CN101657471B - 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗代谢性疾病、特别是II型糖尿病和相关疾病的新化合物，本发明还涉及这类化合物的制备和用途。

Description

二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途
发明领域
本发明涉及用于治疗和预防代谢性疾病的新化合物，包括糖尿病(I型和II型)、肥胖和相关疾病，本发明还包括制备该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途。
发明背景
糖尿病日益威胁人类健康。例如，在美国目前估计约有一千六百万人患有糖尿病。
I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，由产生胰岛素的胰岛β-细胞的自身免疫破坏引起，并且必须有规律地给予外源性胰岛素。没有胰岛素，细胞不能吸收产生能量所需的糖(葡萄糖)。I型糖尿病的症状通常在儿童期或青少年期出现。因为高血糖(高血糖症)的突发症状而变得严重，人们经常寻求医学帮助。
II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，表现为不能充分调节血糖水平。II型糖尿病的特征可为：胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗，即那些患有II型糖尿病的病人具有非常少的胰岛素或不能有效利用胰岛素。胰岛素抵抗是指机体组织不能恰当响应内源性胰岛素。多种原因(包括遗传、肥胖、年龄增大和长期的高血糖)可引发胰岛素抵抗。II型糖尿病，有时称为成熟或成人型糖尿病，可在任何年龄发生，一般在成人期变明显。然而，儿童中II型糖尿病的发病率正在上升。
在糖尿病患者中，葡萄糖水平在血和尿中的增加导致过度排尿、口渴、饥饿和脂肪和蛋白质的代谢问题。如果不予治疗，糖尿病可引起危及生命的并发症，包括失明、肾衰竭和心脏疾病。
II型糖尿病约占糖尿病患者的90-95％，每年导致193,000美国居民死亡。II型糖尿病是导致所有死亡的第七大原因。在西方社会，目前II型糖尿病以预计每年6％的速率增长影响着全世界6％的成人人口。虽然某些遗传特性使特定个体易患II型糖尿病，但是目前此疾病发病率增加的驱动力是现在发达国家盛行的越来越多的久坐不动的生活方式、节食和肥胖。约80％的患有II型糖尿病的糖尿病患者明显超重。如上所述，越来越多的年轻人正患此疾病。现在II型糖尿病是国际公认的21世纪人类健康的主要威胁之一。
目前II型糖尿病在几个水平上治疗。治疗的第一水平为单独利用饮食和/或锻炼治疗，或者结合治疗药剂一起治疗。这些药剂可包括胰岛素或降低血糖水平的药物制剂。约49％的患有II型糖尿病的个体需要口服治疗，约40％的个体需要胰岛素注射或需要胰岛素注射与口服治疗的结合，和约10％的个体可仅利用饮食和锻炼。
目前用于糖尿病的治疗包括：胰岛素；胰岛素促分泌剂，如增加胰岛β-细胞产生胰岛素的磺酰脲类；降糖药，如降低肝脏葡萄糖生成的二甲双胍；过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的活化剂，如增强胰岛素作用的噻唑烷二酮类；和干扰肠道葡萄糖生成的α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，与目前可应用的治疗有关的缺陷包括低血糖症发作、体重增加、长期治疗后对治疗反应下降、胃肠道问题和水肿。
为了给市场带来新的、更有效的治疗，研究目标集中在数个领域。例如，正在进行的研究包括探索减少过量肝葡萄糖生成、促进胰岛素将信号转导至细胞以便吸收葡萄糖的通路、促进葡萄糖-刺激的胰岛β-细胞的胰岛素分泌，和靶向肥胖症以及与脂肪代谢和蓄积有关的问题。
一个特殊的靶点为GPR119。GPR119为G-蛋白偶合受体的视紫红质家族的成员。除“GPR119”标识符(identifier)外，还存在数种其他标识符，包括但不限于RUP 3、Snorf 25、19 AJ、GPR116(被认为是不正确的)、AXOR 20和PS1。GPR119在人胃肠道区域和人胰岛内表达。已证明GPR119的活化将刺激细胞内cAMP并导致葡萄糖依赖性GLP-1和胰岛素的分泌。参见T.Soga等，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 326(2005)744-751，其关于GPR119的背景理解通过引用结合在本文中。
在II型糖尿病中，虽然GLP-1分泌本身减少了，但其对β-细胞的作用仍然保持。因此，最近，众多研究集中在GLP-1上。研究表明，除能刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌外，GLP-1降低葡萄糖的作用还包括但不限于抑制餐后激素胰高血糖素的释放，降低营养物质吸收至血液的速度，和减少食物摄取。因此研究表明增加GLP-1的治疗可用于各种病症和疾病，包括但不限于代谢性疾病、胃肠道疾病、炎性疾病、心身疾病、抑郁症、和包括但不限于糖尿病(I和II型)的神经精神疾病、代谢综合征、肥胖症、食欲控制和饱腹感、体重减轻、应激(stress)、炎症、心肌缺血/再灌注损伤、阿尔茨海默病以及其他中枢神经系统疾病。
但是由于外源性GLP-1被蛋白酶DPP-IV快速降解，使其在临床治疗中的使用严重受限。在文献中报导了研发中的用于II型糖尿病的多种GLP-1模拟物，所有这些均为修饰过的肽，其较内源性GLP-1具有更长的半衰期。例如，以商品名BYETTA出售的产品为FDA-批准的第一个该新类型的药物。但是，这些模拟物需要注射。需要一种能提高GLP-1分泌的口服药物。现在DPP-IV的口服有效抑制剂可使完整的(intact)GLP-1升高，如西他列汀(sitagliptin)(以商品名JANUVIA
Figure G2007800509664D00032
上市)。然而，可刺激GLP-1分泌的分子将提供治疗益处。通过作用于L-细胞和直接作用于β-细胞，可刺激GLP-1分泌和胰岛素分泌的分子将给II型糖尿病治疗带来很大的希望。
本发明确定了GPR119的激动剂，该激动剂部分通过升高GIP、GLP-1和胰岛素增加葡萄糖-配置(disposal)。此外，研究证实GPR119激动剂例如本发明的化合物能不依赖于葡萄糖刺激肠促胰岛素。GIP和GLP-1，被称为肠促胰岛素，是响应于营养物质的摄取而分别由肠内分泌细胞K和L分泌的具有各种生理效应的肽，这在过去二十年的众多文献中有描述。参见，例如Bojanowska，E.等，Med.Sci.Monit.，2005，Aug 11(8)：RA271-8；Perry，T.等，Curr.Alzheimer Res.，2005，July 2(3)：377-85；和Meier，J.J.等，Diabetes Metab.Res.Rev.，2005，Mar-Apr；21(2)；91-117(关于肠促胰岛素的背景理解各自通过引用结合在文中)。而且，虽然调节GLP-1分泌的机制尚不清楚，但是餐后GLP-1的最初快速升高可能是涉及GIP神经传入的激素刺激的结果。参见，例如J.N.Roberge和P.L.Brubaker，Endocrinology 133(1993)，第233-240页(关于该技术各自通过引用结合在文中)。此外，GLP-1的后期增加可能与远端小肠和结肠中营养物质引起的L-细胞直接活化有关。GIP和GLP-1是身体能响应血糖升高水平产生胰岛素能力的有效刺激物。在II型糖尿病中，就其刺激胰岛素分泌能力而言，患者表现出对GIP而不是GLP-1反应降低。由于II型糖尿病患者对GIP的推注给药保持敏感但对连续输注不敏感(Meier等，2004 Diabetes 53S220-S224)，因此对GIP反应降低的机制仍不清楚。而且，最近对长效GIP脂肪酸衍生物的研究表明，在处理14天后ob/ob小鼠对糖稳态具有有利作用(Irwin N.等(2006)J.Med.Chem.49，1047-1054)。
GPR119的激动剂具有糖尿病及相关病症的治疗价值，特别是II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
哒嗪类化合物公开于美国专利5,231,184，包括具有4个环的编号为145、152、153和163的化合物。
发明概述
本发明提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2007800509664D00051
其中
R1选自卤素、F3C-、NC-、HO-、Ar-、R7S-、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7NHS(O)2-、R7(C1-5烷基)NS(O)2-、R7C(O)-、R7OC(O)-、R8R9NS(O)2-、R7NHC(O)-、R8R9NC(O)-、R7S(O)2NH-和R7C(O)NH-；
Alk为直接键或1-3个碳的亚烷基；
环A和B独立地选自：
Figure G2007800509664D00052
R2用于置换氢原子并独立地选自卤素、-CF3、-OH、-C1-5烷基、-C3-7环烷基和-C1-5烷氧基；
n为0、1、2、3或4；
Q为-O-、-S-、-NH-、-NR7-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3和R4独立地为-H、C1-5烷基、C3-7环烷基或被3-7元杂环取代的C1-5烷基，或R3和R4为烷基并结合形成3-7元环；
环C为：
R5用于置换环氢原子并独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-5烷基、C3-7环烷基和被3-7元杂环取代的C1-5烷基；
p为0、1、2或3；
R6为-C(O)C(O)R7、-C(O)OR10、-C(O)R10、-S(O)2C1-5烷基、-S(O)2C3-7环烷基、-S(O)2NR8R9、Ar、-CH2Ar、-C(O)NHC1-5烷基、-C(O)NHC3-7环烷基、-C(O)NHC1-5烷基-Ar或-C(O)NR10R11；
R7独立地选自C1-5烷基、C3-7环烷基、苯基、苯基(C1-4亚烷基)、3-7个环成员的杂环基团和被3-7个环成员的杂环基团取代的C1-5烷基，
其中各基团成员可被一个或多个以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷氧基、5-6元杂芳基环、-NR8R9或-C(O)NR8R9；
R8和R9独立地选自-H、C1-5烷基、C3-7环烷基、-C(O)OC1-5烷基和3-7元杂环基团，或R8和R9为烷基并结合形成具有4-7个环原子的环并任选含有选自-O-、-NH-和-N(C1-5烷基)-的杂原予基团，其中所述具有4-7个环原子的环被氧代基任选取代；
R10和R11独立地选自C1-5烷基、C1-5链烯基、C3-7环烷基和Ar，
其中各基团成员可被以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-Ar、-CH2Ar或-C(O)NR8R9；且
Ar为芳基或5-或6-元杂芳基，其可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、C1-5烷基、C3-7环烷基、-CN、-OR7、-NR8R9和-NO2。
本发明的各实施方案包括一种包含本发明化合物的药物组合物以及用作活性治疗物质的本发明化合物。
本发明的一个方面为用于治疗(包括预防)由GPR119介导的疾病和病症的本发明化合物。
本发明的一个方面为用于治疗(包括预防)代谢性疾病或病症如糖尿病和/或肥胖症的本发明化合物。
本发明的一个方面为本发明化合物在制备用于治疗(包括预防)代谢性疾病或病症(如糖尿病和/或肥胖症)的药物中的用途。
本发明的一个方面为一种治疗(包括预防)代谢性疾病或病症(例如糖尿病或肥胖症)的方法，所述方法包括给予本发明化合物。
本发明的一个实施方案为一种以依赖于葡萄糖和不依赖于葡萄糖的方式通过给予GPR119激动剂(例如本发明化合物)增加GLP-1分泌的方法。
本发明的一个实施方案为一种通过给予GPR119激动剂(例如本发明化合物)减少食物摄取的方法。
本发明涵盖了本文所描述的特定和优选基团(group)的全部组合。
优选实施方案的详细描述
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2007800509664D00071
其中
R1选自卤素、F3C-、NC-、HO-、Ar-、R7S-、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7NHS(O)2-、R7(C1-5烷基)NS(O)2-、R7C(O)-、R7OC(O)-、R8R9NS(O)2-、R7NHC(O)-、R8R9NC(O)-、R7S(O)2NH-和R7C(O)NH-；
Alk为直接键或1-3个碳的亚烷基；
环A和B独立地选自：
Figure G2007800509664D00081
R2用于置换氢原子并独立地选自卤素、-CF3、-OH、-C1-5烷基、-C3-7环烷基和-C1-5烷氧基；
n为0、1、2、3或4；
Q为-O-、-S-、-NH-、-NR7-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3和R4独立地为-H、C1-5烷基、C3-7环烷基或被3-7元杂环取代的C1-5烷基，或R3和R4为烷基并结合形成3-7元环；
环C为：
Figure G2007800509664D00082
R5用于置换环氢原子并独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-5烷基、C3-7环烷基和被3-7元杂环取代的C1-5烷基；
p为0、1、2或3；
R6为-C(O)C(O)R7、-C(O)OR10、-C(O)R10、-S(O)2C1-5烷基、-S(O)2C3-7环烷基、-S(O)2NR8R9、Ar、-CH2Ar、-C(O)NHC1-5烷基、-C(O)NHC3-7环烷基、-C(O)NHC1-5烷基-Ar或-C(O)NR10R11；
R7独立地选自C1-5烷基、C3-7环烷基、苯基、苯基(C1-4亚烷基)、3-7个环成员的杂环基团和被3-7个环成员的杂环基团取代的C1-5烷基，
其中各基团成员可被一个或多个以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷氧基、5-6元杂芳基环、-NR8R9或-C(O)NR8R9；
R8和R9独立地选自-H、C1-5烷基、C3-7环烷基、-C(O)OC1-5烷基和3-7元杂环基团，或R8和R9为烷基并结合形成具有4-7个环原子的环并任选含有选自-O-、-NH-和-N(C1-5烷基)-的杂原子基团，其中所述具有4-7个环原子的环被氧代基任选取代；
R10和R11独立地选自C1-5烷基、C1-5链烯基、C3-7环烷基和Ar，
其中各基团成员可被以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-Ar、-CH2Ar或-C(O)NR8R9；且
Ar为芳基或5-或6-元杂芳基，其可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、C1-5烷基、C3-7环烷基、-CN、-OR7、-NR8R9和-NO2。
在式(I)的本发明的一个实施方案中提供了具有下式(Ia)的化合物：
Figure G2007800509664D00091
在式(Ia)中，R1选自F3C-、NC-、Ar-、R7S-、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7NHS(O)2-、R7(C1-5烷基)NS(O)2-、R7C(O)-、R7OC(O)-、R8R9NS(O)2-、R7NHC(O)-和R8R9NC(O)-。
在式(Ia)中，环B选自：
Figure G2007800509664D00092
根据式(Ia)，R2用于置换氢原子并独立地选自卤素、-CF3、C1-5烷基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基；n为0、1、2。
式(Ia)的R3选自-H、C1-5烷基和C3-7环烷基。
式(Ia)的R6为-C(O)C(O)R7、-C(O)OR10、-C(O)R10、-S(O)2C1-5烷基、-S(O)2C3-7环烷基、-S(O)2NR8R9、Ar、-CH2Ar、-C(O)NHC1-5烷基、-C(O)NHC3-7环烷基、-C(O)NHC1-5烷基-Ar或-C(O)NR10R11。
在式(Ia)中，R7独立地选自C1-5烷基、C3-7环烷基、苯基、苯基(C1-4亚烷基)、3-7个环成员的杂环基团和被3-7个环成员的杂环基团取代的C1-5烷基，其中各基团成员可被一个或多个以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷氧基、5-6元杂芳基环、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
在式(Ia)中，R8和R9独立地选自-H、C1-5烷基、C3-7环烷基、-C(O)OC1-5烷基和3-7元杂环基团或R8和R9为烷基并结合在一起形成具有4-7个环原子的环并任选含有选自-O-、-NH-和-N(C1-5烷基)-的杂原子基团，其中所述具有4-7个环原子的环被氧代基任选取代。
式(Ia)的R10选自C1-5烷基、C1-5链烯基、C3-7环烷基和Ar；其中各基团成员可被以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-Ar、-CH2Ar或-C(O)NR8R9；且在式(Ia)中，Ar为芳基或5-或6-元杂芳基，其可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、C1-5烷基、C3-7环烷基、-CN、-OR7、-NR8R9和-NO2。
在式(Ia)的一个实施方案中，环B为：
Figure G2007800509664D00101
在式(Ia)的另一个实施方案中，环B为：
在式(Ia)的又一个实施方案中，环B为：
Figure G2007800509664D00111
在式(I)的本发明化合物的另一个实施方案中提供了根据下式(Ib)的化合物：
Figure G2007800509664D00112
在式(Ib)中，环B选自：
在式(Ib)中，R2选自-H、卤素、-CF3、-CH3和-CH2CH3。
在式(Ib)中，t为1或2。
式(Ib)的R3选自-H、-CH3和-CH2CH3。
在式(Ib)中R6为-C(O)OR10、-C(O)R10或Ar*，其中Ar*选自：
其中R12选自C1-5烷基和C3-7环烷基；且R13选自-H、卤素、C1-5烷基和C3-7环烷基。
在式(Ib)中R7a独立地选自C1-5烷基和C3-7环烷基。
且式(Ib)中的R10选自：C1-5烷基、C1-5链烯基、C3-7环烷基和Ar，各成员可被以下基团进一步任选取代：卤素、-OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-Ar或-CH2Ar。
且在式(Ib)中，Ar为芳基或5-或6-元杂芳基基团，其可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、C1-5烷基和C3-7环烷基。
在式(Ib)的一个实施方案中，R3为-CH3。在式(Ib)的一个优选的实施方案中，R3为-CH3且立构碳的立体化学为(S)。
在式(Ib)的一个实施方案中，R6为-C(O)OR10且R10选自：C1-5烷基和C3-7环烷基。
在式(Ib)的一个实施方案中，环B为：
Figure G2007800509664D00121
且在式(Ib)的另一个实施方案中，环B为：
Figure G2007800509664D00122
本发明用本领域技术人员已知并且理解的术语描述。为了便于参考，下文定义了某些术语。但是某些术语进行限定的事实不应当被认为被限定的术语以与其通常含义不一致的的方式使用，或者，任何未进行限定的术语是不明确的或者不在通常和可接受含义的范围内使用。相反，文中所用所有术语被认为是描述本发明使得普通技术人员能理解本发明的范围。以下定义旨在阐明但非限制被定义的术语。
“烷基”是指一价直链或支链烃部分，例如具有约1-12个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。
基团中原子的具体数目(如碳原子数)例如用短语“Cx-Cy烷基”表示，其是指含特定碳原子数目的烷基。
“链烯基”是指含一个或多个碳碳双键的例如具有约1至12个碳原子的一价直链或支链脂族烃部分，例如乙烯基和烯丙基。
“亚烷基”是指二价直链或支链脂族烃部分，例如具有约1-10个碳原子，包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等。
“环烷基”是指例如具有约1-12个碳的一价、脂族环状烃环部分，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烷基”包括稠合环系，其中环烷基环(如环戊基环)与芳族环(文中“芳环”例如苯环)稠合以形成基团例如茚满。
“杂环”是指例如具有约3-12个原子的一价单环或多环环系，其可为芳香性的、不具有不饱和性或可包含一个或多个不饱和基团、包含一个或多个包括N、O和/或S(包括氮氧化物、硫氧化物和二氧化物)的杂原子。这些环可与一个或多个另外的杂环或环烷基环稠合。这类稠合的环系包括与芳环(例如苯环)稠合以形成基团如二氢吲哚的饱和杂环(例如吡咯烷环)。杂环基团的实例包括四氢呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
“芳基”是指例如具有约6至14个碳的一价苯环或指稠合苯环体系，例如蒽、菲或萘环系，包括苯基、2-萘基和1-萘基。
“杂芳基”是指例如具有5-7个原子的一价芳族单环，或指包含两个芳环的稠合二环芳环体系，其包含一个或多个N、S和/或O原子，包括氮氧化物、硫氧化物和二氧化物，包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
“烷氧基”是指一价基团-O-烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明的各具体方面包括如上定义的式(I)化合物，条件是Ar不为哒嗪，特别是R6不为通过哒嗪的3-位与环C的氮连接的哒嗪，或当Alk为直接键且R1为卤素、F3C-、HO-或R7C(O)-时Ar不为哒嗪。
R1特别可为CH3S(O)2-、(CH3)2CHS(O)2-、(-CH2CH2-)CH-NHC(O)-、(CH3)2CHCH2NHC(O)-、HOCH2CH2NHS(O)2-、CH3OCH2CH2S(O)2-、HOCH2CH2S(O)2-、(-CH2CH2CH2CH2-)N-C(O)-、CH3OCH2CH2NHS(O)2-、CH3OCH2C(CH3)HNHS(O)2-、CH3OCH2CH2CH2S(O)2-、CH3CH2OC(O)-、CH3S(O)-、C6H5CH2NHC(O)-、C6H5NHC(O)-、C6H5C(O)-、HOCH2-、CH3S(O)2NH-、CH3CH2NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、H2NC(O)-、(CH3CH2)NC(O)-、O(-CH2CH2-)2N-C(O)-、(-CH2CH2CH2CH2-)CH-NHC(O)-、HOCH2CH2NHC(O)-、(-CH＝N-N＝CH-)N-NHC(O)-、(CH3)3COC(O)NHCH2CH2NHS(O)2-、O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2NHS(O)2-、O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2N(CH3)S(O)2-、(-CH2CH2CH2C(O)-)N-CH2CH2CH2NHS(O)2-、N(-CH2CH2-)2CH-CH2CH2NHS(O)2-、CH3OCH2CH2CH2NHS(O)2-、CH3OCH2CH2NHC(O)-、CH3-、CH3S-、CF3-、(CH3)2CHS-、(CH3)3C-、CH3CH2S(O)2-、CH3CH2CH2CH2NHC(O)-、O(-CH2CH2-)N-S(O)2-、(CH3)2CHNHS(O)2-、H2NC(O)CH2S(O)2-、(CH3)2NCH2CH2NHS(O)2-、(-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NHS(O)2-、H2NCH2CH2NHS(O)2-、HOCH2CH2NHC(O)-、O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2CH2NHS(O)2-、Br-、H3COCH2CH2S-、H2NC(O)CH2S-、H3COCH2CH2CH2S-、(R)-CH3S(O)-或(S)-CH3S(O)。
特别是环A和环B可具有式i)、ii)或iii)；且环B特别可具有式iv)、v)、vi)或vii)，n均为0。在式(I)化合物中环A、B和C的连接如本文式中所述，特别是环C通过viii)的氮与R6的敞开键直接连接来连接。
特别是R2可为-F、-OCH3或-OH，其中n特别为0、1或2。
特别是R6可为-C(O)OC(CH3)3、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-Br、-C(＝N-)(-O-N＝)C-CH(CH3)2、-C(＝N-)(-O-N＝)C-CH2CH(CH3)2、-C(＝N-)(-O-N＝)C-CH3、-C(-N＝CH-)(＝N-C(CF3)＝)C-H、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-CH2CH2CH3、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-F、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-CH(-CH2CH2-)、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-OCH(CH3)2、-C(-CH＝CH-)(＝N-N＝)C-Cl、-C(O)-CH(-CH2CH2CH2-)、-C(O)-C(＝CH-CH＝)(-S-)C-H、-C(O)-CH＝C(CH3)2、-C(O)-CH2C(CH3)3、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-F、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-C(Cl)＝CH-)C-H、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-Cl、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝C(Cl)-)C-H、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝C(F)-)C-H、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-CF3、-CH2-C(＝C(F)-CH＝)(-CH＝C(F)-)C-H、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝C(CH3)-)C-CH3、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-CN、-CH2-C(＝C(F)-CH＝)(-CH＝C(OCH3)-)C-H、-CH2-C(＝C(Br)-CH＝)(-CH＝CH-)C-H、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-Br、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-OCH3、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-CH3、-CH2-C(＝CH-C(CH3)＝)(-CH＝CH-)C-H、-CH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-OC(CH3)3、-C(-N＝)(＝N-O-)C-N(CH3)2、-C(-CH＝CH-)(＝N-N＝)C-N(CH3)2)、-C(O)-C(＝CH-CH＝)(-O-)C-H、-C(O)-N(CH2CH3)2、-C(O)-C(＝C-)(-N(CH3)-N＝)C-CH3、-C(O)-C(CH3)2CH2CH3、-C(O)-C(-CH＝)(＝C(CH3)-O-)C-CH3、-C(-N＝CH-)(＝CH-C(Cl)＝)N、-C(O)-C(＝CH-)(-O-N＝)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-N＝C(CF3)-)C-H、-C(O)C(O))CH3、-C(O)C(O)C(CH3)3、-C(O)OCH2-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-H或-C(O)OCH2CH2F。
特别是R7可为-CH3、-CH(CH3)2、-CH(-CH2CH2-)、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C6H5、-CH(-CH2CH2CH2CH2-)、-N(-CH＝N-N＝CH-)、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2CH2-N(CH2CH2)2O、-CH2CH2CH2-N(-C(O)CH2CH2CH2-)、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)N、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2N(CH3)2或-C(CH3)3。
特别是R8和R9可均为-CH3、均为-H、均为-CH2CH3、-H和-C(O)OC(CH3)3，或可为烷基并结合形成-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2OCH2CH2-。
特别是R10和R11可为-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH(-CH2CH2CH2-)、-CH＝C(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH3。
特别是Ar可为被1或2个以下基团取代的苯基：-F、-Cl、-CF3、-CH3、-CN、-OC(CH3)3、-F、-OCH3或-Br，或Ar可为-C(＝N-)(-O-N＝)C-C1-5烷基。更特别是Ar可为-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-CH2CH3、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-Br、-C(＝N-)(-O-N＝)C-CH(CH3)2、-C(＝N-)(-O-N＝)C-CH2CH(CH3)2、-C(＝N-)(-O-N＝)C-CH3、-C(-N＝CH-)(＝N-C(CF3)＝)C-H、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-CH2CH2CH3、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-F、-C(-N＝CH-)(＝N-CH＝)C-CH(-CH2CH2-)、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-OCH(CH3)2、-C(-CH＝CH-)(＝N-N＝)C-Cl、-C(＝CH-CH＝)(-S-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-F、-C(＝CH-CH＝)(-C(Cl)＝CH-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-Cl、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝C(Cl)-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝C(F)-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-CF3、-C(＝C(F)-CH＝)(-CH＝C(F)-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝C(CH3)-)C-CH3、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-CN、-C(＝C(F)-CH＝)(-CH＝C(OCH3)-)C-H、-C(＝C(Br)-CH＝)(-CH＝CH-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-Br、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-OCH3、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-CH3、-C(＝CH-C(CH3)＝)(-CH＝CH-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-CH＝CH-)C-OC(CH3)3、-C(-N＝)(＝N-O-)C-N(CH3)2、-C(-CH＝CH-)(＝N-N＝)C-N(CH3)2、-C(＝CH-CH＝)(-O-)C-H、-C(＝C-)(-N(CH3)-N＝)C-CH3、-C(-CH＝)(＝C(CH3)-O-)C-CH3、-C(-N＝CH-)(＝CH-C(Cl)＝)N、-C(＝CH-)(-O-N＝)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-N＝C(CF3)-)C-H、-C(＝CH-CH＝)(-N＝CH)C-CF3、-C(＝N-)(-S-N＝)C-CH(CH3)2、-C(＝N-N＝)(-S-)C-CH(CH3)2或-C(＝N-)(-N＝N-)N-CH(CH3)2。
式(I)化合物可以多于一种的形式结晶，即被称作多晶现象的特性，且多晶形式(“多晶形”)在本发明化合物范围内。多晶现象的出现通常取决于温度、压力的变化或两者的变化，多晶现象还可由在结晶过程中的变化产生。多晶型物可通过各种物理特征(如X-射线衍射图、溶解度和熔点)来鉴别。
文中所述某些化合物可以立体异构体形式存在，例如通过具有手性碳、亚砜硫或双键从而所述化合物可以R或S对映异构体或E或Z异构体存在。本发明范围包括式(I)化合物的所有这类各个异构体、外消旋物、纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。
通常，但非绝对地，本发明的盐为药学上可接受的盐。在“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二酸四乙酸钙盐、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基砒酸盐、己基间苯二酚(resorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐，萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐，单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、三甲基铵盐和戊酸盐。药学上不可接受的其他盐可用于制备本发明的化合物且应考虑这些形成本发明的另一方面。
所述结构式化合物的溶剂合物包括在本发明化合物的范围内。“溶剂合物”是指由溶质(在该发明中，式(I)化合物或其盐或其生理学上功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。就本发明的目的而言，这些溶剂不应干扰溶质的生物活性。优选所用溶剂为药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇和乙酸。
文中所用术语“生理学功能衍生物”是指本发明化合物的任何药学上可接受的衍生物在给予哺乳动物后能提供(直接或间接)本发明化合物或其活性代谢物。这类衍生物，例如酯和酰胺，对于本领域技术人员是显而易见的而不需要过多实验。请参考以下文献中的教导：Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principles and Practice，其关于生理学功能衍生物的部分通过引用结合到本文中。
“有效量”是指将产生例如由研究人员或临床医生所寻求的组织、系统、动物或人生物或医疗效应的药物或药用物质的量。
“治疗有效量”是指与未获得这些量的相应受试者相比产生改善的治疗、康复、预防或缓解疾病、病症或副作用或降低疾病或病症发展速度的任何量。该术语还包括有效促进正常生理功能的量。对于在治疗中的使用，式(I)化合物的治疗有效量及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物可以原料化学品施行给予。此外，活性组分可以药物组合物形式给予。
因此，本发明还提供了药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或生理学功能衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。载体、稀释剂或赋形剂在与剂型中的其他组分相容并对药物组合物的使用者无害方面必须是可接受的。
本发明的另一方面提供了一种制备药物制剂的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其盐、溶剂合物或生理学功能衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明化合物的治疗有效量将取决于众多因素。受试者的种类、年龄和体重；需要治疗的确切情况及其严重程度；制剂的特性和给药途径为所有待考虑的因素。最终治疗有效量将为主治医师或兽医所考虑。通常，用于治疗患有代谢性疾病如糖尿病和肥胖症的人或其他哺乳动物的有效量的式(I)化合物通常为约0.1-100mg/kg受试者体重(哺乳动物)/天。更通常地，有效量应为约0.1-10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物，实际量/天通常为7-700mg。该量可以单剂量/天或以多个(如2、3、4、5或更多个)分剂量/天这样总日剂量相同。其盐、溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量可以根据有效量的式(I)化合物本身的比例来确定。类似的剂量应适合用于治疗和预防文中所指的其他病症。
药物制剂可以单位剂量形式存在，每单位剂量形式包含每单位剂量预定量的活性组分。作为非限定性实例，这些单位可含0.5mg-1g式(I)化合物，这取决于所治疾病、给药途径和患者的年龄、体重和病症。优选的单位剂量制剂为包含日剂量或分剂量的活性成分的那些。这些药物制剂可经药学领域所熟知的任何方法制备。
药物剂型可采用任何合适的途径给予，例如经口(包括颊内或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊内、舌下或经皮)、阴道或胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些剂型可通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过将活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合。
适合于口服给药的剂型可制成离散单位如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；溶液剂或混悬剂，各自为水性或非水性液体；可食用的泡沫或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。对于用于口服给药的片剂或胶囊剂，活性药物组分可与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、丙三醇或水混合。一般而言，通过将化合物研细成合适的细微大小并与适当的药学载体如可食用的碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇混合来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂如下制备：将散剂、液体或悬浮体混合并用明胶或一些其他合适的壳材料装胶囊。在装胶囊前可往该混合物中加入助流剂和润滑剂如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。当摄入胶囊剂时，还可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠来改善药物的利用度。也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺合在该混合物中。粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡类。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶。
片剂如下制备：例如通过制备粉末混合物、制粒或预压，添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂。粉末状混合物可通过适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合来制备。任选的成分包括粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶解延缓剂如石蜡、再吸收加速剂如四价盐和/或吸收剂如膨润土、白陶土或磷酸钙。粉末状混合物可用粘合剂如糖浆剂、淀粉浆、acadia mucilage或纤维素类或聚合物材料溶液，并过筛来湿法制粒。作为另一种备选的制粒方法，粉末状混合物可通过压片机随后将得到的未完全形成的预压片打碎成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可使颗粒润滑以防止粘着成片模具。随后将加有润滑剂的混合物压制成片。本发明化合物还可与自由流动的惰性载体混合并且无需制粒或预压步骤直接压制成片。可提供透明或不透明包衣(由虫胶隔离层、糖或聚合材料的包衣和蜂蜡的抛光包衣构成)。可往这些包衣料中加入染料来区别不同的单位剂量。
口服液体如溶剂，糖浆剂和酏剂可制备成剂量单位形式，这样的话，给定的量含预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在合适的经矫味的水性溶液中来制备，而酏剂通过使用非毒性含醇赋形剂、媒介物来制备。通常通过将化合物分散在非毒性媒介物中可制备混悬剂。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯缩水山梨糖醇醚、防腐剂；香料添加剂如薄荷油或天然增甜剂、糖精或其他人工增甜剂。
其中可将适合于口服给药的剂量单位制剂微囊化。例如通过包衣或将微粒包埋在聚合物或蜡中来制备制剂以便延长或维持释放。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物还可以脂质体传递系统给予，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物还可使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的个体载体来传递。
该化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-门冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，该化合物可与用于获得药物控释放的一类生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε-己内酰胺、聚羟基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以分离的贴剂给予，意欲直接长时间接触受试者真皮。例如，可经离子电渗疗法由贴剂释放活性组分，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述。
适合于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼或其他外部组织，例如嘴和皮肤，可使用制剂如局部用软膏或乳膏剂。当配制成软膏时，活性组分可与凡士林或水可混合软膏基质使用。或者，活性组分可配制成水包油型乳膏剂或油包水型乳膏剂。
适合于眼局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是水性溶剂中。
适合于嘴局部给药的药物制剂包括锭剂、锭剂和漱口剂。
适合于鼻给药的药物制剂，其中载体为固体，包括例如20-500微米粒子大小的粗粉。该散剂以吸入的方式给予，即将装有散剂的容器靠近鼻通过鼻腔快速吸入。适合于鼻喷雾剂或鼻滴剂的制剂，其中载体为液体包括活性组分的水溶液或油性溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包括细微的颗粒尘状物或细雾，其可通过各种经计量的加压气雾剂、喷雾器或吸入器装置产生。
适合于直肠给药的药物制剂可为栓剂或灌肠剂。
适合于阴道给药的药物制剂可为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适合于非胃肠道给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液，其可含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使得该制剂与目标接受者的血液等张的溶质；和水和非水无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。该制剂可存在于单位剂量或多单位剂量容器，例如密封安瓿和玻璃小瓶，并可在冷冻-干燥(冻干)条件下保存仅需在临使用前加入无菌液体载体(例如注射用水)。临时用注射溶液和混悬剂可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
本发明化合物、其盐、溶剂合物及其生理学上功能衍生物，可单独使用或与其他治疗药联合使用。式(I)化合物和其他药物活性物质可一起或分开给予，且当分开给予时可同时或以任何顺序序贯给予。为获得所需的组合治疗效果可选择式(I)化合物的量和其他药物活性物质和给予的相对时间。式(I)化合物及其盐、溶剂合物或生理学上功能衍生物与其他治疗药物的联合给予可通过以下方式联合给予(1)单一药物组合物包括所用化合物；或(2)分开的药物组合物，各自包括化合物中的一种。或者，该组合可以序贯的方式分开给予，其中首先给予一种治疗药后给予其他第二种或反之亦然。这些序贯给予可时间上很接近或间隔长时间。
本发明化合物可用于治疗不同的疾病和病症。因此，本发明化合物可与各种其他用于治疗或预防其他疾病或病症的治疗药联用。本发明化合物可与以下组合使用：饮食、锻炼、胰岛素、胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、SGLT2抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AXOR 109激动剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖异生抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素-样肽-1、高血糖素-样肽-1类似物、高血糖素-样肽-1激动剂、胰淀素、胰淀素类似物、胰淀素激动剂、醛糖还原酶抑制剂、晚期糖基化终末产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠离子通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-连接-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素-样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉毒碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基hidantoin、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地希、Y-128、止泻剂、导泻剂、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂、纤维酸衍生物、β3-肾上腺受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、普罗布考、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂、脂氧合酶抑制剂、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆酸螯合剂、钠/胆汁酸共转运抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙离子拮抗剂、血管舒张抗高血压药、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压药、α2-肾上腺受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿药和尿碱化剂。
下文描述了示例性化合物，但是本发明范围内的组合不应限于该具体描述。应当考虑在本领域技术人员范围内任何组合。此外，该示例性的化合物的列举包括游离化合物、及其盐、溶剂化物和生理学上功能衍生物。
关于胰岛素敏感增强剂，可列举过氧化物酶体增殖因子活化受体-γ激动剂如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、达格列酮、GI-262570、isaglitazone、LG-100641、NC-2100、T-174、DRF-2189、CLX-0921、CS-011、GW-1929、环格列酮、恩格列酮和NIP-221；过氧化物酶体增殖因子活化受体-α激动剂如GW-9578和BM-170744；过氧化物酶体增殖因子活化受体-α/γ激动剂如GW-409544、KRP-297、NN-622、CLX-0940、LR-90、SB-219994、DRF-4158和DRF-MDX8；维甲酸X受体激动剂如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754和贝沙罗汀；以及其他胰岛素敏感性增强剂如reglixane、ONO-5816、MBX-102、CRE-1625、FK-614、CLX-0901、CRE-1633、NN-2344、BM-13125、BM-501050、HQL-975、CLX-0900、MBX-668、MBX-675、S-15261、GW-544、AZ-242、LY-510929、AR-H049020和GW-501516。胰岛素敏感性增强剂可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病或动脉粥样硬化，且优选用于糖尿病、糖耐量受损或高胰岛素血症。这些化合物被认为改善外周组织中胰岛素信号转导紊乱并促进葡萄糖从血液中摄取进组织中，导致血液葡萄糖水平降低。
关于葡萄糖吸收抑制剂，可列举例如，葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、CKD-711、乙格列酯、MDL-25,637、卡格列波糖和MDL-73,945；α-淀粉酶抑制剂如AZM-127。葡萄糖吸收抑制剂可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症、肥胖症或高胰岛素血症，且优选用于糖耐量受损。这些化合物被认为抑制胃肠道酶消化食物中所含碳水化合物，并抑制和/或延缓葡萄糖吸收至体内。
关于双胍，可列举苯乙双胍、丁福明、二甲双胍或诸如此类。双胍可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症或高胰岛素血症，且优选用于糖尿病、糖耐量受损或高胰岛素血症。这些化合物化合物被认为通过肝糖原异生的抑制作用、组织中厌氧菌糖酵解的加速作用或外周组织中抗胰岛素性的改善作用来降低血浆葡萄糖水平。
关于胰岛素分泌增强剂，可列举甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列本脲(格列本脲)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰基-尿素、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶钠、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲、那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈或诸如此类。此外，胰岛素分泌增强剂包括葡萄糖激酶活化剂如RO-28-1675。胰岛素分泌增强剂可用于糖尿病、糖耐量受损或糖尿病并发症，且优选用于糖尿病或糖耐量受损。这些化合物被认为通过作用在胰腺β-细胞上来降低葡萄糖水平并促进胰岛素分泌。
关于SGLT2抑制剂，可列举在日本专利公开Nos.Hei 10-237089和2001-288178，和国际公开Nos.WO01/16147、WO01/27128、WO01/68660、WO01/74834、WO01/74835、WO02/28872、WO02/36602、WO02/44192、WO02/53573和WO03/99836中描述的化合物。此外，还可列举确定为抑制剂的GW869682和GSK189075。SGLT2抑制剂可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症、肥胖症或高胰岛素血症，且优选用于糖尿病、糖耐量受损、肥胖症或高胰岛素血症。这些化合物被认为通过抑制葡萄糖在肾近端小管的重吸收来降低血液葡萄糖水平。
关于胰岛素或胰岛素类似物，可列举人胰岛素、动物源胰岛素、人或动物源胰岛素类似物或诸如此类。这些制剂可用于糖尿病、糖耐量受损或糖尿病并发症，且优选用于糖尿病或糖耐量受损。
AXOR 109，也称为TGR5、BG37、M-BAR或hGPCR19，为主要在单核细胞/巨噬细胞、肺、脾和肠道中表达的胆酸G-蛋白偶合受体。AXOR109激动剂可用于糖尿病、应激、肥胖症、食欲控制和饱涨感、阿尔海默茨(Alzheimers)病、炎症和中枢系统疾病。AXOR109激动剂被认为通过刺激GLP-1从肠内分泌细胞中释放来缓和适度血液葡萄糖水平。
关于高血糖素受体拮抗剂，可列举BAY-27-9955、NNC-92-1687或诸如此类；关于胰岛素受体激酶刺激剂，可列举TER-17411、L-783281、KRX-613或诸如此类；关于三肽基肽酶II抑制剂，可列举UCL-1397或诸如此类；关于二肽基肽酶IV抑制剂，可列举维格列汀、sitigliptin、地格列汀、沙格列烃、TSL-225、P-32/98或诸如此类；关于蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，可列举PTP-112、OC-86839、PNU-177496或诸如此类；关于糖原磷酸化酶抑制剂，可列举NN-4201、CP-368296或诸如此类；关于果糖-二磷酸酶抑制剂，可列举R-132917或诸如此类；关于丙酮酸脱氢酶抑制剂，可列举AZD-7545或诸如此类；关于肝糖异生抑制剂，可列举FR-225659或诸如此类；关于高血糖素-样肽-1类似物，可列举毒蜥唾液类GLP-1物质(exendin-4)、CJC-1131或诸如此类；关于高血糖素-样肽1激动剂，可列举AZM-134、LY-315902或诸如此类；和关于胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素激动剂，可列举醋酸普兰林肽或诸如此类。这些药物，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、D-chiroinsitol、糖原合成酶激酶-3抑制剂和高血糖素-样肽-1可用于糖尿病、糖耐量受损、糖尿病并发症或高胰岛素血症，且优选用于糖尿病或糖耐量受损。
关于醛糖还原酶抑制剂，可列举加莫烯酸抗坏血酸酯、托瑞司他、依帕司他、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、非达司他、索比尼尔、泊那司他、利沙司他、折那司他、米那司他、甲索比尼尔、AL-1567、咪瑞司他、M-16209、TAT、AD-5467、唑泊司他、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat或诸如此类。醛糖还原酶抑制剂可用于糖尿病并发症。这些化合物被认为抑制醛糖还原酶且降低过量的细胞内山梨醇在多元醇通道中的蓄积，这种蓄积在糖尿病并发症的持续的高血糖病症中被加速。
关于晚期糖基化终末产物形成抑制剂，可列举吡多胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、盐酸匹马吉定或诸如此类。晚期糖基化终末产物形成抑制剂可用于糖尿病并发症。这些化合物认为可抑制晚期糖基化终产物(advanced glycation end products)形成并减缓细胞损伤，在糖尿病的持续高血糖病症中所述终产物的形成会被加速。
关于蛋白激酶C抑制剂，可列举LY-333531、米哚妥林或诸如此类。蛋白激酶C抑制剂可用于糖尿病并发症。这些化合物被认为抑制蛋白激酶C活性，该激酶加速糖尿病患者所患持续的高血糖病症。
关于γ-氨基丁酸受体拮抗剂，可列举托吡酯或诸如此类；关于钠离子通道拮抗剂，可列举盐酸美西律、奥卡西平或诸如此类；关于转录因子NF-κB抑制剂，可列举dexlipotam或诸如此类；关于脂质过氧化物酶抑制剂，可列举甲磺酸替拉扎特或诸如此类；关于N-乙酰化α-键合-酸-二肽酶抑制剂，可列举GPI-5693或诸如此类；和关于肉毒碱衍生物，可列举肉毒碱、盐酸levacecarnine、左肉毒碱氯化物、左肉毒碱、ST-261或诸如此类。这些药物，胰岛素-样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、尿苷、5-羟基-1-甲基-hidantoin、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地希和Y-128可用于糖尿病并发症。
关于止泻剂或导泻剂，可列举聚卡波非钙、单宁酸铝、次硝酸铋或诸如此类。这些药物可用于可伴随糖尿病或其他代谢性疾病的腹泻、便秘或类似症状。
关于羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可列举西立伐他汀钠、普伐他汀钠、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙水合物、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BAY-x-2678、BAY-10-2987、匹伐他汀钙、罗苏伐他汀钙、考来酮、达伐他汀、阿昔替酯、美伐他汀、克伐他汀、BMS-180431、BMY-21950、格仑伐地汀、carvastatin、BMY-22089、柏伐他汀或诸如此类。羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂可用于高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病或动脉粥样硬化，且优选用于高血脂症、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。这些化合物被认为通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶来降低血胆固醇水平。
关于纤维酸衍生物，可列举苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸铝、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、氯贝茶碱、AHL-157或诸如此类。纤维酸衍生物可用于高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病或动脉粥样硬化，且优选用于高血脂症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化。这些化合物被认为活化肝脂蛋白脂酶并促进脂肪酸氧化，导致血甘油三酯水平降低。
关于β3-肾上腺素受体激动剂，可列举BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353(索拉贝隆)、N-5984、GW-2696、YM178或诸如此类。β3-肾上腺素受体激动剂可用于糖尿病、肥胖症、高胰岛素血症、高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢性疾病、尿失禁和IBS。
关于酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，可列举NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、DUP-129、U-73482、U-76807、KP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-28654、YIC-C8-434、阿伐麦布、CI-976、RP-64477、F-1394、依达麦布、CS-505、CL-283546、YM-17E、来西贝特、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004、依鲁麦布或诸如此类。酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂可用于高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂质代谢性疾病，且优选用于高血脂症或高胆固醇血症。这些化合物被认为通过抑制酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶来降低血胆固醇水平。
关于甲状腺激素受体激动剂，可列举碘塞罗宁钠、左甲状腺素钠、KB-2611或诸如此类；关于胆固醇吸收抑制剂，可列举依泽替米贝、SCH-48461或诸如此类；关于脂酶抑制剂，可列举奥利司他、ATL-962、AZM-131、RED-103004或诸如此类；关于肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂，可列举乙莫克舍或诸如此类；关于鲨烯合酶抑制剂，可列举SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856或诸如此类；关于烟酸衍生物，可列举烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、戊四烟酯、阿昔莫司、尼可地尔或诸如此类；关于胆酸螯合剂，可列举考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑、GT-102-279或诸如此类；关于钠/胆汁酸协同运转蛋白抑制剂，可列举264W94、S-8921、SD-5613或诸如此类；和关于胆固醇酯转移蛋白抑制剂，可列举PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414或诸如此类。普罗布考、微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂、脂氧合酶抑制剂和低密度脂蛋白受体增强剂可用于高血脂症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症或脂质代谢性疾病。
关于食欲抑制剂，可列举单胺重吸收抑制剂、5-羟色胺重吸收抑制剂、5-羟色胺释放刺激剂、5-羟色胺激动剂(特别是5HT2C-激动剂)、去甲肾上腺素重吸收抑制剂、去甲肾上腺素释放刺激剂、α1-肾上腺素受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂、大麻素受体拮抗剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、H3-组胺拮抗剂、L-组氨酸、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、黑皮质素受体激动剂(尤其是，MC3-R激动剂、MC4-R激动剂)、α-促黑素细胞激素、可卡因-和苯丙胺-调节的转录体、桃花心木(mahogany)蛋白、肠抑素激动剂、降钙素、降钙素-基因相关肽、蛙皮素、缩胆囊素激动剂(特别是CCK-A激动剂)、促肾上腺皮质释放激素、促皮质素-释放激素类似物、促肾上皮质激素释放激素激动剂、尿皮质醇、生长抑素、生长抑素类似物、生长抑素受体激动剂、脑垂体腺苷酸环化酶激活肽、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、促甲状腺素释放激素、神经降压素、蛙皮降压肽、神经肽Y拮抗剂、类鸦片肽拮抗剂、促生长激素神经肽拮抗剂、黑色素聚集激素拮抗剂、野灰蛋白相关蛋白抑制剂和食欲肽受体拮抗剂。关于单胺重吸收抑制剂，可列举马吲哚或诸如此类；关于5-羟色胺重吸收抑制剂，可列举盐酸右芬氟拉明、芬氟拉明、盐酸西布曲明、马来酸氟伏沙明、盐酸舍曲林或诸如此类；关于5-羟色胺激动剂，可列举inotriptan、(+)-降芬氟拉明或诸如此类；关于去甲肾上腺素重吸收抑制剂，可列举安非他酮、GW-320659或诸如此类；关于去甲肾上腺素释放刺激剂，可列举咯利普兰、YM-992或诸如此类；关于β2-肾上腺素受体激动剂，可列举苯丙胺、右旋苯丙胺、芬特明、苄非他明、甲基苯丙胺、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、苯丙醇胺、氯苄雷司或诸如此类；关于多巴胺激动剂，可列举ER-230、doprexin、甲磺酸溴隐亭或诸如此类；关于大麻素受体拮抗剂，可列举利莫那班或诸如此类；关于γ-氨基丁酸受体拮抗剂，可列举托吡酯或诸如此类；关于H3-组胺拮抗剂，可列举GT-2394或诸如此类；关于来普汀、来普汀类似物或来普汀受体激动剂，可列举LY-355101或诸如此类；关于缩胆囊素激动剂(特别是CCK-A激动剂)，可列举SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、A-71378或诸如此类；和关于神经肽Y拮抗剂，可列举SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814或诸如此类。
关于血管紧张素转化酶抑制剂，可列举卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、盐酸地拉普利、雷米普利、赖诺普利、盐酸咪达普利、盐酸贝那普利、西罗普利一水合物、西拉普利、福辛普利钠、培哚普利、特丁胺、莫维普利钙、盐酸喹那普利、盐酸螺普利、盐酸替莫普利、群多普利、佐芬普利钙、盐酸莫昔普利、伦唑普利或诸如此类。血管紧张素转化酶抑制剂可用于糖尿病并发症或高血压。
关于中性内肽酶抑制剂，可列举奥马曲拉、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511X、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔或诸如此类。中性内肽酶抑制剂可用于糖尿病并发症或高血压。
关于血管紧张素ii受体拮抗剂，可列举坎地沙坦环庚塞、坎地沙坦环庚塞/氢氯噻嗪、氯沙坦钾、甲磺酰依普罗沙坦基、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奥美沙坦、他索沙坦、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701或诸如此类。血管紧张素ii受体拮抗剂可用于糖尿病并发症或高血压。
关于内皮素转化酶抑制剂，可列举CGS-31447、CGS-35066、SM-19712或诸如此类；关于内皮素受体拮抗剂，可列举L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、西他生坦钠、BMS-193884、达卢生坦、TBC-3711、波生坦、替唑生坦钠、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉生坦、BMS-207940或诸如此类。这些药物可用于糖尿病并发症或高血压，且优选用于高血压。
利尿剂，可列举氯噻酮、美托拉宗、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、甲氯噻嗪、吲达帕胺、曲帕胺、美夫西特、阿佐寒米、依他尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、呋塞米、布美他尼、美替克仑、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、氨茶碱、盐酸西氯他宁、LLU-γ、PNU-80873A、异山梨醇、D-甘露醇、D-山梨醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、醋甲唑胺、FR-179544、OPC-31260、利希普坦、盐酸考尼伐坦或诸如此类。利尿药可用于糖尿病并发症、高血压、充血性心力衰竭或水肿，且更优选高血压、充血性心力衰竭或水肿。这些化合物被认为通过增加尿排泄来降低血压或改善水肿。
钙离子拮抗剂，可列举阿雷地平、盐酸依福地平、盐酸尼卡地平、盐酸巴尼地平、盐酸贝尼地平、盐酸马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、普拉地平、盐酸乐卡地平、伊拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、盐酸伐尼地平、来米地平、盐酸地尔硫卓、马来酸克仑硫卓、盐酸维拉帕米、S-维拉帕米、盐酸法舒地尔、盐酸苄普地尔、盐酸戈洛帕米或诸如此类；关于血管舒张剂抗高血压药，可列举吲达帕胺、盐酸托屈嗪、盐酸肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪或诸如此类；关于交感神经阻滞药，可列举盐酸氨磺洛尔、盐酸特拉唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔酒石酸盐、卡维地洛、尼普地洛、盐酸塞利洛尔、奈必洛尔、盐酸倍他洛尔、吲哚洛尔、盐酸特他洛尔、盐酸贝凡洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、盐酸卡替洛尔、比索洛尔半富马酸盐、丙二酸波吲洛尔、尼普地洛、硫酸喷布洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸替利洛尔、纳多洛尔、乌拉地尔、吲哚拉明或诸如此类；关于中枢作用抗高血压药，可列举利舍平或诸如此类；和α2-肾上腺素受体激动剂，可列举盐酸可乐定、甲基多巴、CHF-1035、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、莫索尼定、洛非西定、盐酸他利克索或诸如此类。这些药物可用于高血压。
抗血小板药物，可列举盐酸噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、盐酸沙格雷酯、二盐酸地拉齐普、曲匹地尔、贝前列素钠、阿司匹林或诸如此类。抗血小板药物可用于动脉粥样硬化或充血性心力衰竭。
尿酸合成抑制剂，可列举别嘌醇、奥昔嘌醇或诸如此类；关于排尿酸剂，可列举苯溴马隆、丙磺舒或诸如此类；和关于尿碱化剂，可列举碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠或诸如此类。这些药物可用于高尿酸血症或痛风。
如上所述，本发明化合物可单独使用或与其他医学治疗合并使用来治疗和/或预防各种疾病和病症。更具体地讲，所述疾病和病症代谢性疾病，如糖尿病、包括但不限于I和II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖不耐受、胰岛素耐性、代谢综合征X、高血脂症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、神经变性疾病和其他适应症如中风。
本发明化合物可用各种方法制备。下面列出示例性的通用合成方法，随后描述在实施例中列出的本发明具体化合物的示例性合成。
在下述实例中，如根据合成化学的一般原则所必须的，对敏感或反应基团使用保护基团。根据有机合成的标准方法处理保护基团(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，在保护基团方面的内容通过引用结合到本文中)。使用对本领域技术人员非常显而易见的方法在化合物合成方便的阶段脱除这些基团。这些方法的选择以及反应条件和完成顺序的选择应与式(I)化合物的制备一致。
本领域技术人员将意识到式(I)化合物中是否存在的立体中心。因此，本发明包括所用的立体异构体不仅仅包括消旋化合物还包括各对映异构体。当所需化合物为单一对映体时，这些对映体可通过立体特异性合成得到，通过拆分最终产物或任何常规中间体或通过本领域已知的手性色谱方法。任何合适的本领域已知的方法可用于拆分最终产物、中间体或起始物质。参见，例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander，Stereochemistry of Organic compounds(Wiley-Interscience，1994)，在立体化学方面的内容通过引用结合到本文中。
本发明的新化合物不应受限于文中所述的任何具体合成方法。
实验部分
在以下方法、流程和实施例描述中使用的符号和规则(convention)与当代科学文献，例如the Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry中所用的那些一致。
除非另有说明，否则所用温度以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，否则所有反应在室温下进行。除非另有说明，否则用于式(II)-(XXVIII)中各部分的定义与式(I)中的定义相同，LG表示离去基团如羟基。缩写和定义包括HPLC(高压液相色谱)、LC-MS(液相色谱-质谱)、NMR(核磁共振)、NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)、HATU(六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)、TBTU(四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓)；HOBT(1-羟基苯并三唑)；TFA(三氟乙酸)；DMF(二甲基甲酰胺)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲基亚砜)；MeOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；Et3N(三乙胺)；AcOH(乙酸)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；EtOAc(乙酸乙酯)；aq(水溶液)；和m-CPBA(间氯过苯甲酸)；Tr(停留时间)；DAST(三氟(二乙基氨基)硫)；BOC2O(二碳酸二叔丁酯)。
用Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器或General Electric QE-300记录1H-NMR谱。化学位移以ppm(百万分之一单位)表达。偶合常数单位为赫兹(Hz)。分裂图案描述明显的多重峰特性，并称为s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。
在Micromass Platform或ZMD质谱仪(得自Micromass Ltd.，Altricham，UK)上使用大气压化学电离(Atmospheric ChemicalIonization)(APCI)或电喷雾电离(Electrospray Ionization)(ESI)得到质谱。
使用EmrysTM Optimizer/SmithSynthesizer(得自Biotage)使用本领域已知的标准方法进行微波反应。
使用Vibrational Circular Dichroism(VCD)光谱法测定手性对映异构纯亚砜的绝对立体化学，该光谱法为一种能可靠地指定绝对立体化学的光谱技术(Freedman等，Chirality，2003，15：743-758)。实验VCD谱图使用装有双光弹性调制器(PEM)的BioTools Chiral IRTM VCD光谱仪并在中红外区域(2000-800cm-1)以4cm-1的分辨率操作得到。
绝对构型通过比较实验VCD谱图在954cm-1处的强VCD谱带的符号(+/-)与参考谱图的相应谱带的符号来指定。VCD谱带的符号(+/-)被认为是芳族甲基亚磺酰基的绝对构型的高诊断性信号。(Stephens，P.J.等J.Org.Chem.，2001，66，3671)。
合成流程
流程1
Figure G2007800509664D00351
反应物和条件：a)Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2、Na2CO3、DME、加热；b)Ph3P、DIAD、THF；或K2CO3、DMF、加热。
基于联芳基的化合物可通过以下通用合成流程1制备。在条件a)下在取代的芳基硼酸(II)和适合取代的芳基溴或杂芳基卤化物(溴化物或氯化物)之间发生Suzuki偶合反应，可得到化合物(VI)。关于Suzuki反应条件，参见N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organometallic Chem.1999，576，147-168；和A.Suzuki，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions(金属催化的交联偶合反应)，F.Diederich和P.J.Stang.编著；Wiley-VCH：New York，1998，49-97。式(VI)化合物也可通过类似的Suzuki偶合反应在条件a)下式(IV)化合物与式(V)化合物的反应制得。
当Q为-O-时，化合物(VI)可与中间体(VII)反应，其中LG为HO-，反应在Mitsunobu反应条件b)下进行，得到式(I)化合物，参见Mitsunobu，Synthesis，1981，1，关于Mitsunobu反应的综述参见D.L.Hughes Organic Reactions 42，335。在碱(如K2CO3)存在下在DMF中用式(VII)中间体(其中LG-为甲磺酰基)在条件b)下处理化合物(VI)，可得到化合物(I)。关于由其相应的醇形成甲磺酸酯(VII)参见R.K.Crossland和K.L.Servis，J.Org.Chem.，1970，35，3195-3196。关于甲磺酸酯置换的反应条件，参见P.J.Gilligan等，J.Med.Chem.，1992，35，4344-4361。
流程2
Figure G2007800509664D00361
反应物和条件：a)Ph3P、DIAD、THF；或K2CO3、DMF、加热；b)Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2、Na2CO3、DME、加热；c)(i)nBuLi、-78℃；(ii)B(O-iPr)3；(iii)HCl。
制备式(I)化合物的另一备选的合成途径见流程2。化合物(VIII)可使用Mitsunobu反应条件a)由式(III)化合物和醇(VII)(其中LG-为HO-)制备，或在适合的碱如K2CO3存在下由式(III)化合物和甲磺酸酯(VII)(其中LG-为甲磺酰基)制备。式(VIII)化合物与硼酸(II)的Suzuki偶合可提供式(I)化合物，反应条件参照流程1中所总结的b)。或者，可将溴化物(VIII)在条件c)下转化为硼酸(IX)，随后硼酸(IX)可在Suzuki偶合条件b)下与溴化物(IV)偶合，得到式(I)化合物。关于由溴化物形成硼酸，参见Yuichi Kobayashi等，Eur.J.Org.Chem.，2000，3825-3834和Weijie Li等，J.Org.Chem.，2002，67，5394-5397。
流程3
Figure G2007800509664D00371
反应物和条件：a)CuI、L-脯氨酸、NaOH、R7SO2Na、DMSO、110℃或CuI、NaOH、R7SO2Na、DMSO、120℃；b)Oxone
Figure G2007800509664D00372
丙酮(含或不含MeOH)、水；c)30％H2O2、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。
可使用含砜前体如流程1或流程2中的式(II)或(IV)化合物在环“A”上R1定义中引入砜。此外，按照流程3，可通过如条件a)所述在CuI存在下用取代的亚磺酸钠盐磺化化合物(X)得到含砜化合物(XII)，关于芳基或烷基卤化物转化为相应的砜参见W.Zhu和D.Ma.，J.Org.Chem.，2005，70，2696-2700和K.R.Campos等，J.Org.Chem.，2005，70，268-274。其次，用Oxone
Figure G2007800509664D00373
氧化硫化物(XI)，也得到化合物(XII)，反应条件概述于b)，参见I.K.Khanna等，J.Med.Chem.，1997，40，1619-1633。也可按照概述于c)的条件在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇中用氧化剂如30％的H2O2水溶液处理化合物(XI)，得到外消旋砜(XIII)，参见K.S.Ravikumar等，Eur.J.Org.Chem.，1998，2937-2940。可使用手性HPLC方法分离外消旋砜，得到纯的或富集的(R和S)对映异构体。
在流程3中，Y为-H或-C(R3R4)-环C-R6，从而(XII)和(XIII)分别为(VI)和(I)类型。
流程4
Figure G2007800509664D00381
反应物和条件：a)H2NOH、H2O、EtOH、回流；b)(i)NaHCO3、H2O、CH2Cl2、0℃；(ii)CNBr、CH2Cl2、0℃至室温；c)(i)1N ZnCl2的乙醚溶液、EtOAc、室温；(ii)浓HCl、EtOH、回流。
可按照流程4制备中间体(XVIII)。将烷基腈(XIV)(其中Ra为烷基或环烷基)与羟胺在乙醇和水中回流，得到N-羟基烷基亚氨代甲酰胺(XV)。用溴化腈处理4-羟甲基哌啶(XVI)，得到N-氰基哌啶(XVII)。在ZnCl2存在下式(XV)化合物与式(XVII)化合物的偶合反应在经过酸后处理后将导致N-噁二唑4-羟甲基哌啶(XVIII)的形成，其可随后用作流程1和流程2中的式(VII)化合物。关于反应条件，参见R.M.Jones等，WO 2005/121121A2。
流程5
Figure G2007800509664D00391
反应物和条件：a)TFA、CH2Cl2或HCl、二噁烷；b)RSC(＝O)Cl、碱、CH2Cl2；或ROCOCl、碱、CH2Cl2；或RCOCl、Et3N、CHCl3；或RSO2Cl、Et3N、CH2Cl2；或ArCH2X、碱、CH3CN、微波120℃以产生R6为-C(O)OR10、-C(O)R10、-S(O)2R10或-CH2Ar的化合物；c)R-N＝C＝X(X为O或S)、溶剂以产生R6为-C(O)NHR10或-C(S)NHR10的化合物；d)α-卤代杂芳基化合物、碱、加热以产生R6为-Ar基团的化合物；e)(i)CNBr、Et3N、CH2Cl2；(ii)H2NOH-HCl、EtOH、回流；(iii)RCO2H、TBTU、HOBT、DIPEA、室温至110℃或二氯亚甲基二甲基氯化铵(phosgene iminium chloride)、Et3N、二氯乙烷、85℃以产生R6为噁二唑的化合物；f)或ArCHO、氰基硼氢化物树脂、催化性HOAc、CH2Cl2以产生R6为-CH2Ar基团的化合物。
式(XX)的R6处的各种基团可通过涉及以下步骤的顺序引入：按照a)中概述的条件用TFA或HCl将适当的保护基(例如化合物(XIX)中的Boc基团)脱保护。一旦脱保护，可随后与各种亲电试剂反应，包括但不限于条件b)中所述的苄基卤化物或类苄基卤化物、氯甲酸酯、酰氯和磺酰氯，条件c)中所述的异氰酸酯和异硫氰酸酯，以及条件d)中所述的α-卤代杂芳基化合物。与亲电试剂的反应可在适合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或DMSO中在本领域技术人员公知的条件下进行。
脱保护的式(XIX)化合物也可与溴化氰反应，得到相应的氰基胺衍生物，该氰基胺衍生物继而可按照e)中概述的条件转化为杂环，包括但不限于噁二唑。关于3-氨基-1，2，4-噁二唑的合成参见R.Cadilla等，WO2003/74495A1。关于3，5-二氨基-1，2，4-噁二唑的合成参见E.Cohnen和B.Armah、US4446142A1。关于四唑合成的综述参见R.J.Herr，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3379-3393。关于四唑合成的综述参见G.Bohnart等人的WO2007/087443A2。
或者，化合物(XX)(其中R6为ArCH2-)可使用氰基硼氢化物树脂/AcOH还原胺化方案采用f)中概述的条件由脱保护的(XIX)和芳基酸酐制得。
流程6
Figure G2007800509664D00401
反应物和条件：a)Cl3CC(O)Cl[或(Cl3CCO)2O]、吡啶、CH2Cl2、-15℃；b)R3MgBr/乙醚或THF CH2Cl2、-78至0℃；c)(XXI)、MeOH、室温；d)当Rb＝CBz时：H2、Pd/C、EtOH。
中间体(XXIII)和(XXIV)可按照流程6进行。用三氯乙酰氯或其相关的酸酐在低温下在吡啶和二氯甲烷中处理N-羟基烷基亚氨代甲酰胺(XV)，得到中间体(XXI)。往酸酐(XXII)中加入烷基格氏试剂，得到外消旋体形式的仲醇。当Rb＝H时，在室温下将式(XXIII)化合物与中间体(XXI)在甲醇中偶合，得到式(XXIV)化合物。式(XXIII)的NH衍生物的制备可通过采用氢解条件(氢、Pd/C、溶剂)除去Rb基团来完成，条件是其是适合的保护基(P)如苄基氨基甲酸酯基(CBz)。
流程7
Figure G2007800509664D00411
反应物和条件：a)[N-[(1R，2R)-2-(氨基-N)-1，2-二苯基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰氨基(sulfonamidato)-N]氯[(1，2，3，4，5，6-n)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]合钌、Et3N、HCO2H、室温；b)PtO2、H2、HOAc、MeOH、RT；c)(i)当R6＝C(O)O-i-Pr时：ClC(O)O-i-Pr、K2CO3、H2O、0℃；(ii)(XXI)、MeOH、K2CO3、RT。
(XXVIII)型的对映异构体富集或对映异构体纯的中间体可按照流程7的方法制备。4-乙酰基吡啶可用钌催化剂(参见Uematsu，N.；Fujii，A.；Hashiguchi，S.；Ikariya，T.；Noyori，R；J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)和TEA以及甲酸对映异构体选择性还原，以得到仲醇(XXVI)。吡啶环的还原可用过渡金属催化剂(例如氧化钯(PtO2))在甲醇和乙酸中在氢气气氛下进行。NH向适当基团(例如氨基甲酸酯)的转化可用氯甲酸烷基酯在二氯甲烷中在碱存在下进行，或者按照类似于流程6中描述的顺序用杂环进行。
更通用的中间体(除甲基芳基酮之外的酮，如乙酮)的对映异构体选择性还原可通过本领域技术人员公知的方法完成，使用的方法描述于但不限于以下文献：不对称还原综述；参见：Ohkuma，Takeshi；Noyori，Ryoji.“Hydrogenation of carbonyl groups(羰基的氢化)，”Comprehensive Asymmetric Catalysis，Supplement 2004，1，1-41；和Noyori，Ryoji；Hashiguchi，Shohei.“Asymmetric Transfer HydrogenationCatalyzed by Chiral Ruthenium Complexes(手性钌络合物催化的不对称转移氢化)，”Accounts of Chemical Research 1997，30(2)，97-102；Okana，K.；Murata，K.；Ikariya，T，“Stereoselective synthesis of opticallyactive pyridyl alcohols via asymmetric transfer hydrogenation of pyridylketones(通过吡啶基酮的不对称转移氢化立体选择性合成任选具有活性的吡啶基醇)，”Tetrahedron Lett.2000，41，9277；Noyori，R；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis(有机合成中的不对称催化)；John Wiley & Sons：New York，1994第2章。
流程8
Figure G2007800509664D00421
反应物和条件：a)Ph3P、DIAD、THF；或K2CO3、DMF、加热。
(I)型化合物的对映异构体富集或对映异构体纯的基于联芳基的化合物可通过以下通用合成流程8制备。如前所述，当Q为-O-时，化合物(VI)可与中间体(VII)(其中LG为HO-)在Mitsunobu反应条件下在条件a)下反应，得到式(I)化合物，参见Mitsunobu，Synthesis，1981，1，且关于Mitsunobu反应的综述参见D.L.Hughes Organic Reactions42，335。在碱(如K2CO3)存在下在DMF中用式(VII)中间体(其中LG-为甲磺酰基)处理化合物(VI)，也可得到化合物(I)。在两种条件(LG＝OH或OMs)下该顺序以立构碳上的立体化学倒转的方式进行。
式(I)化合物也可以对映异构体富集的方式通过外消旋体或对映异构体富集物质的手性分离来制备，但所使用的方法不限于制备手性SFC技术。关于其评述，参见：Christopher Welch等人，LCGC NorthAmerica January 2005，23(1)，16-29。
除了上述通用合成方法以及本领域公知的对其进行的标准改进方法之外，式(I)化合物还可通过使式(I)的另一化合物例如通过在各种R1、R3、R4、R5、R6和R7基团之间转化来得到。例如，参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations(高等有机转化：官能团制备指南)，VCH出版社：纽约，1990。
上文和实施例中所述的新中间体也在本发明的范围内。
提出以下具体实施例用于说明而不能解释为对本发明的范围的限制。
实施例1：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00431
步骤1：将[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.69g，3.40mmol)加到4-溴苯酚(0.5g，2.83mmol)在DME(25ml)中的溶液中，随后加入2MNa2CO3(25ml)和Pd(PPh3)4(0.17g，0.14mmol)。反应混合物在90℃下加热3小时，随后冷却至周围温度，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为灰白色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为50％EtOAc/己烷，得到0.45g(64％)的4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚，为白色固体。或者，4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚由4-溴苯基甲基砜(2g，8.5mmol)、(4-羟基苯基)硼酸(1.76g，12.75mmol)、2M Na2CO3(100ml)和Pd(PPh3)4(0.1g，0.08mmol)在DME(100ml)中以类似于上述条件的方法制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz)，4.92(s，1H)，3.08(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 249(M+H).
步骤2：将4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.15g，0.60mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.14g，0.60mmol)和Ph3P(0.16g，0.66mmol)在THF(4ml)中的溶液冷却到-20℃。滴加在THF(1ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.13g，94％，0.60mmol)。将反应混合物在-20℃至0℃下保持3小时，随后让其温热至周围温度，在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为黄色油状物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为40％EtOAc/己烷，得到0.20g(74％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.97(d，2H，J＝7.6Hz)，7.83(d，2H，J＝7.3Hz)，7.64(d，2H，J＝7.6Hz)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，4.15-4.05(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.4Hz)，3.13(s，3H)，2.90-2.70(bs，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 446(M+H).
实施例2：5-乙基-2-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]嘧啶
Figure G2007800509664D00441
步骤1：将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例1，87mg，0.20mmol)溶解于1，4-二噁烷(4ml)。加入乙醚(3ml)，随后加入4M HCl/1，4-二噁烷(3ml)和2M HCl/乙醚(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(15ml)，过滤收集白色固体并用乙醚洗涤，得到71mg(95％)的4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.98(d，2H，J＝8.5Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，3.97(d，2H，J＝5.8Hz)，3.50-3.40(m，2H)，3.13(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.25-2.05(m，3H)，1.70-1.55(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 346(M+H).
步骤2：将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(70mg，0.18mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(30μL，0.24mmol)和二异丙基乙基胺(0.10ml，0.55mmol)在NMP(3ml)中的混合物在80℃下加热过夜。加入更多的2-氯-5-乙基嘧啶(0.1ml)后，反应混合物在80℃下加热4小时。将混合物冷却到周围温度，用稀释EtOAc，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为棕色油状物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为50％EtOAc/己烷，随后与含1％MeOH的热己烷研磨，得到28mg(34％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(bs，2H)，7.96(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.85-4.70(m，2H)，3.88(d，2H，J＝6.3Hz)，3.08(s，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.5Hz)；LRMS(ESI)，m/z 452(M+H).
实施例3：2-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]-4-(三氟甲基)嘧啶·三氟乙酸盐
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)加到2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.03g，0.14mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中，随后加入二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)。将反应混合物搅拌过夜。随后真空浓缩混合物并通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(8mg，10％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，1H，J＝5.0Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，2H，J＝8.9Hz)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，6.73(d，1H，J＝4.8Hz)，4.92-4.85(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.4Hz)，3.08(s，3H)，3.02-2.93(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 492(M+H).
实施例4：2-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]-5-丙基嘧啶·三氟乙酸盐
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)加到2-氯-5-丙基嘧啶(0.03g，0.14mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中，随后加入二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)。将反应混合物搅拌过夜。随后真空浓缩反应混合物并通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(18mg，20％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(bs，2H)，7.97(d，2H，J＝6.7Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，4.86-4.79(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，3.08(s，3H)，3.04-2.94(m，2H)，2.42(t，2H，J＝7.8Hz)，2.20-2.08(m，1H)，2.03-1.98(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 466(M+H).
实施例5：5-氟-2-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]嘧啶·三氟乙酸盐
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)加到2-氯-5-氟嘧啶(0.02g，0.14mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中，随后加入二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)。使用微波加热将反应混合物加热至120℃并保持20分钟。随后真空浓缩反应混合物并通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(5mg，7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23-8.22(m，2H)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，4.79-4.73(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.2Hz)，3.08(s，3H)，3.00-2.98(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.63-1.53(m，3H)；LRMS(ESI)，m/z 442(M+H).
实施例6：3-氯-6-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]哒嗪·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00472
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.1g，0.29mmol)加到3，6-二氯哒嗪(0.04g，0.29mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中，随后加入二异丙基乙基胺(0.04g，0.29mmol)。使用微波加热将反应混合物在160℃下加热40分钟，随后通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(3mg，15％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(d，1H，J＝9.4Hz)，7.21(d，1H，J＝10.5Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.51-4.41(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.3Hz)，3.28-3.19(m，2H)，3.08(s，3H)，2.28-2.16(m，1H)，2.12-2.05(m，2H)，1.69-1.41(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 458(M+H).
实施例7：4-氯-6-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]嘧啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00481
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.1g，0.29mmol)加到4，6-二氯嘧啶(0.04g，0.29mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中，随后加入二异丙基乙基胺(0.02g，0.14mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(3mg，12％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，6.56(s，1H)，4.55-4.44(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.1Hz)，3.08(s，3H)，3.05-3.00(m，2H)，2.27-2.15(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)，1.48-1.37(m，2H)；LRMS(ESl)，m/z 458(M+H).
实施例8：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
将二异丙基乙基胺(0.23ml，1.30mmol)加到4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.165g，0.43mmol)在CH2Cl2(10ml)中的悬浮液中。用冰浴将混合物冷却到0℃，随后滴加氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.48ml，0.48mmol)。让反应混合物温热至周围温度，搅拌1.5小时，随后用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为45-50％EtOAc/己烷，得到0.152g(82％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.97(d，2H，J＝8.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，4.90-4.80(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.1Hz)，3.13(s，3H)，2.95-2.75(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 432(M+H).
实施例9：4-({[4′-(甲硫基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00501
步骤1：在0℃下经20分钟将氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，43.4ml，43.4mmol)滴加到4-哌啶甲醇(5g，43.4mmol)和三乙基胺(12.1ml，86.8mmol)在CH2Cl2(150ml)中的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。用水并随后用盐水洗涤混合物。分离有机层并经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到7.76g(89％)的4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为澄清油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.93-4.78(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.47(d，2H，J＝6.2Hz)，2.75-2.65(m，2H)，1.75-1.56(m，3H)，1.21(d，6H，J＝6.2Hz)，1.17-1.06(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 202(M+H).
步骤2：在-20℃下将在THF(15ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(9.1ml，46.27mmol)滴加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(7.76g，38.56mmol)、4-溴苯酚(6.67g，38.56mmol)和Ph3P(13.15g，50.12mmol)在THF(85ml)中的溶液中。让反应混合物温热至周围温度并在周围温度下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物在硅胶柱上使用0-25％EtOAc/己烷层析纯化，得到粗产物。将粗产物置于Et2O(250ml)中并用1NNaOH(水溶液)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到7.5g(55％)的4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，2H，J＝8.9Hz)，6.75(d，2H，J＝8.9Hz)，4.96-4.83(m，1H)，4.24-4.14(m，2H)，3.75(d，2H，J＝6.4Hz)，2.81-2.71(m，2H)，2.02-1.87(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.33-1.13(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 356/358(M+H).
步骤3：[4-(甲硫基)苯基]硼酸(16.8mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(36mg，0.10mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到周围温度，转移到1mLVarian Chem Elut柱，用EtOAc洗脱，浓缩滤液。粗产物用含0.1％甲酸作为改进剂的MeOH∶H2O(20∶80-100∶0)进行梯度洗脱，得到标题化合物(7.4mg，12％)。LRMS(ESI)，m/z 422(M+Na)。
实施例10：4-({[4′-(三氟甲基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00511
标题化合物(2.2mg，5％)用以下化合物制备：[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(19mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 444(M+Na)。
实施例11：4-[({4′-[(乙氧基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00512
标题化合物(2.4mg，6％)用以下化合物制备：{4-[(乙氧基)羰基]苯基}硼酸(19.4mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 448(M+Na)。
实施例12：4-[({4′-[(1-甲基乙基)硫基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00521
标题化合物(7.1mg，17％)用以下化合物制备：{4-[(1-甲基乙基)硫基]苯基}硼酸(19.6mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 450(M+Na)。
实施例13：(±)-4-({[4′-(甲基亚磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00522
标题化合物(6.6mg，16％)用以下化合物制备：(±)-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]硼酸(18.4mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 416(M+H)。
实施例14：4-{[(4′-{[(苯基甲基)氨基]羰基}-4-联苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00531
标题化合物(7.1mg，15％)用以下化合物制备：(4-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)硼酸(25.5mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 487(M+H)。
实施例15：4-({[4′-(乙基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00532
标题化合物(8.9mg，20％)用以下化合物制备：[4-(乙基磺酰基)苯基]硼酸(21.4mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 446(M+H)。
实施例16：4-({[4′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00541
标题化合物(8.6mg，19％)用以下化合物制备：[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]硼酸(21.9mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 451(M+H)。
实施例17：4-[({4′-[(苯基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00542
标题化合物(7.4mg，16％)用以下化合物制备：{4-[(苯基氨基)羰基]苯基}硼酸(24.1mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 495(M+Na)。
实施例18：4-({[4′-(苯基羰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00551
标题化合物(3.0mg，7％)用以下化合物制备：[4-(苯基羰基)苯基]硼酸(22.6mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 480(M+Na)。
实施例19：4-({[4′-(羟甲基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00552
标题化合物(1.6mg，4％)用以下化合物制备：[4-(羟甲基)苯基]硼酸(15.2mg，0.1mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例9，步骤2，36mg，0.10mmol)，制备方法类似于实施例9，步骤3。LRMS(ESI)，m/z 406(M+Na)。
实施例20：1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶
步骤1：在0℃下将4-哌啶甲醇(10g，86.8mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液滴加到NaHCO3(14.6g，173.6mmol)在水(10ml)中的浆状物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在0℃下加入溴化氰(3.0M的CH2Cl2溶液，32ml，95.5mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后让其温热至周围温度，搅拌过夜。分离水层，用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用层析纯化，洗脱液为0-100％EtOAc/己烷，得到7.88g(65％)的4-(羟甲基)-1-哌啶甲腈，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.52(d，2H，J＝6.4Hz)，3.50-3.40(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，1.77(m，2H)，1.68-1.54(m，1H)1.44-1.29(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z141(M+H).
步骤2：将2-甲基丙腈(10ml，110mmol)、50％羟胺/水(30ml，440mmol)和乙醇(50ml)的混合物搅拌回流3小时，随后冷却至周围温度，浓缩，得到N-羟基-2-甲基亚氨代丙酰胺(11.05g，98％)，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，5.21(s，2H)，2.31-2.11(m，1H)，1.02(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 103(M+H).
步骤3：在周围温度下经15分钟将1N ZnCl2在Et2O(60.7ml，60.7mmol)中的溶液滴加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲腈(7.09g，50.6mmol)和N-羟基-2-甲基亚氨代丙酰胺(6.2g，60.7mmol)在EtOAc(150ml)中的溶液中。反应混合物在周围温度下搁置15分钟，倾析，与Et2O研磨，得到白色固体。该固体在浓盐酸溶液(15ml)和乙醇(30ml)中加热1小时。真空除去乙醇，在得到的残余物中加入水(150ml)。用Na2CO3中和混合物，用CH2Cl2萃取。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-100％EtOAc/己烷层析纯化，得到4.44g(39％)的{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.20-4.10(m，2H)，3.51(d，2H，J＝6.4Hz)，3.07-2.97(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.76-1.62(m，1H)，1.36-1.19(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 226(M+H).
步骤4：在周围温度下将在THF(1ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.102ml，0.52mmol)滴加到4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(制备方法见实施例1，步骤1，100mg，0.40mmol)、{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，91mg，0.40mmol)和Ph3P(126mg，0.48mmol)在THF(5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，粗产物通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到31mg(17％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，4.26-4.16(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，3.22-3.03(m，5H)，2.96-2.85(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 456(M+H).
实施例21：1-[3-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶
Figure G2007800509664D00571
步骤1：在周围温度下将1N ZnCl2在Et2O(8.2ml，8.2mmol)中的溶液经15分钟滴加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲腈(实施例20，步骤1，955mg，6.8mmol)、N-羟基-3-甲基亚氨代丁酰胺(950mg，8.2mmol)在EtOAc(25ml)中的溶液中。反应混合物在周围温度下搁置15分钟。过滤得到的沉淀，用Et2O洗涤，风干，得到白色固体。将该固体在浓HCl溶液(2.5ml)和乙醇(5ml)中加热1小时。将混合物浓缩，在得到的残余物中加入水(25ml)，用Na2CO3中和，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到485mg(30％)的1-[3-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22-4.12(m，2H)，3.53(d，2H，J＝6.4Hz)，3.11-3.01(m，2H)，2.39(d，2H，J＝7.2Hz)，2.13-2.00(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.79-1.66(m，1H)，1.39-1.23(m，2H)，0.96(d，2H，J＝6.7Hz)；LRMS(ESI)，m/z 240(M+H).
步骤2：白色固体状的4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(334mg，42％)用以下化合物制备：在THF(10ml)中的1-[3-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(485mg，2.03mmol)、4-溴苯酚(351mg，2.03mmol)和Ph3P(640mg，2.44mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.52ml，2.64mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，2H，J＝9.1Hz)，6.76(d，2H，J＝9.1Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.79(d，2H，J＝6.4Hz)，3.15-3.05(m，2H)，2.41(d，2H，J＝7.0Hz)，2.14-1.99(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.51-1.33(m，2H)，0.97(d，6H，J＝6.7Hz)；LRMS(ESI)，m/z 394/396(M+H).
步骤3：将[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(170mg，0.85mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(2-甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(334mg，0.85mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2M Na2CO3(5ml)和DME(5ml)的混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却到周围温度，将有机相分层，随后浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(25∶75-100∶0)进行梯度洗脱，得到121mg(30％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.2Hz)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.2Hz)，3.20-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，2.43(d，2H，J＝7.0Hz)，2.17-2.02(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.59-1.37(m，2H)，0.97(d，6H，J＝6.7Hz)；LRMS(ESI)，m/z 470(M+H).
实施例22：1-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶
Figure G2007800509664D00591
标题化合物(8mg，0.2％)用以下化合物制备：N-羟基环丙烷亚氨代甲酰胺(1.28g，12.8mmol)，制备方法类似于实施例20，步骤1-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55(d，2H，J＝8.9Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，4.18(d，2H，J＝13.2Hz)，3.88(d，2H，J＝6.2Hz)，3.17-2.99(m，5H)，2.14-2.02(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.52-1.37(m，2H)，0.95(d，4H，J＝11.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 454(M+H).
实施例23：1-[3-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶
Figure G2007800509664D00592
标题化合物(105mg，3％)用以下化合物制备：N-羟基-2，2-二甲基亚氨代丙酰胺(1ml，9.05mmol)，制备方法类似于实施例20，步骤1-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.22(d，2H，J＝13.2Hz)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，3.21-3.01(m，5H)，2.15-2.03(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.32(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z 470(M+H).
实施例24：1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-[({4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-联苯基}氧基)甲基]哌啶
Figure G2007800509664D00601
步骤1：4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(322mg，42％)用以下化合物制备：在THF(5ml)中的{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，450mg，2.0mmol)、4-溴苯酚(346mg，2.0mmol)和Ph3P(629mg，2.4mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.512ml，2.6mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，2H，J＝9.1Hz)，6.76(d，2H，J＝8.9Hz)，4.28-4.18(m，2H)，3.79(d，2H，J＝6.2Hz)，3，14-3.04(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.10-1.94(m，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 380/382(M+H).
步骤2：白色固体状的1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-[({4′-[(1-甲基乙基)硫基]-4-联苯基}氧基)甲基]哌啶(20mg，5％)用以下化合物制备：{4-[(1-甲基乙基)硫基]苯基}硼酸(167mg，0.85mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(322mg，0.85mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2MNa2CO3(5ml)和DME(5ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57-7.39(m，6H)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，4.28-4.18(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.4Hz)，3.46-3.30(m，1H)，3.20-3.08(m，2H)，2.98-2.85(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.55-1.39(m，2H)，1.36-1.24(m，12H)；LRMS(ESI)，m/z 452(M+H).
步骤3：将1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-[({4′-[(1-甲基乙基)硫基]-4-联苯基}氧基)甲基]哌啶(20mg，0.04mmol)和m-CPBA(16mg，77％，0.09mmol)在CH2Cl2(3ml)中的混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在周围温度下搅拌4小时。将混合物浓缩，粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(30∶70-100∶0)进行梯度洗脱，得到10mg(52％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.28-4.18(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，3.29-3.07(m，3H)，2.98-2.83(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.57-1.39(m，2H)，1.32(d，6H，J＝6.9Hz)，1.29(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 484(M+H).
实施例25：N-环丙基-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800509664D00611
白色固体状的标题化合物(9mg，5％)用以下化合物制备：{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}硼酸(41mg，0.2mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基)-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(制备方法见实施例24，步骤1，76mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2MNa2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，2H，J＝8.6Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.26(s，1H)，4.28-4.18(m，2H)，3.88(d，2H，J＝6.2Hz)，3.17-3.07(m，2H)，2.98-2.84(m，2H)，2.13-2.02(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.9Hz)，0.94-0.84(m，2H)，0.67-0.60(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 461(M+H).
实施例26：1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-({[4′-(1-吡咯烷基羰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶
Figure G2007800509664D00621
黄色固体状的标题化合物(4mg，4％)用以下化合物制备：[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]硼酸(44mg，0.2mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(制备方法见实施例24，步骤1，76mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例1，步骤1，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(s，4H)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.26-4.16(m，2H)，3.88(d，2H，J＝6.4Hz)，3.70(t，2H，J＝7.0Hz)，3.52(t，2H，J＝6.6Hz)，3.18-3.08(m，2H)，2.99-2.84(m，1H)，2.15-1.85(m，7H)，1.57-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 475(M+H).
实施例27：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-(苯基甲基)-4-联苯甲酰胺
Figure G2007800509664D00631
标题化合物(2mg，2％)用以下化合物制备：(4-{[(苯基甲基)氨基]羰基}苯基)硼酸(51mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(制备方法见实施例24，步骤1，76mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz)，7.39-7.28(m，5H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.41(t，1H，J＝5.7Hz)，4.68(d，2H，J＝5.5Hz)，4.26-4.16(m，2H)，3.88(d，2H，J＝6.4Hz)，3.18-3.06(m，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.13-2.01(m，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 511(M+H).
实施例28：1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶
Figure G2007800509664D00632
步骤1：[1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶基]甲醇(143mg，13％)用以下化合物制备：1N ZnCl2的乙醚溶液(6.8ml，6.8mmol)、4-(羟甲基)-1-哌啶甲腈(制备方法见实施例20，步骤1，0.79g，5.6mmol)和N-羟基乙脒(0.5g，6.8mmol)在EtOAc(10ml)中的溶液和随后的在EtOH(2ml)中的浓HCl(2ml)，制备方法类似于实施例20，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22-4.10(m，2H)，3.54(d，2H，J＝6.4Hz)，3.11-3.01(m，2H)，2.21(s，3H)，1.89-1.79(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.41-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z198(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(43mg，21％)用以下化合物制备：在THF(5ml)中的4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(制备方法见实施例1，步骤1，120mg，0.48mmol)、[1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶基]甲醇(143mg，0.73mmol)和Ph3P(191mg，0.73mmol)以及随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.144ml，0.73mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，3.22-3.08(m，2H)，3.08(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04-1.94(m，2H)，1.55-1.42(m，3H)；LRMS(ESI)，m/z 428(M+H).
实施例29：4-[({4′-[(乙基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00641
棕褐色固体状的标题化合物(11mg，26％)用以下化合物制备：{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}硼酸(19mg，0.1mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，36mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.01mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.09(t，1H，J＝5.4Hz)，4.98-4.84(m，1H)，4.20(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.61-3.41(m，2H)，2.87-2.71(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.32-1.13(m，11H)；LRMS(ESI)，m/z 425(M+H).
实施例30：4-[({4′-[(二甲基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00651
白色固体状的标题化合物(29mg，27％)用以下化合物制备：{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}硼酸(39mg，0.2mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.42(m，6H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.98-4.81(m，1H)，4.20(bs，2H)，3.84(d，2H，J＝6.4Hz)，3.13(s，3H)，3.04(s，3H)，2.84-2.74(m，2H)，2.08-1.92(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.37-1.14(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 425(M+H).
实施例31：4-({[4′-(氨基羰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00661
标题化合物(15mg，15％)用以下化合物制备：[4-(氨基羰基)苯基]硼酸(33mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.09(s，2H)，4.99-4.86(m，1H)，4.28-4.14(m，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.34-1.18(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z419(M+Na).
实施例32：4-[({4′-[(二乙基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00662
标题化合物(39mg，34％)用以下化合物制备：{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}硼酸(44mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.97-4.86(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.84(d，2H，J＝6.4Hz)，3.56(bs，2H)，3.32(bs，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.38-1.06(m，14H)；LRMS(ESI)，m/z 453(M+H).
实施例33：4-({[4′-(4-吗啉基羰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00671
标题化合物(37mg，32％)用以下化合物制备：[4-(4-吗啉基羰基)苯基]硼酸(47mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(m，2H)7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.97-4.86(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.2Hz)，3.72(bs，6H)，3.53(bs，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ESI)，m/z 467(M+H).
实施例34：4-[({4′-[(丁基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00672
标题化合物(26mg，23％)用以下化合物制备：{4-[(丁基氨基)羰基]苯基}硼酸(44mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.11(t，1H，J＝5.7Hz)，5.01-4.83(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.53-3.39(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.2Hz)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 453(M+H).
实施例35：4-[({4′-[(环丙基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
标题化合物(13mg，12％)用以下化合物制备：{4-[(环丙基氨基)羰基]苯基}硼酸(41mg，0.2mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.24(s，1H)，4.97-4.84(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.84(d，2H，J＝6.4Hz)，2.96-2.86(m，1H)，2.83-2.73(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.4Hz)，0.93-0.84(m，2H)，0.66-0.60(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 437(M+H).
实施例36：4-[({4′-[(环戊基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00691
标题化合物(14mg，12％)用以下化合物制备：{4-[(环戊基氨基)羰基]苯基}硼酸(47mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.04(d，1H，J＝7.4Hz)，4.97-4.86(m，1H)，4.48-4.37(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，2.83-2.73(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.78-1.62(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 465(M+H).
实施例37：4-{[(4′-{[(2-甲基丙基)氨基]羰基}-4-联苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00692
标题化合物(21mg，19％)用以下化合物制备：(4-{[(2-甲基丙基)氨基]羰基}苯基)硼酸(44mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz)，6.17(t，1H，J＝5.8Hz)，4.97-4.84(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.34-3.27(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.2Hz)，0.99(d，6H，J＝6.7Hz)；LRMS(ESI)，m/z 453(M+H).
实施例38：4-{[(4′-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-4-联苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00701
步骤1：4′-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-4-联苯甲酸用以下化合物制备：4-(二羟基甲硼烷基)苯甲酸(466mg，2.81mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，1g，2.81mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)、2M Na2CO3(3ml)和DME(3ml)，在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，加入MeOH，将得到的沉淀滤除。浓缩滤液，通过硅胶柱用0-5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，随后用MeOH重结晶，得到100mg(9％)的4′-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-4-联苯甲酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.58(d，2H，J＝8.9Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，4.97-4.87(m，1H)，4.27-4.17(m，2H)，3.86(d，2H，J＝6.4Hz)，2.84-2.74(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 398(M+H).
步骤2：将4′-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-4-联苯甲酸(73mg，0.18mmol)和亚硫酰氯(1ml)在CH2Cl2(3ml)中的混合物加热回流2小时，随后浓缩。在得到的粗产物中加入CH2Cl2(3ml)，随后加入2-氨基乙醇(0.054ml，0.09mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。将混合物周围温度下搅拌1小时，随后浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)进行梯度洗脱，得到50mg(50％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz)，5.04-4.81(m，1H)，4.21(bs，2H)，3.89-3.81(m，4H)，3.71-3.60(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 441(M+H).
实施例39：4-[({4′-[(甲基磺酰基)氨基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00711
棕褐色固体状的标题化合物(11mg，25％)用以下化合物制备：{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}硼酸(22mg，0.1mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，36mg，0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(25mg，0.04mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.45(m，4H)，7.30-7.20(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.6Hz)，6.38(s，1H)，4.99-4.83(m，1H)，3.84(d，2H，J＝6.4Hz)，3.03(s，3H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.37-1.18(m，10H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例40：N，N-二甲基-3-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-5-胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00721
步骤1：在周围温度下将溴化氰(3.0M的CH2Cl2溶液，0.1ml，0.3mmol)滴加到4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，100mg，0.3mmol)和三乙胺(0.083ml，0.6mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物中。反应混合物在周围温度下搅拌1小时并浓缩。粗产物在硅胶柱上使用0-5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到60mg(54％)的4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲腈，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.58-3.47(m，2H)，3.08(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.53(bs，5H)；LRMS(ESI)，m/z 393(M+Na).
步骤2：将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲腈(60mg，0.16mmol)和盐酸羟胺(11mg，0.16mmol)在乙醇(5ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时，随后冷却到周围温度过夜。将混合物浓缩，粗产物在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到60mg(93％)的N-羟基-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶亚氨代甲酰胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93(m，2H)，7.87(m，2H)，7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，3.91(d，2H，J＝6.0Hz)，3.84-3.74(m，2H)，3.22(s，3H)，3.02-2.96(m，2H)，2.05(bs，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.36-1.22(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 404(M+H).
步骤3：N-羟基-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶亚氨代甲酰胺(60mg，0.15mmol)、二氯亚甲基二甲基氯化铵(phosgeneiminium chloride)(73mg，0.45mmol)和三乙胺(0.105ml，0.75mmol)在二氯乙烷(3ml)中的混合物在85℃下加热过夜。过滤混合物并浓缩。将混合物冷却到周围温度，过滤并浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0.5∶99.5-90∶10)进行梯度洗脱，得到1.9mg(2％)的标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.9Hz)，4.06-3.96(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.4Hz)，3.11-3.07(m，6H)，2.99-2.89(m，2H)，2.38(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，1.96-1.86(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 457(M+H).
实施例41：4-({[4′-(4-吗啉基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00731
白色固体状的标题化合物(10mg，8％)用以下化合物制备：[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]硼酸(54mg，0.2mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.70(m，2H)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.97-4.86(m，1H)，4.22(bs，2H)，3.86(d，2H，J＝6.4Hz)，3.78-3.73(m，4H)，3.07-3.01(m，4H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ESI)，m/z 503(M+H).
实施例42：4-{[(4′-{[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}-4-联苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00741
标题化合物(9.4mg，8％)用以下化合物制备：(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯基)硼酸(49mg，0.2mmol)4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，4.97-4.87(m，1H)，4.28-4.18(m，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.58-3.45(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.37-1.27(m，3H)，1.25(d，6H，J＝6.4Hz)，1.11(d，6H，J＝6.5Hz)；LRMS(ESI)，m/z 475(M+H).
实施例43：4-[({4′-[(4H-1，2，4-三唑-4-基氨基)羰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00751
标题化合物(8mg，7％)用以下化合物制备：{4-[(4H-1，2，4-三唑-4-基氨基)羰基]苯基}硼酸·盐酸盐(54mg，0.2mmol)和4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(s，2H)，8.08(d，2H，J＝7.9Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.57(d，2H，J＝8.6Hz)，6.97(d，2H，J＝8.6Hz)，4.95-4.83(m，1H)，4.20(bs，2H)，3.84(d，2H，J＝6.2Hz)，2.83-2.73(m，2H)，2.48(s，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ESI)，m/z 464(M+H).
实施例44：4-{[(4′-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-4-联苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00752
白色固体状的标题化合物(25mg，26％)用以下化合物制备：
(4-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}苯基)硼酸(49mg，0.2mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤2，71mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(1ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.9Hz)，4.98-4.86(m，2H)，4.21(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.75-3.69(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.37-1.27(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ESI)，m/z 477(M+H).
实施例45：4-[({4′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00761
白色固体状的标题化合物(188mg，60％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(10ml)中的4-[({4′-[(1-甲基乙基)硫基]-4-联苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例12，290mg，0.68mmol)和m-CPBA(259mg，77％，1.5mmol)，制备方法类似于实施例24，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，5.01-4.84(m，1H)，4.22(bs，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.27-3.15(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.08-1.93(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.38-1.15(m，14H)；LRMS(ESI)，m/z 460(M+H).
实施例46：1-[(4-氟苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00771
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)加到4-氟苯甲酰氯(0.02g，0.14mmol)在CH3CN(2ml)中的溶液中，随后加入二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)。反应混合物使用微波在120℃下加热20分钟。随后真空浓缩混合物并通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(40mg，50％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.5Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，7.53(d，2H，J＝8.9Hz)，7.46(dd，2H，Ja＝8.1Hz，Jb＝5.1Hz)，7.14(t，2H，J＝8.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.9Hz)，4.19(s，2H)，3.89(d，2H，J＝5.3Hz)，3.69-3.61(m，2H)，3.08(s，3H)，2.72-2.61(m，2H)，2.13-1.88(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 454(M+H).
实施例47：1-[(4-氯苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00772
白色固体状的标题化合物(33mg，40％)用以下化合物制备：
4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.02g，0.14mmol)、二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)和CH3CN(2ml)，制备方法类似于实施例46。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(s，4H)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz)，4.19(s，2H)，3.91(d，2H，J＝4.8Hz)，3.70-3.62(m，2H)，3.10(s，3H)，2.72-2.61(m，2H)，2.13-1.89(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 470(M+H).
实施例48：1-[(3-氯苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
白色固体状的标题化合物(33mg，40％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、3-氯苯甲酰氯(0.02g，0.14mmol)、二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)和CH3CN(2ml)，制备方法类似于实施例46。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.55(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48-7.40(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，4.18(s，2H)，3.91(d，2H，J＝4.6Hz)，3.70-3.62(m，2H)，3.00(s，3H)，2.72-2.61(m，2H)，2.12-1.94(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 470(M+H).
实施例49：1-[(2-氯苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
白色固体状的标题化合物(28mg，34％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、2-氯苯甲酰氯(0.02g，0.14mmol)、二异丙基乙基胺(0.04g，0.28mmol)和CH3CN(2ml)，制备方法类似于实施例46。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.78-7.76(m，1H)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，7.48-7.40(m，1H)，7.42-7.40(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，4.43(s，2H)，3.90(d，2H，J＝5.7Hz)，3.72-3.63(m，2H)，3.00(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.13-1.91(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 470(M+H).
实施例50：1-[(3-氟苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00791
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)加到3-氟苯甲醛(0.02g，0.14mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中，随后加入大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜。随后过滤反应混合物，真空浓缩并通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)梯度洗脱，得到标题化合物(11mg，14％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.79-7.42(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.7Hz)，7.24-7.16(m，2H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，4.21(s，2H)，3.91(d，2H，J＝2.8Hz)，3.72-3.62(m，2H)，3.01(s，3H)，2.75-2.64(m，2H)，2.14-1.95(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 454(M+H).
实施例51：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶·三氟乙酸盐
白色固体状的标题化合物(5mg，6％)用以下化合物制备：
4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94(d，2H，J＝8.7Hz)，7.90-7.85(m，4H)，7.76-7.68(m，4H)，7.05(d，2H，J＝8.9Hz)，4.40(d，2H，J＝4.6Hz)，3.91(d，2H，J＝5.8Hz)，3.60-3.55(m，1H)，3.47-3.37(m，2H)，3.22(s，3H)，3.07-2.96(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 504(M+H).
实施例52：1-[(2，5-二氟苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00802
白色固体状的标题化合物(20mg，25％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、2，5-二氟苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.5Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，7.36-7.30(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，4.42(s，2H)，3.89(d，2H，J＝5.7Hz)，3.72-3.64(m，2H)，3.08(s，3H)，2.81-2.71(m，3H)，2.14-1.99(m，3H)，1.97-1.85(m，2H)，1.28-1.23(m，1H)；LRMS(ESI)，m/z 472(M+H).
实施例53：1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
白色固体状的标题化合物(20mg，25％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、3，4-二甲基苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(d，2H，J＝8.9Hz)，7.19-7.14(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，4.13(s，2H)，3.88(d，2H，J＝5.3Hz)，3.71-3.62(m，2H)，3.08(s，3H)，2.71-2.60(m，2H)，2.26(s，6H)，2.10-1.87(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 464(M+H).
实施例54：1-{[2-氟-5-(甲氧基)苯基]甲基}-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00812
白色固体状的标题化合物(25mg，30％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、2-氟-5-甲氧基苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(d，2H，J＝8.9Hz)，7.17-7.13(m，1H)，7.05(t，1H，J＝9.1Hz)，6.97-6.92(m，3H)，4.24(s，2H)，3.89(d，2H，J＝5.7Hz)，3.78(s，3H)，3.71-3.64(m，2H)，3.08(s，3H)，2.81-2.70(m，2H)，2.12-1.87(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 484(M+H).
实施例55：1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00821
白色固体状的标题化合物(23mg，28％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-甲氧基苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.9Hz)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)，6.96-6.89(m，4H)，4.14(s，2H)，3.87(d，2H，J＝5.5Hz)，3.82(s，3H)，3.68-3.60(m，2H)，3.08(s，3H)，2.69-2.57(m，2H)，2.09-1.84(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 466(M+H).
实施例56：1-[(2-溴苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
白色固体状的标题化合物(26mg，29％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、2-溴苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.76-7.68(m，3H)，7.64(dd，1H，Ja＝8.0Hz，Jb＝1.2Hz)，7.53(d，2H，J＝8.7Hz)，7.43(m，1H)，7.31(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，4.47(s，2H)，3.88(d，2H，J＝5.8Hz)，3.73-3.62(m，2H)，3.08(s，3H)，2.92-2.82(m，2H)，2.12-2.02(m，3H)，1.97-1.84(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 514/516(M+H).
实施例57：1-[(4-溴苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00832
白色固体状的标题化合物(30mg，34％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-溴苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，4.16(s，2H)，3.88(d，2H，J＝5.5Hz)，3.69-3.59(m，2H)，3.08(s，3H)，2.71-2.61(m，2H)，2.12-1.84(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 514/516(M+H).
实施例58：4-{[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]甲基}苄腈·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00841
白色固体状的标题化合物(25mg，31％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-氰基苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.6Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53(d，2H，J＝8.7Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，4.25(s，2H)，3.88(d，2H，J＝5.5Hz)，3.70-3.61(m，2H)，3.08(s，3H)，2.74-2.64(m，2H)，2.12-1.86(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 461(M+H).
实施例59：1-[(3-甲基苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00842
白色固体状的标题化合物(16mg，20％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、3-甲基苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34-7.16(m，4H)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，4.15(s，2H)，3.88(d，2H，J＝5.1Hz)，3.69-3.59(m，2H)，3.08(s，3H)，2.72-2.60(m，2H)，2.37(s，3H)，2.08-1.86(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 450(M+H).
实施例60：1-[(4-甲基苯基)甲基]-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00851
白色固体状的标题化合物(23mg，30％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-甲基苯甲醛(0.03g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，4.16(s，2H)，3.86(d，2H，J＝5.5Hz)，3.68-3.58(m，2H)，3.08(s，3H)，2.72-2.58(m，2H)，2.37(s，3H)，2.06-1.89(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 450(M+H).
实施例61：1-({4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00861
白色固体状的标题化合物(38mg，45％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲醛(0.02g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，4.62-4.53(m，1H)，4.13(s，2H)，3.88(d，2H，J＝4.2Hz)，3.68-3.58(m，2H)，3.08(s，3H)，2.70-2.58(m，2H)，2.06-1.89(m，5H)，1.84(d，6H，J＝6.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 494(M+H).
实施例62：1-({4-[(1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)-4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D00862
白色固体状的标题化合物(20mg，30％)用以下化合物制备：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)、4-[(1，1-二甲基乙基)氧基]苯甲醛(0.03g，0.14mmol)和CH2Cl2(2ml)以及随后的大孔氰基硼氢化物树脂(2.8mmol)和少量乙酸(0.5ml)，制备方法类似于实施例50。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，4.15(s，2H)，3.88(d，2H，J＝5.3Hz)，3.63(d，2H，J＝11.8Hz)，3.08(s，3H)，2.59-2.29(m，2H)，2.06-1.89(m，5H)，1.36(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z 508(M+H).
实施例63：2-[4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]-6-(三氟甲基)吡啶·三氟乙酸盐
将4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(制备方法见实施例2，步骤1，0.05g，0.14mmol)加到2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(0.01g，0.14mmol)在DMSO(2ml)中的溶液中，随后加入NaO-t-Bu(0.3g，0.3mmol)，以及催化量的Pd(P(o-Tol)3)2Cl2。反应混合物使用微波在200℃下加热10分钟。随后反应混合物通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)进行梯度洗脱，得到标题化合物(3mg，4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60-7.53(m，3H)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，6.94(d，1H，J＝7.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.9Hz)，4.46-4.40(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.3Hz)，3.09(s，3H)，3.00-2.92(m，2H)，2.01-1.95(m，3H)，1.51-1.40(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 491(M+H).
实施例64：4-({[3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00881
步骤1：灰白色固体状的3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.42g，62％)用以下化合物制备：在DME(15ml)中的[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.58g，2.82mmol)、4-溴-2-氟苯酚(0.5g，2.57mmol)、2M Na2CO3(15ml)和Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，7.40-7.30(m，2H)，7.11(t，1H，J＝8.6Hz)，5.22(d，1H，J＝4.1Hz)，3.08(s，3H)；LRMS(APCI)，m/z 267(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.32g，88％)用以下化合物制备：在THF(5ml)中的3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.21g，0.79mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.18g，0.79mmol)和Ph3P(0.21g，0.79mmol)以及随后的在THF(1.5ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.17g，94％，0.79mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.6Hz)，7.40-7.30(m，2H)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.3Hz)，3.08(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 464(M+H).
实施例65：4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00891
步骤1：在N2气氛下往烧瓶中加入CuBr2(1.49g，6.60mmol)、亚硝酸叔丁酯(1.22ml，90％，9.25mmol)和CH3CN(15ml)。该溶液在65℃下加热，经10分钟滴加在CH3CN(15ml)中的2-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺(1.0g，5.29mmol)。滴加完成后，反应混合物在65℃下保持1小时，随后冷却至周围温度，倾入含20％HCl(100ml)的烧瓶中，用乙醚(2x75ml)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为棕色固体。粗产物与热己烷研磨，得到1.10g(82％)的1-溴-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝6.3Hz)，7.70(dd，1H，Ja＝7.5Hz，Jb＝2.0Hz)，7.61(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝2.0Hz)，3.06(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 253/255(M+H).
步骤2：灰白色固体状的2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.34g，65％)由以下化合物制备：在DME(12ml)中的(4-羟基苯基)硼酸(0.30g，2.07mmol)、1-溴-2-氟-4-(甲基磺酰基)苯(0.5g，1.98mmol)、2MNa2CO3(12ml)和Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，1H，Ja＝8.0Hz，Jb＝1.5Hz)，7.74-7.69(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.47(d，2H，J＝7.1Hz)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz)，4.94(bs，1H)，3.10(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 267(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.51g，85％)用以下化合物制备：在THF(8ml)中的2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.34g，1.28mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.29g，1.28mmol)和Ph3P(0.34g，1.28mmol)以及随后的在THF(2.5ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.28g，94％，1.28mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85-7.70(m，3H)，7.54(d，2H，J＝7.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，4.15-4.05(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.1Hz)，3.16(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 464(M+H).
实施例66：4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00901
步骤1：将4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-二甲基乙酯(实施例65，0.484g，1.04mmol)溶解于1，4-二噁烷(20ml)。往该溶液中加入乙醚(15ml)，随后加入4.0M HCl/1，4-二噁烷(15ml)和2M HCl/乙醚(15ml)。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜。过滤收集白色固体并用乙醚洗涤，得到0.386mg(92％)的4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.85-7.50(m，3H)，7.56(d，2H，J＝7.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，3.98(d，2H，J＝5.9Hz)，3.50-3.40(m，2H)，3.17(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.25-2.05(m，3H)，1.70-1.55(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 364(M+H).
步骤2：将二异丙基乙基胺(0.14ml，0.75mmol)加到4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(0.10g，0.25mmol)在CH2Cl2(7ml)中的悬浮液中。用冰浴将混合物冷却到0℃，滴加氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.28ml，0.28mmol)。让反应混合物温热至周围温度，搅拌过夜。随后浓缩混合物，得到粗产物，为无色油状物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为5∶6 EtOAc/己烷，得到0.11g(98％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80-7.70(m，2H)，7.65-7.55(m，1H)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.1Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.86(d，2H，J＝6.3Hz)，3.09(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.10(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 450(M+H).
实施例67：5-溴-2-[4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶基]嘧啶
Figure G2007800509664D00911
将4-({[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(实施例66，步骤1，0.12g，0.30mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(89mg，0.45mmol)和K2CO3(0.13g，0.90mmol)在DMSO(5ml)中的混合物脱气，用N2吹扫并在100℃下搅拌过夜。让混合物冷却至周围温度，倾入水(50ml)中用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为黄色固体。粗产物与含1％MeOH的热己烷研磨，得到0.142g(91％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，2H)，7.80-7.70(m，2H)，7.65-7.55(m，1H)，7.50(d，2H，J＝7.6Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，4.85-4.75(m，2H)，3.88(d，2H，J＝6.3Hz)，3.09(s，3H)，3.00-2.90(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z520/522(M+H).
实施例68：4-({[3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00921
步骤1：白色固体状的4-({[3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(0.23g，88％)用以下化合物制备：4-({[3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例64，0.30g，0.65mmol)、1，4-二噁烷(12ml)、乙醚(9ml)、4.0M HCl/1，4-二噁烷(9ml)和2M HCl/乙醚(9ml)，制备方法类似于实施例66，步骤1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55-7.45(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，4.04(d，2H，J＝5.9Hz)，3.50-3.40(m，2H)，3.14(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 364(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(83mg，92％)用以下化合物制备：4-({[3-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)哌啶·盐酸盐(80mg，0.20mmol)、二异丙基乙基胺(0.11ml，0.60mmol)、氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.22ml，0.22mmol)和二氯甲烷(6ml)，制备方法类似于实施例66，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40-7.25(m，2H)，7.10-7.00(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.22(bs，2H)，3.92(d，2H，J＝6.4Hz)，3.08(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 450(M+H).
实施例69：4-({[2-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00931
步骤1：白色固体状的2-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.58g，71％)用以下化合物制备：在DME(18ml)中的[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.69g，3.38mmol)、4-溴-3-氟苯酚(0.6g，3.05mmol)、2M Na2CO3(18ml)和Pd(PPh3)4(30mg，0.03mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.69(d，2H，J＝7.4Hz)，7.40-7.30(m，1H)，6.80-6.65(m，2H)，5.10(s，1H)，3.09(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 267(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物用以下化合物制备：在THF(6ml)中的2-氟-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯酚(0.25g，0.94mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.21g，0.94mmol)和Ph3P(0.25g，0.94mmol)以及随后的在THF(2ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.20g，94％，0.94mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。粗产物用含1％的MeOH的热己烷研磨，得到20mg标题化合物，为白色固体。滤液经硅胶柱层析纯化，洗脱液为3∶4 EtOAc/己烷，得到额外的0.34g(总计83％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝7.4Hz)，7.50-7.40(m，1H)，6.90-6.80(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.91(d，2H，J＝6.4Hz)，3.14(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 486(M+Na).
实施例70：4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00941
步骤1：将N-Boc-4-哌啶甲醇(1.0g，4.50mmol)在DMSO(2ml)中的溶液滴加到NaH(60％在矿物油中的分散体，0.27g，6.76mmol)在DMSO(4ml)中的悬浮液中。该混合物在周围温度下搅拌1小时，随后在50℃下搅拌30分钟。让混合物冷却至周围温度，滴加2，5-二溴吡啶(1.12g，4.73mmol)在DMSO(4ml)中的溶液，反应混合物在周围温度下搅拌过夜，倾入水中，随后用EtOAc萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为琥珀色油状物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为1∶8 EtOAc/己烷，静置后得到1.40g(84％)的4-{[(5-溴-2-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，1H，J＝2.2Hz)，7.64(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.3Hz)，6.64(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20-4.10(m，4H)，2.80-2.65(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.30-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 371/373(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.39g，93％)用以下化合物制备：在DME(5ml)中的[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.23g，1.13mmol)、4-{[(5-溴-2-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.35g，0.94mmol)、2M Na2CO3(5ml)和Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(d，1H，J＝2.7Hz)，8.05-8.00(m，3H)，7.86(d，2H，J＝8.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz)，4.21(d，2H，J＝6.3Hz)，4.15-4.05(m，2H)，3.14(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例71：4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
步骤1：浅黄色固体状的5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(0.32g，94％)由以下化合物制备：4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例70，0.36g，0.81mmol)、1，4-二噁烷(16ml)、乙醚、4.0MHCl/1，4-二噁烷(12ml)和2M HCl/乙醚(12ml)，制备方法类似于实施例66，步骤1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.48(d，1H，J＝2.5Hz)，8.06(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.5Hz)，8.03(d，2H，J＝8.5Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝8.6Hz)，4.28(d，2H，J＝6.1Hz)，3.50-3.40(m，2H)，3.14(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.30-2.15(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 347(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(151mg，98％)由以下化合物制备：5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(0.15g，0.36mmol)、二异丙基乙基胺(0.26ml，1.43mmol)和氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.40ml，0.40mmol)，制备方法类似于实施例66，步骤2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.46(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10-8.00(m，3H)，7.86(d，2H，J＝8.3Hz)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，4.90-4.80(m，1H)，4.21(d，2H，J＝6.3Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.14(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 433(M+H).
实施例72：5-乙基-2-{4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶基}嘧啶
Figure G2007800509664D00961
将5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例71，步骤1，0.16g，0.38mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(0.1ml，0.76mmol)和K2CO3(0.26g，1.91mmol)在CH3CN(3ml)中的混合物脱气，用N2吹扫并在80℃下加热过夜。加入更多的CH3CN(2ml)后，将反应混合物在80℃下加热2天。让混合物冷却至周围温度，加入水并用EtOAc萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅黄色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为2∶5 EtOAc/CH2Cl2，得到0.114g(66％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，1H，J＝2.5Hz)，8.20(bs，2H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.82(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，4.81(bs，2H)，4.24(d，2H，J＝6.3Hz)，3.08(s，3H)，3.05-2.85(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.5Hz)；LRMS(ESI)，m/z 453(M+H).
实施例73：4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00962
步骤1：白色固体状的4-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.80g，54％)用以下化合物制备：在THF(25ml)中的2-氯-5-羟基吡啶(0.60g，4.51mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(1.0g，4.51mmol)和Ph3P(1.20g，4.51mmol)和随后的在THF(8ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.97g，94％，4.51mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(bs，1H)，7.25-7.15(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.82(d，2H，J＝6.1Hz)，2.80-2.70(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 327(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物用以下化合物制备：在DMF(20ml)中的[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.44g，2.15mmol)、4-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.54g，1.65mmol)、2M Na2CO3(5ml)和PdCl2(PPh3)2(0.12g)。反应混合物在氮气气氛、85℃下加热5小时，随后冷却至周围温度，用EtOAc(70mlx 2)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为灰色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为25％EtOAc/CH2Cl2，得到标题化合物(0.44g，60％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36(d，1H，J＝2.9Hz)，8.18(d，2H，J＝8.6Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.92(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.99(d，2H，J＝6.3Hz)，3.15(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例74：4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D00981
将4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例73，0.132g，0.30mmol)溶解于CH2Cl2(9ml)。将TFA(0.30ml)加到该溶液中并将混合物在周围温度下搅拌过夜。减压除去过量的TFA和CH2Cl2。将残余物溶解在CH2Cl2(9ml)。用冰浴将溶液冷却到0℃，加入二异丙基乙基胺(1.5ml)，随后加入氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.36ml，0.36mmol)。让反应混合物温热至周围温度，搅拌2小时，随后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅黄色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为9∶4EtOAc/己烷，得到0.12g(93％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.7Hz)，8.14(d，2H，J＝8.3Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.25(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(bs，2H)，3.92(d，2H，J＝6.3Hz)，3.08(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(APCI)，m/z 433(M+H).
备选的制备方法：将[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.17g，0.84mmol)和4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例81，步骤1，0.25g，0.70mmol)与DME(4ml)和2M Na2CO3(4ml)混合。用N2将该反应混合物脱气，随后加入PdCl2(PPh3)2(50mg，0.07mmol)。再次用N2将该混合物脱气并在80℃下加热6小时，随后冷却至周围温度，用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤混合物，有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为棕色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为25％EtOAc/CH2Cl2，随后与含1％MeOH的己烷研磨，得到0.245g(81％)的标题化合物，为白色固体.
实施例75：4-[({4-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D00991
步骤1：在周围温度下用硫代甲醇钠(0.69g，95％，9.29mmol)处理2，5-二溴吡啶(1.0g，4.22mmol)在DMF(15ml)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，用水稀释并随后用乙醚萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到无色油状的粗硫化物。将粗硫化物溶解于丙酮(120ml)并用水(50ml)随后用Oxone
Figure G2007800509664D00992
(7.80g，12.7mmol)处理。将反应混合物在周围温度下搅拌2小时。加入更多的水后，用乙醚(200ml)和EtOAc(150ml)萃取混合物。合并有机层并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅棕色油状物。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-45％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.54g(54％由2，5-二溴吡啶计算)的5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.78(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝2.2Hz)，7.98(d，1H，J＝8.3Hz)，3.22(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 236/238(M+H).
步骤2：棕色固体状的4-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]苯酚用以下化合物制备：在DME(5ml)中的(4-羟基苯基)硼酸(0.34g，2.40mmol)、5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶(0.54g，2.29mmol)、2M Na2CO3(15ml)和Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。该粗产物用1∶1 CH2Cl2/己烷研磨，得到0.45g(79％)的4-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]苯酚，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.01(d，1H，J＝2.2Hz)，8.30(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝2.2Hz)，8.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，3.27(s，3H)；LRMS(APCI)，m/z 250(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.34g，75％)用以下化合物制备：在THF(6ml)中的4-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]苯酚(0.25g，1.00mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.23g，1.00mmol)和Ph3P(0.27g，1.00mmol)和随后的在THF(2ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.22g，94％，1.0mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.96(d，1H，J＝2.2Hz)，8.28(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝2.2Hz)，8.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.1Hz)，3.24(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(APCI)，m/z 469(M+Na).
实施例76：4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01001
步骤1：浅黄色固体状的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.88g，83％)用以下化合物制备：在THF(15ml)中的2-溴-5-羟基吡啶(0.50g，2.87mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.64g，2.87mmol)和Ph3P(0.77g，2.87mmol)和随后的在THF(5ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.62g，94％，2.87mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。所述物质在硅胶柱上通过用5-20％EtOAc/己烷洗脱来层析。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(bs，1H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15-7.05(m，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.82(d，2H，J＝6.1Hz)，2.80-2.70(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 393/395(M+Na).
步骤2：白色固体状的4-({[6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.23g，约90％纯度，42％)用以下化合物制备：在DME(4ml)中的(4-溴-2-氟苯基)硼酸(0.30g，1.36mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.44g，1.19mmol)、2M Na2CO3(2ml)和PdCl2(PPh3)2(85mg，0.12mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3。所述物质在硅胶柱上通过用20％EtOAc/己烷洗脱来层析。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝2.7Hz)，7.90-7.85(m，1H)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.30(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.99(d，2H，J＝6.4Hz)，2.95-2.80(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 465/467(M+H).
步骤3：将4-({[6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.214g，0.46mmol)、甲亚磺酸钠盐(71mg，80％，0.55mmol)、L-脯氨酸(11mg，0.09mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)和NaOH(4mg，0.09mmol)在DMSO(2.5ml)中的混合物脱气。用N2吹扫并在110℃下加热48小时。将混合物冷却到周围温度，倾入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为黄色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为25％EtOAc/CH2Cl2，得到62.5mg(29％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.40(d，1H，J＝3.0Hz)，8.15-8.10(m，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.50(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.20-4.10(m，2H)，4.00(d，2H，J＝6.4Hz)，3.18(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 465(M+H).
实施例77：4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01021
将4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例76，47mg，0.10mmol)溶解于CH2Cl2(3ml)并用TFA(0.20ml)处理。该混合物在周围温度下搅拌6小时。随后用冰浴将该混合物冷却到0℃，加入二异丙基乙基胺(1.0ml)，随后加入氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.12ml，0.12mmol)。让反应混合物温热至周围温度，搅拌过夜，随后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅棕色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为25％EtOAc/CH2Cl2，得到32mg(70％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.40(d，1H，J＝2.9Hz)，8.20-8.10(m，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.50(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.90-4.80(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.00(d，2H，J＝6.1Hz)，3.18(s，3H)，2.95-2.80(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 451(M+H).
实施例78：4-[({4-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01022
步骤1：白色固体状的4-(5-溴-2-吡啶基)苯酚(0.25g，24％)由以下化合物制备：在甲苯(4ml)中的(4-羟基苯基)硼酸(0.60g，4.22mmol)、2，5-二溴吡啶(1.0g，4.22mmol)、2M Na2CO3(6ml)，EtOH(2ml)和Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1，不同之处在于将反应加热过夜。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.68(d，1H，J＝2.2Hz)，7.90-7.80(m，3H)，7.56(d，1H，J＝8.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.5Hz)，5.18(bs，1H)；LRMS(ESI)，m/z 250/252(M+H).
步骤2：白色固体状的4-({[4-(5-溴-2-吡啶基)苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.27g，60％)用以下化合物制备：在THF(7ml)中的4-(5-溴-2-吡啶基)苯酚(0.25g，1.0mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.23g，1.0mmol)和Ph3P(0.27g，1.0mmol)和随后的在THF(3ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.22g，94％，1.0mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，4.25-4.10(m，2H)，3.86(d，2H，J＝6.4Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 446/448(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.20g，80％)用以下化合物制备：在DMSO(3ml)中的4-({[4-(5-溴-2-吡啶基)苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.25g，0.60mmol)、甲亚磺酸钠盐(0.12g，80％，0.91mmol)、L-脯氨酸(14mg，0.12mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)和NaOH(5mg，0.12mmol)，制备方法类似于实施例76，步骤3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.05(d，1H，J＝2.2Hz)，8.30(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝2.3Hz)，8.09(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.93(d，2H，J＝6.4Hz)，3.21(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例79：4-[({4-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01041
灰白色固体状的标题化合物(53mg，91％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(4ml)中的4-[({4-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例78，60mg，0.13mmol)和TFA(0.25ml)和随后的二异丙基乙基胺(1.5ml)和氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.16ml，0.16mmol)，制备方法类似于实施例74。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.12(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.84(d，1H，J＝8.3Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.21(bs，2H)，3.88(d，2H，J＝6.4Hz)，3.13(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 433(M+H).
实施例80：5-乙基-2-{4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶基}嘧啶
Figure G2007800509664D01042
将4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例73，步骤2，0.15g，0.34mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)。加入TFA(0.35ml)并将混合物在周围温度下搅拌5小时。减压除去过量的TFA和CH2Cl2并将残余物置于DMSO(6ml)。
加入过量的碳酸钾(1g)，随后加入2-氯-5-乙基嘧啶(63μL，0.50mmol)。将反应混合物脱气并用N2吹扫，在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度并倾入水中，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅棕色固体。粗产物与含1％MeOH的热己烷研磨，得到0.14g(92％)的标题化合物，为乳白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.7Hz)，8.19(bs，2H)，8.13(d，2H，J＝8.6Hz)，8.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35-7.25(m，1H)，4.90-4.75(m，2H)，3.94(d，2H，J＝6.1Hz)，3.08(s，3H)，3.00-2.90(m，2H)，2.55-2.40(m，2H)，2.25-2.10(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.50-1.30(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.5Hz)；LRMS(APCI)，m/z 453(M+H).
实施例81：4-({[6-(4-{[2-(甲氧基)乙基]磺酰基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01051
步骤1：浅黄色固体状的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.71g，58％)由以下化合物制备：在THF(18ml)中的2-溴-5-羟基吡啶(0.60g，3.45mmol)、4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤1，0.71g，3.45mmol)和Ph3P(0.92g，3.45mmol)和随后的在THF(6ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.75g，94％，3.45mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(bs，1H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15-7.05(m，1H)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.82(d，2H，J＝6.1Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.05-1.90(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.15(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 357/359(M+H).
步骤2：在周围温度下将4-巯基苯基硼酸(1.0g，90％，5.84mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.8g，13mmol)和K2CO3(2.70g，19.5mmol)在CH3CN(20ml)中的混合物搅拌过夜。除去CH3CN后，将水加到残余物中，过滤收集固体并用水洗涤，得到0.9g(4-{[2-(甲氧基)乙基]硫基}苯基)硼酸(75％纯度，通过LC-MS测定)粗产物。粗硼酸无需纯化即可进一步使用。
步骤3：浅黄色固体状的4-({[6-(4-{[2-(甲氧基)乙基]硫基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.19g，61％)由以下化合物制备：在DME(3ml)中的(4-{[2-(甲氧基)乙基]硫基}苯基)硼酸(0.23g，75％纯度，0.80mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(由步骤1制备，0.25g，0.70mmol)、2M Na2CO3(2ml)和PdCl2(PPh3)2(50mg，0.07mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H，J＝2.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，7.42(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30-7.25(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(bs，2H)，3.89(d，2H，J＝6.3Hz)，3.59(t，2H，J＝6.7Hz)，3.37(s，3H)，3.15(t，2H，J＝6.8Hz)，2.95-2.80(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 445(M+H).
步骤4：用Oxone
Figure G2007800509664D01061
(0.79g，1.28mmol)处理4-({[6-(4-{[2-(甲氧基)乙基]硫基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.19g，0.43mmol)在丙酮(12ml)和水(5ml)中的溶液。反应混合物在周围温度下搅拌4小时。加入更多的水后，用EtOAc萃取混合物。将有机萃取液合并并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为白色固体。粗产物与含1％MeOH和1％CH2Cl2的己烷研磨，得到0.163g(80％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.7Hz)，8.12(d，2H，J＝8.6Hz)，7.98(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.25(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(bs，2H)，3.92(d，2H，J＝6.1Hz)，3.75(t，2H，J＝6.4Hz)，3.41(t，2H，J＝6.2Hz)，3.24(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 477(M+H).
实施例82：4-{[(6-{4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01071
用BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，1.64ml，1.64mmol)在-78℃下处理4-({[6-(4-{[2-(甲氧基)乙基]磺酰基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例81，0.13g，0.27mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。让反应混合物温热至10℃，倾入冰和NaHCO3水溶液中。用EtOAc萃取混合物。合并有机萃取液并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为棕色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为2∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH，得到66mg(53％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36(d，1H，J＝2.9Hz)，8.17(d，2H，J＝8.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.92(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.90-4.80(m，1H)，4.25-4.10(m，2H)，3.99(d，2H，J＝6.1Hz)，3.88(t，2H，J＝6.2Hz)，3.42(t，2H，J＝6.2Hz)，2.95-2.75(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 463(M+H).
实施例83：2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶
步骤1：用N2将Pd(PPh3)2Cl2(0.42g，0.57mmol)和2-溴-5-羟基吡啶(1.0g，5.75mmol)在DME(20ml)中的混合物脱气。加入2MNa2CO3(10ml)，混合物在周围温度下搅拌10分钟。加入4-溴-2-氟苯硼酸(1.48g，6.61mmol)。再次将反应混合物脱气，用N2吹扫并在80℃下加热过夜，随后冷却至周围温度，在水和EtOAc之间分配。仔细加入浓HCl以将水溶液的pH调整至约8，混合物经Celite过滤，分离EtOAc层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为深棕色油状物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为20％EtOAc/己烷，得到0.168g 6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶酚，为灰白色固体。合并不纯产物部分，浓缩并用1∶5丙酮/己烷进一步纯化，得到额外的78mg 6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶酚(总计0.246g，16％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20(d，1H，J＝2.7Hz)，7.75-7.65(m，1H)，7.62(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.1Hz)，7.50-7.40(m，2H)，7.28(dd，1H，Ja＝8.5Hz，Jb＝2.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 268/270(M+H).
步骤2：用N2将6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶酚(0.245g，0.91mmol)、甲亚磺酸钠盐(0.47g，80％，3.66mmol)、CuI(0.70g，3.66mmol)和NaOH(44mg，1.10mmol)在DMSO(20ml)中的混合物脱气3次并在120℃下加热过夜。混合物冷却到周围温度后，加入1N HCl将水溶液的pH调节到约8。用EtOAc萃取混合物。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅棕色粘稠油状物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为2∶4∶0.1EtOAc/CH2Cl2/MeOH，得到0.166g(68％)的6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26(d，1H，J＝2.7Hz)，8.15-8.05(m，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.74(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.1Hz)，7.32(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.8Hz)，3.18(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 268(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(54mg，38％)用以下化合物制备：在THF(3ml)中的6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(80mg，0.30mmol)、1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤1-3，71mg，0.30mmol)和Ph3P(80mg，0.30mmol)和随后的在THF(1ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(65mg，94％，0.30mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.40(d，1H，J＝2.9Hz)，8.15-8.10(m，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.51(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.20-4.10(m，2H)，4.04(d，2H，J＝6.4Hz)，3.25-3.10(m，5H)，2.85(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.25-2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 475(M+H).
实施例84：4-{[(6-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)磺酰基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01091
步骤1：在周围温度下将4-巯基苯基硼酸(1.0g，90％，5.84mmol)、2-溴乙酰胺(1.8g，13mmol)和K2CO3(2.70g，19.5mmol)在CH3CN(20ml)中的混合物搅拌过夜。除去CH3CN后，将水加入到残余物中，过滤收集固体并用水洗涤，得到0.6g(49％)的{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]苯基}硼酸，为白色固体。该硼酸无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，2H)，7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.55(bs，1H)，7.24(d，2H，J＝8.2Hz)，7.15(bs，1H)，3.61(s，2H)；LRMS(APCI)，m/z 210(M-H).
步骤2：浅黄色固体状的4-{[(6-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.139g，75％)用以下化合物制备：{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]苯基}硼酸(0.11g，0.50mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例81，步骤1，0.15g，0.42mmol)、2M Na2CO3(2ml)、Pd(PPh3)2Cl2(30mg，0.04mmol)和DME(2ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H，J＝2.5Hz)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.35-7.25(m，1H)，6.65(bs，1H)，5.41(bs，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(bs，2H)，3.90(d，2H，J＝6.3Hz)，3.67(s，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 444(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(67mg，51％)用以下化合物制备：在丙酮(7ml)、MeOH(15ml)和水(4ml)中的4-{[(6-{4-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.123g，0.28mmol)和Oxone
Figure G2007800509664D01101
(0.52g，0.83mmol)，制备方法类似于实施例81，步骤4，不同之处在于加入MeOH。将粗产物加载到硅胶柱。用50％EtOAc/CH2Cl2、2∶5丙酮/CH2Cl2和1∶1∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH洗涤后，将硅胶转移到烧杯中，与1∶1∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH(300ml)溶液搅拌。滤除硅胶，浓缩滤液，得到灰白色固体，将该固体与含1％MeOH的热己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.6Hz)，8.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.25(m，1H)，6.76(bs，1H)，5.57(bs，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(bs，2H)，4.04(s，2H)，3.92(d，2H，J＝6.4Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 476(M+H).
实施例85：4-({[6-(4-{[3-(甲氧基)丙基]磺酰基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01111
步骤1：在周围温度下将4-巯基苯基硼酸(1.0g，90％，5.84mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(1.83g，11.7mmol)，K2CO3(2.45g，17.5mmol)和催化量的NaI/CH3CN(20ml)的混合物搅拌过夜。除去CH3CN后，将水加到残余物中，用CH2Cl2萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到牛奶似的油状物。将水加到该油状残余物中，用浓HCl将水层酸化为pH为约2。让混合物在周围温度下静置过夜，过滤收集灰白色固体并用水和己烷洗涤，得到1.07g(81％)的(4-{[3-(甲氧基)丙基]硫基}苯基)硼酸，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(s，2H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，3.38(t，2H，J＝6.1Hz)，3.19(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，1.85-1.70(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 225(M-H).
步骤2：黄色固体状的4-({[6-(4-{[3-(甲氧基)丙基]硫基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.384g，86％)由以下化合物制备：在DME(6ml)中的(4-{[3-(甲氧基)丙基]硫基}苯基)硼酸(0.27g，1.13mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例76，步骤1，0.35g，0.94mmol)、2MNa2CO3(5ml)和PdCl2(PPh3)2(68mg，0.09mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25-7.20(m，1H)，4.17(bs，2H)，3.88(d，2H，J＝6.3Hz)，3.48(t，2H，J＝6.0Hz)，3.32(s，3H)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.05-1.80(m，5H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 473(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.347g，85％)用以下化合物制备：在丙酮(25ml)和水(10ml)中的4-({[6-(4-{[3-(甲氧基)丙基]硫基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.382g，0.81mmol)和Oxone
Figure G2007800509664D01121
(1.49g，2.43mmol)，制备方法类似于实施例81，步骤4。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.7Hz)，8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.96(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.8Hz)，4.18(bs，2H)，3.91(d，2H，J＝6.4Hz)，3.42(t，2H，J＝5.9Hz)，3.26(s，3H)，3.25-3.20(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 505(M+H).
实施例86：5-({[1-(2-呋喃基羰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01122
步骤1：灰色固体状的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(6.87g，88％)用以下化合物制备：在DME(170ml)中的4-{[(6-氯-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例73，步骤1，5.73g，17.5mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(3.85g，17.53mmol)、Pd(PPh3)4(10.13g，8.76mmol)、2M Na2CO3(26ml)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.9Hz)，8.15-8.12(m，2H)，8.02-7.99(m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.0Hz)，4.19(bs，2H)，3.91(d，2H，J＝6.4Hz)，3.08(s，3H)，2.81-2.71(m，2H)，2.07-1.96(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36-1.24(m，2H)；LRMS(APCI)，m/z 447(M+H).
步骤2：用4.0MHCl/1，4-二噁烷(30ml，122mmol)处理4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(5.47g，12.25mmol)在1，4-二噁烷(70ml)中的溶液。将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。将乙醚加到反应混合物中并过滤收集得到的固体。随后将粗产物溶解于甲醇并过滤。浓缩滤液，得到4.36g(85％)的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.62(d，1H，J＝2.7Hz)，8.31(d，1H，J＝2.7Hz)，8.23-8.12(m，5H)，4.22(d，2H，J＝6.1Hz)，3.51-3.46(m，2H)，3.20(s，3H)，3.13-3.05(m，2H)，2.34-2.23(m，1H)，2.16-2.10(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)；LRMS(APCI)，m/z 347(M+H).
步骤3：将在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(0.035g，0.08mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)加到2-糠酰氯(0.013g，0.1mmol)中。得到的悬浮液在40℃下加热16小时并浓缩至干。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含有0.1％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到22mg(60％)的标题化合物，为白色固体。LRMS(APCI)，m/z441(M+H)。
实施例87：2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-({[1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01141
白色固体状的标题化合物(27mg，57％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、2-噻吩甲酰氯(0.015g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 457(M+H)。
实施例88：5-({[1-(环丁基羰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01142
白色固体状的标题化合物(25mg，55％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、环丁烷甲酰氯(0.011g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 429(M+H)。
实施例89：5-({[1-(3-甲基-2-丁烯酰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01151
白色固体状的标题化合物(19mg，42％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、3，3-二甲基酰基氯(acryl chloride)(0.011g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 429(M+H)。
实施例90：5-({[1-(2，2-二甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01152
白色固体状的标题化合物(19mg，41％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、2，2-二甲基丁酰氯(0.014g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 445(M+H)。
实施例91：N，N-二乙基-4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01161
白色固体状的标题化合物(9mg，19％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、二乙基氨基甲酰氯(0.014g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 446(M+H)。
实施例92：5-({[1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01162
白色固体状的标题化合物(3mg，6％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、叔丁基乙酰氯(0.014g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 445(M+H)。
实施例93：5-[({1-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01171
白色固体状的标题化合物(15mg，31％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、1，3-二甲基吡唑-5-甲酰氯(0.016g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 469(M+H)。
实施例94：5-[({1-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)羰基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01172
白色固体状的标题化合物(12mg，25％)用以下化合物制备：在CHCl3(1.5ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)、2，5-二甲基-3-糠酰氯(0.014g，0.1mmol)和三乙胺(0.04ml，0.25mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤3。LRMS(APCI)，m/z 469(M+H)。
实施例95：5-({[1-(5-异噁唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01181
将三乙胺(0.04ml，0.25mmol)加到2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(实施例86，步骤2，0.035g，0.1mmol)在CHCl3(1.0ml)中的溶液中，在周围温度下搅拌10分钟。将异噁唑-5-甲酰氯(0.013g，0.1mmol)加到反应混合物并在周围温度下搅拌16小时，随后减压浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.1％TFA作为改性剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到8mg(17％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.7Hz)，8.31(d，1H，J＝1.5Hz)，8.13(d，2H，J＝8.3Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.27(m，1H)，6.76(s，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.95(d，2H，J＝4.9Hz)，3.24-3.18(m，1H)，3.07(s，3H)，2.91-2.83(m，1H)，2.26-2.14(m，1H)，2.04-1.97(m，2H)，1.56-1.43(m，2H)；LRMS(APCI)，m/z 442(M+H).
实施例96：4-[({6-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01182
步骤1：灰白色固体状的4-{[(6-{4-[(乙氧基)羰基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯用如下化合物制备：在DME(10ml)中的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例81，步骤1，0.13g，0.67mmol)、{4-[(乙氧基)羰基]苯基}硼酸(0.30g，0.84mmol)、2M Na2CO3(10ml)和Pd(PPh3)4(0.01g，0.01mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，1H，J＝2.7Hz)，8.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.98(d，2H，J＝8.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31-7.26(m，1H)，4.94-4.87(m，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，4.28-4.16(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，2.82-2.72(m，2H)，2.06-1.94(m，1H)，1.87-1.80(m，4H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.23(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ESI)，m/z 427(M+H).
步骤2：将4-{[(6-{4-[(乙氧基)羰基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.3g，0.70mmol)加到NaOH(0.06g，1.4mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用1N HCl中和并冷冻干燥，得到4-(5-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)苯甲酸，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，1H，J＝3.0Hz)，8.12(d，2H，J＝8.7Hz)，8.01-7.97(m，3H)，7.53-7.49(m，1H)，4.77-4.71(m，1H)，4.04-3.94(m，4H)，2.07(bs，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.19-1.13(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 399(M+H).
步骤3：将4-(5-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)苯甲酸(0.05g，0.13mmol)加到吡咯烷酮(0.01g，0.13mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，随后加入HATU(0.05g，0.13mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(0.02g，0.13mmol)。反应混合物在室温下搅拌10分钟。随后通过反相制备HPLC纯化反应混合物，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0∶100-90∶10)梯度洗脱。所得的经冷冻干燥的物质通过下述方法转化为其游离碱：将该固体溶解于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并真空浓缩，得到标题化合物(15mg，25％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(d，1H，J＝2.9Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.20(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.29-4.12(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.4Hz)，3.68-3.59(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.04-1.78(m，7H)，1.34-1.28(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 452(M+H).
实施例97：4-[({6-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01201
透明膜状的标题化合物(5mg，6％)用以下化合物制备：在DMF(2ml)中的4-(5-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)苯甲酸(实施例96，步骤2，0.05g，0.13mmol)、吗啉(0.01g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(0.02g，0.13mmol，制备方法类似于实施例96，步骤3，不同之处在于不采用游离碱步骤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，7.89-7.78(m，4H)，7.58(d，2H，J＝8.2Hz)，4.97-4.87(m，1H)，4.28-4.18(m，2H)，4.02(d，2H，J＝6.0Hz)，3.85-3.61(m，6H)，3.52-3.39(m，2H)，2.85-2.71(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.39-1.26(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 468(M+H).
实施例98：4-({[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
透明膜状的标题化合物(5mg，7％)用以下化合物制备：在DMF(2ml)中的4-(5-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)苯甲酸(实施例96，步骤2，0.05g，0.13mmol)、2-氨基乙醇(0.01g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(0.02g，0.13mmol)，制备方法类似于实施例96，步骤3，不同之处在于不采用游离碱步骤。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(d，1H，J＝2.2Hz)，7.91-7.78(m，5H)，7.67-7.60(m，1H)，7.12(s，1H)，4.97-4.86(m，1H)，4.29-4.15(m，2H)，3.97(d，2H，J＝6.2Hz)，3.85-3.79(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，2.83-2.72(m，2H)，2.09-2.07(m，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.39-1.26(m，2H)，1.23(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 442(M+H).
实施例99：4-[({6-[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01212
白色固体状的标题化合物(5mg，7％)用以下化合物制备：在DMF(2ml)中的4-(5-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶基)苯甲酸(实施例96，步骤2，0.05g，0.13mmol)、2-甲氧基乙基胺(0.01g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(0.02g，0.13mmol)，制备方法类似于实施例96，步骤3，不同之处在于不采用游离碱步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(d，1H，J＝2.5Hz)，7.92-7.86(m，4H)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz)，7.64-7.60(m，1H)，6.77-6.72(m，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.28-4.16(m，2H)，3.97(d，2H，J＝6.2Hz)，3.70-3.62(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，3.39(s，3H)，2.83-2.73(m，2H)，2.09-2.07(m，1H)，1.86-1.79(m，2H)，1.39-1.26(m，1H)，1.23(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 456(M+H).
实施例100：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D01221
步骤1：将2-甲基丙腈(100g，1.45mol)、盐酸羟胺(111g，1.59mol)和NaOH(64g，1.59mol)在EtOH(2L)和水(500ml)中的混合物回流搅拌过夜。将混合物蒸发至干，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥和浓缩，得到所需的N-羟基-2-甲基亚氨代丙酰胺(50g，34％)。
步骤2：在0℃下用NaHCO3(205g，2.44mol)在水(1.4L)中的浆状物处理4-哌啶甲醇(140g，1.22mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在0℃下加入溴化氰在CH2Cl2(1.34mol)中的溶液。搅拌反应混合物并让其温热至周围温度，搅拌过夜。分离水层，用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物与类似地制备的其他批次的粗产物合并，经硅胶柱层析纯化，得到300g 4-(羟甲基)-1-哌啶甲腈。
步骤3：在周围温度下将1N ZnCl2在Et2O(182ml，182mmol)中的溶液加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲腈(21.3g，152mmol)和N-羟基-2-甲基亚氨代丙酰胺(18.6g，182mmol)在EtOAc(50ml)中的溶液中。反应混合物在周围温度下保持30分钟，倾析，用浓HCl(45ml)和乙醇(20ml)处理。将混合物加热回流2小时。将混合物蒸发至干，在得到的残余物中加入水并用K2CO3将pH调节至碱性。用EtOAc萃取混合物并将得到的物质与类似地制备的其他9批次得到的物质合并，经硅胶柱层析纯化，得到150g{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇。
步骤4：在5℃下用甲磺酰氯(69ml，0.89mol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液处理{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见步骤3，174g，0.77mol)和三乙胺(140ml，1.0mol)在二氯甲烷(1L)中的溶液，历时1小时。将混合物在5℃下搅拌30分钟，随后通过加入水(400ml)猝灭。将混合物搅拌30分钟，随后有机萃取液用水(2x400ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物用庚烷(1L)处理，搅拌3小时，过滤收集得到的固体，用庚烷洗涤并风干，得到甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(219.7g，94％)，为灰白色固体。
1NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.21-4.15(m，2H)，4.08(d，2H，J＝6.6Hz)，3.04(m，2H)，3.01(s，3H)，2.86(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.05-1.93(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)，m/z 304(M+H).
步骤5：用N2将6-溴-3-吡啶酚(36g，207mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(50g，250mmol)、2M Na2CO3(315ml)和DME(500ml)的混合物脱气30分钟，随后加入Pd(PPh3)4(12g，10mmol)，将混合物在80℃下加热18小时。让反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(500ml)和水(500ml)稀释，搅拌30分钟。过滤反应混合物并用二氯甲烷漂洗固体，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用1N NaOH(2x600ml)萃取，随后冷却至5℃，用6N HCl将pH调节至约8。过滤收集得到的沉淀(水洗)并风干，得到黄色固体。重复该程序，合并各固体，得到(71.2g，68％)的6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，8.25(d，1H，J＝2.7Hz)，8.21(d，2H，J＝8.5Hz)，8.00-7.90(m，3H)，7.27(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.8Hz)，3.21(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 250(M+H).
步骤6：将甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(82.3g，271mmol)、6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(71.0g，285mmol)、粉状碳酸钾(118g，855mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(750ml)的混合物机械搅拌并在氮气气氛下在80℃下加热20小时。将反应混合物冷却到周围温度，倾入冰水(3L)中并让其静置1小时。过滤得到的固体，用水洗涤(2x500ml)并风干。将固体置于二氯甲烷(300ml)和甲醇(500ml)中。通过在55℃下旋转蒸发缓慢地除去二氯甲烷。让甲醇溶液在周围温度下静置16小时。过滤得到的晶状固体用冷甲醇洗涤并在60℃下真空干燥18小时，得到所需产物(105.7g，84％)，为浅棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H，J＝2.8Hz)，8.13(d，2H，J＝8.6Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.0Hz)，4.24(d，2H，J＝13.1Hz)，3.95(d，2H，J＝6.2Hz)，3.17-3.04(m，5H)，2.94-2.84(m，1H)，2.11(bs，1H)，1.97(d，2H，J＝12.6Hz)，1.54-1.42(m，2H)，1.29(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 457(M+H).
备选的制备方法：
步骤1：白色固体状的2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(220mg，29％)用以下化合物制备：在THF(5ml)中的{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤1-3，348mg，2.0mmol)、6-溴-3-吡啶酚(348mg，2.0mmol)和Ph3P(629mg，2.4mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.51ml，2.6mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，4.26-4.16(m，2H)，3.85(d，2H，J＝6.2Hz)，3.14-3.04(m，2H)，2.95-2.76(m，1H)，2.11-1.96(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 381/383(M+H).
步骤2：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶(51mg，21％)用以下化合物制备：2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(220mg，0.52mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(105mg，0.52mmol)、2M Na2CO3(5ml)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)和DME(5ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3.
实施例101：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}吡啶·盐酸盐
Figure G2007800509664D01251
步骤1：棕褐色固体状的6-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-3-吡啶酚(0.47g，29％)用以下化合物制备：{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}硼酸(1.97g，8.62mmol)、6-溴-3-吡啶酚(1g，5.75mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(200mg，0.28mmol)、2M Na2CO3(5ml)和DME(5ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。所述物质在硅胶柱上通过用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱来层析。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H，J＝2.9Hz)，8.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，3.32-3.16(m，1H)，1.30(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 276(M-H).
步骤2：标题化合物用以下化合物制备：在THF(10ml)中的6-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-3-吡啶酚(470mg，1.69mmol)、{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，571mg，2.54mmol)和Ph3P(666mg，2.54mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.5ml，2.54mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到的固体置于CH2Cl2并用饱和Na2CO3游离碱化。将得到的固体置于CH2Cl2，用4NHCl/二噁烷(0.31ml)处理，随后让其在周围温度下静置30分钟。浓缩混合物，得到标题化合物(0.67g，76％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，1H，J＝2.8Hz)，8.21(d，2H，J＝8.6Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，4.32-4.22(m，2H)，4.02(d，2H，J＝6.2Hz)，3.27-3.19(m，1H)，3.18-3.08(m，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.20-2.09(m，1H)，2.04-1.90(m，2H)，1.58-1.43(m，2H)，1.33-1.27(m，12H)；LRMS(ESI)，m/z 485(M+H).
实施例102：4-{[(6-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01261
白色固体状的标题化合物(40mg，19％)用以下化合物制备：在THF(2ml)中的6-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-3-吡啶酚(得自实施例101，步骤1中的额外的0.2g不纯物质，其通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，100mg，0.36mmol)、4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤1，109mg，0.54mmol)和Ph3P(141mg，0.54mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.106ml，0.54mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2，通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，1H，J＝2.9Hz)，8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.1Hz)，4.97-4.85(m，1H)，4.22(bs，2H)，3.91(d，2H，J＝6.4Hz)，3.27-3.15(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.77(bs，2H)，1.31(d，6H，J＝6.9Hz)，1.25(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 461(M+H).
实施例103：4-({[2-(甲氧基)-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01271
步骤1：澄清油状物的4′-(甲基磺酰基)-2，4-联苯二醇(500mg，36％)用以下化合物制备：[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(1.06g，5.29mmol)、4-溴-1，3-苯二醇(1g，5.29mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)、2MNa2CO3(5ml)和DME(5ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.52(s，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.75-7.69(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.32(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝2.4Hz)，3.31(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 263(M-H).
步骤2：白色固体状的4-({[2-羟基-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸酯(90mg，11％)用以下化合物制备：在THF(10ml)中的4′-(甲基磺酰基)-2，4-联苯二醇(500mg，1.89mmol)、4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤1，380mg，1.89mmol)和Ph3P(595mg，2.27mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.484ml，2.46mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56-6.51(m，2H)，4.95-4.86(m，1H)，4.15(bs，3H)，3.77(bs，2H)，3.09(s，3H)，2.79-2.69(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.2Hz)，1.21-1.14(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 446(M-H).
步骤3：将NaH(60％在矿物油中的分散体，12mg，0.3mmol)加到4-({[2-羟基-4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(65mg，0.15mmol)在THF(2ml)中的溶液中。该混合物在周围温度下搅拌30分钟。往该混合物中加入1-氯-2-(甲氧基)乙烷(0.014mL，0.15mmol)且在周围温度下搅拌30分钟，随后回流4小时。似乎反应不再继续；因此，加入碘甲烷(0.014ml，0.23mmol)，将混合物加热回流过夜。用MeOH将该混合物猝灭并浓缩。将粗产物置于MeOH中，过滤，浓缩滤液并通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到39mg(56％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝2.4Hz)，6.53(d，1H，J＝2.4Hz)，4.96-4.83(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.85(s，3H)，3.84-3.76(m，2H)，3.10(s，3H)，2.78-2.68(m，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.27-1.11(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 462(M+H).
实施例104：N-(2-羟基乙基)-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01281
白色固体状的标题化合物(4mg，2％)用以下化合物制备：(4-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}苯基)硼酸(98mg，0.4mmol)、4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(制备方法见实施例24，步骤1，152mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)、2M Na2CO3(2ml)和DME(2ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，4.84(t，1H，J＝6.1Hz)，4.26-4.16(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.2Hz)，3.76-3.70(m，2H)，3.20-3.07(m，4H)，2.98-2.85(m，1H)，2.38-2.18(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.57-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 501(M+H).
实施例105：N-(2-羟基乙基)-4-{5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-吡啶基}苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01291
步骤1：2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(1g，60％)用以下化合物制备：{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，1g，4.4mmol)、6-溴-3-吡啶酚(522mg，3mmol)、Ph3P(1.15g，4.4mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.866ml，4.4mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.866ml，4.4mmol)和THF(15ml)，制备方法类似于实施例1，步骤2，通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(30∶70-100∶0)梯度洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，1H，J＝3.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.7Hz)，7.08(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.2Hz)，4.22(d，2H，J＝13.1Hz)，3.85(d，2H，J＝6.3Hz)，3.09(m，2H)，2.89(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.93(d，2H，J＝12.4Hz)，1.54-1.35(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 381/383(M+H).
步骤2：灰白色固体状的标题化合物(30mg，15％)用以下化合物制备：(4-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}苯基)硼酸(98mg，0.4mmol)、2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(153mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，0.14mmol)、2M Na2CO3(2ml)和DME(4ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.2Hz)，7.93(d，2H，J＝8.2Hz)，7.72(d，1H，J＝8.6Hz)，7.30(d，1H，J＝6.5Hz)，5.07(t，1H，J＝5.8Hz)，4.28-4.18(m，2H)，3.94(d，2H，J＝6.0Hz)，3.73-3.65(m，2H)，3.17-3.04(m，4H)，2.96-2.80(m，1H)，2.06-1.92(m，3H)，1.57-1.40(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 502(M+H).
实施例106：2，5-二氟-N-(2-羟基乙基)-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01301
步骤1：在周围温度下将4-溴-2，5-二氟苯磺酸氯(1.17g，4mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液加到2-氨基乙醇(0.36ml，6mmol)和三乙胺(1.67ml，12mmol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液中。该混合物在周围温度下搅拌1小时并浓缩。粗产物在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到884mg(70％)的4-溴-2，5-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(dd，1H，Ja＝7.2Hz，Jb＝6.0Hz)，7.47(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝5.1Hz)，5.39-5.14(m，1H)，3.78-3.64(m，2H)，3.26-3.10(m，2H)，1.73(bs，1H)；LRMS(ESI)，m/z314/316(M-H).
步骤2：在-78℃下将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.56ml，1.4mmol)滴加到4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶(制备方法见实施例24，步骤1，380mg，1mmol)在THF(5ml)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2小时，随后在-78℃下加入冷却的(-78℃)的硼酸三异丙酯(0.46ml，2mmol)在THF(3ml)中的溶液。让反应混合物温热至周围温度并在周围温度下搅拌过夜。往反应混合物中加入1N HCl(20ml)并在周围温度下搅拌1小时。随后用Et2O萃取混合物，有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-7％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到120mg(35％)的{4-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]苯基}硼酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(s，2H)，7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.04-3.92(m，2H)，3.85(d，2H，J＝6.4Hz)，3.15-3.05(m，2H)，2.84-2.73(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.37-1.22(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 346(M+H).
步骤3：黄色固体状的标题化合物(20mg，19％)用以下化合物制备：{4-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]苯基}硼酸(55mg，0.16mmol)、4-溴-2，5-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(50mg，0.16mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.023mmol)、2M Na2CO3(1ml)和DME(2ml)，制备方法类似于实施例1，步骤1，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(dd，1H，Ja＝9.4Hz，Jb＝5.9Hz)，7.52-7.46(m，2H)，7.33-7.24(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，5.20(t，1H，J＝6.1Hz)，4.28-4.16(m，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，3.80-3.74(m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.98-2.84(m，1H)，2.11(bs，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 537(M+H).
实施例107：5-[({1-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01321
步骤1：N-羟基-4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶亚氨代甲酰胺(35mg，29％)用以下化合物制备：2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·二盐酸盐(制备方法见实施例86，步骤2，113mg，0.3mmol，HCl含量未确定)，制备方法类似于实施例40，步骤1-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.87(s，1H)，8.40(d，1H，J＝3.1Hz)，8.29-8.20(m，2H)，8.09-7.91(m，4H)，7.51(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，3.99(d，2H，J＝6.2Hz)，3.83-3.71(m，2H)，3.21(s，3H)，3.10-2.94(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.37-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 403(M-H).
步骤2：将2-甲基丙酸(0.008ml，0.09mmol)、TBTU(29mg，0.09mmol)、HOBt(2.7mg，0.02mmol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.078ml，0.45mmol)在DMF(2ml)中的混合物在周围温度下搅拌5分钟。往混合物中加入N-羟基-4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶亚氨代甲酰胺(35mg，0.09mmol)并在周围温度下搅拌1小时，随后在110℃下搅拌5小时。将混合物冷却到周围温度，浓缩，粗产物通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂CH3CN∶H2O(0.5∶99.5-90∶10)，得到6mg(12％)的标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，1H，J＝2.8Hz)，8.12-7.98(m，4H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.40(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.4Hz)，4.13-4.03(m，2H)，3.95(d，2H，J＝6.4Hz)，3.08(s，3H)，3.00-2.88(m，2H)，2.15(bs，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.54-1.38(m，2H)，1.36-1.30(m，6H)；LRMS(ESI)，m/z 457(M+H).
实施例108：{2-[({4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯基}磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01331
步骤1：在周围温度下将4-溴苯磺酸氯(256mg，1mmol)滴加到(2-氨基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(197mg，1mmol)和三乙胺(0.42ml，3mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。随后浓缩混合物，粗产物在硅胶柱上使用0-5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到362mg(96％)的(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75-7.68(m，2H)，7.67-7.61(m，2H)，5.28(bs，1H)，4.78(bs，1H)，3.26-3.20(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，1.43(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z 379/381(M+H).
步骤2：灰白色固体状的(2-{[(4′-羟基-4-联苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(246mg，65％)用以下化合物制备：(4-羟基苯基)硼酸(132mg，0.96mmol)、(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(362mg，0.96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)、2M Na2CO3(2ml)和DME(4ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3，且后处理方法类似于实施例9，步骤3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，7.75(s，4H)，7.61(t，1H，J＝5.9Hz)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，6.76(t，1H，J＝5.6Hz)，2.97-2.89(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，1.30(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z 391(M-H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(169mg，45％)用以下化合物制备：在THF(5ml)中的(2-{[(4′-羟基-4-联苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(246mg，0.63mmol)、{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，214mg，0.95mmol)和Ph3P(249mg，0.95mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(0.187ml，0.95mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.72(m，4H)，7.70-7.60(m，3H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(t，1H，J＝5.4Hz)，4.03-3.91(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.4Hz)，3.15-3.05(m，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.83-2.67(m，3H)，2.06-1.94(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.38-1.24(m，11H)，1.14(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 600(M+H).
实施例109：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01341
标题化合物(146mg，21％)用以下化合物制备：2-(4-吗啉基)乙基胺(0.13ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.02(bs，1H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.26-4.14(m，2H)，4.04-3.94(m，4H)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.67-3.57(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.30-3.22(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，3.02-2.82(m，3H)，2.12-2.02(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.52-1.39(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 570(M+H).
实施例110：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
标题化合物(116mg，18％)用以下化合物制备：N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.11ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(bs，1H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.26-4.14(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.40-3.25(m，4H)，3.15-3.05(m，2H)，2.91(s，6H)，2.89(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.53-1.39(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 528(M+H).
实施例111：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01361
标题化合物(68mg，10％)用以下化合物制备：2-(1-哌啶基)乙基胺(0.143ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(bs，1H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.75-3.65(m，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.80(m，7H)，1.54-1.37(m，3H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 568(M+H).
实施例112：N-(2-氨基乙基)-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01362
在周围温度下将{2-[({4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯基}磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例108，160mg，0.27mmol)和TFA(0.3ml)在CH2Cl2(3ml)中的混合物搅拌1小时。浓缩粗产物并通过反相制备HPLC纯化，用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0.5∶99.5-90∶10)梯度洗脱，得到123mg(91％)的标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(bs，2H)，7.86(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(bs，1H)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，4.24-4.14(m，2H)，3.84(d，2H，J＝6.2Hz)，3.27(bs，4H)，3.14-3.04(m，2H)，2.94-2.81(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.51-1.37(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 500(M+H).
实施例113：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-4-联苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01371
标题化合物(124mg，24％)用以下化合物制备：2-(甲氧基)乙基胺(0.087ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，4.83(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25-4.15(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.4Hz)，3.45-3.37(m，2H)，3.26(s，3H)，3.17-3.04(m，4H)，2.93-2.81(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 515(M+H).
实施例114：(±)-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-4-联苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01381
标题化合物(149mg，28％)用以下化合物制备：(±)-1-(甲氧基)-2-丙基胺(0.105ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，4.84(d，1H，J＝6.8Hz)，4.24-4.14(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.52-3.41(m，1H)，3.22-3.18(m，5H)，3.16-3.04(m，2H)，2.93-2.83(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)，1.11(d，3H，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)，m/z 529(M+H).
实施例115：N-甲基-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01382
在周围温度下将碘甲烷(0.004ml，0.07mmol)加到4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐(实施例109，46mg，0.07mmol)和KOH(12mg，0.21mmol)在EtOH(1ml)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入额外的碘甲烷(0.006ml，0.11mmol)，在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入额外的碘甲烷(0.006ml，0.11mmol)并在周围温度下搅拌过夜。用MeOH猝灭混合物并浓缩。
粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0.5∶99.5-90∶10)梯度洗脱，得到19mg(39％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80-7.75(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，4.25-4.15(m，2H)，4.07-3.83(m，6H)，3.78-3.55(m，3H)，3.51-3.32(m，4H)，3.17-2.97(m，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.80(s，3H)，2.14-2.02(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.54-1.39(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z584(M+H).
实施例116：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01391
标题化合物(87mg，12％)用以下化合物制备：3-(4-吗啉基)-1-丙基胺(0.146ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.19(bs，1H)，4.24-4.14(m，2H)，4.03-3.79(m，6H)，3.60-3.50(m，2H)，3.29-3.19(m，2H)，3.18-3.08(m，2H)，3.03(1，2H，J＝6.0Hz)，2.96-2.81(m，3H)，2.13-1.85(m，5H)，1.55-1.37(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 584(M+H).
实施例117：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-4-联苯磺酰胺
标题化合物(116mg，20％)用以下化合物制备：1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(142mg，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，5.94(t，1H，J＝6.6Hz)，4.27-4.17(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.4Hz)，3.40-3.26(m，4H)，3.16-3.04(m，2H)，2.95-2.82(m，3H)，2.32(t，2H，J＝8.2Hz)，2.14-2.02(m，1H)，2.00-1.89(m，4H)，1.77-1.63(m，2H)，1.54-1.36(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 582(M+H).
实施例118：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-联苯磺酰胺·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01402
标题化合物(82mg，12％)用以下化合物制备：2-(4-吡啶基)乙基胺(122mg，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(d，2H，J＝8.2Hz)，7.69-7.60(m，5H)，7.53(d，2H，J＝8.6Hz)，6.97(d，2H，J＝8.6Hz)，5.46(bs，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.37(bs，2H)，3.17-3.04(m，5H)，2.93-2.80(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.54-1.37(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 562(M+H).
实施例119：4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[3-(甲氧基)丙基]-4-联苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01411
标题化合物(200mg，38％)用以下化合物制备：3-(甲氧基)-1-丙基胺(89mg，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，5.08(t，1H，J＝5.8Hz)，4.28-4.18(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.4Hz)，3.44-3.36(m，2H)，3.27(s，3H)，3.17-3.04(m，4H)，2.95-2.82(m，1H)，2.14-2.00(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 529(M+H).
实施例120：4-({[6-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01412
白色固体状的标题化合物(70mg，27％)用以下化合物制备：(4-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}苯基)硼酸(130mg，0.55mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例81，步骤1，197mg，0.55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)、2M Na2CO3(2ml)和DME(4ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H，J＝2.9Hz)，8.05(d，2H，J＝8.6Hz)，7.91(d，2H，J＝8.6Hz)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，5.11(t，1H，J＝6.0Hz)，4.96-4.83(m，1H)，4.20(bs，2H)，3.89(d，2H，J＝6.2Hz)，3.70-3.61(m，2H)，3.13-2.99(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.07-1.92(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.70(bs，1H)，1.37-1.17(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 478(M+H).
实施例121：4-[({6-[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D01421
步骤1：白色固体状的4-溴-N-[2-(甲氧基)乙基]苯磺酰胺(512mg，87％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(10ml)中的4-溴苯磺酸氯(511mg，2mmol)、2-(甲氧基)乙基胺(0.174ml，2mmol)和三乙胺(0.836ml，6mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77-7.67(m，2H)，7.66-7.59(m，2H)，4.86(t，1H，J＝5.7Hz)，3.45-3.34(m，2H)，3.25(s，3H)，3.14-3.04(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 294/296(M+H).
步骤2：在-78℃下将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，8.36ml，20.89mmol)滴加到4-溴-N-[2-(甲氧基)乙基]苯磺酰胺(0.5g，1.72mmol)和硼酸三异丙酯(4.8ml，20.89mmol)在THF(15ml)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌3小时并让其温热至周围温度，在周围温度下搅拌。用水(5ml)猝灭该混合物并浓缩。粗产物在硅胶柱上使用0-30％MeOH(含2M NH3)/CH2Cl2层析纯化，得到400mg(89％)的[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]硼酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06-7.28(m，4H)，3.25-3.19(m，2H)，3.16-3.06(m，3H)，2.88-2.74(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 258(M-H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(138mg，30％)用以下化合物制备：[4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]硼酸(200mg，0.77mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例81，步骤1，276mg，0.77mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.14mmol)、2MNa2CO3(2ml)和DME(4ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，1H，J＝2.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.40(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.8Hz)，4.96-4.84(m，2H)，4.21(bs，2H)，3.92(d，2H，J＝6.2Hz)，3.41-3.34(m，2H)，3.24(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，2.84-2.72(m，2H)，2.10-1.92(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.39-1.17(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 492(M+H).
实施例122：4-[({6-[2-氟-4-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
标题化合物(78mg，6％)用以下化合物制备：4-溴-3-氟苯磺酸氯(0.296ml，2mmol)和2-(甲氧基)乙基胺(0.174ml，2mmol)，制备方法类似于实施例121，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，1H，J＝2.8Hz)，8.10-8.00(m，1H)，7.77(dd，1H，Ja＝8.9Hz，Jb＝1.9Hz)，7.70(dd，1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝1.7Hz)，7.64(dd，1H，Ja＝10.4Hz，Jb＝1.7Hz)，7.32(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，5.10(t，1H，J＝5.8Hz)，4.96-4.82(m，1H)，4.20(bs，2H)，3.90(d，2H，J＝6.4Hz)，3.43-3.35(m，2H)，3.25(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，2.82-2.72(m，2H)，2.07-1.93(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.39-1.16(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 510(M+H).
实施例123：2-氟-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-4-联苯磺酰胺
标题化合物(11mg，2％)用以下化合物制备：4-溴-3-氟苯磺酸氯(0.148ml，1mmol)和2-(甲氧基)乙基胺(0.087ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.49(m，3H)，7.44(dd，2H，Ja＝8.6Hz，Jb＝1.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，4.19-4.09(m，2H)，3.50(t，2H，J＝5.4Hz)，3.31(t，2H，J＝5.4Hz)，3.26(s，3H)，3.10-3.00(m，4H)，2.96-2.83(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.34-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 533(M+H).
实施例124：2，5-二氟-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-4-联苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01451
标题化合物(60mg，11％)用以下化合物制备：4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯(292mg，1mmol)和2-(甲氧基)乙基胺(0.087ml，1mmol)，制备方法类似于实施例108，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(dd，1H，Ja＝9.6Hz，Jb＝5.8Hz)，7.46-7.38(m，2H)，7.26-7.19(m，1H)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.47(t，2H，J＝5.0Hz)，3.40(t，2H，J＝5.1Hz)，3.25-3.18(m，5H)，3.10-2.98(m，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 551(M+H).
实施例125：2-氟-N-(2-羟基乙基)-4′-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-4-联苯磺酰胺
Figure G2007800509664D01452
标题化合物(25mg，5％)用以下化合物制备：4-溴-3-氟苯磺酸氯(0.148ml，1mmol)和2-氨基乙醇(0.06ml，1mmol)，制备方法类似于实施例106，步骤1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.59(m，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.48(dd，2H，Ja＝8.7Hz，Jb＝1.6Hz)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，5.04(t，1H，J＝5.0Hz)，4.24-4.14(m，2H)，3.87(d，2H，J＝6.2Hz)，3.77-3.70(m，2H)，3.44-3.36(m，1H)，3.20-3.07(m，4H)，2.96-2.84(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.53-1.39(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 519(M+H).
实施例126：4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-哒嗪基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01461
步骤1：将N-Boc-4-哌啶甲醇(1.0g，4.50mmol)溶液滴加到NaH(60％在矿物油中，0.27g，6.76mmol)在DMSO(2ml)中的悬浮液中。该混合物在周围温度下搅拌1小时，随后在50℃下搅拌30分钟。将混合物冷却到周围温度，滴加3，6-二氯哒嗪(0.73g，4.73mmol)在DMSO(4ml)中的溶液，反应混合物在周围温度下搅拌过夜，倾入水中，随后用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为深红棕色油状物。粗产物在ISCO硅胶柱上通过层析用EtOAc∶己烷(0-30％)梯度洗脱纯化，得到0.85g(56％)的4-{[(6-氯-3-哒嗪基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，1H，J＝9.0Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，4.34(d，2H，J＝6.6Hz)，4.20-4.10(m，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 328(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.22g，40％)用以下化合物制备：在DME(7ml)中的4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.30g，1.46mmol)、4-{[(6-氯-3-哒嗪基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.40g，1.22mmol)、2M Na2CO3(7ml)和Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(d，2H，J＝8.3Hz)，8.16(d，1H，J＝8.3Hz)，8.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，1H，J＝8.3Hz)，4.42(d，2H，J＝6.3Hz)，4.15-4.05(m，2H)，3.17(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 448(M+H).
实施例127：4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-嘧啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01471
步骤1：将N-Boc-4-哌啶甲醇(1.0g，4.50mmol)在DMSO(2ml)中的溶液滴加到NaH(60％在矿物油中，0.27g，6.76mmol)在DMSO(4ml)中的悬浮液中。混合物在周围温度下搅拌1小时，随后在50℃下搅拌30分钟。冷却至周围温度，滴加5-溴-2-碘嘧啶(1.38g，4.73mmol)在DMSO(4ml)的溶液中，反应混合物在周围温度下搅拌过夜，随后在100℃下加热5小时。冷却至周围温度，将混合物倾入水中，用EtOAc萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为深棕色油状物。粗产物在ISCO硅胶柱上通过层析用EtOAc∶己烷(己烷-15％EtOAc)梯度洗脱纯化，得到0.455g(28％)的4-{[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(s，2H)，4.20-4.10(m，4H)，2.80-2.65(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 372/374(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.51g，94％)用以下化合物制备：在DME(7ml)中的[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.30g，1.45mmol)、4-{[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.45g，1.21mmol)、2M Na2CO3(7ml)和Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.92(s，2H)，8.06(d，2H，J＝8.3Hz)，7.92(d，2H，J＝8.5Hz)，4.33(d，2H，J＝6.6Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 448(M+H).
实施例128：4-[({2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01481
步骤1：白色固体状的4-({[2-(4-溴苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.387g，76％)用以下化合物制备：在THF(8ml)中的2-(4-溴苯基)-嘧啶-5-醇(0.30g，1.19mmol)、N-Boc-4-哌啶甲醇(0.27g，1.19mmol)和Ph3P(0.32g，1.19mmol)和随后的在THF(3ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.26g，94％，1.19mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，2H)，8.22(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，4.25-4.10(m，2H)，3.94(d，2H，J＝6.1Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 448/450(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.12g，31％)用以下化合物制备：在DMSO(5ml)中的4-({[2-(4-溴苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.385g，0.86mmol)、甲亚磺酸钠盐(0.16g，80％，1.29mmol)、L-脯氨酸(20mg，0.17mmol)、CuI(17mg，0.09mmol)和NaOH(7mg，0.17mmol)，制备方法类似于实施例76，步骤3。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.60(s，2H)，8.57(d，2H，J＝8.5Hz)，8.03(d，2H，J＝8.6Hz)，4.20-4.10(m，2H)，4.08(d，2H，J＝6.1Hz)，3.15(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 448(M+H).
实施例129：4-[({2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01491
白色固体状的标题化合物(80mg，92％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(6ml)中的4-[({2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例128，90mg，0.20mmol)和TFA(1.0ml)和随后的二异丙基乙基胺(1.0ml)和氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.22ml，0.22mmol)，制备方法类似于实施例74。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，2H，J＝8.5Hz)，8.48(s，2H)，8.02(d，2H，J＝8.6Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.24(bs，2H)，3.97(d，2H，J＝6.3Hz)，3.08(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(APCI)，m/z 434(M+H).
实施例130：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶
步骤1：浅棕色固体状的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶醇(0.19g，40％)用以下化合物制备：在DMSO(15ml)中的2-(4-溴苯基)-嘧啶-5-醇(0.50g，1.89mmol)、甲亚磺酸钠盐(0.73g，80％，5.68mmol)和CuI(1.08g，5.68mmol)，制备方法类似于实施例83，步骤2。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为2∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH，得到0.116g 2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶醇，为浅棕色固体。将不纯部分合并，在硅胶柱上通过层析用2∶6∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH洗脱进行纯化，得到额外的0.075g 2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶醇，为浅棕色固体(40％产率，总计)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.82(s，1H)，8.60-8.40(m，4H)，8.00(d，2H，J＝8.5Hz)，3.23(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 251(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.145g，75％)用以下化合物制备：在THF(3ml)中的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-嘧啶醇(0.106g，0.42mmol)、1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，0.10g，0.42mmol)和Ph3P(0.12g，0.42mmol)和随后的偶氮二甲酸二异丙酯(92mg，94％，0.42mmol)，制备方法类似于实施例1，步骤2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.61(s，2H)，8.58(d，2H，J＝8.6Hz)，8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，4.25-4.10(m，2H)，4.12(d，2H，J＝6.2Hz)，3.25-3.10(m，5H)，2.85(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.25-2.10(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.26(d，6H，J＝7.1Hz)；LRMS(ESI)，m/z 458(M+H).
实施例131：4-[({2-氟-4-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]苯基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01511
步骤1：将(4-苄氧基-3-氟苯基)硼酸(1.06g，4.22mmol)加到2，5-二溴吡啶(1.0g，4.22mmol)在甲苯(8ml)中的悬浮液中，随后加入2MNa2CO3(6ml)和Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)和EtOH(2ml)。用N2将反应混合物脱气并在90℃下加热过夜。将混合物冷却到周围温度，加入水，用EtOAc萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经硅胶垫过滤，浓缩滤液，得到固体，该固体用MeOH重结晶，得到1.16g(77％)的5-溴-2-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}吡啶，为微黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(d，1H，J＝2.2Hz)，7.85(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝2.1Hz)，7.77(dd，1H，Ja＝12.4Hz，Jb＝2.1Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.54(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50-7.30(m，5H)，7.07(t，1H，J＝8.4Hz)，5.20(s，2H)；LRMS(ESI)，m/z 358/360(M+H).
步骤2：白色固体状的2-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.168g，34％)用以下化合物制备：在DMSO(15ml)中的5-溴-2-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}吡啶(0.50g，1.40mmol)、甲亚磺酸钠盐(0.72g，80％，5.58mmol)、CuI(0.80g，4.19mmol)、NaOH(67mg，1.68mmol)和水(0.4ml)，制备方法类似于实施例83，步骤2。粗产物与含5％CHCl3的热MeOH研磨。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.14(d，1H，J＝2.4Hz)，8.22(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝2.5Hz)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.90-7.70(m，2H)，7.50-7.30(m，5H)，7.11(t，1H，J＝8.6Hz)，5.23(s，2H)，3.13(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 358(M+H).
步骤3：将2-{3-氟-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-5-(甲基磺酰基)吡啶(0.166g，0.46mmol在CH2Cl2(20ml)中的溶液冷却到-78℃。滴加BBr3(0.18ml，1.86mmol)。反应混合物在-78℃至0℃下搅拌2小时，倾入冰和NaHCO3水溶液中，用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到固体，该固体与含1％CH2Cl2和1％MeOH的热己烷研磨，得到0.115g(93％)的2-氟-4-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]苯酚，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.05(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝2.4Hz)，8.03(d，1H，J＝8.3Hz)，7.92(dd，1H，Ja＝12.6Hz，Jb＝2.2Hz)，7.85-7.75(m，1H)，7.03(t，1H，J＝8.6Hz)，3.21(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 268(M+H).
步骤4：将4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤1，0.5g，2.36mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液冷却到0℃。加入Et3N(0.5ml，3.54mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.2ml，2.60mmol)。让反应混合物温热至周围温度并搅拌1小时，用CH2Cl2稀释。用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到0.71g粗4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为浅棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.90(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.25-4.15(m，2H)，4.06(d，2H，J＝6.6Hz)，3.01(s，3H)，2.80-2.65(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.30-1.15(m，8H).
步骤5：将2-氟-4-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]苯酚(0.114g，0.43mmol)、4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.18g，0.55mmol)和K2CO3(0.12g，0.85mmol)在DMF(5ml)中的混合物在周围温度下搅拌30分钟，随后在70℃下加热过夜。冷却至周围温度，将混合物倾入水(30ml)中，收集沉淀物，用水洗涤并风干。将固体与热MeOH进一步研磨，得到0.125g(65％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.14(d，1H，J＝1.7Hz)，8.23(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝2.0Hz)，7.90-7.75(m，3H)，7.05(t，1H，J＝8.4Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.94(d，2H，J＝6.6Hz)，3.13(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 451(M+H).
实施例132：4-{[(6-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01531
步骤1：白色固体状的4-[({6-[4-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(208mg，77％)用以下化合物制备：4-(羟甲基)苯基硼酸(130mg，0.84mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例81，步骤1，250mg，0.70mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg，0.07mmol)、2M Na2CO3(4ml)和DME(4ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(bs，1H)，7.94(d，2H，J＝7.9Hz)，7.70(d，1H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45-7.30(bs，1H)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.74(s，2H)，4.21(bs，2H)，3.90(d，2H，J＝6.2Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 385(M+H).
步骤2：在0℃下将草酰氯(42μL，0.47mmol)加到4-[({6-[4-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.165g，0.43mmol)在CH2Cl2(5ml)和DMF(0.5ml)中的溶液中。将混合物温热至周围温度并搅拌1小时。减压除去CH2Cl2和过量的草酰氯，得到粗4-[({6-[4-(氯甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为深棕色油状物。将粗4-[({6-[4-(氯甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯与硫代甲醇钠(64mg，0.86mmol)在DMF中混合并在100℃下加热过夜。加入额外的硫代甲醇钠(64mg，0.86mmol)，在100℃下继续加热固体。冷却至周围温度，将混合物倾入水中，用Et2O萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到黄色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为1∶11 EtOAc/CH2Cl2至1∶8 EtOAc/CH2Cl2，得到32mg(18％)的4-{[(6-{4-[(甲硫基)甲基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为白色固体。LRMS(ESI)，m/z 415(M+H)。
步骤3：白色固体状的标题化合物(26mg，78％)用以下化合物制备：在丙酮(4ml)和水(1.5ml)中的4-{[(6-{4-[(甲硫基)甲基]苯基}-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(31mg，0.07mmol)和Oxone
Figure G2007800509664D01541
(0.19g，0.3mmol)，制备方法类似于实施例81，步骤4。粗产物与含1％MeOH的己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，1H，J＝2.7Hz)，7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30-7.20(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.29(s，2H)，4.22(bs，2H)，3.90(d，2H，J＝6.3Hz)，2.85-2.70(m，5H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例133：4-[({2-氟-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01542
步骤1：分批用NaNO2(10.0g，0.14mol)仔细处理冷却到0℃的2-氨基-3-羟基吡啶(2g，17.8mmol)在48％HBr水溶液(75ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，随后用2N NaOH中和至pH为约7，用EtOAc(100mL x 3)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色固体。粗产物通过硅胶柱快速层析纯化，洗脱液为50％EtOAc/己烷，得到1.10g(55％)的2-氟-3-吡啶酚，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80-7.70(m，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)；LRMS(ESI)，m/z 114(M+H).
步骤2：用Br2(1.56g，9.73mmol)在5℃下处理搅拌的2-氟-3-吡啶酚(1.10g，9.73mmol)和NaOAc(0.80g，9.73mmol)在HOAc(10ml)中的溶液，让反应混合物温热至周围温度，并在周围温度下搅拌4小时。将混合物倾入冰中并用2N NaOH中和至pH为约7，随后用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到黄色油状物。粗物质通过硅胶柱快速层析纯化，洗脱液为1∶20 EtOAc/CH2Cl2，得到无色油状物，该无色油状物在静置后固化。用己烷将该固体重结晶，得到0.2g(11％)的6-溴-2-氟-3-吡啶酚，为白色固体。将滤液浓缩，得到固体，用2∶1己烷/苯将该固体重结晶，得到额外的0.57g(31％)的6-溴-2-氟-3-吡啶酚，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.77(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 192/194(M+H).
步骤3：白色固体状的4-{[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.238g，68％)用以下化合物制备：在DMF(10ml)中将6-溴-2-氟-3-吡啶酚(0.18g，0.94mmol)、4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例131，步骤4，0.38g，1.22mmol)和K2CO3(0.26g，1.88mmol)，制备方法类似于实施例131，步骤5。粗产物通过ISCO硅胶柱快速层析纯化，洗脱液为0-35％EtOAc/己烷。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.20-7.10(m，1H)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.85(d，2H，J＝6.3Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.45-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 375/377(M+H).
步骤4：浅灰色固体状的标题化合物(197mg，70％)用以下化合物制备：[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(160mg，0.75mmol)、4-{[(6-溴-2-氟-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(235mg，0.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(45mg，0.06mmol)、2M Na2CO3(4ml)和DME(4ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。粗产物与MeOH研磨，得到标题化合物，为浅灰色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.40-7.30(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.15(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.4Hz)，3.07(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 451(M+H).
实施例134：4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01561
步骤1：在0℃下将亚硝酸钠(0.54g，7.53mmol)分批加入到浓H2SO4(3.8ml)。将混合物在50℃下加热直到所有NaNO2溶解，再次将混合物冷却到0℃。将2-氨基-5-溴吡嗪(1g，5.57mmol)在浓H2SO4(5.8ml)中的溶液滴加到硝鎓离子溶液中。除去冰浴，将混合物温热至周围温度并搅拌15分钟，随后加热到45℃并保持10分钟。将混合物冷却到周围温度并倾入冰水(40ml)中。用2N NaOH将pH调节为约4。用EtOAc(60mL x 3)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到黄色固体，该固体与己烷研磨，得到0.664g(68％)的5-溴-2-吡嗪酚(及其互变异构体)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.62(s，1H)；LRMS(ESI)，m/z 175/177(M+H).
步骤2：5-溴-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(0.2g，1.14mmol)、4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例131，步骤4，0.51g，1.71mmol)和K2CO3(0.32g，2.29mmol)在DMF(12ml)中的混合物在周围温度下搅拌30分钟，随后在70℃下加热过夜。将混合物冷却到周围温度并倾入水中，随后用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗4-{[(5-溴-2-吡嗪基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.303g，61％)用以下化合物制备：[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.28g，1.37mmol)、4-{[(5-溴-2-吡嗪基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(在步骤2中制备的粗物质)、Pd(PPh3)2Cl2(82mg，0.11mmol)、2M Na2CO3(8ml)和DME(8ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。粗产物通过硅胶柱快速层析纯化，洗脱液为1∶20丙酮/CH2Cl2至1∶10丙酮/CH2Cl2，随后与含1％MeOH的热己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，8.31(s，1H)，8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，8.03(d，2H，J＝8.3Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，4H)，3.09(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 434(M+H).
实施例135：3-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡啶甲酸甲酯
Figure G2007800509664D01571
步骤1：将3-羟基吡啶甲酸(2g，14.1mmol)在含浓H2SO4(4ml)的MeOH(100ml)中的混合物回流18小时。将混合物浓缩至约40ml，用水(150ml)稀释，用Na2CO3将pH调节至约6并随后用CHCl3(100mLx 3)萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到1.71g(79％)的3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯，为灰白色晶体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.63(s，1H)，8.30-8.25(m，1H)，7.50-7.35(m，2H)，4.06(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 154(M+H).
步骤2：在周围温度下滴加溴(2.39g，15.0mmol)处理搅拌的3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯(1.69g，11.0mmol)在水(75ml)中的溶液。反应混合物在周围温度下搅拌3小时，期间形成了细小的白色沉淀。用CH2Cl2(100mL x 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到2.11g(82％)的6-溴-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯，为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ10.69(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，4.04(s，3H)；LRMS(APCI)，m/z 232/234(M+H).
步骤3：无色油状的6-溴-3-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶甲酸甲酯(0.945g，86％纯度)用以下化合物制备：在DMF(30ml)中的6-溴-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯(0.70g，2.78mmol)、4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例131，步骤4，1.23g，4.16mmol)和K2CO3(0.78g，5.55mmol)，制备方法类似于实施例131，步骤5。粗产物在ISCO硅胶柱上进行快速层析，用0-45％EtOAc∶己烷梯度洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.93(s，3H)，3.86(d，2H，J＝6.3Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 415/417(M+H).
步骤4：浅黄色固体状的标题化合物(0.785g，82％)用以下化合物制备：[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.48g，2.36mmol)、6-溴-3-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-2-吡啶甲酸甲酯(0.945g，86％纯度)、Pd(PPh3)2Cl2(0.14g，0.20mmol)、2M Na2CO3(6ml)和DME(20ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶10丙酮/CH2Cl2，随后与含1％MeOH的热己烷研磨，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H，J＝8.3Hz)，8.01(d，2H，J＝8.5Hz)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.99(s，3H)，3.94(d，2H，J＝6.3Hz)，3.06(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 491(M+H).
实施例136：4-[({2-(氟甲基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
步骤1：在0℃下将NaBH4(32mg，0.82mmol)加到搅拌着的3-{[(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基]氧基}-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡啶甲酸甲酯(实施例135，0.20g，0.41mmol)在THF(4ml)中的溶液中。滴加MeOH(2ml)。反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后让其温热至周围温度并搅拌过夜。该混合物在70℃下加热2小时，加入更多的NaBH4(100mg，2.56mmol)。继续在70℃下加热2小时，随后加入更多的NaBH4(100mg，2.56mmol)。混合物在70℃下加热2小时，冷却至周围温度，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(70mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到浅棕色油状物。粗物质在硅胶柱上进行快速层析纯化，洗脱液为1∶8丙酮/CH2Cl2，得到0.153g(81％)的4-[({2-(羟甲基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H，J＝8.5Hz)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，7.71(d，1H，J＝8.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.6Hz)，4.93(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.82(s，2H)，4.22(bs，2H)，3.91(d，2H，J＝6.1Hz)，3.09(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 463(M+H).
步骤2：将4-[({2-(羟甲基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(131mg，0.28mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液冷却到-78℃。滴加DAST(0.12ml，0.85mmol)。让反应混合物温热至周围温度并搅拌过夜。将混合物倾入NaHCO3水溶液，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到略带紫色的红色油状物。粗物质在硅胶柱上进行快速层析纯化，洗脱液为20％EtOAc/CH2Cl2，得到86mg(66％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，2H，J＝8.6Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.80-7.75(m，1H)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，5.58(d，2H，J＝47.4Hz)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.22(bs，2H)，3.92(d，2H，J＝6.1Hz)，3.07(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 465(M+H).
实施例137：
{4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶基}(氧代)乙酸甲酯
Figure G2007800509664D01601
步骤1：在0℃下滴加甲磺酰氯(2.16ml，27.86mmol)处理N-Boc-4-哌啶甲醇(5.0g，23.22mmol)、Et3N(4.85ml，34.83mmol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物。反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，用CH2Cl2稀释并用水和盐水洗涤。CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物与在DMF中的6-溴-3-吡啶酚(6.06g，34.83mmol)和K2CO3(6.41g，46.44mmol)混合。得到的混合物在65℃下加热过夜，冷却到周围温度并在水和EtOAc之间分配。分离有机层并用2N NaOH、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，该粗产物在硅胶柱上进行层析纯化，得到5.88g(68％)的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(1H，d，J＝3.1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.2Hz)，4.13(bs，2H)，3.79(d，2H，J＝6.5Hz)，2.80-2.65(m，2H)，2.00-1.85(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.43(s，9H)，1.30-1.15(m，2H).
步骤2：将4-溴-2-氟苯硼酸(0.69g，3.10mmol)加到4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，2.70mmol)在DME(30ml)中的溶液中，随后加入2M Na2CO3(8ml)和Pd(PPh3)4(0.16g，0.13mmol)。用N2将反应混合物脱气并在80℃下加热4小时，随后冷却至周围温度。加入水并用EtOAc(70mL x 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为1∶5 EtOAc/己烷，得到0.785g(63％)的4-({[6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝2.6Hz)，7.90-7.85(m，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.30-7.20(m，1H)，4.18(bs，2H)，3.89(d，2H，J＝6.3Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.35-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 465/467(M+H).
步骤3：将4-({[6-(4-溴-2-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.781g，1.68mmol)、甲亚磺酸钠盐(0.86g，80％，6.71mmol)、CuI(1.28g，6.71mmol)和NaOH(81mg，2.02mmol)在DMSO(20ml)和水(0.5ml)中的混合物脱气，用N2吹扫并在110℃下加热48小时。冷却至周围温度后，将混合物倾入水(75ml)和EtOAc(75ml)中，经Celite
Figure G2007800509664D01621
过滤。Celite
Figure G2007800509664D01622
上的固体用EtOAc进一步洗涤。将滤液和洗液合并并转移到分液漏斗。分离有机层并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为黄色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为25％EtOAc/CH2Cl2，随后与含1％MeOH的热己烷研磨，得到0.5g(64％)的4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.40(d，1H，J＝3.0Hz)，8.15-8.10(m，1H)，7.90-7.75(m，3H)，7.50(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.20-4.10(m，2H)，4.00(d，2H，J＝6.3Hz)，3.18(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 465(M+H).
步骤4：用TFA(0.3ml)处理4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.15g，0.32mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。将混合物在周围温度下搅拌过夜。减压除去CH2Cl2和过量的TFA。将残余物重新溶解于CH2Cl2(5ml)并用冰浴冷却。加入二异丙基乙基胺(1.5ml)，随后加入甲基草酰氯(34μL，0.36mmol)。让反应混合物温热至周围温度并搅拌过夜，用NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粘稠的棕色油状物。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶5丙酮/CH2Cl2，得到0.112g(77％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H，J＝2.9Hz)，8.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.85-7.80(m，2H)，7.73(dd，1H，Ja＝10.3Hz，Jb＝1.5Hz)，7.27(dd，1H，Ja＝10.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.65-4.55(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.88(s，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.25-3.10(m，1H)，3.09(s，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.50-1.35(m，2H)；LRMS(APCI)，m/z 451(M+H).
实施例138：1-{4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶基}-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁酮
Figure G2007800509664D01631
在-78℃下用氯化叔丁基镁(1M的THF溶液，0.26ml，0.26mmol)处理{4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶基}(氧代)乙酸甲酯(实施例137，95mg，0.21mmol)在THF(4ml)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌3小时。额外加入氯化叔丁基镁(1M的THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。加入更多的氯化叔丁基镁(1M的THF溶液，0.25ml，0.25mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粘稠的浅棕色油状物。粗物质在硅胶柱上进行快速层析纯化，洗脱液为1∶10丙酮/CH2Cl2，得到50mg(50％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H，J＝2.9Hz)，8.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.85-7.77(m，2H )，7.73(dd，1H，Ja＝10.3Hz，Jb＝1.5Hz)，7.30-7.25(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.15-3.05(m，4H)，2.80-2.70(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.00-1.85(m，2H)，1.50-1.30(m，2H)，1.27(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z477(M+H).
实施例139：(±)-4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯
Figure G2007800509664D01641
步骤1：在-78℃下用溴化甲基镁(3M的乙醚溶液，3.2ml，9.60mmol)处理N-(苄氧基羰基)-4-甲酰-哌啶(1g，3.92mmol)在Et2O(40ml)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用Et2O萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到无色油状物。粗产物在ISCO硅胶柱上进行快速层析，用0-70％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.64g(62％)的(±)-4-(1-羟基乙基)-1-哌啶甲酸苯基甲酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.25(m，5H)，5.11(s，2H)，4.30-4.15(m，2H)，3.65-3.55(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.30-1.10(m，5H).
步骤2：在0℃下滴加甲磺酰氯(0.38ml，4.86mmol)处理(±)-4-(1-羟基乙基)-1-哌啶甲酸苯基甲酯(0.64g，2.43mmol)、Et3N(1.03ml，7.29mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物。反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后在周围温度下搅拌1.5小时，用CH2Cl2(100ml)稀释并用1M NaH2PO4(50mL x 2)和盐水(25ml)洗涤。CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅棕色油状物。粗产物在ISCO硅胶柱上进行快速层析，用0-45％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.73g(88％)的(±)-4-{1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.25(m，5H)，5.12(s，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.25(bs，2H)，2.99(s，3H)，2.80-2.65(m，2H)，1.85-1.60(m，3H)，1.40(d，3H，J＝6.4Hz)，1.35-1.20(m，2H).
步骤3：在周围温度下将6-溴-3-吡啶酚(0.31g，1.78mmol)、(±)-4-{1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯(0.73g，2.14mmol)和K2CO3(0.50g，3.57mmol)在DMF(12ml)中的混合物搅拌30分钟，随后在70℃下加热过夜，随后在100℃下加热27小时。将混合物冷却到周围温度并倾入水中，用EtOAc(60mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗(±)-4-{1-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤4：白色泡沫状的标题化合物(0.415g，47％)用以下化合物制备：[(4-甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.44g，2.14mmol)、(±)-4-{1-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯、Pd(PPh3)2Cl2(0.12g，0.18mmol)、2M Na2CO3(6ml)和DME(20ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。粗物质在硅胶柱上进行快速层析纯化，洗脱液为1∶20的丙酮/CH2Cl2至1∶15丙酮/CH2Cl2，得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝2.9Hz)，8.14(d，2H，J＝8.5Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.40-7.25(m，6H)，5.13(s，2H)，4.40-4.20(m，3H)，3.08(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，1.95-1.65(m，3H)，1.45-1.20(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 495(M+H).
实施例140：(±)-4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01651
步骤1：将(±)-4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯(实施例139，0.37g，0.75mmol)溶解于MeOH(10ml)和THF(5ml)中。加入10％Pd/C(40mg，Degussa型)，在周围温度下将该混合物置于H2气囊提供的氢气气氛下4小时。混合物经Celite
Figure G2007800509664D01661
过滤，浓缩滤液，得到0.27g(100％)的(±)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-{[1-(4-哌啶基)乙基]氧基}吡啶，为粘稠的无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝2.9Hz)，8.12(d，2H，J＝8.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.25(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，2.70-2.60(m，2H)，1.95-1.65(m，3H)，1.45-1.25(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 361(M+H).
步骤2：用二异丙基乙基胺(0.27ml，1.50mmol)处理(±)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-{[1-(4-哌啶基)乙基]氧基}吡啶(0.27g，0.75mmol)在CH2Cl2(10ml)和THF(5ml)中的混合物。将混合物冷却到0℃，随后滴加氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.82ml，0.82mmol)。让反应混合物温热至周围温度并搅拌过夜，用CH2Cl2(100ml)稀释并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到浅棕色油状物。粗物质在硅胶柱上进行快速层析纯化，洗脱液为1∶5丙酮/CH2Cl2，得到0.31g(93％)的标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝2.9Hz)，8.13(d，2H，J＝8.5Hz)，8.01(d，2H，J＝8.5Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.25(m，1H)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.35-4.15(m，3H)，3.08(s，3H)，2.80-2.65(m，2H)，1.95-1.65(m，3H)，1.45-1.25(m，5H)，1.23(d，6H，J＝6.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例141：4-[(1S)-1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01662
对外消旋4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例140)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：80％CO2∶20％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，280nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为13.23分钟(第二洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例142：(±)-4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01671
步骤1：白色泡沫状的(±)-4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯(0.29g，18％)用以下化合物制备：N-(苄氧基羰基)-4-甲酰哌啶(1g，3.92mmo])和溴化乙基镁(3M的乙醚溶液，5.2ml，15.6mmol)，制备方法类似于实施例139，步骤1-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，1H，J＝2.9Hz)，8.13(d，2H，J＝8.3Hz)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.40-7.25(m，6H)，5.12(s，2H)，4.26(bs，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.08(s，3H)，2.85-2.65(m，2H)，1.95-1.60(m，5H)，1.45-1.30(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.5Hz)；LRMS(ESI)，m/z 509(M+H).
步骤2：白色泡沫状的标题化合物(0.147g，63％)用以下化合物制备：(±)-4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸苯基甲酯(0.26g，0.51mmol)，制备方法类似于实施例140，步骤1-2。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-70％EtOAc∶己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H，J＝2.5Hz)，8.15(d，2H，J＝8.1Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.30(m，1H)，4.90(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.10(m，3H)，3.09(s，3H)，2.80-2.65(m，2H)，1.95-1.60(m，5H)，1.45-1.25(m，2H)，1.23(d，6H，J＝6.4Hz)，0.98(t，3H，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 461(M+H).
实施例143：4-[(1R)-1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
对外消旋4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例142)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：80％CO2∶20％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为10.65分钟(第一洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例144：4-[(1S)-1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01682
对外消旋4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)丙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例142)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：80％CO2∶20％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为14.60分钟(第二洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例145：2-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪
Figure G2007800509664D01691
步骤1：用2M Na2CO3(4ml)和Pd(PPh3)4(65mg，0.06mmol)处理2-氨基-5-溴吡嗪(0.5g，2.79mmol)和[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.57g，2.79mmol)在1，4-二噁烷(10ml)和MeOH(4ml)中的混合物。用N2将反应混合物脱气并在100℃下加热3小时。减压除去大部分1，4-二噁烷和MeOH。加入水，用EtOAc(50mL x 4)萃取混合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色固体，该固体与CH2Cl2研磨，得到0.465g(67％)的5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪胺，为黄色固体。滤液用1N HCl(25ml)洗涤，分离水层并用4NNaOH碱化。用EtOAc(50mL x 2)萃取混合物，合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到额外的0.045g(7％)的5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪胺，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.5Hz)，7.97(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(s，2H)，3.20(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 250(M+H).
步骤2：在0℃下将NaNO2(0.20g，2.76mmol)分批加入到浓H2SO4(1.4ml)中。该混合物在50℃下加热直到所有NaNO2溶解并再次将该混合物冷却至0℃。将5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪胺(0.51g，2.05mmol)在浓H2SO4(4.2ml)中的溶液滴加到硝鎓离子溶液中。移除冰浴，将混合物温热至周围温度并搅拌15分钟，随后加热到45℃并保持30分钟。将混合物冷却到周围温度并倾入冰水中。用4N NaOH将调节至约4，收集固体，用水洗涤并风干，得到0.415g(81％)的5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)，为棕色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.77(bs，1H)，8.30-8.05(m，4H)，7.92(d，2H，J＝8.6Hz)，3.21(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 251(M+H).
步骤3：在周围温度下将5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(0.15g，0.60mmol)、甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤4，不同之处在于在小规模上进行，不进行庚烷洗涤，0.25g，0.81mmol)和K2CO3(0.17g，1.20mmol)在DMF(6ml)中的混合物搅拌过夜，随后在100℃下加热5小时。将混合物冷却到周围温度，加入水，用EtOAc(60mL x 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色固体。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶20丙酮/CH2Cl2至1∶15丙酮/CH2Cl2，得到0.14g(51％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，1H，J＝0.9Hz)，8.31(s，1H)，8.11(d，2H，J＝8.6Hz)，8.02(d，2H，J＝8.6Hz)，4.30-4.20(m，4H)，3.10-3.05(m，5H)，2.91(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.27(d，6H，J＝6.6Hz)；LRMS(ESI)，m/z458(M+H).
实施例146：(±)-5-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D01701
步骤1：用氯甲酸吡啶鎓(2.09g，9.49mmol)处理{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤3，1.50g，6.33mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液。反应混合物在周围温度下搅拌5小时。加入Et2O(50ml)，将混合物搅拌10分钟，经硅胶层上部的Celite塞过滤，浓缩滤液。得到的棕色残余物与Et2O(100ml)混合并过滤。滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.10g(78％)的1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲醛，为浅棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.69(s，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.88(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.55-2.45(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.27(d，6H，J＝6.9Hz).
步骤2：在-10℃下滴加溴化甲基镁(3M的乙醚溶液，3.94ml，11.8mmol)处理1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲醛(1.1g，4.93mmol)在THF(25ml)中的溶液。将混合物在-10℃至-5℃下搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液仔细猝灭该反应，水相用乙醚(6mL x 2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为0-70％EtOAc/己烷，得到0.39g(33％)的(±)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇，为浅黄色油状物。
步骤3：在0℃下用甲磺酰氯(0.26ml，3.26mmol)和Et3N(0.69ml，4.89mmol)处理(±)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(0.39g)在CH2CH2(35ml)中的溶液并在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌15小时。用CH2CH2(80ml)稀释混合物，用1MNaH2PO4(50mL x 2)和盐水(35ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗甲磺酸(±)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(0.53g，100％)，为浅棕色油状物。该粗产物无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.75-4.65(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.10-2.95(m，5H)，2.89(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.95-1.70(m，3H)，1.55-1.35(m，5H)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz).
步骤4：将(4-甲基磺酰基苯基)硼酸(4.40g，21.55mmol)加到6-溴-3-吡啶酚(2.5g，14.37mmol)在DME(125ml)中的溶液中，随后加入2MNa2CO3(75ml)和Pd(PPh3)4(0.83g，0.72mmol)。用N2将反应混合物脱气并在80℃下搅拌过夜，随后冷却至周围温度。加入水(50ml)、1NNaOH(50ml)、盐水(50ml)和CH2Cl2(150ml)。分离CH2Cl2层，水层用CH2Cl2(100ml)洗涤。合并的CH2Cl2萃取液用水(50ml)、1N NaOH(50ml)和盐水(50ml)的混合物进一步洗涤。将水层合并，用CH2Cl2(100ml)洗涤，用浓HCl中和，用EtOAc(250mL x 2)萃取。合并的EtOAc萃取液经硅胶层上的Celite过滤，并进一步用EtOAc(100ml)洗涤。EtOAc滤液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体，该固体与少量热MeOH研磨，得到2.20g(61％)的6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚，为白色固体。
步骤5：白色泡沫状的标题化合物(0.295g，54％)用以下化合物制备：在DMF(10ml)中的6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(0.29g，1.16mmol)、甲磺酸(±)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(0.53g，粗品)、K2CO3(0.32g，2.32mmol)，制备方法类似于实施例139，步骤3。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶7丙酮/CH2Cl2，得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝3.0Hz)，8.13(d，2H，J＝8.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.25(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.10-3.00(m，5H)，2.87(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.05-1.95(m，1H)，1.95-1.75(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)，1.34(d，3H，J＝6.3Hz)，1.27(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z471(M+H).
实施例147：5-[((1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D01731
对外消旋5-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶(制备方法见实施例146)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：75％CO2∶25％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为10.25分钟(第一洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例148：5-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D01732
对外消旋5-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶(制备方法见实施例146)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：75％CO2∶25％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为14.89分钟(第二洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
比较实施例149：4-{[(2′-氟-6′-甲基-2，3′-联吡啶-5-基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01741
步骤1：灰白色固体状的4-{[(2′-氟-6′-甲基-2，3′-联吡啶-5-基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.21g，72％)用以下化合物制备：在DME(8ml)中的2-氟-6-甲基吡啶-3-硼酸(0.14g，0.87mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例76，步骤1，0.27g，0.72mmol)、2M Na2CO3(2.5ml)和PdCl2(PPh3)2(26mg，0.04mmol)，制备方法类似于实施例21，步骤3。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶10丙酮/CH2Cl2，得到4-{[(2′-氟-6′-甲基-2，3′-联吡啶-5-基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45-8.35(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.25(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，4.16(bs，2H)，3.88(d，2H，J＝6.4Hz)，2.80-2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，2.10-1.90(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 402(M+H).
步骤2：白色固体状的标题化合物(0.166g，96％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(10ml)中的4-{[(2′-氟-6′-甲基-2，3′-联吡啶-5-基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.18g，0.45mmol)和TFA(0.35ml)和随后的二异丙基乙基胺(2.0ml)和氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.54ml，0.54mmol)，制备方法类似于实施例74。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶10丙酮/CH2Cl2，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45-8.35(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，7.30-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，4.91(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.22(bs，2H)，3.89(d，2H，J＝6.4Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.53(s，3H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.40-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 388(M+H).
实施例150：4-[((6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-氟乙酯
Figure G2007800509664D01751
步骤1：在0℃下滴加甲磺酰氯(0.39ml，4.96mmol)处理N-Boc-4-哌啶甲醇(1.0g，4.51mmol)、Et3N(1.30ml，9.01mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物。反应混合物在0℃至5℃下搅拌1.5小时，随后用CH2Cl2(100ml)稀释并用1M NaH2PO4(50mL x 2)和盐水(25ml)洗涤。CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，该油状物冷却后固化，得到1.35g(100％)的4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.20-4.10(m，2H)，4.04(d，2H，J＝6.5Hz)，2.99(s，3H)，2.75-2.60(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.43(s，9H)，1.30-1.10(m，2H).
步骤2：白色固体状的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.34g，95％)用以下化合物制备：在DMF(7ml)中的6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(实施例146，步骤4，0.20g，0.80mmol)、4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.33g，1.12mmol)、K2CO3(0.23g，1.60mmol)，制备方法类似于实施例139，步骤3。反应混合物冷却到周围温度，倾入水(50ml)中。收集沉淀并用水洗涤，风干，得到4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(bs，1H)，8.14(d，2H，J＝7.5Hz)，8.01(d，2H，J＝7.3Hz)，7.80-7.70(m，1H)，7.34(bs，1H)，4.18(bs，2H)，3.91(d，2H，J＝6.1Hz)，3.07(s，3H)，2.85-2.65(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.105g，90％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(6ml)中的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.12g，0.27mmol)和TFA(0.20ml)和随后的二异丙基乙基胺(1.2ml)和氯甲酸2-氟乙酯(42μL，0.32mmol)，制备方法类似于实施例74。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶7丙酮/CH2Cl2，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，1H，J＝2.7Hz)，8.13(d，2H，J＝8.3Hz)，8.00(d，2H，J＝8.5Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.25(m，1H)，4.70-4.55(m，2H)，4.40-4.15(m，4H)，3.91(d，2H，J＝6.4Hz)，3.06(s，3H)，2.84(bs，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 437(M+H).
实施例151：5-氟-2-{4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶基}嘧啶
白色固体状的标题化合物(91mg，84％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(6ml)中的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例150，步骤2，0.11g，0.25mmol)和TFA(0.20ml)和随后的在DMSO(5ml)中的K2CO3(0.75g)和2-氯-5-氟嘧啶(47μL，0.27mmol)，制备方法类似于实施例80。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶15丙酮/CH2Cl2，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，1H，J＝2.7Hz)，8.18(s，2H)，8.14(d，2H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.35(m，1H)，4.80-4.70(m，2H)，3.94(d，2H，J＝6.1Hz)，3.07(s，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.451.30(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 443(M+H).
实施例152：5-氟-2-{4-[({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-1-哌啶基}嘧啶
步骤1：用K2CO3(2.23g，16.10mmol)处理2-氯-5-氟嘧啶(1.1g，8.05mmol)和4-哌啶甲醇(1.14g，9.66mmol)在DMSO(20ml)中的溶液。反应混合物在100℃下加热过夜。将混合物冷却到周围温度并倾入水中，用CH2Cl2(60mL x 3)萃取。合并有机萃取液并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为棕色油状物。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-40％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到1.62g(95％)的[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]甲醇，静置后为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，2H)，4.75-4.65(m，2H)，3.51(d，2H，J＝6.1Hz)，2.95-2.80(m，2H)，1.85-1.70(m，3H)，1.30-1.15(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 212(M+H).
步骤2：白色固体状的甲磺酸[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]甲酯(0.235g，89％)用以下化合物制备：1-[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]甲醇(在实施例153，步骤2的甲基格式试剂加成步骤中作为副产物分离得到，但也能按照上述步骤1制备，0.192g，0.91mmol)、甲磺酰氯(0.09ml，1.09mmol)、Et3N(0.26ml，1.82mmol)和CH2Cl2(15ml)，制备方法类似于实施例150，步骤1。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析纯化，用0-45％EtOAc/己烷梯度洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，2H)，4.75-4.65(m，2H)，4.07(d，2H，J＝6.3Hz)，3.00(s，3H)，2.95-2.80(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 290(M+H).
步骤3：将5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例145，步骤2，0.15g，0.60mmol)、甲磺酸[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]甲酯(0.234g，0.81mmol)和K2CO3(0.17g，1.20mmol)在DMF(6ml)中的混合物在100℃的预热油浴中搅拌2.5小时。将混合物冷却到周围温度，用水处理，用EtOAc(60mL x 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为浅棕色固体。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液先为1∶30丙酮/CH2Cl2之后为1∶20丙酮/CH2Cl2，得到0.132g(50％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，2H)，8.11(d，2H，J＝8.0Hz)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz)，4.80-4.65(m，2H)，4.25(d，2H，J＝6.6Hz)，3.07(s，3H)，3.00-2.85(m，2H)，2.10-2.05(m，1H)，2.00-1.85(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 444(M+H).
实施例153：(±)-5-氟-2-{4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶基}嘧啶
Figure G2007800509664D01781
步骤1：白色固体状的1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶甲醛(0.96g，60％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(36ml)中的[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]甲醇(制备方法见实施例152，步骤1，1.62g，7.67mmol)和PCC(氯甲酸吡啶鎓，2.53g，11.50mmol)，制备方法类似于实施例146，步骤1。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-20％EtOAc/己烷洗脱，得到1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶甲醛，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H)，8.20(s，2H)，4.55-4.45(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)，2.60-2.45(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 210(M+H).
步骤2：无色油状的(±)-甲磺酸1-[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]乙酯用以下化合物制备：1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶甲醛和溴化甲基镁(3M的乙醚溶液)和随后的甲磺酰氯和Et3N，制备方法类似于实施例139，步骤1-2。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到(±)-甲磺酸1-[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]乙酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，2H)，4.80-4.70(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，2.99(s，3H)，2.90-2.75(m，2H)，1.95-1.70(m，3H)，1.40(d，3H，J＝6.3Hz)，1.35-1.25(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 304(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.184g，51％)用以下化合物制备：在DMF(6ml)中的6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(实施例146，步骤3，0.16g，0.63mmol)、(±)-甲磺酸1-[1-(5-氟-2-嘧啶基)-4-哌啶基]乙酯(0.24g，0.79mmol)和K2CO3(0.18g，1.27mmol)，制备方法类似于实施例152，步骤3。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-55％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，1H，J＝2.9Hz)，8.17(s，2H)，8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.25(m，1H)，4.80-4.70(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，3.07(s，3H)，2.95-2.80(m，2H)，2.05-1.75(m，3H)，1.45-1.25(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 457(M+H).
实施例154：5-氟-2-{4-[(1S)-1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶基}嘧啶
Figure G2007800509664D01801
对外消旋5-氟-2-{4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶基}嘧啶(制备方法见实施例153)进行手性HPLC[柱：OJ-H，柱流动相：70％CO2∶30％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为21.34分钟(第一洗脱峰)的灰白色固体状的标题化合物。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例155：5-氟-2-{4-[(1R)-1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶基}嘧啶
对外消旋5-氟-2-{4-[1-({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)乙基]-1-哌啶基}嘧啶(制备方法见实施例153)进行手性HPLC[柱：OJ-H，柱流动相：70％CO2∶30％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，254nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为30.59分钟(第二洗脱峰)的灰白色固体状的标题化合物。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例156：(±)-2-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪
步骤1：用4-哌啶甲醇(108g，0.94mol)处理3-(1-甲基乙基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-噁二唑(制备方法见实施例158，备选的合成方法，步骤3，179g，0.78mol)在MeOH(300ml)中的溶液并在50℃下加热搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上通过快速柱层析纯化，得到{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(60g，34％)，为浅黄色油状物。
步骤2：在0℃下用戴斯-马丁高价碘化物(Dess-Martinperiodinane)(2.91g，6.66mmol)处理{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(1.50g，6.66mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。让反应混合物温热至周围温度并搅拌过夜。用20％Na2S2O3(100ml)水溶液和饱和NaHCO3(100ml)水溶液猝灭反应，随后搅拌10分钟。分离CH2Cl2层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到粗产物，为混浊的无色油状物。将粗产物溶解于100mL 1∶1 EtOAc/己烷，经硅胶垫过滤，用200mL 1∶1 EtOAc/己烷洗涤。将滤液浓缩，得到1.07g(72％)的1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲醛，为澄清的无色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.68(s，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.86(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.55-2.45(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz).
步骤3：浅棕色油状的(±)-甲磺酸1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(0.74g，49％)用如下化合物制备：1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲醛(1.07g，4.79mmol)和溴化甲基镁(3M的乙醚溶液，3.51ml，10.54mmol)和随后的甲磺酰氯(0.22ml，2.81mmol)和Et3N(0.66ml，4.68mmol)，制备方法类似于实施例139，步骤1-2。粗产物无需进一步纯化即可使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.70-4.60(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.10-2.95(m，5H)，2.87(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.95-1.70(m，3H)，1.55-1.35(m，5H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz).
步骤4：白色泡沫状的标题化合物(0.212g，26％)用以下化合物制备：在DMF(15ml)中的5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例145，步骤1-2，0.43g，1.72mmol)、(±)-甲磺酸1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(0.74g，2.32mmol)和K2CO3(0.48g，3.44mmol)，制备方法类似于实施例152，步骤3。粗产物先在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-25％EtOAc/CH2Cl2洗脱，随后在硅胶柱上进行层析，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到(±)-2-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，2H，J＝8.5Hz)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，5.20-5.10(m，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.15-3.00(m，5H)，2.91(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.00-1.80(m，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.34(d，3H，J＝6.1Hz)，1.28(d，6H，J＝7.1Hz)；LRMS(ESI)，m/z 472(M+H).
实施例157：2-[((1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪
Figure G2007800509664D01831
对外消旋2-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪(制备方法见实施例156)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：70％CO2∶30％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为23.42分钟(第一洗脱峰)的灰白色固体状的标题化合物。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例158：2-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪
Figure G2007800509664D01832
对外消旋2-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪(制备方法见实施例156)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：70％CO2∶30％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离Tr为25.83分钟(第二洗脱峰)的灰白色固体状的标题化合物。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
由富含对映异构体原料的备选制备方法：
步骤1：在顶部搅拌下将三乙胺(315ml，2.26mol)滴加到甲酸(150ml，3.91mol)中，同时用冰浴使内部温度保持在低于60℃。随后快速加入纯净的4-乙酰吡啶(100ml，0.904mol)并同时保持温度低于50℃。加完之后，让反应冷却至28℃并加入手性钌催化剂[N-[(1R，2R)-2-(氨基-N)-1，2-二苯基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰氨基(benzenesulfonamidato)-N]氯[(1，2，3，4，5，6-n)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]钌(CAS# 177552-91-9；催化剂的制备参见：Uematsu，N.；Fujii，A.；Hashiguchi，S.；Ikariya，T.；Noyori，R.；J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917)(3g，4.46mmol)。在清洁用真空下将混合物搅拌4小时，随后在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物滴加到搅拌着的10％Na2CO3(4L)溶液中并随后用EtOAc(3 x 1L)萃取。合并的EtOAc层用盐水(1L)洗涤一次，用MgSO4和Darco G-60脱色用木炭处理，经100g硅胶塞过滤，用10％MeOH/EtOAc(1L)洗涤。浓缩滤液，得到深色油状物，该油状物静置后结晶。将该固体溶解于温热的叔丁基甲基醚(250ml)，过滤该温热的溶液以除去少量不溶性物质。在搅拌下让滤液冷却至室温，随后冷却至-15℃。过滤收集固体，用冷叔丁基甲基醚和庚烷洗涤，随后在高真空下干燥，得到(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇，为深米色固体(62g，52.9％产率)。根据手性HPLC(HPLC条件：AS-H柱，5％MeOH/CO2，40℃，140巴，2mL/min)，该固体物质的对映体过量(ee)为96％。将滤液与结晶得到的不溶性固体混合，真空浓缩，得到额外的(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇，为深色油状物(37.5g，32％产率)。根据手性HPLC(HPLC条件同上)，该油状物的对映体过量(ee)为78％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47-8.43(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，5.37(d，1H，J＝4.4Hz)，4.72-4.64(m，1H)，1.44(d，3H，J＝6.6Hz).
步骤2：在氮气气氛下往(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇(37g，0.3mol，78％ee)在MeOH(2L)中的溶液中加入PtO2(5g)，随后加入乙酸(19ml)。对混合物抽真空并用氢气吹扫多次，随后在室温、氢气气氛下搅拌2天。过滤混合物以除去催化剂。真空浓缩滤液并与EtOAc研磨，过滤收集乳白色固体。将滤饼溶解于MeOH(500ml)并加入50％NaOH(15.8g)。
将得到的溶液在25℃下搅拌30分钟并浓缩。得到的固体与Et2O(700ml)研磨并在25℃下搅拌30分钟，滤除固体，滤液经MgSO4干燥，再次过滤。浓缩最终的滤液，得到(1R)-1-(4-哌啶基)乙醇(22g，57％产率)，为浅米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.50(五重峰，1H，J＝6.3Hz)，3.13-3.01(m，2H)，2.61-2.47(m，2H)，1.88(br，2H)，1.84-1.73(m，1H)，1.63-1.52(m，1H)，1.41-1.27(m，1H)，1.23-1.05(m，2H)，1.13(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤3：在-15℃下用三氯乙酰氯(19.63ml，176mmol)处理搅拌着的N-羟基-2-甲基亚氨代丙酰胺(16.33g，160mmol)在吡啶(16.81ml，208mmol)和二氯甲烷(165ml)中的溶液，历时40分钟。让反应混合物温热至周围温度并搅拌42小时。加入水(100ml)并将反应混合物搅拌30分钟。除去二氯甲烷且残余物用水(50ml)稀释，用乙醚(300ml)萃取。醚层用水洗，经MgSO4干燥，浓缩，得到3-(1-甲基乙基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-噁二唑(28.0g，76％产率)，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.13(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.36(d，6H，J＝7.0Hz).
步骤4：在周围温度、氮气流下将3-(1-甲基乙基)-5-(三氯甲基)-1，2，4-噁二唑(25.8g，112mmol)和(1R)-1-(4-哌啶基)乙醇(13.4g，104mmol)在MeOH(15ml)中的溶液搅拌7天。用MeOH(40ml)稀释反应混合物，用冰浴冷却，加入1N NaOH(25ml)。让混合物冷却至周围温度并搅拌1小时。反应混合物在EtOAc(300ml)和1N NaOH(75ml)之间分配并分层。水层用NaCl饱和，用EtOAc(200ml)萃取。合并的EtOAc层经MgSO4干燥，浓缩并置于高真空下18小时，得到(1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(16.75g，68％)，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.14(m，2H)，3.57(五重峰，1H，J＝6.3Hz)，2.98(m，2H)，2.83(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，1.90(m，1H)，1.86(br，1H)，1.67(m，1H)，1.45(m，1H)，1.33(m，2H)，1.23(d，6H，J＝7.0Hz)，1.16(d，3H，J＝6.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z240(M+H).
步骤5：在0℃下用Et3N(1.98ml，14.0mmol)并随后用甲磺酰氯(0.66ml，8.4mmol)处理(1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(1.68g，7.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(50ml)稀释混合物，用1M NaH2PO4(75mL x 2)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到甲磺酸(1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(2.23g，7.0mmol，100％产率)，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
步骤6：将5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例145，步骤2，1.3g，5.19mmol)、(1R)-甲磺酸1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(2.23g，7.0mmol，70％ee)和K2CO3(1.45g，10.4mmol)在DMF(35ml)中的混合物在100℃的预热油浴中搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，用水处理，用EtOAc(75mLx 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，该油状物首先在硅胶柱上层析，用50％EtOAc/己烷洗脱，随后在ISCO硅胶柱上层析，用0-60％EtOAc/己烷洗脱，得到2-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪(0.73g，70％ee，30％)，为白色固体。对该固体进行手性分离(所用条件类似于实施例158的条件)，得到0.30g标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(d，1H，J＝1.3Hz)，8.25(d，1H，J＝1.3Hz)，8.10(d，2H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，5.20-5.10(m，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.15-3.00(m，5H)，2.90(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.00-1.80(m，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.34(d，3H，J＝6.3Hz)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 472(M+H).
实施例159：2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[({1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶
Figure G2007800509664D01871
白色固体状的标题化合物(73mg，66％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(6ml)中的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例150，步骤2，0.10g，0.22mmol)和TFA(0.18ml)和随后的在DMSO(5ml)中的K2CO3(0.62g)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.27mmol)，制备方法类似于实施例80。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为1∶16丙酮/CH2Cl2，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，1H，J＝2.9Hz)，8.36(s，1H)，8.24(d，2H，J＝8.3Hz)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75-7.70(m，1H)，7.51(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，4.50-4.40(m，2H)，3.99(d，2H，J＝6.4Hz)，3.21(s，3H)，3.00-2.90(m，2H)，2.20-2.05(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 492(M+H).
实施例160：(±)-4-[1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D01872
步骤1：在室温下搅拌在1，2-二氯乙烷(500ml)中的(±)-1-(4-哌啶基)乙醇(参见WO 9725992A，12.44g，65.7mmol)并加入BOC2O(14.36g，65.8mmol)，随后加入Et3N(19ml，136mmol)。将搅拌着的混合物温和回流15分钟，随后让其冷却至室温并搅拌过夜。溶液用10％柠檬酸洗涤两次，用10％Na2CO3洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(±)-4-(1-羟基乙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(14g，93％产率)，为浅琥珀色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.35(d，1H，J＝4.8Hz)，3.92(m，2H)，3.32(m，1H)，2.59(m，2H)，1.68(m，1H)，1.47(m，1H)，1.34(s，9H)，1.25(m，1H)，1.08-0.88(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤2：浅棕色油状物的(±)-4-{1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.74g，49％)用以下化合物制备：(±)-4-(1-羟基乙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.56g，2.44mmol)、甲磺酰氯(0.23ml，2.93mmol)和Et3N(0.69ml，4.88mmol)，制备方法类似于实施例150，步骤1。粗产物无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.70-4.55(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，2.99(s，3H)，2.70-2.55(m，2H)，1.80-1.60(m，3H)，1.43(s，9H)，1.38(d，3H，J＝6.4Hz)，1.35-1.15(m，2H).
步骤3：白色泡沫状的标题化合物(0.463g，58％)用以下化合物制备：在DMF(15ml)中的5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例145，步骤2，0.43g，1.72mmol)、(±)-4-{1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.74g，2.41mmol)和K2CO3(0.48g，3.44mmol)，制备方法类似于实施例150，步骤3。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液先为1∶2 EtOAc/己烷，然后为40％EtOAc/己烷，得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，2H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，5.15-5.05(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.07(s，3H)，2.75-2.60(m，2H)，1.85-1.55(m，3H)，1.44(s，9H)，1.40-1.20(m，5H)；LRMS(ESI)，m/z 462(M+H).
实施例161：2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡嗪
Figure G2007800509664D01891
步骤1：黄棕色固体状的5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪胺(0.30g，50％)用以下化合物制备：在1，4-二噁烷(8ml)和MeOH(4ml)中的2-氨基-5-溴吡嗪(0.4g，2.23mmol)、[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.50g，2.23mmol)、2M Na2CO3(4ml)、Pd(PPh3)4(52mg，0.05mmol)，制备方法类似于实施例145，步骤1。粗产物与CH2Cl2研磨，得到5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪胺，为黄棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，8.11(t，1H，J＝8.0Hz)，8.01(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，6.91(s，2H)，3.26(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z268(M+H).
步骤2：黄棕色固体状的5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(0.25g，86％)用如下化合物制备：5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪胺(0.29g，1.09mmol)、NaNO2(0.104g，1.47mmol)和浓H2SO4(6mL总计)，制备方法类似于实施例145，步骤2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.70(bs，1H)，8.20-8.05(m，2H)，7.93(bs，1H)，7.90-7.75(m，2H)，3.26(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 269(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(0.13g，49％)用以下化合物制备：在DMF(6ml)中的5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(0.15g，0.56mmol)、甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤1-4，0.23g，0.76mmol)和K2CO3(0.16g，1.12mmol)，制备方法类似于实施例152，步骤3。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为50％EtOAc/己烷，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.33(d，1H，J＝1.0Hz)，8.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82(dd，1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝1.7Hz)，7.76(dd，1H，Ja＝10.2Hz，Jb＝1.6Hz)，4.40-4.30(m，2H)，4.29(d，2H，J＝6.3Hz)，3.25-3.10(m，2H)，3.09(s，3H)，2.98(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.20-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.32(d，6H，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)，m/z 476(M+H).
实施例161的备选制备方法：
步骤1：用MeS-SMe(15.65g，166mmol)处理搅拌着的1-溴-2-氟-4-碘苯(100g，332mmol)、NiBr2(7.26g，33.2mmol)、2，2-联吡啶(5.19g，33.2mmol)和锌屑(27.2g，415mmol)在DMF(600ml)中的悬浮液，混合物在设置在80℃的沙浴中加热。10分钟后(颜色转变为黑色且根据HPLC分析反应已完成)，将混合物倾入水中。加入1N HCl(100ml)和Et2O(300ml)，悬浮液经玻璃烧结漏斗过滤。锌塞进一步用Et2O洗涤，分离Et2O层，水层用Et2O(3x)萃取。随后有机萃取液经Na2SO4干燥，蒸发溶剂(值得注意的是该产物挥发性特别强)，得到1-溴-2-氟-4-(甲硫基)苯(180g)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.38(m，1H)，6.97(dd，1H，Ja＝9.1Hz，Jb＝2.0Hz)，6.90-6.86(m，1H)，2.46(s，3H).
步骤2：在-78℃下用n-BuLi(358ml，2.5M的己烷溶液，895mmol)对搅拌着的在THF(500ml)中的1-溴-2-氟-4-(甲硫基)苯(180g，814mmol)处理1.5小时。在-78℃下15分钟后，经1.5小时加入B(OMe)3(254g，244mol)，将反应混合物缓慢温热至周围温度。加入10％HCl水溶液(100ml)，将混合物搅拌5分钟。加入Et2O(500ml)，分离有机层，用2M NaOH(300ml)洗涤。水相用Et2O再洗一次。随后有机相用10％HCl水溶液酸化为pH为约4，收集得到的固体，得到[2-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸(24.7g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(t，1H，J＝7.6Hz)，7.03(dd，1H，Ja＝8.1Hz，Jb＝1.6Hz)，6.88(dd，1H，Ja＝11.7Hz，Jb＝1.6Hz)，2.49(s，3H).
步骤3：在100℃下将[2-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸(5g，26.9mmol)、5-溴-2-吡嗪胺(4.7g，26.9mmol)、Pd(PPh3)4(0.62g，0.54mmol)、2MNa2CO3(25ml)、1，4-二噁烷(50ml)和甲醇(25ml)的混合物加热搅拌5小时，随后在25℃下搅拌过夜。往反应混合物中加入水(300ml)，用EtOAc(100ml)萃取。有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到棕褐色固体。该固体与CH2Cl2研磨，过滤，将该固体风干，得到5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪胺(3.43g，54％产率)，为棕褐色固体。将滤液浓缩至干，得到额外的固体(2.5g)，该固体通过硅胶层析(0-25％EtOAc/己烷，20分钟，梯度洗脱；随后25％EtOAc/己烷，60分钟；100g柱)，得到额外的产物(940mg，15％产率)，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.10(d，1H，J＝1.4Hz)，7.83(t，1H，J＝8.3Hz)，7.10(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝1.9Hz)，7.00(dd，1H，Ja＝12.1Hz，Jb＝1.9Hz)，4.80(bs，2H)，2.50(s，3H).
步骤4：在0℃下将亚硝酸钠(1.73g，25.1mmol)分批加入到浓硫酸(20ml)中。将混合物在45℃下搅拌直到均匀，冷却到0℃，往其中加入在浓硫酸(55ml)中的5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪胺(4.37g，18.6mmol)。让反应温热至25℃，搅拌15分钟，随后在45℃下搅拌1小时。将反应混合物倾入冰中，用10N NaOH将pH调节至约4。过滤得到的棕褐色沉淀，用水洗涤，风干，得到棕褐色固体。将该固体在EtOH(300ml)中回流，趁热过滤，浓缩滤液，得到5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(3.16g，72％产率，纯度＝87％)，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，1H，J＝1，2Hz)，7.72-7.86(m，2H)，7.24-7.15(m，2H)，2.52(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 237(M+H).
步骤5：将5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(0.35g，1.48mmol)、甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤4，0.61g，2.0mmol)和K2CO3(0.42g，2.96mmol)在DMF(14ml)中的混合物在100℃的预热油浴中搅拌5小时。将混合物冷却到周围温度，用水处理，用EtOAc(70mL x 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色固体，该固体在硅胶柱上通过层析纯化，洗脱液为1∶25丙酮/CH2Cl2，得到2-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡嗪(0.3g，44％产率)，为浅米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(s，1H)，8.28(d，1H，J＝1.3Hz)，7.86(t，1H，J＝8.3Hz)，7.10(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝1.7Hz)，7.00(dd，1H，Ja＝12.1Hz，Jb＝1.9Hz)，4.30-4.20(m，4H)，3.20-3.05(m，2H)，2.92(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.50(s，3H)，2.20-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z444(M+H).
步骤6：用Oxone
Figure G2007800509664D01921
(1.21g，1.97mmol)处理2-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡嗪(0.3g，0.66mmol)在丙酮(15ml)、水(8ml)、甲醇(10ml)和THF(10ml)中的混合物。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜。加入水(60ml)，用EtOAc萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到浅米色固体，该固体在硅胶柱上通过层析纯化，洗脱液为50％EtOAc/己烷，得到0.27g(87％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.33(d，1H，J＝1.3Hz)，8.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82(dd，1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝1.7Hz)，7.76(dd，1H，Ja＝10.2Hz，Jb＝1.7Hz)，4.35-4.20(m，4H)，3.20-3.05(m，5H)，2.93(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.20-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.30(d，6H，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)，m/z 476(M+H).
实施例162：(±)-4-[1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01931
白色泡沫状的标题化合物(0.21g，98％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(16ml)中的(±)-4-[1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例160，0.22g，0.48mmol)和TFA(0.37ml)和随后的二异丙基乙基胺(1.25ml)和氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，0.57ml，0.57mmol)，制备方法类似于实施例74。粗物质在硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为50％EtOAc/己烷，得到(±)-4-[1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(d，1H，J＝1.0Hz)，8.24(d，1H，J＝1.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.5Hz)，8.02(d，2H，J＝8.6Hz)，5.15-5.05(m，1H)，4.89(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.30-4.15(m，2H)，3.07(s，3H)，2.75-2.65(m，2H)，1.85-1.65(m，3H)，1.40-1.25(m，5H)，1.22(d，6H，J＝6.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 448(M+H).
实施例163：4-[(1S)-1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
对外消旋4-[1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例162)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：85％CO2∶15％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体，其在ISCO硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为0-50％EtOAc/己烷。分离Tr为13.37分钟(第一洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例164：4-[(1R)-1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01941
对外消旋4-[1-({5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例162)进行手性HPLC[柱：AS-H，柱流动相：85％CO2∶15％MeOH(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体其在ISCO硅胶柱上进行层析纯化，洗脱液为0-50％EtOAc/己烷。分离Tr为17.00分钟(第二洗脱峰)的白色泡沫状的标题化合物。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例165：4-[({5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01942
白色固体状的标题化合物(80mg，49％)用以下化合物制备：在DMF(4ml)中的5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例161，步骤2，98mg，0.37mmol)、4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例131，步骤4，0.138g，0.49mmol)和K2CO3(0.102g，0.73mmol)，制备方法类似于实施例152，步骤3。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.33(d，1H，J＝1.3Hz)，8.23(t，1H，J＝7.8Hz)，7.85-7.70(m，2H)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.15(m，4H)，3.09(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.10-1.95(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 452(M+H).
实施例166：2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]吡嗪
Figure G2007800509664D01951
步骤1：甲磺酸(1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(0.75g，2.29mmol)用以下化合物制备：在二氯甲烷(30ml)中的(1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(制备方法见实施例158，备选的合成方法，步骤4，0.55g，2.3mmol)、甲磺酰氯(0.21ml，2.7mmol)和Et3N(0.48ml，3.4mmol)，制备方法类似于实施例139，步骤2，不同之处在于不需要纯化步骤。
步骤2：将5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例161，备选的合成方法，步骤4，0.40g，1.69mmol)、粗甲磺酸(1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙酯(0.75g，2.29mmol)和K2CO3(0.48g，3.39mmol)在DMF(16ml)中的混合物在100℃的预热油浴中搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，用水处理，用EtOAc(60mL x 2)萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，该油状物在ISCO硅胶柱上进行层析纯化，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.335g(43％)的2-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-5-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]吡嗪，为黄色粘稠油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.0Hz)，7.85(t，1H，J＝8.2Hz)，7.10(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝1.7Hz)，7.00(dd，1H，Ja＝12.1Hz，Jb＝1.6Hz)，5.20-5.05(m，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.87(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.50(s，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.55-1.40(m，2H)，1.33(d，3H，J＝6.4Hz)，1.26(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 458(M+H).
步骤3：用Oxone
Figure G2007800509664D01961
(1.33g，2.17mmol)处理2-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-5-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]吡嗪(0.33g，0.72mmol)在丙酮(25ml)和水(10ml)中的混合物。将反应混合物在周围温度下搅拌过夜。加入水(60ml)，用EtOAc萃取混合物。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到浅米色固体，该固体在ISCO硅胶柱上进行层析纯化，用0-55％EtOAc/己烷洗脱，得到2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]吡嗪(0.255g，70％ee，72％)，为白色固体。对该固体进行手性分离[柱：OJ-H，柱流动相：75％CO2∶25％ 9/1 MeOH/CHCl3混合物(2mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]，得到两种(R和S)对映异构体，(S)-异构体先洗脱。该物质与9％EtOAc/己烷研磨，得到标题化合物(0.15g)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.28(d，1H，J＝1.2Hz)，8.22(t，1H，J＝7.7Hz)，7.82(dd，1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝1.7Hz)，7.75(dd，1H，Ja＝10.3Hz，Jb＝1.7Hz)，5.25-5.10(m，1H)，4.30-4.15(m，2H)，3.10-3.00(m，5H)，2.87(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.00-1.80(m，3H)，1.55-1.40(m，2H)，1.34(d，3H，J＝6.1Hz)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)，m/z 490(M+H).
实施例167：4-[(1S)-1-({5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01971
步骤1：将(1R)-1-(4-吡啶基)乙醇(61g，495mmol，96％ee)溶解于MeOH(1.5L)。用氮气吹扫混合物，加入AcOH(40ml，0.7mol)和PtO2(15g)。在氢气气氛下将该混合物搅拌过夜。滤除催化剂并用MeOH(2x100ml)洗涤，浓缩滤液。固体残余物与EtOAc(500ml)混合并搅拌过夜。过滤收集得到的固体，用EtOAc(3x 100ml)洗涤并真空干燥过夜，得到(1R)-1-(4-哌啶基)乙醇乙酸盐(74.5g，79％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：□3.30(m，1H)，3.03(m，2H)，2.55-2.50(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.69(s，3H)，1.51-1.44(m，1H)，1.27-1.16(m，3H)，0.96(d，3H，J＝6.3Hz).
步骤2：将(1R)-1-(4-哌啶基)乙醇·乙酸盐(1g，5.28mmol)在水(10ml)中的溶液在冰浴中冷却到0℃。加入K2CO3(3.65g，26.4mmol)在水(8ml)中的溶液，随后滴加氯甲酸异丙酯(1M的甲苯溶液，21.1ml，21.1mmol)。在搅拌下经2小时将反应混合物从0℃升高到周围温度，随后在周围温度下搅拌过夜，用CH2Cl2(100ml)稀释，用1N HCl、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到棕色油状物，将该油状物溶解于MeOH(15ml)。加入K2CO3(1g，7.24mmol)和水(5ml)，将混合物在周围温度下搅拌过夜，用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到1.11g(98％)的4-[(1R)-1-羟基乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为无色油状物，其无需进一步纯化即可使用(未确定％ee)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.88(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.25-4.10(m，2H)，3.60-3.50(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.50-1.35(m，1H)，1.25-1.10(m，11H).
步骤3：黄色油状的4-{(1R)-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.7g，100％)用以下化合物制备：4-[(1R)-1-羟基乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.5g，2.32mmol)、甲磺酰氯(0.22ml，2.79mmol)、Et3N(0.49ml，3.48mmol)和CH2Cl2(30ml)，制备方法类似于实施例150，步骤1。粗物质无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.88(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.70-4.55(m，1H)，4.30-4.10(m，2H)，2.99(s，3H)，2.75-2.60(m，2H)，1.80-1.60(m，3H)，1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，1.35-1.15(m，8H).
步骤4：黄色油状的4-[(1S)-1-({5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.334g，45％)用以下化合物制备：在DMF(15ml)中的5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例161，备选的合成方法，步骤4，0.405g，1.71mmol)、粗4-{(1R)-1-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.70g，2.32mmol)和K2CO3(0.48g，3.43mmol)，制备方法类似于实施例166，步骤2。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-25％EtOAc/己烷洗脱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1.3Hz)，7.85(t，1H，J＝8.3Hz)，7.10(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝1.7Hz)，7.01(dd，1H，Ja＝12.1Hz，Jb＝1.8Hz)，5.15-5.05(m，1H)，4.89(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.19(bs，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.50(s，3H)，1.85-1.65(m，3H)，1.40-1.15(m，11H)；LRMS(ESI)，m/z 434(M+H).
步骤5：标题化合物(0.195g)用以下化合物制备：在丙酮(25ml)和水(10ml)中的4-[(1S)-1-({5-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)乙基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.33g，0.76mmol)和Oxone
Figure G2007800509664D01991
(1.41g，2.29mmol)，制备方法类似于实施例166，步骤2。粗产物在ISCO硅胶柱上进行层析，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，随后在AS-H柱上使用25％MeOH/CO2手性分离，140巴，40℃，2mL/min。第一洗脱峰物质通过与9％EtOAc/己烷研磨进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(t，1H，J＝7.8Hz)，7.85-7.70(m，2H)，5.20-5.10(m，1H)，4.89(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.15(m，2H)，3.09(s，3H)，2.80-2.65(m，2H)，1.90-1.65(m，3H)，1.40-1.15(m，11H)；LRMS(ESI)，m/z 466(M+H).
实施例168：(±)-4-[({6-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D01992
步骤1：浅黄色固体状的4-[({6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(0.16g，55％)用以下化合物制备：[2-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸(制备方法见实施例161，备选的合成方法，步骤2，0.26g，1.4mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例81，步骤1，0.25g，0.7mmol)、Na2CO3(0.148g，1.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(49mg，0.07mmol)、水(1ml)和DME(2ml)，制备方法类似于实施例21，步骤3。LRMS(APCI)、m/z 419(M+H)。
步骤2：在周围温度下用30％H2O2水溶液(0.027ml，0.24mmol)处理4-[({6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(50mg，0.12mmol)在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2ml)中的混合物。2小时后，仔细加入饱和Na2SO3水溶液(5ml)并将混合物搅拌10分钟。加入EtOAc(3ml)，分离有机层并经Na2SO4干燥，蒸除溶剂。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.1％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到25mg(48％)的标题化合物，为白色固体.
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H，J＝2.7Hz)，8.14(t，1H，J＝7.8Hz)，7.78(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝1.5Hz)，7.51(dd，1H，Ja＝10.5Hz，Jb＝1.4Hz)，7.44(dd，1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝1.5Hz)，7.30-7.23(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.30-4.15(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.4Hz)，2.85-2.74(m，2H)，2.76(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.85(m，2H)，1.88-1.22(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.4Hz)；LRMS(ESI)，m/z 435(M+H).
实施例169：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·盐酸盐
Figure G2007800509664D02001
步骤1：在N2下将6-溴-3-吡啶酚(7g，40mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(8g，40mmol)、2M Na2CO3(30ml)、PdCl2(PPh3)2(1g)和DME(60ml)的混合物在80℃下加热过夜。让反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。滤除得到的沉淀，有机层用EtOAc萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。对水相也进行浓缩。各残余物用MeOH重结晶。将从有机相重结晶得到的固体物质和从水相和有机相二者重结晶得到的母液合并，浓缩并在硅胶柱上层析纯化，洗脱液为0-10％MeOH/CH2Cl2，得到6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(2.9g，29％)，为棕褐色固体。
步骤2：在周围温度下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.175ml，0.89mmol)滴加到6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(150mg，0.59mmol)、{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(制备方法见实施例20，步骤1-3，200mg，0.89mmol)、PPh3(233mg，0.89mmol)和THF(10ml)的溶液中。混合物在周围温度下搅拌4小时。将混合物浓缩，得到的粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，然后置于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3(水溶液)游离碱化，得到5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶(220mg)，为白色固体。
步骤3：将得到的白色固体(50mg，0.11mmol)在THF(3ml)中的混合物在周围温度下搅拌同时滴加4N HCl/二噁烷(28μL)。过滤得到的白色沉淀，风干，随后与乙醚研磨，得到35mg(65％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(d，1H，J＝0.7Hz)，8.18(bs，2H)，8.05(bs，2H)，7.83(bs，1H)，7.61-7.45(m，1H)，4.24(d，2H，J＝10.4Hz)，4.00(d，2H，J＝0.6Hz)，3.21-3.03(m，5H)，2.89(m，1H)，2.15(d，1H，J＝1.1Hz)，1.96(bs，2H)，1.50(bs，2H)，1.28(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 457(M+H).
实施例170：4-({[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基]硫基}甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D02011
步骤1：在0℃下将甲磺酰氯(0.28ml，3.6mmol)滴加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例9，步骤1，600mg，3mmol)、三乙胺(0.627ml，4.5mmol)和CH2Cl2(10ml)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在周围温度下搅拌2小时。用水洗涤该混合物，浓缩有机相。得到的粗产物与在DMF(10ml)中的4-溴苯硫醇(567mg，3mmol)和K2CO3(829mg，6mmol)混合，将混合物在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入水，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-10％EtOAc/己烷层析纯化，得到292mg(26％)的4-{[(4-溴苯基)硫基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为澄清油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz)，4.95-4.82(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，2.80(d，2H，J＝6.9Hz)，2.72-2.60(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.24-1.08(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 372/374(M+H).
步骤2：将4-{[(4-溴苯基)硫基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(292mg，0.78mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(157mg，0.78mmol)、2M Na2CO3(2ml)和Pd(PPh3)2Cl2(200mg，0.28mmol)在DME(8ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时，随后在周围温度下搅拌过夜。将混合物倾入Varian Chem Elut柱，用EtOAc洗，浓缩有机相。粗产物在硅胶柱上使用0-30％EtOAc/己烷层析纯化，得到105mg(30％)的标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，4.89(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.20-4.10(m，2H)，3.07(s，3H)，2.89(d，2H，J＝6.8Hz)，2.75-2.64(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.79-1.65(m，1H)，1.28-1.12(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 448(M+H).
实施例171：(±)-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D02031
步骤1：将[4-(甲硫基)苯基]硼酸(7.2g，43.1mmol)、6-溴-3-吡啶酚(5g，28.7mmol)、2M Na2CO3(44ml)、Pd(PPh3)4(1.7g，1.4mmol)和DME(70ml)的混合物用N2脱气30分钟，随后在80℃下加热搅拌18小时。往混合物中加入水和CH2Cl2，有机层用1N NaOH(100ml)洗涤。碱性水层用Et2O洗涤，在冰浴中冷却并用6NHCl将pH调节至约10。收集得到的固体，用水洗涤并风干，得到6-[4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶酚(4.3g，69％)，为黄色固体。将该反应在该规模(10g 6-溴-3-吡啶酚)上重复两次，得到9.1g(72％)的产物。该反应在该规模10倍的规模上重复(101.5g 6-溴-3-吡啶酚)，得到53.7g产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2.6Hz)，7.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.9Hz)，2.46(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z218(M+H).
步骤2：将6-[4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶酚(53.2g，245mmol)、甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤4，74.3g，735mmol)、K2CO3(101.5g，735mmol)和DMF(500ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。往混合物中加入水，让其静置30分钟，过滤得到的沉淀，用水、庚烷洗涤，风干，得到5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲硫基)苯基]吡啶(93.7g，90％)，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H，J＝2.8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.5Hz)，7.61(d，1H，J＝8.7Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(d，1H，J＝3.0Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.2Hz)，3.15-3.05(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.50(s，3H)，2.14-1.99(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.27(d，6H，J＝6.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 425(M+H).
步骤3：将5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲硫基)苯基]吡啶(93.7g，221mol)在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(300ml)中的溶液在5℃下用30％H2O2水溶液(29ml，287mol)处理1.5小时，其速率使得保持温度在约6-10℃。将反应在5℃下搅拌2.5小时。该反应混合物用CH2Cl2(600ml)稀释，随后通过加入饱和Na2SO3水溶液(400ml)猝灭，让其温热至室温并搅拌30分钟。有机层用饱和Na2SO3水溶液(400mL x 2)、盐水洗涤并经MgSO4干燥，浓缩，得到棕褐色固体。用甲醇将该固体重结晶，得到标题化合物(83.5g，86％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，1H，J＝2.7Hz)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74-7.64(m，3H)，7.27(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.8Hz)，4.30-4.15(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.2Hz)，3.20-3.05(m，2H)，2.87(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.74(s，3H)，2.19-2.01(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 441(M+H).
实施例172：4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氨基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D02041
步骤1：在周围温度下将TBTU(2.86g，8.9mmol)和二异丙基乙基胺(1.55ml，8.9mmol)加入到1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶甲酸(1.35g，5.9mmol)在DMF(20ml)中的混合物中。将该混合物在周围温度下搅拌1小时，往其中加入6-溴-3-吡啶胺(1.13g，6.5mmol)，随后在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，往其中加入水(200ml)，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-50％EtOAc/己烷层析纯化，得到1.75g(77％)的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H，J＝2.7Hz)，8.07(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.8Hz)，7.44-7.39(m，2H)，4.16(bs，2H)，2.90-2.65(m，2H)，2.45-2.35(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.44(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z 384(M+H).
步骤2：将4-{[(6-溴-3-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1.75g，4.55mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(911mg，4.55mmol)、2M Na2CO3(5ml)和Pd(PPh3)2Cl2(400mg，0.57mmol)在DME(10ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，分离有机相并浓缩。粗产物在硅胶柱上使用0-5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到1.41g(68％)的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氨基)羰基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.74(bs，1H)，8.57-8.46(m，1H)，8.16(d，2H，J＝8.5Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，4.28-4.11(m，2H)，3.07(s，3H)，2.85-2.74(m，2H)，2.55-2.44(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.45(s，9H)；LRMS(ESI)，m/z 460(M+H).
步骤3：在周围温度下将4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氨基)羰基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(100mg，0.22mmol)在THF(2ml)中的悬浮液滴加到1.8M BH3-THF(0.856ml，1.54mmol)。将混合物搅拌回流2小时，随后在周围温度下搅拌过夜。未见有反应发生。随后在周围温度下往该混合物中加入1.0M BH3-THF(1.54ml，1.54mmol)并回流1小时，冷却至周围温度，用甲醇猝灭，浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(0.5∶99.5-90∶10)梯度洗脱，得到30mg(24％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，1H，J＝2.6Hz)，8.05-7.95(m，4H)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，7.07(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.7Hz)，4.13(bs，2H)，3.11(d，2H，J＝6.3Hz)，3.06(s，3H)，2.80-2.60(m，2H)，1.80-1.71(m，3H)，1.44(s，9H)，1.26-1.11(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 444(M-H).
实施例173：(±)-4-[({6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D02061
步骤1：将[4-(甲硫基)苯基]硼酸(66mg，0.39mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例81，步骤1，140mg，0.39mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg)、2M Na2CO3(1ml)和DME(2ml)的混合物在120℃的微波中加热搅拌10分钟，冷却至周围温度，分离有机相。水相用EtOAc萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-50％EtOAc/己烷层析纯化，得到140mg(90％)的4-[({6-[4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H，J＝2.8Hz)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.22(bs，1H)，4.90(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.20(bs，2H)，3.87(d，2H，J＝6.3Hz)，2.85-2.70(m，2H)，2.50(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.35-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 401(M+H).
步骤2：灰白色固体状的标题化合物(370mg，99％)用以下化合物制备：4-[({6-[4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(制备方法见实施例173，步骤1，360mg，0.9mmol)、30％H2O2(水溶液)(0.612ml，5.4mmol)和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(3ml)，制备方法类似于实施例171，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(d，1H，J＝2.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78-7.71(m，3H)，7.45(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.5Hz)，4.91(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.21(bs，2H)，3.93(d，2H，J＝6.3Hz)，2.84-2.72(m，5H)，2.09-1.96(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.37-1.20(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 417(M+H).
实施例174：(R)-4-[({6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
对外消旋亚砜4-[({6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例173，370mg)进行手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H，柱流动相：65％CO2∶35％MeOH(1mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离标题化合物(100mg)，为白色固体，Tr为3.73min(第一洗脱峰)。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例175：(S)-4-[({6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D02072
对外消旋亚砜4-[({6-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(实施例173，370mg)进行手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H，柱流动相：65％CO2∶35％MeOH(1mL/min)，压力140巴，温度40℃，215nm]，得到两种(R和S)对映异构体。分离标题化合物(99mg)，为灰白色固体，Tr为7.24min(第二洗脱峰)。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例176：(±)-2-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶
Figure G2007800509664D02081
步骤1：6-溴-3-吡啶酚(42.2g，242mmol)、[2-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸(制备方法见实施例161，备选的合成方法，步骤2，54.1g，291mmol)、2M Na2CO3(410ml)、Pd(PPh3)4(14g，12mmol)和DME(550ml)的混合物用N2脱气30分钟，将混合物在80℃下加热5小时。让反应冷却至室温并搅拌过夜。用二氯甲烷(500ml)和水(200ml)稀释该混合物并搅拌30分钟。过滤反应混合物且用二氯甲烷洗涤固体，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用1N NaOH(2x 300ml)萃取，随后碱性层用冰浴冷却，用浓HCl将pH调节至约1。加入EtOAc，将混合物搅拌1小时，过滤收集得到的沉淀(用乙酸乙酯洗涤)并风干，得到52.6g(80％)的6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶酚·盐酸盐，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H，J＝2.8Hz)，7.87(t，1H，J＝8.3Hz)，7.69(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝1.7Hz)，7.22(bs，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.98(dd，1H，Ja＝12.1Hz，Jb＝1.8Hz)，4.30-4.10(m，2H)，3.90(d，2H，J＝6.3Hz)，3.14-3.06(m，2H)，2.93-2.79(m，1H)，2.49(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，2.00-1.85(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 443(M+H).
步骤2：将甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤4，50.4g，166mmol)、6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶酚·盐酸盐(47.6g，175mmol)、粉末状碳酸钾(72.6g，525mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(450ml)的混合物在氮气气氛、机械搅拌下加热48小时。将反应混合物冷却到周围温度，倾入冰水(2.5L)中并让其静置30分钟。过滤得到的固体，用水(500ml)、庚烷(500ml)洗涤，风干，得到2-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(67.5g，92％)，为浅棕褐色固体。
步骤3：白色固体状的标题化合物(109g，76％)用以下化合物制备：2-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(制备方法见：步骤2，138g，312mmol)、30％H2O2(水溶液)(41ml，410mmol)和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(400ml)，制备方法类似于实施例171，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，1H，J＝2.8Hz)，8.13(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝1.9Hz)，7.50(dd，1H，Ja＝10.4Hz，Jb＝1.6Hz)，7.43(dd，1H，Ja＝8.1Hz，Jb＝1.7Hz)，7.26(d，1H，J＝3.0Hz)，4.27-4.16(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.2Hz)，3.20-3.00(m，2H)，2.87(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.74(s，3H)，2.15-2.03(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.27(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 459(M+H).
实施例177：(R)-2-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶
Figure G2007800509664D02101
对外消旋亚砜2-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(制备方法见实施例176，195mg)进行手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H，柱流动相：65％CO2∶35％(80％MeOH∶20％CHCl3)(2mL/min)，压力140巴，温度30℃，280nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离标题化合物(32mg)，为灰白色固体，Tr为11.25min(第一洗脱峰)。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例178：(S)-2-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶
Figure G2007800509664D02102
对外消旋亚砜2-[2-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(制备方法见实施例176，195mg)进行手性HPLC[柱：Chiralpak AS-H，柱流动相：65％CO2∶35％(80％MeOH∶20％CHCl3)(2mL/min)，压力140巴，温度30℃，280nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离标题化合物(39mg)，为灰白色固体，Tr为16.69min(第二洗脱峰)。(S)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例179：(R)-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D02111
对外消旋亚砜5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡啶(制备方法见实施例171，290mg)进行手性HPLC[柱：Chiralcel OJ-H，柱流动相：80％CO2∶20％(80％MeOH∶20％CHCl3)(2mL/min)，压力140巴，温度30℃，254nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离标题化合物(25mg，为棕褐色固体，Tr为11.15min(第一洗脱峰)。(R)绝对立体化学由Ab initio VCD分析指定。
实施例180：(S)-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D02112
对外消旋亚砜5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡啶(制备方法见实施例171，290mg)进行手性HPLC[柱：Chiralcel OJ-H，柱流动相：80％CO2∶20％(80％MeOH∶20％CHCl3)(2mL/min)，压力140巴，温度30℃，254nm]分析并随后分离，得到两种(R和S)对映异构体。分离标题化合物(28mg)，为棕褐色固体，Tr为12.11min(第二洗脱峰)。(S)绝对立体化学由指定Ab initio VCD分析。
实施例181：4-[({6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氨基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D02121
步骤1：在周围温度下将氯甲酸异丙酯(1.0M的甲苯溶液，55ml，55mmol)滴加到4-哌啶甲酸(6.5g，50mmol)和氢氧化钠(4.4g，110mmol)在水(25ml)中的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。分离水相，用浓HCl将pH调节至1。用EtOAc萃取水相，有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到10.2g(95％)的1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶甲酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.89(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.04(d，2H，J＝3.9Hz)，2.97-2.79(m，2H)，2.58-2.38(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.72-1.53(m，2H)，1.21(d，6H，J＝6.3Hz)；LRMS(ESI)，m/z 214(M-H).
步骤2：白色固体状的4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(1.86g，54％)用以下化合物制备：TBTU(4.48g，13.95mmol)、二异丙基乙基胺(2.43ml，13.95mmol)、1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶甲酸(2g，9.3mmol)、DMF(25ml)和6-溴-3-哌啶胺(1.77g，10.23mmol)，制备方法类似于实施例172，步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H，J＝2.7Hz)，8.07(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝2.7Hz)，7.42(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(bs，1H)，4.90(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.21(dd，2H，Ja＝2.4Hz，Jb＝1.4Hz)，2.87-2.73(m，2H)，2.47-2.35(m，1H)，1.89(d，2H，J＝11.9Hz)，1.80-1.66(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 370/372(M+H).
步骤3：将4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(596mg，1.61mmol)、[2-氟-4-(甲硫基)苯基]硼酸(制备方法见实施例161，备选的合成方法，步骤2，300mg，1.61mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(112mg，0.16mmol)、2M Na2CO3(2ml)和DME(6ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。往混合物中加入水，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-70％EtOAc/己烷层析纯化，随后通过使用反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到410mg(59％)的4-[({6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氨基)羰基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03(bs，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.70(t，1H，J＝8.2Hz)，7.67-7.59(m，1H)，7.47(dd，1H，Ja＝7.6Hz，Jb＝3.0Hz)，7.13(dd，1H，Ja＝8.4Hz，Jb＝1.7Hz)，7.03(dd，1H，Ja＝11.9Hz，Jb＝1.7Hz)，4.90(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.27-4.09(m，2H)，2.88-2.72(m，2H)，2.70-2.55(m，1H)，2.51(s，3H)，2.00-1.80(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.23(d，6H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 432(M+H).
步骤4：黄色固体状的4-[({6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氨基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(195mg，49％)用以下化合物制备：4-[({6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氨基)羰基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(410mg，0.95mmol)、1M  BH3-THF(2.85ml，2.85mmol)和THF(5ml)，制备方法类似于实施例172，步骤3，不同之处在于未使用1.8M  BH3-THF。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(bs，1H)，7.70(d，1H，J＝9.0Hz)，7.64-7.56(m，1H)，7.35(d，1H，J＝9.1Hz)，7.11(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(d，1H，J＝11.8Hz)，4.95-4.82(m，1H)，4.24-4.08(m，2H)，3.08(d，2H，J＝5.1Hz)，2.80-2.60(m，2H)，2.50(d，3H，J＝2.1Hz)，1.85-1.70(m，2H)，1.32-1.09(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z418(M+H).
步骤5：棕褐色固体状的标题化合物(38mg，35％)用以下化合物制备：在CH2Cl2(3ml)中的4-[({6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氨基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯(100mg，0.24mmol)、m-CPBA(62mg，0.36mmol)，制备方法类似于实施例24，步骤3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(t，1H，J＝7.9Hz)，8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.79(dd，1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝1.8Hz)，7.77-7.69(m，2H)，6.96(dd，1H，Ja＝8.6Hz，Jb＝2.7Hz)，4.93(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.22(bs，2H)，3.15-3.00(m，5H)，2.80-2.65(m，2H)，1.90-1.70(m，3H)，1.30-1.19(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 450(M+H).
实施例182：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶·三氟乙酸盐
Figure G2007800509664D02141
步骤1：在0℃下将甲磺酰氯(224μL，2.89mmol)加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(519mg，2.41mmol)、三乙胺(504μL，3.62mmol)和CH2Cl2(10ml)的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌1小时，随后浓缩。
步骤2：用PdCl2(PPh3)2(0.52g，0.74mmol)处理6-溴-3-吡啶酚(1.28g，7.35mmol)、[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(1.47g，7.35mmol)和2M Na2CO3(5ml)在DMF(15ml)中的混合物，将混合物在50℃下加热过夜。用额外的催化剂(PdCl2(PPh3)2，0.26g，0.37mmol)处理反应混合物，在50℃下加热过夜，随后在90℃下加热过夜。让反应冷却至室温。用EtOAc和水稀释，水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的残余物用MeOH处理并用冰浴冷却。收集得到的沉淀，用冷甲醇洗涤并风干，合并滤液并静置一旁。将得到的棕褐色固体溶解于10％MeOH/CH2Cl2并加载到220g硅胶柱上，用1-5％MeOH/CH2Cl2洗脱30分钟，随后用5％MeOH/CH2Cl2洗脱30分钟，得到6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(0.36g，20％)，为棕褐色固体。
将来自甲醇研磨步骤的母液浓缩并通过层析纯化，用1-5％MeOH/CH2Cl2洗脱20分钟，得到额外的产物(0.24g，33％总产率)，为棕褐色固体。
步骤3：往自步骤1得到的残余物中加入6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(602mg，2.41mmol)、K2CO3(666mg，4.82mmol)、DMF(10ml)，在90℃下搅拌过夜。往混合物中加入水，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用25-75％EtOAc/己烷层析纯化，得到462mg(43％)的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(bs.，1H)，8.18(d，2H，J＝8.3Hz)，8.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.82(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(s，1H)，4.27-4.11(m，2H)，3.95(d，2H，J＝6.1Hz)，3.08(s，3H)，2.82-2.67(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
步骤4：在周围温度下将4N HCl/1，4-二噁烷(1ml)加到4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(462mg，1.03mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入额外的4N HCl/1，4-二噁烷(1ml)，在室温下搅拌过夜。随后往该混合物中加入TFA(2ml)，在周围温度下搅拌4小时。将混合物浓缩，用水稀释，用饱和NaHCO3碱化，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(5∶95-75∶25)梯度洗脱，得到107mg(23％)的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·三氟乙酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59-8.50(m，1H)，8.44(d，1H，J＝2.9Hz)，8.28(d，2H，J＝8.6Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.04(d，2H，J＝6.2Hz)，3.40-3.25(m，2H)，3.25(s，3H)，3.00-2.86(m，2H)，2.16-2.06(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.56-1.40(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 347(M+H).
步骤6：在0℃、N2气氛下将亚硝酸叔丁酯(50％，2.3ml，17.22mmol)滴加到CuBr2(1.64g，7.35mmol)在丙酮(30ml)中的脱气溶液中。将混合物在周围温度下搅拌90分钟，随后往其中加入3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-胺(1g，7mmol)在丙酮(7ml)中的溶液，在周围温度下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，往其中滴加48％HBr(1.8ml，4.65mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后让其温热至周围温度。往混合物中加入水(100ml)和CH2Cl2(75ml)，随后在周围温度下搅拌10分钟。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-15％EtOAc/己烷层析纯化，得到1.07g(74％)的5-溴-3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑，为金色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.29(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，1.37(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 207/209(M+H).
步骤7：将2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·三氟乙酸盐(107mg，0.23mmol)、5-溴-3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑(48mg，0.23mmol)、三乙胺(0.096ml，0.69mol)和1，2-二氯乙烷(3ml)的混合物搅拌并加热回流2小时，浓缩混合物。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(30∶70-70∶30)梯度洗脱，得到25mg(19％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，1H，J＝2.6Hz)，8.13-8.06(m，2H)，8.06-7.99(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.6Hz)，4.06-3.94(m，4H)，3.27-3.17(m，2H)，3.12-2.99(m，4H)，2.23-2.08(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.31(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z473(M+H).
实施例183：2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶
Figure G2007800509664D02171
步骤1：将4-哌啶基甲醇(115mg，1mmol)、5-溴-3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑(实施例182，步骤6，207mg，1mmol)、三乙胺(0.42ml，3mmol)和CH2Cl2(3ml)的混合物在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入额外的4-哌啶基甲醇(58mg，0.5mmol)并在周围温度下搅拌3小时。往混合物中加入水，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到159mg(66％)的{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇，为金色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.98-3.88(m，2H)，3.54(d，2H，J＝6.3Hz)，3.20-3.05(m，2H)，3.02(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，1.90-1.80(m，2H)，1.82-1.70(m，1H)，1.42-1.25(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 242(M+H).
步骤2：在0℃下将甲磺酰氯(54μL，0.69mmol)滴加到{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇(159mg，0.66mmol)和三乙胺(0.102ml，0.73mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，用水洗涤，浓缩有机相。往得到的粗物质中加入6-溴-3-吡啶酚(115mg，0.66mmol)、K2CO3(184mg，1.32mmol)、DMF(3ml)，随后在90℃下搅拌过夜。往混合物中加入水，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到125mg(48％)的2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，1H，J＝3.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.2Hz)，4.10-3.90(m，2H)，3.86(d，2H，J＝6.2Hz)，3.30-3.10(m，2H)，3.05(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.20-2.00(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.30(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z397/399(M+H).
步骤3：将2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(125mg，0.31mmol)、[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(69mg，0.31mmol)、2M Na2CO3(2ml)和Pd(PPh3)2Cl2(22mg，0.031mmol)在DME(4ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。往混合物中加入额外的[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(69mg，0.31mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(22mg，0.031mmol)，并在80℃下搅拌过夜。往混合物中加入水，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到20mg(13％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，1H，J＝2.7Hz)，8.08(t，1H，J＝7.7Hz)，7.86-7.79(m，2H)，7.76(dd，1H，Ja＝9.9Hz，Jb＝1.7Hz)，7.43(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.10-3.90(m，4H)，3.36-3.20(m，2H)，3.12-3.01(m，4H)，2.25-2.10(m，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.30(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 491(M+H).
实施例184：5-[({1-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D02181
步骤1：在0℃下将甲磺酰氯(1.8ml，23.4mmol)加到4-(羟甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(4.8g，22.3mmol)、三乙胺(3.4ml，24.5mmol)和CH2Cl2(100ml)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1小时。用水洗涤混合物。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。往得到的残余物中加入6-溴-3-吡啶酚(3.88g，22.3mmol)、K2CO3(6.16g，44.6mmol)、DMF(50ml)，在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，在周围温度下静置过夜。往混合物中加入水，并在周围温度下搅拌4小时。过滤得到的棕褐色沉淀物，用水洗涤，风干。沉淀在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到3.6g(43％)的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为白色固体，以及3.5g包含杂质的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。不纯该批物料通过硅胶柱层析再次纯化，使用0-2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到2.8g(34％)的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体，其仍然含有约17％的杂质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，1H，J＝3.0Hz)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.06(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.1Hz)，4.15(d，2H，J＝10.3Hz)，3.80(d，2H，J＝6.3Hz)，2.72(t，2H，J＝12.4Hz)，2.01-1.85(m，1H)，1.79(d，2H，J＝12.8Hz)，1.44(s，9H)，1.32-1.13(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 371/373(M+H).
步骤2：将[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(540mg，2.7mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(1g，2.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(190mg，0.27mmol)、DME(10ml)和2M Na2CO3(5ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，往其中加入水，用Et2O萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。用CH2Cl2进一步萃取水相。CH2Cl2萃取液与Et2O萃取液合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-1.5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，随后用甲醇重结晶。经重结晶的物质和母液合并，随后浓缩，得到705mg(58％)的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。该物质包含少量杂质，这些杂质会带到下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H，J＝2.7Hz)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(d，1H，J＝8，7Hz)，7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，4.26-4.10(m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.3Hz)，3.07(s，3H)，2.83-2.66(m，2H)，2.10-1.94(m，1H)，1.84(d，2H，J＝12.82Hz)，1.46(s，9H)，1.38-1.21(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z447(M+H).
步骤3：在周围温度下将TFA(2ml)加到4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(705mg，1.58mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。将混合物浓缩，粗产物在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到460mg(84％)的2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H，J＝2.9Hz)，8.29(d，2H，J＝8.6Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，8.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.04(d，2H，J＝6.2Hz)，3.40-3.25(m，2H)，3.25(s，3H)，3.01-2.83(m，2H)，2.22-2.02(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.60-1.37(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 347(M+H).
步骤4：在周围温度下将氯甲酸对硝基苯酯(4-nitrophenylchloridocarbonate)(268mg，1.33mmol)加到2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶(460mg，1.33mmol)、二异丙基乙基胺(0.695ml，4mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中。该混合物在周围温度下搅拌30分钟，随后浓缩，粗产物在硅胶柱上使用0-5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到456mg(67％)的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸4-硝基苯酯，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(d，1H，J＝2.7Hz)，8.25(d，2H，J＝9.2Hz)，8.14(d，2H，J＝8.5Hz)，8.02(d，2H，J＝8.5Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37-7.27(m，3H)，4.45-4.30(m，2H)，3.98(d，2H，J＝5.1Hz)，3.16-3.03(m，4H)，3.00-2.88(m，1H)，2.21-2.06(m，1H)，2.04-1.92(m，2H)，1.55-1.35(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 512(M+H).
步骤5：在周围温度下将肼(0.140ml，4.45mmol)加到4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸4-硝基苯酯(456mg，0.89mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入额外的乙醇(30ml)和肼(5ml，159mmol)，在回流下搅拌直到均匀(15分钟)，随后在周围温度下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，往其中加入4∶1 EtOH∶CH2Cl2和MP-Carbonate(8g)。混合物在周围温度下搅拌2小时，过滤，用4∶1 EtOH∶CH2Cl2洗涤，浓缩滤液，得到352mg(98％)的4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶碳酰肼，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，1H，J＝2.9Hz)，8.28(d，2H，J＝8.6Hz)，8.06(d，1H，J＝8.9Hz)，7.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(bs，1H)，7.54(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.03-3.92(m，4H)，3.84(d，2H，J＝3.2Hz)，3.25(s，3H)，2.74-2.64(m，2H)，2.05-1.88(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)，1.23-1.09(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 405(M+H).
步骤6：在周围温度下将TBTU(279mg，0.87mmol)和HOBT(24mg，0.17mmol)加入到2-甲基丙酸(81μL，0.87mmol)、二异丙基乙基胺(0.758ml，4.35mmol)在DMF(5ml)中的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌15分钟。往混合物中加入4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶碳酰肼(352mg，0.87mmol)，在周围温度下搅拌过夜。往混合物中加入水并在周围温度下静置过夜。过滤得到的棕褐色沉淀，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到350mg(85％)的N′-(2-甲基丙酰基)-4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶碳酰肼，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.31(d，1H，J＝1.9Hz)，8.44(d，1H，J＝2.9Hz)，8.36(d，1H，J＝1.9Hz)，8.29(d，2H，J＝8.6Hz)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.08-3.96(m，4H)，3.25(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.41(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.08-1.92(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.30-1.10(m，2H)，1.02(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 475(M+H).
步骤7：将N′-(2-甲基丙酰基)-4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶碳酰肼(175mg，0.37mmol)、[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物](Lawesson’s试剂，150mg，0.37mmol)和甲苯(3ml)的混合物搅拌回流2小时。将混合物冷却到周围温度并浓缩至干。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，随后通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(5∶95-90∶10)梯度洗脱，得到51mg(29％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(d，1H，J＝2.3Hz)，8.16-8.10(m，2H)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz)，7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，7.37(d，1H，J＝6.9Hz)，4.18-4.08(m，2H)，3.97(d，2H，J＝5.9Hz)，3.34-3.21(m，3H)，3.08(s，3H)，2.16(bs，1H)，2.07-1.98(m，2H)，1.68-1.51(m，2H)，1.36(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 473(M+H).
实施例185：4-[({6-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-l-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure G2007800509664D02221
步骤1：在0℃下将溴(2.52ml，48.9mmol)滴加到1-甲基-3-(甲硫基)苯(6.14g，44.4mmol)在乙酸(150ml)中的溶液中。随后将反应在周围温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到的粗产物在硅胶柱上使用0-10％EtOAc/己烷层析纯化，得到7.94g(82％)的1-溴-2-甲基-4-(甲硫基)苯，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.40(d，1H，J＝8.3Hz)，7.10(d，1H，J＝2.1Hz)，6.92(dd，1H，Ja＝8.3Hz，Jb＝2.2Hz)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 218(M+H).
步骤2：在-78℃下经15分钟1.7M叔丁基锂/戊烷(6.70ml，11.39mmol)滴加到1-溴-2-甲基-4-(甲硫基)苯(1.2g，5.53mmol)在乙醚(120ml)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2分钟，随后经2分钟通过往其中滴加硼酸三甲酯(0.661ml，5.91mmol)，在-78℃下搅拌15分钟，随后升至周围温度。用饱和NH4Cl水溶液(14ml)猝灭混合物，在周围温度下搅拌15分钟，往其中加入1M HCl(12ml)，在周围温度下搅拌2分钟，分离有机相。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用20-100％EtOAc/己烷层析纯化，得到503mg(50％)的[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]硼酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.09-7.00(m，2H)，2.61(s，3H)，2.46(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 183(M+H).
步骤3：在0℃下滴加甲磺酰氯(1.8ml，23.4mmol)处理N-Boc-4-哌啶甲醇(4.8g，22.3mmol)、Et3N(3.4ml，24.5mmol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物。反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后用水洗涤两次。用MgSO4干燥CH2Cl2层，过滤，浓缩滤液。残余物与6-溴-3-吡啶酚(3.88g，22.3mmol)和K2CO3(6.2g，44.6mmol)在DMF(50ml)中混合。得到的混合物在90℃下加热过夜，冷却至周围温度，静置过夜，随后用水猝灭，在室温下搅拌4小时。收集得到的沉淀，用水洗涤，风干。粗产物在硅胶柱上使用0-10％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到3.6g(43％)的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(为白色固体)和一些杂质。杂质在硅胶柱上通过层析再纯化，使用0-2.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到额外的2.8g(77％总产率)的4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为灰白色固体。
步骤4：将[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]硼酸(50mg，0.275mmol)、4-{[(6-溴-3-吡啶基)氧基]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(102mg，0.275mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(38.6mg，0.055mmol)、DME(2ml)和2MNa2CO3(3ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却到周围温度；分离有机相并浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(10∶90-100∶0)梯度洗脱，得到101mg(82％)的4-[({6-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，为黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(d，1H，J＝2.2Hz)，7.84-7.75(m，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.53-7.44(m，2H)，4.23-4.11(m，2H)，4.01(d，2H，J＝6.1Hz)，2.83-2.68(m，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.10-2.01(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.47(s，9H)，1.38-1.22(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 429(M+H).
步骤5：在0℃将m-CPBA(89mg，0.518mmol)加到4-[({6-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(101mg，0.236mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在周围温度下搅拌2小时。浓缩混合物。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(5∶95-90∶10)梯度洗脱，得到60mg(55％)的标题化合物，为金黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，1H，J＝2.7Hz)，7.91-7.81(m，2H)，7.57-7.43(m，3H)，4.24-4.13(m，2H)，3.97(d，2H，J＝6.2Hz)，3.08(s，3H)，2.85-2.70(m，2H)，2.39(s，3H)，2.10-1.97(m，1H)，1.88-1.79(m，2H)，1.47(s，9H)，1.40-1.20(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 461(M+H).
实施例186：4-[({6-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1-甲基乙酯
Figure G2007800509664D02241
步骤1：将4-[({6-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例185，57mg，0.124mmol)、TFA(0.095ml，1.24mmol)在CH2Cl2(3ml)中的混合物在周围温度下搅拌3小时。浓缩混合物，得到(80mg，定量产率)的2-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·三氟乙酸盐，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.78(d，1H，J＝2.0Hz)，7.97-7.83(m，3H)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58-7.48(m，1H)，4.17(d，2H，J＝5.5Hz)，3.70-3.55(m，2H)，3.14-3.01(m，5H)，2.39(s，3H)，2.34-2.21(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.97-1.83(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 361(M+H).
步骤2：将2-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶·三氟乙酸盐(80mg，0.169mmol)、氯甲酸异丙酯(1M的甲苯溶液，0.169ml，0.169mmol)和三乙胺(0.070ml，0.506mmol)在CH2Cl2(3ml)中的混合物在周围温度下搅拌1小时，随后浓缩。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(5∶95-90∶10)梯度洗脱，随后在CH2Cl2中用MP-碳酸酯游离碱化，得到26mg(35％)的标题化合物，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.86-7.76(m，2H)，7.55(d，1H，J＝7.9Hz)，7.37-7.31(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.22(bs，2H)，3.90(d，2H，J＝6.3Hz)，3.05(s，3H)，2.90-2.70(m，2H)，2.43(s，3H)，2.09-1.95(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)，1.39-1.22(m，8H)；LRMS(ESI)，m/z 447(M+H).
实施例187：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D02251
步骤1：将6-溴-3-吡啶酚(1g，5.75mmol)、甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤1-4，1.74g，5.75mmol)、碳酸钾(1.59g，11.49mmol)和DMF(15ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，往其中加入水(100ml)，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱上使用0-50％EtOAc/己烷层析纯化，得到1.76g(80％)的2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(d，1H，J＝3.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.07(dd，1H，Ja＝8.7Hz，Jb＝3.1Hz)，4.21(dd，2H，Ja＝11.0Hz，Jb＝2.1Hz)，3.84(d，2H，J＝6.3Hz)，3.09(m，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.12-1.98(m，1H)，1.92(d，2H，J＝12.2Hz)，1.36-1.53(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 381/383(M+H).
步骤2：将2-溴-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶(419mg，1.1mmol)、[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]硼酸(实施例185，步骤2，200mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(154mg，0.22mmol)、DME(6ml)和2M Na2CO3(9ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，往其中加入CH2Cl2，分离有机相。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-50％EtOAc/己烷层析纯化，随后通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(5∶95-90∶10)梯度洗脱，得到153mg(32％)的5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]吡啶，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，7.66(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.0Hz)，7.54(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.21-7.11(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，4.02(d，2H，J＝6.0Hz)，3.20-3.00(m，2H)，2.89(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22-2.04(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 439(M+H).
步骤3：白色固体状的标题化合物(84mg，51％)用以下化合物制备：5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]吡啶(153mg，0.349mmol)、m-CPBA(132mg，0.767mmol)和CH2Cl2(5ml)，制备方法类似于实施例185，步骤5，增加的步骤为用CH2Cl2和MP-Carbonate制备游离碱。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.58(d，1H，J＝7.9Hz)，7.42(bs，2H)，4.30-4.20(m，2H)，3.97(d，2H，J＝6.0Hz)，3.20-3.05(m，2H)，3.06(s，3H)，2.95-2.82(m，1H)，2.45(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 471(M+H).
实施例188：2-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-5-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪
步骤1：将[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]硼酸(制备方法见实施例185，步骤2，253mg，1.390mmol)、5-溴-2-吡嗪胺(242mg，1.390mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(195mg，0.278mmol)、DME(5ml)和2M Na2CO3(8ml)混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，往其中加入CH2Cl2和水，并在周围温度下搅拌30分钟。过滤混合物，分离有机相，用CH2Cl2洗涤水层。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物在硅胶柱上使用0-50％EtOAc/己烷层析纯化，得到190mg(59％)的5-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17-7.12(m，2H)，4.97-4.82(m，2H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 232(M+H).
步骤2：在0℃下将亚硝酸钠(77mg，1.109mmol)分批加到浓硫酸(2ml)中。将混合物在45℃下搅拌直到均匀，冷却到0℃，在0℃下往其中加入5-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪胺(190mg，0.821mmol)在硫酸(3ml)中的溶液。将该混合物温热至周围温度，在周围温度下搅拌15分钟，随后在45℃下搅拌5小时。将混合物冷却到周围温度，倾入水中，用10N NaOH将pH调节至约4。过滤得到的沉淀，用水洗涤，风干，得到100mg(52％)的5-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.61-12.37(m，1H)，8.08(d，1H，J＝1.0Hz)，7.72-7.45(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.06(m，2H)，2.48(s，3H)，2.30(s，3H)；LRMS(ESI)，m/z 233(M+H).
步骤3：将5-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(100mg，0.430mmol)、甲磺酸{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲酯(制备方法见实施例100，步骤1-4，131mg，0.430mmol)、K2CO3(119mg，0.861mmol)在DMF(3ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却到周围温度，往其中加入水，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(20∶80-100∶0)梯度洗脱，得到92mg(49％)的2-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-5-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]吡嗪，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(d，1H，J＝1.3Hz)，8.14(d，1H，J＝1.4Hz)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19-7.12(m，2H)，4.32-4.21(m，4H)，3.20-3.00(m，2H)，2.93(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.30(d，6H，J＝7.0Hz)；LRMS(ESI)，m/z 440(M+H).
步骤4：在周围温度下将Oxone(257mg，0.419mmol)加到2-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-5-[2-甲基-4-(甲硫基)苯基]吡嗪(92mg，0.209mmol)在丙酮(3ml)和水(0.5ml)中的混合物中。将混合物在周围温度下搅拌过夜。用饱和NaHSO3水溶液猝灭该混合物，过滤，浓缩滤液。粗产物通过反相制备HPLC纯化，使用含0.05％TFA作为改进剂的CH3CN∶H2O(5∶95-90∶10)梯度洗脱，得到65mg(66％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(d，1H，J＝1.4Hz)，8.20(d，1H，J＝1.4Hz)，7.90-7.79(m，2H)，7.58(d，1H，J＝7.9Hz)，4.31-4.18(m，4H)，3.19-3.04(m，5H)，2.97-2.83(m，1H)，2.46(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.9Hz)；LRMS(ESI)，m/z 472(M+H).
化合物189：5-[({1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
Figure G2007800509664D02291
步骤1：2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶(0.50g，78％)用以下化合物制备：4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(制备方法见实施例150，步骤1-2并在硅胶柱上用0-50％CH2Cl2/EtOAc层析纯化，0.79g，1.77mmol)，制备方法类似于实施例86，步骤2，不同之处在于该物质经纯化，使用4x10g SCX柱纯化以得到游离碱，用CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱。
步骤2：用NaOAc(574mg，7mmol)处理2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[(4-哌啶基甲基)氧基]吡啶(346mg，1mmol)在MeOH(20ml)中的溶液，随后温热并搅拌30分钟。随后在0℃下该悬浮液用溴化氰(318mg，3mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液处理。搅拌该混合物并让其温热至室温并保持过夜。过滤混合物，用MeOH和CH2Cl2洗涤，该物质在硅胶柱上使用0-100％CH2Cl2/EtOAc层析纯化，随后用2.5％MeOH/CH2Cl2层析纯化，得到(4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲腈(250mg，61％)。
步骤3：在室温下用氯化铵(52mg，0.97mmol)和叠氮化钠(63mg，0.97mmol处理(4-[({6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-1-哌啶甲腈(241mg，0.65mmol)在DMF(3ml)中的溶液。将混合物100℃加热19小时。冷却后，过滤除去固体并用DMF洗涤。浓缩滤液并将少量MeOH和CH2Cl2加到残余物中。经过超声处理后，收集得到的沉淀物并用包含少量水的THF洗涤。在真空干燥后得到2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-({[1-(1H-四唑-5-基)-4-哌啶基]甲基}氧基)吡啶，为浅灰色固体(170mg，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H，J＝2.9Hz)，8.28(d，2H，J＝8.6Hz)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.55(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.03(d，2H，J＝6.3Hz)，3.88(d，2H，J＝12.7Hz)，3.25(s，3H)，3.13-3.00(m，2H)，2.13-2.01(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.47-1.31(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z415(M+H).
步骤4：在室温下往2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-({[1-(1H-四唑-5-基)-4-哌啶基]甲基}氧基)吡啶(157mg，0.38mmol)在DMF(2ml)和丙酮(3ml)中的溶液中加入碳酸钾(105mg，0.76mmol)，搅拌15分钟后，通过针管加入2-碘丙烷(193mg，1.14mmol)并将混合物在50℃下搅拌16小时。过滤除去盐并用MeOH/CH2Cl2洗涤。浓缩后，加入少量MeOH/CH2Cl2，收集得到的沉淀物并用少量甲醇洗涤。将该物质真空干燥，得到标题化合物(130mg，71％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，1H，J＝2.9Hz)，8.34-8.25(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.7Hz)7.55(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝2.9Hz)，4.88(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.03(d，2H，J＝6.6Hz)，3.98(d，2H，J＝12.6Hz)，3.25(s，3H)，3.01-2.86(m，2H)，2.11-1.95(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.50(d，6H，J＝6.7Hz)，1.46-1.30(m，2H)；LRMS(ESI)，m/z 457(M+H).
实施例190：5-[((1S)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]
步骤1：在室温下将(1R)-1-(4-哌啶基)乙醇·乙酸盐(实施例167，步骤1，568mg，3mmol，94％ee)和乙酸钠(2.46g，30mmol)在MeOH(30ml)中搅拌15分钟。在0℃下加入溴化氰(953mg，9mmol)在CH2Cl2(4ml)中的溶液。在搅拌下将该混合物从0℃升温至25℃并保持12小时。过滤除去盐并用CH2Cl2洗涤。浓缩后，粗产物在硅胶柱上使用70％EtOAc/CH2Cl2层析纯化，得到480mg(99％)的4-[(1R)-1-羟基乙基]-1-哌啶甲腈，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.69(s，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.54-3.43(m，2H)，3.08-2.94(m，2H)，1.96-1.84(m，1H)，1.67-1.65(m，1H)，1.53-1.35(m，3H)，1.20(d，3H，J＝6.3Hz).
步骤2：在室温下用氯化铵(104mg，1.95mmol)和叠氮化钠(126mg，1.95mmol)处理4-[(1R)-1-羟基乙基]-1-哌啶甲腈(200mg，1.30mmol)在DMF(5ml)中的溶液。该混合物在100℃下加热14小时。让该混合物冷却后，过滤除去固体并用DMF洗涤。浓缩滤液，得到(1R)-1-[1-(1H-四唑-5-基)-4-哌啶基]乙醇，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：在室温下用碳酸钾(359mg，2.59mmol)处理(1R)-1-[1-(1H-四唑-5-基)-4-哌啶基]乙醇(256mg，1.3mmol)在DMF(1ml)和丙酮(5ml)中的溶液。搅拌15分钟后，加入2-碘丙烷(661mg，3.89mmol)并将该混合物在50℃下加热3小时。过滤除去盐并用EtOAc洗涤。浓缩后，粗产物在硅胶柱上使用MeOH/CH2Cl2(2.5％至12.5％)梯度层析纯化，得到225mg(69％)的(1R)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.85(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，4.24-4.07(m，2H)，3.63(五重峰，1H，J＝6.2Hz)，2.94-2.81(m，2H)，2.00-1.89(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.59(d，6H，J＝6.8Hz)1.53-1.31(m，4H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤4：将(1R)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(48mg，0.2mmol)、三苯基膦(105mg，0.4mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(92mg，0.4mmol)溶解于CH2Cl2(5ml)并用6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚(制备方法见实施例100，步骤5，50mg，0.2mmol)处理，将混合物在室温下搅拌14小时。用CH2Cl2萃取反应混合物，用2MNa2CO3洗涤，随后用SCX柱处理有机层。浓缩MeOH/CH2Cl2/NH3洗脱物，残余物在硅胶柱上使用EtOAc/CH2Cl2(0-100％)梯度层析纯化，得到55mg(55％)的标题化合物，为白色固体。未确定对映异构体过量(ee)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(d，1H，J＝3.0Hz)，8.34-8.23(m，2H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz)，7.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.56(dd，1H，Ja＝8.8Hz，Jb＝3.0Hz)，4.88(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.52(五重峰，1H，J＝6.1Hz)，4.11-3.91(m，2H)，3.25(s，3H)，2.97-2.77(m，2H)，1.93(d，1H，J＝13.2Hz)1.89-1.71(m，2H)，1.49(d，6H，J＝6.7Hz)，1.46-1.31(m，2H)，1.27(d，3H，J＝6.1Hz)；LRMS(ESI)，m/z 471(M+H).
化合物191：2-[((1S)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪
Figure G2007800509664D02321
标题化合物(145mg，58％)用以下化合物制备：5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-吡嗪酚(及其互变异构体)(制备方法见实施例145，步骤1-2，125mg，0.5mmol)和(1R)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(制备方法见实施例190，步骤3，120mg，0.5mmol)，制备方法类似于实施例190，步骤4。未确定对映异构体过量。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.91(d，1H，J＝1.4Hz)，8.41(d，1H，J＝1.4Hz)，8.34-8.26(m，2H)，8.07-7.99(m，2H)，5.13(五重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.87(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.06-3.91(m，2H)，3.26(s，3H)，2.95-2.78(m，2H)，1.96-1.71(m，3H)，1.49(d，6H，J＝6.7Hz)，1.45-1.35(m，2H)，1.32(d，3H，J＝6.2Hz)；LRMS(ESI)，m/z 472(M+H).
实施例192：2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[((1S)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]吡啶
Figure G2007800509664D02331
步骤1：在室温下将Oxone
Figure G2007800509664D02332
(9.05g，14.7mmol)加到6-[2-氟-4-(甲硫基)苯基]-3-吡啶酚·盐酸盐(制备方法见实施例176，步骤1，2g，7.4mmol)在丙酮(45ml)和水(15ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以除去固体，用CH2Cl2洗涤。用2M Na2CO3将滤液pH的调节至7并用CH2Cl2萃取。有机萃取液经盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干。残余物用少量CH2Cl2和超声处理，随后过滤收集固体并用少量CH2Cl2洗涤。再次将滤液蒸发至干，用少量CH2Cl2和超声处理。收集得到的固体并用少量CH2Cl2洗涤。合并所得固体，得到1.35g(65％)的6-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-吡啶酚，为粉色固体。
步骤2：标题化合物(48mg，45％)用以下化合物制备：(55mg，0.21mmol)和(1R)-1-{1-[2-(1-甲基乙基)-2H-四唑-5-基]-4-哌啶基}乙醇(制备方法见实施例190，步骤3，49mg，0.21mmol)，制备方法类似于实施例190，步骤4。未确定对映异构体过量。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.46(d，1H，J＝2.8Hz)8.24-8.13(m，1H)，7.94-7.79(m，3H)，7.58(dd，1H，Ja＝8.9Hz，Jb＝2.8Hz)，4.88(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.52(五重峰，1H，J＝6.1Hz)，4.07-3.92(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.88-1.71(m，2H)，1.49(d，6H，J＝6.7Hz)，1.45-1.33(m，2H)，1.28(d，3H，J＝6.1Hz)；LRMS(ESI)，m/z 489(M+H).
实施例A
GPR119激动剂对小鼠肠降血糖素激素释放和葡萄糖稳态的体内 作用
GPR119激动剂改善正常小鼠的葡萄糖耐受性
将9周龄的雄性C57/Bl6小鼠禁食16小时并随机分组(n＝10)给予赋形剂(0.5％HPMC/0.1％吐温)、实施例77和83的产物(30mg/kg)或阳性对照物(10mg/kg)(即维格列汀，一种公知的促进葡萄糖依赖性胰岛素的DPP-IV抑制剂)。赋形剂或化合物通过饲针口服给予(p.o.10ml/kg)。GPR119激动剂对糖稳态的作用通过给予赋形剂或受试化合物一小时后进行口服葡萄糖耐受实验(OGTT；2g葡萄糖/kg体重)来进行评价。使用Glucometer(Freestyle，Therasense)测定给予化合物前、临给葡萄糖之前和给予葡萄糖10、20、30、45、60、90和120分钟后测定全血葡萄糖水平。
表1汇总了OGTT期间葡萄糖的波动，表示为由每一处理组中动物得到的平均基线经校正的(baseline corrected)葡萄糖曲线下面积(cAUC；±s.em.)。如同实施例77和83的产物和阳性对照DPP-IV化合物所证明，这些结果说明本发明化合物在实验的120分钟期间明显降低了葡萄糖曲线下面积(AUC)。
表1：在C57Bl6/J小鼠口服化合物或赋形剂一小时后口服葡萄糖耐受性实验期间基线经校正的葡萄糖曲线下面积(cAUC)：
  处理   剂量(mg/kg)   葡萄糖cAUC(mg/dl*分钟)   ％赋形剂   n   P-值vs Veh
  赋形剂   8718±330   10
  实施例77   30   6884±694   21％   10   ＜0.05
  实施例83   30   6754±286   23％   10   ＜0.05
  维格列汀   10   4185±455   52％   10   ＜0.0001
实施例B
GPR119激动剂升高正常小鼠的GIP和GLP-1
让10周龄的雄性C57/Bl6小鼠禁食15小时，随机分组(n＝6-10)以30mg/kg给予赋形剂(0.5％HPMC/0.1％吐温)或本发明的GPR119激动剂。给予化合物1小时后用异氟烷将小鼠麻醉，通过心脏穿刺收集血样。将用于分析血浆总GLP-1和总GIP水平的血样置于含K2-EDTA的管内，该管内补充有DPP-IV抑制剂以防止肠降血糖素激素的降解(最终浓度30□M)。使用得自Meso Scale Discovery(Gaithersburg，马里兰)的测定方法测定总GLP-1。使用得自Linco(St.Charles，Missouri)的ELISA测定方法测定GIP。对于各个处理组，表2汇总了得自所述各处理组动物数目的平均总GLP-1血浆水平(±s.e.m.)。
表2：口服化合物或赋形剂一小时后C56Bl6/J小鼠的总GLP-1水平：
  处理  剂量(mg/kg)   总GLP-1(pg/ml)   P-值vs Veh   相对于赋形剂的变化倍数   n
  赋形剂   2.3±1.2   8
  实施例77  30   7.5±2.0   ＜0.0001   3.3   10
  实施例83  30   6.8±1.8   ＜0.0001   3.0   6
表3汇总了得自所述各处理组动物数目的平均总GIP血浆水平(±s.e.m.)
表3：口服化合物或赋形剂一小时后C56Bl6/J小鼠的总GIP水平：
  处理   剂量(mg/kg)   总GIP(pg/ml)   P-值vs Veh   相对于赋形剂的变化倍数   n
  赋形剂   83±13   8
  实施例77   30   182±12   ＜0.0001   2.2   10
  实施例83   30   275±29   ＜0.0001   3.3   6
实施例A和B评述
这些结果表明本发明的GPR119激动剂，如实施例77和实施例83的产物所表明，与给予赋形剂相比给予所述GPR119化合物1小时后增加总循环GLP-1和GIP水平。用GPR119激动剂处理导致总GLP-1水平增加为3倍，总GIP水平增加为2-3倍。在用DPP-IV抑制剂处理的人中，GLP-1和GIP水平类似数量级的增加改善了II型糖尿病患者的β-细胞功能，这对于长期治疗后的血糖控制可能是期望的。
参考文献：
Reimer MK，Holst JJ，Ahren B(2002)Long-term inhibition ofdipeptidyl peptidase IV improves glucose tolerance and preserve s isletfunction in mice(二肽酰肽酶的长期抑制改善小鼠葡萄糖耐受性并保护胰岛功能)，Eur J Endocrinology 146(5)：717-727
Mari A，Sallas WM，He YL，Watson C，Ligueros-Saylan M，Dunning BE，Deacon CF，Holst JJ，Foley JE.(2005)Vildagliptin，adipeptidyl peptidase-IV inhibitor、improves model-assessed beta-cellfunction in patients with type 2 diabetes(维格列汀，一种二肽酰基肽酶-IV抑制剂，改善建模评估的II型糖尿病患者的β-细胞功能)。J ClinEndocrinol Metab.90(8)：4888-4894
Ristic S，Byiers S，Foley J，Holmes D(2005)Improved glycaemiccontrol with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2diabetes：vildagliptin(LAF237)dose response(用二肽酰基肽酶-4抑制剂对II型糖尿病患者剂型的改善的血糖控制：维格列汀(LAF237)剂量响应)。Diabetes，Obesity and Metabolism 7(6)：692-698。
实施例C
GPR119激动剂实验
该测定包括在黑色384-孔测定板上以15000细胞/孔培养在Dulbecco’s Modified Eagle培养基中的稳定表达人GPR119受体的CHO-K1 6CRE-萤光素酶细胞，该培养基包括：营养素混合物F-12(DMEM/F12)、5％胎牛血清(FBS)、2mM 1-谷氨酰胺。第二天，抽吸除去培养基，使用Matrix Multidrop置换为20L DMEM/F12、2mM 1-谷胺酰胺(无FBS)。随后使用Packard Minitrak将受试化合物(25μL)移入测定板。随后在37℃下将该板温育5小时。在柔和的光线条件下使用Matrix Multidrop将15μL含1∶1 SteadyLiteTM and Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(含1mM CaCl2和1mM MgCl2)的溶液加入到该板中随后用自粘性透明板密封物将板密封，产生的萤光素酶的量在WallacViewluxTM中定量测定。使用WO2004/065380A1中描述的已知GPR119激动剂证实该测定体系。还以同样的方式对不含GPR119受体的细胞用该化合物进行了试验，以检查假阳性。

Claims (11)

1.式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000982067200011
其中
环B选自
Figure FSB00000982067200012
R2选自-H、卤素、-CF3、-CH3和-CH2CH3；
t为2；
R3选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R6为
Figure FSB00000982067200013
其中R12为C1-5烷基；
R7a为C1-5烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R3为-CH3。
3.权利要求2的化合物，其中R3为-CH3且立构碳的立体化学为(S)。
4.一种化合物，所述化合物选自：
83)  2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200014
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡啶；
100)  5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200015
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
101)  5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200021
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-{4-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}吡啶；
107)  5-[({1-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200022
二唑-3-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
130)  5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200023
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]嘧啶；
145)  2-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200024
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪；
146)  (±)-5-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200025
二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
147)  5-[((1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200026
二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
148)  5-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200027
二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
155)  (±)-2-[(1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200028
二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪；
156)  2-[((1R)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB00000982067200029
二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪；
157)  2-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB000009820672000210
二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪；
160)  2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB000009820672000211
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]吡嗪；
165)  2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[((1S)-1-{1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-哌啶基}乙基)氧基]吡嗪；
169)  5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-
Figure FSB000009820672000213
二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
185)  5-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-2-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；
186)  2-[({1-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-4-哌啶基}甲基)氧基]-5-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的化合物在制造用于治疗由GPR119介导的疾病和病症的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述病症或疾病为糖尿病。
7.权利要求5的用途，所述病症或疾病为肥胖症。
8.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗或预防代谢性疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为糖尿病和肥胖症。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4中任一项的化合物或其盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-4中任一项的化合物或其盐与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂混合。
11.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-4中任一项的化合物或其盐与至少一种药物。
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