다는 것, 및 그 설명이 헤테로시클로기가 알킬기로 일- 또는 이- 치환된 상황 및 헤테로시클로기가 알킬기로 치환되지 않은 상황을 포함한다는 것을 의미한다.

"보호기"는 분자 마스크에서 반응성기에 부착되었을 때 반응성을 감소시키거나 억제하는 원자의 그루핑(grouping)을 의미한다. 보호기의 예는 T. W. Greene and P. G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison and Harrison et al., COMPENDIU, OF SYNTHETIC ORGANIC METHOD, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)에서 발견할 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC) 등을 포함한다. 대표적인 히드록시 보호기는 벤질 및 트리틸 에테르, 및 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르와 같이 히드록시기가 아실화 또는 알킬화된 것을 포함한다.

본 발명의 조성물에 대해서 보면, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안정하고, 허용가능한 독성을 보유하는 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미한다. 허용가능한 담체 또는 부형제는 수의학적 용도 및 사람 의학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제"는 하나의 및 하나 이상의 이러한 부형제 및 담체를 모두 포함한다.

본 발명의 방법에 관하여, 하기 용어는 주지된 의미로 사용된다:

용어 질환을 "치료함" 또는 "치료"는:

(1) 질환 발현의 위험을 예방 또는 감소시키는 것, 즉 질환에 노출되거나 노출될 수 있지만 질환의 징후를 아직 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질환의 임상 징후가 발현되지 않게 하는 것,

(2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그 임상 징후의 발현을 저지 또는 감소시키는 것, 또는

(3) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 그 임상 징후의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시형태는 질환을 경감하는 것으로 구성된 질환의 치료이다.

용어 "진단"은 특정 질환 또는 상태의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 의미한다. 추가적으로, 이 용어는 특정 질환 또는 상태의 수준 또는 중증도를 결정하는 것 및 질환 또는 상태를 모니터하여 특정 치료 섭생에 대한 그 대응조치를 결정하는 것을 의미한다.

용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 계통, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 해당 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 질환의 치료를 위해 포유동물에 투여하는 경우 이러한 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. "치료적 유효량"은 질환 및 그 중증도, 및 치료되는 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 변할 것이다.

용어 "인슐린 저항"은 일반적으로 글루코스 대사의 장애로서 정의될 수 있다. 보다 구체적으로, 인슐린 저항은 넓은 범위의 생성 농도에 걸쳐서 예상되는 생물학적 효과보다 적게 그 생물학적 작용을 발휘하는 인슐린의 능력 감소로 정의될 수 있다(예컨대 Reaven GM, J Basic & Clin Phys & Pharm (1998) 9:387-406 및 Fhe J, Ann Rev Med (1983) 34:145-60 참조). 인슐린 저항의 사람은 글루코스를 적절하게 대사하는 능력이 떨어지고 적어도 인슐린 요법에 불충분하게 반응한다. 인슐린 저항의 명시는 근육에서 글루코스 흡수, 산화 및 저장 중 불충분한 인슐린 활성화, 및 지방질 조직에서의 지질분해 및 간에서 글루코스 생성 및 분비 중 불충분한 인슐린 억제를 포함한다. 인슐린 저항은 다낭성 난소 증후군, 내당능장애, 임신성 당뇨병, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 죽상동맥경화증 및 다양한 다른 장애를 유발하거나 기여할 수 있다. 결국, 인슐린 저항의 개체는 당뇨병 상태에 도달된 시점으로 진전될 수 있다.

용어 "진성 당뇨병" 또는 "당뇨병"은 체내에서 적절한 혈당 수준 유지 실패의 원인인 글루코스의 생성 및 사용에서의 대사적 결함을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 의미한다. 이들 결함의 결과 혈중 글루코스가 증가되며, "고혈당증"이라고 한다. 두 주요 당뇨병의 형태는 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병이다. 상술한 바와 같이, I형 당뇨병은 일반적으로 글루코스 이용을 조정하는 호르몬인 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. II형 당뇨병은 인슐린의 정상 상태, 또는 증가된 수준에서도 발생하는 경우가 있으며 인슐린에 적절히 반응하는 조직의 불능으로부터 초래될 수 있다. 대부분의 II형 당뇨병 환자는 인슐린 저항이고 인슐린 분비가 인슐린에 반응하는 주변 조직의 저항을 보완할 수 없다는 점에서 인슐린 상대 결핍을 갖는다. 또한, 많은 II형 당뇨병은 비만이다. 글루코스 항상성 장애의 다른 종류는 정상 글루코스 항상성과 당뇨병 사이 중간의 대사 상태인 내당능장애, 및 I형 또는 II형 당뇨병의 이력이 없는 여성에서 임신 중 당불내성인 임신성 진성 당뇨병을 포함한다.

용어 "대사 증후군"은 복부 비만, 인슐린 저항, 당불내성, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 대사 이상의 집단을 의미한다. 이들 상태는 혈관 사건의 위험 증가와 연관되어 알려져 있다.

용어 "복부 비만"은 성인에서 높은 혈중 콜레스테롤의 감지, 평가 및 치료에 대한 국민 콜레스테롤 교육 프로그램 전문가 패널의 3차 보고(NCEP/ATP Panel III)에서 권장된 바와 같이, 남성에서 허리둘레 ≥ 102 cm 및 여성에서 허리둘레 ≥ 80 cm의 절사점에 의해 정의된다.

II형 당뇨병, 내당능장애, 및 임신성 당뇨병의 진단을 위한 가이드라인은 미국 당뇨병 협회에 의해 개설되었다(예컨대 The Expert Committee on the Diagonis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Suppl 1):S5-19 참조).

용어 "분비촉진제"는 분비를 자극하는 물질 또는 화합물을 의미한다. 예컨대 인슐린 분비촉진제는 인슐린의 분비를 자극하는 물질 또는 화합물이다.

용어 당뇨병의 "징후"는 본원에 사용된 바와 같이 당다뇨증, 조갈증 및 다식증을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니고, 이들의 통상의 용법을 포함한다. 예컨대, "당다뇨증"은 해당 기간 동안 다량의 소변 배설을 의미하며; "조갈증"은 만성, 과도한 갈증을 의미하고; 그리고 "다식증"은 과식을 의미한다. 다른 당뇨병의 징후는, 예컨대 특정 감염(특히 진균 및 스타필로코커스 감염)에 대하여 증가된 감수성, 메스꺼움, 및 당뇨병케톤산증(혈액에서 케톤체의 생성 증가)을 포함한다.

용어 당뇨병의 "합병증"은 미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 미세혈관 합병증은 일반적으로 작은 혈관 손상에 기인하는 합병증이다. 이들 합병증은, 예컨대 단백뇨망막병증(눈에서 혈관 손상에 의한 시력의 손상 또는 손실); 신경장애(신경계에 대한 혈관 손상에 의한 신경 손상 및 족부 병변); 및 신장애(신장에서 혈관 손상에 의한 신장 질환)를 포함한다. 대혈관 합병증은 일반적으로 대혈관 손상으로부터 초래되는 합병증이다. 이들 합병증은, 예컨대 심장 혈관 질환 및 말초 혈관 질환을 포함한다. 심장 혈관 질환은 심장의 혈관의 질환을 의미한다. 예컨대, Kaplan RM, et al., "Cardiovascular diseases" in Health and Human Behavior, pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993) 참조. 심장 혈관 질환은 일반적으로 여러가지 형태 중 하나이며, 예컨대 고혈압(고혈압증이라고도 함), 관상 동맥 질환, 뇌졸중 및 류마티스성 심장 질환을 포함한다. 말초 혈관 질환은 심장의 혈관외 중 어느 곳의 질환을 의미한다. 혈액을 다리 및 팔 근육으로 운반하는 혈관이 좁아지는 경우도 있다.

용어 "죽상동맥경화증"은 의료 관련 분야에서 의사에 의해 인지되고 이해되는 혈관 질환 및 상태를 포괄한다. 죽상경화 심장 혈관 질환, 관상 심장 질환(관상 동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환이라고도 알려져 있음), 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환은 모두 죽상동맥경화증의 모든 임상 소견이므로, 용어 "죽상동맥경화증" 및 "죽상경화 질환"에 포괄된다.

"항고지혈"은 혈중 과도한 지질 농도를 원하는 수준으로 낮추는 것을 의미한다.

용어 "조절"은 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 향상 또는 유도를 의미한다. 예컨대, 화합물은 사람에서 인슐린을 증가시켜서 고혈당을 억제함으로써 II형 당뇨병을 조절할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "트리글리세라이드(들)"("TG")는 그것의 통상 용법을 포함한다. TG는 글리세롤 분자에 에스테르화된 3개 지방산 분자로 구성된다. TG는 에너지 생성을 위한 근육 세포에 의해 사용되고 지방질 조직에 흡수 및 저장되는 지방산을 저장하도록 기능한다.

콜레스테롤 및 TG는 수불용성이므로, 이들은 "지단백질"로 알려진 특수 분자 착체에 패키지되어 혈장으로 이송되어야 한다. 지단백질은 과잉생성 및/또는 불충분한 제거에 의해 혈장에 축적될 수 있다. 크기, 조성, 밀도 및 기능이 상이한 적어도 5개의 다른 지단백질이 있다. 소장의 세포에서, 식이 지질은 "킬로미크론"으로 불리는 큰 지단백질 착체에 패키지되며, 이는 높은 TG 및 낮은 콜레스테롤 함유량을 갖는다. 간에서, TG 및 콜레스테롤 에스테르는 초저밀도 지단백질("VLDL")로 불리는 TG-풍부 지단백질로서 혈장으로 패키지 및 방출되며, 이것의 주요 기능은 간에서 만들어지거나 지방직 조질에 의해 방출된 TG의 내인성 운반이다. 효소 작용을 통해, VLDL는 간에 의해 감소 및 흡수되거나, 중밀도 지단백질("IDL")로 변형될 수 있다. LDL은 간에 의해 흡수 및 분해되거나, 간외 조직에 의해 흡수된다. 고밀도 지단백질("HDL")은 콜레스테롤 역수송으로 불리는 과정에서 주변 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는데 도움을 준다.

용어 "이상지질혈증"은 지단백질의 억제된 및/또는 상승된 수준 모두를 포함하는 혈액 혈장 중 지단백질의 비정상 수준을 의미한다(예컨대, 상승된 LDL 및/또는 VLDL의 수준 및 억제된 HDL의 수준).

용어 "고지혈증"은 하기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다:

(1) 가족성 과유미지립혈증, 지방 분자를 파괴하는 효소, LP 리파아제 결핍을 유발하는 드문 유전 장애. LP 리파아제 결핍은 혈액에서 다량의 지방 또는 지단백질의 축적을 유발할 수 있다;

(2) 가족성 고콜레스테롤혈증, 근본적인 결함이 LDL 수용체의 부전 및/또는 LDL 수용체의 부재를 초래하는 LDL 수용체 유전자에서의 일련의 돌연변이인 경우 유발되는 비교적 흔한 유전 장애. 이는 LDL 수용체에 의해 효과없는 LDL 제거를 야기하여 혈장에서 LDL 및 총 콜레스테를 수준을 상승시킨다;

(3) 가족성 복합 고지혈증, 다발성 지단백질형 고지혈증으로서도 알려져 있으며, 환자 및 이들의 영향을 받는 일촌 가족이 다양한 시점에 높은 콜레스테롤 및 높은 트리글리세라이드를 나타낼 수 있는 유전 장애이다. HDL 콜레스테롤의 수준이 적당하게 감소하기도 한다;

(4) 가족성 아포지단백질 B-100 결손증은 비교적 흔한 상염색체 우성 유전자 비정상이다. 이 결함은 아르기닌에 대하여 글루타민의 치환을 생성하는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 유발되며, LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 친화성 감소를 유발할 수 있다. 결론적으로, 이는 높은 혈장 LDL 및 총 콜레스테롤 수준을 유발할 수 있다;

(5) 가족성 베타지단백질장애혈증, III형 고지단백혈증이라고도 하며, 비정상 아포지단백질 E 기능으로 중간 내지 고도의 혈청 TG 및 콜레스테롤 수준을 초래하는 흔하지 않은 유전 장애이다. HDL 수준은 대개 정상이다; 및

(6) 가족성 고트리글리세라이드혈증, 혈장 VLDL의 농도가 상승된 흔한 유전 장애이다. 이는 약간 내지 적당히 상승된 TG 수준 (및 보통 콜레스테롤 수준이 아님)을 초래할 수 있고 낮은 혈장 HDL 수준과 연관된다.

고지혈증에 대한 위험 인자는 하기를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다: (1) I형 당뇨병, II형 당뇨병, 쿠싱 증후군, 갑상선 기능저하 및 특정 종류의 신장 부전의 이력과 같은 질환 위험 인자; (2) 경구 피임약; 에스트로겐 및 코르티코스테로이드와 같은 호르몬; 특정 이뇨제; 및 다양한 β 차단제를 포함하는 약물 위험 인자; (3) 총 칼로리당 40% 이상의 식이 지방 섭취; 총 칼로리당 10% 이상의 포화 지방 섭취; 일일 300mg 이상의 콜레스테롤 섭취; 상습적 과도한 알콜 사용; 및 비만을 포함하는 식이 위험 인자.

용어 "뚱뚱한" 및 "비만"은, 세계 보건 기구에 따르면, 남성에 대해서 27.8 kg/m²를 초과하고 여성에 대해서 27.3 kg/m²을 초과하는 체질량지수("BMI")를 의미한다(BMI는 체중(kg)/키(m²)와 동일). 비만은 당뇨병 및 고지혈증을 포함하여 다양한 의료 상태와 연관된다. 비만은 또한 II형 당뇨병의 발현에 대한 위험 인자로 알려져 있다(예컨대 Barrett-Conner E, Epidemol. Rev. (1989) 11 : 172- 181 ; 및 Knowler, et al, Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53: 1543-1551 참조).

용어 "췌장"은 포유동물을 포함하여 척추동물의 소화계 및 내분비계 내의 분비 기관을 의미한다. 췌장은 소화 효소 및 인슐린, GLP-I 및 GIP와 같은 호르몬, 및 다른 호르몬을 모두 분비한다.

용어 "소도" 또는 "랑게르한스의 소도"는 소도로 함께 그룹화되고 인슐린 및 다른 호르몬을 분비하는 췌장의 내분비 세포를 의미한다.

용어 "베타 세포"는 인슐린, 아밀린 및 다른 호르몬을 분비하는 랑게르한스의 소도에서 발견되는 세포를 의미한다.

용어 "내분비 세포"는 혈류로 호르몬을 분비하는 세포를 의미한다. 내분비 세포는 다양한 분비기관 및 췌장, 장 및 다른 기관을 포함하는 신체의 기관계에서 발견된다.

용어 "L 세포"는 GLP-I를 생성하는 장 내분비 세포를 의미한다.

용어 "K 세포"는 GIP를 생성하는 장 내분비 세포를 의미한다.

용어 "인크레틴"은 음식 섭취에 반응하여 인슐린 분비를 증가시키는 호르몬의 그룹을 의미한다. 인크레틴은 GLP-I 및 GIP를 포함한다.

용어 "인슐린"은 글루코스 대사를 조정하는 폴리펩티드 호르몬을 의미한다. 인슐린은 인슐린 감수성 세포 내의 인슐린 수용체에 결합하여 글루코스 섭취를 조절한다. 인슐린은 I형 당뇨병 치료에 사용되며 II형 당뇨병 치료에도 사용할 수 있다.

용어 "GLP-1" 또는 "글루카곤-유사 펩티드"는 주로 L 세포에 의해 생성되는 펩티드 호르몬이다. GLP-1은 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 베타 세포 질량 및 인슐린 유전자 발현을 증가시키고, 위에서 산분비 및 위배출을 억제하고, 그리고 포만감 증가에 의해 음식 섭취를 감소시킨다.

용어 "GIP" 또는 "위 억제 펩티드" 또는 "글루코스 의존 인슐린분비 폴리펩티드"는 K세포에 의해 주로 생성되는 펩티드 호르몬을 의미한다. GIP는 인슐린 분비를 자극한다. GIP는 또한 지질 대사에 상당한 효과가 있다.

용어 "cAMP" 또는 "환상 AMP" 또는 "환상 아데노신 1인산"은 글루코스 및 지질 대사를 포함하여 많은 생물학적 과정에 포함되는 세포내 신호 분자를 의미한다.

용어 "작용제"는 수용체에 결합하여 세포에서 반응을 유발하는 화합물을 의미한다. 작용제는 내인성 리간드, 예컨대 호르몬의 작용을 모방하고, 내인성 리간드에 의해 생성되는 것과 유사한 생리학적 반응을 생성한다.

용어 "부분 작용제"는 수용체에 결합하여 세포에서 부분 반응을 유발하는 화합물을 의미한다. 부분 작용제는 내인성 리간드의 부분 생리학적 반응만을 생성한다.

일반

본 발명은 세포-기반 스크린을 사용하는 IC-GPCR2(Seq. ID 1)의 작용제로서 기능하는 화합물의 발견으로부터 유래한다. CMV 프로모터의 제어하에서 IC-GPCR2를 발현하는 안정한 CHO 셀라인을 사용하였고, 균일 시간 분해 형광 분석을 사용하여 세포에서 cAMP 수준을 측정하였다. 모체 CHO 셀라인을 대조군으로 하여, 증가된 cAMP 수준을 측정할 수 있었고, 화합물이 엑사나티드와 같이 세포 내 cAMP를 증가시킨다는 것을 확인하였다(생물학적 실시예 1 중 시험관내 활성 표 참조). 베타 세포에서 상승된 세포내 cAMP 수준은 글루코스 의존 방식으로 인슐린 분비를 증가시키므로(예컨대 생물학적 실시예 2 및 3 참조), 본 발명은 특히 II형 당뇨병 및 나쁜 글리세믹 제어와 연관된 다른 질환의 치료에 유용하다. 본 발명에 설명된 신규한 작용제는 경구 활성이며(생물학적 실시예 3 참조), 엑사나티드와 현저히 상이한 특징을 제공한다. 추가적으로, 본 발명의 신규한 작용제에 대한 수용체의 소도 특이적 발현(생물학적 실시예 4 참조)은 본 발명을 특히 당뇨병 및 베타 세포 건강과 연관된 다른 질환의 진단에 유용하게 한다.

본 발명의 실시형태

화합물

본 발명의 화합물은 식 I으로 표시된다:

상기 식에서, 문자 X, Y 및 Z는 각각 N 및 C(R³)에서 독립적으로 선택된다. 첨자 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 첨자 r은 0, 1, 2 또는 3이고; 첨자 s는 0, 1, 2 또는 3이고, r+s의 합계는 ≤4이다. 문자 L은 -(CH₂)_n-이고, 여기서 n은 2, 3 또는 4이고, 선택적으로 적어도 하나의 CH₂는 O, N(R⁵), S, S(O) 또는 S(O)₂로 대체되고, 임의의 나머지 CH₂는 할로, C_1-4 알킬, C_3-6시클로알킬 및 C_1-4 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 선택적으로 치환된다. Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 여기서 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된다.

한 실시형태에서, Ar은 1개 내지 3개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 6-원 아릴, 또는 1개 내지 3개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐 및 선택적으로 치환된 피리다지닐로 구성된 군에서 선택된다.

R기에 대해서 보면, R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -SO₂R^a, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴기 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a,-S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 결합하여 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)- 및 -C(O)(CH₂)_1-4-으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬 및 C_1-4치환된 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 한 실시형태에서, R¹은 -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, 선택적으로 치환된 아릴기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된다. 다른 실시형태에서, R¹은 -C(O)OR^a, 할로, C_3-6시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딘, 또는 할로, C_3-6시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 옥사디아졸로 구성된 군에서 선택된다.

각 R²는 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 첨자 q가 2, 3 또는 4인 경우, 두개의 R²기는 선택적으로 환화되어 고리를 형성한다.

각 R³는 H, 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴 및 -OR^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6치환된 알킬로 구성된 군에서 선택된다.

R⁵는 H, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-6시클로알킬, -C(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 선택된다.

각 R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -S(O)₂NR^aR^b, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클릴기, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 결합하여 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 한 실시형태에서, 각 R⁶은 H, 할로, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 한 바람직한 실시형태에서, 각 R⁶은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

상기 각 기에 대하여, 각 R^a 및 R^b는 H, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되고; 상기 R^a 및 R^b의 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)ORⁿ, -NRⁿC(O)ORⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 Rⁿ는 독립적으로 H, C_1-3할로알킬 또는 미치환된 C_1-6알킬이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)2, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -C(O)OR^m, -NR^mC(O)OR^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 R^m은 독립적으로 H, C_1-3 할로알킬 또는 미치환된 C_1-6 알킬이다.

본원에 제공된 화합물은 또한 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 입체이성질체, 호변체 및 에스테르, 및 동위원소로 표지된 어떤 그것의 이성질체를 포함한다. 일반적으로, 본원에 설명된 방법에 유용한 화합물은 상기 식의 화합물이며, 여기서 화합물의 분자량은 1200 미만, 보다 바람직하게는 약 1000 미만, 더욱 바람직하게는 약 800 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 200 내지 약 600이다.

고리 치환체로서 X, Y 및 Z를 갖는 고리는, 하나의 실시형태의 군에서, X, Y 또는 Z 중 하나가 N인 고리일 것이다. 다른 실시형태의 군에서, X, Y 및 Z 중 2개는 N이다. 또 다른 실시형태의 군에서, 고리는 X, Y 및 Z 3개 모두 N인 것이다. 다른 실시형태의 군은 X, Y 및 Z 모두가 C(R³)인 화합물을 포함한다. 이들 실시형태의 표시는

로서 제공되며, 여기서 물결선은 L, 또는 R⁴를 보유하는 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다.

하나의 바람직한 실시형태의 군에서, X, Y 및 Z를 갖는 고리는

로부터 선택된다.

상기 실시형태의 각 군에 대하여, 추가적 실시형태의 세트는 첨자 r이 1이고, 첨자 s는 0 또는 1이고, 첨자 q는 0, 1 또는 2이고, Ar은 1개 내지 3개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 것이다. 또 다른 실시형태의 세트는 첨자 r이 1이고, 첨자 s는 0 또는 1이고, 첨자 q는 0이고, Ar은 피리딜, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 군에서 선택되고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 것이다. 한 실시형태에서, 식 I의 화합물은 첨자 n이 2인 화합물이다. 또 다른 실시형태의 세트에서는 첨자 r은 1이고, 첨자 s는 0 또는 1이고, 첨자 q는 0, 1 또는 2이고, 첨자 n은 2인 것이다. 또 다른 실시형태의 세트에서, 첨자 r은 1이고, 첨자 s는 0 또는 1이고, 첨자 q는 0, 1 또는 2이고, 첨자 n은 2이고, 하나의 CH₂는 O로 대체된다.

식 I의 다른 실시형태의 군에서, 첨자 r은 1이고; 첨자 s는 0 또는 1이고; 첨자 q는 0, 1 또는 2이고; 첨자 n은 2이고, CH₂ 중 하나는 O, S 또는 N(R⁵)로 대체되고; R⁴는 H, F, CH₃ 및 OH에서 선택되고; X, Y 및 Z를 갖는 고리는 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸에서 선택된다. 바람직하게는, Ar은 1개 내지 3개 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, Ar은 할로, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -SO₂NR^aR^b, 4-원 내지 5-원 헤테로시클로기, 아릴, 및 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 R⁶ 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각 R⁶은 독립적으로 할로, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -S(O)₂NR^aR^b, 4-원 내지 5-원 헤테로시클로기, 아릴, 및 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 실시형태 및 바람직한 실시형태의 각 기 내에서, 더욱 바람직한 하나의 실시형태의 군은 R¹이 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기이고, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 치환체로 선택적으로 치환된다. 다른 바람직한 것은 R¹이 피리딘 또는 피리미딘이며, 할로, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 치환체로 선택적으로 치환된 실시형태이다. 또 다른 실시형태의 군에서, R¹은 -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 선택된다.

다른 양태에서, 본 발명은 식 II으로 표시되는 화합물을 제공한다.

상기 식에서, 문자 X, Y, Z, D 및 G는 각각 N 및 C(R³)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 첨자 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 첨자 k는 1, 2 또는 3이다.

R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 선택적으로 R^a과 R^b는 결합하여 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)- 및 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬, 및 C_1-4치환된 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개 기로 선택적으로 치환된다.

각 R²는 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^aR^b, -S(O)₂R^a 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 첨자 q가 2, 3 또는 4일 때 두개의 R²는 선택적으로 환화되어 고리를 형성할 수 있다.

각 R³은 H, 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴 및 OR^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

R⁶에 대해서, 각 R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -S(O)₂NR^aR^b, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클릴기, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)₂R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 결합하여 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.

각 R^a 및 R^b는 H, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴 C_1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R^a 및 R^b의 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)ORⁿ, -NRⁿC(O)ORⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 Rⁿ는 독립적으로 H, C_1-3할로알킬 또는 미치환된 C_1-6알킬이다.

각 R⁷및 R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-7시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 한 실시형태는 q가 0 또는 1이고 및/또는 R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 모두가 수소인 화합물이다.

한 실시형태에서, 식 II 중의 X, Y 및 Z를 갖는 고리는 X, Y 및 Z 모두가 C(R³)인 고리이다. 대안적으로, X, Y 및 Z 중 하나는 N이거나 X, Y 및 Z 중 둘이 N이거나 X, Y 및 Z 중 셋이 N이다. 이들 실시형태의 일부 표시는 하기와 같이 제공되며:

여기서 물결선은 피페리디닐기 또는 아릴옥시메틸기에 대한 부착 지점을 나타낸다.

다른 실시형태는 R³은 수소이고 및/또는 식 II의 R⁷ 및 R⁸ 중 하나 또는 둘이 수소인 화합물을 제공한다.

다른 실시형태는 R¹이 -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, 선택적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 식 II의 화합물을 제공한다. 대안적으로, R¹은 -C(O)OR^a, 할로, C_3-6시클로알킬, C_3-6치환된 시클로알킬, C_1-10알킬, 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딘, 할로, C_3-6시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 옥사디아졸로 구성된 군에서 선택된다.

다른 실시형태의 군은 첨자 k가 1 또는 2인 화합물을 제공한다. 추가적으로, 첨자 k가 1 또는 2인 식 II의 실시형태에서, 각 R⁶은 할로, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 또한, k가 1 또는 2인 식 II의 실시형태에서, 각 R⁶은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a, 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 한 실시형태는 R¹이 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 각 R⁶은 할로, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 식 II의 화합물을 제공한다.

또한 R¹은 치환된 피리미디닐 또는 치환된 옥사디아졸릴기이고, 각 R⁶은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 식 II의 화합물을 제공한다.

또 다른 실시형태는 k가 2이고, R¹은 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리미디닐기이고, 각 R⁶은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 식 II의 화합물을 제공한다.

본 발명의 한 실시형태에서 q가 0이고, k는 2이고, R⁷ 및 R⁸ 모두 수소이고, R¹은 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이고, 각 R⁶은 수소, 할로, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 식 II의 화합물이다.

또 다른 본 발명의 한 실시형태는 q가 0이고, k는 2이고, R⁷ 및 R⁸ 모두 수소이고, R¹은 미치환된 피리미디닐 또는 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 치환된 피리미디닐이고, 각 R⁶은 수소, 할로, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b, 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 식 II의 화합물이다.

또 다른 본 발명의 실시형태는 q가 0이고, k는 2이고, R⁷ 및 R⁸ 모두 수소이고, R¹은 미치환된 피리미디닐 또는 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 내지 두개의 치환체로 치환된 피리미디닐이고, 각 R⁶은 수소, 할로, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)₂NR^aR^b 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 식 II의 화합물이다.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야의 당업자에게 익숙한 많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 합성 경로는 하기 개관되거나 실시예에 제공된 방법에 제한되지 않는다. 개별 화합물은 여러가지 관능기를 수용하기 위한 조건의 조작이 필요할 수 있고 적절한 보호기의 사용이 필요할 수 있다. 필요에 따라 적절한 유기 용매 시스템으로 용리되는 실리카겔 컬럼에서 정제를 수행할 수 있다. 또한, 역상 HPLC 또는 재결정화를 사용할 수 있다.

조성물 및 치료방법

본 발명에 따르면 I형 당뇨병, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질환 또는 상태의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함한다.

다른 양태에서, GPR 119를 발현하는 세포에서 환상 AMP의 세포내 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 GPR 119를 발현하는 세포를 본 발명의 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 환상 AMP 수준은 본원의 실시예 부분에 개시된 방법에 의해 결정된다.

한 실시형태에서, GPR 119를 발현하는 세포는 췌장 세포, 소도 세포 또는 베타 세포, 장의 내분비 세포, L 세포 또는 K 세포이다.

본 발명의 다른 양태는 포유동물, 특히 사람에서 인슐린 생성을 자극하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 피험체에 화합물의 투여에 대한 반응으로, 베타 세포에 의해 인슐린이 생성된다. 생물학적 실시예 2는 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 대한 반응으로 실험 동물에서 인슐린 분비를 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 포유동물, 특히 사람에서 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 피험체에 화합물의 투여에 대한 반응으로, 베타 세포에 의해 인슐린이 혈류로 분비된다. 생물학적 실시예 2는 래트에서 인슐린 분비를 측정하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 포유동물, 특히 사람에서 글루코스-의존 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 피험체에 투여한 후, 인슐린이 글루코스-의존 방식으로 베타 세포에 의해 혈류로 분비된다. 생물학적 실시예 3은 본 발명의 화합물의 혈중 글루코스 저하 효과를 나타내는 방법 및 데이터를 제공한다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에서 혈중 글루코스를 저하시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 피험체에 화합물의 투여에 대한 반응으로, 혈중 글루코스 수준이 저하된다. 또한 이 방법은 본 발명의 화합물의 투여 전후에 혈중 글루코스 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 혈중 글루코스 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 혈중 글루코스를 측정하는 시중에서 이용가능한 글루코스 모니터링 디바이스에 의해 쉽게 측정된다. 혈중 글루코스는 또한 혈액 또는 소변 샘플을 요하지 않는 시중에서 이용가능한 글루코미터에 의해 측정할 수 있다. 생물학적 실시예 5는 혈중 글루코스 모니터링을 포함하는 당뇨병 파라미터의 개선을 측정하는 방법을 교시한다.

본 발명의 다른 양태는 포유동물, 특히 사람에서 인크레틴 생성을 자극하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 피험체에 화합물 투여에 대한 반응으로, 글루카곤-유사 펩티드 1 및 글루코스-의존 인슐린 분비촉진 폴리펩티드가 장의 내분비 세포에 의해 생성된다. 생물학적 실시예 4는 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 대한 반응으로 실험 동물에서 인크레틴 생성을 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 II형 당뇨병의 치료 및/또는 글루코스의 혈장 수준 저하에 유용한 약학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다. 또한, 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 대사 증후군과 같은 구성요소로서 당뇨병을 포함하는 다른 징후, 및 (I형 당뇨병의 초기 단계와 같은) 인슐린 생성 증가의 결과로서 개선될 수 있는 징후의 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 식 I, 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 가수분해성 전구체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 치료적 유효량으로 적절한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된다. "치료적으로 유효한 투약량", "치료적 유효량", 또는 교대로 "약리학적으로 허용가능한 투약량" 또는 "약리학적으로 허용가능한 양"에 의해, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체의 충분한 양이, 원하는 결과, 예컨대 II형 당뇨병의 징후 또는 합병증 경감을 달성하기 위해서 존재할 것이라는 것이 의도된다.

본 발명의 방법에 사용되는 식 I의 화합물은 치료상 투여를 위해 다양한 제형으로 조합될 수 있다. 보다 구체적으로, 식 I의 화합물은 적절한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 조성물로 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 젤, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 가스 형태로 조제품으로 제형화될 수 있다. 이와 같은 화합물의 투여는 경구, 구강, 직장, 비경구, 복막내, 피내, 경피 및/또는 기관내 투여를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 또한, 화합물은 데폿(depot) 또는 서방형 제형으로 전신보다는 국소 방식으로 투여할 수 있다. 또한, 화합물은 리포좀으로 투여할 수 있다.

식 I의 화합물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제로 압축되거나, 편리한 경구 투여를 위해 엘릭시르 또는 용액으로 제형화되거나, 또는 근육내 또는 정맥내 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 경피로 투여될 수 있으며, 서방형 투약 형태 등으로 제형화될 수 있다. 식 I의 화합물은 단독으로, 서로 병용하여 투여될 수 있거나, 이들은 다른 공지의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다(병용 요법 참조).

본 발명에서 사용하기 위한 적절한 제형은 Remington's Pharmacelutical Sciences(Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)에서 발견되며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 또한, 약물 송달을 위한 방법의 간단한 검토를 위해서, Langer, Science (1990) 249:1527-1533를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본원에 설명된 약학적 조성물은 당업자에게 알려진 방식, 즉 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획화 또는 냉동건조 공정의 수단으로 제조될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적이고 한정하는 것은 아니다.

주사를 위해서, 화합물은 이들을 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매에서, 필요에 따라 가용화제, 등장화제, 현탁제, 에멀젼화제, 안정화제 및 보존제와 같은 종래의 첨가제와 함께 용해, 현탁 또는 에멀젼화함으로써 조제품으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리 완충 식염수와 같은 생리학적으로 양립가능한 완충액에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해서, 침투되는 배리어에 적합한 침투제가 제형화에 사용된다. 이러한 침투제는 해당 분야에 일반적으로 알려져 있다.

경구 투여를 위해서, 식 I의 화합물은 해당 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 병용함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해서, 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친유성 및 친수성 현탁물, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁물 등과 같이 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약학적 조제품은 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후, 화합물을 고체 부형제와 혼합, 선택적으로 얻어진 혼합물을 그라인딩, 및 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 필러; 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 셀룰로오스 조제품이다. 필요에 따라, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 그것의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.

당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해서, 농축된 당용액을 사용할 수 있으며, 아라비아 고무, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 색소 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가하여 활성 화합물 투약량의 상이한 병용을 식별 또는 특징화할 수 있다.

경구로 사용할 수 있는 약학적 조제품은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 캡슐, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 젤라틴 및 가소제로 만들어진 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 전분과 같은 바인더, 및/또는 탤크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 함께 혼합물에 활성 성분들을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여를 위한 제형은 이러한 투여에 적합한 투약 형태이어야 한다.

구강 투여를 위해서, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 분사제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터, 또는 분사제-프리, 건조-분말 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 외형의 형태로 편리하게 송달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투약 단위는 정량된 양을 송달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예컨대 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합을 함유하여 제형화될 수 있다.

화합물은 예컨대 볼루스 주사에 의한 주사 또는 연속적인 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투약 형태, 예컨대 앰플 또는 다수 투약 용기의 형태로 추가된 보존제와 함께 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클에 현탁물, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/분산제와 같은 제형화제 제제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁물은 적절한 유성 주사 현탁물로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁물은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁물의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁물은 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 고농축 용액의 조제를 가능하도록 증가시키는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열물질이 없는 물과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.

화합물은 또한 예컨대 코코아 버터, 카르보왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있으며, 이들 모두는 체온에서 용융하지만 실온에서는 고체화된다.

앞서 설명한 제형에 더하여, 화합물은 또한 데폿 조제품으로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 주입에 의해(예컨대 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대 화합물은 적절한 폴리머 또는 소수성 재료(예컨대 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

대안적으로, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 송달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 송달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 본 바람직한 실시형태에서, 장기-순환하는, 즉 스텔스 리포좀을 사용할 수 있다. 이러한 리포좀은 일반적으로 Woodle, et al., 미국 특허 제5,013,556호에 설명되어 있다. 본 발명의 화합물은 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호에 설명된 바와 같은 제어 방출 수단 및/또는 송달 디바이스에 의해 투여될 수 있다.

통상 큰 독성의 대가에도 불구하고 디메틸술폭시드("DMSO")와 같은 특정 유기용매를 사용할 수 있다. 추가적으로, 화합물은 치료상 제제를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용하여 송달될 수 있다. 다양한 종류의 서방형 재료가 확립되어 있으며 해당 분야에 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 그들의 화학적 성질에 의존하여 몇 시간 내지 최대 100일 이상 동안 화합물을 방출한다.

약학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 젤상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머를 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 사용하는데 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량으로 함유된 조성물을 포함한다. 투여되는 조성물의 양은 물론 치료되는 피험체, 피험체의 중량, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다. 유효량의 결정은 당업자의 역량 내에서, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용의 관점에서 잘 이루어진다.

본 발명의 방법에 사용된 어떤 화합물에 대하여, 치료적으로 유효한 투약량은 세포 배양 분석, 동물 모델 또는 사람 피험체의 마이크로도징(microdosing)으로부터 처음으로 추정될 수 있다.

또한, 본원에 설명된 화합물의 독성 및 치료상 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해, 예컨대 LD₅₀(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED₅₀(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투약량)를 결정함으로써 결정할 수 있다. 독성과 치료상 효과 사이의 투약량 비율이 치료 지수이며, LD₅₀와 ED₅₀ 간의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻어진 데이터는 사람에서 사용하기 위해 비독성인 투약 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약은 독성이 적거나 또는 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 투약량은 사용되는 투약 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 그 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량은 환자 상태의 관점에서 개별 의사에 의해 선택될 수 있다(예컨대 Fingl, et al., 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1 참조).

담체 재료와 조합하여 단일 투약 형태를 생성할 수 있는 활성 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유동물 종 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적인 지침과 같이, 본 발명의 화합물을 위한 적합한 단위 투약량은, 예컨대 0.1 mg 내지 약 1000 mg 활성 화합물을 바람직하게 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투약량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 보다 바람직한 단위 투약량은 1 mg 내지 약 20 mg이다. 이러한 단위 투약량은 하루에 1회 이상, 예컨대 하루에 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 투여할 수 있지만, 바람직하게는 일일 1회 또는 2회로, 70 kg 성인에 대한 총 투약량은 투여마다 피험체의 kg 중량 당 0.001 내지 약 15 mg의 범위 내이다. 바람직한 투약량은 투여마다 피험체의 kg 중량 당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 이러한 요법은 몇주 또는 몇달, 그리고 일부 경우 몇년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 어떤 특정 환자를 위한 특정 투약량 수준은 사용하는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이요법; 투여의 시간 및 경로; 배설 비율; 이전에 투여한 다른 약물; 및 치료하고 있는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다.

통상적인 투약량은 하루에 1회 또는 일일 다수회 섭취하는 하나의 1 mg 내지 약 20 mg 정제, 또는 하루에 1회 섭취하고 비례하여 높은 함유량의 활성 성분을 함유하는 하나의 시간-방출 캡슐 또는 정제가 될 수 있다. 시간-방출 효과는 상이한 pH값에서 용해하는 캡슐 재료에 의해, 삼투압에 의해 서서히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 다른 알려진 제어 방출 수단에 의해 얻을 수 있다.

당업자에게 명백하듯이 일부 경우 이들 범위 이외의 투약량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료하는 의사는 개별 환자 반응과 연관하여 요법을 어떻게 그리고 언제 중단, 조정 또는 종료하는 지를 알고 있을 것이라는 것이 주지된다.

병용 요법

상기 주지한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일부 경우 원하는 효과를 일으키기 위해서 다른 치료 제제와 병용하여 사용될 것이다. 추가적 제제의 선택은, 대부분 원하는 목표 요법에 의존한다(예컨대 Turner N, et al., Prog. Drug Res. (1998) 51:33-94; Haffner S, Diabetes Care (1998) 21 : 160-178; 및 DeFronzo R, et al. (eds.), Diabetes Reviews(1997) Vol. 5 No. 4 참조). 많은 연구가 경구 제제와의 병용 요법의 이점을 연구하여 왔다(예컨대 Mahler R, J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21 :87-92; Bardin CW (ed.), Current Therapy in Endocrinology 및 Metabolism, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson J, et zl, Ann. Intern. Med. (1994) 121 :928-935; ConiffR, et al., Clin. Ther. (1997) 19:16-26; ConiffR, et al., Am. J. Med. (1995) 98:443-451 ; 및 Iwamoto Y, et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich P, Am. J. Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U 참조). 이들 연구는 당뇨병 조절이 치료 계획에 제2 제제의 첨가에 의해 더 개선될 수 있다는 것을 나타낸다. 병용 치료는 식 I의 일반 구조를 갖는 화합물 및 하나 이상의 추가적 활성제를 함유하는 단일 약학적 투약 제형의 투여, 및 자체의 별도의 약학적 투약 제형으로 식 I의 화합물 및 각 활성제의 투여를 포함한다. 예컨대, 식 I의 화합물 및 DPP-IV 억제제를 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투약 조성물로 함께 사람 피험체에 투여할 수 있거나, 또는 각 제제를 별도의 경구 투약 제형으로 투여할 수 있다. 별도의 투약 제형을 사용하는 경우, 식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가적 활성 제제를 기본적으로 동일한 시간에(즉, 동시적으로), 또는 별도로 엇갈린 시간에(즉, 순차적으로) 투여할 수 있다. 병용 요법은 모든 이들 계획에 포함되는 것으로 이해된다.

병용 요법의 예는 당뇨병(과 연관된 징후 또는 합병증의 발병 예방) 조절 (또는 당뇨병 및 그것의 관련된 징후, 합병증 및 장애의 위험 치료, 예방 또는 감소)에서 볼 수 있으며, 여기서 식 I의 화합물은, 예컨대 비구아니드(예를 들면 메트포민); 티아졸리딘디온(예를 들면 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 로지글리타존); 디펩티딜-펩티다아제-4 ("DPPIV") 억제제 (예를 들면 빌다글립틴 및 시타글립틴); 글루카곤 유사 펩티드- 1 ("GLP-1") 수용체 작용제 (예를 들면 엑사나티드) (또는 GLP-1 유사물질); PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 델타, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; pan PPAR 작용제 또는 부분 작용제; 디히드로에피안드로스테론(DHEA라고도 함, 또는 그것의 컨쥬게이트된 술페이트 에스테르, DHEA-SO₄); 안티글루코코르티코이드; TNFα 억제제; α-글루코시다아제 억제제 (예를 들면 아카르보스, 미글리톨, 및 보글리보스); 술포닐우레아 (예를 들면 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드 및 글리피지드); 프람린티드 (사람 호르몬 아밀린의 합성 유사체); 다른 인슐린 분비촉진제 (예를 들면 레파글리니드, 글리퀴돈 및 나테글리니드); 인슐린 (또는 인슐린 유사물질); 글루카곤 수용체 길항제; 위 억제 펩티드 ("GIP"); 또는 GIP 유사물질; 및 비만, 고지혈증, 죽상동맥경화증 및/또는 대사 증후군 치료를 위해 하기 논의되는 활성 제제와 병용하여 효과적으로 사용할 수 있다.

병용 요법의 다른 예는 비만 또는 비만-관련 장애 치료에서 볼 수 있으며, 여기서 식 I의 화합물은 예컨대 페닐프로판올아민, 펜테라민; 디에틸프로피온; 마진돌; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 펜티라민, β-3 아드레날린 수용체 작용제 제제; 시부트라민; 위장관 리파아제 억제제(예를 들면 오르리스타트); 및 렙틴과 병용하여 효과적으로 사용할 수 있다. 다른 제제들이 비만 또는 비만-관련 장애 치료에 사용되며, 여기서 식 I의 화합물을 예컨대 칸나비노이드-1 ("CB-1") 수용체 길항제 (예를 들면 리모나반트); PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 델타, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; pan PPAR 작용제 또는 부분 작용제; 신경펩티드 Y; 엔테로스타틴; 콜레시토키닌; 봄베신; 아밀린; 히스타민 H₃ 수용체; 도파민 D₂ 수용체; 멜라민세포 자극 호르몬; 부신피질 방출 인자; 갈라닌; 및 감마 아미노 부티르산(GABA)과 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다.

병용 요법의 또 다른 예는 고지혈증 조절(고지혈증 및 그것의 관련된 합병증 치료)에서 볼 수 있으며, 여기서 식 I의 화합물은, 예컨대 스타틴(예를 들면 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴), CETP 억제제(예를 들면 토르세트라피브); 콜레스테를 흡수 억제제 (예를 들면 에제티미브); PPAR 알파 작용제 또는 부분 작용제; PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 델타, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; pan PPAR 작용제 또는 부분 작용제; 페노피브릭산 유도체 (에를 들면 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트); 담즙산-결합 수지(예를 들면 콜레스티폴 또는 콜레스티라민); 니코틴산; 프로부콜; 베타카로틴; 비타민 E; 또는 비타민 C와 병용하여 효과적으로 사용할 수 있다.

병용 요법의 다른 예는 죽상동맥경화증 조절에서 볼 수 있으며, 여기서 식 I의 화합물은 하기 활성 제제 중 하나 이상과 병용하여 투여된다: 항고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항고콜레스테롤제, 예를 들면 콜레스테를 생합성 억제제, 예컨대, 히드록시메틸글루타릴(HMG) CoA 리덕타제 억제제(스타틴이라고도 함, 예를 들면 로비스타틴, 심스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 아토르바스타틴); HMG-CoA 신타아제 억제제; 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제; 또는 스쿠알렌 신시타제 억제제(스쿠알렌 신타아제 억제제라고도 함); 아실-코엔자임 A 콜레스테를 아실트랜스페라제(ACAT) 억제제, 예를 들면 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 그것의 염 및 니아시나미드; 콜레스테를 흡수 억제제, 예컨대 β-시토스테롤; 담즙산 격리 음이온 교환 수지, 예를 들면 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도물질; 피브레이트, 예를 들면 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브리졸; 비타민 B₆ (피리독신이라고도 함) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 HCl 염; 비타민 B₁₂ (시아노코발라민이라고도 함); 비타민 B₃ (니코틴산 및 니아신아미드라고도 함); 항산화 비타민, 예를 들면 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; PPAR 알파 작용제 또는 부분 작용제; PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 델타, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; pan PPAR 작용제 또는 부분 작용제; 및 혈소판 응집 억제제, 예를 들면 피브리노겐 수용체 길항제(즉, 글리코단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제) 및 아스피린. 상기 주지한 바와 같이, 식 I의 화합물은 하나 이상의 추가적 활성 제제와 병용하여, 예컨대 식 I의 화합물과 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예컨대, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴) 및 아스피린, 또는 식 I의 화합물과 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 β 차단제의 병용으로 투여할 수 있다.

추가적으로, 식 I의 화합물의 유효량 및 항고지혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항고콜레스테롤제, 예를 들면 콜레스테를 생합성 억제제, 예컨대, HMG-CoA 리덕타제 억제제; HMG-CoA 신타아제 억제제; 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제; 또는 스쿠알렌 신시타제 억제제(스쿠알렌 신타아제 억제제라고도 함); 아실-코엔자임 A 콜레스테를 아실트랜스페라제 억제제; 프로부콜; 니코틴산 및 그것의 염; CETP 억제제, 예를 들면 토르세트라피브; 콜레스테를 흡수 억제제, 예컨대 아제티미브; PPAR 알파 작용제 또는 부분 작용제; PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 델타 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 알파, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; 듀얼 PPAR 델타, PPAR 감마 작용제 또는 부분 작용제; pan PPAR 작용제 또는 부분 작용제; 니아신나미드; 콜레스테롤 흡수 억제제; 담즙산 격리 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도물질; 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 젬피브로질; 비타민 B₆ 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 비타민 B₁₂; 항산화 비타민; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 혈소판 응집 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제; 아스피린; 펜티라민, β-3 아드레날린 수용체 작용제; 술포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제, 다른 인슐린 분비촉진제, 및 인슐린으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 상기 설명한 치료에 유용한 약학적 조성물 제조를 위해 함께 사용할 수 있다.

추가의 병용 요법의 예는 대사 증후군 조절(또는 대사 증후군 및 그것의 관련 징후, 합병증 및 장애의 치료)에서 볼 수 있으며, 여기서 식 I의 화합물은, 예컨대 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 및/또는 이들 각각의 관련 징후, 합병증 및 장애의 조절 또는 치료에 대해서 상기 논의한 활성 제제와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 할로펜산(halofenic acid), 할로펜산의 에스테르, 또는 또 다른 할로펜산의 프로드러그, 바람직하게는 (-)-(4-클로로페닐)-(3-트리플루오로메틸페녹시)-아세트산 2-아세틸아미노에틸 에스테르와 병용하여 투여할 수 있다.

진단 및/또는 화상화 방법

본 발명의 화합물은 진단 및/또는 화상화의 방법에도 유용하다. 핵자기공명 화상화("MRI"), 양전자 방사 단층 촬영("PET"), 및 단일광자 방출 전산 촬영("SPECT")과 같은 신체에서 제제의 생체분포를 평가하기 위해 많은 직접적인 방법이 이용가능하다. 이들 각 방법은 화합물이 적절한 핵 성질을 갖는 원자를 함유하면 신체 내에서 화합물의 분포를 검출할 수 있다. MRI는 상자성 핵들을 검출하고; PET 및 SPECT는 방사능핵들의 붕괴로부터의 입자의 방출을 검출한다.

대부분의 치료제들은 변형없이 이들 기술에 의해 검출될 수 없다. 따라서, PET를 위해서 적절한 양전자 방출 핵종을 조합하는 것이 필요하다. 치료제를 표지화하는데 적합한 비교적 적은 양전자-방출 동위원소가 있다. 탄소 동위원소, ¹¹C이 PET에 사용되어 왔지만, 20.5분의 짧은 반감기를 갖는다. 따라서, 합성 및 사용을 위한 설비는 통상적으로 전구체 ¹¹C 출발 물질이 발생되는 사이클로트론 근처에 있다. 다른 동위원소들은 더 짧은 반감기를 갖는다. ¹³N는 10분의 반감기를 가지며 ¹⁵O는 더 짧은 2분의 반감기를 갖는다. 그러나 이 둘의 방출은 ¹¹C 보다 더욱 강력하고, PET 연구는 이들 동위원소들로 행하여 졌다(Clinical Positron Emission Tomography, Mosby Year Book, 1992, KF Hubner, et al., Chapter 2 참조). 또 다른 유용한 동위원소, ¹⁸F는 110분의 반감기를 갖는다. 이는 정제를 위해서 그리고 사람 또는 동물 피험체로의 투여를 위해서 방사능표지된 트레이서로의 조합에 충분한 시간을 허용한다. ¹⁸F 표지된 화합물이 글루코스 대사의 연구 및 뇌 활동과 연관된 글루코스 섭취의 국부화에 사용되어 왔다. 예컨대, ¹⁸F-L-플루오로도파 및 다른 도파민 수용체 유사체는 도파민 수용체 분포 맴핑에 사용되어져 왔다.

SPECT 화상화는 고에너지 양자를 방사하는 동위원소 트레이서를 사용한다(γ-방사체). 유용한 동위원소의 범위는 PET 보다 넓지만, SPECT는 낮은 3차원 해상도를 제공한다. 그럼에도, SPECT는 유사체 결합, 위치화 및 소실율에 대한 임상적으로 중요한 정보를 얻는데 널리 사용된다. SPECT 화상화에 유용한 동위원소는 반감기가 13.3시간인 ¹²³I, γ-방사체이다. ¹²³I으로 표지된 화합물은 제조 위치로부터 약 1000마일까지 선적될 수 있거나, 또는 동위원소 자체를 현지 합성을 위해 이송할 수 있다. 동위원소 방출의 85%는 159 KeV 양자이며, 이는 통상 사용되는 SPECT 기계로 용이하게 측정된다. 다른 할로겐 동위원소가 PET 또는 SPECT 화상화를 위해, 또는 종래의 트레이서 표지화를 위해 기능할 수 있다. 이들은 사용가능한 반감기 및 방출 특성을 갖는 ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br를 포함한다. 일반적으로, 상술한 동위원소에 대하여 어떤 할로겐 모이어티를 치환하기 위해서 화학적 수단이 존재한다. 그러므로, 안정한 동위원소 할로겐 동족체를 포함하여 상술한 화합물의 어떤 할로겐화된 동족체의 생화학적 또는 생리학적 활성은 현재 당업자에 의해 사용에 이용가능하다.

본 발명의 내용에서, I형 당뇨병 및 II형 당뇨병으로부터 선택된 질환 또는 상태를 진단하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은

(a) 이러한 질환 또는 상태를 갖거나 또는 그러한 위험에 있는 피험체에 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물의 화상화 양을 투여하는 단계; 및

(b) 피험체를 화상화하여 췌장 베타 세포 또는 소도 내분비 세포의 수, 질량 또는 체적을 결정; 또는 췌장 베타 세포 또는 소도 내분비 세포의 기능을 평가하는 단계를 포함한다.

바람직하게는 화합물은 ¹¹C 또는 ¹⁴C로 표지된다. 다른 바람직한 실시형태에서, 화상화는 PET 또는 SPECT을 통해 행해진다.

키트

또한, 본 발명은 식 I의 화합물의 단위 투약량을 경구 또는 주가사능한 투약형태로 갖는 키트를 제공한다. 단위 투약량을 함유하는 용기에 더하여, II형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상동맥경화증 및 대사 증후군, 및/또는 이들 각각의 관련된 징후, 합병증 및 장애를 치료함에 있어 약물의 사용 및 시행자 이점을 설명하는 정보 사용설명서가 있을 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 투약량은 상기 본원에 설명된 것이다.

상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 대하여, 당업자는 각각의 용도에 대한 바람직한 화합물은 상기 바람직하게 주지된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트를 위한 더 바람직한 화합물은 하기 비제한적 실시예에 제공된다.

실시예

일반적 방법. 수분 및/또는 산소 민감 재료를 수반하는 모든 조작은 미리 건조된 유리기구에서 건조 질소 분위기하에서 행하였다. 달리 설명하지 않는 한, 재료들은 시중에서 이용가능한 공급원으로부터 얻었고 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

Still, Kahn, and Mitra (J. Org. Chem. (1978) 43, 2923)의 프로토콜에 따라 E. Merck 실리카겔 60 (240-400 메쉬)에서 플래시 크로마토그래피를 행하였다. E. Merck로부터 구입한 미리코팅된 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피를 행하였고(실리카겔 60 PF₂₅₄, 0.25 mm), 장파 자외선광에 이어서 적절한 염색 시약으로 스폿을 시각화하였다.

Varian Inova-400 공명 질량분석기로 핵 자기 공명("NMR") 스펙트럼들을 기록하였다. ¹H NMR 화학적 이동이 내부 표준으로서 TMS 또는 잔류 용매 신호 (CHCl₃=δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 사용하여 테트라메틸실란("TMS")으로부터 백만분의 일 (δ) 다운필드로 제시된다. ¹H NMR 정보는 하기 포맷으로 요약된다: 프로톤의 수, 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 커플링 상수(들)(J) Hertz, 및 선택된 경우 위치 할당. 정확한 신호 다중도가 해석되지 않은 경우 접두어 app가 적용되며 br은 해당 신호가 넓다는 것을 나타낸다.

화합물은 ChemBioDraw Ultra Version 11.0을 사용하여 명명하였다.

Phenomenex Luna 5 미크론 C₁₈ 컬럼과 함께 PE SCIEX API 2000 분광계를 사용하여 LCMS 분석을 행하였다.

본 발명의 화합물은 하기 반응 도식의 방법론에 의해 하기 각 실시예에 제공된 특정 시약 및 조건으로 제조할 수 있다.

반응 도식

중간체 1의 제조: 4-(3-메탄술포닐옥시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1: 4-(3-메톡시카르보닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.05 g, 8.23 mmol) 용액에 수소화나트륨 (60%, 0.395 g, 9.88 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20분 동안, 이어서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 8.23 mmol)를 단일 부분으로 첨가하고 70℃에서 40시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 염 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산 및 EtOAc로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.18 (1H, s), 4.40 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.96 (3H, s), 2.82 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.41 (9H, s).

단계 2: 4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (10 mL) 중의 4-(3-에톡시카르보닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 1로부터, 0.64 g, 2.06 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (0.078 g, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 용액을 THF로 희석하고, 0℃로 냉각하고, 1mL 물을 첨가한 다음 1 mL 15% NaOH 및 3 mL 물을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반하였다. 그 다음 MgSO₄를 첨가하고 용액을 15분 동안 추가로 교반하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 MeOH 및 CH₂Cl₂로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.03 (1H, s), 4.79 (2H, d), 4.25 (3H, m), 2.95 (2H, m), 2.58 (1H, t), 2.19 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s).

단계 3: 4-(3-메탄술포닐옥시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

디클로로메탄 (5 mL) 중의 4-(3-히드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (상기 단계 2로부터, 0.181 g, 0.641 mmol) 및 트리에틸아민 (0.134 mL, 0.961 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 (0.055 mL, 0.705 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 연한 노란색 오일로서 원하는 생성물을 산출하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.

중간체 2의 제조: 4-(4-메탄술포닐옥시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

특허 EP1422228 A1에 설명된 바와 같이 아지도트리메틸실란 및 메틸 프로피올레이트로부터 제조할 수 있는 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르로부터 상기 중간체 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 2를 제조하였다.

중간체 3의 제조: 4-(4-메탄술포닐옥시메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

시중에서 이용가능한 에틸 4-피라졸카르복실레이트로부터 상기 중간체 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 3을 제조하였다.

중간체 4의 제조: 4-(3-메탄술포닐옥시메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

시중에서 이용가능한 1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 제조한 1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 상기 중간체 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 4를 제조하였다.

중간체 5의 제조: 4-(5-메탄술포닐옥시메틸-테트라졸-2-일)- 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

시중에서 이용가능한 1H-테트라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르 나트륨 염으로부터 상기 중간체 1에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 5를 제조하였다.

중간체 6의 제조: 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐- 페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-피페리딘 히드로클로라이드

메탄올 (10 mL) 중의 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1 참조, 0.249 g, 2.74 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4N HCl의 10 mL으로 처리하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하여 HCl 염으로서 원하는 생성물을 산출하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.

중간체 7의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 7을 제조하였다.

중간체 8의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 8을 제조하였다.

중간체 9의 제조: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 9를 제조하였다.

중간체 10의 제조: 4-[5-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-테트라졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 10을 제조하였다.

중간체 11의 제조: 4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-피라졸- 1-일]-피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 11을 제조하였다.

중간체 12의 제조: 4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-피라졸-1-일]-피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 12를 제조하였다.

중간체 13의 제조: 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

단계 1: 6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-올

NaN₃ (2.89g, 44 mmol) 및 트리에틸오르소포르메이트 (7.4 ml, 44 mmol)를 시중에서 이용가능한 AcOH (5OmL) 중의 6-아미노-피리딘-3-올 (3.5g, 32 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1-3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc (150 mL)으로 세정하고, 진공에서 건조하였다. 베이지색 고체로서 미정제 생성물을 얻었고 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 5-(프로프-2-이닐옥시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

환류 응축기가 구비된 N₂ 하의 플라스크에 6-테트라졸-1-일-피리딘-3-올 (2.25 g, 13.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8.2 mL)를 첨가하였다. 탄산칼륨 (3.79 g, 27.4 mmol, 2 eq.), 요오드화칼륨 (0.143 g, 0.86 mmol, 0.06 eq.) 및 프로파길 클로라이드 (1.98 mL, 17.9 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 10 mL 물을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하고 물로 세정하고 밤새 건조하였다. 예상된 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.08 (1H, s), 8.36 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.01 (1H, d, J= 9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 5.01 (2H, s), 3.71 (1H, s)

단계 3: (4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트

1:1 tert-부탄올 물 중의 아지도메틸 피발레이트 (4.26 g, 27.1 mmol)의 용액(총 90 mL)에 5-(프로프-2-이닐옥시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (5.45 g, 27.1 mmol), 아스코르브산나트륨 (수중 1M 용액 1.4 mL) 및 황산구리 (수중 1M 용액 1.4 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 예상된 생성물을 산출하였으며, 이것을 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.43-8.41 (2H, m), 8.00 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz), 6.32 (2H, s), 5.38 (2H, s), 1.08 (9H, s).

단계 4: 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

MeOH (60 mL) 및 THF (6 mL) 중의 (4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (10 g, 27.9 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (수중 1M 용액 61.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 염산을 첨가하였다(수중 1M 용액 61.5 mL). 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 예상된 생성물을 산출하였으며, 이것을 후속 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.43-8.41 (2H, m), 8.00 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 3.2, 8.8 Hz), 6.32 (2H, s), 5.38 (2H, s), 1.08 (9H, s).

중간체 14의 정제: 1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-올

WO2008/008887 A2, 실시예 16, 84쪽에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

중간체 15의 제조: 5-((2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 히드로클로라이드

중간체 6에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15를 제조하였다.

중간체 16의 제조: 1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-3-플루오로 페닐)-1H-테트라졸

이 중간체는 상기 중간체 13에 대해 설명한 것과 유사한 방식으로 시중에서 이용가능한 4-아미노-2-플루오로페놀로부터 합성하였다.

중간체 17의 제조: cis-1-(5-에틸피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-올

단계 1: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-온

실시예 9에 설명한 것과 유사한 방식으로 피페리딘-4-온 및 2-클로로-5-에틸피리미딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.

단계 2: cis-1-(5-에틸피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-올

J. Med. Chem. 1998, 41, 2667-2670에 설명된 것과 유사한 방식으로 피페리딘-4-온 및 2-클로로-5-에틸피리미딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다.

중간체 18의 제조: cis-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트

J. Med. Chem. 1998, 41, 2667- 2670에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.

중간체 19의 제조: trans-3-플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1- 일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 19를 제조하였다.

중간체 20의 제조: 1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올

N,N 디메틸포름아미드 (150 mL) 중의 4-히드록시피페리딘 (6.18 g, 61 mmol) 및 탄산칼륨 (11.0 g, 80 mmol)의 용액에 2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (12.3 g, 54 mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 300 mL 물을 첨가하고 불균일 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과하고 물로 세정하여 원하는 생성물을 산출하였다.

중간체 21의 정제: 5-((2-(3-메틸피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

상기 중간체 6에 설명된 것과 유사한 방식으로 4개의 입체이성질체의 혼합물로 중간체 21을 제조하였다.

중간체 22의 제조: 1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-올

중간체 20에 설명된 것과 유사한 방식으로 2,5-디클로로피리미딘 및 4-히드록시피페리딘으로부터 중간체 22를 제조하였다.

중간체 23의 제조: 1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트

중간체 1, 단계 3에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 22로부터 중간체 23을 제조하였다.

중간체 24의 제조: (2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트

1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (중간체 23) 및 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (특허 EP1422228 A1에 설명된 바와 같이 아지도트리메틸실란 및 메틸 프로피올레이트로부터 제조)로부터 중간체 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 24를 제조하였다.

중간체 25의 제조: 1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트

중간체 1, 단계 3에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 20으로부터 중간체 25를 제조하였다.

중간체 26의 제조: (2-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트

1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (중간체 25) 및 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (특허 EP1422228 A1에 설명된 아지도트리메틸실란 및 메틸 프로피올레이트로부터 제조)로부터 중간체 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 26을 제조하였다.

중간체 27의 제조: (2-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올

1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (중간체 25) 및 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (특허 EP1422228 A1에 설명된 바와 같이 아지도트리메틸실란 및 메틸 프로피올레이트로부터 제조)로부터 중간체 1에서 단계 2를 통해 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 27을 제조하였다.

중간체 28의 제조: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올

중간체 20에 설명된 것과 유사한 방식으로 2-클로로-5-에틸피리미딘 및 4- 히드록시피페리딘으로부터 중간체 28을 제조하였다.

중간체 29의 제조: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트

중간체 1, 단계 3에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 28로부터 중간체 29를 제조하였다.

중간체 30의 제조: (2-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트

1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트 (중간체 29) 및 1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (특허 EP1422228 A1에 설명된 바와 같이 아지도트리메틸실란 및 메틸 프로피올레이트로부터 제조)로부터 중간체 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 30을 제조하였다.

중간체 31의 제조: 4-(3-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로라이드

중간체 6에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 31을 제조하였다.

실시예 1

4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-(3-메탄술포닐옥시메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1, 0.222 g, 0.641 mmol), 2-플루오로-4-메탄술포닐-페놀 (0.122 g, 0.641 mmol) 및 CsCO₃ (0.250 g, 0.769 mmol)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카겔 상에서 헥산 및 EtOAc로 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.15 (1H, s), 7.62 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.25 (3H, m), 3.05 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.43 (9H, s).

실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 해당 페놀을 가지고 중간체 2-5 중 하나로부터 실시예 2-8의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 2

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

실시예 3

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

실시예 4

4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

실시예 5

4-[5-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-테트라졸-2-일]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

실시예 6

4-[3-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

실시예 7

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

실시예 8

4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert - 부틸 에스테르

실시예 9

5-에틸-2-{4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]- 피페리딘-1-일}-피리미딘

디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 4-[3-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-피페리딘 히드로클로라이드 염 (중간체 6, 0.1OOg, 0.256 mmol), 탄산칼륨 (0.106g, 0.768 mmol) 및 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (0.062 mL, 0.512 mmol)의 혼합물 90℃에서 4시간 동안 또는 출발 물질이 소비될 때 까지 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(1:1 Hex/EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.22 (2H, s), 8.17 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.38 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.92 (2H, d), 4.47 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.48 (2H, q), 2.27 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.20 (3H, t).

해당 치환된 2-플루오로피리미딘, 2-클로로피리미딘, 2-브로모피리미딘, 2-요오드피리미딘, 2-(메틸술피닐)피리미딘 또는 2-(메틸술포닐)피리미딘을 가지고 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 7-12 중 하나로부터 실시예 10-20의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 10

5-에틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]- 피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 11

5-부틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]- 피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 12

5-에틸-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 13

5-클로로-2-{4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 14

2-{4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3] 트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-트리플루오로메틸-피리미딘

실시예 15

2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5- 트리플루오로메틸-피리미딘

실시예 16

5-클로로-2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 17

5-클로로-2-{4-[5-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시메틸)-테트라졸-2-일]- 피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 18

2-(4-(4-((4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘

실시예 19

5-에틸-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

실시예 20

2-{4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5- 메틸-피리미딘

실시예 21

4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

단계 1: 1-메탄술포닐-4-프로프-2-이닐옥시-벤젠의 제조

4-메틸술포닐-페놀, 프로파길 브로마이드 및 K₂CO₃의 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 고체 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 엷은 노란색 고체로서 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.9 (2H, d), 7.12 (2H, d), 4.79 (2H, d),3.05 (3H, s), 2.58 (1H, t).

단계 2: 4-아지도-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

DMF 중의 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 아지드화나트륨의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하고 물 및 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 엷은 노란색 오일로서 원하는 생성물을 산출하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.9 (2H, d), 7.12 (2H, d), 4.79 (2H, d), 3.05 (3H, s), 2.58 9(1H, t).

단계 3: 4-[4-(4-메탄술포닐-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

4-아지도-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 eq) 및 1-메탄술포닐-4-프로프-2-이닐옥시-벤젠 (1 eq)을 H₂O/t-BuOH (1:1)에 현탁하였다. 아스코르브산나트륨(0.1 eq)을 첨가하고 이어서 CuSO₄·5H₂O (0.01 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.88 (2H, d), 7.67 (1H, s), 7.14 (2H, d), 5.29 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.28 92H, m), 3.05 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.48 (9H, s).

실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 해당 치환된 2-메탄술포닐-피리미딘 또는 2-요오드피리미딘을 가지고 중간체 15로부터 실시예 22-23의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 22

2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5- 트리플루오로메틸-피리미딘

실시예 23

5-클로로-2-{4-[4-(6-테트라졸-1-일-피리딘-3-일옥시메틸)-[1,2,3] 트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

치환된 2-클로로피리미딘 대신에 치환된 5-클로로-옥사디아졸을 사용하여 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 24-28에 열거된 화합물을 합성하였다.

실시예 24

1-[3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일- 페녹시메틸)-[1,2,3] 트리아졸-2-일]-피페리딘

실시예 25

1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3] 트리아졸-2-일]-피페리딘

실시예 26

4-[4-(2-플루오로-4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-[1,2,3] 트리아졸-2-일]-1-(3-이소프로필-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-피페리딘

실시예 27

5-{2-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시}-2-테트라졸-1-일-피리딘

실시예 28

5-(2-{1-[3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-4-일}-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시)-2-테트라졸-1-일-피리딘

실시예 29

5-{2-[1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시}-2-테트라졸-1-일-피리딘

THF (4 mL) 중의 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (0.500 g, 2.05 mmol) (중간체 13)의 용액에 4-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥사놀 (중간체 14), 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.05 g, 3.07 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.603 mL, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 현탁물을 16시간 동안 교반하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 실리카겔(1:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 예상된 생성물을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.45 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.34 (2H, m), 2.27 (4H, m), 1.89 (1H, m).

실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 해당 치환된 2-플루오로피리미딘, 2-클로로피리미딘, 2-브로모피리미딘, 2-요오드피리미딘, 2-(메틸술피닐)피리미딘 또는 2-(메틸술포닐)피리미딘을 가지고 중간체 6-12, 15 또는 19 중 하나로부터 실시예 30-34의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 30

5-플루오로-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

실시예 31

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-플루오로피리미딘

실시예 32

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘

실시예 33

5-클로로-2-(( trans )-3-플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

실시예 34

2-(( trans )-3-플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3- 트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

실시예 35

이소프로필 4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 5-((2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (중간체 15) (0.300 g, 0.917 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.169 mL, 1.22 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (1.10 mL, 톨루엔 중 1M 용액, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(1:1 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 예상된 생성물을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.45 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.95 (1H, m), 4.64 (1H, m), 4.22 (1H, m), 2.21 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.26 (6H, d).

실시예 36

이소프로필 4-(4-((2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

4-[4-(2-플루오로-4-메탄술포닐- 페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘 (중간체 7) 및 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 35에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.66 (3H, m), 7.27 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.63 (1H, m), 4.20 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.25 (6H, d).

실시예 37

이소프로필 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-테트라졸 (중간체 8) 및 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 35에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.43 (1H, m), 7.31 (1H, t), 5.3 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.63 (1H, m), 4.2 (2H, br), 3.03 (2H, m), 2.15 (4H, m), 1.26 (6H, d).

실시예 38

5-에틸-2-(( trans )-3-플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H- 1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-테트라졸 (중간체 16) 및 cis-1-(5-에틸피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-올 (중간체 17)을 사용하여 실시예 29에 설명한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.92 (1H, s), 8.21 (2H, s), 7.76 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.26 (1H, m), 5.31 (2H, s), 5.17 (1H, m), 5.03 (1H, m), 4.83 (2H, m), 3.11 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.22 (2H, m), 1.22 (3H, t).

실시예 39

5-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘- 1-일술포닐)-2,4-디메틸티아졸

5-((2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H- 테트라졸-1-일)피리딘 히드로클로라이드 (중간체 15, 0.050 g, 0.153 mmol), 디클로로메탄 (1.5 mL) 및 트리에틸 아민 (0.043 mL, 0.306 mmol)의 용액에 2,4- 디메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드 (0.049 g, 0.229 mmol)를 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.01 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 5.34 (2H, s), 4.66 (1H, m), 3.69 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.02 (2H, m).

실시예 40

5-((2-(1-(1H-이미다졸-4-일술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에서 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 1H-이미다졸-4- 술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.89 (1H, bs), 10.07 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.79, (1H, dd), 5.32 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.62 (2H, m), 2.77 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.95 (2H, M).

실시예 41

5-((2-(1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 시클로프로판술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.45 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.62 (1H, m), 3.87 (2H, m), 3.12 (2H, m) 2.31 (5H, m), 1.86 (2H, m), 1.02 (2H, m).

실시예 42

5-((2-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 1-메틸-1-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.87 (1H, dd), 7.82 (2H, s), 5.34 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.36 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.00 (2H, m).

실시예 43

4-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일술포닐)-3,5-디메틸이속사졸

실시예 39에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.34 (2H, s), 4.65 (1H, m), 3.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.00 (2H, m).

실시예 44

5-((2-(1-(시클로헥실술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 시클로헥산술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.08 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 3.52 (2H, s), 4.74 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3.11 (3H, m) 2.51 (1H, m), 2.17 (2H, m) 1.92 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.23 (7H, m).

실시예 45

5-((2-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 이소프로필술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.08 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.35 (2H, s), 4.75 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.20 (6H, d).

실시예 46

5-((2-(1-(부틸술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에 설명한 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 1-부탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.08 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.36 (2H, s), 4.71 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.01 (4H, m), 2.2 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.89 (3H, t).

실시예 47

5-((2-(1-(벤질술포닐)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘

실시예 39에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15 및 페닐메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 7.36 (5H, m), 5.35 (2H, s), 4.68 (1H, m), 4.43 (2H, s) 3.54 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.91 (2H, m).

실시예 48

2-(4-(4-((2-메틸피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

단계 1: 2-메틸-3-(프로프-2-이닐옥시)피리딘

중간체 13, 단계 2에 설명된 것과 유사한 방식으로 3-히드록시-2-메틸피리딘 및 프로파길 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.

단계 2: (5-((2-메틸피리딘-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트

중간체 13, 단계 3에 설명된 것과 유사한 방식으로 2-메틸-3-(프로프-2-이닐옥시)피리딘 및 아지도메틸 피발레이트를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.

단계 3: 3-((1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)-2-메틸피리딘

중간체 13, 단계 4에 설명된 것과 동일한 방식으로 (5-((2-메틸피리딘-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 및 수산화나트륨을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.

단계 4: 2-(4-(4-((2-메틸피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

THF (2 mL) 중의 3-((1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)-2-메틸피리딘 (0.20 g, 1.05 mmol)의 용액에 0℃에서 1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올 (0.391 g, 1.58 mmol) (중간체 20), 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (0.527 g, 1.58 mmol) 및 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (0.363, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온한 다음 THF로 세정한 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 진공에서 농축하고 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.71 (2H, s), 8.00 (1H, dd), 7.89 (1H, s), 7.47 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 5.18 (2H, s), 4.90 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.31 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.19 (2H, m), 1.92 (2H, m).

실시예 49

( trans )- tert -부틸 3-플루오로-4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 29에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 18 및 중간체 16을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.98 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.43 (1H, m), 7.26 (1H, t), 5.29(2H, s), 4.94 (1H, m), 4.7 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.1 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.45 (9H, s).

실시예 50

tert -부틸 4-(2-(4-(-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트

DMF (1OmL)에 용해된 5-((2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (225 mg, 0.688 mmol) (중간체 15)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4 eq.) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2 eq.)를 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반하고 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 (1.5 eq.)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.34 (2H, s), 4.78 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.85-3.94 (3H, m), 3.21 (1H, m), 2.64-2.82 (3H, m), 2.27 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.86 (3H, m), 1.60 (2H, d), 1.35 (9H, s), 1.99 (2H, m).

실시예 51

1-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-(피페리딘-4-일)에타논 히드로클로라이드

0℃로 냉각된 디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 염산(1,4-디옥산 중 4M, 5 eq.)을 적하 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하여 원하는 HCl 염을 산출하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.06 (1H, s), 8.78 (1H, br), 8.40 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.87 (1H, dd), 5.35 (2H, s), 4.79 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.20 (3H, m), 2.83 (2H, m), 2.31 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.77 (3H, m), 1.32 (2H, m).

실시예 52

메틸 2-(2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)아세테이트

DMF (5 mL) 중의 5-((2-(피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (85 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3 eq.) 및 메틸 2-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)아세테이트 (2 eq.)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였고, 에틸 아세테이트 및 물로 분획되었다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.02 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.78 (3H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.20 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.17 (2H, m).

실시예 53

(S)- tert -부틸 1-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트

상기 실시예 50과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.45 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.52 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.71 (2H, m), 4.41-4.67 (1H, m), 4.04 (1H, m), 2.97-3.40 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.32 (3H, m).

실시예 54

실시예 50에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.52 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.71 (2H, m), 4.45 (1H, m), 3.99 (1H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 2.19 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.32 (3H, m).

실시예 55

(S)-1-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-아미노프로판-1-온 히드로클로라이드

(S)-tert-부틸 1-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (실시예 54)로부터 실시예 51에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 398.6).

실시예 56

(S)- tert -부틸 4-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트

실시예 50에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.08 (1H, m), 6.90 (1H, m), 5.58 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.71 (1H, m), 4.54 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.96 (3H, m), 2.60 (2H, m), 2.11-2.27 (4H, m), 1.37 (9H, s).

실시예 57

(S)-1-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 히드로클로라이드

(S)-tert-부틸 4-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트 (실시예 56)로부터 실시예 51에 설명한 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 542.6).

실시예 58

에틸 4-(2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)부타노에이트

실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 중간체 15로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (발견된 ES⁺-MS: 520.0).

실시예 59

( trans )-1- tert -부틸 2-메틸 4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H- 1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1,2-디카르복실레이트

THF (2OmL)에 용해된 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (600 mg, 2.45 mmol), 트리페닐포스핀 (1.5 eq.) 및 (2R,4S)-N-Boc-4- 히드록시피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.5 eq.)의 용액에 0℃에서 THF (5 mL) 중의 디-tert부틸아조디카르복실레이트 (1.5eq.)의 용액을 적하 첨가하였다. 반응을 실온으로 밤새 가온하고 진공에서 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 정제하여 원하는 생성물을 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.99-5.19 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.11-4.31 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.04-3.24 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.18-2.32 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.50 (9H, s). 발견된 ES⁺-MS: 486.1.

실시예 60

에틸 4-(2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트

상기 실시예 52에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.45 (1H, s), 8.86 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.92 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.35 (2H, q), 3.31 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.37 (3H, t). LCMS: (발견된 ES+-MS: 478.2).

실시예 61

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)(모르폴리노)메테논

단계 1: 2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산의 제조

에틸 4-(2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.8g, 0.00167mol) (실시예 60)를 MeOH (2OmL)에 용해하였다. NaOH 수용액(10eq., 40 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 나머지 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, pH가 2-3에 도달할 때 까지 농축 HCl을 첨가하였다. 수용액을 DCM으로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 산출하였다.

단계 2: 2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)(모르폴리노)메타논의 제조

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (단계 1)으로부터 상기 실시예 50에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.46 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.82 (3H, m), 3.72 (8H, m), 3.28 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.23 (2H, m). LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 519.0).

실시예 62

(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)(5-브로모피리미딘-2-일)메타논

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (실시예 61, 단계 1)으로부터 상기 실시예 50에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: (발견된 ES+-MS: 512.0 및 514.0).

실시예 63

tert -부틸 4-(4-((6(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)옥타히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트

실시예 59에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.44 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.93 (1H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.50-1.74 (3H, m), 1.50 (9H, s), 1.08-1.34 (3H, m), 0.49 (1H, m).

실시예 64

2-(4-(4-((2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

중간체 26 및 2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-올로부터 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.08 (1H, s), 8.50 (2H, s), 8.06 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.40 (1H, d), 5.21 (2H, s), 4.87-4.79 (3H, m), 3.31 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.29 (2H, m), 2.17 (2H, m). LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 487.1).

실시예 65

5-에틸-2-(4-(4-((2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3- 트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

중간체 30 및 2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-올로부터 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.07 (1H, s), 8.20 (2H, s), 8.05 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.40 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.79-4.71 (3H, m), 3.18 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.21 (2H, m), 1.20 (3H, m). LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 446.8).

실시예 66

5-에틸-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-3-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

단계 1: 에틸 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카르복실레이트

에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄술포네이트를 사용하여 중간체 1, 단계 1에 설명한 것과 유사한 방식으로 화합물을 합성하였다. 반응은 두개의 레지오이성질체, 에틸 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 산출하였으며, 이것은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 분리되었다.

단계 2: (1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올

에틸 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 수소화붕소나트륨을 사용하여 Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 29, 341에 설명된 것과 유사한 방식으로 화합물을 합성하였다.

단계 3: (1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸 메탄술포네이트

(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올을 사용하여 중간체 1, 단계 3에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 4: 5-에틸-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-3- (트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 및 2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페놀을 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.99 (1H, s), 8.15 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.17 (1H, m), 5.13 (2H, s), 4.86 (2H, m), 4.42 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.44 (2H, q), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.16 (3H, t).

실시예 67

5-에틸-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 및 2-플루오로-4-(메틸술포닐)페놀을 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.25 (2H, s), 8.17 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.52 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.90 (2H, m), 4.65 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.05 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.20 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.18 (3H, t).

실시예 68

5-에틸-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

단계 1: 에틸 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카르복실레이트

실시예 66, 단계 1에서 표제 화합물을 얻었다.

단계 2: (1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-일)메탄올

에틸 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 수소화붕소나트륨을 사용하여 실시예 66, 단계 2에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 3: 2-(4-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘

디클로로메탄 (3 mL) 중의 (1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-4-일)메탄올 (0.13 g, 0.366 mmol)의 용액에 염화티오닐 (1.2 mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시키고 미정제 생성물을 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 5-에틸-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-5- (트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

2-(4-(4-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘 및 2-플루오로-4-(1H- 테트라졸-1-일)페놀을 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.95 (1H, s), 8.18 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.52 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.16 (2H, s), 4.92 (2H, m), 4.50 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.22 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.19 (3H, t).

실시예 69

5-클로로-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)피리미딘

단계 1: tert-부틸 4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

메탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.94 g, 4.41 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.22 g, 5.73 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가한 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 수성상을 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 원하는 생성물을 산출하였으며, 이것을 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: tert-부틸 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 4-히드록시-2- 메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-테트라졸 (중간체 16)로부터 실시예 48, 단계 4에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.

단계 3: 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드

tert-부틸 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 6에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.

단계 4: 5-클로로-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)피리미딘

4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드 및 6-클로로-2-요오드피리미딘으로부터 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.

실시예 70

2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피페리딘 히드로클로라이드 및 2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘으로부터 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다.

실시예 71

exo -3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로 [3.2.1] 옥탄

단계 1: 8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온

2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 및 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온으로부터 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 2: endo-8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올

8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온으로부터 실시예 69, 단계 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하여 endo 및 exo 8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 산출하였다. 두개의 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상에서 분리하였다.

단계 3: exo-3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄

8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 및 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (중간체 13)으로부터 실시예 48, 단계 4에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.42 (1H, s), 8.51 (2H, s), 8.23 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.54 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.15 (1H, m), 5.00 (2H, s), 2.40-1.90 (8H, m).

실시예 72

endo - tert -부틸 3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트

단계 1: tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트

8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 히드로클로라이드 및 디-tert-부틸 디카르보네이트로부터 Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 10872-10874에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 2: exo-tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트

tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로부터 실시예 69, 단계 2에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 3: endo-tert-부틸 3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H- 1,2,3-트리아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트

exo-tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (중간체 13)으로부터 실시예 48, 단계 4에 설명된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.46 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 5.33 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.26 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.38 (2H, m).

실시예 73

exo - tert -부틸 3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트

endo-tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-2-(1H-테트라졸-1-일)피리딘 (중간체 13)으로부터 실시예 48, 단계 4에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.48 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.63 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.02 (1H, m), 4.39 (2H, m), 2.40-1.85 (8H, m), 1.51 (9H, s).

실시예 74

endo -3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-(5- 플루오로피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄

단계 1: endo-3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드

endo-tert-부틸 3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 디옥산 중의 4N 염산으로부터 중간체 6에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.

단계 2: endo-3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄

endo-3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘으로부터 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.45 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.03 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 5.33 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.57 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.49 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.55 (2H, m).

실시예 75

exo -3-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-8-(5- 플루오로피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄

실시예 74에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.45 (1H, s), 8.24 (3H, m), 8.01 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.56 (1H, m), 5.23 (2H, s), 5.14 (1H, m), 4.85 (2H, m), 2.40-1.95 (8H, m).

실시예 76

알릴 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 8 및 알릴 클로로포르메이트로부터 Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4983-4994에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.95 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.32 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.40-5.20 (4H, m), 4.64 (3H, m), 4.23 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.14 (4H, m).

실시예 77

알릴 4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 15 및 알릴 클로로포르메이트로부터 Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4983-4994에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.46 (1H, s), 8.28 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.40-5.20 (4H, m), 4.64 (3H, m), 4.24 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.16 (4H, m).

중간체 15로부터 해당 2-플루오로피리미딘, 2-클로로피리미딘, 2-브로모피리미딘, 2-요오드피리미딘, 2-(메틸술피닐)피리미딘, 2-(메틸술포닐)피리미딘 또는 2-클로로티아졸을 가지고 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 78-82의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 78

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-펜틸피리미딘

실시예 79

메틸 2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트

실시예 80

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시페닐)피리미딘

실시예 81

에틸 2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트

실시예 82

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘

실시예 83

tert -부틸 4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3- 메틸피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 13 및 tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로부터 실시예 69에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다. LCMS (발견된 ES⁺-MS: 464 (M+Na), 442 (M+H))에 의해 특징화됨.

중간체 21로부터 해당 치환된 2-플루오로피리미딘, 2-클로로피리미딘, 2-브로모피리미딘, 2-요오드피리미딘, 2-(메틸술피닐)피리미딘, 2-(메틸술포닐)피리미딘 또는 2-클로로티아졸로부터 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 84-87의 화합물을 제조하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 84

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘

화합물은 4개의 입체이성질체로서 분리되었다. LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 488).

실시예 85

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘

화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다. LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 448).

실시예 86

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리미딘

화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다. LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 434).

실시예 87

2-(4-(4-((6-(1H-테트라졸-1-일)피리딘-3-일옥시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘

화합물은 4개의 입체이성질체의 혼합물로서 분리되었다. LCMS: (발견된 ES⁺-MS: 454).

(2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 24) 및 해당 페놀, 피라졸-3-올 또는 티아졸-2-올로부터 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 88-98의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 88

2-(4-(4-((4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 클로로피리미딘

실시예 89

5-클로로-2-(4-(4-((2-메틸-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

실시예 90

2-((2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-5- 메틸-4-(피리딘-3-일)티아졸

실시예 91

2-((2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)-5- 메틸-4-(피리딘-4-일)티아졸

표제 화합물을 TFA 염으로서 분리하였다.

실시예 92

2-(4-(4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘

실시예 93

2-(4-(4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘

실시예 94

2-(4-(4-((4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 클로로피리미딘

실시예 95

5-클로로-2-(4-(4-((4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘- 1-일)피리미딘

실시예 96

5-클로로-2-{4-[4-(2-[l,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 97

5-클로로-2-{4-[4-(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일옥시메틸)- [1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘

실시예 98

5-클로로-2-{4-[4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시메틸)-[1,2,3]트리아졸-2-일]-피페리딘-1-일}- 피리미딘

실시예 99

1-(4-{2-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시}-페닐)-피롤린-2-온

1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-온 및 중간체 26으로부터 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.71 (2H, s), 7.86 (1H, s), 7.53(2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (2H , d, J=8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.93-4.86 (1H, m), 4.70-4.67 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.36-3.31(2H, m), 2.43 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.23-2.20 (2H, m), 2.06-1.87 (4H, m).

실시예 100

2-[4-(4-벤질옥시메틸-[1,2,3]트리아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-트리플루오로메틸-피리미딘의 합성

(2-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (중간체 27) 및 벤질알콜로부터 실시예 29에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.50 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.36-7.30(5H, m), 4.86-4.82 (2H, m), 4.79-4.72 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.33-3.26(2H, m), 2.30-2.16 (4H, m).

중간체 7 또는 8 중 하나로부터 해당 클로로포르메이트를 가지고 실시예 35에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 101-104의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 101

이소부틸 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 102

벤질 4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 103

이소부틸 4-(4-((2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 104

벤질 4-(4-((2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

중간체 7 또는 8 중 하나로부터 해당 치환된 2-플루오로피리미딘, 2-클로로피리미딘, 2-브로모피리미딘, 2-요오드피리미딘, 2-(메틸술피닐)피리미딘 또는 2-(메틸술포닐)피리미딘을 가지고 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 105-107의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 105

에틸 2-(4-(4-((2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트

실시예 106

에틸 2-(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트

실시예 107

5-플루오로-2-(4-(4-((2-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

중간체 8 및 해당 카르복실산으로부터 실시예 50에 설명된 것과 유사한 방식으로 실시예 108-112의 화합물을 합성하였다. 유기 합성 분야의 숙련자는 용매(DMF, CH₃CN), 온도, 염기(NEt₃, ⁱ Pr₂NEt, K₂CO₃, NaHCO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃) 및 농도와 같은 조건을 통상의 실험을 통해 수율을 최적화하도록 선택할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가적으로, 유기 합성 분야에 잘 알려진 대안적인 커플링 방법을 사용할 수 있다.

실시예 108

(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)(피리딘-2-일)메타논

실시예 109

(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘- 1-일)(6-히드록시피리딘-2-일)메타논

실시예 110

(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시피리딘-2-일)메타논

실시예 111

(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)(3-메틸피리딘-2-일)메타논

실시예 112

(4-(4-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피페리딘-1-일)(피리딘-3-일)메타논

실시예 113

5-에틸-2-(4-(3-((2-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘

중간체 31 및 2-클로로-5-에틸피리미딘을 사용하여 실시예 9에 설명된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.19 (2H, s), 7.41 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.26 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.86 (2H, m), 4.37 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.20 (3H, t).

생물학적 실시예 1

cAMP의 자극

IC-GPCR2 안정한 셀라인의 발생

본 발명의 화합물을 IC-GPCR2의 작용을 입증하는 분석으로 평가하였다. 이 분석은 하기와 같이 발생되는 IC-GPCR-2를 발현하는 안정한 셀라인을 사용하여 전개되었다. 제조자의 지시에 따라 게이트웨이 클로닝 시스템(invitrogen)을 사용하여 IC-GPCR2 (Seq. ID No. 1)를 게이트웨이 pDEST 40벡터(Invitrogen)로 복제하였다. Transit-CHO 트랜스펙션 키트(Mirus)를 사용하여 이 구조체 8ug으로 CHO 세포 (공급원)의 10cm 플레이트를 트랜스펙션함으로써 안정한 셀라인을 발생시켰다. 트랜스펙션 전일에 3,000,000 세포/플레이트의 밀도로 CHO 세포를 플레이팅하였다. 500ug/ml로 항생물질 G418을 사용하여 클론을 선택하였다. 23개 클론을 선별하여 IC-GPCR2 작용제(Arena 51)에 대한 반응으로 세포내 cAMP 수준 변화를 측정하여 수용체의 발현을 분석하였다.

IC-GPCR2 작용제에 대한 반응으로 cAMP 활성을 측정하기 위해서, 96 웰 플레이트에 웰 당 17500 세포로 클론을 플레이팅하였다. 플레이팅 다음 날, 세포를 0.04% DMSO와 함께 Ham's F12 배지(Gibco)에서 30분 동안 1OuM로 IC-CPCR2 작용제와 함께 인큐베이션하였다. Cis Bio (Bedford, MA)로부터의 cAMP 다이나믹 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 cAMP를 측정하였다. 간단히 말해서, 세포를 용해하고, D2 표지된 cAMP 및 유로퓸 크립테이트 표지된 항 cAMP 항체를 사용하여 경쟁적 면역분석법에 의해 cAMP 수준을 측정하였다. 매우 근접했을 때, D2 및 유로퓸 크립테이트는 형광 공명 에너지 전이(FRET)를 겪으며, 형광비(665 nm/620 nm)로서 측정된다. 세포 용해물 내의 미표지된 cAMP은 유로퓸 크립테이트 표지된 항체에 대하여 D2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. 얻어진 FRET 신호 감소는 세포내 cAMP 수준에 해당한다. 형광은 BMG Labtech PHERAstar, 소프트웨어 버전 1.50으로 판독하였다.

스크리닝 분석을 위해 IC-GPCR2 작용제에 대하여 가장 큰 반응을 한 클론을 선택하였다.

화합물의 활성의 결정

화합물을 100% DMSO에 1OuM 농도로 용해하여 스톡 용액을 제공하였다. IC-GPCR2에 대한 활성을 결정하기 위해서, 화합물을 0.00003 내지 10 마이크로몰 범위의 6-8 농도로, 96 웰 플레이트에서, 50ul Hams F12 배지에서 30분 동안 세포를 안정적으로 발현하는 IC-GPCR2와 인큐베이션하였다(상술함). 분석을 실행하기 하루 전에 웰 당 17500 세포로 세포를 플레이팅하였다. 모든 화합물을 모체 CHO 세포에 대하여 스크리닝하였다. Cis Bio (Bedford, MA)로부터의 cAMP 다이나믹 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 cAMP를 측정하였다. 간단히 말해서, 세포를 용해하고, D2 표지된 cAMP 및 유로퓸 크립테이트 표지된 항 cAMP 항체를 사용하여 경쟁적 면역분석법에 의해 cAMP 수준을 측정하였다. 매우 근접했을 때, D2 및 유로퓸 크립테이트는 형광 공명 에너지 전이(FRET)를 겪으며, 형광비(665 nm/620 nm)로서 측정된다. 세포 용해물 내의 미표지된 cAMP은 유로퓸 크립테이트 표지된 항체에 대하여 D2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. 얻어진 FRET 신호 감소는 세포내 cAMP 수준에 해당한다.

테스트한 화합물의 활성 퍼센트를 결정하기 위해서, 특정 농도에서 얻어진 FRET 신호값을 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘에 대하여 얻어진 최대 FRET 신호값과 비교한다. 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 최대 활성을 100% 활성으로서 설계한다. 통상적으로, 분석에서 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 농도는 약 0.1μM이었다. 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 합성은 공동 소유의 계류중인 미국 특허 출원 제11/964,461에 개시되며, 이것은 본원에 참조로 포함된다. 테스트한 화합물의 활성을 하기 표 1에 나타내며 3 μM에서의 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 최대 활성과 비교하여 3 μM 화합물에서의 활성 %로서 표시된다. 테스트한 실시예 39, 42, 43, 53, 79, 및 97은 3 μM에서 테스트했을 때 활성을 나타내지 않았지만 더 높은 농도에서 활성을 갖는 것으로 생각되므로 표 1에 포함되지 않는다.

생물학적 실시예 2

인슐린 분비 (소도 관류)

소도로부터 인슐린 분비에 대한 IC-GPCR2 작용제의 효과를 결정하기 위해서, Sprague Dawley 래트로부터 소도를 분리하였다. 200-25Og Sprague Dawley 래트(Charles River 연구실)는 통상의 정상식(chow)을 유지하였다(Purina 5001). 절차 전에, 펜토바르비탈 200mg/kg의 복강내 주사로 래트를 마취하였다. 십이지장으로 들어가는 담관을 클램핑한 다음 간과 췌장 사이의 담관에 카테터를 위치시켰다. 카테터를 통해 췌장에 0.1% 글루코스 및 0.02% BSA로 보충된 HBSS 완충액(Biowhitaker) 중의 0.75mg/ml 콜라게나아제 P (Roche)의 용액을 주입하였다. 그 다음 래트로부터 췌장을 절제하고 37℃ 워터배스 내의 5ml 콜라게나아제 P 용액에 8분 동안 두었다. 8분 후 분해된 췌장을 30초 동안 수동으로 격렬하게 흔들었다. 얻어진 분해물을 HBSS 완충액에서 4회 세정한 다음, 불연속 피콜 구배에 적용하였다. 구배를 만들기 위해서, 분해물을 15ml 튜브에서 7.5ml 피콜 DL400 용액(Sigma) 밀도 1.108로 재현탁하였다. 그 다음 감소한 밀도(1.096, 1.069, 1.037)의 피콜 용액의 3개 2ml 층을 튜브에 첨가하여 밀도 구배를 생성하였다. 구배를 15분 동안 1500rpm로 원심분리한 후, 소도를 상부 2층으로부터 선별하였다. 소도를 HBSS 완충액에서 4회 세정한 다음, 1% 우태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)에서 배양하였다. 다음날, 25 사이즈-매치된 소도를 관류 챔버에 놓고, Cellex Acu-sys S 관류 배양 시스템을 사용하여 크렙스 링거 완충액(KRB; 119mM NaCl, 4.7mM KCl, 25mM NaHCO₃, 2.5mM CaCl₂, 1.2 mM MgSO₄, 1.2mM KH₂PO₄)에 1 ml/분의 속도로 노출하였다. 소도를 1uM IC-GPCR2 작용제 또는 비히클(DMSO) 존재하에서, 2mM 글루코스를 함유하는 KRB에 30분 동안, 그 다음 16mM 글루코스를 함유하는 완충액에 30분 동안 노출한 다음, 추가 30분 동안 2mM 글루코스로 되돌렸다. 분취기를 사용하여 1분 간격으로 관류액을 수집하고, ELISA 키트 (Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit, ALPCO)를 사용하여 인슐린에 대하여 분석하였다. 글루코스에 반응한 인슐린 분비율을 시간에 대하여 플롯하였고, 곡선의 AUC를 결정하여 30분 관류 동안 16mM 글루코스에 대한 인슐린 분비 반응을 칭량하였다. 처리된 소도와 미처리된 소도 사이의 AUC 차의 통계적 유의성을 해당 스튜던트 티-테스트에 의해 결정하였다.

생물학적 실시예 3

경구 글루코스 내성

8-10주된 수컷 C57/6J 마우스(Harlan)는 통상의 정상식을 유지하였다(Purina 5001). 실험 당일 마우스를 6시간 동안 절식시킨 다음, 그룹(n=8)으로 임의선택하여 3-30mg/kg 범위 투약량의 테스트 IC-GPCR2 작용제 또는 비히클(1% CMC, 2% TWEEN 80)를 투여하였다. 위관 영양법을 통해 10ml/kg으로 경구로 화합물을 송달하였다. 화합물 투여 전에 0시에서 글루코미터(Ascensia Elite XL, Bayer)를 사용하여 혈중 글루코스 수준을 측정하였다. 30분 후 혈중 글루코스을 다시 측정한 다음 마우스에 2g/kg 글루코스를 10ml/kg으로 경구로 투여하였다. 글루코미터(Ascensia Elite XL, Bayer)로 글루코스 투여 15, 30, 60, 90 및 120분 후에 혈중 글루코스 측정값을 얻었다.

글루코스 수준을 시간에 대하여 플롯하고, 글루코스 일탈(excursion)의 곡선(AUC) 아래의 증분 면적을 O시로부터 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 결정하였다. Tukey's 박스 플롯 이상치를 사용하여 이상치를 제외하였고, 화합물 처리와 비히클 사이의 AUC 차의 통계적 유의성을 비모수 Kruska1-Wallis 테스트와 Dunn's 사후 테스트로 결정하였다. ≤0.05의 차를 유의로 간주한다.

하기 표 2는 각 군에서 태스트한 8마리 동물에 대한 글루코스 일탈의 평균 억제 퍼센트를 나타낸다. 화합물 30 mg/kg로 테스트하였고 혈중 글루코스의 수준을 테스트한 화합물의 존재 및 부재하에서 결정하였다. 글루코스 감소 퍼센트를 보고한다. 테스트한 화합물은 예시한 화합물로부터 실시예로서 선택하였다. 이들 결과는 IC-GPCR2 작용제가 경구 글루코스 투여에 대한 반응으로 혈중 글루코스를 낮출 수 있다는 것을 나타낸다.

생물학적 실시예 4

조직 특이적 발현

분리된 래트 및 마우스 소도로부터 RNA를 추출하고, 표준 기술을 사용하여 이중 나선 cDNA를 제조하는데 사용하였다(Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd ed. 2001); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., 1994) 참조). cDNA를 pZLl 벡터(Invitrogen)로 클론하고 개별 클론의 3' 말단을 다수회 서열화 반응으로 서열화화였다. 대략 12,000 독립 클론을 나타내는 서열 데이터를 GENECHIP^®(Affymetrix Inc., Santa Clara, CA) 상에서 합성되는 올리고뉴클레오티드 프로브를 구성하는데 사용하여, 마우스 및 래트 소도 칩을 생성하였다. 5개 래트 소도 제조물(각각 다른 마우스로부터의 제조물), 및 래트 조직의 패널로부터의 제조물로부터의 RNA를 래트 칩으로 혼성화하였다. Affymetrix MAS 4.0 알고리즘으로 발현 데이타를 분석하여 평균차 스코어로서 상대 유전자 발현값, 및 존재/부재 호출을 제공하였다. 마우스 베타 셀라인 BHC-9으로부터의 2개의 제조물, 4개 마우스 소도 제조물(각각 다른 마우스로부터의 제조물) 및 마우스 조직의 패널로부터의 제조물로부터의 RNA를 마우스 칩으로 혼성화하였다. Affymetrix MAS 5.0 알고리즘으로 발현 데이타를 분석하여 신호 상대 유전자 발현값, 및 존재/부재 호출을 제공하였다.

도 1(래트) 및 2(마우스)는 본 발명의 신규한 작용제에 대한 수용체의 조직 특이적 발현을 나타내며, 췌장 소도 세포(그 안의 베타 세포 포함)에 대한 조직 특이성을 나타낸다.

서열 ID No. 1

서열 ID No. 2

생물학적 실시예 5

인크레틴 측정

C57/6J 마우스에서 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 및 GIP의 분비에 대한 IC-GPCR2 작용제의 효과를 하기와 같이 결정한다.

8-10주된 수컷 C57/6J 마우스 (Harlan)를 통상의 정상식에서 유지한다(Purina 5001). 실험 당일 마우스를 6시간 동안 절식시킨 다음 그룹(n=8)으로 임의선택한다. 모든 그룹을 DPPIV 억제제 시타글립틴 1OOmg/kg 처리하여 활성 GLP-1의 분해를 예방한다. IC-GPCR-2 작용제 화합물을 1% CMC, 2% TWEEN 80 중의 0.3-300mg/kg의 범위 농도로 -30분에 투여한다. 시타글립틴을 동일한 투여 용액에 투여하였다. 경구 글루코스 2g/kg를 0분에 투여한다. 글루코스 투여 10분 후, 동물을 펜토바르비탈(10% 에탄올 중 40mg/ml)로 마취하고 포타슘 EDTA으로 마이크로테이너 튜브 (BD)에 심장 천공에 의해 혈액을 수집하였다. GLP-1 분석을 위해서, 수집 튜브는 또한 GLP-1 분석 키트에 제공된 DPP-IV 억제제를 함유한다.

제조자의 지시에 따라 Mercodia mouse Insulin ELISA Kit (ALPCO)을 사용하여 인슐린을 측정한다. 제조자의 지시에 따라 글루카곤-유사 펩티드-1(활성) ELISA 분석 키트(Linco)를 사용하여 생체활성 GLP-I를 측정한다. 제조자의 지시에 따라 래트/마우스 GIP 전체 ELISA 분석 키트(Linco)를 사용하여 GIP를 측정한다.

생물학적 실시예 6

암컷 ZDF 래트에서 당뇨병 파라미터의 개선

6주된 암컷 ZDF 래트(Charles River 연구실)를 입수하고 1주 동안 순응시킨 후 고지방식(RD 13004, Research Diets)에 둔다. 화합물을 1% CMC, 2% TWEEN 80 중의 0.3-300 mg/kg 범위 농도로 일일 위관영양법으로 래트에 투여한다. 체중 및 음식 섭취를 매일 모니터한다. 투여 14일 후, 밤새 절식한 동물로부터 혈액 샘플을 채취하여 글루코스 및 인슐린을 측정한다. 글루코미터 (Ascensia Elite XL, Bayer)를 사용하여 글루코스를 측정하고, 래트 인슐린 ELISA 키트 (ALPCO)를 사용하여 인슐린을 측정한다. 인슐린 및 글루코스 수준을 비히클 처리된 동물과 비교하여 효능을 결정한다.

본원에 언급된 모든 특허, 특허출원, 공보 및 발표는 그 전체로 참조로 포함된다. 본원에 언급된 어떤 참조문헌과 본 명세서의 내용 사이에 어떤 불일치는 후자의 편에서 해결된다. 유사하게, 단어 또는 구의 해당 분야-인식된 정의와 본 명세서에서 제공된 단어 또는 구의 정의의 불일치는 후자의 편에서 해결된다.

Claims

식 (I)의 화합물, 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 입체이성질체 및 에스테르.

상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 N 및 C(R³)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
첨자 r은 0, 1, 2 또는 3이고;
첨자 s는 0, 1, 2 또는 3이고, r+s의 합계는 ≤4이고;
첨자 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L은 -(CH₂)_n-이고, 여기서 첨자 n은 2, 3 또는 4이고, 선택적으로 적어도 하나의 CH₂는 O, C(O), NR⁵, S, S(O) 또는 S(O)₂로 대체되고, 임의의 나머지 CH₂는 할로, C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬 및 C_1-4할로알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴기 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a,-S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 결합하여 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)- 및 -C(O)(CH₂)_1-4-로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬 및 C_1-4치환된 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각 R²는 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 첨자 q가 2, 3 또는 4인 경우, 두개의 R²기는 선택적으로 환화되어 고리를 형성하고;
각 R³는 H, 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴 및 -OR^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R⁵는 H, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-6 시클로알킬, -C(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 선택되고;
각 R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSR^b,-NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -S(O)₂NR^aR^b, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴기 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클릴기, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 결합하여 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고; 그리고
각 R^a 및 R^b는 H, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴 C_1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R^a 및 R^b의 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)ORⁿ, -NRⁿC(O)ORⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 Rⁿ는 독립적으로 H, C_1-3할로알킬 또는 미치환된 C_1-6알킬이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴 부분은 할로, -OR^m, -OC(O)N(R^m)₂, -SR^m, -S(O)R^m, -S(O)₂R^m, -S(O)₂N(R^m)₂, -NR^mS(O)₂R^m, -C(O)N(R^m)₂, -C(O)R^m, -NR^mC(O)R^m, -NR^mC(O)N(R^m)₂, -C(O)OR^m, -NR^mC(O)OR^m, -CN, -NO₂, -N(R^m)₂ 및 -NR^mS(O)₂N(R^m)₂에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 R^m은 독립적으로 H, C_1-3할로알킬 또는 미치환된 C_1-6알킬이다.
제 1 항에 있어서, X, Y 및 Z를 갖는 고리는

으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2 항에 있어서, X, Y 및 Z를 갖는 고리는

으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 각 R⁶은 H, 할로, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, 각 R⁶은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, Ar은 1개 내지 3개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 6-원 아릴 또는 1개 내지 3개의 R⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6 항에 있어서, Ar은 선택적으로 치환된 6-원 아릴, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐 및 선택적으로 치환된 피리다지닐로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 첨자 n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹은 -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, 선택적으로 치환된 아릴기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항에 있어서, R¹은 -C(O)OR^a; 할로, C_3-6시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딘; 또는 할로, C_3-6시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 옥사디아졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
식 (II)의 화합물, 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 입체이성질체 및 에스테르.

상기 식에서,
X, Y, Z, D 및 G는 각각 N 및 C(R³)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
첨자 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
첨자 k는 1, 2 또는 3이고;
R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7치환된 시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, -X¹-C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴기 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬기, 헤테로시클릴기, 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b, 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 선택적으로 R^a과 R^b는 결합하여 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고, X¹은 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)- 및 -C(O)(CH₂)_1-4-로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬, 및 C_1-4치환된 알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각 R²는 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^aR^b, -S(O)₂R^a 및 -S(O)₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 첨자 q가 2, 3 또는 4일 때 두개의 R²는 선택적으로 환화되어 고리를 형성할 수 있고;
각 R³은 H, 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, 아릴 및 OR^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -S(O)₂NR^aR^b, 4-원 내지 7-원 헤테로시클릴기, 아릴기 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클릴기, 상기 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)₂R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b 및 -S(O)₂NR^aR^b에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 결합하여 4-원, 5-원 또는 6-원 고리를 형성하고;
각 R^a 및 R^b는 H, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 및 아릴 C_1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 R^a 및 R^b의 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OC(O)Rⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)ORⁿ, -NRⁿC(O)ORⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂ 및 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각 Rⁿ는 독립적으로 H, C_1-3할로알킬 또는 미치환된 C_1-6알킬이고;
각 R⁷및 R⁸은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-7시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
제 11 항에 있어서, q는 0 또는 1이고, R⁷ 및 R⁸은 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11 항에 있어서, X, Y 및 Z를 갖는 고리는

으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13 항에 있어서, R³은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11 항에 있어서, R¹은 -X¹-C(O)R^a, -X¹-C(O)OR^a, 선택적으로 치환된 아릴기 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴기로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 15 항에 있어서, R¹은 -C(O)OR^a; 할로, C_3-6시클로알킬, C_3-6치환된 시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개 치환체로 선택적으로 치환된 피리미딘; 또는 할로, C_3-6시클로알킬, C_1-10알킬 및 C_1-10치환된 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 옥사디아졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11 항에 있어서, 첨자 k는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 17 항에 있어서, 각 R⁶은 할로, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항에 있어서, k는 2이고, 각 R⁶은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 17 항에 있어서, R¹은 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이고, 각 R⁶은 할로, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 치환된 헤테로아릴 및 미치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 20 항에 있어서, R¹은 치환된 피리미디닐기 또는 치환된 옥사디아졸릴기이고, 각 R⁶은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
제 17 항에 있어서, k는 2이고, R¹은 할로, C_1-6알킬 및 C_1-6할로알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 피리미디닐기이고, 각 R⁶은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF₃, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -S(O)R^a 및 -S(O)₂R^a로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
실시예 1-113에 개시된 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 호변체, 입체이성질체 또는 에스테르.
GPR119를 발현하는 세포를 제 11 항의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 환상 AMP(cAMP)의 세포내 수준을 증가시키는 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 세포는 췌장 세포, 소도 세포, 베타 세포, 장의 내분비 세포, L 세포 및 K 세포로 구성된 군에서 선택된 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
유효량의 제 11 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 인슐린 생성을 자극하는 방법.
유효량의 제 11 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈중 글루코스를 저하시키는 방법.
유효량의 제 11 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 또는 글루코스 의존 인슐린친화성 폴리펩티드(GIP)의 생성을 자극하는 방법.
유효량의 제 11 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법.
유효량의 제 11 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법.