CN101511429A - 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂 - Google Patents

二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101511429A
CN101511429A CNA2007800336627A CN200780033662A CN101511429A CN 101511429 A CN101511429 A CN 101511429A CN A2007800336627 A CNA2007800336627 A CN A2007800336627A CN 200780033662 A CN200780033662 A CN 200780033662A CN 101511429 A CN101511429 A CN 101511429A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
pyrimidine
phenyl
oxygen base
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800336627A
Other languages
English (en)
Inventor
S·R·卡塔姆雷迪
R·D·考德威尔
D·海尔
V·萨马诺
J·B·汤普森
A·J·卡彭特
C·R·康李
E·E·博罗斯
B·D·汤普森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN101511429A publication Critical patent/CN101511429A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

本发明涉及新的化合物，该化合物用于治疗代谢性疾病，特别是II型糖尿病和相关疾病，以及制备这些化合物的方法以及这些化合物的用途。

Description

二氢吲哚衍生物和GPR119激动剂
发明领域
本发明涉及用于治疗和预防代谢性疾病的新化合物，包括糖尿病(I型和II型)、肥胖和相关疾病，本发明还包括制备该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途。
发明背景
糖尿病日益威胁人类健康。例如，在美国目前估计约有一千六百万人患有糖尿病。
I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，由产生胰岛素的胰岛β-细胞的自身免疫破坏引起，并且必须有规律地给予外源性胰岛素。没有胰岛素，细胞不能吸收必须产生能量的糖(葡萄糖)。I型糖尿病的症状通常在儿童期或青少年期出现。因为高血糖(高血糖症)的突发症状而患严重疾病，人们经常寻求医学帮助。
II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，表现为不能充分调节血糖水平。II型糖尿病的特征可为：胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗，即那些患有II型糖尿病的病人具有非常少的胰岛素或不能有效利用胰岛素。胰岛素抵抗是指机体组织不能恰当响应内源性胰岛素。多种原因(包括遗传、肥胖、年龄增大和长期的高血糖)可引发胰岛素抵抗。II型糖尿病，有时称为成熟或成人型糖尿病，可在任何年龄发生，一般在成人期变明显。然而，儿童中II型糖尿病的发病率正在上升。
在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血和尿中的增加导致过度排尿、口渴、饥饿和脂肪和蛋白质的代谢问题。如果不予治疗，糖尿病可引起危及生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏疾病。
II型糖尿病约占糖尿病患者的90-95％，每年导致193,000美国居民死亡。II型糖尿病是导致所有死亡的第七大原因。在西方社会，目前II型糖尿病以预计每年6％的速率增长影响着全世界6％的成人人口。虽然某些遗传特性使特定个体易患II型糖尿病，但是目前此疾病发病率增加的驱动力是现在发达国家盛行的越来越多的久坐不动的生活方式、节食和肥胖。约80％的患有II型糖尿病的糖尿病患者明显超重。如上所述，越来越多的年轻人正患此疾病。现在II型糖尿病是国际公认的21世纪人类健康的主要威胁之一。
目前II型糖尿病在几个水平上治疗。治疗的第一水平为单独利用饮食和/或锻炼治疗，或者结合治疗药剂一起治疗。这些药剂可包括胰岛素或降低血糖水平的药物制剂。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服治疗，约40％的个体需要胰岛素注射或需要胰岛素注射与口服治疗的结合，和约10％的个体可仅利用饮食和锻炼。
目前用于糖尿病的治疗包括：胰岛素；胰岛素促分泌剂，如增加胰岛β-细胞分泌胰岛素的磺酰脲类；降糖药，如降低肝脏葡萄糖生成的二甲双胍；过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的活化剂，如增强胰岛素作用的噻唑烷二酮类；和干扰肠道葡萄糖生成的α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，与目前可应用的治疗有关的缺陷包括低血糖症发作、体重增加、长期治疗后对治疗反应下降、胃肠道问题和水肿。
为了给市场带来新的、更有效的治疗，研究目标集中在数个领域。例如，正在进行的研究包括探索减少过量肝葡萄糖生成、促进胰岛素将信号转导至细胞以便吸收葡萄糖的通路、促进葡萄糖-刺激的胰岛β-细胞的胰岛素分泌，和靶向肥胖症以及与脂肪代谢和蓄积有关的问题。
GIP和GLP-1，被称为肠促胰岛素，是响应于营养物质的摄取而分别由肠内分泌细胞K和L分泌的具有各种生理效应的肽，这在过去二十年的众多文献中有描述。参见，例如Bojanowska，E.等，Med.Sci.Monit.，2005，Aug 11(8)：RA271-8；Perry，T.等，Curr.Alzheimer Res.，2005，July 2(3)：377-85；和Meier，J.J.等，Diabetes Metab.Res.Rev.，2005，Mar-Apr；21(2)；91-117(关于肠促胰岛素的背景理解各自通过引用结合在文中)。而且，虽然调节GLP-1分泌的机制尚不清楚，但是餐后GLP-1的最初快速升高可能是涉及GIP神经传入的激素刺激的结果。参见，例如J.N.Roberge和P.L.Brubaker，Endocrinology 133(1993)，第233-240页(关于该技术各自通过引用结合在文中)。此外，GLP-1的后期增加可能与远端小肠和结肠中营养物质引起的L-细胞直接活化有关。GIP和GLP-1为机体应答血糖水平升高而产生胰岛素的高效刺激物。
在II型糖尿病中，虽然GLP-1自身分泌减少了，但其对β-细胞的作用仍然保持。因此，最近，众多研究集中在GLP-1上。研究表明，除能刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌外，GLP-1降低葡萄糖的作用还包括但不限于抑制餐后激素胰高血糖素的释放，降低营养物质吸收至血液的速度，和减少食物摄取。因此研究表明增加GLP-1的治疗可用于各种病症和疾病，包括但不限于代谢性疾病、胃肠道疾病、炎性疾病、心身疾病、抑郁症、和包括但不限于糖尿病(I和II型)的神经精神疾病、代谢综合征、肥胖症、食欲控制和饱腹感、体重减轻、应激(stress)、炎症、心肌缺血/再灌注损伤、阿尔茨海默病以及其他中枢神经系统疾病。在II型糖尿病中，就其刺激胰岛素分泌能力而言，患者表现出对GIP而不是GLP-1反应降低。由于II型糖尿病患者对GIP的推注给药保持敏感但对连续输注不敏感(Meier等，2004 Diabetes 53S220-S224)，因此对GIP反应降低的机制仍不清楚。而且，最近对长效GIP脂肪酸衍生物的研究表明，在处理14天后ob/ob小鼠对糖稳态具有利作用(Irwin N.等(2006)J.Med.Chem.49，1047-1054)。
但是由于外源性GLP-1被蛋白酶DPP-IV快速降解，使其在临床治疗中的使用严重受限。在文献中报导了研发出的用于II型糖尿病的多种GLP-1模拟物，所有这些均为修饰过的肽，其较内源性GLP-1具有更长的半衰期。例如，以商品名
Figure A200780033662D0025092416QIETU
出售的产品为FDA-批准的第一个该新类型的药物。但是，这些模拟物需要注射。需要一种能提高GLP-1分泌的口服药物。现在DPP-IV的口服有效抑制剂可使完整的GLP-1升高，如西他列汀(sitagliptin)(以商品名
Figure A200780033662D0026161113QIETU
上市)。然而，可刺激GLP-1分泌的分子将提供治疗益处。通过作用于L-细胞和直接作用于β-细胞，可刺激GLP-1分泌和胰岛素分泌的分子将给II型糖尿病治疗带来很大的希望。
一个特殊的靶点为GPR119。GPR119为G-蛋白偶合受体的视紫红质家族的成员。除“GPR119”标识符(identifier)外，还存在数种其他标识符，包括但不限于RUP 3、Snorf 25、19 AJ、GPR116(被认为是不正确的)、AXOR 20和PS1。GPR119在人胃肠道区域和人胰岛内表达。已证明GPR119的活化将刺激细胞内cAMP并导致葡萄糖依赖性GLP-1和胰岛素的分泌。参见T.Soga等，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 326(2005)744-751，其关于GPR119的背景理解通过引用结合在本文中。
GPR119的激动剂具有糖尿病及相关病症的治疗价值，特别是II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
发明概述
本发明确定了GPR119激动剂，其部分地通过提高GIP和GLP-1并促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌来增加葡萄糖利用。研究还表明，如本发明化合物的GPR119激动剂可不依赖于循环血糖水平增加GLP-1和GIP，而且，研究表明GPR119激动剂提高了胰岛素刺激的葡萄糖利用，因此增加了整个机体的胰岛素敏感性。
本发明包括式(I)化合物：
Figure A200780033662D00271
或其盐、溶剂合物或前药，其中
环A为芳基或杂芳基；
m为1、2或3；
各R1独立为酰基；酰基氨磺酰基；酰氧基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷基氨基甲酰基；C1-C6烷硫基氨基甲酰基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基磷酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷基硫脲基(thioureyl)；C1-C6烷基脲基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；氨基亚氨代甲酰基；氨基甲酰基；羧基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基；二(C1-C6烷氧基)磷酰基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；二(C1-C6烷硫基)氨基甲酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；羟基；硝基；氨磺酰基；或巯基；
L和J各自独立为CH或N；
n为0、1、2、3或4；
各R7独立为C1-C6烷基；
q为0、1或2；
各R8独立为C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素或C1-C6卤代烷基；
p为0、1或2；
当p为1或2，则R9取代在所述环的碳原子上；
各R9独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
X为-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
其中R4为H或C1-C6烷基；
R2为-Yt-R5；
其中Y为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)S-、-C(S)O-或-C(O)S-；
t为0或1；和
R5为氢；酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基亚烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C2-C6炔基；C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚氨代磺酰基(sulfoximine)；C1-C6烷硫基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基氨基甲酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基氨基甲酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳基氨基；被一个或多个以下基团取代的芳基氨基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；氨基亚氨代甲酰基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C1-C6环烷基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的C1-C6环烷基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二芳基氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基亚烷基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳烷基；被一个或多个以下基团取代的杂芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基氨基；羟基；或硝基。
优选当A为芳基时，则A为苯基；且当A为杂芳基时，则A为吡啶基或嘧啶基。
优选m为1或2。优选R1为C1-C6烷基磺酰基、氰基、卤素或杂芳基。在一个实施方案中，m为1和R1为C1-C3烷基磺酰基。在一个实施方案中，m为2且一个R1为C1-C3烷基磺酰基且另一个R1为卤素。优选一个R1为甲磺酰基且一个R1为氟。优选甲磺酰基位于指定氮原子的对位和氟位于指定氮原子的邻位。在一个实施方案中，m为2且一个R1为氰基和另一个R1为卤素。
在一个实施方案中，L和J相同。优选L和J均为N。
在一个实施方案中，p为0或1。
在一个实施方案中，q为0。
在一个实施方案中，X为-O-。
在一个实施方案中，t为0。优选R5为杂芳基或被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6芳烷基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基取代的杂芳基。优选所述杂芳基为嘧啶基或噁二唑基。
在一个实施方案中，t为1。优选Y为C(O)O。优选R5为C1-C6烷基；芳基；被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6芳烷基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基取代的芳基；C3-C7环烷基。优选R5为C1-C6烷基。
本发明的一个实施方案包括式(II)化合物：
Figure A200780033662D00301
或其盐、溶剂合物或前药，其中
环A为芳基或杂芳基；
m为1、2或3；
各R1独立为酰基；酰基氨磺酰基；酰氧基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷基氨基甲酰基；C1-C6烷硫基氨基甲酰基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基磷酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷基硫脲基；C1-C6烷基脲基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；氨基亚氨代甲酰基；氨基甲酰基；羧基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基；二(C1-C6烷氧基)磷酰基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；二(C1-C6烷硫基)氨基甲酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；羟基；硝基；氨磺酰基；或巯基；
n为0、1、2、3或4；
各R7独立为C1-C6烷基；
q为0、1或2；
各R8独立为C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素或C1-C6卤代烷基；
p为0、1或2；
当p为1或2时，则R9取代在所述环的碳原子上；
各R9独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
X为-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
其中R4为H或C1-C6烷基；
R2为-Yt-R5；
其中Y为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)S-、-C(S)O-或-C(O)S；
t为0或1；和
R5为氢；酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基亚烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C2-C6炔基；C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚氨代磺酰基；C1-C6烷硫基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基氨基甲酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基氨基甲酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳基氨基；被一个或多个以下基团取代的芳基氨基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；氨基亚氨代甲酰基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C1-C6环烷基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的C1-C6环烷基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二芳基氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基亚烷基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基取代的芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳烷基；被一个或多个以下基团取代的杂芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基氨基；羟基；或硝基。
本发明的一个实施方案包括式(III)化合物：
Figure A200780033662D00321
或其盐、溶剂合物或前药，其中
环A为芳基或杂芳基；
m为1、2或3；
各R1独立为酰基；酰基氨磺酰基；酰氧基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷基氨基甲酰基；C1-C6烷硫基氨基甲酰基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基磷酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷基硫脲基；C1-C6烷基脲基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；氨基亚氨代甲酰基；氨基甲酰基；羧基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基；二(C1-C6烷氧基)磷酰基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；二(C1-C6烷基)硫代氨基甲酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷基硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；羟基；硝基；氨磺酰基；或巯基；
X为-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
其中R4为H或C1-C6烷基；
R2为-Yt-R5；
其中Y为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)S-、-C(S)O-或-C(O)S-；
t为0或1；和
R5为氢；酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基亚烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C2-C6炔基；C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚氨代磺酰基；C1-C6烷硫基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基氨基甲酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基氨基甲酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳基氨基；被一个或多个以下基团取代的芳基氨基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；氨基亚氨代甲酰基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C1-C6环烷基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的C1-C6环烷基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二芳基氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基亚烷基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳烷基；被一个或多个以下基团取代的杂芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基氨基；羟基；或硝基。
本发明的一个实施方案包括选自以下的化合物：
1.   4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
2.   4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
3.   4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-甲基丙酯；
4.   4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2，2-二甲基丙酯；
5.   4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6.   7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(2-甲基丙基)-2-嘧啶基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
7.   7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
8.   4-{[1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
9.   7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
10.  4-{[7-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
11.  4-({7-[2-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
12.  4-({7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
13.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}磺酰基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
14.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
15.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
16.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
17.  2，5-二氟-4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈；
18.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
19.  7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
20.  4-{[7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
21.  4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
22.  4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
23.  4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
24.  4-({1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
25.  4-({1-[5-(甲磺酰基)-2-嘧啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
26.  4-({1-[5-(甲磺酰基)-2-嘧啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
27.  4-[(1-{4-[双(丁氧基)磷酰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
28.  4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸4-氟苯酯；
29.  4-({1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
30.  4-({1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
31.  (±)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
32.  (+)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
33.  (-)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
34.  4-[(1-{4-[(乙氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
35.  4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
36.  4-({1-[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
37.  4-[(1-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
38.  4-{[1-(4-{[(3-羟基丙基)氨基]羰基}苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
39.  4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
40.  4-{[1-(4-甲酰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
41.  1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
42.  4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
43.  1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-丙基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
44.  1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(苯基甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶基}氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚；
45.  1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-苯基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
46.  4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
47.  2-[4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶基]-5-嘧啶甲腈；
48.  4-{[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
49.  4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
50.  4-({1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
51.  4-({1-[4-(3-呋喃基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
52.  4-({1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
53.  (1R，2S，5R)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯；
54.  4-({7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
55.  4-{[7-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
56.  4-({7-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
57.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
58.  (+)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
59.  (-)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
60.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸甲酯；
61.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸乙酯；
62.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸丙酯；
63.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸正丁酯；
64.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-氟乙酯；
65.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸3-氯丙酯；
66.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-(甲氧基)乙酯；
67.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-丙烯-1-基酯；
68.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸3-丁烯-1-基酯；
69.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-丁炔-1-基酯；
70.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸戊酯；
71.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸己酯；
72.  4-{[7-(2-甲基-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
73.  4-{[7-(4-氰基-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
74.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
75.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-甲酯；
76.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1-甲基乙基)酯；
77.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2-甲基丙基)酯；
78.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1，2-二甲基丙基)酯；
79.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1-甲基丙基)酯；
80.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1，1-二甲基丙基)酯；
81.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2-甲基丁基)酯；
82.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-2-丙烯-1-基酯；
83.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(3-氯丙基)酯；
84.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-环戊酯；
85.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-环己酯；
86.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2，4-二氟苯基)酯；
87.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸1-甲基乙酯；
88.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸2-甲基丙酯；
89.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸苯酯；
90.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐；
91.  N-(1，1-二甲基乙基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酰胺·三氟乙酸盐；
92.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙酮·三氟乙酸盐；
93.  4-{[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
94.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
95.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-N，N-二甲基-1-哌啶磺酰胺；
96.  N，N-二乙基-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酰胺·三氟乙酸盐；
97.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺；
98.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)乙酮；
99.  1-(5-乙基-2-噻吩基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酮·三氟乙酸盐；
100. 1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酮·三氟乙酸盐；
101. 7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-({5-[4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
102. 2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮；
103. 2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)乙酮；
104. 7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
105. 7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
106. 4-[(7-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
107. 4-{[7-(5-氰基-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
108. 4-{[7-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
109. 4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯·三氟乙酸盐；
110. 4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐；
111. 4-[{7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐；
112. 7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-N-[1-(2-氟-5-嘧啶基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺·三氟乙酸盐；
113. 7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐；
114. (±)-4-({7-[5-(甲基亚磺酰基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
115. 4-({7-[5-(甲磺酰基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
116. 4-({7-[6-(甲硫基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
117. (±)-4-({7-[6-(甲基亚磺酰基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
118. 4-({7-[6-(甲磺酰基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
119. 4-({7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
120. (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
121. (R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
122. (S)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
123. 7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
124. (±)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
125. (R)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
126. (S)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
127. 7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
128. (±)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
129. (R)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
130. (S)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
131. 4-({7-[4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
132. (±)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
133. (+)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
134. (-)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
135. 4-({2-氨基-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
136. 4-{[7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
137. 7-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
138. 3-氟-4-(4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
139. 3-氟-4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈；
140. 4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈；
141. 4-(4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
142. 4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
143. 4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
144. 4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
145. (R)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
146. (S)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
147. 4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
148. (R)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
149. (S)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
150. 4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
151. (R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
152. (S)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
153. 4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
154. (R)-4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
155. (S)-4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
156. 4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
157. (R)-4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
158. (S)-4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
159. (R)-4-({7-[2，5-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
160. (S)-4-({7-[2，5-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
或其盐、溶剂合物或前药。
本发明的一个实施方案包括药物组合物，所述组合物包括文中所述的本发明化合物。本发明的一个实施方案包括文中所述的本发明化合物作为活性治疗物质的用途。
本发明的一个实施方案包括文中所述的本发明化合物在治疗或预防由GPR119介导的疾病和病症中的用途。
本发明的一个实施方案包括用于治疗或预防代谢性疾病和病症的文中所述的本发明化合物。优选所述病症或疾病为糖尿病或肥胖症。
本发明的一个实施方案包括本发明化合物在制备用于治疗或预防代谢性疾病和病症的药物中的用途。优选所述疾病或病症为糖尿病或肥胖症。
本发明的一个实施方案包括用于治疗或预防代谢性疾病和病症的方法，所述方法包括给予如文中所述的本发明化合物。优选所述病症或疾病为糖尿病或肥胖症。
本发明覆盖了所有文中所述实施方案、具体陈述以及优选基团的组合。
优选实施方案的详述
本发明用本领域技术人员已知并且理解的术语描述。为了便于参考，下文定义了某些术语。但是某些术语进行限定的事实不应当被认为被限定的术语以与其通常含义不一致的的方式使用，或者，任何未进行限定的术语是不明确的或者不在通常和可接受含义的范围内使用。
相反，文中所用所有术语被认为是描述本发明使得普通技术人员能理解本发明的范围。以下定义旨在阐明但非限制被定义的术语。
文中所用术语“烷基”是指直链或支链的烃基，优选具有1-12个碳原子。文中所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等。
在整个申请文件中，优选的原子数(如碳原子数)例如用短语“Cx-Cy烷基”表示，其是指含特定碳原子数目的如文中定义的烷基。同样的命名法将应用于其他优选术语以及范围。
文中所用术语“链烯基”是指含一个或多个碳碳双键的直链或支链的脂肪烃基。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
文中所用术语“炔基”是指含一个或多个碳碳三键的直链或支链的脂肪烃基。实例包括但不限于乙炔基等。
文中所用术语“亚烷基”是指直链或支链的二价烃基，优选具有1-10个碳原子。文中所用“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。当文中所用术语“亚烷基”以后缀的形式出现在指定的取代基上时，意欲描述二价烃连接键。作为非限定实例，“烷基氨基甲酰基亚烷基”是指通过亚烷基连接键连接的烷基氨基甲酰基或-C(O)NHR，即-(CH2)nC(O)NHR。当在文中使用时，术语C1-C6是指取代基团而非连接键。因此，C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基是指-(CH2)nC(O)NHR，其中R为C1-C6烷基。对于上文所指，n优选为1-10的整数。
文中所用术语“环烷基”是指非芳族环状烃环。示例性的“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。文中所用术语“环烷基”包括稠合的环系，其中例如环烷基环(如环戊基环)与芳族环(文中“芳基”环如苯环)稠合形成例如基团如茚满。
文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指可含一个或多个不饱和基团并还含一个或多个杂原子的单-或多环非芳族环系。优选的杂原子包括N、O、和/或S，包括氮氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选所述环为3至12元且完全饱和或具有一个或多个不饱和度的环。这些环可任选与一个或多个其他“杂环状”环或环烷基环稠合。而且，该术语包括稠合的环系，其中例如饱和的杂环(如吡咯烷环)与芳族环(文中“芳基”环如苯环)稠合形成的基团如二氢吲哚。其他“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢硫基吡喃和四氢噻吩。
文中所用术语“芳基”是指苯环或稠合的苯环系，例如蒽、菲或萘环系。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基等。
文中所用术语“杂芳基”是指单环5-7元芳环或含两个这样的芳环的稠合二环芳环系，杂芳基包含一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中氮氧化物、硫氧化物和二氧化物为允许的杂原子取代基。文中所用“杂芳基”的实例包括但不应限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基等。
文中所用术语“酰基”是指基团-C(O)Ra，其中Ra为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自如文中定义。例如，术语“酰基”包括杂芳基羰基，如-C(O)-Het，其中“Het”是指如文中定义的杂芳基。文中所用短语“取代的酰基”是指如文中定义的基团，其中Ra能被取代，即为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基但不为氢。例如短语“被一个或多个杂芳基取代的酰基”包括取代的杂芳基羰基，即-C(O)Het-Het，其中各“Het”是指如文中定义的杂芳基。
文中所用术语“酰基氨磺酰基”是指基团-S(O)2NHC(O)Ra，其中Ra为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自如文中定义。
文中所用术语“酰基氧基”是指基团-OC(O)Ra，其中Ra为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各自如文中定义。
文中所用术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷基氨基”是指基团-NHRa，其中Ra为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“烷基氨基甲酰基”是指基团-C(O)NHRa或作为另一种选择的-NHC(O)Ra，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。因此术语包括基团如烷氧基烷基氨基甲酰基(-C(O)-NH-(CH2)x-O-Ra)和羟基烷基氨基甲酰基(-C(O)-NH-(CH2)x-OH)。
文中所用“烷氧基羰基”是指基团-C(O)ORa，其中Ra为如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷氧基磷酰基”是指基团-P(O)(ORa)(ORa)，其中各Ra独立为氢、烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“烷基硫代氨基甲酰基”是指基团-C(S)NHRa或作为另一种选择的-NHC(S)Ra，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NHRa或作为另一种选择的-NRaS(O)2，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，且其中烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)Ra，其中Ra为如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2Ra，其中Ra为如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷基亚氨代磺酰基(su1foximine)”是指基团-S(NH)(O)Ra，其中Ra为如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷硫基”是指基团-SRa，其中Ra为如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷基硫脲基(thiourey1)”是指基团-N(Ra)C(S)N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为氢或如文中定义的烷基。
文中所用术语“烷基脲基”是指基团-N(Ra)C(O)N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为氢或如文中定义的烷基。
文中所用术语“氨基”是指基团-NH2。
文中所用术语“芳烷基”是指基团-RbRa，其中Rb为亚烷基和Ra为芳基，各自如文中定义。优选所述亚烷基具有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，且优选为亚甲基、-CH2-。
文中所用术语“氨基亚氨代甲酰基(carbamimidoyl)”是指基团-C(＝NH)N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为氢或如文中定义的烷基。
文中所用“羧基”是指基团-C(O)OH。
文中所用术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
文中所用术语“氰基”是指基团-CN。
文中所用术语“环烷基亚烷基”是指基团-RbRa，其中Rb为亚烷基和Ra为环烷基，各自如文中定义。文中所用“C1-C6环烷基亚烷基”是指通过C1-C6亚烷基连接的环烷基。
文中所用术语“二烷基氨基”是指基团-N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。C1-C6独立地修饰各烷基。因此，二(C1-C6烷基)氨基是指基团-N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为如文中定义的C1-C6烷基。
文中所用术语“二烷基氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“二烷氧基磷酰基”是指基团-P(O)(ORa)(ORa)，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“二烷基氨基磺酰基”是指基团-S(O)2N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用术语“二烷基硫代氨基甲酰基”是指基团-C(S)N(Ra)(Ra)，其中各Ra独立为烷基或取代的烷基，其中所述烷基被如文中定义的烷氧基或羟基取代。
文中所用“卤代烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为如文中定义的卤代烷基。
文中所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
文中所用术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的如文中定义的烷基。在本发明中有用的支链或直链的“卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应解释为包括取代基如五氟烷基等。
文中所用术语“卤代烷基磺酰基”是指基团-S(O)2Ra，其中Ra为如文中定义的卤代烷基。
文中所用术语“卤代烷硫基”是指基团-SRa，其中Ra为如文中定义的卤代烷基。
文中所用术语“杂芳烷基”是指基团-RbRa，其中Rb为亚烷基和Ra为杂芳基，各自如文中定义。优选所述亚烷基具有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，且优选亚甲基、-CH2-。
文中所用术语“羟基”是指基团-OH。
文中所用术语“硝基”是指基团-NO2。
文中所用术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)2NH2或作为另一种选择的-NHS(O)2。
文中所用术语“巯基”是指基团-SH。
式(I)化合物可以多于一种的形式结晶，即被称作多晶现象的特性，且多晶形式(“多晶形”)在式(I)范围内。多晶现象的出现通常取决于温度、压力的变化或两者的变化。多晶现象还可由在结晶过程中的变化产生。多晶型物可通过本领域已知的各种物理特征(如X-射线衍射图、溶解度和熔点)来鉴别。
文中所述某些化合物可以立体异构体形式存在。本发明范围包括立体异构体的混合物以及纯化或对映异构体富集的混合物。本发明范围还包括式(I)所代表的化合物的各异构体，以及其任何完全或者部分平衡的混合物。某些式(I)化合物含手性中心。因此，具体地讲，本发明范围应解释包括式(I)化合物的外消旋化合物、纯化的对映异构体以及对映异构体富集的混合物。作为实例，本发明化合物包括消旋的和手性的砜和亚砜。
通常，但非绝对地，本发明的盐为药学上可接受的盐。在“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可包括酸性加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二酸四乙酸钙盐、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基砒酸盐、己基间苯二酚(resorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐，萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐，单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、三甲基铵盐和戊酸盐。药学上不可接受的其他盐可用于制备本发明的化合物且应考虑这些形成本发明的另一方面。
文中所用术语“溶剂合物”是指由溶质(在该发明中，式I化合物或其盐或其生理学上功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。就本发明的目的而言，这些溶剂不应干扰溶质的生物活性。合适的溶剂合物的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用溶剂为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂非限定性的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂为水。
文中所用术语“前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的衍生物在给予动物后能提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物。这类衍生物，例如酯和酰胺，对于本领域技术人员是显而易见的而不需要过多实验。请参考以下文献中的教导：Burger’s MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles andPractice，其关于前药的部分通过引用结合到本文中。
文中所用术语“有效量”是指将产生例如由研究人员或临床医生所寻求的组织、系统、动物或人生物或医疗效应的药物或药用物质的量。术语“治疗有效量”是指与未获得这些量的相应受试者相比产生改善的治疗、康复、预防或缓解疾病、病症或副作用降低疾病或病症发展速度的任何量。该术语还包括有效促进正常生理功能的量。对于在治疗中的使用，式(I)化合物的治疗有效量及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物可以原料化学品施行给予。此外，活性组分可以药物组合物形式给予。
因此，本发明还提供了药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如文中所述。与剂型中的其他组分相容并对药物组合物的使用者无害的载体、稀释剂或赋形剂是可接受的。
本发明的其他方面，提供了一种制备制剂的方法，所述方法包括将式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明化合物的治疗有效量将取决于众多因素。例如，受试者的种类、年龄和体重；需要治疗的确切情况及其严重程度；制剂的特性和给药途径为所有待考虑的因素。最终治疗有效量将为主治医师或兽医所考虑。无论如何，用于治疗患有代谢性疾病如糖尿病和肥胖症的人的有效量的式(I)化合物通常为0.1-100mg/kg受试者体重(哺乳动物)/天。更通常地，有效量为0.1-10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物，实际量/天通常为7-700mg。该量可以单剂量/天或以多个(如2、3、4、5或更多个)分剂量/天这样总日剂量相同。其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物的有效量可以根据有效量的式(I)化合物本身的比例来确定。类似的剂量应适合用于治疗文中所指的其他病症。
药物制剂可以单位剂量形式存在，每单位剂量形式包含每单位剂量预定量的活性组分。作为非限定性实例，这些单位可含0.5mg-1g式(I)化合物，这取决于所治疾病、给药途径和患者的年龄、体重和病症。优选的单位剂量制剂为包含日剂量或分剂量(如上文所述或其适合的分数)的活性成分的那些。这些药物制剂可经药学领域所熟知的任何方法制备。
药物剂型可采用任何合适的途径给予，例如经口(包括颊内或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊内、舌下或经皮)、阴道或胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些剂型可通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合。出于示例但非限定本发明，就某些病症和疾病而言，认为本发明的化合物优选以某些途径使用会优于其他途径。
适合于口服给药的剂型可制成离散单位如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液剂或混悬剂，各自为水性或非水性液体；可食用的泡沫或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，对于用于口服给药的片剂或胶囊剂，活性药物组分可与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、丙三醇、水等混合。一般而言，通过将化合物研细成合适的细微大小并与适当的药学载体如可食用的碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇混合来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂如下制备：将散剂、液体或悬浮体混合并用明胶或一些其他合适的壳材料装胶囊。在装胶囊前可往该混合物中加入助流剂和润滑剂如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。当摄入胶囊剂时，还可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠来改善药物的利用度。而且，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺合在该混合物中。合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中使用的润滑剂包括，例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂如下制备：例如通过制备粉末混合物、制粒或预压，添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂。粉末状混合物可通过适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合来制备。任选的成分包括粘合剂如羧甲基纤维素、aliginates、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶解延缓剂如石蜡、再吸收加速剂如四价盐和/或吸收剂如膨润土、白陶土或磷酸钙。粉末状混合物可用粘合剂如糖浆剂、淀粉浆、acadia mucilage或纤维素类或聚合物材料溶液，并过筛来湿法制粒。作为另一种备选的制粒方法，粉末状混合物可通过压片机随后将得到的未完全形成的预压片打碎成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可使颗粒润滑以防止粘冲。随后将加有润滑剂的混合物压制成片。本发明化合物还可与自由流动的惰性载体混合并且无需制粒或预压步骤直接压制成片。可提供透明或不透明包衣(由虫胶的sealing coat、糖或聚合材料的包衣和蜂蜡的抛光包衣构成)。可往这些包衣料中加入染料来区别不同的单位剂量。
口服液体如溶剂，糖浆剂和酏剂可制备成剂量单位形式，这样的话，给定的量含预定量的化合物。糖浆剂可例如通过将化合物溶解在合适的经矫味的水性溶液中来制备，而酏剂通过使用非毒性含醇赋形剂、媒介物来制备。通常通过将化合物分散在非毒性赋形剂、媒介物中可制备混悬剂。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯缩水山梨糖醇醚、防腐剂；香料添加剂如薄荷油或天然增甜剂、糖精或其他人工增甜剂；等。
其中可将适合于口服给药的剂量单位制剂微囊化。例如通过包衣或将微粒包埋在聚合物、蜡或诸如此类中来制备制剂以便延长或维持释放。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物还可以脂质体传递系统给予，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或phosphatidylcholines形成。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物还可使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的个体载体来传递。
该化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-aspart酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，该化合物可与用于获得药物控释放的一类生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε己内酰胺、聚羟基丁酸、polyorthoesters、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以分离的贴剂给予，意欲直接长时间接触受试者真皮。例如，可经离子电渗疗法由贴剂释放活性组分，通常如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述，关于这些传递系统其通过引用结合在本文中。
适合于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼或其他外部组织，例如嘴和皮肤，可使用制剂如局部用软膏或乳膏剂。当配制成软膏时，活性组分可与凡士林或水可混合软膏基质使用。或者，活性组分可配制成水包油型乳膏剂或油包水型乳膏剂。
适合于眼局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是水性溶剂中。
适合于嘴局部给药的药物制剂包括锭剂、锭剂(pastilles)和漱口剂。
适合于鼻给药的药物制剂，其中载体为固体，包括例如20-500微米粒子大小的粗粉。该散剂以吸入的方式给予，即将装有散剂的容器靠近鼻通过鼻腔快速吸入。适合于鼻喷雾剂或鼻滴剂的制剂，其中载体为液体包括活性组分的水溶液或油性溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包括细微的颗粒尘状物或细雾，其可通过各种经计量的加压气雾剂、喷雾器或吸入器装置产生。
适合于直肠给药的药物制剂可为栓剂或灌肠剂。
适合于阴道给药的药物制剂可为阴道栓剂、棉球(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适合于非胃肠道给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液，其可含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该制剂与目标接受者的血液等张的溶质；和水和非水无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。该制剂可存在于单位剂量或多单位剂量容器，例如密封安瓿和玻璃小瓶，并可在冷冻-干燥(冻干)条件下保存仅需在临使用前加入无菌液体载体(例如注射用水)。临时用注射溶液和混悬剂可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
除以上具体提及的组分外，制剂可根据所需的制剂类型包括其他本领域常规的物质。例如，适合于口服给药的制剂可包括矫味剂和着色剂。
本发明化合物、其盐、溶剂合物及其生理学上功能衍生物，可单独使用或与其他治疗药联合使用。式(I)化合物和其他药物活性物质可一起或分开给予，且当分开给予时可同时或以任何顺序序贯给予。为获得所需的组合治疗效果可选择式(I)化合物的量和其他药物活性物质和给予的相对时间。式(I)化合物及其盐、溶剂合物或生理学上功能衍生物与其他治疗药物的联合给予可通过以下方式联合给予(1)单一药物组合物包括所用化合物；或(2)分开的药物组合物，各自包括化合物中的一种。或者，该组合可以序贯的方式分开给予，其中首先给予一种治疗药后给予其他第二种或反之亦然。这些序贯给予可时间上很接近或间隔长时间。
本发明化合物可用于治疗不同的疾病和病症。因此，本发明化合物可与各种其他用于治疗或预防其他疾病或病症的治疗药联用。本发明化合物可与以下组合使用：饮食、锻炼、胰岛素、胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、SGLT2抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AXOR 109激动剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素-样肽-1、高血糖素-样肽-1类似物、高血糖素-样肽-1激动剂、胰淀素、胰淀素类似物、胰淀素激动剂、醛糖还原酶抑制剂、晚期糖基化终末产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠离子通道拮抗剂、transcript factorNF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-linked-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素-样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉毒碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基hidantoin、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地希、Y-128、antidiarrhoics、导泻剂、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂、纤维酸衍生物、β3-肾上腺受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、普罗布考、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂、脂氧合酶抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆酸螯合剂、sodium/bileacid cotransporter抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙离子拮抗剂、血管舒张抗高血压药、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压药、α2-肾上腺受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿药和尿碱化剂。
下文描述了示例性化合物，但是本发明范围内的组合不应限于该具体描述。应当考虑在本领域技术人员预料范围内任何组合。此外，该示例性的化合物的列举包括游离化合物、及其盐、溶剂化物和生理学上功能衍生物。
关于胰岛素敏感增强剂，可列举过氧化物酶体增殖因子活化受体-γ激动剂如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、达格列酮、GI-262570、isaglitazone、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、环格列酮、恩格列酮和NIP-221；过氧化物酶体增殖因子活化受体-α激动剂如GW-9578和BM-170744；过氧化物酶体增殖因子活化受体-α/γ激动剂如GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158和DRF-DX8；维甲酸X受体激动剂如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754和贝沙罗汀；以及其他胰岛素敏感性增强剂如reglixane、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020和GW-501516。胰岛素敏感性增强剂可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病或动脉粥样硬化，且优选用于糖尿病、糖耐量受损或高胰岛素血症。这些化合物被认为改善外周组织中胰岛素信号转导紊乱并促进葡萄糖从血液中摄取进组织中，导致血液葡萄糖水平降低。
关于葡萄糖吸收抑制剂，可列举例如，葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、CKD-711、乙格列酯、MDL-25，637、卡格列波糖和MDL-73，945；α-淀粉酶抑制剂如AZM-127。葡萄糖吸收抑制剂可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症、肥胖症或高胰岛素血症，且优选用于糖耐量受损。这些化合物被认为抑制胃肠道酶消化食物中所含碳水化合物，并抑制和/或延缓葡萄糖吸收至体内。
关于双胍，可列举苯乙双胍、丁福明、二甲双胍或诸如此类。双胍可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症或高胰岛素血症，且优选用于糖尿病、糖耐量受损或高胰岛素血症。这些化合物化合物被认为通过肝糖原异生的抑制作用、组织中厌氧菌糖酵解的加速作用或外周组织中抗胰岛素性的改善作用来降低血浆葡萄糖水平。
关于胰岛素分泌增强剂，可列举甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列本脲(格列本脲)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰基-尿素、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶钠、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲、那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈或诸如此类。此外，胰岛素分泌增强剂包括葡萄糖激酶活化剂如RO-28-1675。胰岛素分泌增强剂可用于糖尿病、糖耐量受损或糖尿病并发症，且优选用于糖尿病或糖耐量受损。这些化合物被认为通过作用在胰腺β-细胞上来降低葡萄糖水平并促进胰岛素分泌。
关于SGLT2抑制剂，可列举在日本专利公开Nos.Hei 10-237089和2001-288178，和国际公开Nos.WO01/16147、WO01/27128、WO01/68660、WO01/74834、WO01/74835、WO02/28872、WO02/36602、WO02/44192、WO02/53573和WO03/99836中描述的化合物。此外，还可列举确定为抑制剂的dapaglifiozin、GW869682和/或GSK189075。SGLT2抑制剂可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症、肥胖症或高胰岛素血症，且优选用于糖尿病、糖耐量受损、肥胖症或高胰岛素血症。这些化合物被认为通过抑制葡萄糖在肾近端小管的重吸收来降低血液葡萄糖水平。
关于胰岛素或胰岛素类似物，可列举人胰岛素、动物源胰岛素、人或动物源胰岛素类似物或诸如此类。这些制剂可用于糖尿病、糖耐量受损或糖尿病并发症，且优选用于糖尿病或糖耐量受损。
AXOR 109，也称为TGR5、BG37、M-BAR或hGPCR19，为主要在单核细胞/巨噬细胞、肺、脾和肠道中表达的胆酸G-蛋白偶合受体。AXOR109激动剂可用于糖尿病、stress、肥胖症、食欲控制和饱涨感、阿尔海默茨病Alzheimers、炎症和中枢系统疾病。AXOR109激动剂被认为通过刺激GLP-1从肠内分泌细胞中释放来缓和适度血液葡萄糖水平。
关于高血糖素受体拮抗剂，可列举BAY-27-9955、NNC-92-1687或诸如此类；关于胰岛素受体激酶刺激剂，可列举TER-17411、L-783281、KRX-613或诸如此类；关于三肽基肽酶II抑制剂，可列举UCL-1397或诸如此类；关于二肽基肽酶IV抑制剂，可列举vildagliptin、sitigliptin、denagliptin、saxagliptin、TSL-225、P-32/98或诸如此类；关于蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，可列举PTP-112、℃-86839、PNU-177496或诸如此类；关于糖原磷酸化酶抑制剂，可列举NN-4201、CP-368296或诸如此类；关于果糖-二磷酸酶抑制剂，可列举R-132917或诸如此类；关于丙酮酸脱氢酶抑制剂，可列举AZD-7545或诸如此类；关于肝糖异生抑制剂，可列举FR-225659或诸如此类；关于高血糖素-样肽-1类似物，可列举exendin-4、CJC-1131或诸如此类；关于高血糖素-样肽1激动剂，可列举AZM-134、LY-315902或诸如此类；和关于胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素激动剂，可列举醋酸普兰林肽或诸如此类。这些药物，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合成酶激酶-3抑制剂和高血糖素-样肽-1可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症或高胰岛素血症，且优选用于糖尿病或糖耐量受损。
关于醛糖还原酶抑制剂，可列举ascorbyl gamolenate、托瑞司他、依帕司他、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、非达司他、索比尼尔、泊那司他、利沙司他、折那司他、米那司他、甲索比尼尔、AL-1567、咪瑞司他、M-16209、TAT、AD-5467、唑泊司他、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat或诸如此类。醛糖还原酶抑制剂可用于糖尿病并发症。这些化合物被认为抑制醛糖还原酶且降低过量的细胞内山梨醇在多元醇通道中的蓄积，这种蓄积在糖尿病并发症的持续的高血糖病症中被加速。
关于晚期糖基化终末产物形成抑制剂，可列举吡多胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、盐酸匹马吉定或诸如此类。晚期糖基化终末产物形成抑制剂可用于糖尿病并发症。这些化合物认为可抑制晚期糖基化终产物(advanced glycation end products)形成并减缓细胞损伤，在糖尿病的持续高血糖病症中所述终产物的形成会被加速。
关于蛋白激酶C抑制剂，可列举LY-333531、米哚妥林或诸如此类。蛋白激酶C抑制剂可用于糖尿病并发症。这些化合物被认为抑制蛋白激酶C活性，该激酶加速糖尿病患者所患持续的高血糖病症。
关于γ-氨基丁酸受体拮抗剂，可列举托吡酯或诸如此类；关于钠离子通道拮抗剂，可列举盐酸美西律、奥卡西平或诸如此类；关于transcrit factor NF-κB抑制剂，可列举dexlipotam或诸如此类；关于脂质过氧化物酶抑制剂，可列举甲磺酸替拉扎特或诸如此类；关于N-乙酰化α-键合-酸-二肽酶抑制剂，可列举GPI-5693或诸如此类；和关于肉毒碱衍生物，可列举肉毒碱、盐酸levacecamine、左肉毒碱氯化物、左肉毒碱、ST-261或诸如此类。这些药物，胰岛素-样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、尿苷、5-羟基-1-甲基-hidantoin、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地希和Y-128可用于糖尿病并发症。
关于antidiarrhoics或导泻剂，可列举聚卡波非钙、单宁酸铝、次硝酸铋或诸如此类。这些药物可用于可伴随糖尿病或其他代谢性疾病的腹泻、便秘或类似症状。
关于羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可列举西立伐他汀钠、普伐他汀钠、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、匹伐他汀钙、罗苏伐他汀钙、考来酮、达伐他汀、阿昔替酯、美伐他汀、克伐他汀、BMS-180431、BMY-21950、格仑伐地汀、carvastatin、BMY-22089、柏伐他汀或诸如此类。羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂可用于高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病或动脉粥样硬化，且优选用于高血脂症、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。这些化合物被认为通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶来降低血胆固醇水平。
关于纤维酸衍生物，可列举苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸铝、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、theofibrate、AHL-157或诸如此类。纤维酸衍生物可用于高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病或动脉粥样硬化，且优选用于高血脂症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化。这些化合物被认为活化肝脂蛋白脂酶并促进脂肪酸氧化，导致血甘油三酯水平降低。
关于β3-肾上腺素受体激动剂，可列举BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353(solabegron)、N-5984、GW-2696、YM178或诸如此类。β3-肾上腺素受体激动剂可用于糖尿病、肥胖症、高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病、尿失禁和IBS。
关于酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，可列举NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、DUP-129、U-73482、U-76807、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、阿伐麦布、CI-976、RP-64477、F-1394、依达麦布、CS-505、CL-283546、YM-17E、来西贝特、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、eflucimibe或诸如此类。酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂可用于高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂质代谢性疾病，且优选用于高血脂症或高胆固醇血症。这些化合物被认为通过抑制酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶来降低血胆固醇水平。
关于甲状腺激素受体激动剂，可列举碘塞罗宁钠、左甲状腺素钠、KB-2611或诸如此类；关于胆固醇吸收抑制剂，可列举依泽替米贝、SCH-48461或诸如此类；关于脂酶抑制剂，可列举奥利司他、ATL-962、AZM-131、RED-103004或诸如此类；关于肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂，可列举乙莫克舍或诸如此类；关于鲨烯合酶抑制剂，可列举SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856或诸如此类；关于烟酸衍生物，可列举烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、戊四烟酯、阿昔莫司、尼可地尔或诸如此类；关于胆酸螯合剂，可列举考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑、GT-102-279或诸如此类；关于钠/胆汁酸协同运转蛋白抑制剂，可列举264W94、S-8921、SD-5613或诸如此类；和关于胆固醇酯转移蛋白抑制剂，可列举PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414或诸如此类。普罗布考、微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂、脂氧合酶抑制剂和低密度脂蛋白受体增强剂可用于高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂质代谢性疾病。
关于食欲抑制剂，可列举单胺重吸收抑制剂、5-羟色胺重吸收抑制剂、5-羟色胺释放刺激剂、5-羟色胺激动剂(特别是5HT2c-激动剂)、去甲肾上腺素重吸收抑制剂、去甲肾上腺素释放刺激剂、α1-肾上腺素受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂、大麻素受体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、H3-组胺拮抗剂、L-组氨酸、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、黑皮质素受体激动剂(尤其是，MC3-R激动剂、MC4-R激动剂)、α-促黑素细胞激素、可卡因-和苯丙胺-调节的转录体、mahogany蛋白、肠抑素激动剂、降钙素、降钙素-基因相关肽、蛙皮素、缩胆囊素激动剂(特别是CCK-A激动剂)、促肾上腺皮质释放激素、促皮质素-释放激素类似物、促肾上皮质激素释放激素激动剂、尿皮质醇、生长抑素、生长抑素类似物、生长抑素受体激动剂、脑垂体腺苷酸环化酶激活肽、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、促甲状腺素释放激素、神经降压素、蛙皮降压肽、神经肽Y拮抗剂、类鸦片肽拮抗剂、促生长激素神经肽拮抗剂、黑色素聚集激素拮抗剂、野灰蛋白相关蛋白抑制剂和食欲肽受体拮抗剂。关于单胺重吸收抑制剂，可列举马吲哚或诸如此类；关于5-羟色胺重吸收抑制剂，可列举盐酸右芬氟拉明、芬氟拉明、盐酸西布曲明、马来酸氟伏沙明、盐酸舍曲林或诸如此类；关于5-羟色胺激动剂，可列举inotriptan、(+)-nor芬氟拉明或诸如此类；关于去甲肾上腺素重吸收抑制剂，可列举安非他酮、GW-320659或诸如此类；关于去甲肾上腺素释放刺激剂，可列举咯利普兰、YM-992或诸如此类；关于β2-肾上腺素受体激动剂，可列举苯丙胺、右旋苯丙胺、芬特明、苄非他明、甲基苯丙胺、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、苯丙醇胺、氯苄雷司或诸如此类；关于多巴胺激动剂，可列举ER-230、doprexin、甲磺酸溴隐亭或诸如此类；关于大麻素受体拮抗剂，可列举利莫那班或诸如此类；关于γ-氨基丁酸受体拮抗剂，可列举托吡酯或诸如此类；关于H3-组胺拮抗剂，可列举GT-2394或诸如此类；关于来普汀、来普汀类似物或来普汀受体激动剂，可列举LY-355101或诸如此类；关于缩胆囊素激动剂(特别是CCK-A激动剂)，可列举SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378或诸如此类；和关于神经肽Y拮抗剂，可列举SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814或诸如此类。
关于血管紧张素转化酶抑制剂，可列举卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、雷米普利、赖诺普利、盐酸咪达普利、盐酸贝那普利、西罗普利一水合物、西拉普利、福辛普利钠、培哚普利、特丁胺、莫维普利钙、盐酸喹那普利、盐酸螺普利、盐酸替莫普利、群多普利、佐芬普利钙、盐酸莫昔普利、伦唑普利或诸如此类。血管紧张素转化酶抑制剂可用于糖尿病并发症或高血压。
关于中性内肽酶抑制剂，可列举奥马曲拉、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511X、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔或诸如此类。中性内肽酶抑制剂可用于糖尿病并发症或高血压。
关于血管紧张素ii受体拮抗剂，可列举坎地沙坦环庚塞、坎地沙坦环庚塞/氢氯噻嗪、氯沙坦钾、甲磺酰依普罗沙坦基、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奥美沙坦、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701或诸如此类。血管紧张素ii受体拮抗剂可用于糖尿病并发症或高血压。
关于内皮素转化酶抑制剂，可列举CGS-31447、CGS-35066、SM-19712或诸如此类；关于内皮素受体拮抗剂，可列举L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、西他生坦钠、BMS-193884、达卢生坦、TBC-3711、波生坦、替唑生坦钠、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉生坦、BMS-207940或诸如此类。这些药物可用于糖尿病并发症或高血压，且优选用于高血压。
利尿剂，可列举氯噻酮、美托拉宗、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、甲氯噻嗪、吲达帕胺、曲帕胺、美夫西特、阿佐寒米、依他尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、美替克仑、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、氨茶碱、盐酸西氯他宁、LLU-γ、PNU-80873A、异山梨醇、D-甘露醇、D-山梨醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、醋甲唑胺、FR-179544、OPC-31260、利希普坦、盐酸考尼伐坦或诸如此类。利尿药可用于糖尿病并发症、高血压、充血性心力衰竭或水肿，且更优选高血压、充血性心力衰竭或水肿。这些化合物被认为通过增加尿排泄来降低血压或改善水肿。
钙离子拮抗剂，可列举阿雷地平、盐酸依福地平、盐酸尼卡地平、盐酸巴尼地平、盐酸贝尼地平、盐酸马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、普拉地平、盐酸乐卡地平、伊拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、盐酸伐尼地平、来米地平、盐酸地尔硫卓、马来酸克仑硫卓、盐酸维拉帕米、S-维拉帕米、盐酸法舒地尔、盐酸苄普地尔、盐酸戈洛帕米或诸如此类；关于血管舒张剂抗高血压药，可列举吲达帕胺、盐酸托屈嗪、盐酸肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪或诸如此类；关于交感神经阻滞药，可列举盐酸氨磺洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔酒石酸盐、卡维地洛、尼普地洛、盐酸塞利洛尔、奈必洛尔、盐酸倍他洛尔、吲哚洛尔、盐酸特他洛尔、盐酸贝凡洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、盐酸卡替洛尔、比索洛尔半富马酸盐、丙二酸波吲洛尔、尼普地洛、硫酸喷布洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸替利洛尔、纳多洛尔、乌拉地尔、吲哚拉明或诸如此类；关于中枢作用抗高血压药，可列举利舍平或诸如此类；和α2-肾上腺素受体激动剂，可列举盐酸可乐定、甲基多巴、CHF-1035、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、莫索尼定、洛非西定、盐酸他利克索或诸如此类。这些药物可用于高血压。
抗血小板药物，可列举盐酸噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、盐酸沙格雷酯、二盐酸地拉齐普、曲匹地尔、贝前列素钠、阿司匹林或诸如此类。抗血小板药物可用于动脉粥样硬化或充血性心力衰竭。
尿酸合成抑制剂，可列举别嘌醇、奥昔嘌醇或诸如此类；关于排尿酸剂，可列举苯溴马隆、丙磺舒或诸如此类；和关于尿碱化剂，可列举碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠或诸如此类。这些药物可用于高尿酸血症或痛风。
如上所述，本发明化合物可单独使用或与其他医学治疗合并使用来治疗和/或预防各种疾病和病症。更具体地讲，所述疾病和病症代谢性疾病，如糖尿病、包括但不限于I和II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖不耐受、胰岛素耐性、代谢综合征X、高血脂症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、神经变性疾病和其他适应症如中风。
本发明化合物可用各种方法制备。下面列出示例性的通用合成方法，随后描述在实施例中列出的本发明具体化合物的示例性合成。
在下述实例中，如根据合成化学的一般原则所必须的，对敏感或反应基团使用保护基团。根据有机合成的标准方法处理保护基团(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，在保护基团方面的内容通过引用结合到本文中)。使用对本领域技术人员非常显而易见的方法在化合物合成方便的阶段脱除这些基团。这些方法的选择以及反应条件和完成顺序的选择应与式(I)化合物的制备一致。
本领域技术人员将意识到式(I)化合物中是否存在的立体中心。因此，本发明包括所用的立体异构体不仅仅包括消旋化合物还包括各对映异构体。当所需化合物为单一对映体时，这些对映体可通过立体特异性合成得到，通过拆分最终产物或任何常规中间体或通过本领域已知的手性色谱方法。任何合适的本领域已知的方法可用于拆分最终产物、中间体或起始物质。参见，例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander，Stereochemistry of Organic compounds(Wiley-Interscience，1994)，在立体化学方面的内容通过引用结合到本文中。
本发明化合物可通过各种方法(包括熟知的标准合成方法)制备。本发明的新化合物不应受限于文中所述的任何具体方法。
实验部分
在以下方法、流程和实例中使用的符号和规则(convention)与当代科学文献，例如the Journal of the American Chemical Society或theJournal of Biological Chemistry中所用的那些一致。
除非另有说明，否则所用温度以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应在室温下进行。
用Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器或General Electric QE-300记录1H-NMR谱。化学位移以ppm(百万分之一单位)表达。偶合常数单位为赫兹(Hz)。分裂图案描述明显的多重峰特性，并称为(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。
在Micromass Platform或ZMD质谱仪(得自Micromass Ltd.，Altricham，UK)上使用Atmospheric Chemical Ionization(APCI)或Electrospray Ionization(ESI)得到质谱。
使用本领域已知的标准臭氧分解仪器(Ozonology，Inc.)由氧气产生臭氧。
使用EmrysTM Optimizer/SmithSynthesizer(得自Biotage)使用本领域已知的标准方法进行微波反应。
使用ab initio Vibrational Circular Dichroism(VCD)光谱法测定手性对映异构纯亚砜的绝对立体化学。实验详情如下：
·光谱仪：装有双光弹性调制器(PEM)的BioTools Chiral IRTMVCD光谱仪并以4cm-1的分辨率工作。
·频率范围：2000-800cm-1
·PEM校正：双PEM在1400cm-1下校正。
·PEM驰豫设置：PEM1＝0.250λ；PEM2＝0.275λ
·扫描方法：每个对映体单次5分钟DC扫描+单次75分钟AC扫描。
·溶剂：CDCl3
·浓度：约4mg/100μl
绝对构型通过比较实验VCD谱图在954cm-1处的强VCD谱带与参考谱图的相应谱带的符号(+/-)来指定。VCD标记谱带的符号(+/-)被认为是芳族甲基亚磺酰基的绝对构型的高诊断性信号。相关工作参见：(1)Stephens，P.J.等J.Org.Chem.，2001，66，3671；(2)F.J.Devlinand Stephens P.J.等Chirality，2002，14，400.
合成流程
流程1
基于二氢吲哚的配体的通用合成
Figure A200780033662D00721
试剂和条件：A)Ph3P，DIAD，THF，室温；B)CuI，K3PO4，甲苯，回流或37％ KF-Al2O3，18-冠-6，DMSO，回流；C)NaCNBH3，AcOH，室温；D)(a)CuI，L-脯氨酸，NaOH，CH3SO2Na，DMSO，110℃，或(b)CuCN，NMP，150℃或(c)HP(O)(OR)2，CuI，Cs2CO3，甲苯，回流或(d)PdCl2(PPh3)2或Pd(Ph3P)4，硼酸，2NNa2CO3，THF，回流或(e)Sn(Bu)3R，Pd催化剂，THF，回流；E)(a)TFA，CH2Cl2，室温或(b)浓HCl；F)(a)R2OCOCl，Et3N，CH2Cl2，室温或(b)取代的嘧啶，DIPEA，ACN，回流或(c)R2COCl，Et3N，CH2Cl2，室温或(d)i.NaHCO3，H2O，ii.CNBr，Na2CO3，iii.RC(NH2)NOH，1N在Et2O中的ZnCl2，iv.EtOAc，H3O+，EtOH，回流。
基于二氢吲哚的配体可按照通用合成流程1制备。取代吲哚I和4-OH哌啶衍生物II间的Mitsunobu反应可提供式III化合物。对于Mitsunobu反应条件，参见Mitsunobu，Synthesis，1981，1，并且对于Mitsunobu反应综述参见D.L.Hughes Organic Reactions 42，335，关于这些合成各自通过引用结合在本文中。使用标准反应条件用各种取代的芳基卤化物使化合物III N-芳基化，得到化合物V。对于N-芳基方法，参见S.L.Buchwald等J.Org.Chem.，2004，69，5578和W.J.Smith等Tetrahedron Lett.，1996，37，299，关于这些合成各自通过引用结合在本文中。化合物V用在AcOH或CF3CO2H中的NaCNBH3还原可得到式VI的二氢吲哚。反应条件参见G.W.Gribble等Synthesis 1977，859并还参见G.W.Gribble Chem.Soc.Rev.，1998，27，395，关于这些合成各自通过引用结合在本文中。中间体VI(其中R2优选BOC)可用作制备各种类似物的起始原料。在式VI的R2处的不同官能团的展露可通过涉及适合保护基团的脱保护的一系列步骤实现，用酸(如在二噁烷中的TFA或4NHCl)使例如BOC基团脱保护，得到化合物如VIII。化合物VIII与不同的亲电子试剂反应将得到化合物IX，其中R2代表氨基甲酸酯部分、尿素或嘧啶部分。反应条件参见Fyfe，M.，等的WO 2006/067531A1和WO2006/067532A1，关于这些合成各自通过引用结合在本文中。亲电子试剂的实例包括氯代甲酸酯、异氰酸酯和卤代嘧啶，分别得到氨基甲酸酯、尿素和哌啶子基嘧啶。在本领域一般技术人员已知的条件下在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中可进行与亲电子试剂的反应。
如果R1为Br或I，则VI磺化可提供二氢吲哚VII(R1为SO2R，其中R为烷基或芳基)。对于将芳基卤化物转化为相应的砜，参见D.Ma.，等，J.Org.Chem.2005，70，2696，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。金属催化碳碳键形成反应如与硼酸或硼酸盐的Suzuki反应或与三烷基锡的Stille反应可提供了相应的二氢吲哚衍生物VII。对于Suzuki偶合反应的反应条件，参见N，Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，A，J.Organometallic Chem.1999，576，147-168；和A.Suzuki，in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，F.Diederich.，和P.J.Stang.，Eds.；Wiley-VCH：New York，1998，49-97，关于这些方法各自通过引用结合在本文中。在Rosunmund-von Braun条件下，化合物VI(其中R1为Br或I)可得到相应的腈化合物VII(R1为CN)。对于相关的反应条件，参见C.Liangzhen等，SyntheticCommun.2004，34，1215，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。在R1转化后，化合物VII也可用酸如TFA或浓HCl处理，得到式VIII化合物。
使用本领域技术人员可理解的标准反应条件，化合物VII的腈可得到甲酸。甲酸可用作制备几种酰胺的母体。按照不同的合成策略还可得到甲酸或亚砜，其中用适合的芳基卤化物将II N-芳基化，可得到吲哚V(其中R1为-CO2R、-SR)。VII化合物(其中R1为CN)还可被进一步修饰得到1，3-噻唑衍生物，从而得到活性配体。反应条件参见R.Olsson等J.Med.Chem。2005，48，7517，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。使用本领域技术人员所熟知的文献方法，化合物VII(其中R1为-(O)P(OR)2)可由化合物VI(其中R1为I)制备。化合物VII(其中R1为Br或I)也可转化为化合物VII(其中R1＝HOP(O)(OR))。反应条件参见S.L.Buchwald等Org.Lett.，2003，5，2315和S.Gul等Biochem.J.2003，376，813，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。例如如果在化合物VI中R1为卤素，则烷基或芳硫基化(arylthiolation)，可得到化合物VII(其中R1为SR)，其随后可被氧化得到亚砜VII(其中R1为SOR)。对于将芳基或烷基卤化物转化为相应的硫醚，参见N.Taniguchi等J.Org.Chem.，2004，69，6904，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。可用氧化剂如30％在六氟异丙醇中的H2O2水溶液处理化合物VI，得到外消旋的亚砜VII(其中R1为SOR)。反应条件参见K.S.Ravikumar等Eur.J.Chem.1998，2937，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。外消旋亚砜可使用手性HPLC分析来分离得到纯的或浓缩的(R和S)对映异构体。按照本领域理解的标准反应条件，化合物IX可进一步衍生得到活性化合物(文中也称为生理学上功能衍生物)。
例如，通过改变所述哌啶N原子上的取代基可进一步衍生化合物VIII。通过用CF3CO2H处理化合物VII(其中R2为BOC)得到的化合物VIII(其中R2为H)可用于制备各种类似物。例如使用本领域技术人员所理解的方法，在碱性条件下，通过与各种2-氯5-取代的嘧啶反应可将化合物VIII转化为嘧啶衍生物。相关反应条件参见Fyfe，M.等，WO2006/067532A1，关于这些方法通过引用结合在本文中。使用本领域技术人员熟知的碱性条件，化合物VIII还可用于合成N-酰基或N-烷基衍生物。
化合物VIII还可用于制备各种氨基甲酸酯。化合物VIII可用作用于制备杂环(包括噁二唑)的母体。反应条件参见R.M.Jones等WO2005/121121A2，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。化合物VIII可与溴化氰反应得到N-CN衍生物，随后可将其转化为杂环IX，包括但不限于噁二唑。
或者，还可按照合成流程2制备基于二氢吲哚的配体。使用NaCNBH3/AcOH还原方法可将化合物III转化成二氢吲哚X。经本领域已知的N-芳化方法可将二氢吲哚X转化为化合物VI。化合物VI可用于制备数种如上所述基于二氢吲哚配体衍生物的中间体。
流程2
合成基于二氢吲哚的配体
试剂和条件：A)NaCNBH3，AcOH，室温；B)ArX(其中X为I，Br)，CuI，K3PO4，甲苯或DMF，回流；C)CuI，L-脯氨酸，NaOH，CH3SO2Na，DMSO，110℃。
流程3
合成基于二氢吡咯并嘧啶的配体
Figure A200780033662D00761
试剂和条件：A)(a)NaOMe，MeOH，室温，(b)POCl3，回流；B)(a)NaH，THF，回流，(b)(BOC)2O，DMAP(催化)，CH2Cl2，室温；C)(a)O3，-78℃，CH2Cl2/MeOH，(b)NaBH4，-78℃至室温；D)(a)CH3SO2Cl或(CH3SO2)2O，Et3N，CH2Cl2，5℃至室温，(b)CF3CO2H，CH2Cl2，室温，(c)Et3N，CH2Cl2，室温；E)(a)NaH，THF，回流或K2CO3，溶剂，(b)CuI，L-脯氨酸，NaOH，CH3SO2Na，DMSO，110℃，加热；或(c)CuCN，NMP；150℃；或(d)HP(O)(OR)2，CuI，Cs2CO3，甲苯，回流或(e)PdCl2(PPh3)2或Pd(Ph3P)4，硼酸或硼酸酯，2N Na2CO3，THF，回流；或(f)Sn(Bu)3R，Pd催化剂，THF，回流。
基于二氢吡咯并嘧啶的配体XVIII可按照一般流程3制备。取代的嘧啶XIII可由XI与XII反应得到。化合物XI可与XII反应得到4，6-二羟基嘧啶衍生物。中间体4，6-二羟基嘧啶衍生物可用POCl3处理，处理后得到化合物XIII。化合物XIII和各种取代的苯胺XIV间的亲核取代反应可得到中间体XV，其通过在催化量DMAP/二氯甲烷的存在下，用(BOC)2O处理可得到化合物XV。通过臭氧分解将化合物XV氧化，随后用NaBH4还原，可得到醇XVI。化合物XVI经甲磺酰化可得到甲磺酰化的衍生物XVI。甲磺酰化的衍生物XVI随后经过两个步骤：用TFA脱除BOC，随后用碱如Et3N或NaH处理，可得到式XVII的二环化合物。对于这些类型转化的反应条件，参见D.F.Romanao等的WO 2002/100863A1，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。
化合物XVII可用作制备各种类似物的中间体。在碱和溶剂存在下，化合物XVII可与化合物II反应得到化合物XVIII。使用标准有机反应条件可进一步将化合物XVIII衍生。例如，如果R1为Br或I，则通过磺化可得到化合物XVIII(其中R1为SO2R)。与烷基或芳基二硫化物反应可得到化合物XVIII(其中R1为SR)，随后使用H2O2或臭氧可将硫醚氧化成相应的亚砜。反应条件参见如文中所述的流程1。使用手性HPLC分析可拆分外消旋亚砜XIX(其中R1为SOR)并可分离各对映异构体或富对应异构体的混合物，这点如本领域技术人员所理解。化合物XVIII可与烷基膦酸酯反应得到其中R为P(O)(OR)2的化合物，随后经本领域技术人员理解的已知的合成转化将该化合物转化成其中R为HOP(O)(OR)的化合物。反应条件参见S.L.Buchwald等的Org.Lett.，2003，5，2315和S.Gul等的Biochem.J.2003，376，813，关于这些合成各自通过引用结合在本文中。化合物XVIII可用于通过本领域理解的已知合成有机转化制备各种类似物的反应物。例如，其中R为CN的化合物XVIII可进一步修饰得到1，3-噻唑衍生物，由此得到活性配体。对于相关反应条件，参见R.Olsson等的J.Med.Chem2005，48，7517，关于这些方法通过引用结合在本文中。
化合物XVIII中的“R”基团可作为“工具(handle)”来在该位置产生各种取代基。例如，当R为卤素(优选Cl、Br或I)或SO2R时，与烷基、芳基或杂芳基硼酸的Suzuki反应可在该位置得到不同的取代基。同样，如果R为NH2，则伯胺的N-烷化可得到XVIII的其他类似物。如果R为烷基如CH3，则氧化可得到羧酸，随后其可用于制备化合物XVIII的其他活性类似物。对于相关反应条件，参见Culshaw，A.J.等的J.Med.Chem.2006，49，471，关于这些方法通过引用结合在本文中。
或者，可使用流程4所描绘的合成方法制备二环化合物XVII。化合物XIX可置于臭氧分解条件并将得到的产物用NaBH4还原得到化合物XX。对于臭氧分解条件，参见Montgomery，J.A.等的J.Med.Chem.1967，10，665；关于这些方法通过引用结合在本文中。在碱性条件下该化合物XX，经中间体甲磺酰酯，可分子内环化，得到二环化合物XVII。对于反应条件参见先前对流程3的描述。
流程4
合成二环二氢吡咯并嘧啶
Figure A200780033662D00781
试剂和条件：A)NaH，THF，室温至回流；B)(a)O3，-78℃，CH2Cl2/MeOH，(b)NaBH4，-78℃至室温，C)(a)CH3SO2Cl或(CH3SO2)2O，Et3N，CH2Cl2，5℃至室温。
流程5
合成基于二氢吡咯并嘧啶的配体
Figure A200780033662D00791
试剂和条件：A)NaH，THF，室温至回流；B)NaH，THF，回流；C)(a)O3，CH2Cl2，-70℃，(b)NaBH4，MeOH，-70℃至室温，iv)Et3N，(CH3SO2)2O，CH2Cl2，室温；D)CH3SO2Cl或(CH3SO2)2O，Et3N，CH2Cl2，5℃至室温。
在另一方法中，在碱性/酸性条件下使用取代的哌啶衍生物II可将化合物XIII转化为XXI从而得到化合物XXI。对于相关反应条件参见Jones，R.M.等的WO2005/5007647A1和WO2005/121121A2，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。在所描述的用于流程3的条件下，化合物XXI可与各种取代的苯胺XIV反应得到化合物XXII。将XXII臭氧分解，随后用NaBH4还原，可得到醇XXIII。经中间体甲磺酰酯XXIV(其中R为Ms)可将式XXIII化合物分子内环化，得到式XVIII化合物。对于反应条件和相关参考文献，参见上文流程3。
流程6
中间体的合成流程
试剂和条件：A)NaH，THF，ArNH2，THF，回流；B)OsO4，溶剂室温；C)Et3N，(CH3SO2)2O，CH2Cl2，5℃至室温；D)(a)O3，-78℃，CH2Cl2；(b)RMgX，THF，室温；NaBH4，-78℃至室温；E)ArNH2，NaH，DMF，0℃至室温；F)(a)O3，-78℃，CH2Cl2/MeOH，(b)NaBH4，-78℃至室温；G)(a)O3，-78℃，CHC2l2/MeOH，Me2S(b)ArNH2，NaCNBH3，AcOH，室温；H)CF3CO2H，室温；I)A，m-CPBA，CH2Cl2，5℃至室温；J)BF3·Et2O，CH2Cl2，5℃至室温；K)RX，碱，溶剂。
可使用流程6中描绘的任一顺序制备中间体XXVII和XXVIII。使用在非质子溶剂如THF或DMF中的NaH，用取代的苯胺经亲核取代反应可将化合物XIII转化为XIX。化合物XIX经二羟化反应可得到二羟基化合物XXVII。反应条件参见Sharpless，K.B.等的J.Org.Chem.，1992，57，2768.，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。可将化合物XXVIIA环化得到化合物XXVIII。
将化合物XIII臭氧分解，随后用NaBH4还原可得到化合物XXV。使用与上文描述相同的甲磺酰化条件可将化合物XXV转化，得到二环化合物XXVII。
或者，经流程6中所描述的还原胺化也可得到化合物XXVII。通过臭氧分解氧化化合物XIII产生的醛可与取代的苯胺/取代的吡啶胺偶合形成亚胺，随后可用NaCNBH3还原，得到胺化合物XXXI。在酸性条件下，该胺用TFA处理可形成二环化合物XXVII。对于相关反应条件，参见R.O.Hutchins等的In Comprehensive OrganicSynthesis；B.M.Trost等编辑；Pergamon：Oxford，1991；第8卷，第25页；和Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，第2版；ACSMonograph 188，1996；第187页，关于这些合成各自通过引用结合在本文中。
使用在丙酮水溶液中的K2OsO4·2H2O/NaIO4也可产生得自烯烃X111的醛。在Na(OAc)3BH存在下，由此得到的醛用在TFA或乙酸中的取代的苯胺或取代的吡啶胺处理，经由式XXXI的中间体得到二环化合物XXVII。对于相关反应条件，参见Kempson，J.等的Bioorg.Med.Chem.2005，15，1829，关于这些转化通过引用结合在本文中。
经流程6中描绘出的顺序，化合物XIII还可用于制备6-取代的化合物XXVIII。化合物XIII用m-CPBA处理，可得到环氧化物XXXII。在Lewis酸催化条件下环氧化物XXXII可分子内开环，得到化合物XXXIII。通过使用本领域技术人员熟知的反应可将描述的化合物XXXIII的伯醇转化成功能基团。
其他方法可如流程7中所示用于合成二氢吡咯并嘧啶配体。
流程7
合成基于二氢吡咯并嘧啶的配体
试剂和条件：A)CuI，K3PO4，甲苯，回流；B)(a)O3，-78℃，CH2Cl2；(b)Me2S，H+；C)NaH，THF，回流；D)Pd/C，H2，ROH或EtOAc，高压釜。
化合物XXXV可通过以下方法合成：使用化合物XXXIV N-芳基化方法或通过臭氧分解氧化化合物XIX，随后通过涉及中间体氨基醇的分子内环化。对于反应条件，参考上文流程4。使用上文所述用于流程3的反应条件，可将化合物XXXV转化为中间体XXXVI。在高压釜条件下，将化合物XXXVI氢化可得到化合物XVIII。反应条件参见S，Senda.的Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1972)，2页，JP 4702519219721019；JP 71-14817 19710317，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。
通过使用化合物XVIII按照本领域技术人员熟知的反应条件可制备各种二氢吡咯并嘧啶。
流程8
制备基于二氢吡咯并嘧啶的配体
Figure A200780033662D00831
试剂和条件：A)ArNH2，室温；B).MeOH，H2SO4(催化)，回流；C)P2S5或Lawesson试剂，THF，回流；D)(a)R-C(NH2)＝NH，碱，溶剂，回流；(b)POCl3，回流；E)RC(NH2)＝CH-CO2R，POCl3，回流；F)NaOMe，MeOH，回流，H+；G)II，NaH，THF，回流；H)II，Mitsunobu条件，上文流程1，A.
在流程8中描述了用于制备式XVIII和XLIV配体的备选合成方法。环丙基化合物XXXVI可用各种取代的苯胺处理，得到2-氧代-1-芳基-3-吡咯烷甲酸，其使用Fisher酯化方案酯化可得到化合物XXXVIII。对于反应条件，参见Organic Syntheses，Coll，第7卷，第411页(1990)；第60卷，第66页(1981)和Fischer-Speier esterificationprotocol Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry(Vogel’s有机化学实践教科书中的Fischer-Speier酯化方案)5th Ed，1989，第700页，关于这些方法各自通过引用结合在本文中。使用P2S5或Lawesson试剂将XXXVIII硫化可得到化合物XXXIX。对于相关反应条件和文献，参见J.B.Charles等的US 1994/5302722，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。采用流程8中所示的反应条件化合物XVII或XL可分别得到化合物XVIII或XLIV。
或者，使用流程8中所述试剂和条件可将化合物XXXVIII转化成式XLI化合物。在碱性条件下经分子内环化，化合物XLI可得到化合物XLII。对于相关的反应顺序和反应条件，参见A.Daniele等的WO 2004/094420A1，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。使用POCl3可将羟基化合物XXXX和XLII各自转化为相应的氯衍生物XVII和XLIII。使用碱性或Mitsunobu反应条件可将二环化合物XVII或XL转化成所需产物XVIII。同样地，还可将XLII或XLIII转化为所需化合物XLIV。
使用流程9中所示方法还可合成中间体XXXVIII。在一种方法中，(γ-丁内酯XLIV可与各种取代的苯胺反应，随后使用碳酸二甲酯进行甲氧羰基化步骤，得到酮酯XXXVIII。对于反应条件和参考文献，参见Lizuka Hajime的EP 95/0668275A1，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。或者，化合物XXXVIII还可由2-吡咯烷酮经取代的苯胺的N-芳基化，随后在碱性条件下进行甲氧羰基化得到。反应条件参见Deng，W.，等的Tetrahedron Lett.，2004，45，2311，关于这些合成的内容通过引用结合在本文中。
流程9
二环化合物的合成
Figure A200780033662D00851
试剂和条件：A)(a)ArNH2，加热，(b)NaH，CO(OMe)2，THF；B)(a)CuI，K3PO4，ArX，甲苯，(b)NaH，CO(OMe)2，THF；C)B的步骤(a)的条件；D)RC(NH2)＝NH，POCl3，回流；E)t-BuOK，t-BuOH或NaOMe，MeOH，回流，H+。
使用流程9中所示合成策略还可制备配体XLIII。中间体XLVI可按照本领域技术人员了解的方法，使用合适的芳基卤化物，由2-吡咯烷酮制备。反应条件参见上文流程7。使用脱水剂如POCl3可将化合物XLVI转化为化合物XLVII。使用碱性条件可将化合物XLVII转化成中间体XLIII。对于反应条件以及参考文献，参考上文流程8。
流程10
各种取代的R2类似物合成的一般流程
Figure A200780033662D00861
试剂和条件：A)CF3CO2H，CH2Cl2，室温，B)Et3N，ClCO2R或烷基或芳基卤化物，CH2Cl2，室温，C)i.Im2CO或Im2CS，CH2Cl2，室温，ii.MeI，CH2Cl2/CH3CN，室温，D)ArSH或RSH，Et3N，CH2Cl2，室温，E)ArOH或ROH，Et3N，CH2Cl2，室温
通式中的R2取代基可如下改变：通过用在CH2Cl2中的TFA处理XLVIII，随后在碱和溶剂存在下中间体XLIX与合适的酰化或烷化或芳化剂反应得到式L化合物(流程10)。使用式LI的氨基甲酰基咪唑嗡盐和合适的亲核试剂可完成氨基甲酸酯LII和硫代氨基甲酸酯LIII的合成。反应条件参见Batey，R.A.，Tetrahedron Lett.，1999，40，2669，关于这些方法通过引用结合在本文中。
流程11
硫醚、亚砜、亚氨代磺酰化合物(sulfoximine)和亚氨代亚磺酰化合物(SuIfilimines)的通用合成
Figure A200780033662D00871
试剂和条件：A)NiBr2，Zn，bpy，(MeS)2，DMF，110℃，B)MesNa，Cu，MeOH，加热，C)K2OsO4·2H2O或OsO4/NMO，NaIO4，丙酮水溶液，室温，D)LV Na(OAc)3BH，TFA或CH3CO2H，-15℃至室温，E)II，NaH，THF，回流，F)MSH，CH2Cl2，室温，G)i.H2O2，HFIP，室温或ii不对称磺酰化法(Asymmetric sulfoxidation)，Ti(OiPr)4，D或L-酒石酸二乙酯，tBuOOH，甲苯或本领域已知的任何方法，H)MSH，CH2Cl2，室温或外消旋的LXI，(S)-(+)或(R)-(-)-樟脑磺酸，丙酮。
用LIV表示的化合物可包括至多三个杂原子，优选N。式LVIII的硫醚、式LXI的亚砜、式LIX的亚氨代亚磺酰化合物和式LXII的亚氨代磺酰化合物的合成可按照流程11中所绘出的合成路径合成。所需取代的硫醚LV可按照本领域技术人员已知的方法制备，对于相关反应条件，参见Taniguchi，N.J.Org.Chem.2004，69，6904(路径A)，Wade，P.C.等US 4221796A(路线B)，关于这些方法通过引用结合在本文中。醛LVI可通过臭氧分解或通过与K2OsO4·2H2O和NaIO4反应来制备。在Na(OAc)3BH存在下，使用酸性条件，苯胺LV和醛LVI之间的还原胺化可得到二环核LVII。对于相关反应条件，参见Kempson，J，等的Bioorg.Chem.Lett.2005，15，1829，关于这些方法通过引用结合在本文中。在碱和溶剂存在下，化合物LVII与化合物II反应得到式LVIII的硫化物。可用作制备各种类似物(例如亚氨代磺酰亚胺LX)的起始反应物的硫醚LVIII可使用本领域报道的条件制备。反应条件参见Tamura，Y.等的Tetrahedron Lett.1972，4137和Bolm，C.等的Org.Lett.2006，8，2349，关于这些方法通过引用结合在本文中。使用不对称磺酰化法可使式LVII和LVIII的硫醚氧化得到对映异构纯的亚砜。一般而言，可使用任一已知的方法制备对映异构纯手性亚砜：a)外消旋混合物的拆分，b)不对称合成。对于对映异构纯亚砜合成的详情和相关参考文献，参见Bolm，C.等在Adv.Synth.Catal.2005，347，19-31中的综述。
式LX和LXI的对映异构纯亚砜可制备如下：使用H2O2和六氟异丙醇(HFIP)选择性氧化前手性亚砜LVII和LVIII，随后经手性HPLC分析，得到对映异构纯或富对映体R和S亚砜。对映异构纯亚砜的绝对立体化学可用VCD光谱测定。对于相关分析，参见Stephens，P.J.等的J.Org.Chem.2001，66，3671，关于这些分析通过引用结合在本文中。使用化合物II、碱和溶剂，亚砜LX可进一步转化为亚砜LXI。对映异构纯的亚氨代磺酰化合物可使用对映异构纯的式LXI的亚砜，按照本领域报道的方法，使用o-米基磺酰基羟基胺(MSH)制备，或通过拆分外消旋的亚氨代磺酰化合物来制备。反应条件参见Johnson，C.R.等的J.Org.Chem.1974，39，2458；和Gaillard，S.等Tetrahedron 2005，61，8138；和Brandt，J.等Tetrahedron：Asymmetry1997，8，909；Gaillard，S.等Tetrahedron 2005，61，8138，关于这些方法通过引用结合在本文中。
实施例
以下具体实施例仅作为举例说明，而不解释为对本发明范围的限制。
实施例1(10)
Figure A200780033662D00891
步骤1：6-羟基-5-(2-丙烯-1-基)-4(1H)-嘧啶酮(1)
在环境温度、N2下，往甲醇钠(0.5M，在MeOH中，1.89L，0.95mol)的溶液中加入甲脒·盐酸盐(39.0g，0.48mol)。在室温下将该混合物搅拌1小时。往以上混合物中加入烯丙基丙二酸二乙酯(91.5mL，0.46mol)并在室温下将得到的反应混合物搅拌36小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩，得到粗制固体物质。将该粗品溶解在H2O(1000mL)中并用浓HCl酸化。将该固体过滤并干燥，得到62.8g(90％)白色固体状的标题化合物1。
                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.65(br s，2H)，7.90(s，1H)，5.79-5.71(m，1H)，4.94-4.90(app.dd，J1＝17.2Hz，J2＝2.0Hz，2H)，2.96(d，J＝6.0Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 153(M+H)+.
步骤2：4，6-二氯-5-(2-丙烯-1-基)嘧啶(2)
在N2下，往圆底烧瓶中装入6-羟基-5-(2-丙烯-1-基)-4(1H)-嘧啶酮(1)(19.0g，125.0mmol)和磷酰氯(200mL)。将该混合物回流4小时，随后冷却至室温。在剧烈搅拌下将反应混合物非常缓慢地倾入冰冷却(5℃)的水(2000mL)中。产物用CH2Cl2(4 x 250mL)萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3(1 x 100mL)、盐水(1 x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩，得到22.70g(96％)浅黄色油状的标题化合物2。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.08(s，1H)，5.90-5.80(m，1H)，5.17-5.09(app.m，2H)，3.65(app.d，J＝6.4Hz，2H))；LCMS(ESI)：m/z 190(M+H)+.
步骤3：2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(3)
如上文所述，以下实施例为将芳基卤化物转化为相应的砜衍生物的代表性方法。
在95℃下、在密封管(压力管)中，将4-溴-2-氟苯胺(9.5g，50.0mmol)、甲烷亚磺酸钠(6.13g，60.0mmol)、碘化铜(0.95g，5.0mmol)、L-脯氨酸(1.15g，10.0mmol)、NaOH(0.40g，10.0mmol)和DMSO(60mL)的混合物搅拌60小时。将该反应物冷却至室温，随后将其在EtOAc和水(1:1，1000mL)间分配。将层分离，随后水相进一步用EtOAc(2 x300mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩，得到粗品。产物经SiO2快速柱层析纯化，得到7.41g(78％)灰白色固体状的标题产物3。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.47和7.44(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.40和7.37(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.84(app.t，J＝6.8Hz，1H)，6.17(s，2H)，3.07(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z 190(M+H)+.
步骤4：6-氯-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶胺(4)
在室温、N2下，往NaH(7.94g，60％分散在矿物油中，用无水甲苯洗涤)和无水THF(50mL)的混合物中加入在THF(150mL)中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(3)(12.51g，66.12mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时并随后加入在THF(50mL)中的化合物2(12.50g，66.12mmol)。将得到的反应混合物回流3小时。该混合物让冷却至室温，随后将其缓慢倾入H2O(600mL)中，该混合物用EtOAc(4 x 300mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩。粗品用EtOAc结晶，得到10.3g固体物质。将母液浓缩并经SiO2快速柱层析纯化，另得到9.35g产物。得到19.65g(总产率87％)灰白色固体状的标题化合物4。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.10(s，1H)，8.29(s，1H)，7.84-7.82(dd，J1＝9.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，5.96-5.86(m，1H)，5.11和5.09(dd，J1＝10.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，5.07和5.03(dd，J1＝16.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，3.58(d，J＝5.6Hz，2H)，3.27(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z 342(M+H)+.
步骤5：[6-氯-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶基][2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(5)
往化合物4(9.0g，26.3mmol)和CH2Cl2(200mL)的溶液中加入催化量的DMAP(0.32g，2.63mmol)。往以上混合物中缓慢加入二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(8.61g，39.5mmol)并在室温下将得到的混合物搅拌15小时。该混合物用CH2Cl2(250mL)稀释，用H2O(2 x 40mL)、盐水(1 x 30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤。将滤液减压浓缩，得到粗品，其经SiO2快速柱层析纯化，得到10.46g(90％)灰白色固体状的标题产物5。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.84(s，1H)，7.96和7.94(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.48(app.t，J＝8.0Hz，1H)，5.84-5.74(m，1H)，5.07(app.d，J＝11.2Hz，1H)，4.97(app.d，J＝17.2Hz，1H)，3.47(app.d，J＝5.6Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z442(M+H)+.
步骤6：[6-氯-5-(2-羟基乙基)-4-嘧啶基][2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(6)
将5(10.35g，23.42mmol)和CH2Cl2(300mL)的溶液冷却至-70℃并用臭氧发生器产生的臭氧气流处理2.5小时。反应一旦完成反应混合物成浅蓝色。往冷却的反应混合物中加入甲醇(30mL)和NaBH4(3.54g，93.68mmol)。在-70℃下将该混合物搅拌1小时并在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入H2O(1000mL)中，随后分离层。水相用进一步CH2Cl2(4 x 250mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗品，其经SiO2快速柱层析纯化，得到3.32g(32％)白色固体状的标题化合物6。
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.75(s，1H)，7.97和7.95(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.67和7.65(app.t，J＝7.6Hz，1H)，4.99(t，J＝5.6Hz，1H)，3.68(q，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，1.38(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 446(M+H)+.
步骤7：甲磺酸2-(4-氯-6-{{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-5-嘧啶基)乙酯(7)
往6(3.22g，7.22mmol)和CH2Cl2(50mL)的溶液中加入Et3N(3.0mL，21.66mmol)和DMAP(88mg，0.72mmol)。将该溶液冷却至5℃，随后分批加入甲磺酸酐(1.89g，10.83mmol)。在室温、N2下，将反应混合物搅拌15小时。该混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，随后用水(2 x 30mL)、盐水(1 x 30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤。将滤液减压浓缩，得到粗品，其经SiO2快速柱层析纯化，得到3.56g(97％)白色固体状的标题产物7。该物质无需进一步定性用于下一步骤。
步骤8：4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(8)
在室温、N2下，往7(3.55g，7.02mmol)和CH2Cl2(38mL)的溶液中加入CF3COOH(12mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，随后减压浓缩，得到粗制反应混合物。该混合物重新溶解在CH2Cl2(50mL)中，随后在室温下用Et3N(5mL)处理2小时。将反应混合物减压浓缩，随后经SiO2柱层析纯化，得到2.05g(89％)浅黄色固体状的标题产物8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.29(s，1H)，7.94(app.t，J＝7.6Hz，1H)，7.91和7.88(dd，J1＝15.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.80-7.78，(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.20(t，J＝8.4Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.23(t，J＝8.8Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 328(M+H)+.
通过采用上文流程4中所述合成方法，以优良的产率同样制备二环化合物8。
步骤9：4-羟基-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(9)
在N2下，往冷却(5℃)的4-羟基哌啶(40.46g，0.40mol)和CH2Cl2(500mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(140mL，0.80mol)。经4小时滴加1M在甲苯中的氯甲酸异丙酯溶液(500mL，0.50mol)。将在室温下得到的反应混合物搅拌48小时。反应混合物用水(2 x 100mL)和盐水(1 x 100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经快速柱层析纯化，得到64.60g(86％)无色油状的标题产物9。
                                                                   1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 4.72(m，1H)，3.68-3.62(m，2H)，3.60(七重峰，J＝4.4Hz，1H)，2.96(br m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.26-1.18(m，2H)，1.14(d，J＝6.4Hz，6H).
步骤10：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(10)
往搅拌的NaH(0.73g，60％分散在矿物油中，用无水甲苯洗涤)和无水THF(15mL)溶液中加入在THF(15mL)中的9(1.09g，5.80mmol)。将该混合物回流0.5小时，随后冷却至室温。加入在THF(30mL)中的化合物8(2.0g，mmol)并将该反应回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，倾入H2O(150mL)中，随后用CH2Cl2(4 x 60mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经快速SiO2柱层析纯化(使用CHCl3:MeOH(100:0至98:02)作为洗脱液)，得到1.96g(71％)白色固体状的标题产物10。
                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75-7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.76(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.25(s，3H)，3.40-3.21(m，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.67-1.51(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 479(M+H)+.
实施例2(11)
Figure A200780033662D00941
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(11)
采用所述用于制备10的方法，使用4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(O.816g，4.1mmol)、NaH(O.51g，60％分散在矿物油中，12.8mmol)和化合物8(1.40g，4.27mmol)。水后处理，随后纯化，得到1.45g(73％)浅黄色固体状的标题产物11。
                                                        　            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(app.t，J＝7.6Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.25(s，3H)，3.18-3.16(m，2H)，3.05(t，J＝9.2Hz，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 493(M+H)+.
实施例3(13)
Figure A200780033662D00942
步骤1：4-羟基-1-哌啶甲酸2-甲基丙酯(12)
采用所述用于制备9的方法，使用4-羟基哌啶(10.2g，100mmol)、二异丙基乙基胺(35mL，200mmol)和氯甲酸异丁酯(17.1g，125mmol)。标准水后处理，随后纯化，得到18.45g(92％)无色油状的标题产物12。
　　　　　　                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 4.70(d，J＝4.0Hz，1H)，3.74(d，J＝6.4Hz，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.61(m，1H)，3.00(br s，2H)，1.83(app.七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.69-1.65(m，2H)，1.26-1.21(m，2H)，0.85(d，J＝6.4Hz，6H).
步骤2：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-甲基丙酯(13)
采用所述用于制备10的方法，使用化合物8(100mg，0.31mmol)、NaH(35mg，60％分散在矿物油中，0.87mmol)、化合物12(59mg，0.29mmol)和THF(10mL)。标准水后处理，随后纯化，得到118mg(83％)白色固体状的标题产物13。产物用乙腈冻干，得到白色物质。
　　                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.78(d，J＝6.8Hz，2H)，3.71-3.68(m，2H)，3.25(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.88-1.80(m，1H)，1.63-1.54(m，2H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 493(M+H)+.
实施例4(15)
Figure A200780033662D00951
步骤1：4-羟基-1-哌啶甲酸2，2-二甲基丙基酯(14)
采用所述用于制备9的方法，使用4-羟基哌啶(3.32g，32.8mmol)、二异丙基乙基胺(13.6g，98.5mmol)和氯甲酸新戊酯(5mL，32.84mmol)。后处理，随后纯化，得到5.85g(83％)白色固体状的标题产物14。
                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 4.71(app.d，J＝4.4Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.70-3.57(m，3H)，3.0(br s，2H)，1.69-1.65(m，2H)，1.28-1.20(m，2H)，0.87(s，9H).
步骤2：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2，2-二甲基丙酯(15)
采用所述用于制备10的方法，使用化合物14(33mg，0.145mmol)、NaH(19mg，0.46mmol)和8(50mg，0.153mmol)。水后处理，随后经快速SiO2柱层析纯化，得到53mg(72％)白色固体状的标题产物15。
    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.29(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.25(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，0.89(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 507(M+H)+.
实施例5(17)
步骤1：1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶醇(16)
在N2下往圆底烧瓶中装入4-羟基哌啶(1.93g，10mmol)、二异丙基乙基胺(5.22mL，30mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(1.01g，10mmol)和乙腈(50mL)。将该混合物回流15小时，随后减压浓缩。将粗品重新溶解在CH2Cl2(150ml)中，用H2O(2 x 20mL)、盐水(1 x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤。将滤液减压浓缩，粗制物质经快速SiO2柱层析纯化，得到2.55g(99％)白色固体状的标题化合物16。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.34(s，2H)，4.73(d，J＝4.0Hz，1H)，4.17-4.12(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.28-3.22(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.33-1.25(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 260(M+H)+.
步骤2：4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(17)
使用所述用于制备10的方法。在N2下、NaH(360mg，9.0mmol)和THF(40mL)存在下，让1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶醇16(0.968g，3.75mmol)与8(0.98g，3mmol)反应。水后处理，随后纯化，得到0.724g(44％)白色固体状的标题产物17。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.45(s，2H)，8.24(s，1H)，7.96(app.t，J＝7.2Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.37(m，1H)，4.16-4.09(m，4H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.65(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 550(M+H)+.
实施例6(18)
7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(2-甲基丙基)-2-嘧啶基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(18)
往圆底烧瓶中装入17(60mg，0.11mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(8.8mg，0.01mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)、(2-甲基丙基)硼酸(34mg，0.33mmol)、THF(4mL)和H2O(1mL)并将该混合物回流15小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(15mL)稀释，随后用EtOAc(4 x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩，得到粗品，其经SiO2快速柱层析纯化来分离出接近等比例的两种产物。极性较弱的化合物18(5mg)被确定为所需产物18。
                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.24(s，2H)，8.18(s，2H)，7.96(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.20-4.16(m，4H)，4.14(app.t，J＝8.4Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.4Hz，2H)，2.26(d，J＝7.2Hz，2H)，1.72(m，1H)，1.63(m，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 527(M+H)+.
实施例7(19)
Figure A200780033662D00981
7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(19)
如上所述(实施例6)得到的较强极性的化合物19(5mg)被确定为起始原料脱溴得到的化合物。
                                                                         1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.61(t，J＝4.8Hz，1H)，5.37(m，1H)，4.23-4.18(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.4Hz，2H)，2.03-1.98(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 471(M+H)+.
实施例8(22)
Figure A200780033662D00982
步骤1：1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-哌啶醇(21)
采用所述用于制备16的方法，在N2下使用4-羟基哌啶(5.0g，35.1mmol)、二异丙基乙基胺(19mL，105.2mmol)、5-乙基-2-氯嘧啶(3.56g，35.1mmol)和乙腈(100mL)。将反应混合物回流36小时，减压浓缩。产物经SiO2快速柱层析纯化，得到7.05g(97％)油状的标题化合物21产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.19(s，1H)，4.67(br s，1H)，4.24-4.18(m，2H)，3.68(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.38(q，J＝7.6Hz，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.31-1.22(m，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 207(M+H)+.
步骤2：4-{[1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(22)
采用所述用于制备10的方法，使用8(0.190g，0.58mmol)、NaH(70mg，1.74mmol)、21(114mg，0.55mmol)和THF(10mL)。水后处理，随后纯化，得到0.136g(50％)白色固体状的标题产物22。
                                                                     1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.24(s，3H)，7.96(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.20-4.18(m，2H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.51-3.45(m，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，2.41(q，J＝7.6Hz，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.65-1.48(m，2H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 499(M+H)+.
实施例9(24)
步骤1：1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶醇(23)
采用所述用于制备16的方法，在N2下使用4-羟基哌啶(1.53g，15.1mmol)、二异丙基乙基胺(7.9mL，45.3mmol)、5-氟-2-氯嘧啶(2.0g，15.1mmol)和乙腈(50mL)。将反应混合物回流10小时，随后减压浓缩。粗品经SiO2快速柱层析纯化，得到2.46g(83％)白色固体状的标题产物23。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.18(s，2H)，4.37-4.31(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.32-3.25(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.77(br s，1H)，1.57-1.48(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 198(M+H)+.
步骤2：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(24)
采用所述用于制备10的方法，使用8(358mg，1.09mmol)、NaH(131mg，3.28mmol)和23(215mg，1.09mmol)。后处理，随后纯化，得到210mg(39％)白色固体状的标题产物24。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.44(s，2H)，8.24(s，1H)，7.96(app.t，J＝7.6Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.16-4.10(m，2H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.55-3.44(m，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z489(M+H)+.
实施例10(31)
Figure A200780033662D01001
步骤1：N-(4-溴-2-氟苯基)-6-氯-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶胺(25)
使用所述用于制备10(实施例1，步骤4)的方法。在THF中的NaH(2.98g，74.6mmol)存在下将化合物2(4.7g，24.9mmol)与4-溴-2-氟苯胺(4.49g，23.6mmol)反应，得到6.21g(73％)白色固体状的标题化合物25。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.40(s，1H)，8.31(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.02(br s，1H)，5.94-5.84(m，1H)，5.34-5.29(m，2H)，3.60(app.d，J＝6.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 343(M+H)+.
步骤2：(4-溴-2-氟苯基)[6-氯-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(26)
采用所述用于制备化合物10(实施例1，步骤5)的方法，在室温下、CH2Cl2(100mL)中的催化量的DMAP(214mg，1.75mmol)存在下，将化合物25(6.0g，17.5mmol)用(BOC)2O(9.56g，43.8mmol)处理，得到6.56g(85％)白色固体状的标题化合物26。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.81(s，1H)，7.73和7.71(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.40和7.38(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.16(app.t，J＝8.4Hz，1H)，5.82-5.75(m，1H)，5.09-5.06(app.dd，J1＝10.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，4.98和4.94(app.dd，J1＝17.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，3.47(app.d，J＝6.0Hz，2H)，1.36(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 443(M+H)+.
步骤3：(4-溴-2-氟苯基)[6-氯-5-(2-羟基乙基)-4-嘧啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(27)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤6)的方法，将化合物26(3.15g，7.12mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)中。往冷却的(-70℃)混合物中鼓泡通入臭氧2小时。得到的混合物用NaBH4(1.08g，28.5mmol)处理并往反应混合物中加入MeOH(10mL)。水后处理，随后纯化，得到1.40g(44％)白色固体状的标题产物27。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.81(s，1H)，7.74和7.71(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.42和7.33(m，2H)，4.97(app.t，J＝5.2Hz，1H)，3.66(q，J＝4.8Hz，2H)，2.88(app.t，J＝6.4Hz，2H)，1.37(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 469(M+Na)+.
步骤4：甲磺酸2-[4-((4-溴-2-氟苯基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-6-氯-5-嘧啶基]乙酯(28)
采用所述用于制备化合物10(实施例1，步骤7)的方法，在CH2Cl2(30mL)中的Et3N(1.25mL，9.07mmol)和催化量的DMAP(37mg，0.302mmol)存在下使化合物27(1.35g，3.02mmol)用甲磺酸酐(0.79g，4.53mmol)处理，得到1.46g(92％)白色固体状的标题化合物28。LCMS(ESI)：m/z 521(M+H)+.
步骤5：7-(4-溴-2-氟苯基)-4-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(29)
采用所述用于制备化合物10(实施例1，步骤8)的方法。在室温下，往27(1.45g，2.76mmol)和CH2Cl2(19mL)的溶液中加入CF3COOH(6mL)。搅拌该混合物并减压浓缩，得到粗品。将粗品重新溶解在CH2Cl2(40mL)中，随后用Et3N(10mL)处理2小时。后处理该混合物，得到0.75g(80％)灰白色固体状的标题产物29。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.20(s，1H)，7.70-7.68(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.57(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.48和7.46(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.09(t，J＝8.4Hz，2H)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z329(M+H)+.
步骤6：4-{[7-(4-溴-2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(30)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法。在THF(10mL)中的NaH(110mg，2.74mmol)存在下将化合物29(300mg，0.913mmol)与化合物9(162mg，0.87mmol)反应。水后处理，随后纯化，得到410g(94％)灰白色固体状的标题产物30。
                                                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.13(s，1H)，7.64-7.61(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.56(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.43和7.40(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.75(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.00(t，J＝9.2Hz，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.22(m，2H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 481(M+H)+.
步骤7：4-{[7-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(31)
在N2下往圆底烧瓶中装入化合物30(100mg，0.209mmol)、CuCN(42mg，0.47mmol)和NMP(2mL)。将得到的混合物加热至150℃并保持15小时。该混合物冷却至室温，将其倾入H2O(25mL)中，该混合物用EtOAc(4 x 25mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。粗品经快速SiO2柱层析纯化，得到76mg(85％)白色固体状的标题化合物31。
                                                                     1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，2H)，7.95-7.89(m，2H)，7.69和7.67(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.27(m，J＝4.0Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.25-3.21(m，2H)，3.04(t，J＝8.4Hz，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 426(M+H)+.
实施例11(32)
Figure A200780033662D01031
4-({7-[2-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(32)
在N2下往圆底烧瓶中装入化合物30(108mg，0.23mmol)、PdCl2(Ph3P)2(16mg，0.023mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(85mg，0.23mmol)和THF(4mL)。将反应混合物回流12小时。水后处理，随后纯化，得到66mg(61％)灰白色固体状的标题产物32。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.18(s，1H)，7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，5.26(m，1H)，4.76(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.10(t，J＝8.8Hz，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.25-3.21(m，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 484(M+H)+.
实施例12(36)
步骤1：4-溴-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(33)
在0℃、N2下，4-溴哌啶·盐酸盐(5.0g，20.4mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液用二异丙基乙基胺(7.8mL，44.9mmol)处理，随后滴加氯甲酸异丙酯在甲苯(20.4mL，1.0M溶液)中的溶液。搅拌该混合物并经3小时让其升温至25℃。通过加入1N HCl使反应物猝灭并用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯(3次)萃取，合并的有机萃取液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状物33，其无需进一步纯化使用。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.91(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.35(m，J＝3.8Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.36(m，2H)，2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.24(d，J＝6.2Hz，6H).
步骤2：4-(乙酰硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(34)
在25℃、N2下，4-溴-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(4.0g，16mmol)在DMF(40mL)中的溶液用硫代乙酸钾(3.4g，29.8mmol)处理并搅拌该混合物，在100℃下加热3.5小时。让反应混合物冷却至25℃并通过加入水使其猝灭，用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取(3次)，合并的有机萃取液依次用水、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成深棕色油状物。经快速层析纯化(80g硅胶柱，10→20％EtOAc/己烷)，得到棕色油状的4-(乙酰硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(34)(2.3g，59％)。
　　　　　　               　　　　　　　　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.91(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.35(m，J＝3.8Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.36(m，2H)，2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.24(d，J＝6.2Hz，6H).
步骤3：4-巯基-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(35)
在0℃、N2下，4-(乙酰硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(2.3g，9.4mmol)在THF:水(1:1，50mL)中的溶液用1N NaOH(11.2mL，11.2mmol)处理并在0℃下将该混合物搅拌2小时。反应混合物通过加入柠檬酸水溶液猝灭，水层用乙酸乙酯萃取(4次)。合并的有机萃取液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤；随后干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状物。经快速层析纯化(40g硅胶柱，10→25％EtOAc/己烷)，得到琥珀色油状的标题产物35(1.6g，89％)。
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 4.72(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.80(重叠br.s，2H)，2.96-2.79(br m，3H)，2.64(d，J＝7.1Hz，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H).
步骤4：4-({7-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(36)
在25℃、N2下，4-巯基-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(35)(82mg，0.43mmol)在丙酮(2mL)中的溶液用化合物8(参考以上实施例1，步骤8，140mg，0.43mmol)处理，随后用K2CO3(89mg，0.64mmol)处理并搅拌该混合物，随后在60℃、密封管中加热62小时。让反应混合物冷却至25℃并浓缩至约1/3体积并经快速层析纯化(12g硅胶柱，10→60％EtOAc/己烷，35分钟梯度洗脱)，得到白色固体状的标题产物36(150mg，71％)。
                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.35(s，1H)，7.96(t，J＝8.1Hz，1H)，7.85(d，J＝11.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，4.74(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，4.15(app.t，J＝8.5Hz，2H)，4.11(模糊m，1H)，3.82(br d，J＝12.7Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.07(br m，2H)，2.99(app.t，J＝8.5Hz，2H)，2.01(br d，J＝12.7Hz，2H)，1.52(m，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 495(M+H)+.
实施例13(37)
Figure A200780033662D01051
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}磺酰基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(37)
在0℃、N2下，4-({7-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(36)(145mg，0.29mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液用m-CPBA(最大值为77％重量，105mg，0.47mmol)处理并在0℃下将该混合物搅拌1.5小时。反应混合物通过加入甲醇猝灭，浓缩至约1/3体积，并经反相HPLC纯化(10→100％CH3CN/H2O+0.5％三氟乙酸，10分钟梯度洗脱，C18柱)，在冻干后得到白色固体状的标题产物37(28mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.57(s，1H)，8.02-7.97(重叠m，2H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.79(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.26(app.t，J＝8.0Hz，2H)，4.08(brm，2H)，3.84(br m，2H)，3.55(app.t，J＝8.0Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.89(br m，2H)，1.95(br d，J＝11.4Hz，2H)，1.54(m，2H)，1.20(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z527(M+H)+.
实施例14(45)
Figure A200780033662D01061
步骤1：6-羟基-2-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-4(1H)-嘧啶酮(38)
将乙脒·盐酸盐(25.0g，0.27mol)溶解在0.5M甲醇钠/甲醇(1.1L，0.52mol)中并在环境温度下搅拌1小时。随后往以上溶液中滴加2-丙烯-1-基丙二酸二乙酯(50.0g，0.253mol)并在室温下将得到的混合物搅拌15小时。随后将反应混合物减压浓缩并将粗制残余物溶解在500mL冷水中。该溶液用4N HCl水溶液酸化并形成白色沉淀。经过滤除去沉淀并在滤板上风干48小时，得到32.6g(78％)白色固体状的标题化合物38。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.60(s，2H)，5.61-5.86(m，1H)，4.73-4.97(m，2H)，2.92(d，J＝6.1Hz，2H)，2.20(s，3H).
步骤2：4，6-二氯-2-甲基-5-(2-丙烯-1-基)嘧啶(39)
将化合物38(6.0g，36.1mmol)与60mL磷酰氯混合并将该混合物加热至回流并保持4小时。随后将该反应物冷却至室温并将其非常缓慢地倾入500mL冰水中。随后该反应物用乙酸乙酯萃取三次(每次250mL)。合并的有机液用300mL饱和的NaHCO3水溶液、随后300mL盐水洗涤。有机液经无水硫酸镁干燥，过滤，随后将溶剂减压除去，得到6.1g(85％)棕色油状的标题化合物39，其无需进一步纯化使用。
　　　　　　　　　　　　　    　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.72-5.90(m，1H)，4.89-5.22(m，2H)，3.54(d，J＝6.1Hz，2H)，2.63(s，3H).
步骤3：6-氯-N-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶胺(40)
往装有5mL无水甲苯的100mL圆底烧瓶中加入NaH(60％分散在油中，936mg，23.4mmol)。将该悬浮液搅拌10分钟，并将甲苯倾出。随后经数分钟往无水NaH中滴加在20mL无水THF中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(2.2g，11.7mmol)。在环境温度下得到的混合物搅拌15分钟，随后经数分钟缓慢加入在30mL无水THF中的化合物39(2.5g，12.3mmol)。随后该混合物加热至回流并保持2小时，将其冷却至室温并用100水mL稀释。将该反应物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)，有机液经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体并将溶剂减压除去，得到4.4g(97％)标题化合物40，其无需进一步纯化使用。
   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.60(s，3H)，3.09(s，3H)，3.61(d，J＝6.1Hz，2H)，5.22-5.42(m，2H)，5.79-5.98(m，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，8.83(t，J＝7.6Hz，1H).
步骤4：[6-氯-2-甲基-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶基][2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(41)
将化合物40(4.4g，13.2mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中并用(BOC)2O(5.7g，26.5mmol)和催化量的DMAP(约50mg)处理。在环境温度下将得到的溶液搅拌18小时。随后该反应物用50mL水稀释并分离相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。随后合并有机液，经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体并将粗制反应物浓缩至干。随后粗制反应物经快速柱层析纯化(120g硅胶，10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到3.0g(50％)白色固体状的标题化合物41。
                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.47(s，9H)，2.61(s，3H)，3.10(s，3H)3.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.89-5.10(m，2H)，5.62-5.83(m，1H)，7.36-7.49(m，1H)，7.60-7.77(m，2H).
步骤5：[6-氯-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-4-嘧啶基][2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(42)
将化合物41(3.0g，6.5mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)和甲醇(14mL)的混合物中并将得到的溶液冷却至-78℃。往该反应中鼓泡通入臭氧直至保持蓝色。随后该反应物用氧气冲扫，随后氮气冲扫直至蓝色消失。让该反应升温至-15℃，这时加入硼氢化钠固体(962mg，26.0mmol)。将该反应物搅拌5小时，同时升至室温。该反应物用50mL水稀释并分离相。水相用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取，合并有机层，随后经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体，将粗制反应物浓缩至干，得到2.4g(82％)白色固体状的标题化合物42。
                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.46(s，9H)，2.58(s，3H)，3.01(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.86-3.99(m，2H)，7.54-7.83(m，3H).
步骤6：甲磺酸2-(4-氯-6-{{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-2-甲基-5-嘧啶基)乙酯(43)
将化合物42(2.4g，5.22mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中并用DIPEA(2.7mL，15.6mmol)处理，随后用甲磺酰氯(804μL，10.45mmol)处理。在环境温度下将该溶液搅拌4小时。随后该反应物用50mL水稀释并分离相，随后水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。随后将有机相合并，随后经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体，将粗制反应物浓缩至干，得到3.1g标题产物43，其无需进一步纯化使用。
                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38(s，9H)，2.50(s，3H)，3.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.29(s，3H)，3.42(t，J＝6.1Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.78(m，1H)，7.92-8.01(m，1H).
步骤7：4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(44)
化合物43(500mg，0.93mmol)用25mL在二氯甲烷中的20％TFA溶液(体积/体积)处理。在室温下将该溶液搅拌3小时，随后减压浓缩。将残余物重新溶解在20mL二氯甲烷中并加入Et3N(450μL，2.53mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时，将溶剂除去，粗制反应物经快速柱层析纯化(40g硅胶，10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到298mg(94％)白色固体状的标题化合物44。
                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.48(s，3H)，3.10(s，3H)，3.24(t，J＝7.3Hz，2H)，4.24(t，J＝7.3Hz，2H)，7.57-7.84(m，2H)，7.91-8.20(m，1H)；LCMS(ESI)：m/z 342(M+H)+.
步骤8：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(45)
将4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(122mg，0.609mmol)溶解在5mL无水THF中。往该溶液中加入NaH(60％分散在油中，70mg，1.74mmol)并在室温下将该混合物搅拌0.5小时。将化合物44(198mg，0.581mmol)溶解在5mL THF中并将其滴加至以上溶液中。随后将该混合物回流3小时。移去热浴并在室温下将该反应物搅拌过夜。随后该反应物用5mL 1M HCl水溶液处理，随后用20mL水处理。随后粗制反应用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，有机液经无水硫酸镁干燥，过滤，随后将粗制反应物浓缩至干。该反应物经快速柱层析纯化(25g硅胶，0→50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到170mg(60％)白色固体状的标题化合物45。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.46(s，9H)，1.62-1.83(m，2H)，1.86-2.11(m，2H)，2.48(s，3H)，2.86-3.18(m，5H)，3.21-3.44(m，2H)，3.57-3.87(m，2H)，4.25(t，J＝7.3Hz，2H)，5.30-5.47(m，1H)，7.59-7.78(m，2H)，7.06-8.22(m，1H)；LCMS(ESI)：m/z 507(M+H)+.
实施例15(47)
Figure A200780033662D01091
步骤1：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐(46)
化合物45(101mg，0.19mmol)用10mL 20％TFA在二氯甲烷中的溶液(体积/体积)处理。在室温下将该溶液搅拌3小时。随后将溶剂减压除去并将粗制残余物置于高真空泵下0.5小时，得到100mg粗制的TFA盐形式的46，其无需纯化使用。
步骤2：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(47)
将化合物46(50mg，0.10mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。往以上溶液中加入1M氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液(96μL，0.10mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(61μL，0.35mmol)，在室温下将反应混合物搅拌18小时。随后将溶剂减压除去，粗制反应物经快速柱层析纯化(15→50％乙酸乙酯/己烷)，得到48mg(98％)白色固体状的标题化合物47。
                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.82(m，2H)，1.89-2.01(m，2H)，2.47(s，3H)，2.94-3.15(m，5H)，3.25-3.46(m，2H)，3.63-3.87(m，2H)，4.19(t，J＝7.3Hz，2H)，4.83-5.02(m，1H)，5.30-5.47(m，1H)，7.59-7.78(m，2H)，7.06-8.22(m，1H)；LCMS(ESI)：m/z 493(M+H)+.
实施例16(50)
Figure A200780033662D01101
步骤1：4-羟基-1-哌啶甲腈(48)
将NaHCO3(41g，0.494mol)与20mL水混合并在冰浴上冷却至0℃。在剧烈搅拌下往以上溶液中加入在75mL二氯甲烷中的4-羟基哌啶(25g，0.25mol)。随后加入在25mL二氯甲烷中的溴化氰(28g，0.27mol)并移去冰浴。随后在环境温度下将该混合物搅拌18小时。随后加入Na2CO3(75g)直至pH约为7，随后加入MgSO4(25g)来除去水。
经过滤移出固体，该固体用二氯甲烷洗涤数次。随后将滤液减压除去，标题产物48(24.8g)无需纯化使用。
步骤2：1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶醇(49)
化合物48(12.9g，0.102mol)和化合物106(参见实施例48，步骤1)(12.8g，0.125mol)在乙酸乙酯(500mL)和乙醚(100mL)混合物中的溶液用1N ZnCl2(120mL，0.120mol)在乙醚中的溶液处理。将该混合物搅拌15分钟并将上清液倾出。残余物用250mL乙醚洗涤两次，其在每次洗涤后倾出。随后将残余物溶解在4N HCl(50mL)和EtOH(100mL)的混合物中。将得到的溶液回流1小时并将溶剂减压减少至约25mL并加入25gNa2CO3和100mL二氯甲烷。经过滤除去固体并分离相。有机相经MgSO4干燥，过滤，随后浓缩至干，得到16g褐色油状的所需化合物49并且该物质无需纯化使用。
　　　      　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.13-1.38(m，6H)，1.49-1.74(m，2H)，1.80-2.05(m，2H)，2.78(m，1H)，3.20-3.44(m，2H)，3.74-4.04(m，3H).
步骤3：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-甲基-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(50)
将化合物49(100mg，0.292mmol)溶解在5mL无水THF中。往该溶液中加入NaH(60％分散在油状中，35mg，0.876mmol)并在室温下将该混合物搅拌0.5小时。将化合物44(55mg，0.262mmol)溶解在5mLTHF中并将其加至以上溶液中。随后将该混合物回流3小时。随后将粗制反应混合物真空浓缩，得到的残余物经Gilson半制备HPLC纯化(Sunfire C18，5微米，30/50mm，使用10-100％CH3CN/H2O/0.1％TFA梯度洗脱)，得到76mg(56％)白色固体状的标题化合物50。
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.27(d，J＝6.8Hz，6H)，1.81-1.97(m，2H)，2.01-2.13(m，2H)，2.49(s，3H)，2.80-2.95(m，1H)，2.99-3.14(m，5H)，3.54-3.66(m，2H)，3.79-3.92(m，2H)，4.19(t，J＝7.3Hz，2H)，5.39-5.54(m，1H)，7.62-7.79(m，2H)，7.92-8.13(m，1H)；LCMS(ESI)：m/z 517(M+H)+.
实施例17(56)
Figure A200780033662D01121
步骤1：4-{[6-氯-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶基]氨基}-2，5-二氟苄腈(51)
往装有5mL无水甲苯的100mL圆底烧瓶中加入NaH(60％分散在油中，967mg，24.2mmol)。将悬浮液搅拌10分钟并将甲苯倾出。随后经数分钟往NaH浆状物中滴加在40mL无水THF中的4-氨基-2，5-二氟苄腈(1.9g，12.2mmol)。在环境温度下将得到的混合物搅拌15分钟，同时经数分钟缓慢加入在10mL无水THF中的化合物2(2.4g，12.7mmol)。随后将该混合物加热至回流并保持2小时。随后将该反应物冷却至室温并用100mL水稀释，随后经过滤移出形成的白色沉淀(1.62g)并减压干燥。随后将滤液转移至分液漏斗并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。随后合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，随后浓缩至干。随后粗制残余物用MeOH重结晶，另得到白色固体状的0.57g所需产物51；总计2.19g(51％)。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.67(d，J＝6.0Hz，2H)，5.21-5.50(m，2H)，5.77-6.02(m，1H)，7.29-7.41(m，1H)，7.41-7.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.67-8.85(m，1H).
步骤2：[6-氯-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶基](4-氰基-2，5-二氟苯基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(52)
将化合物51(2.2g，6.8mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中并用(BOC)2O(3.0g，13.6mmol)和催化量的DMAP处理。在环境温度下将得到的溶液搅拌18小时。随后将该反应物用50mL水稀释，水相用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。随后将有机层合并，经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体并将粗制反应物浓缩至干。随后粗制反应物经快速柱层析纯化(120g硅胶，10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到2.4g(83％)白色固体状的所需化合物52。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.44(s，9H)，3.52(d，J＝6.1Hz，2H)，4.89-5.21(m，2H)，5.63-5.98(m，1H)，7.06-7.20(m，1H)，7.32-7.52(m，1H)，8.70(s，1H).
步骤3：[6-氯-5-(2-羟基乙基)-4-嘧啶基](4-氰基-2，5-二氟苯基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(53)
将化合物52(2.4g，5.69mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)和甲醇(10mL)的混合物中并将得到的溶液冷却至-78℃。随后往该溶液中鼓泡通入臭氧直至保持蓝色。随后该反应物用氧气冲扫，随后氮气直至蓝色消失。随后将该反应升温至-15℃，与此同时加入硼氢化钠(841mg，22.74mmol)。让该反应物搅拌5小时同时升至室温。随后将该反应物用50mL水稀释，水相用二氯甲烷萃取两次(每次50mL)。随后合并有机液并经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体，随后将粗制反应物浓缩至干。随后该反应物经快速柱层析纯化(20→50％乙酸乙酯/己烷)，得到810mg(33％)所需化合物53。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.49(s，9H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，3.98(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.46(m，2H)，8.50(s，1H).
步骤4：甲磺酸2-[4-氯-6-((4-氰基-2，5-二氟苯基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-嘧啶基]乙酯(54).
将化合物53(810mg，1.90mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中并用DIPEA(1.0mL，5.7mmol)处理，随后用甲磺酰氯(433mg，3.8mmol)处理。在环境温度下将该溶液搅拌4小时。随后将该反应物用50mL水稀释，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。随后合并有机液，经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体，随后将粗制反应物浓缩至干，得到1.0g粗制的标题产物54，其无需进一步纯化使用。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.40(s，9H)，2.89(s，3H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，4.50(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.46(m，2H)，8.63(s，1H).
步骤5：4-(4-氯-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，5-二氟苄腈(55)
化合物54(1.0g，2.05mmol)用10mL 20％(体积/体积)TFA在二氯甲烷中的溶液处理。在室温下将该溶液搅拌3小时。随后将溶剂真空除去并将粗制残余物置于高度真空泵下0.5小时。随后将残余物重新溶解在10mL二氯甲烷中并往该溶液中加入TEA(3mL，16.8mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时。除去溶剂，得到594mg(98％)标题化合物55，其无需进一步纯化使用。
                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.35(t，J＝7.3Hz，2H)，4.35(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32-7.51(m，1H)，7.89-8.13(m，1H)，8.44(s，1H).
步骤6：2，5-二氟-4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈(56)
将化合物49(162mg，0.770mmol)溶解在5mL无水THF中。往该溶液中加入NaH(60％分散在油中，102mg，2.57mmol)，在室温下将该混合物搅拌0.5小时。将化合物55(250mg，0.856mmol)溶解在5mLTHF中并将其加至以上溶液中。随后将该混合物回流3小时。随后将粗制反应混合物真空浓缩，得到的残余物经快速柱层析纯化(10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到50mg(13％)白色固体状的标题化合物56。
                                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，1.82-1.97(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.81-2.97(m，1H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.47-3.62(m，2H)，3.79-3.95(m，2H)，4.25(t，J＝7.3Hz，2H)，5.33-5.52(m，1H)，7.27-7.40(m，1H)，8.00-8.19(m，1H)，8.31(s，1H)；LC)；LCMS(ESI)：m/z 468(M+H)+.
实施例18(57)
Figure A200780033662D01141
7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基1-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(57)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方案。在NaH(60％分散在油中，200mg，4.94mmol)和THF(20mL)存在下，将化合物8(540mg，1.65mmol)与化合物49(332mg，1.57mmol)反应2.5小时。后处理，随后经纯化，得到460mg(55％)白色固体状的标题产物57。
          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.27(s，1H)，7.99(app.t，J＝7.6Hz，1H)，7.87(app.br d，J＝10.8Hz，1H)，7.78(app.br t，J＝8.4Hz，1H)，5.36(br m，1H)，4.18(t，J＝8.8Hz，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.28(s，3H)，3.10(t，J＝8.4Hz，2H)，2.83(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.09(m，2H)，1.78(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 503(M+H)+.
实施例19(62)
步骤1：(4-溴-N-[2-(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙基]-2，5-二氟苯胺(58)
将化合物2(1.71g，9.0mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)和甲醇(10mL)中并将得到的溶液冷却至-78℃。随后往该溶液中鼓泡通入臭氧直至保持蓝色。随后该反应物用氧气、随后氮气冲扫直至蓝色消失。随后将该反应物用二甲基硫化物(589mg，9.5mmol)处理，将该混合物搅拌1.5小时同时升温至室温。随后将该反应物浓缩至干。随后往粗制残余物中加入4-溴-2，5-二氟苯胺(1.79g，8.6mmol)并将该混合物溶解在50mL二氯甲烷中。随后往以上溶液中加入MeOH(10mL)和1mL冰乙酸。随后将得到的溶液搅拌1小时，与此同时加入硼氢化钠固体(1.6g，25.8mmol)。随后在室温下将该反应物搅拌18小时。随后将该反应物用50mL水稀释，水相用二氯甲烷(每次50mL)萃取三次。随后合并有机液并经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体并将粗制反应物浓缩至干。随后将该反应物用MeOH处理并让其静置48小时。形成黄色沉淀，其经过滤除去，得到510mg(16％)标题化合物58。
                                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.23(t，J＝6.8Hz，2H)，3.54(t，J＝6.8Hz，2H)，4.11-4.37(br，1H)，6.39-6.68(m，1H)，7.00-7.18(m，1H)，8.64(s，1H).
步骤2：7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-4-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(59)
将化合物58(367mg)溶解在10mL二氯甲烷中并缓慢加入1mLTFA。在室温下将得到的溶液搅拌17小时。随后将该反应物用10mL饱和的NaHCO3溶液稀释，水相用二氯甲烷萃取两次。随后合并有机液并经无水硫酸镁干燥。经过滤除去固体，随后将粗制反应物浓缩至干，得到310mg(94％)粗品59，其无需进一步纯化使用。
                                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，7.30-7.44(m，1H)，7.47-7.66(m，1H)，8.36(s，1H).
步骤3：7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(60)
将化合物49(54mg，0.26mmol)溶解在5mL无水THF中。往该溶液中加入NaH(60％分散在油中，34mg，0.87mmol)并在室温下将该混合物搅拌0.5小时。将化合物59(100mg，0.29mmol)溶解在5mL THF中并将其滴加至以上溶液中。随后将该混合物回流3小时。随后粗制反应混合物用10mL水稀释并用10mL二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，随后浓缩至干。得到的残余物经快速柱层析纯化(10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到100mg(66％)白色固体状的标题化合物60。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.21-1.38(m，6H)，1.83-1.99(m，2H)，2.02-2.19(m，2H)，2.79-2.97(m，1H)，3.10(t，J＝9.0Hz，2H)，3.51-3.73(m，2H)，3.78-3.99(m，2H)，4.09(t，J＝9.0Hz，2H)，5.25-5.52(m，1H)，7.27-7.39(m，1H)，7.44-7.66(m，1H)，8.21(s，1H)；LCMS(ESI)：m/z 522(M+H)+.
实施例20(61)
Figure A200780033662D01171
4-{[7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(62)
将4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(109mg，0.546mmol)溶解在5mL无水THF中。往该溶液中加入NaH(60％分散在油中，72mg，1.8mmol)并在室温下将该混合物搅拌0.5小时。将化合物59(210mg，0.607mmol)溶解在5mL THF中并将其滴加至以上溶液中。随后将该混合物回流3小时。粗制反应混合物随后用10mL水稀释并用10mL二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤，随后浓缩至干。得到的残余物经快速柱层析纯化(10→50％乙酸乙酯/己烷)，得到176mg(60％)白色固体状的标题化合物62。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.46(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)，3.11(t，J＝8.8Hz，2H)，3.21-3.35(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，4.10(t，J＝8.3Hz，2H)，5.23-5.37(m，1H)，7.28-7.37(m，1H)，7.54-7.68(m，1H)，8.19(s，1H)；LCMS(ESI)：m/z 512(M+H)+.
实施例21(66)
Figure A200780033662D01172
步骤1：4-(1H-吲哚-4-基氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(63)
在室温、N2下，往4-羟基吲哚(9.98g，75mmol)、Ph3P(39.4g，150mmol)，4-羟基哌啶(22.25g，113mmol)和THF(600mL)的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(26.0mL，135mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15小时并浓缩，得到粗品。粗品经SiO2快速层析纯化(0→20％乙酸乙酯/己烷)，得到17.6g(74％)白色固体状的标题化合物63。
                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.03(br s，1H)，7.19(t，J＝2.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.54和6.53(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，6.41(app.t，J＝2.4Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.26-3.21(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.64-1.52(m，2H)，1.40(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 339(M+Na)+.
步骤2：4-{[1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(64)
在室温、N2下，往圆底烧瓶中装入化合物63(4.20g，13.3mmol)、CuI(253mg，1.3mmol)、K3PO4(5.92g，27.9mmol)、1，4-二碘苯(5.47g，16.6mmol)、反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(378mg，2.7mmol)和无水DMF(15mL)。在140℃下将反应混合物搅拌36小时。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并经Celite硅藻土垫过滤(用EtOAc洗涤)。将滤液减压浓缩，得到粗品。产物经快速柱层析纯化(0→20％乙酸乙酯/己烷)，得到4.72g(69％)灰白色固体状的标题产物64。
                                                                         1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.88(t，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝5.6Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝3.2Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.66-3.60(m，2H)，3.28-3.24(m，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 518(M+H)+.
步骤3：4-{[1-(4-碘苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(65)
在室温下往64(330mg，0.64mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入NaCNBH3(322mg，5.12mmol)。在室温下将该混合物搅拌15小时，随后将其缓慢倾入H2O(40mL)中并搅拌10分钟。过滤该固体并干燥，得到310mg(93％)灰白色固体状的标题产物65。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.59(t，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(m，1H)，3.88(t，J＝8.4Hz，2H)，3.59-3.46(m，2H)，3.24-3.19(m，2H)，2.96(t，J＝8.4Hz，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.38(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 521(M+H)+.
步骤4：4-({1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(66)
往10mL玻璃管中装入65(260mg，0.50mmol)、MeSO2Na(102mg，1.0mmol)、L-脯氨酸(12mg，0.104mmol)、NaOH(5mg，0.104mmol)和DMSO(3mL)。将该管密封，随后在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，随后将管打开，随后将管中的内容物倾入H2O(40mL)中。该混合物搅拌10分钟，将固体物质过滤，随后经快速SiO2柱层析纯化并干燥，得到222mg(94％)灰白色固体状的标题产物66。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.79(t，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(app.t，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.01(t，J＝8.8Hz，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.13(s，3H)，3.01(t，J＝8.4Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 495(M+Na)+.
实施例22(69)
Figure A200780033662D01191
步骤1：4-{[1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(67)
在室温、N2下，往64(3.150g，6.08mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入CF3CO2H(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌2.5小时，随后减压浓缩，得到粗品。将粗品重新溶解在CH2Cl2(100mL)中并冷却至5℃。往以上混合物中依次加入DIPEA(3.2mL，18.2mmol)、DMAP(74mg，0.61mmol)和1M氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液(12.2mL，12.16mmol)。在室温下将该混合物搅拌15小时。反应混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，随后用水(2 x 20mL)、盐水(1 x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩，得到粗品。产物经SiO2柱层析纯化(0→20％乙酸乙酯/己烷)，得到2.56g(83％)白色固体状的标题产物67。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝3.2Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.72(m，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.33-3.29(m，2H)，1.99-1.90(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.18(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 505(M+Na)+.
步骤2：4-{[1-(4-碘苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(68)
在室温下往67(2.41g，4.78mmol)和乙酸(40mL)的溶液中加入NaCNBH3(3.00mg，47.8mmol)。在室温下将该混合物搅拌15小时，随后加入H2O(150mL)。该混合物用EtOAc(4 x 125mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩。粗品经快速SiO2柱层析纯化(使用0→20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2.31mg(95％)白色固体状的标题产物68。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.59(t，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(七重峰，J＝5.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.88(t，J＝8.4Hz，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.95(t，J＝8.8Hz，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 507(M+H)+.
步骤3：4-({1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(69)
采用所述用于制备3的方法。往10mL玻璃管中加入68(720mg，1.42mmol)、MeSO2Na(290mg，2.84mmol)、L-脯氨酸(33mg，0.284mmol)、NaOH(12mg，0.284mmol)和DMSO(5mL)。将该管密封，随后加热至120℃并搅拌24小时。将反应混合物冷却，打开，随后将其倾入H2O中。将该混合物搅拌10分钟，将该固体物质过滤并经快速SiO2柱层析纯化，得到632mg(97％)灰白色固体状的标题产物69。
                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.79(t，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(app.t，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.01(t，J＝8.8Hz，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.28-3.26(m，2H)，3.13(s，3H)，3.01(t，J＝8.4Hz，2H)，1.89-1.60(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 458(M+H)+.
实施例23(70)
Figure A200780033662D01211
4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(70)
采用所述用于制备31(实施例10，步骤7)的方法，使用在NMP(10mL)中68(507mg，1mmol)和CuCN(202mg，2.25mmol)于150℃下加热15小时。该混合物经SiO2快速柱层析纯化，得到388mg(96％)白色固体状的标题产物70。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.70(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(app.t，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.59(m，1H)，3.99(t，J＝8.4Hz，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，3.00(t，J＝8.8Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 406(M+H)+.
实施例24(71)
4-({1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(71)
采用所述用于制备32(实施例11)的方法。在室温、N2下，往圆底烧瓶中装入68(100mg，0.20mmol)、PdCl2(Ph3P)2(7mg，0.001mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑(110mg，0.296mmol)和THF(3mL)。将反应混合物回流15小时。将反应混合物冷却至室温，随后层析，得到52mg(57％)白色固体状的标题产物71。
                                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.88(t，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝3.2Hz，2H)，7.65(app.t，J＝3.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.99(t，J＝8.8Hz，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.00(t，J＝8.8Hz，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 464(M+H)+.
实施例25(74)
步骤1：4-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(72)
采用所述用于制备65(实施例21，步骤3)的还原方法，在环境温度下使用化合物63(1.30g，4.11mmol)、NaCNBH3(2.58g，41.0mmol)和AcOH(40mL)。水后处理，随后纯化，得到0.84g(64％)灰白色固体状的标题产物72。LCMS(ESI)：m/z 319(M+H)+。
步骤2：4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(73)
在环境温度、N2下，往72(637mg，2mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入DIPEA(1.1mL)和5-溴-2-氯嘧啶(483mg，2.5mmol)。将该混合物回流15小时，随后减压浓缩。粗品经SiO2快速柱层析纯化，得到60mg(6％)白色固体状的标题产物73。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.67(s，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1
H)，4.58(m，1H)，4.13(t，J＝8.8Hz，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.30-3.19(m，2H)，3.04(t，J＝8.8Hz，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.38(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 498(M+Na)+.
步骤3：4-({1-[5-(甲基磺酰基)-2-嘧啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(74)
采用所述用于制备3(实施例1，步骤3)的方法，使用73(45mg，0.095mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)、L-脯氨酸(3mg，0.02mmol)、NaOH(1mg，0.02mmol)、CH3SO2Na(20mg，0.19mmol)和DMSO(2mL)。将该混合物加热至110℃并保持24小时，随后将其倾入H2O(20mL)中。将该固体过滤并干燥，得到44mg(98％)浅黄色固体状的标题产物74。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.91(s，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.25(t，J＝8.4Hz，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.28(s，3H)，3.27-3.23(m，2H)，3.08(t，J＝8.8Hz，2H)，3.89-3.82(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 497(M+Na)+.
实施例26(75)
Figure A200780033662D01231
4-({1-[5-(甲基磺酰基)-2-嘧啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(75)
往74(30mg，0.063mmol)和CH2Cl2(8mL)的混合物中加入CF3COOH(2mL)。在室温、N2下，将该混合物搅拌2小时，随后减压浓缩。将粗制物质重新溶解在CH2Cl2(4mL)中并依次加入DIPEA(50μL，0.38mmol)、DMAP(8mg，0.006mmol)和1M在甲苯中的氯甲酸异丙酯溶液(250μL，0.252mmol)。在室温下将该混合物搅拌15小时。标准后处理，随后纯化，得到28mg(96％)白色固体状的标题产物75。
                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.91(s，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.25(t，J＝8.8Hz，2H)，3.65-3.56(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.28(s，3H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 461(M+H)+.
实施例27(76)
Figure A200780033662D01241
4-[(1-{4-[双(丁基氧基)磷酰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(76)
将烘箱干燥的10mL圆底烧瓶抽真空并充入N2，装入CuI(4mg，0.02mmol)，随后装入无水甲苯(3mL)、膦酸二丁酯(48mg，0.248mmol)、N，N-二甲基乙二胺(4μL，0.04mmol)和化合物68(100mg，0.197mmol)。在110℃下将密封管搅拌24小时。将得到的悬浮液冷却至室温，用H2O稀释，随后该混合物用EtOAC萃取。将合并的有机萃取液干燥，随后减压浓缩。产物经SiO2快速柱层析纯化，得到78mg(69％)白色固体状的标题产物76。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，7.06(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.58(m，1H)，3.98(t，J＝8.8Hz，2H)，3.93-3.85(m，4H)，3.62-3.57(m，2H)，3.30-3.25(m，2H)，2.99(t，J＝8.4Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.58-1.51(m，6H)，1.31(m，J＝7.6Hz，4H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)，0.84(t，J＝7.6Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 573(M+H)+.
实施例28(77)
Figure A200780033662D01251
4-({1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸4-氟苯酯(77)
化合物66(42mg，0.089mmol)用浓HCl(5mL)处理并在室温下搅拌5小时。将该混合物倾入26％NH4OH水溶液(25mL)中并将该混合物用EtOAC(4 x 20mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 12mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后将滤液减压浓缩。将粗品溶解在CH2Cl2中，随后依次加入DIPEA(47μL，0.27mmol)和氯甲酸4-氟苯酯(88mg，0.45mmol)。在室温下将该混合物搅拌15小时。水后处理，随后纯化，得到29mg(64％)白色固体状的标题产物77。
                                                                       1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝9.2Hz，2H)，7.22-7.14(m，4H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.79(app.br s，1H)，3.65(app.br s，1H)，3.54(app.br s，1H)，3.40(app.br s，1H)，3.13(s，3H)，3.05(t，J＝8.4Hz，2H)，1.96(app.br s，2H)，1.71(app.br s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 511(M+H)+.
实施例29(80)
Figure A200780033662D01261
步骤1：4-{[1-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(78)
在N2下往圆底烧瓶中装入化合物63(1.90g，6.0mmol)、CuI(171mg，0.9mmol)、K2CO3(1.66g，12mmol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(3.61g，12mmol)和无水DMSO(20mL)。在110℃下将反应混合物搅拌60小时。该混合物冷却至室温，用EtOAC稀释，过滤并将滤液减压浓缩，得到粗品，其经快速柱层析纯化，得到1.96g(75％)两种产物的混合的标题产物78。该物质无需纯化直接用于下一步骤。
步骤2：4-({1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(79)
采用所述用于制备3(实施例1，步骤3)的方法，使用78(1.34g，3.08mmol)、CuI(58mg，0.30mmol)、L-脯氨酸(71mg，0.60mmol)，NaOH(24mg，0.60mmol)、CH3SO2Na(471mg，4.6mmol)和DMSO(4mL)。水后处理，随后纯化，得到630mg(42％)白色固体状的标题产物79。
                                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.10(app.d，J＝10.8Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.51(app.t，J＝2.0Hz，1H)，7.12(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.92and6.90(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.78-6.76(m，2H)，4.72(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.45(s，3H)，3.30-3.22(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，1.40(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 511(M+Na)+.
步骤3：4-({1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(80)
采用所述用于制备65(实施例21，步骤3)的方法，使用79(70mg，0.14mmol)、NaCNBH3(45mg，0.72mmol)和乙酸(2mL)。水后处理，得到粗制混合物，其为产物与原料的3:1混合物(约50mg)。在室温下将18mg部分该混合物用在AcOH(3mL)中的NaCNBH3(37mg)再处理48小时。水后处理，随后经二氧化硅快速柱层析纯化，得到13mg白色固体状的标题产物80。
                                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.81和7.78(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.69和7.67(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.59(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.03(app.t，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37和6.35(dd，J1＝7.6Hz，J2＝4.4Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.0(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.22(s，3H)，3.29-3.19(m，2H)，3.02(t，J＝8.4Hz，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.51(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 513(M+Na)+.
实施例30(82)
Figure A200780033662D01271
步骤1：4-({1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(81)
在室温、N2下，往79(200mg，0.409mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入CF3COOH(5mL)并将得到的反应混合物搅拌2小时。将该混合物减压浓缩并干燥。将粗制物质重新溶解在CH2Cl2中并冷却至5℃。往以上混合物中加入DIPEA(213μL，1.22mmol)和1M氯甲酸异丙酯(约1mL)在甲苯中的混合物。在室温下将该混合物搅拌l小时。标准后处理，随后纯化，得到155mg(80％)白色固体状的标题产物81。
                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.10(app.d，J＝10.8Hz，1H)，7.93-7.92(m，2H)，7.51(t，J＝2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93和6.91(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.78-6.76(m，2H)，4.80-4.70(m，2H)，3.70-3.65(m，2H)，3.35(s，3H)，3.32-3.29(br m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.18(d，J＝6.0Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 475(M+H)+.
步骤2：4-({1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(82)
采用所述用于制备65(实施例21，步骤3)的方法，使用81(110mg，0.23mmol)、NaCNBH3(300mg，4.8mmol)和AcOH(12mL)。该混合物搅拌60小时。水后处理，得到有利于所需产物的产物和起始原料混合物(3:1，约110mg)。在室温下，以上得到的110mg该混合物样品再用在CF3CO2H(10mL)中的NaCNBH3(291mg，4.6mmol)处理15小时。水后处理，随后纯化，得到43mg(39％)白色固体状的标题产物82。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.81和7.78(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.69和7.67(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.59(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，6.37-6.35(dd，J1＝7.6Hz，J2＝4.4Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.0(t，J＝8.4Hz，1H)，3.68-3.57(m，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.22(s，3H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 477(M+H)+.
实施例31(85)
Figure A200780033662D01281
步骤1：4-({1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(83)
采用所述用于制备64(实施例21，步骤2)的N-芳基化方法，使用化合物63(3.40g，10.8mmol)、CuI(204mg，1.1mmol)、K3PO4(3.42g，16.1mmol)、1-碘-4-(甲硫基)苯(4.03g，16.1mmol)、反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(323μL，2.7mmol)和无水1，4-二噁烷(25mL)。在110℃下将反应混合物搅拌48小时。标准后处理，随后纯化，得到2.56g(54％)灰白色固体状的标题产物83。
                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50-7.47(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.09-7.07(m，2H)，6.71和6.69(dd，J1＝6.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，4.70(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.52(s，3H)，1.95-1.90(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 439(M+H)+.
步骤2：4-({1-[4-(甲硫基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(84)
采用所述用于制备65(实施例21，步骤3)的还原方法，使用化合物83(600mg，1.37mmol)、NaCNBH3(515mg，8.20mmol)和乙酸(10mL)。水后处理，随后经柱层析纯化，得到528mg(88％)白色固体状的标题产物84。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(七重峰，J＝3.2Hz，1H)，3.88(t，J＝8.4Hz，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，2.95(t，J＝8.8Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.87-1.82(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)，1.38(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 441(M+H)+.
步骤3：(±)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(85)
往84(200mg，0.454mmol)和六氟异丙醇(2.5mL)的溶液中加入30％H2O2水溶液(100μL)。在室温下将该混合物搅拌0.5小时。往以上混合物中加入饱和的硫化钠溶液(8mL)并搅拌5分钟。分离层，有机层经柱层析纯化(0→20％乙酸乙酯/己烷)，得到178mg(86％)灰白色固体状的标题产物85。
                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.61(t，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(七重峰，J＝3.2Hz，1H)，3.98(t，J＝8.8Hz，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.25-3.22(m，2H)，2.99(t，J＝8.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.88-1.83(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 457(M+H)+.
实施例32
消旋的亚砜85(150mg)经手性HPLC[柱：Chiralpak AS(分析用)，Chiralpak(制备用)，流动相：78％CO2：22％MeOH(14mL/分钟)，压力140巴，温度40℃，240nm)]分析，随后分离成两种(R和S)型对映异构体。未指定绝对立体化学。
实施例32A：(86)
Tr(保留时间)为11.57分钟，33mg(％对映体过量>98％)，并且光谱数据基本与实施例31(85)相同。
实施例32B：(87)
Tr为14.04分钟，38mg(％对映体过量>97％)，并且光谱数据基本与实施例31(85)相同。
实施例33(89)
步骤1：4-[(1-{4-[(乙基氧基)羰基]苯基}-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(88)
在130℃下、Biotage Initiator微波器中，将4-(1H-吲哚-4-基氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(63)(1.00g，3.16mmol)、4-氟苯甲酸乙酯(3.00g，17.84mmol)、18-冠-6(0.33g，1.23mmol)、KF/Al2O3(2.86g，19.69mmol)和DMSO(30mL)的混合物加热7小时。该反应物用各150mL的水和EtOAc稀释。EtOAc部分用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物。粗品经硅胶柱层析纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到560mg(38％)白色泡沫状的化合物88。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.60-1.66(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，3.27-3.31(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.70-4.72(m，1H)，6.75(s，1H)，6.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝3.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，8.11(d，J＝8.5Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 487(M+Na)+.
步骤2：4-[(1-{4-[(乙氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(89)
往搅拌的化合物88(0.11g，0.24mmol)在冰AcOH(3mL)中的溶液中一次性加入NaCNBH3(0.15g，2.40mmol)。经约5分钟观察到产生气体且该反应由浅黄色变为无色。在22小时后，该反应物用各50mL的饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。EtOAc层用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成浅黄色油状物。粗品经硅胶柱层析纯化(用10％EtOAc/己烷洗脱)，得到84mg(75％)无色油状的标题化合物89。
                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.51-1.57(m，2H)，1.82-1.88(m，2H)，3.00(t，J＝8.5Hz，2H)，3.21-3.26(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.99(t，J＝8.5Hz，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.55-4.59(m，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 467(M+H)+，m/z 489(M+Na)+.
实施例34(90)
4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(90)
往搅拌的化合物88(84mg，0.18mmol)在10mL 1:1(体积/体积)THF/EtOH中的溶液中加入2.8mL 1N NaOH水溶液并在回流下将无色溶液加热。在4小时后，将该反应物倾入30mL 1N HCl水溶液(30mL)中，随后将其倾入EtOAc(50mL)中。EtOAc层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成白色固体。该固体用25mL己烷(25mL)研磨，过滤并风干，得到73mg(93％)白色固体状的标题化合物90。
                                                                    1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.39(s，9H)，1.50-1.58(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)，3.00(t，J＝8.4Hz，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，2H)，4.55-4.58(m，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，12.46(br s，1H)；LCMS(APCI)：m/z 439(M+H)+，m/z 437(M-H)-.
如文中所述，将酰胺形成的一般方法应用于本发明的化合物。以下提供了用于以下实施例的合成说明。具体的实施例提供了适当的特征数据。
往4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}苯甲酸(90，75mg，0.17mmol)和DIEA(78mg，0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入伯或仲胺(0.60mmol)，在这些实施例的启示下该选择对本领域普通技术人员而言是显而易见的，随后加入HATU(91mg，0.24mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。在室温下将得到的溶液搅拌过夜。在48小时后，该反应物用各30mL的EtOAc和1N HCl水溶液稀释。EOAc层用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成粗品，其随后用数毫升EtOAc研磨。
实施例35(91)
Figure A200780033662D01321
4-({1-[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(91)
用EtOAc研磨，得到白色固体，其经硅胶柱层析进一步纯化(用50％EtOAc/己烷洗脱)。分离得到白色固体状的标题化合物91(15mg，25％)。
                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.38(s，9H)，1.50-1.58(m，2H)，1.64(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.83-1.88(m，2H)，2.98(t，J＝8.2Hz，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.24(s，3H)，3.26-3.45(m，4H)，3.55-3.58(m，2H)，3.96(t，J＝8.4Hz，2H)，4.54-4.57(m，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，8.33(t，J＝4.8Hz，1H)；LCMS(ESI)：m/z 496(M+H)+，m/z 518(M+Na)+.
实施例36(92)
Figure A200780033662D01331
4-[(1-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(92)
用EtOAc研磨，得到35mg(46％)白色固体状的标题化合物92。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.39(s，9H)，1.50-1.58(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)，2.75(d，J＝4.6Hz，3H)，2.99(t，J＝8.4Hz，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.97(t，J＝8.3Hz，2H)，4.54-4.57(m，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.24(br q，J＝4.5Hz，1H)；LCMS(ESI)：m/z 452(M+H)+，m/z 474(M+Na)+.
实施例37(93)
Figure A200780033662D01332
4-{[1-(4-{[(3-羟基丙基)氨基]羰基}苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(93)
用EtOAc研磨，得到32mg(38％)浅黄色固体状的标题化合物93。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.38(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，1.64(五重峰，J＝6.7Hz，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.98(t，J＝8.4Hz，2H)，2.99(t，J＝8.4Hz，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.27(m，2H)，3.43(t，J＝6.2Hz，2H)，3.55-3.58(m，2H)，3.96(t，J＝8.6Hz，2H)，4.46(t，J＝5.1Hz，2H)，4.54-4.57(m，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.25(t，J＝4.5Hz，1H)；LCMS(ESI)：m/z 496(M+H)+，m/z518(M+Na)+.
实施例38(95)
Figure A200780033662D01341
步骤1：4-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(94)
在130℃下、Biotage Initiator微波中，将4-(1H-吲哚-4-基氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(63，1.00g，3.16mmol)、4-氟苄腈(1.72g，14.14mmol)、18-冠-6(0.32g，1.34mmol)、KF/Al2O3(2.86g，19.70mmol)和DMSO(25mL)的混合物加热7小时。该反应物用各150mL的水和EtOAc稀释。加入盐水(100mL)分散乳剂，EtOAc部分用水(1 x 150mL)和盐水(1 x 150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，随后浓缩成浅黄色、粘稠状油状物。粗品经硅胶柱层析纯化(用10→20％EtOAc/己烷梯度洗脱)。分离产物，得到夹杂约20％起始吲哚63的白色固体(1.14g)。白色固体用220mL EtOAc：己烷(10:1 体积/体积)重结晶，得到720mg(55％)标题化合物94，其为白色晶状固体。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.39(s，9H)，1.61-1.67(m，2H)，1.90-1.95(m，2H)，3.24-3.29(m，2H)，3.60-3.66(m，2H)，4.69-4.74(m，1H)，6.76(s，1H)，6.77(d，J＝4.9Hz，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝3.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 440(M+Na)+.
步骤2：4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(95)
往搅拌的4-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(94，0.59g，1.41mmol)和冰AcOH(20mL)溶液中一次性加入NaCNBH3(2.67g，42.45mmol)。经5分钟观察到气体产生且该反应物由无色变为浅黄色。在72小时后，将该反应物小心倾至各150mL的饱和NaHCO3水溶液和EtOAc中。EtOAc层用盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，随后浓缩成淡红色油状物。粗品经硅胶柱层析纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到430mg(73％)白色固体状的化合物95。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.38(s，9H)，1.50-1.58(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)，3.00(t，J＝8.4Hz，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.99(t，J＝8.4Hz，2H)，4.56-4.60(m，1H)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 442(M+Na)+.
实施例39(96)
Figure A200780033662D01351
4-{[1-(4-甲酰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(96)
将搅拌的4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(95，0.41g，0.98mmol)在无水甲苯(15mL)中的溶液冷却至-78℃，并经注射器加入DIBAL-H(1.5M，在甲苯中)。让该反应物缓慢升温至0℃。在3小时后，澄清的黄色反应物通过加入MeOH(3mL)随后加入1N HCl(10mL)猝灭，随后搅拌2小时，同时从0℃缓慢升温至室温。该反应物用EtOAc(100mL)稀释，有机部分用盐水(2 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，随后浓缩成粘稠状的黄色油状物。粗品经硅胶层析纯化(用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到320mg(78％)黄色固体状的标题化合物96。
                                                                    1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.39(s，9H)，1.51-1.59(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，3.02(t，J＝8.4Hz，2H)，3.21-3.28(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，4.56-4.63(m，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，9.79(s，1H)；LCMS(ESI)：m/z 445(M+Na)+.
实施例40(98)
Figure A200780033662D01361
步骤1：1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(4-哌啶基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚·盐酸盐(97)
将化合物66(3.2g，6.7mmol，使用上文的实施例21的步骤1-4的方法分批制备)溶解在25mL4N在二噁烷中的HCl溶液中。随后在环境温度下将得到的溶液搅拌2小时。随后将溶剂减压除去且该物质经高度真空干燥，得到2.6g盐酸盐形式的97，其无需纯化使用。
步骤2：1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚(98)
将化合物97(50mg，0.12mmol)溶解在5mL二氯甲烷中并用2mLDIPEA处理，随后用2-氯嘧啶(100mg，0.88mmol)处理。随后将该反应物于40℃下加热48小时并搅拌。将该反应物冷却至室温并将所有溶剂减压除去。随后粗制反应物经反相层析纯化(C18，10-100％CH3CN/H2O/0.05％TFA)，得到26mg白色固体状的所需产物98(48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.78-1.94(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，3.02(s，3H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H)，3.70-3.88(m，2H)，3.95-4.19(m，4H)，4.54-4.74(m，1H)，6.42-6.59(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(d，J＝4.0Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 451(M+H)+.
实施例41(99)
Figure A200780033662D01371
4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(99)
将化合物97(50mg，0.12mmol)溶解在5mL二氯甲烷中并用2mLDIPEA处理，随后用2-氯-5-氟嘧啶(100mg，0.76mmol)处理。随后将该反应物于40℃下加热48小时并搅拌。将该反应物冷却至室温并将所有溶剂减压除去。随后粗制反应物经反相层析纯化(C18，10-100％CH3CN/H2O/0.05％TFA)，得到35mg(61％)白色固体状的标题产物99。
                                                                      1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.77-1.93(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)，3.01(s，3H)，3.15(t，J＝8.0Hz，2H)，3.65-3.83(m，2H)，3.95-4.19(m，4H)，4.54-4.74(m，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，8.16(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 469(M+H)+.
实施例42(100)
Figure A200780033662D01372
1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-丙基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚(100)
将化合物97)50mg，0.12mmol)溶解在5mL二氯甲烷中并用5mLDIPEA处理，随后用2-氯-5-丙基嘧啶(100mg，0.64mmol)处理。随后将该反应物于40℃下加热48小时并搅拌。将该反应物冷却至室温并将所有溶剂减压除去。随后粗制反应物经反相层析纯化(C18，10-100％CH3CN/H2O/0.05％TFA)，得到9mg(15％)白色固体状的标题产物100。
                                                                 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.87-1.01(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43-1.55(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，1.98-2.14(m，2H)，2.38-2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，3.70-3.88(m，2H)，3.98-4.10(m，4H)，4.61-4.69(m，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，8.20(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 493(M+H)+.
实施例43(101)
1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(苯基甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶基}氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚(101)
将化合物97(50mg，0.12mmol)溶解在2mL二氯甲烷中并用2mLDIPEA处理，随后用2-氯-5-(苯基甲基)嘧啶(100mg，0.49mmol)处理。随后将该反应物于50℃下加热48小时同时搅拌。将该反应物冷却至室温并将所有溶剂减压除去。随后粗制反应物经柱层析纯化(5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到10mg(15％)白色固体状的标题产物101(15％)。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.88-1.93(m，2H)，1.97-2.12(m，2H)，3.07(s，3H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，3.67-3.83(m，4H)，3.96-4.10(m，4H)，4.50-4.69(m，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.35(m，8H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，8.19(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 541(M+H)+.
实施例44(102)
Figure A200780033662D01391
1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-苯基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚(102)
将化合物97(50mg，0.12mmol)溶解在2mL二氯甲烷中并用2mLDIPEA处理，随后用2-氯-5-苯基嘧啶(100mg，0.53mmol)处理。随后将该反应物于50℃下加热48小时并搅拌。将该反应物冷却至室温并将所有溶剂减压除去。随后粗制反应物经柱层析纯化(5→50％乙酸乙酯/己烷)，得到30mg(45％)白色固体状的标题产物102。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.79-1.92(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，3.05(s，3H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.96-4.10(m，4H)，4.50-4.69(m，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.35(m，8H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，8.19(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 527(M+H)+.
实施例45(103)
Figure A200780033662D01392
4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(103)
将化合物97(500mg，1.23mmol)溶解在10mL CH3CN中并用DIPEA(655μL，3.69mmol)处理，随后用5-溴-2-氯嘧啶(260mg，1.35mmol)处理。随后将该反应物于80℃下加热48小时并搅拌。将该反应物冷却至室温并用2mL MeOH处理。经过滤除去形成的白色固体并在滤板上干燥过夜，得到627mg(96％)白色固体状的标题产物103。
                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.57-1.76(m，2H)，1.83-2.03(m，2H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.58-3.82(m，2H)，3.90-4.19(m，4H)，4.60-4.81(m，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.43(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 530(M+H)+.
实施例46(104)
Figure A200780033662D01401
2-[4-({1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶基]-5-嘧啶甲腈(104)
将化合物103(100mg，O.19mmol)溶解在5mL DMF中并用CuCN(100mg，1.12mmol)处理。随后将该反应物于150℃下加热18小时并搅拌。将该反应物冷却至室温并用2mL水处理。经过滤除去形成的白色固体并在滤板上干燥。将该固体溶解在氯仿中，经过滤除去固体。随后将溶剂减压除去，得到61mg(68％)白色固体状的标题产物104。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.79-1.93(m，2H)，1.93-2.13(m，2H)，3.05(s，3H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H)，3.73-3.88(m，2H)，3.96-4.10(m，4H)，4.56-4.70(m，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H)，8.29(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 476(M+H)+.
实施例47(105)
Figure A200780033662D01402
4-{[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(105)
将化合物97(50mg，0.12mmol)溶解在2mL CH2Cl2中并用2mLDIPEA处理，随后用环戊基乙酰氯(100mg，0.68mmol)处理。随后在室温下将该反应物搅拌18小时。减压除去所有溶剂，随后粗制反应物经反相层析纯化(C18，10-100％CH3CN/H2O/0.05％TFA)，得到12mg(20％)白色固体状的标题产物105。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.04-1.27(m，2H)，1.42-1.69(m，4H)，1.72-2.04(m，6H)，2.18-2.30(m，1H)，2.41(d，J＝7.0Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.38-3.52(m，1H)，3.59-3.83(m，3H)，4.01(t，J＝8.0Hz，2H)，4.53-4.66(m，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 483(M+H)+.
实施例48(108)
Figure A200780033662D01411
步骤1：N-羟基-2-甲基丙脒(106)
将2-甲基丙腈(25g，0.362mol)与100mL羟胺混合并将该混合物回流5小时。随后将溶剂减压除去并与甲苯共沸除去残余溶剂。随后将残余物溶解在50mL二氯甲烷中，经无水MgSO4干燥。随后将溶剂真空除去，得到26g澄清油状的标题产物106，其无需纯化使用。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.79-1.10(m，6H)，2.02-2.35(m，1H)，5.36(s，2H)，8.82(s，1H).
步骤2：4-({1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲腈(107)
将NaHCO3(309mg，3.68mmol)与1mL水混合并在冰浴中冷却至0℃。往以上剧烈搅拌的溶液中加入在2.5mL二氯甲烷中的化合物97(500mg，1.22mmol)。随后加入在2.5mL二氯甲烷中的溴化氰(142mg，1.34mmol)并移去冰浴。在环境温度下将该混合物搅拌18小时。随后加入Na2CO3(1.5g)直至pH约为7，随后加入MgSO4(1g)来除去水。经过滤将固体除去，随后该固体用二氯甲烷洗涤数次。随后将溶剂减压除去，该物质107.无需纯化使用。
步骤3：4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚(108)
将化合物107(500mg，1.26mmol)与化合物106(500mg，4.90mmol)在乙酸乙酯(9mL)和乙醚(1mL)的混合物中混合并往该溶液中加入固体ZnCl2(800mg，5.88mmol)。将该混合物搅拌15分钟并倾出上清液。残余物用10mL乙酸乙酯洗涤两次，在每次洗涤后将乙酸乙酯倾出。随后将残余物溶解在4N HCl(5mL)和EtOH(15mL)的混合物中。随后将得到的溶液回流1小时。将溶剂真空除去并加入500mg Na2CO3和10mL二氯甲烷。经过滤将固体除去并分离相。有机相经MgSO4干燥，过滤，随后浓缩至干，得到31mg白色固体状的标题化合物108。
                                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.10-1.43(m，6H)，1.89-2.18(m，4H)，2.80-2.98(m，1H)，3.04(s，3H)，3.12(t，J＝8.0Hz，2H)，3.57-3.85(m，4H)，4.02(t，J＝8.0Hz，2H)，4.51-4.72(m，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 483(M+H)+.
实施例49(109)
Figure A200780033662D01421
4-({1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(109)
往圆底烧瓶中装入68(51mg，0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(7mg，0.01mmol)、(3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(28mg，0.2mmol)、2NNa2CO3水溶液(250μL，0.5mmol)和THF(3mL)。在N2下，将得到的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释，随后该混合物用H2O(1 x 10mL)、盐水(1 x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗制物质。产物经SiO2快速柱层析纯化，得到30mg(63％)灰白色固体状的标题产物109。
                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，2H)，3.61(br m，2H)，3.30(br m，2H)，2.99(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.86(br m，2H)，1.56(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 476(M+H)+.
实施例50(110)
Figure A200780033662D01431
4-({1-[4-(3-呋喃基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(111)
采用所述用于制备109的Suzuki方法，使用68(66mg，0.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(9mg，0.013mmol)、3-呋喃基硼酸(29mg，0.26mmol)、2N Na2CO3水溶液(325μL，0.65mmol)和THF(3mL)。后处理，随后经纯化，得到22mg(38％)白色固体状的标题产物111。
                                                                         1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.08(s，1H)，7.69(t，J＝1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.93(t，J＝8.8Hz，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.98(t，J＝8.4Hz，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z447(M+H)+.
实施例51(112)
Figure A200780033662D01441
4-({1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(112)
采用所述用于制备109的Suzuki偶合方法，往圆底烧瓶中装入化合物68(51mg，0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(7mg，0.01mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(42mg，0.20mmol)、2N Na2CO3水溶液(250μL，0.5mmol)和THF(3mL)。将该混合物回流3小时。后处理，随后经纯化，得到12mg(25％)灰白色固体状的标题产物112。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.92(t，J＝8.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.62-3.56(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，2.97(t，J＝8.4Hz，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.67(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 461(M+H)+.
实施例52(113)
Figure A200780033662D01442
(1R，2S，5R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯(113)
使用所述用于制备67的两步骤。将产物126(参见下文，用在CH2Cl2(125mg，纯度约80％)中的TFA处理化合物11得到)溶解在CH2Cl2(25mL)中并用Et3N(132μL，1mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和(1R，2S，5R)-氯代甲酸5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯(136μL，0.64mmol)处理。在室温下将该混合物搅拌15小时。后处理，随后经纯化，得到44mg(24％)灰白色固体状的标题产物113。
                                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.43(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.71-3.67(m，2H)，3.25(s，3H)，3.29-3.21(m，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.94-1.86(br m，3H)，1.86-1.81(m，1H)，1.63-1.51(m，4H)，1.44-1.40(m，1H)，1.41-1.30(m，1H)，1.07-0.91(m，2H)，0.86(d，J＝6.4Hz，6H)，0.73(s，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 575(M+H)+.
实施例53(118)
Figure A200780033662D01451
步骤1：N-(4-溴苯基)-6-氯-5-(2-丙烯-1-基)-4-嘧啶胺(114)
使用所述用于制备4的方法。在室温、N2下，往NaH(3.60g，60％分散在矿物油中，用无水甲苯洗涤)和无水THF(50mL)的混合物中加入在THF(100mL)中的4-溴苯胺(5.16g，30mmol)。在室温下将该混合物搅拌1小时，随后加入在THF(50mL)中的化合物2(5.67g，30mmol)。将得到的反应混合物回流4小时。水后处理，随后经SiO2快速柱层析纯化，得到6.81g(约85％纯度)产物114。该物质无需进一步纯化用于下一步骤。
                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.83(s，1H)，8.29(s，1H)，7.55(d，J＝11.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，5.92-5.84(m，1H)，5.07-5.00(m，2H)，3.56(d，J＝5.2Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 325(M+H)+.
步骤2：2-{4-[(4-溴苯基)氨基]-6-氯-5-嘧啶基}乙醇(115)
采用所述用于制备6的臭氧分解方法，在-70℃至室温下使用114(5.80g，17.87mmol)、CH2Cl2(300mL)、MeOH(50mL)和NaBH4(2.70g，71.47mmol)。水后处理，随后纯化，得到3.120(约90％纯度)标题产物115。
               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.10(s，1H)，8.29(s，1H)，7.56-7.48(m，4H)，5.13(t，J＝5.2Hz，1H)，3.65(q，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 329(M+H)+.
步骤3：7-(4-溴苯基)-4-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(116)
在5℃下，往115(2.72g，8.28mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入Et3N(6.87mL，49.7mmol)，随后加入甲磺酸酐(2.16g，12.42mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌24小时。反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释并用H2O(2 x 50mL)、盐水(1 x 25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制物质。将该物质重新溶解在CH2Cl2(50mL)中，随后用Et3N(10mL)处理。在室温下将该混合物搅拌24小时，随后在室温下保持过夜。分离晶体并干燥，得到1.76g白色固体。将母液浓缩，得到粗品，其经SiO2柱层析纯化，另得到450mg产物。得到总计2.21g白色固体状的标题产物116。
                                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.38(s，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，4.12(t，J＝8.8Hz，2H)，3.20(t，J＝8.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 311(M+H)+.
步骤4：4-{[7-(4-溴苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(117)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，在65℃、在THF(40mL)中的NaH(60％分散在油中，360mg，9mmol)存在下将化合物116(932g，3mmol)与化合物9(562mg，3mmol)反应2小时。水后处理，随后经SiO2快速柱层析纯化，得到966mg(70％)白色固体状的标题产物117。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.32(s，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，5.36(m，1H)，4.92(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.07(t，J＝9.2Hz，2H)，3.79(br s，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.07(t，J＝8.8Hz，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z463(M+H)+.
步骤5：4-({7-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(118)
采用所述用于制备3的代表性方法，往10mL玻璃管中装入化合物117(500mg，1.08mmol)、甲烷亚磺酸钠(221mg，2.17mmol)、碘化铜(21mg，0.11mmol)、L-脯氨酸(25mg，0.22mmol)、NaOH(9mg，0.22mmol)和DMSO(4mL)。在120℃下将密封压力管搅拌15小时。水后处理，随后经纯化，得到315mg(63％)灰白色固体状的标题产物118。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.39(s，1H)，7.98-7.90(m，4H)，5.38(m，1H)，4.93(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.15(t，J＝8.8Hz，2H)，3.83(br m，2H)，3.37-3.30(m，2H)，3.12(t，J＝8.8Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.12-1.96(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 461(M+H)+.
实施例54(119)
Figure A200780033662D01471
4-{[7-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(119)
采用所述用于制备31(实施例10，步骤7)的方法，在150℃下将117(202mg，0.44mmol)、CuCN(99mg，1.1mmol)和NMP(4mL)的混合物搅拌36小时。用水后处理，随后纯化，得到110mg(61％)白色固体状的标题产物119。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.38(s，1H)，8.0(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.28(m，2H)，4.75(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.10(t，J＝9.2Hz，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.26-3.21(br m，2H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 408(M+H)+.
实施例55(120)
Figure A200780033662D01481
4-({7-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(120)
在N2下，往5mL玻璃管中装入30(100mg，0.2mmol)、PdCl2(Ph3P)2(15mg，0.02mmol)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯(70mg，0.20mmol)和THF(3mL)。将该管密封，随后在100℃下将该混合物置于微波条件下40分钟。将反应混合物冷却至室温，随后经SiO2快速柱层析纯化，得到11mg(12％)白色固体状的标题产物。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.12(s，1H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37 and 7.34(dd，J1＝12.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.28 and 7.26(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.84(t，J＝2.0Hz，1H)，6.23 and 6.22(dd，J1＝3.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.04(t，J＝3.2Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，4.76(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.04(t，J＝9.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.71-3.65(m，2H)，3.23(app.br，t，J＝10Hz，2H)，3.04(t，J＝9.2Hz，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 480(M+H)+.
实施例56(125)
步骤1：[6-氯-5-(2-氧代乙基)-4-嘧啶基][2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(121)
采用所述用于制备209的方法(参见实施例117，步骤1)。往化合物5(3.42g，10mmol)在3:2丙酮-H2O(250mL)中的溶液中加入K2OsO4·2H2O(147mg，0.4mmol)。分批加入NaIO4固体(8.56g，40mmol)并将该反应物搅拌4小时。后处理，得到5.0g(约100％)灰白色固体状的标题产物121。
                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.63(s，1H)，8.82(s，1H)，7.96-7.94(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.78-7.76(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.59(app.t，J＝7.6Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.30(s，3H)，1.38(s，9H).
步骤2：(±)-[6-氯-5-(2-羟基丙基)-4-嘧啶基][2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(122)
在室温、N2下，往搅拌的在无水THF(50mL)中的醛121(2.0g，4.51mmol)中加入1.4M甲基镁(6.5mL，9.01mmol)在THF中的溶液。在室温下将得到的混合物搅拌3小时。反应混合物倾入10％HCl水溶液(200mL)中，该混合物用EtOAc(4 x 75mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗品，其经柱层析纯化，得到0.815g(39％)白色固体状的标题醇(carbinol)122。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.15(s，1H)，8.28(s，1H)，7.85 and 7.82(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.80-7.68(m，2H)，5.06-4.99(m，1H)，3.28(s，3H)，3.14-3.10(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)，1.25(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 460(M+H)+.
步骤3：(±)-1-(4-氯-6-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-5-嘧啶基)-2-丙醇(123)
在室温、N2下，往醇(carbinol)122(800mg，1.74mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，随后减压浓缩，得到标题产物123，其无需进一步纯化用于下一步骤。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.84(s，1H)，8.42(s，1H)，8.16(app，t，J＝8.0Hz，1H)，7.83和7.80(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.87(d，J＝2.8Hz，1H)，4.07(app.br.s，1H)，3.24(s，3H)，2.94-2.83(m，2H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 360(M+H)+.
步骤4：(±)-4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(124)
采用所述用于制备化合物7(实施例1，步骤7)的方法，往化合物123在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入Et3N(0.722mL，5.22mmol)，随后加入甲磺酸酐(0.606g，3.48mmol)并在室温下保持24小时。后处理，随后经层析纯化，得到0.272g(47％，对于两个步骤)灰白色固体状的二环化合物124。
           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，1H)，7.94和7.92(app，dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，4.80-4.72(m，1H)，3.47-3.42(dd，J1＝17.2Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，2.89-2.85(dd，J1＝17.2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 342(M+H)+.
步骤5：(±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(125)
采用所述用于制备10的方法，往NaH(60％，84mg，2.1mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中加入在THF(2mL)中的化合物9(128mg，0.68mmol)。将反应混合物回流15分钟并加入在THF(2mL)中的化合物124(245mg，2.16mmol)，随后将得到的混合物回流2小时。后处理，随后经层析纯化，得到276mg(82％)白色固体状的标题化合物125。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.16(s，1H)，7.87(app.br，d，J＝10.4Hz，1H)，7.83-7.81(app.br，d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.76(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.30-5.22(m，1H)，4.78-4.66(m，2H)，3.68-3.64(m，2H)，3.32-3.28(m，1H)，3.28(s，3H)，3.28-3.22(m，2H)，2.70和2.66(app.dd，J1＝16.0Hz，J2＝7.2Hz，1H)，1.96-186(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.19(app.d，J＝5.6Hz，3H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 493(M+H)+.
实施例57
消旋混合物125(200mg)经ChiralHPLC[柱：Chiralpak OJ(分析用)，Chiralpak OJ(制备用)，流动相：95％CO2：5％MeOH：CHCl3(90:1)；2mL/分钟；压力140巴，温度30℃，215nm和280nm)]分析，随后分离出两种(R和S)对映异构体。未指定绝对立体化学。
对映异构体I，57A(125A)：Tr：19.96分钟，46mg(％对映体过量>98％)；光谱数据基本与实施例56(125)相同。
对映异构体II，57B(125B)：Tr：21.0分钟，66mg(％对映体过量>98％)；光谱数据基本与实施例56(125)相同。
实施例58(127)
Figure A200780033662D01511
步骤1：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(4-哌啶基氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐(126)
在室温下，11(实施例2，1.0g，2.03mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液用TFA(10mL)处理2小时。在室温下将反应混合物搅拌2小时，随后浓缩，得到粗品126，将其干燥并重新溶解在20mL CH2Cl2和Et3N(1.7mL，约6当量)中，用于下一步。
步骤2：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸甲酯(127)
在室温下126的溶液(2.2mL，得自步骤1)用氯代甲酸甲酯(200μL)处理18小时。反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，随后用H2O(1 x10mL)、盐水(1 x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗品，其经柱层析纯化，得到76mg白色固体状的标题产物127。
                                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.30-5.22(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.70-3.64(m，2H)，3.28-3.24(app.br，m，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 451(M+H)+.
实施例59(128)
Figure A200780033662D01521
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸乙酯(128)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下126的溶液(2.2mL)用氯代甲酸乙酯(100μL)处理18小时。后处理，随后经层析纯化，得到85mg白色固体状的标题产物128。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.84和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.28-5.24(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.26-3.24(br.s，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.96-1.90(br，m，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 465(M+H)+.
实施例60(129)
Figure A200780033662D01522
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸丙酯(129)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126(100mg，0.198mmol，获自不同的批次)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(137μL，1mmol)，随后加入氯代甲酸丙酯(100μL)并将该混合物搅拌18小时。后处理，随后经层析纯化，得到72mg(75％)白色固体状的标题产物129。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.30-3.24(br，m，2H)，3.05(t，J＝8.4Hz，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.62-1.52(m，4H)，0.87(t，J＝7.2Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 479(M+H)+.
实施例61(130)
Figure A200780033662D01531
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸正丁酯(130)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126((100mg，0.198mmol)，获自不同的批次)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(137μL，1mmol)，随后加入氯代甲酸丁酯(100μL)，随后搅拌18小时。后处理，随后经层析纯化，得到76mg(77％)白色固体状的标题产物130。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.26-3.24(br，s，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.62-1.49(m，4H)，1.36-1.26(m，2H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z493(M+H)+.
实施例62(131)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-氟乙酯(131)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126(100mg，0.198mmol，获自不同的批号)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(137μL，1mmol)，随后加入氯代甲酸2-氟乙酯(100μL)，随后搅拌18小时。后处理，随后层析，得到56mg(58％)白色固体状的标题产物131。
      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.31-5.25(m，1H)，4.65(app.t，J＝4.0Hz，1H)，4.53(app.t，J＝3.6Hz，1H)，4.27(app.t，J＝4.0Hz，1H)，4.19(app.t，J＝4.0Hz，1H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.70(app.m，2H)，3.28-3.25(br，s，2H)，3，25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 483(M+H)+.
实施例63(132)
Figure A200780033662D01541
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸3-氯丙酯(132)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往2.2mL126在CH2Cl2和Et3N中的溶液中加入氯代甲酸3-氯丙酯(200μL)并将反应混合物搅拌18小时。后处理，随后层析，得到42mg白色固体状的标题产物132。
                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.76和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.31-5.24(m，1H)，4.14(app.t，J＝8.4Hz，2H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.30-3.24(br.s，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，2.02(app.(五重峰，J＝12.4Hz，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 513(M+H)+.
实施例64(133)
Figure A200780033662D01551
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-(甲氧基)乙酯(133)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126(100mg，0.198mmol，获自不同的批号)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(137μL，1mmol)，随后加入氯代甲酸2-(甲氧基)乙酯(100μL)并将该混合物搅拌18小时。后处理，随后层析，得到64mg(65％)白色固体状的标题产物129。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.30-5.26(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.50(t，J＝4.4Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.28-3.24(br.s，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，5.30-5.26(m，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.50(t，J＝4.4Hz，2H)，3.28-3.24(br.s，2H)，3.24(s，6H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.63-1.54(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 495(M+H)+.
实施例65(134)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-丙烯-1-基酯(134)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126(100mg，0.198mmol，获自不同的批号)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(137μL，1mmol)，随后加入氯代甲酸2-丙烯-1-基酯(100μL)并将该混合物搅拌18小时。后处理，随后层析，得到56mg(59％)白色固体状的标题产物134。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.74和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.96-5.87(m，1H)，5.30-5.24(m，2H)，5.18-5.16(dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.30-3.24(br.s，2H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 477(M+H)+.
实施例66(135)
Figure A200780033662D01561
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸3-丁烯-1-基酯(134)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下，126(2.2mL，获自实施例58的步骤1)在CH2Cl2中的溶液用Et3N(1.7mL，6当量)处理，随后用氯代甲酸3-丁烯-1-基酯(200μL)处理18小时。后处理，随后层析，得到66mg白色固体状的标题产物135。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.76和7.74(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.84-5.74(m，1H)，5.30-5.24(m，1H)，5.11-5.08(dd，J1＝17.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.06和5.02(app.br.d，J＝10.4Hz，1H)，4.14(app.t，J＝8.4Hz，2H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.28-3.20(br，s，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.32(app.q，J＝6.8Hz，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 491(M+H)+.
实施例67(136)
Figure A200780033662D01571
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-丁炔-1-基酯(136)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下，126(2.2mL，获自实施例58的步骤1)在CH2Cl2中的溶液用Et3N(1.7mL，6当量)处理，随后用氯代甲酸2-丁炔-1-基酯(200μL)处理18小时。后处理，随后层析，得到70mg白色固体状的标题产物136。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.62(app.d，J＝2.4Hz，2H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.28-3.24(掩蔽br.s，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.81(app.t，J＝2.4Hz，3H)，1.64-1.56(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 489(M+H)+.
实施例68(137)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸戊酯(137)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126(70mg，0.142mmol，获自不同的批号)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(120μL，0.85mmol)，随后加入氯代甲酸戊酯(100μL)并将该混合物搅拌18小时。后处理，随后层析，得到64mg(89％)白色固体状的标题产物137。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.74和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.28-3.22(br，s，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.62-1.50(m，4H)，1.31-1.26(m，4H)，0.86(app.t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 507(M+H)+.
实施例69(138)
Figure A200780033662D01581
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸己酯(138)
采用所述用于制备化合物127的一般方法，在室温下往126(100mg，0.198mmol，获自不同的批号)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Et3N(137μL，1mmol)，随后加入氯代甲酸己酯(100μL)并将该混合物搅拌18小时。后处理，随后层析，得到72mg(69％)白色固体状的标题产物138。
           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.32-5.24(m，1H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.28-3.20(掩蔽br，s，2H)，3.25(s，3H)，3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.62-1.50(m，4H)，1.31-1.21(m，6H)，0.84(app.t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 521(M+H)+.
实施例70(140)
步骤1：4-氯-7-(2-甲基-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(139)
往圆底烧瓶中装入2-甲基-3-吡啶胺(5.20g，47mmol)，随后冷却至-15℃。往以上冷却的吡啶胺中加入三氟乙酸(100mL)，同时将内容物搅拌0.5小时。往以上混合物中分批加入Na(OAc)3BH(32.5g，48mmol)并继续搅拌0.5小时。往以上混合物中加入在CH2Cl2(25mL)中的醛209(参见实施例117，步骤1，7.4g，48mmol)。将得到的混合物升温至环境温度并搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物倾入饱和的NaHCO3溶液(250mL)中，随后该混合物用CH2Cl2(3 x250mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 100mL)洗涤，经饱和Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到约11.5g(约100％)粗品。未得到所需二环产物，但分离得到为主要产物的未环化N-[2-(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙基]-2-甲基-3-吡啶胺。
                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，7.95-7.94(m，1H)，7.71-7.66(m，2H)，6.63(app.t，J＝5.6Hz，1H)，3.59(app.q，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，2.40(s，3H)，LCMS(ESI)：m/z 285(M+H)+.
在室温、N2下，往圆底烧瓶中装入以上得到的产物(约11.0g)、PdCl2(Ph3P)2(1.36g，2mmol)、叔丁醇钾(8.72g，77.7mmoI)、K2CO3(10.74g，77.7mmol)和甲苯(200mL)。将反应混合物回流18小时。反应混合物冷却至室温，随后经celite硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到粗品，其经快速柱层析纯化，得到0.850g标题产物139(87％纯度)。
                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.42和8.40(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.76-7.74(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.32和7.30(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，4.03(t，J＝8.8Hz，2H)，3.20(t，J＝8.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，LCMS(ESI)：m/z 247(M+H)+.
步骤2：4-{[7-(2-甲基-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(140)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，在回流温度下使用在THF中的化合物9(266mg，1.42mmol)、NaH(170mg，60％分散在矿物油中，4.26mmol)、化合物139(350mg，1.42mmol)保持2小时。标准后处理，随后纯化，得到310mg(55％)白色固体状的标题产物140。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.36和8.35(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.70-7.68(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.27和7.25(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，5.27-5.20(m，1H)，4.27(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.94(t，J＝8.8Hz，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.21(app.br.t，J＝10.0Hz，2H)，3.04(t，J＝9.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.95-1.89(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 398(M+H)+.
实施例71(143)
Figure A200780033662D01601
步骤1：7-(4-溴-3-氟苯基)-4-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(141)
往圆底烧瓶中装入4-溴-3-氟苯胺(10.0g，52.5mmol)，随后冷却至-15℃。往以上冷却的苯胺中加入三氟乙酸(50mL)同时将内容物搅拌0.5小时。往以上混合物中分批加入Na(OAc)3BH(15.9g，50mmol)并继续搅拌0.5小时。往以上混合物中加入在CH2Cl2(15mL)中的醛209(参见实施例118，步骤1，7.85g，75mmol)。将得到的混合物升温至环境温度并搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物倾入饱和的NaHCO3溶液(250mL)中，随后该混合物用CH2Cl2(3x250mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经饱和的Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗品，其用CH2Cl2和MeOH重结晶，得到8.65g(53％)灰白色固体状的标题产物141。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.88和7.86(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.8Hz，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36和7.34(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.11(t，J＝8.8Hz，2H)，3.22(t，J＝8.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z329(M+H)+.
步骤2：4-{[7-(4-溴-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(142)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，使用在THF中的化合物9(1.79g，9.5mmol)、NaH(1.20g，60％分散在矿物油中，30mmol)、化合物141(3.30mg，10mmol)于回流温度下加热2小时。标准后处理，随后纯化，得到3.46mg(72％)白色固体状的标题产物142。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.86和7.82(dd，J1＝12.0Hz，J2＝2.4Hz，1Hs，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.32(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，5.37-5.32(m，1H)，4.93(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.04(t，J＝8.8Hz，2H)，3.82-3.76(br，m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.07(t，J＝8.8Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z481(M+H)+.
步骤3：4-{[7-(4-氰基-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(143)
采用所述用于制备31(实施例10，步骤7)的方法，使用在NMP中的化合物142(400mg，0.834mmol)、CuCN(150mg，1.67mmol)于150℃下加热18小时。标准后处理，随后纯化，得到66mg(19％)白色固体状的标题产物143。
                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.42(s，1H)，8.13-8.09(dd，J1＝13.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.84(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.75(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.10(t，J＝8.8Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.24(app.J＝9.6Hz，2H)，3.03(t，J＝8.8Hz，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.16(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 426(M+H)+.
实施例72(144)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯(144)
采用所述用于制备化合物127的方法，在室温下在CH2Cl2(15mL)中的化合物11(实施例2，493mg，1mmol)用TFA(2.5mL)处理1小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品126并将产物完全干燥，随后将其重新溶解在CH2Cl2(15mL)中。在室温、N2下往以上混合物中缓慢加入Et3N(1mL，7.22mmol)，随后加入氯代硫代甲酸乙酯(208μL，2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(2 x 15mL)、盐水(1 x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗品，其经快速柱层析纯化，得到416mg(87％)白色固体状的标题产物144。
                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.36-5.29(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.76(app.br.s，2H)，3.41-3.36(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.81(q，J＝7.2Hz，2H)，1.96(br.s，2H)，1.62(br.s，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 481(M+H)+.
实施例73(145)
Figure A200780033662D01631
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-甲酯(145)
采用所述用于制备化合物127的方法，在室温下在CH2Cl2(2mL)中的化合物126(70mg，0.142mmol)用TFA(0.5mL)处理2小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品并将产物完全干燥，随后将其重新溶解在CH2Cl2(5mL)中。在室温、N2下往以上混合物中缓慢加入Et3N(120μL，0.852mmol)，随后加入氯代硫代甲酸甲酯(37μL，0.43mmol)。后处理，层析纯化，得到56mg(85％)白色固体状的标题产物145。
　　                        　　　　　　　　　1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.76和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.36-5.28(m，2H)，4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.74(br，s，2H)，3.42-3.34(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.96(app.br.s，2H)，1.62(app，br，m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 467(M+H)+.
实施例74(148)
Figure A200780033662D01632
步骤1：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(146)
采用所述用于制备126(实施例58，步骤1)的方法，在室温下化合物11(实施例2，20g，4.06mmol)用在CH2Cl2(50mL)中的20％TFA处理3小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品。在5℃下，往由以上得到的在CH2Cl2(150mL)中的产物的溶液中加入1，1′-(氧代甲烷二基)二-1H-咪唑(725mg，4.47mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌24小时。反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，该混合物用H2O(2x 40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗品，其用CH2Cl2重结晶，得到1.91g(97％)白色固体状的标题产物146。
                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.83(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.75-7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.02(s，1H)，5.40-5.28(m，1H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.25(s，3H)，3.07(t，J＝9.2Hz，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 487(M+H)+.
步骤2：碘化1-{[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(147)
在室温、N2下，往搅拌的146(1.9g，3.90mmol)在CH3CN(30mL)和CH2Cl2(30mL)的溶液中加入甲基碘(1.46mL，23.46mmol)。在室温下将反应混合物搅拌24小时，随后减压浓缩，得到2.46g(100％)灰白色固体状的标题产物147。
                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03(app.t，J＝3.6Hz，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.76和7.74(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，(app.t，J＝8.0Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.16(t，J＝8.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.71(br，s，2H)，3.50(br，s，2H)，3.25(s，3H)，3.07(t，J＝9.2Hz，2H)，2.12-2.04(br.m，2H)，1.88-1.80(m，2H).
步骤3：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1-甲基乙基)酯(148)
在室温、N2下往化合物147(315mg，0.5mmol)在CH2Cl2(3mL)中的悬浮液中加入Et3N(70μL，0.5mmol)和异丙硫醇(38mg，0.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。后处理，随后柱层析，得到156mg(63％)白色固体状的标题产物148。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(app.br.d，J＝10.8Hz，1H)，7.74(app.br.d，J＝6.8Hz，1H)，5.30-5.28(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.46(m，1H)，3.37-3.30(app.br.m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.4Hz，2H)，1.94(app，br.s，2H)，1.61(app.br.s，2H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 495(M+H)+.
实施例75(149)
Figure A200780033662D01651
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2-甲基丙基)酯(149)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和异丁硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到52mg(56％)白色固体状的标题产物149。
                                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.84(br，d，J＝11.2Hz，1H)，7.73(br，d，J＝8.4Hz，1H)，5.32(app.br，s，1H)，4.14(t，J＝8.8Hz，2H)，3.75(br，s，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.75(d，J＝6.8Hz，2H)，1.96(app，br.s，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.62(app，br.s，2H)，0.91(d，J＝5.2Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 509(M+H)+.
实施例76(150)
Figure A200780033662D01652
(±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1，2-二甲基丙基)酯(150)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和3-甲基-2-丁硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到65mg(68％)白色固体状的标题产物150。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝7.2Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.35-5.29(m，1H)，4.14(t，J＝7.6Hz，2H)，3.73(app.br，s，2H)，3.44-3.35(m，3H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，1.98-1.96(app.br，s，2H)，1.89-1.82(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.21(d，J＝9.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 523(M+H)+.
实施例77(151)
Figure A200780033662D01661
(±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1-甲基丙基)酯(151)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和2-丁硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到58mg(62％)白色固体状的标题产物151。
                                                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.40-3.30(m，3H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，1.97-1.95(app.br.m，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 509(M+H)+.
实施例78(152)
Figure A200780033662D01671
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1，1-二甲基丙基)酯(152)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和2-甲基-2-丁硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到56mg(58％)白色固体状的标题产物152。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.33-5.27(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.71(app.br.m，2H)，1.76(q，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.38(s，6H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 523(M+H)+.
实施例79(153)
Figure A200780033662D01672
(±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2-甲基丁基)酯(153)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和2-甲基-1-丁硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到62mg(65％)白色固体状的标题产物153。
                                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-77.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.33-5.30(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.75(app.br.s，2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.90和2.87(dd，J1＝13.2Hz，J2＝5.6Hz，1H)，1.96(app.br，s，2H)，1.62(app.br.s，2H)，1.56-1.48(m，1H)，1.44-1.33(m，1H)，1.21-1.10(m，1H)，0.89-0.82(m，6H)；LCMS(ESI)：m/z 523(M+H)+.
实施例80(154)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-2-丙烯-1-基酯(154)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和2-丙烯-1-硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到32mg(36％)白色固体状的标题产物154。
                                                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.86-5.75(m，1H)，5.35-5.30(m，1H)，5.23和5.19(dd，J1＝16.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.05(app.br.d，J＝10.0Hz，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.72(app.br.s，2H)，3.52(app.d，J＝6.8Hz，2H)，3.42-3.36(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.02-1.92(br.m，2H)，1.68-1.56(br.m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 493(M+H)+.
实施例81(155)
Figure A200780033662D01682
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(3-氯丙基)酯(155)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和3-氯-1-丙硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到71mg(73％)白色固体状的标题产物155。
                                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.35-5.30(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.65(br，s，2H)，3.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝9.2Hz，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.94(m，4H)，1.68-1.58(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 530(M+H)+.
实施例82(156)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-环戊酯(156)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和环丙烷硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到74mg(78％)白色固体状的标题产物156。
                                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.70(br.s，2H)，3.56(m，1H)，3.38-3.31(m，3H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.4Hz，2H)，2.06-1.90(m，4H)，1.67-1.44(m，8H)；LCMS(ESI)：m/z 521(M+H)+.
实施例83(157)
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-环己酯(157)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和环己烷硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到69mg(70％)白色固体状的标题产物157。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.22(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.35-5.28(m，1H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.70(br，s，2H)，3.39-3.31(m，4H)，3.25(s，3H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，1.97-1.87(m，4H)，1.64-1.58(m，4H)，1.41-1.29(m，4H)，1.26-1.21(m，1H)；LCMS(ESI)：m/z 535(M+H)+.
实施例84(158)
Figure A200780033662D01702
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2，4-二氟苯基)酯(158)
采用所述用于制备化合物148的方法，往咪唑盐147(115mg，0.183mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(76μL，0.55mmol)和2，4-二氟苯硫醇(100μL)。将该反应物搅拌15小时。后处理，随后层析，得到76mg(73％)白色固体状的标题产物158。
                                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.24(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，5.39-5.33(m，1H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，3.78-3.74(m，2H)，3.47(br.s，2H)，3.25(s，3H)，3.08(t，J＝8.8Hz，2H)，2.02(br.s，2H)，1.70(br.s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 565(M+H)+.
实施例85(161)
Figure A200780033662D01711
步骤1：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(1H-咪唑-1-基硫代甲酰基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(159)
采用所述用于制备126(实施例58，步骤1)的方法，在室温下化合物11(实施例2，1.14g，2.31mmol)用在CH2Cl2(25mL)中的20％TFA处理2小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品。在5℃下，往由此得到的产物在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入1，1′-(硫代甲烷二基)二-1H-咪唑(453mg，2.54mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌24小时。使用所述用于146的处理方法分离出1.12g(95％)白色固体状的标题产物159(95％)。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.24(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86和7.83(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.76和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.02(s，1H)，5.47-5.41(m，1H)，4.16(t，J＝8.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.07(t，J＝8.8Hz，2H)，2.12(app.br.s，2H)，1.89(app.br.s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 503(M+H)+.
步骤2：碘化1-{[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]硫代甲酰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(160)
采用所述用于制备147的方法，在室温下使用化合物159(1.0g，2mmol)、MeI(750μL，12mmol)、CH2Cl2(20mL)和CH3CN(20mL)。将反应混合物减压浓缩，得到1.30g(约100％)黄色固体状的标题盐160。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.62(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(m，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.86和7.84(m，2H)，7.76和7.74(dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.0Hz，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.32(br，s，1H)，4.19-4.10(br，s，4H)，3.89(s，3H)，3.76(br，s，1H)，3.64(br，s，1H)，3.25(s，3H)，3.08(t，J＝8.4Hz，2H)，2.22和2.10(br，s，2H)，1.96-1.90(br.s，1H)，(app.br.s，2H)，1.89(app.br.s，2H).
步骤3：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸1-甲基乙酯(161)
采用所述用于制备148(实施例74，步骤3)的方法，使用化合物160(323g，0.5mmol)、Et3N(70μL，0.5mmol)、2-丙硫醇(38mg，0.5mmol)和CH2Cl2(3mL)。后处理，随后纯化，得到132mg(52％)灰白色固体状的标题产物161。
                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.24(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.76和7.73(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.02(s，1H)，5.44-5.39(m，1H)，4.47(app.br，s，1H)，4.21(app.br.s，1H)，4.15(t，J＝8.8Hz，2H)，4.14-4.06(app，br.m，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.25(s，3H)，3.07(t，J＝8.4Hz，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 511(M+H)+.
实施例86(162)
Figure A200780033662D01721
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸2-甲基丙酯(162)
采用所述用于制备148(实施例74，步骤3)的方法，使用化合物160(120g，0.19mmol)、Et3N(76μL，0.56mmol)、2-甲基-1-丙硫醇(34mg，0.37mL)和CH2Cl2(5mL)。后处理，随后纯化，得到58mg(60％)灰白色固体状的标题产物162。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.24(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85和7.82(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.75和7.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.45-5.40(m，1H)，4.49(br.s，1H)，4.22(br.s，1H)，4.14(app.br.s，1H)，4.15(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(br，s，1H)，3.25(s，3H)，3.15(d，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝9.2Hz，2H)，2.04(br，s，2H)，1.98-1.84(m，1H)，1.75(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 525(M+H)+.
实施例87(163)
Figure A200780033662D01731
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸苯酯(163)
在室温下，搅拌的11溶液(实施例2，175mg，0.355mmol)用20％在CH2Cl2(5mL)中的TFA处理2小时。反应混合物减压浓缩，得到粗品126，将其干燥，随后溶解在CH2Cl2中。依次加入Et3N(280μL，2.01mmol)和氯代二硫代甲酸苯酯(167mg，0.89mmol)并在室温下将反应混合物搅拌15小时。后处理，随后纯化，得到106mg(55％)白色固体状的标题产物163。
                                                                    1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.25(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86和7.84(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.76和7.74(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.48-7.40(m，5H)，5.48-5.42(m，1H)，4.46(app.br.s，1H)，4.22(br.s，2H)，4.16(t，J＝8.4Hz，2H)，4.06(br.s，2H)，3.26(s，3H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，2.20-2.06(br.s，2H)，1.92-1.72(br.s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 525(M+H)+.
实施例88(164)
Figure A200780033662D01741
步骤1：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(4-哌啶基氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐(126)
将4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(11)(550mg，1.12mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)和三氟乙酸(2mL)中。在室温下将得到的溶液搅拌1小时。随后减压除去所有溶剂，得到560mg澄清油状的所需化合物126，其无需进一步纯化使用。
                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.67-8.34(m，2H)，8.21(s，1H)，7.95(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.85(dd，J1＝10.9，J2＝2.2Hz，1H)，7.79(dd，J1＝8.5，J2＝2.2Hz，1H)，5.41-5.30(m，1H)，4.18(t，J＝8.5Hz，2H)，3.38-3.33(m，5H)，3.19-3.0(m，4H)，2.19-2.06(m，2H)1.93-1.76(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 393(M+H)+.
步骤2：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐(164)
将化合物126(50mg，0.100mmol)和三乙胺(50μL，0.535mmol)在10mL二氯甲烷中混合。在室温下将该混合物搅拌15分钟。随后往该溶液中加入2-吡啶基苯甲醛(50mg，0.467mmol)随后加入大孔硼氢化氰树脂(100mg，47.6mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌18小时。随后将粗制反应物过滤并浓缩至干，随后经反相层析纯化(使用5-95％乙腈/水(添加0.1％三氟乙酸)梯度洗脱)，得到21mg(36％)三氟乙酸盐形式的所需化合物164。
                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.71-8.53(m，1H)，8.23(s，1H)，8.10(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53-7.35(m，2H)，5.52-5.36(m，1H)，4.48(s，2H)，4.22(t，J＝8.5Hz 2H)，3.56-3.30(m，4H)，3.17(t，J＝8.5Hz 2H)，3.05(s，3H)，2.41-2.29(m，2H)，2.29-2.18(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 568(M+H)+.
实施例89(165)
Figure A200780033662D01751
N-(1，1-二甲基乙基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酰胺·三氟乙酸盐(165)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(50mg，0.098mmol)、大孔碳酸酯树脂(100mg，36.2mmol)、催化量的碘化钠和2-氯-N-(1-叔丁基)乙酰胺(50mg，0.336mmol)，在纯化后得到5mg(8％)三氟乙酸盐。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.26(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.84-7.66(m，2H)，5.61-5.37(m，1H)，4.29(t，J＝8.5Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.61-3.33(m，4H)，3.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.55-2.12(m，4H)，1.85(s，9H)；LCMS(ESI)：m/z 505(M+H)+.
实施例90(166)
Figure A200780033662D01752
2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙酮·三氟乙酸盐(166)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(50mg，0.098mmol)、大孔碳酸酯(100mg，36.2mmol)、催化量的碘化钠和2-溴-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙酮(50mg，0.177mmol)，在纯化后得到9mg(13％)三氟乙酸盐形式的标题产物166。
                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.68-8.58(m，2H)，8.27(s，1H)，8.05(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝4.2Hz，1H)，7.82-7.65(m，3H)，7.60(d，J＝4.2Hz，1H)，5.35-5.11(m，1H)，4.26(t，J＝8.5Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.61-3.33(m，2H)，3.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.96-2.81(m，2H)，2.67-2.44(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，2.04-1.85(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 594(M+H)+.
实施例91(167)
Figure A200780033662D01761
4-{[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(167)
将化合物126(70mg，0.138mmol)与二异丙基乙基胺(1mL，7.72mmol)在5mL二氯甲烷中混合。在室温下将该混合物搅拌30分钟。随后往该溶液中加入乙磺酰氯(50mg，0.467mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌18小时。随后将粗制反应物浓缩至干，随后经反相层析纯化(使用5-90％乙腈(含0.5％TFA)/水梯度洗脱)，得到46mg(70％)褐色固体状的所需化合物167。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.27(s，1H)，7.86(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，5.42-5.25(m，1H)，4.26(t，J＝8.5Hz 2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.35-3.23(m，2H)，3.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.99(q，J＝7.8Hz，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.38(t，J＝8.5Hz 3H)；LCMS(ESI)：m/z 485(M+H)+.
实施例92(168)
Figure A200780033662D01771
7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(168)
采用与所述用于制备实施例91类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(70mg，0.138mmol)、二异丙基乙基胺(1mL，7.72mmol)和2-丙烷磺酰氯(70mg，0.492mmol)，在纯化后得到37mg(54％)标题产物168。
                         1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.31(s，1H)，7.91(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.87-7.60(m，2H)，5.49-5.20(m，1H)，4.31(t，J＝8.5Hz，2H)，3.80-3.52(m，2H)，3.42-3.26(m，2H)，3.24-3.12(m，4H)，2.23-1.99(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.97-1.75(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 499(M+H)+.
实施例93(169)
Figure A200780033662D01772
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-NN-二甲基-1-哌啶磺酰胺(169)
采用与所述用于制备实施例91类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(70mg，0.138mmol)、二异丙基乙基胺(1mL，7.72mmol)和二甲基氨磺酰氯(70mg，0.489mmol)，纯化后得到10mg(14％)标题产物169。
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.28(s，1H)，8.00(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，5.38-5.29(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.57-3.48(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)，3.13(t，J＝8.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.84(s，6H)，2.13-2.02(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 500(M+H)+.
实施例94(170)
Figure A200780033662D01781
N，N-二乙基-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酰胺·三氟乙酸盐(170)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(75mg，0.148mmol)、二异丙基乙基胺(92μL，0.518mmol)、催化量的碘化钠和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(24mg，0.163mmol)，纯化后得到23mg(37％)三氟乙酸盐形式的产物170。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.28(s，1H)，7.96(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.73(m，2H)，5.58-5.39(m，1H)，4.22(t，J＝8.5Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.74-3.58(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.41-3.16(m，6H)，3.06(s，3H)，2.43-2.30(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，1.18-1.12(m，6H)；LCMS(ESI)：m/z 506(M+H)+.
实施例95(171)
2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺(171)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(75mg，0.148mmol)、二异丙基乙基胺(92μL，0.518mmol)、催化量的碘化钠和2-氯-N-(苯基甲基)乙酰胺(27mg，0.148mmol)，纯化后得到18mg(28％)产物171。
                                                                    1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.15(s，1H)，7.97(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.33-7.22(m，5H)，5.21-5.17(m，1H)，4.42(s，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.15-3.09(m，5H)，2.80-2.74(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 540(M+H)+.
实施例96(172)
Figure A200780033662D01791
2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)乙酮(172)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用化合物126(100mg，0.197mmol)、二异丙基乙基胺(70μL，0.395mmol)和2-氯-1-(5-甲基-2-噻吩基)乙酮(34mg，0.197mmol)，纯化后得到21mg(17％)产物172。
                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.26(s，1H)，8.02(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.68(m，3H)，6.79(d，J＝3.4Hz，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.14-2.87(m，5H)，2.86-2.80(m，2H)，2.71-2.60(m，5H)，2.16-2.01(m，2H)，1.93-1.80(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z531(M+H)+.
实施例97(173)
Figure A200780033662D01792
1-(5-乙基-2-噻吩基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酮·三氟乙酸盐(173)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用在5mL乙腈中的化合物126(100mg，0.197mmol)、二异丙基乙基胺(70uL，0.395mmol)和2-氯-1-(5-乙基-2-噻吩基)乙酮(37mg，0.197mmol)，纯化后得到13mg(10％)三氟乙酸盐形式的产物173。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.26(s，1H)，7.99(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.63(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，5.51-5.45(m，1H)，4.57(s，2H)，4.26(t，J＝8.5Hz，2H)，3.82-3.69(m，2H)，3.58-3.42(m，2H)，3.28-3.09(m，2H)，3.06(s，3H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.38(m，2H)，2.30-2.18(m，2H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 545(M+H)+.
实施例98(174)
1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酮·三氟乙酸盐(175)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用在5mL乙腈中的化合物126(100mg，0.197mmol)、二异丙基乙基胺(70μL，0.395mmol)和2-溴-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮(47mg，0.197mmol)，纯化后得到2mg(1％)三氟乙酸盐形式的产物174。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.27(s，1H)，8.00(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.98-7.71(m，2H)，7.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.79(d，J＝3.4Hz，1H)，5.53-5.40(m，1H)，4.59(s，2H)，4.24(t，J＝8.5Hz，2H)，3.89-3.71(m，2H)，3.58-3.41(m，2H)，3.28-3.19(m，2H)，3.06(s，3H)，2.43-2.21(m，4H)；LCMS(ESI)：m/z 552(M+H)+.
实施例99(175)
Figure A200780033662D01811
7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-({5-[4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(175)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用在5mL乙腈中的化合物126(100mg，0.197mmol)、二异丙基乙基胺(70uL，0.395mmol)和3-(氯甲基)-5-[4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑(44mg，0.20mmol)，经快速柱层析纯化(使用0-1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)后，得到38mg(28％)标题化合物175。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.26(s，1H)，8.17-7.96(m，3H)，7.78-7.60(m，2H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.27-5.02(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.76(s，2H)，3.16-2.98(m，5H)，2.97-2.80(m，2H)，2.63-2.46(m，2H)，2.14-2.00(m，2H)，1.97-1.82(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 580(M+H)+.
实施例100(176)
Figure A200780033662D01812
2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(176)
采用与所述用于制备实施例88(步骤2)类似的方法制备标题化合物，使用在5mL乙腈中的化合物126(100mg，0.197mmol)、二异丙基乙基胺(87μL，0.492mmol)和2-氯-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(31mg，0.197mmol)，经快速柱层析纯化(使用1％甲醇/二氯甲烷洗脱)后得到62mg(61％)标题化合物176。
                                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.26(s，1H)，8.05(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.77-7.62(m，2H)，7.05(dd，J＝1.3Hz；J＝4.0Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.11(dd，J＝2.4Hz；J＝4.0Hz，1H)，5.27-5.12(m，1H)，4.19(t，J＝8.5Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.64(s，2H)，3.16-2.98(m，5H)，2.94-2.78(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.15-2.03(m，2H)，2.01-1.79(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 514(M+H)+.
实施例101(177)：
2-[4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)乙酮(177)
采用与所述用于制备实施例88类似的方法制备标题化合物，使用在5mL乙腈中的化合物126(100mg，0.197mmol)、二异丙基乙基胺(87μL，0.492mmol)和2-氯-1-(5-苯基-2-噻吩基)乙酮(55mg，0.197mmol)，经快速柱层析纯化(使用0-1.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)后，得到62mg(61％)标题化合物177。
                                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.27(s，1H)，8.06(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝4.2Hz，1H)，7.74-7.62(m，3H)，7.49-7.28(m，5H)，5.30-5.15(m，1H)，4.20(t，J＝8.5Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.15(t，J＝8.5Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.00-2.88(m，2H)，2.67-2.51(m，2H)，2.20-2.06(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 593(M+H)+.
实施例102(178)
Figure A200780033662D01831
步骤1：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-N-羟基-1-哌啶甲脒(178)
在0℃下将化合物126(得自不同的批号，500mg，0.99mmol)与溴化氰(560μL，1.68mmol)和二异丙基乙基胺(526μL，2.96mmol)在10mL二氯甲烷中混合。将该反应升温至室温，同时搅拌18小时。随后粗制反应混合物经快速柱层析纯化(用1％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到142mg(34％)白色固体状的4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲腈(178A)。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，8.03(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.76-7.62(m，2H)，5.39-5.25(m，1H)，4.22(t，J＝8.5Hz，2H)，3.57-3.43(m，2H)，3.29-3.19(m，2H)，3.13(t，J＝8.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.16-2.03(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 418(M+H)+.
将化合物178A(130mg，0.310mmol)与羟胺·盐酸盐(64mg，0.930mmol)和碳酸钠(131mg，1.24mmol)在20mL乙醇中混合，加热至回流并保持2小时。经过滤除去固体且该物质178无需纯化使用(143mg)；LCMS(ESI)：m/z 451(M+H)+.
步骤2：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(179)
将2-甲基丙酸(19μL，0.310mmol)与HATU[六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓，129mg，0.340mmol]和二异丙基乙基胺(129mg，0.340mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合并在室温下将该溶液搅拌15分钟。随后加入化合物178(140mg，0.310mmol)并在室温下将该混合物搅拌30分钟。随后将该反应加热至100℃并保持1小时。随后该反应物用水稀释并用乙醚萃取三次。合并的有机萃取液用水洗涤三次，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。随后粗制反应物经反相层析纯化(使用50-100％乙腈/水(添加0.1％三氟乙酸)梯度洗脱)，得到15mg(9％)褐色固体状的标题化合物179。
                                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.28(s，1H)，7.98(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.82-7.67(m，2H)，5.45-5.34(m，1H)，4.21(t，J＝8.5Hz，2H)，3.87-3.68(m，2H)，3.46-3.27(m，2H)，3.20-2.97(m，5H)，2.15-2.02(m，2H)，1.94-1.79(m，2H)1.2(d，J＝7.1Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 503(M+H)+.
实施例103(182)
Figure A200780033662D01841
步骤1：1-(2-嘧啶基)-4-哌啶醇(180)
将4-羟基哌啶(1.5g，14.7mmol)与2-氯嘧啶(1.5g，13.4mmol)和二异丙基乙基胺(6mL，33.5mmol)在50mL乙腈中混合。在80℃下将该混合物加热18小时。随后将反应混合物浓缩至干，随后粗制残余物经快速柱层析纯化(使用0-60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到2.1g(81％)白色固体状的所需化合物180。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.28(d，J＝4.6Hz 2H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，4.49-4.33(m，2H)，4.01-3.88(m，1H)，3.37-3.21(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 180(M+H)+.
步骤2：1-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-4-哌啶醇(181)
将化合物180(300mg，1.67mmol)与10％钯/碳(Degussa型)(100mg，催化剂)和浓盐酸(500μL)在10mL乙酸中混合。在室温下将该混合物氢化18小时。随后将反应混合物过滤，将溶剂减压除去，得到304mg(84％)所需化合物181。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.25(m，2H)，4.03-3.41(m，3H)，2.95-2.86(m，4H)，2.09-1.55(m，6H)，1.55-1.18(m，2H).
步骤3：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(182)
化合物181(300mg，1.38mmol)溶解在5mL无水DMF中并用氢化钠(294mg，7.3mmol)处理。在室温下将该混合物搅拌15分钟。随后往搅拌的溶液中滴加在5mL DMF中的4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶8。随后在室温下将该混合物搅拌18小时。随后将该反应物用水猝灭。随后将粗制反应物减压浓缩至干，随后粗制残余物经C18反相层析纯化(使用5-95％乙腈/水(添加0.5％三氟乙酸)梯度洗脱)，得到56mg(6％)白色固体状的标题化合物182。
                                                                       1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.46(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(app.t，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.66(m，2H)，5.54-5.37(m，1H)，4.20(t，J＝8.5Hz，2H)，3.75-3.57(m，2H)，3.49-3.33(m，6H)，3.19-3.07(m，5H)，2.21-2.06(m，2H)，2.01-1.76(m，4H)；LCMS(ESI)：m/z 475(M+H)+.
实施例104(184)
Figure A200780033662D01851
步骤1：4-(4-氯-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(183)
采用所述用于制备141(实施例71，步骤1)的方法，往圆底烧瓶中装入N1，N1-二甲基对氨基苯磺酰胺(0.19g，0.95mmol)并冷却至-15℃。加入三氟乙酸(0.9mL，11.7mmol)并在-15℃下将该溶液搅拌10分钟。往反应混合物中加入Na(OAc)3BH(0.32g，1.51mmol)并搅拌10分钟。滴加醛209(0.2g，1.05mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的溶液并在-15℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后在室温下搅拌15小时。将该混合物减压浓缩，用10％NaHCO3稀释，用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到粗制物质，其经SiO2快速柱层析纯化，得到0.17g(47％)白色固体状的标题化合物183。
      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.51(s，1H)，8.00(d，J＝9.28Hz，2H)，7.83(d，J＝9.10Hz，2H)，4.11-4.36(m，2H)，3.19-3.37(m，2H)，2.73(s，1H)；LCMS(APCI)：m/z 339(M+H)+.
步骤2：4-[(7-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(184)
采用所述用于制备实施例1(步骤10)的一般方法，往装有NaH(0.027g，95％，1.12mmol)的圆底烧瓶中加入9(0.15g，0.8mmol)和THF(1.5mL)的溶液并将得到的溶液加热至50℃并搅拌35分钟。加入183(0.109g，0.32mmol)和THF(1.5mL)的溶液并将得到的混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，将其倾入H2O(10mL)中，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品用甲醇重结晶，得到0.026g(17％)白色固体状的标题产物184。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.38(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.30-5.42(m，1H)，4.86-4.99(m，1H)，4.14(t，J＝8.8Hz，2H)，3.75-3.91(m，2H)，3.27-3.41(m，2H)，3.12(t，J＝8.8Hz，2H)，2.70(s，6H)，1.92-2.09(m，2H)，1.66-1.83(m，2H)，1.26(d，J＝6.24Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 491(M+H)+.
实施例105(186)
Figure A200780033662D01861
步骤1：6-(4-氯-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-吡啶甲腈(185)
往圆底烧瓶中装入2-氨基-5-氰基吡啶(0.26g，2.18mmol)并冷却至-15℃。加入乙酸(1.52mL，26.8mmol)并在-15℃下将该溶液搅拌10分钟。往反应混合物中加入Na(OAc)3BH(0.742g，3.5mmol)并搅拌5分钟。滴加醛209(0.5g，2.62mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液并在-15℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后在室温下搅拌15小时。混合物用H2O稀释，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到粗制物质，其经SiO2快速柱层析纯化，得到以未分离混合物形式存在的0.16g标题化合物185和6-{[2-(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙基]氨基}-3-吡啶甲腈。
                                                                1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.66(s，1H)，8.19-8.27(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，6.42-6.52(m，1H)，3.83(t，J＝6.87Hz，3H)，3.19(t，J＝6.87Hz，3H)；LCMS(APCI)：m/z 258(M+H)+.
步骤2：4-{[7-(5-氰基-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(186)
往搅拌的9(0.252g，1.35mmol)和THF(2mL)的溶液中加入NaH(0.045g，95％，1.89mmol)，加热至50℃并保持30分钟。滴加185(0.139g，0.54mmol)在THF(3mL)中的溶液并将得到的混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温，将其倾入H2O中，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品用甲醇重结晶来纯化，得到0.012g(5％)白色固体状的标题产物186。
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.85-8.90(m，1H)，8.57-8.61(m，1H)，8.42(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，5.33-5.42(m，1H)，4.90-4.99(m，1H)，4.35(t，J＝8.61Hz，2H)，3.74-3.89(m，2H)，3.29-3.42(m，2H)，3.07(t，J＝8.06Hz，2H)，1.94-2.08(m，2H)，1.70-1.83(m，2H)，1.27(d，J＝6.23Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 409(M+H)+.
实施例106(188)
Figure A200780033662D01881
步骤1：N-[2-(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙基]-5-氟-2-吡啶胺(187)
往圆底烧瓶中装入2-氨基-5-氟吡啶(0.323g，2.88mmol)并冷却至-15℃。加入三氟乙酸(2.5mL，32.2mmol)并在-15℃下将该溶液搅拌10分钟。往反应混合物中加入Na(OAc)3BH(0.89g，4.2mmol)并搅拌10分钟。滴加209(0.5g，2.62mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液并在-15℃下将反应混合物搅拌30分钟，随后在室温下搅拌15小时。将混合物减压浓缩，用10％NaHCO3稀释，用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到粗制物质，其经SiO2快速柱层析纯化，得到以未分离混合物形式的0.17g标题化合物187和4-氯-7-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.62(s，1H)，7.92(d，J＝2.68Hz，1H)，7.14-7.23(m，1H)，6.37(dd，J1＝9.10Hz，J2＝3.39Hz，1H)，4.60(br.s，1H)，6.67(q，J＝6.54Hz，2H)，3.24(t，J＝6.87Hz，2H)；LCMS(APCI)：m/z 287(M+H)+.
步骤2：4-{[7-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(188)
采用所述用于制备10的方法，使用9(0.166g，0.88mmol)、NaH(0.037g，1.54mmol)和化合物187(0.11g，0.44mmol)。水后处理，随后用甲醇重结晶，得到0.027g(15％)白色固体状的标题化合物188。
                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.66(dd，J1＝9.34Hz，J2＝4.03Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.17(d，J＝3.11Hz，1H)，7.40-7.47(m，1H)，5.30-5.41(m，1H)，4.89-5.00(m，1H)，4.30(t，J＝8.61Hz，2H)，3.73-3.89(m，2H)，3.30-3.42(m，2H)，3.04(t，J＝8.61Hz，2H)，1.93-2.07(m，2H)，1.67-1.84(m，2H)，1.26(d，J＝6.23Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 402(M+H)+.
实施例107(189)
Figure A200780033662D01891
4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯·三氟乙酸盐(189)
往8(50mg，0.153mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入4-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(62mg，0.306mmol)和K2CO3(42mg，0.306mmol)。将反应混合物密封并在150℃、微波中加热15分钟。在LCMS示踪表明大多为8。在200℃下、微波中将反应混合物继续加热20分钟。LCMS示踪再表明存在8。因此，在175℃下、微波中将反应混合物再加热20分钟。随后反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(3 x 5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化两次(用水/乙腈洗脱)，得到4mg(4％)浅褐色固体状的标题产物189。LCMS(ESI)：m/z 492(M+H)+.
实施例108(191)
Figure A200780033662D01892
步骤1：4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(190)
在室温下，经加液漏斗往搅拌的4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(512mg，2.56mmol)和Et3N(0.714mL，5.12mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液滴加氯甲酸异丙酯(1.0M在甲苯中，2.8mL，2.81mmol)。在室温下将反应混合物搅拌17小时，随后用水(1 x 15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到585mg(80％)无色油状的标题产物190。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.85(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.63-4.48(m，1H)，4.13-3.89(m，2H)，3.55(br s，1H)，2.82(t，J＝11.7Hz，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.39(s，9H)，1.29-1.22(m，2H)，1.19(d，J＝6.1Hz，6H).
步骤2：4-({7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐(191)
往8(50mg，0.153mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入190(87mg，0.305mmol)和K2CO3(42mg，0.305mmol)。将反应混合物密封并在200℃下、微波中加热20分钟。在LCMS示踪后表明大多为8，在220℃下、微波中将反应混合物继续加热60分钟。随后反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(3 x 5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化(用水/乙腈洗脱)，得到11mg(12％)黄色固体状的标题产物191。
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，4.91(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.29(t，J＝9.0Hz，2H)，4.23-4.12(m，2H)，3.79-3.68(m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.09(s，3H)，2.96-2.86(m，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 478(M+H)+.
实施例109(193)
Figure A200780033662D01901
步骤1：4-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(192)
在室温下经加液漏斗往搅拌的甲基(4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(500mg，2.33mmol)和Et3N(0.65mL，4.66mmol)在CH2Cl2(23mL)中的溶液中滴加氯甲酸异丙酯(1.0M，在甲苯中，2.6mL，2.57mmol)。在室温下将反应混合物搅拌17小时，随后用水(1 x 15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到608mg(87％)无色油状的标题产物192。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.88(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.28-4.16(m，3H)，2.77-2.71(m，2H)，2.68(s，3H)，1.62-1.57(m，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H).
步骤2：4-[{7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐(193)
往8(50mg，0.153mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入192(92mg，0.305mmol)和K2CO3(42mg，0.305mmol)。将反应混合物密封并在220℃下、微波中加热1小时。随后反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(3 x 5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化(用水/乙腈洗脱)，得到8mg(9％)黄色固体状的标题产物193。LCMS(ESI)：m/z 492(M+H)+.
实施例110(195)
Figure A200780033662D01911
步骤1：[1-(2-氟-5-嘧啶基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(194)
在室温下经注射器往搅拌的4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(500mg，2.50mmol)和二异丙基乙基胺(0.871mL，5.0mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入2-氯-5-氟嘧啶(0.34mL，2.75mmol)。反应混合物将加热至回流并保持19小时，随后冷却至室温，随后减压浓缩。粗制油状物经SiO2快速层析纯化(20％-50％EtOAc/己烷)，得到495mg(67％)粘稠油状的标题产物194。
                                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.17(s，2H)，4.56-4.52(m，2H)，4.47-4.41(m，1H)，3.70(br s，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.44(s，9H)，1.39-1.28(m，2H).
步骤2：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-[1-(2-氟-5-嘧啶基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺·三氟乙酸盐(195)
往8(57mg，0.174mmol)在DMF(1.7mL)中的溶液中加入194(103mg，0.348mmol)和K2CO3(48mg，0.348mmol)。反应混合物密封并在220℃下、微波中加热1小时。在LCMS示踪表明可估计量的8，在220℃下、微波中将反应混合物继续加热60分钟。随后反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(3 x 5mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗品经制备HPLC纯化(用水/乙腈洗脱)，得到3mg(3％)黄色固体状的标题产物195。LCMS(ESI)：m/z488(M+H)+.
实施例111(198)
Figure A200780033662D01921
步骤1：4-(乙酰基氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(196)
在室温下经注射器往搅拌的4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(4.0g，19.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中依次加入Et3N(8.3mL，59.6mmol)和乙酸酐(5.6mL，59.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时。随后反应混合物用水(1 x 25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗制油状物在高度真空下干燥过夜，得到5.83g(120％；在样品中存在一些乙酸酐)浅棕色油状的标题产物196，其无需进一步纯化使用。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 4.88(七重峰，J＝3.9Hz，1H)，3.74-3.67(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.04(s，3H)，1.86-1.79(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.44(s，9H).
步骤2：1-(甲基磺酰基)-4-哌啶醇(197)
在室温下经注射器往搅拌的196(5.83g，得自以上反应)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入TFA(18.5mL，239.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，此时，减压浓缩并在高度真空下干燥来尽可能除去过量的TFA。随后将粗制黄色油状物溶解在CH2Cl2(150mL)中并搅拌。在室温下经注射器往该溶液中加入Et3N(54mL，389mmol)，随后将反应混合物冷却至0℃。在0℃下经加液漏斗滴加甲磺酰氯(9.0mL，116.4mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌15小时。反应混合物用水(1 x 50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，随后在高度真空下干燥1小时来除去过量的Et3N。随后将粗制油状物溶解在二噁烷(100mL)中并搅拌。往该溶液中加入NaOH(2.5M，在水中，100mL)并在室温下将反应混合物搅拌5小时，在此期间其转变为棕色。反应混合物用浓HCl酸化至pH约7，随后用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到1.99g(56％，由步骤1中的起始原料)浅棕色固体状的标题产物197。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.93(七重峰，J＝3.7Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.15-3.09(m，2H)，2.78(s，3H)，1.99-1.93(m，2H)，1.74-1.66(m，2H).
步骤3：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-4-{[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐(198)
在室温下往搅拌的8(50mg，0.153mmol)和197(41mg，0.229mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中一次性加入NaH(60％分散在矿物油中，25mg，0.612mmol)。将反应混合物加热至回流并保持18小时，冷却至室温，随后用水(2mL)猝灭。该混合物用EtOAc(3 x 5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗制油状物经制备HPLC纯化(用水/乙腈洗脱)，得到15mg(17％)白色固体状的标题产物198。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.32(s，1H)，7.83-7.74(m，3H)，5.35(七重峰，J＝3.9Hz，1H)，4.23(t，J＝9.3Hz，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.24-3.18(m，4H)，3.07(s，3H)，2.83(s，3H)，2.19-2.11(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 471(M+H)+.
实施例112(202)
Figure A200780033662D01941
步骤1：5-(甲硫基)-2-吡啶胺(129)
在室温下往搅拌的2-氨基-5-碘吡啶(11.6g，52.6mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(5.16g，73.6mmol)和铜粉(1.07g，16.8mmol)。在120下、密封管中将反应混合物加热68小时。随后将反应混合物冷却至室温并经Celite硅藻土垫过滤。Celite硅藻土垫用MeOH洗涤并将合并的有机液减压浓缩，随后重新溶解在EtOAc中。有机层用水(1 x 50mL)洗涤，水层用EtOAc(2 x 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到6.23g(84％)灰白色固体状的标题产物199。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.09(s，1H)，7.51-7.48(m，1H)，6.48-6.45(m，1H)，4.35(br s，2H)，2.38(s，3H).
步骤2：4-氯-7-[5-(甲硫基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(200)
在室温下往搅拌的(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙醛209(参见实施例116，步骤1，3.41g，17.8mmol)在MeOH(180mL)中的溶液中加入199(3.0g，21.4mmol)。用冰/甲醇浴将反应混合物冷却至-15℃并加入冰乙酸(3.1mL，53.4mmol)和NaBH3CN(3.35g，53.4mmol)。在-15℃下将反应混合物搅拌15分钟，随后将其升温至室温并搅拌19小时。随后反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩成黄色油状物。将粗制油状物溶解在THF(500mL)中并搅拌，随后在室温下一次性加入t-BuOK(5.99g，53.4mmol)。反应混合物立即转为棕色并在室温下搅拌22小时。反应混合物用水(50mL)猝灭，减压浓缩，随后将其溶解在EtOAc(200mL)中。有机层用水(1 x 50mL)洗涤，水层用EtOAc(2 x100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩成棕色油状物。粗制油状物经SiO2快速层析纯化(20％-40％EtOAc/己烷；在319nm处检测)，得到550mg(11％)无色油状的标题产物200。
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.57(d，J＝9.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68 and 7.66(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.37-4.33(m，2H)，3.16(t，J＝8.8Hz，2H)，2.47(s，3H).
步骤3：4-({7-[5-(甲硫基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(201)
在室温下往搅拌的200(652mg，2.35mmol)和4-羟基-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯9(526mg，2.81mmol)在THF(24mL)中的溶液中一次性加入NaH(60％分散在矿物油中，282mg，7.05mmol)。将反应混合物加热至回流并保持18小时，冷却至室温并用水(20mL)猝灭。该混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗制油状物经SiO2快速层析纯化(40％EtOAc/己烷)，得到373mg(37％)无色油状的标题产物201。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.73-8.66(m，1H)，8.42-8.39(m，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，8.77-8.70(m，1H)，5.39-5.32(m，1H)，4.92(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.46-4.36(m，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.48(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 430(M+H)+.
步骤4：(±)-4-({7-[5-(甲基亚磺酰基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐(202)
在0℃下经注射器往搅拌的201(180mg，0.419mmol)在六氟异丙醇(4.0mL)中的溶液中加入H2O2(30％重量水溶液，95mg，0.839mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。反应混合物用水(5mL)稀释并用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。使用热枪将得到的无色油状物溶解在1:1丙酮：Et2O的混合物(15mL)中并搅拌。往该溶液中加入HCl(1.0M，在Et2O中，1.5mL)并立刻沉淀出白色固体。将溶剂减压除去，随后该物质用Et2O研磨，过滤，随后高度真空干燥，得到169mg(84％)白色固体状的标题产物202。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67-8.63(m，1H)，8.60(s，1H)，8.52(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，5.42-5.36(m，1H)，4.91(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.41-4.37(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.13-3.09(m，2H)，2.78(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.24(d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 446(M+H)+.
实施例113(203)
Figure A200780033662D01961
4-({7-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯.盐酸盐(203)
在室温下用移液管往搅拌的201(186mg，0.433mmol)在MeOH(4mL)和丙酮(3mL)中的溶液中加入臭氧(798mg，1.3mmol)在水(4mL)中的溶液。立刻沉淀出白色固体并在室温下将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和Na2SO3水溶液猝灭并用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。使用热枪将得到的固体溶解在Et2O(8mL)和丙酮(3mL)的混合物中并搅拌。往该溶液中加入HCl(1.0M，在Et2O中，0.88mL)并立刻沉淀出白色固体。将该物质过滤，用Et2O洗涤，随后高度真空干燥，得到190mg(81％)白色固体状的标题产物203。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.19和8.16(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，5.56(七重峰，J＝4.2Hz，1H)，4.93(app.(五重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.57(t，J＝8.8Hz，2H)，3.89-3.83(m，2H)，3.38-3.29(m，4H)，3.05(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 462(M+H)+.
实施例114(206)
Figure A200780033662D01971
步骤1：6-(甲硫基)-3-吡啶胺(204)
在室温下往搅拌的5-氨基-2-溴吡啶(9.97g，57.63mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(5.65g，80.68mmol)和铜粉(1.17g，18.44mmol)。在120℃、密封管中将反应混合物加热64小时。随后将反应混合物冷却至室温并经Celite硅藻土垫过滤。
Figure A200780033662D0197092251QIETU
硅藻土垫用MeOH冲洗，将合并的有机液减压浓缩并重新溶解在EtOAc中。有机层用水(1 x 50mL)洗涤，水层用EtOAc(2 x 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。得到的粗制油状物经SiO2快速层析纯化(40％至70％EtOAc/己烷)，得到2.08g(26％)棕色固体状的标题产物204。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A200780033662D0197112150QIETU
 8.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，3.50(br s，2H)，2.51(s，3H).
步骤2：4-氯-7-[6-(甲硫基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(205)
在室温下往搅拌的(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙醛209(2.36g，12.36mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中加入204(2.08g，14.8mmol)。用冰/甲醇浴使反应混合物冷却至-15℃，随后加入冰乙酸(2.12mL，37.08mmol)和NaBH3CN(2.33g，37.08mmol)。在-15℃下将反应混合物搅拌15分钟随后让其升温至室温并搅拌18小时。随后反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩成黄色油状物。将粗制油状物溶解在THF(350mL)中并搅拌，随后在室温下一次性加入t-BuOK(4.16g，37.08mmol)。反应混合物立即变为棕色并在室温下搅拌17小时。反应混合物用水(50mL)猝灭，减压浓缩，随后重新溶解在EtOAc(200mL)中。有机层用水(1 x 50mL)洗涤，水层用EtOAc(2 x 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩成棕色油状物。粗制油状物经SiO2快速层析纯化(20％-40％EtOAc/己烷；在319nm处检测)，得到1.31g(38％)无色油状的标题产物205。
1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.63 and 8.62(dd，J1＝2.9Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.36-8.35(m，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，4.15-4.11(m，2H)，3.25-3.20(m，2H)，2.56(s，3H).
步骤3：4-({7-[6-(甲硫基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(206)
在室温下往搅拌的205(1.31g，4.71mmol)和4-羟基-1-哌啶甲酸l-甲基乙酯9(1.06g，5.65mmol)在THF(47mL)中的溶液中一次性加入NaH(60％分散在矿物油中，565mg，14.13mmol)。反应混合物将加热至回流并保持18小时，冷却至室温，并用水(10mL)猝灭。该混合物用EtOAc(3 x 75mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。粗制油状物经SiO2快速层析纯化(40％EtOAc/己烷)，得到500mg(25％)无色油状的标题产物206。
                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.41-8.37(m，1H)，8.27(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(七重峰，J＝3.9Hz，1H)，4.91(app.五重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，3.08(t，J＝8.8Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 430(M+H)+.
实施例115(207)
Figure A200780033662D01991
(±)-4-({7-[6-(甲基亚磺酰基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐(207)
在0℃下经注射器往搅拌的206(198mg，0.460mmol)在六氟异丙醇(4.0mL)中的溶液中加入H2O2(30％重量水溶液，104mg，0.920mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。反应混合物用水(5mL)稀释并用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。使用热枪将得到的无色油状物溶解在1:1 丙酮:Et2O的混合物(15mL)中并搅拌。往该溶液中加入HCl(1.0M在Et2O中，1.7mL)并立即沉淀出白色固体。将溶剂减压除去，该物质用Et2O研磨，过滤，随后高度真空干燥，得到151mg(68％)浅黄色固体状的标题产物207。
                                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.12(d，J＝1.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.46 and 8.43(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，5.64(七重峰，J＝4.1Hz，1H)，4.91(app.五重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.33(t，J＝8.6Hz，2H)，3.93-3.87(m，2H)，3.36-3.24(m，4H)，2.96(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.23(d，J＝6.1Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 446(M+H)+.
实施例116(208)
Figure A200780033662D01992
4-({7-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐(208)
在室温下经移液管往搅拌的206(302mg，0.70mmol)在MeOH(5mL)和丙酮(5mL)中的溶液中加入臭氧(1.30g，2.11mmol)在水(5mL)中的溶液。立即沉淀出白色固体，在室温下将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和Na2SO3水溶液猝灭并用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，随后减压浓缩。使用热枪将得到的固体溶解在Et2O(10mL)和丙酮(5mL)的混合物中并搅拌。往该溶液中加入HCl(1.0M，在Et2O中，1.2mL)并立即沉淀出白色固体。将该物质过滤，用Et2O洗涤，随后高度真空干燥，得到260mg(75％)白色固体状的标题产物208。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58和8.56(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(七重峰，J＝3.9Hz，1H)，4.91(app.五重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.14(t，J＝8.8Hz，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，3.18(s，3H)，3.15(t，J＝8.8Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 462(M+H)+.
实施例117(112)
Figure A200780033662D02001
步骤1：(4，6-二氯-5-嘧啶基)乙醛(209)
往搅拌的4，6-二氯-5-(2-丙烯-1-基)嘧啶(2，274g，1.45mol)在1:1丙酮-H2O(7.6L)中的溶液中加入K2OsO4·2H2O(18g，0.0493mol)。经1小时分批加入固体NaIO4(1.24kg，5.8mol)；反应温度不超过40℃。当该反应物冷却至室温时将得到的悬浮液搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩来除去丙酮。水层用CH2Cl2(5 x 1L)萃取。合并的萃取液用10％Na2S2O3溶液(2 x 3.5L)洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到204g(74％)有光泽的琥珀色固体状的产物209。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.72(s，1H)，8.86(s，1H)，4.21(s，2H).
步骤2：[2-氟-4-(甲硫基)苯基]胺(210)
在N2下往溴化镍(II)(9.12g，42mmol)、2，2’-联吡啶(6.56g，42mmol)、锌粉(55g，844mmol)和无水DMF(300mL)的混合物中加入2-氟-4-碘苯胺(100g，0.422g，mmol)和二甲基硫醚(96mL，1.06mol)。在75℃下将得到的混合物搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩得到粗制残余物，将其溶解在Et2O(500mL)中并经Celite硅藻土垫过滤(用Et2O洗涤)。将滤液减压浓缩，得到粗制物质。粗制物质经快速柱层析纯化，得到48.70g(73％)棕色液体状标题产物210。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.02和6.98(dd，J1＝11.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.94和6.92(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.0Hz，1H)，6.70(t，J＝8.8Hz，1H)，3.69(br，s，2H)，2.40(s，3H)，9.72(s，1H)，8.86(s，1H)，4.21(s，2H)；LCMS(ESI)：m/z 158(M+H)+.
步骤3：4-氟-7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(211)
往圆底烧瓶中装入苯胺210(7.86g，50mmol)，随后冷却至-15℃。往以上冷却的苯胺210中加入三氟乙酸(50mL)同时将内容物搅拌0.5小时。往以上混合物中分批加入Na(OAc)3BH并继续搅拌0.5小时。往以上混合物中加入在CH2Cl2(20mL)中的醛209(9.17g48mmol)。将得到的混合物升温至环境温度并搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物倾入饱和NaHCO3溶液(300mL)中，随后该混合物用CH2Cl2(4 x 250mL)萃取。合并的有机层用盐水(1 x 100mL)洗涤，经饱和Na2SO4干燥，随后减压浓缩，得到粗制物质。粗制物质用CH2Cl2和MeOH重结晶，得到6.26g(44％)灰白色固体状的标题产物211
          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.16(s，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26和7.22(dd，J1＝11.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.14和7.11(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，3.18(t，J＝8.4Hz，2H)，2.49(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z 296(M+H)+.
步骤4：4-({7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(212)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，将反应物9(3.07g，16.4mmol)、NaH(2.08g，52mmol)和化合物211(5.11g，17.3mmol)回流2.5小时。常规后处理，随后层析，得到5.72g(78％)灰白色固体状的标题产物212。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.10(s，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22和7.19(dd，J1＝12.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.10和7.08(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，4.75(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.96(t，J＝8.8Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.22(app.t，J＝9.6Hz，2H)，3.01(t，J＝8.8Hz，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 447(M+H)+.
实施例118(213)
Figure A200780033662D02021
(±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(213)
采用所述用于制备85(实施例32，步骤3)的氧化反应方法，在室温下硫醚212(1.8g，4.03mmol)用35％重量在HFIP(20mL)中的H2O2(800μL，8.06mmol)处理，在处理后得到1.85g(约100％)白色固体状的所需亚砜213。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.16(s，1H)，7.82(app.t，J＝8.0Hz，1H)，7.64和7.60(dd，J1＝10.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.52和7.50(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.08(t，J＝8.4Hz，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.22(app.br.t，J＝9.6Hz，2H)，3.04(t，J＝8.8Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.94-1.90(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.17(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z463(M+H)+.
实施例119
外消旋的亚砜213(2.60g)经手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H，流动相：80％CO2：20％MeOH(2mL/分钟)，压力140巴，温度40℃，240nm)]分析，随后分离成两种(R和S)对映异构体。基于VCD光谱法测定绝对立体化学。
对映异构体I，119A(213A)
Figure A200780033662D02031
(R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(213A)
Tr：8.30分钟，1.150g(％对映体过量>98％)；光谱数据基本与实施例118(213)相同。
对映异构体II，119B(213B)
Figure A200780033662D02032
(S)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(213B)
Tr：10.4分钟，1.0g(％对映体过量，>98％)，光谱数据基本与实施例118(213)相同。
实施例120(218)
Figure A200780033662D02033
7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(214)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，将反应物23(0.641g，3.25mmol)、NaH(0.39g，9.8mmol)和化合物211(0.96g，3.25mmol)回流5小时。常规后处理，随后层析，得到1.145g(77％)白色固体状的标题产物214。
                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.43(s，2H)，8.11(s，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22和7.20(dd，J1＝12.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.10和7.08(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.36-5.20(m，1H)，4.16-4.10(m，2H)，3.96(t，J＝8.8Hz，2H)，3.53-3.47(m，2H)，3.0(t，J＝8.8Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 457(M+H)+.
实施例121(215)
Figure A200780033662D02041
(±)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(215)
采用所述用于制备85(实施例32，步骤3)的氧化反应方法，在室温下硫醚214(1.07g，2.34mmol)用35％重量在HFIP(15mL)中的H2O2(460μL，4.7mmol)处理，在用EtOAc/正己烷重结晶后得到1.10g(99％)白色固体状的所需亚砜215。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.44(s，2H)，8.18(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(app.br.d，J＝10.8Hz，1H)，7.52(app.br.d，J＝8.4Hz，1H)，5.36-5.30(m，1H)，4.164.10(m，2H)，4.08(t，J＝8.8Hz，2H)，3.51(app.t，J＝9.6Hz，2H)，3.04(t，J＝8.8Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 473(M+H)+.
实施例122
外消旋亚砜215(545mg)经手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H(分析用)，Chiralpak AS-H(制备用)，流动相：75％CO2:25％MeOH(2mL/分钟)，压力140巴，温度40℃，230nm)]分析，随后分离成两种(R和S)对映异构体。基于VCD光谱法测定绝对立体化学。
对映异构体I，122A(215A)
(R)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(215A)
Figure A200780033662D02051
Tr：12.4分钟，172mg(％对映体过量>99％)，光谱数据基本与实施例121(125A)相同。
对映异构体II，122B(215B)
Figure A200780033662D02052
(S)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(215B)
Tr：17.4分钟，181mg(％对映体过量>97％)，光谱数据基本与实施例121(215)相同。
实施例123(216)
Figure A200780033662D02053
7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(216)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，将反应物49(0.678g，3.21mmol)、NaH(0.406g，3.21mmol)和化合物211(1.0g，3.38mmol)回流2.5小时。常规后处理，随后层析，得到1.140g(76％)白色固体状的标题产物216。
                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.11(s，1H)，7.47(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22和7.20(dd，J1＝12.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.10和7.08(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，5.32-5.28(m，1H)，3.98(t，J＝8.8Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.03(1，J＝8.8Hz，2H)，2.80(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.05-2.00(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 471(M+H)+.
实施例124(217)
(±)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(217)
采用所述用于制备85(实施例32，步骤3)的氧化反应方法，在室温下硫醚216(600mg，1.28mmol)用在HFIP(5mL)中的35％重量H2O2(300μL，3.1mmol)处理。后处理，随后层析，在处理后得到0.620g(约100％)白色固体状的所需亚砜217。
                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.18(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64和7.61(dd，J1＝10.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.54和7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.08(t，J＝8.4Hz，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.06(t，J＝8.8Hz，2H)，2.08-2.0(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.17(d，J＝7.2Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 487(M+H)+.
实施例125
外消旋亚砜217(560mg)经手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H(分析用)，Chiralpak AS-H(制备用)，流动相：78％CO2：22％MeOH(2mL/分钟)，压力140巴，温度40℃，240nm)]分析，随后分离成两种(R和S)对映异构体。基于VCD光谱法测定绝对立体化学。
对映异构体I，125A(217A)
Figure A200780033662D02071
(R)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(217A)
Tr：8.6分钟，186mg(％对映体过量>98％)；光谱数据基本与实施例124(217)相同。
对映异构体II，125B(217B)
Figure A200780033662D02072
(S)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(217B)
Tr：10.92，20]mg(％对映体过量>98％)；光谱数据基本与实施例124(217)相同。
实施例126(218)
Figure A200780033662D02073
步骤1：7-(4-溴苯基)-4-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(116)
采用所述用于制备211(实施例117，步骤3)的一般还原胺化反应方法，在-15℃下往圆底烧瓶中装入在TFA(50mL)中的4-溴苯胺(9.03g，52.5mmol)、Na(OAc)3BH(15.03g，mmol)、在CH2Cl2(20mL)中的醛209(7.85g，50mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌15小时。后处理并用CH2Cl2和MeOH重结晶，得到7.86g(51％)灰白色固体状的标题产物116。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.38(s，1H)，7.66(app，dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.0Hz，2H)，7.49(app.dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.0Hz，2H)，4.12(t，J＝8.80Hz，2H)，3.21(t，J＝8.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z 311(M+H)+.
步骤2：4-{[7-(4-溴苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(117)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，将反应物9(1.51g，8.05mmol)、NaH(0.966g，24.2mmol)和化合物116(2.50g，8.05mmol)回流2小时。常规后处理，随后层析，得到3.15g(85％)白色固体状的标题产物117。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.30(s，1H)，7.65和7.63(app，dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，2H)，7.46和7.44(app.dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.0Hz，2H)，5.36-5.28(m，1H)，4.92(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.04(t，J＝8.8Hz，2H)，3.82-3.78(br，m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.06(t，J＝9.2Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 463(M+H)+.
步骤3：4-({7-[4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(218)
采用所述用于制备210(实施例117，步骤2)的方法。在N2下往溴化镍(II)(76mg，0.35mmol)、2，2’-联吡啶(55mg，0.35mmol)、锌粉(284mg，4.4mmol)和无水DMF(20mL)的混合物中加入化合物117(1.6g，3.47mmol)和二甲基硫醚(1.6mL，26.1mmol)。在75℃下将得到的混合物搅拌12小时。反应未完全，但见产物(TLC)。在此时再加入溴化镍(152mg)、联吡啶(110mg)、Zn(568mg)和二甲基硫醚(1.6mL)。在120℃下将反应混合物搅拌12小时。后处理，随后层析，得到280mg白色固体状的标题硫化物218。从该反应回收到大约800mg起始原料。
     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.30(s，1H)，7.65和7.63(app，dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，2H)，7.42和7.30(app.dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，2H)，5.34-5.30(m，1H)，5.0-4.88(m，1H)，4.07(t，J＝8.8Hz，2H)，3.78(app，br，s，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.05(t，J＝8.8Hz，2H)，1.98(app.br.s，2H)，1.78-1.66(br，m，2H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)，LCMS(ESI)：m/z 429(M+H)+.
实施例127(219)
(±)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(219)
采用所述用于制备85(实施例32，步骤3)的氧化反应方法，在室温下硫醚218(260mg，0.61mmol)用在HFIP(10mL)中的35％重量H2O2(120μL，1.24mmol)处理0.5小时。后处理，随后层析，随后重结晶，得到265mg(98％)白色固体状的所需亚砜219。
                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.34(s，1H)，8.0(app，d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(app.d，J＝8.8Hz，2H)，5.30-5.24(m，1H)，4.76(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，4.10(t，J＝9.2Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.23(app.br.t，J＝9.6Hz，2H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 445(M+H)+.
实施例128
外消旋的亚砜127(150mg)经手性HPLC[柱：R，R Whelk O-1柱；流动相：70％CO2：30％MeOH(2mL/分钟)；压力140巴；温度40℃；240nm)]分析，随后分离成两种(R和S)对映异构体。未指定绝对立体化学。
对映异构体I，128A：Tr：22.9分钟，光谱数据基本与实施例127(219)相同。
对映异构体II，128B：Tr：33.4分钟，光谱数据基本与实施例127(219)相同。
实施例129(224)
Figure A200780033662D02101
步骤1：1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯(220)
在60℃、N2下，将2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(3.3g，17.3mmol)，6，6-二甲基-5，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(9.7g，57mmol)和CH3CN(10mL)的混合物加热3小时。将溶剂蒸发，将残余物加热至70℃并保持5小时。加入甲醇(15mL)和浓H2SO4(0.2mL)并将该混合物加热至回流并保持2小时。将该混合物浓缩，残余物经SiO2快速柱层析纯化，得到2.3g(43％)灰白色固体状的标题化合物220。
   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.89(br d，J＝10.0Hz，1H)，7.81-7.73(m，2H)，3.85(br t，J＝7.2Hz，2H)，3.75(t，J＝8.7Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.30-3.25(br s，3H)，2.45-2.35(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 316(M+H)+.
步骤2：1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-硫代-3-吡咯烷甲酸甲酯(221)
在N2下将1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯(220)(2.3g，7.2mmol)、P4S10(3.9g，8.7mmol)和THF(100mL)的混合物加热至70℃并保持12小时。该混合物过滤两次，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，残余物经Si2O快速柱层析纯化，得到1.2g(50％)浅黄色固体状的标题产物221。
                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.98(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.89(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.5Hz，1H)，4.12-4.08(m，3H)，3.70(s，3H)，3.30(s，3H)，2.60-2.50(m，2H)；LCMS(ESI)：m/z 332(M+H)+.
步骤3：2-氨基-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(222)
往胍·盐酸盐(0.3g，3.2mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液中加入新鲜制备的1M NaOMe/MeOH(3.2mL，3.2mmol)并在环境温度、N2下将该混合物搅拌30分钟。该混合物过滤并往1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-硫代-3-吡咯烷甲酸甲酯(222)(0.22g，0.64mmol)中加入滤液。随后将黄色混合物搅拌5分钟，随后浓缩，分步由60加热至90℃并在轻微真空下保持1小时。将该混合物升温至环境温度并加入H2O。用1M HCl/H2O将pH调节至6并在环境温度下将该混合物搅拌18小时。将该固体过滤并真空干燥2小时，得到0.12g黄色固体状的粗品2。LCMS(ESI)：m/z 325(M+H)+.
步骤4：4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(223)
往粗制的2-氨基-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(222)(0.12g，0.36mmol)在POCl3(1.2mL)中的悬浮液中小心加入iPr2NEt(0.13mL，0.1g，0.72mmol)并将该混合物缓慢加热至70℃。在1小时后，将该混合物浓缩，残余物在EtOAc/CH2Cl2和饱和NaHCO3/H2O间分配。将有机相过滤，经Na2SO4干燥，随后浓缩，得到51mg深绿色固体状的粗品223。LCMS(ESI)：m/z 343(M+H)+.
步骤5：4-({2-氨基-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(224)
往60％NaH/矿物油(70mg，1.8mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中加入4-羟基-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.16g，0.87mmol)并在N2下将该混合物加热至50℃并保持30分钟随后冷却至0℃。往粗制的4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(223)(51mg，0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入该混合物。将该混合物加热至60℃并保持4小时，随后将其在饱和NH4Cl/H2O和EtOAc间分配。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，随后经Si2O快速柱层析纯化(使用EtOAc:己烷(0:100至70:30)作为洗脱液)，得到5mg(7％)灰白色固体状的标题产物224。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.10-8.00(br s，1H)，7.7-7.65(m，2H)，5.30(br s，1H)，4.90(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.85-4.60(m，2H)，4.15(br t，J＝7.7Hz，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95(t，J＝8.5Hz，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 494(M+H)+.
实施例130(225)
Figure A200780033662D02121
步骤1：7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(甲基氨基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(225)
往N-甲基胍·盐酸盐(0.35g，3.2mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液中加入新鲜制备的1M NaOMe/MeOH(3.2mL，3.2mmol)并在环境温度、N2下将该混合物搅拌30分钟。过滤该混合物并将滤液加至1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-硫代-3-吡咯烷甲酸甲酯(221)(0.22g，0.64mmol)中。将黄色混合物搅拌5分钟，随后浓缩并分步由60℃加热至90℃并在轻微真空下保持1小时。将该混合物冷却至环境温度并加入H2O。用1M HCl/H2O将pH调节至6并在环境温度下将该混合物搅拌18小时。弃去水相，随后将粘稠的固体与CH3CN共沸，得到0.12g橙色固体状的粗品225。LCMS(ESI)：m/z 339(M+H)+.
步骤2：4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(226)
往粗制7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(甲基氨基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(225)(0.12g，0.36mmol)在POCl3(1.2mL)中的悬浮液中小心加入iPr2NEt(0.13mL，0.1g，0.72mmol)并将该混合物缓慢加热至70℃。在l小时后，将该混合物浓缩，将残余物在EtOAc/CH2Cl2和饱和NaHCO3/H2O间分配。将有机相过滤，经Na2SO4干燥，随后浓缩。深绿色残余物用EtOAc研磨并过滤。将滤液浓缩，得到16mg灰白色固体状的226。
                                                                      1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.00-7.90(br m，1H)，7.84(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(dd，J1＝8.5，J2＝1.7Hz，1H)，7.20-7.10(br m，1H)，4.20-4.00(br m，2H)，3.26(s，3H)，3.00(t，J＝8.3Hz，2H)，2.66(d，J＝4.6Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z 357(M+H)+.
步骤3：4-{[7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(227)
往60％NaH/矿物油(8.4mg，0.21mmol)在THF(1.5mL)中的悬浮液中加入4-羟基-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(20mg，0.11mmol)并在N2下将该混合物加热至50℃并保持30分钟，随后冷却至0℃。往4-氯-7-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-N-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(226)(15mg，0.04mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入该混合物。将该混合物加热至60℃并保持4小时，随后将其在饱和NH4Cl/H2O和EtOAc间分配。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，随后经制备HPLC纯化(C18柱，CH3CN:H2O梯度洗脱)，随后经Si2O快速柱层析纯化(使用EtOAc:己烷(0:100至70:30)作为洗脱液)，得到5mg(23％)标题产物227，其为灰白色固体状的泡沫。
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.15-8.05(br s，1H)，7.7-7.65(m，2H)，5.30(br s，1H)，4.90(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，4.85-4.60(m，1H)，4.15(br t，J＝7.3Hz，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95(t，J＝8.5Hz，2H)，2.92(d，J＝4.9Hz，3H)，2.00-1.95(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)；LCMS(ESI)：m/z 508(M+H)+.
实施例131(228)
7-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(228)
采用所述用于制备10(实施例1，步骤10)的方法，将反应物23(1.25g，6.34mmol)、NaH(0.950g，23.73mmol)和化合物29(按照所述用于制备211的方法，使用醛209和4-溴-2-氟苯胺经还原胺化制备，2.60g，7.91mmol)回流4小时。常规后处理，随后层析，得到2.90g(94％)白色固体状的标题产物228。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.23(s，1H)，8.20(s，2H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，5.44-5.36(m，1H)，4.22-4.16(m，2H)，4.05(t，J＝8.8Hz，2H)，3.63-3.56(m，2H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，LCMS(ESI)：m/z 490(M+H)+.
预示实施例
以下实施例可通过与文中所述那些类似的方法制备：
实施例132
3-氟-4-(4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苄腈
Figure A200780033662D02142
实施例133
3-氟-4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈
Figure A200780033662D02151
实施例134
4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈
Figure A200780033662D02152
实施例135
4-(4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苄腈
Figure A200780033662D02153
实施例136
4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02154
实施例137
4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02161
实施例138
4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02162
实施例139
实施例139A：(R)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02163
实施例139B
(S)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02164
实施例140
4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02171
实施例141
实施例141A：(R)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02172
实施例141B：(S)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A200780033662D02173
实施例142
4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯
Figure A200780033662D02174
实施例143
实施例143A：(R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯
Figure A200780033662D02181
实施例143B：(S)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯
实施例144
4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
实施例145
(R)-4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02184
实施例146
(S)-4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02191
实施例147
4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02192
实施例148
(R)-4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02193
实施例149
(S)-4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02201
实施例150
(R)-4-({7-[2，5-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02202
实施例151
(S)-4-({7-[2，5-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure A200780033662D02203
生物学实验和数据
GPR119激动剂活性
本发明化合物被认为对治疗和/或预防GPR119介导的病症和疾病有用。使用人GPR119受体转染的细胞测定GPR119介导的活性。
材料
黑色、384-孔、组织培养板(#781091)获自Greiner，(德国)；Steady-GloTM荧光素酶检测系统试剂盒(#E2550)获自Promega(麦迪逊，威斯康星)；板密封(plate seals)(#097-05-00006)获自Beckman/Sagian(富乐顿，加州)。DMEM/F12培养基(#11039-021)、胎牛血清(#16140-071)、L-谷氨酰胺(#25030-081)、0.05％胰蛋白酶(#25300-054)、G418(#10131-035)和dPBS(#4190-144)获自Gibco BRL(盖瑟斯堡，马里兰州)。内部(in-house)繁育的稳定表达6xCRE-1uc+的中国仓鼠卵巢细胞(CHO6CRE)。
方法
通过电穿孔法将人GPR119受体转染到CHO6CRRE细胞。采用G418进行功能性激动剂检测来挑选稳定的克隆。在T225瓶中，GPR119-CHO6CRRE细胞在完全培养基(DMEM/F12，5％FBS，2mM I-谷氨酰胺)中持续培养。检测前24小时，用5ml 0.05％胰蛋白酶收集细胞，用完全培养基洗涤细胞并以15,000细胞/孔的浓度将细胞接种在黑色的384-孔培养板的完全培养基中。第二天，使用MatrixWell-mate将培养基从细胞除去并用20μl/孔的无血清DMEM/F12，1％ DMSO置换。在此加入后立即使用Packard Minitrak将根据11个浓度点曲线的激动剂(20μL，1％ DMSO)移液至培养基中并将培养板放在细胞培养孵化箱内30℃下培养5小时。培养后，使用Well-mate往培养板中加入15μl的Steady-GloTM和dPBS/1mM CaCl2/1mMMgCl2的混合物(1:1)。将培养板密封并在TopCountTM微孔板闪烁计数仪(microplate scintillation counter)(Packard)上使用3秒/孔的计数时间将荧光素酶活性定量。使用基于Microsoft EXCEL的曲线拟合程序通过非线性回归分析来定量激动剂活性。
本发明化合物提供的pIC50值为5或更大。
虽然pIC50值被用于本发明的某些化合物，但是这些值应被认为是示例性的。本领域技术人员将理解通过使用文中所述生物活性检测来实施和记录数据的可变性。如文中所用，集中注意5或更大的pIC50值是主观选择，并不表示活性较小的化合物是无活性的或不能实行的。
作为GLP-1和GIP促分泌剂的GPR119激动剂
在小鼠体内评价GPR119激动剂对循环GLP-1和GIP的作用
10周龄C57BL/6雄性小鼠(Taconic Farms，USA)禁食过夜，然后随机分为6个处理组(n＝10个小鼠/处理组)，口服灌胃给予赋形剂(Vehicle)(0.5％HPMC/0.1％吐温80)或5个不同剂量(1、3、10、30或60mg/kg)的GPR119激动剂(实施例1)。所有动物按它们的指定处理给药，给药容积为10mL/kg。口服灌胃60分钟后用异氟烷将小鼠麻醉，通过心脏穿刺收集血样。心脏穿刺后立即用颈脱位法处死所有小鼠。将血样置于冷冻的涂覆有K2-EDTA的capiject管(Cat.#T-MQK，泰尔茂医疗公司，E1kton，马里兰州)中，添加DPP4抑制剂和Aprotenin(特斯乐；拜耳制药，West Haven，康涅狄格州)，得到的最终浓度分别为30μL和250KIU/mL。立即将这些管在4℃下离心，收集血浆并保存在-80℃下以便用于之后的激素测定。使用获自Meso Scale Discovery(Cat # K110-FAC-2；盖瑟斯堡，马里兰州)的MULTI-
Figure A200780033662D0222094108QIETU
电化学发光分析测定总GLP-1水平。使用ELISA分析测定总GIP水平(Cat # EZRMGIP-55K，Linco Diagnostic Services，St Charles，密苏里)。
数据用概括了每个处理组各数据点分布的箱线图表示。各箱的上端和下端各对应75th和25th百分位数，须(whiskers)延伸至1.5*四分位数间距内的点。水平线表示平均值。图1和图2表示在给予指定剂量的赋形剂或GPR119激动剂(实施例1)后测定的循环中各总GLP-1和总GIP。
这些结果举例说明了给予实施例1(GPR119激动剂)可使小鼠循环的总GLP-1和总GIP水平呈剂量依赖性增加。
在野生型小鼠和GPR119敲除小鼠体内评价GPR119激动剂对 循环GLP-1和GIP的作用
17周龄雄性转基因野生型(WT)小鼠和GPR119敲除(KO)小鼠(查尔斯河实验室，USA)禁食过夜随后随机分成两个处理组，对于各基因型，KO和WT小鼠处理组分别用n＝8和n＝10个动物。口服灌胃给予动物赋形剂(0.5％HPMC/0.1％吐温80)或30mg/kg(10mL/kg)剂量的GPR119激动剂(实施例1)。口服灌胃60分钟后用异氟烷将小鼠麻醉，通过心脏穿刺收集血样，随后用颈脱位法处死动物。如上所述处理血样用于测定肠促胰岛素激素水平。使用奥林巴斯AU640分析仪(奥林巴斯美国公司，Melville，纽约)测定血浆葡萄糖水平，并使用电化学发光分析(Bioveris，盖瑟斯堡，马里兰州)测定胰岛素水平。
数据用如上所述概括各处理组数据分布的箱线图表示。水平线表示平均值。
图3和图4表明在给予赋形剂或30mg/kg GPR119激动剂(实施例1)后测定的WT和KO小鼠循环中总GLP-1和GIP水平。相应的葡萄糖和胰岛素水平如图5和图6中所示。
这些结果举例说明了由实施例1(GPR119激动剂)产生的肠促胰岛素激素水平增加依赖于GPR119受体，因为化合物对GPR119敲除小鼠中不起作用。此外，不影响空腹血糖和胰岛素水平。
在大鼠体内评价GPR119激动剂对循环GLP-1和GIP的作用
雄性Sprague-Dawley大鼠(查尔斯河实验室，USA)颈静脉手术植入导管并让其康复一周。试验前一天下午移除食物并在第二天上午将动物随机分为两个处理组，赋形剂(n＝7)或GPR119激动剂(实施例1；n＝8)。在口服给予赋形剂(0.5％ HPMC/0.1％吐温80)或10mg/kg实施例1之前以及在口服给药90分钟后收集血样。如上所述处理血样并测定肠促胰岛素激素、血浆葡萄糖和胰岛素。研究结束后用过量的
Figure A200780033662D02231
戊巴比妥处死大鼠。
数据表示为用于分析在灌胃前(处理前)和在给予赋形剂或GPR119激动剂90分钟后(处理后)各个动物总GLP-1(图7)、总GIP(图8)、血浆葡萄糖(图9)和胰岛素(图10)的测定的线图。
这些结果表明用GPR119激动剂处理的大鼠总GLP-1和总GIP循环水平被提高，而用赋形剂处理的动物激素水平则随着时间下降。与赋形剂或与处理组内的基线测量(baseline measurements)相比，小鼠的空腹血糖和胰岛素未受GPR119激动剂显著影响。
作为葡萄糖刺激胰岛素分泌的调节剂的GPR119激动剂
在大鼠体内通过高葡萄糖钳夹试验评价GPR119激动剂对葡萄 糖刺激胰岛素分泌的作用
雄性Wistar大鼠(Taconicfarms，USA)，体重300-350g，颈静脉和股静脉手术植入导管并在手术后让其康复一周。实验前一天下午移除食物以禁食过夜。第二天上午将动物随机分为三个处理组，赋形剂(n＝19)以及1mg/kg(n＝8)或10mg/kg(n＝8)GPR119激动剂(实施例1)，并从颈静脉收集基线血样。随后将动物口服灌胃赋形剂或实施例1。在口服灌胃约90分钟后且在开始使用高葡萄糖钳夹试验之前收集第二血样。通过将凭经验确定的葡萄糖经15-30秒钟推注进股静脉来开始钳夹试验，接着是可通过调节来获得稳定的190-210mg/dl血浆葡萄糖水平的可变速率的葡萄糖输注。在推注葡萄糖后，每5分钟收集血样用于葡萄糖测定。在高葡萄糖钳夹试验期间的2、5、10、15、20、25、30、46、60、90和120分钟时收集用于C-肽水平测定的样品。C-肽作为胰岛素代替品被测定因为其与胰岛素以等摩尔量共分泌并且肝清除较低，因此更好地反映出胰岛β-细胞的胰岛素分泌。将所有血样置于含凝胶促凝剂(gel clot activator)(Cat # T-MG，泰尔茂医疗公司，Elkton，马里兰州)的各管中并让其在室温下凝结20分钟，随后离心并收集血清。使用奥林巴斯AU640分析仪(奥林巴斯美国公司，Melville，纽约)测定葡萄糖水平，并使用RIA(Linco Diagnosticservices，St Charles，密苏里)测定C-肽水平。研究结束后，通过给予过量的戊巴比妥处死大鼠。
图11表明在高葡萄糖钳夹试验期间获得的血浆葡萄糖水平±SEM。处理组间的血浆葡萄糖水平无差异。维持高葡萄糖钳夹试验所需的葡萄糖输注速率(GIR)在图12中示出。与1mg/kg实施例1或赋形剂相比，用10mg/kg实施例1处理的动物需要更多的外源性葡萄糖来维持钳夹试验。在图13中表明由血浆葡萄糖水平快速增加引发的特征性双相胰岛素(biphasic insulin)分泌反应(测定C-肽水平增加)，第一相(phase)发生在开始的5分钟内，第二相是从15分钟开始及之后的时间。与赋形剂或1mg/kg的实施例1相比，在整个高葡萄糖钳夹试验期间10mg/kg的实施例1显著增加C-肽水平。
这些数据举例说明了在大鼠的高葡萄糖钳夹试验期间GPR119激动剂(由实施例1证实)增加了第一相(0-5分钟)和第二相(15-90分钟)葡萄糖刺激胰岛素分泌反应。
在大鼠体内通过静脉内葡萄糖耐量试验评价GPR119激动剂对 葡萄糖刺激胰岛素分泌和葡萄糖利用的作用
雄性Sprague-Dawley大鼠(查尔斯河实验室，USA)颈静脉手术植入导管并让其康复一周。在试验当天早晨移除食物并将动物随机分为两个处理组，赋形剂(n＝8)或GPR119激动剂(实施例1；n＝9)。下午，在口服给予赋形剂(0.5％ HPMC/0.1％吐温80)或10mg/kg实施例1之前或在口服给药90分钟之后收集基线血样。在90分钟取血样后通过将0.5g/kg右旋糖经15-30秒静脉内输注进颈静脉立即开始静脉内葡萄糖耐量试验，在2、5、10、15、20和30分钟时从颈静脉收集血样并如高葡萄糖钳夹试验所述进行处理。收集血清，用于使用奥林巴斯AU640临床化学分析仪(奥林巴斯美国公司，Melville，纽约)测定葡萄糖水平和使用电化学发光分析(Bioveris，盖瑟斯堡，马里兰州)测定胰岛素水平。研究结束后，通过给予过量戊巴比妥处死大鼠。
图14和图15表明静脉内葡萄糖耐量试验期间各个时间点的循环血浆葡萄糖和胰岛素浓度。数据以两个处理组中所有动物的平均葡萄糖和胰岛素水平±SEM表示。与用赋形剂处理的动物相比，用实施例1处理的动物葡萄糖曲线下面积(AUC)被显著减少且葡萄糖消除速率显著增加。与用赋形剂处理的动物相比，用实施例1处理的动物胰岛素响应峰(2分钟)和胰岛素曲线下面积被显著增加。
这些结果举例说明了GPR119激动剂(此处以实施例1为代表)增加了静脉内葡萄糖耐量试验期间的葡萄糖刺激胰岛素分泌并提高了葡萄糖利用。
GPR119激动剂和糖稳态
GPR119激动剂对正常小鼠口服葡萄糖耐量的作用
将9周龄的雄性C57BL/6小鼠(Taconic farms，USA)禁食过夜并随机分为三个不同的处理组(n＝9-10/治疗组)给予赋形剂(0.5％HPMC/0.1％吐温80)、GPR119激动剂(实施例1，30mg/kg)或阳性对照(10mg/kg)(具体而言为已知的通过阻止GLP-1和GIP的降解来提高体内葡萄糖耐量的DPPIV抑制剂)。以10mL/kg的容积口服灌胃给予赋形剂或化合物，并且在尾尖用小刀切口进行全血葡萄糖测定。在给予赋形剂或试验化合物1小时后，口服灌胃给予2g/kg右旋糖。在图16中所示的时间点在尾尖擦破处使用血糖仪(Freestyle，Therasense)测定全血葡萄糖水平。研究结束后，用颈脱位法处死小鼠。
图16表示各处理组动物的平均全血葡萄糖浓度±SEM。这些结果举例说明了GPR119激动剂(由实施例1证实)和DPPIV化合物在小鼠口服葡萄糖耐量测试期间显著提高了葡萄糖利用。
GPR119激动剂对野生型小鼠和GPR119敲除小鼠口服葡萄糖量 的作用
将12周龄的雄性转基因野生型(WT)小鼠和GPR119敲除(KO)小鼠(查尔斯河实验室，USA)禁食过夜(大约15小时)然后随机分组(n＝8-10)并给予赋形剂(0.5％HPMC/0.1％吐温80)、GPR119激动剂(30mg/kg)或如上所述DPPIV抑制剂的阳性对照(10mg/g)。以10mL/kg的容积口服灌胃给予赋形剂或化合物，并且在尾尖用小刀切口进行全血葡萄糖测定。在给予赋形剂或测试化合物1小时后，以2g/kg口服给予右旋糖。在口服葡萄糖前、和口服葡萄糖10、20、30、45、60、90和120分钟后，使用血糖仪(Freestyle，Therasense)从尾尖测定全血葡萄糖水平。研究结束后，用颈脱位法处死小鼠。
葡萄糖耐量以葡萄糖曲线下面积(AUC)计算。数据用如上所述概括了各处理组数据分布的箱线图表示。水平线表示平均值。图17表示WT小鼠和KO小鼠各处理组的总葡萄糖AUC。30mg/kg的实施例1和阳性对照(DPPIV)提高了葡萄糖耐量，并分别降低了总葡萄糖AUC的28％和47％。在GPR119KO小鼠中，实施例1对葡萄糖耐量无影响而DPPIV显著降低了总葡萄糖AUC的45％。
这些结果表明GPR119激动剂(此处用实施例1例证)通过与GPR119受体相互作用而提高葡萄糖耐量。
GPR119激动剂对大鼠口服葡萄糖耐量的作用
8周龄雄性Sprague-Dawley大鼠颈静脉手术植入导管并让其康复一周。在试验前一天的下午移除食物让其禁食过夜。第二天早晨将动物随机分组给予赋形剂(n＝7)(0.5％H]PMC/0.1％吐温80)、GPR119激动剂(实施例1，10mg/kg)或即如上所述DPPIV抑制剂的阳性对照(10mg/kg)。以10mg/kg的容积口服灌胃给予赋形剂和化合物。在给予赋形剂或GPR119激动剂2.5小时后和在给予DPPIV抑制剂1小时后，口服给予2g/kg右旋糖。在图18所示的时间点收集血样，随后置于冷冻的含K2-EDTA的管(Cat.#T-MQK，泰尔茂医疗公司，Elkton，马里兰州)中，添加DPP4抑制剂和Aprotenin(特斯乐；拜耳制药，West Haven，康涅狄格州)，分别得到的最终浓度为30μL和250KIU/mL。将这些管立即离心，收集血浆用于随后的葡萄糖和激素水平测定并保存于-80℃下。血浆葡萄糖、胰岛素和总GLP-1水平按如上所述测定。
在所指不同处理组的整个葡萄糖耐量试验期间，图18表示葡萄糖浓度，图19表示胰岛素浓度和图20表示总GLP-1浓度。数据以各个处理组所有动物的平均值±SEM表示。
这些结果表明与赋形剂相比，GPR119激动剂(以实施例1为例证)以及DPPIV抑制剂，在120分钟的口服葡萄糖耐量测试期间显著降低了葡萄糖波动。曲线下总葡萄糖面积(AUC)分别降低了38％和24％。各处理组之间的胰岛素AUC无显著差异。与用赋形剂和DPPIV处理的动物相比，接受GPR119激动剂的处理组的基线总GLP-1和总GLP-1AUC均显著增加。
这些结果例证了GPR119激动剂(以实施例1为证)提高了大鼠口服葡萄糖耐量测试期间的葡萄糖利用。此外，GPR119激动剂(此处以实施例1为证)提高了口服葡萄糖耐量测试之前的非葡萄糖依赖的总GLP-1水平，以及提高了口服葡萄糖负荷后营养物刺激的总GLP-1的增加。
GPR119激动剂的胰岛素增敏作用
通过大鼠体内正常血糖高胰岛素钳夹试验评价全身胰岛素敏感 性
体重为300-350g的雄性Sprague Dawley大鼠手术植入颈静脉和股静脉导管并让其在手术后恢复一周。在试验前一天下午，移走室温让动物禁食过夜。第二天早晨，将动物随机分为两个处理组，赋形剂(n＝7)和/或10mg/kgGPR119激动剂(实施例1，n＝9)。在口服给予各自处理前，从颈静脉收集血样测定基线葡萄糖。在口服给予各自处理约90分钟后，通过向清醒动物的股静脉以1mU/kg/分钟人胰岛素(Humulin，美国礼来公司，印第安那波利斯，印第安那州)的速度恒量输注胰岛素来开始正常血糖高胰岛素钳夹试验。在整个钳夹试验期间每10分钟测定全血葡萄糖水平。当血浆葡萄糖水平开始下降时，开始外源性葡萄糖输注并通过调节可变的速率来获得稳定的90-100mg/dl血浆葡萄糖水平。记录各个动物在整个试验过程中为维持正常血糖所需的葡萄糖输注速率，表示胰岛素敏感性的测定。如上所述，在钳夹试验结束(在180分钟)时测定血浆葡萄糖和人胰岛素水平。研究结束后，通过给予过量的戊巴比妥处死大鼠。
图21表示在钳夹试验结束时测定的各处理组平均人胰岛素水平和血浆葡萄糖水平。数据用如上所述的概括了各处理组数据分布的箱线图表示。水平线表示平均值。各处理组间的稳态胰岛素暴露(steadystate insulin exposure)或正常血糖无显著差异。图22表示在整个钳夹试验期间两处理组维持血糖正常所需的葡萄糖输注速率(GIR)。这些数据用GIR平均值±SEM表示。在稳态，在开始钳夹试验后180分钟，用实施例1处理的动物维持正常血糖所需的葡萄糖输注速率是用赋形剂处理动物的三倍。
这些数据表明所用GPR119激动剂处理(此处用实施例1为例证)提高了正常大鼠全身胰岛素敏感性。
使用游离或盐形式的试验化合物。
所有的研究遵守实验室动物管理的原则(NIH出版号85-23，1985年修订)和葛兰素史克公司对动物使用的原则。
虽然在此举例说明并详细描述了本发明的具体实施方式，但本发明并未被限制。上述详细的说明是作为本发明的示范而被提出的，不应将其理解为是对本发明的限制。对本领域的技术人员来讲可作修改是显而易见的，且所有不偏离本发明精神的修改都将被列入附加的权利要求范围之内。

Claims (36)

1.式(I)化合物：
Figure A200780033662C00021
或其盐、溶剂合物或前药，其中
环A为芳基或杂芳基；
m为1、2或3；
各R1独立为酰基；酰基氨磺酰基；酰氧基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷基氨基甲酰基；C1-C6烷硫基氨基甲酰基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基磷酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷基硫脲基；C1-C6烷基脲基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；氨基亚氨代甲酰基；氨基甲酰基；羧基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基；二(C1-C6烷氧基)磷酰基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；二(C1-C6烷硫基)氨基甲酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；羟基；硝基；氨磺酰基；或巯基；
L和J各自独立为CH或N；
n为0、1、2、3或4；
各R7独立为C1-C6烷基；
q为0、1或2；
各R8独立为C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素或C1-C6卤代烷基；
p为0、1或2；
当p为1或2，则R9取代在所述环的碳原子上；
各R9独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
X为-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
其中R4为H或C1-C6烷基；
R2为-Yt-R5；
其中Y为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)S-、-C(S)O-或-C(O)S-；
t为0或1；和
R5为氢；酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基亚烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C2-C6炔基；C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚氨代磺酰基；C1-C6烷硫基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基氨基甲酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基氨基甲酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳基氨基；被一个或多个以下基团取代的芳基氨基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；氨基亚氨代甲酰基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C1-C6环烷基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的C1-C6环烷基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二芳基氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基亚烷基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳烷基；被一个或多个以下基团取代的杂芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基氨基；羟基；或硝基。
2.权利要求1的化合物，其中当A为芳基时，则A为苯基且当A为杂芳基时，则A为嘧啶基或哌啶基。
3.权利要求1-2的化合物，其中m为1或2。
4.权利要求1-3的化合物，其中R1为C1-C6烷基磺酰基、氰基、卤素或杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中m为1和R1为C1-C3烷基磺酰基。
6.权利要求1的化合物，其中m为2且一个R1为C1-C3烷基磺酰基而另一个R1为卤素。
7.权利要求6的化合物，其中一个R1为甲磺酰基且一个R1为氟。
8.权利要求7的化合物，其中甲磺酰基位于指定N原子的对位和氟原子位于指定N原子的邻位。
9.权利要求1的化合物，其中m为2且一个R1为氰基而另一个R1为卤素。
10.权利要求1-9的化合物，其中L和J相同。
11.权利要求1-10的化合物，其中L和J均为N。
12.权利要求1-11的化合物，其中p为0或1。
13.权利要求1-12的化合物，其中q为0。
14.权利要求1-13的化合物，其中X为-O-。
15.权利要求1-14的化合物，其中t为0。
16.权利要求15的化合物，其中R5为杂芳基或被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基。
17.权利要求16的化合物，其中所述杂芳基为嘧啶基或噁二唑基。
18.权利要求1-14的化合物，其中t为1。
19.权利要求18的化合物，其中Y为-C(O)O-。
20.权利要求19或20的化合物，其中R5为C1-C6烷基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、C1-C6芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；或C3-C7环烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R5为C1-C6烷基。
22.式(II)化合物：
Figure A200780033662C00051
或其盐、溶剂合物或前药，其中
环A为芳基或杂芳基；
m为1、2或3；
各R1独立为酰基；酰基氨磺酰基；酰氧基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷基氨基甲酰基；C1-C6烷硫基氨基甲酰基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基磷酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷基硫脲基；C1-C6烷基脲基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；氨基亚氨代甲酰基；氨基甲酰基；羧基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基；二(C1-C6烷氧基)磷酰基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；二(C1-C6烷硫基)氨基甲酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；羟基；硝基；氨磺酰基；或巯基；
n为0、1、2、3或4；
各R7独立为C1-C6烷基；
q为0、1或2；
各R8独立为C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素或C1-C6卤代烷基；
p为0、1或2；
当p为1或2时，则R9取代在所述环的碳原子上；
各R9独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
X为-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
其中R4为H或C1-C6烷基；
R2为-Yt-R5；
其中Y为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)S-、-C(S)O-或-C(O)S；
t为0或1；和
R5为氢；酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基亚烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C2-C6炔基；C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚氨代磺酰基；C1-C6烷硫基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基氨基甲酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基氨基甲酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳基氨基；被一个或多个以下基团取代的芳基氨基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；氨基亚氨代甲酰基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C1-C6环烷基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的C1-C6环烷基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二芳基氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基亚烷基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基取代的芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳烷基；被一个或多个以下基团取代的杂芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基氨基；羟基；或硝基。
23.式(III)化合物：
Figure A200780033662C00081
或其盐、溶剂合物或前药，其中
环A为芳基或杂芳基；
m为1、2或3；
各R1独立为酰基；酰基氨磺酰基；酰氧基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷基氨基甲酰基；C1-C6烷硫基氨基甲酰基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基磷酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷基硫脲基；C1-C6烷基脲基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；氨基亚氨代甲酰基；氨基甲酰基；羧基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基；二(C1-C6烷氧基)磷酰基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；二(C1-C6烷基)硫代氨基甲酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷基硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或C1-C6卤代烷基；羟基；硝基；氨磺酰基；或巯基；
X为-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
其中R4为H或C1-C6烷基；
R2为-Yt-R5；
其中Y为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)S-、-C(S)O-或-C(O)S-；
t为0或1；和
R5为氢；酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C2-C6链烯基；C1-C6烷氧基亚烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基；C2-C6炔基；C1-C6烷基氨基甲酰基亚烷基；C1-C6烷基亚磺酰基；C1-C6烷基磺酰基；C1-C6烷基氨磺酰基；C1-C6烷基亚氨代磺酰基；C1-C6烷硫基；氨基；芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳烷基氨基甲酰基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的芳烷基氨基甲酰基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；芳基氨基；被一个或多个以下基团取代的芳基氨基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；氨基亚氨代甲酰基；氰基；C3-C7环烷基；被一个或多个以下基团取代的C3-C7环烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；C1-C6环烷基亚烷基；被一个或多个以下基团取代的C1-C6环烷基亚烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；二(C1-C6烷基)氨基；二芳基氨基；二(C1-C6烷基)氨基甲酰基亚烷基；二(C1-C6烷基)氨磺酰基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷基亚磺酰基；C1-C6卤代烷基磺酰基；C1-C6卤代烷硫基；卤素；杂环基；被一个或多个以下基团取代的杂环基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基；被一个或多个以下基团取代的杂芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基；被一个或多个以下基团取代的芳基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳烷基；被一个或多个以下基团取代的杂芳烷基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳烷基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、杂芳基或杂芳烷基；杂芳基氨基；羟基；或硝基。
24.选自以下的化合物：
1.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
2.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
3.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-甲基丙酯；
4.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2，2-二甲基丙酯；
5.  4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
6.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(2-甲基丙基)-2-嘧啶基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
7.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
8.  4-{[1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
9.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
10.  4-{[7-(4-氰基-2-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
11.  4-({7-[2-氟-4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
12.  4-({7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}硫基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
13.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}磺酰基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
14.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
15.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
16.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
17.  2，5-二氟-4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈；
18.   7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
19.  7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
20.  4-{[7-(4-溴-2，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
21.  4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
22.  4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
23.  4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
24.  4-({1-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
25.  4-({1-[5-(甲磺酰基)-2-嘧啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
26.  4-({1-[5-(甲磺酰基)-2-嘧啶基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
27.  4-[(1-{4-[双(丁氧基)磷酰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
28.  4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸4-氟苯酯；
29.  4-({1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
30.  4-({1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
31.  (±)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
32.  (+)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
33.  (-)-4-({1-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
34.  4-[(1-{4-[(乙氧基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
35.  4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
36.  4-({1-[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
37.  4-[(1-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
38.  4-{[1-(4-{[(3-羟基丙基)氨基]羰基}苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
39.  4-{[1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
40.  4-{[1-(4-甲酰基苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯；
41.  1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
42.  4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
43.  1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-丙基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
44.  1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(苯基甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶基}氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚；
45.  1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-苯基-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-2，3-二氢-1H-吲哚；
46.  4-{[1-(5-溴-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
47.  2-[4-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶基]-5-嘧啶甲腈；
48.  4-{[1-(环戊基乙酰基)-4-哌啶基]氧基}-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
49.  4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚；
50.  4-({1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
51.  4-({1-[4-(3-呋喃基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
52.  4-({1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
53.  (1R，2S，5R)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己酯；
54.  4-({7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
55.  4-{[7-(4-氰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
56.  4-({7-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
57.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
58.  (+)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
59.  (-)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
60.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸甲酯；
61.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸乙酯；
62.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸丙酯；
63.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸正丁酯；
64.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-氟乙酯；
65.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸3-氯丙酯；
66.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-(甲氧基)乙酯；
67.   4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-丙烯-1-基酯；
68.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸3-丁烯-1-基酯；
69.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸2-丁炔-1-基酯；
70.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸戊酯；
71.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸己酯；
72.  4-{[7-(2-甲基-3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
73.  4-{[7-(4-氰基-3-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
74.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
75.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-甲酯；
76.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1-甲基乙基)酯；
77.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2-甲基丙基)酯；
78.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1，2-二甲基丙基)酯；
79.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1-甲基丙基)酯；
80.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(1，1-二甲基丙基)酯；
81.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2-甲基丁基)酯；
82.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-2-丙烯-1-基酯；
83.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(3-氯丙基)酯；
84.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-环戊酯；
85.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-环己酯；
86.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-(2，4-二氟苯基)酯；
87.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸1-甲基乙酯；
88.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸2-甲基丙酯；
89.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶二硫代甲酸苯酯；
90.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶三氟乙酸盐；
91.  N-(1，1-二甲基乙基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酰胺·三氟乙酸盐；
92.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙酮·三氟乙酸盐；
93.  4-{[1-(乙基磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
94.   7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
95.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-N，N-二甲基-1-哌啶磺酰胺；
96.  N，N-二乙基-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酰胺·三氟乙酸盐；
97.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-N-(苯基甲基)乙酰胺；
98.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)乙酮；
99.  1-(5-乙基-2-噻吩基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酮·三氟乙酸盐；
100.  1-(5-氯-2-噻吩基)-2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]乙酮·三氟乙酸盐；
101.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-({5-[4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}甲基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
102.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮；
103.  2-[4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶基]-1-(5-苯基-2-噻吩基)乙酮；
104.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-({1-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
105.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
106.  4-[(7-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
107.  4-{[7-(5-氰基-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
108.  4-{[7-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
109.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯·三氟乙酸盐；
110.  4-({7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐；
111.  4-[{7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}(甲基)氨基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐；
112.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-N-[1-(2-氟-5-嘧啶基)-4-哌啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺·三氟乙酸盐；
113.  7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-{[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶·三氟乙酸盐；
114.  (±)-4-({7-[5-(甲基亚磺酰基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
115.  4-({7-[5-(甲磺酰基)-2-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
116.  4-({7-[6-(甲硫基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
117.  (±)-4-({7-[6-(甲基亚磺酰基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
118.  4-({7-[6-(甲磺酰基)-3-吡啶基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·盐酸盐；
119.  4-({7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
120.  (±)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
121.  (R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
122.  (S)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
123.  7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
124.  (±)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
125.  (R)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
126.  (S)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
127.  7-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
128.  (±)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
129.  (R)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
130.  (S)-7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
131.  4-({7-[4-(甲硫基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
132.  (±)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
133.  (+)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
134.  (-)-4-({7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
135.  4-({2-氨基-7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
136.  4-{[7-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-2-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
137.  7-(4-溴-2-氟苯基)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
138.  3-氟-4-(4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
139.  3-氟-4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈；
140.  4-[4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]苄腈；
141.  4-(4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苄腈；
142.  4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
143.  4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
144.  4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
145.  (R)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
146.  (S)-4-({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}氧基)-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
147.  4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
148.  (R)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
149.  (S)-4-{[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]氧基}-7-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
150.  4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
151.  (R)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
152.  (S)-4-({7-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶硫代甲酸S-乙酯；
153.  4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
154.  (R)-4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
155.  (S)-4-({7-[2-氟-4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
156.  4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
157.  (R)-4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
158.  (S)-4-({7-[4-(S-甲基亚氨代磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
159.  (R)-4-({7-[2，5-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
160.  (S)-4-({7-[2，5-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯；
或其盐、溶剂合物或前药。
25.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1-24的化合物。
26.用作活性治疗物质的权利要求1-24的化合物。
27.权利要求1-24的化合物在治疗或预防由GPR119介导的疾病和病症中的用途。
28.权利要求1-24的化合物在治疗或预防代谢性疾病和病症中的用途。
29.权利要求28的化合物，其中所述病症或疾病为糖尿病。
30.权利要求28的化合物，其中所述病症或疾病为肥胖症。
31.权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗或预防代谢性疾病和病症的药物中的用途。
32.权利要求31化合物的用途，其中所述疾病或病症为糖尿病。
33.权利要求31化合物的用途，其中所述病症或疾病为肥胖症。
34.一种治疗或预防代谢性疾病和病症的方法，所述方法包括给予权利要求1-24中任一项的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述病症或疾病为糖尿病。
36.权利要求34的方法，其中所述病症或疾病为肥胖症。
CNA2007800336627A 2006-07-13 2007-07-12 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂 Pending CN101511429A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80722506P 2006-07-13 2006-07-13
US60/807,225 2006-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101511429A true CN101511429A (zh) 2009-08-19

Family

ID=38662918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800336627A Pending CN101511429A (zh) 2006-07-13 2007-07-12 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8222261B2 (zh)
EP (1) EP2043744A2 (zh)
JP (1) JP2009543805A (zh)
CN (1) CN101511429A (zh)
WO (2) WO2008008895A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958495A (zh) * 2011-06-09 2014-07-30 理森制药股份公司 作为gpr-119的调节剂的新型化合物
CN114920705A (zh) * 2022-07-21 2022-08-19 山东省食品药品检验研究院 格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CA2693169C (en) 2007-07-19 2016-01-12 Metabolex, Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ583495A (en) 2007-09-20 2011-11-25 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2009051119A1 (ja) * 2007-10-16 2009-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited ピリミジルインドリン化合物
EA201001330A1 (ru) * 2008-02-22 2011-04-29 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009150144A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Inovacia Ab New gpr119modulators
GB0812649D0 (en) * 2008-07-10 2008-08-20 Prosidion Ltd Compounds
US8815876B2 (en) 2008-07-16 2014-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010013849A1 (ja) 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2010074271A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
TW201031668A (en) * 2009-01-22 2010-09-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compound
WO2010088518A2 (en) * 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010095663A1 (ja) 2009-02-18 2010-08-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CA2754523A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
JP2012136439A (ja) * 2009-04-24 2012-07-19 Nippon Chemiphar Co Ltd ジアザスピロアルカン誘導体
RU2627065C2 (ru) * 2009-05-08 2017-08-03 Текфилдз Байокем Ко., Лтд. Пролекарственные композиции с высокой степенью проникновения на основе пептидов и родственных пептидам соединений
EA201200046A1 (ru) 2009-06-24 2012-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения, фармацевтическая композиция и связанные с ними способы
JP2012530758A (ja) * 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
US20120245344A1 (en) 2009-08-31 2012-09-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
CN102812014B (zh) 2009-10-30 2016-01-20 多美恩医疗公司 新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途
US20120232073A1 (en) * 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
TW201202230A (en) * 2010-05-24 2012-01-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novel quinazoline compound
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103037843A (zh) 2010-06-23 2013-04-10 麦它波莱克斯股份有限公司 5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合物
TW201204733A (en) 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2872127A1 (en) 2012-07-11 2015-05-20 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
EA032195B1 (ru) 2013-07-17 2019-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые производные азабензимидазола
CN103524423B (zh) * 2013-09-18 2015-11-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法
CN105829293B (zh) 2013-12-20 2018-11-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
KR20230151072A (ko) 2015-01-06 2023-10-31 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 상태의 치료 방법
AU2016255510A1 (en) * 2015-04-29 2017-11-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1-heteroaryl-indoline-4-carboxamides as modulators of GPR52 useful for the treatment or prevention of disorders related thereto
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1370159A (zh) * 1999-06-18 2002-09-18 史密丝克莱恩比彻姆股份公司 吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用
EP1315724A1 (en) * 2000-09-05 2003-06-04 Smithkline Beecham Plc A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
CN1505613A (zh) * 2000-10-10 2004-06-16 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11310532A (ja) * 1997-04-17 1999-11-09 Takeda Chem Ind Ltd 熱産生促進剤
JP2000186088A (ja) * 1998-10-16 2000-07-04 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素縮合複素環誘導体、その製造法および用途
WO2002088095A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
PL378295A1 (pl) * 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
JP4920410B2 (ja) * 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
GB0422263D0 (en) * 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1907384A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1370159A (zh) * 1999-06-18 2002-09-18 史密丝克莱恩比彻姆股份公司 吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用
EP1315724A1 (en) * 2000-09-05 2003-06-04 Smithkline Beecham Plc A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
CN1505613A (zh) * 2000-10-10 2004-06-16 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103958495A (zh) * 2011-06-09 2014-07-30 理森制药股份公司 作为gpr-119的调节剂的新型化合物
CN103958495B (zh) * 2011-06-09 2018-06-22 理森制药股份公司 作为gpr-119的调节剂的化合物
CN114920705A (zh) * 2022-07-21 2022-08-19 山东省食品药品检验研究院 格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用
CN114920705B (zh) * 2022-07-21 2022-12-13 山东省食品药品检验研究院 格列吡嗪酯类杂质的制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2043744A2 (en) 2009-04-08
US8222261B2 (en) 2012-07-17
WO2008008887A3 (en) 2008-04-17
US20090318477A1 (en) 2009-12-24
JP2009543805A (ja) 2009-12-10
WO2008008895A1 (en) 2008-01-17
WO2008008887A2 (en) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101511429A (zh) 二氢吲哚衍生物和gpr119激动剂
CN101657471B (zh) 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
TWI341843B (zh)
TWI298071B (zh)
KR101179451B1 (ko) 질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도
JP4606876B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
TW593329B (en) Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and pharmaceutical uses thereof
JP4399254B2 (ja) 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
JP2008007519A (ja) グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の医薬用途
US20110124652A1 (en) Chemical Compounds and Uses
TW200540167A (en) Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
JPWO2006087997A1 (ja) １−置換−７−（β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）（アザ）インドール化合物、及びそれを含有する医薬
CN100413878C (zh) 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090819