CN105873916B - 用于gpr119激动剂的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；制备所述化合物的方法；以及包含所述化合物的药物组合物。根据本发明所述的新型酰胺衍生物具有作为GPR119激动剂的作用，可用于治疗代谢病症，包括糖尿病(特别是II型糖尿病)和相关病症。

Description

用于GPR119激动剂的酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及用于治疗代谢病症，包括糖尿病(I型和II型)和相关病症的新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。
背景技术
糖尿病是影响世界上越来越多的人的严重病症。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation)的预测中提及，到2025年，世界上患有糖尿病的人的总数将会为380,000,000(3.8亿)。在许多国家，糖尿病的发病率随着肥胖症的增长趋势增加。糖尿病的严重影响包括增加的中风、心脏病、肾功能衰竭、失明和截肢风险。在患有II型糖尿病(T2DM)的人的所有死亡的主要原因中，心血管病症占高于70％(B.Pourcet等人Expert Opin.Emerging Drugs 2006，11，379-401)。
糖尿病的特征在于胰岛素分泌和/或周围组织中的胰岛素信号反应失调。有两种类型的糖尿病，即胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。大多数糖尿病患者患有非胰岛素依赖型糖尿病，其被称作II型糖尿病或NIDDM。由于糖尿病的严重后果，对糖尿病的控制是迫切需要的。
NIDDM的治疗通常开始于体重减轻、健康饮食和锻炼计划。尽管这些因素是重要的，特别是对于解除糖尿病相关的心血管病症的增加的风险是重要的，但是它们一般对于糖尿病自身的控制没有效果。有许多用于治疗糖尿病的药物，包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类、阿卡波糖、噻唑烷二酮、GLP-1类似物和DPP IV抑制剂。然而，一些此类治疗剂具有包括不止一个缺点的问题，所述缺点为低血糖发作、体重增长、胃肠道问题和随时间对治疗的响应降低。
尽管批准许多通过多种机制治疗糖尿病的药物，但许多药物仍处于临床鉴定中，并且仍需要开发用于治疗糖尿病的新型化合物。近期，已公布的研究结果表明以下观点：不管用饮食、磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素治疗是成功还是失败，糖尿病患者的β细胞功能的观察结果随时间降低(R.R.Holman Metabolism 2006，55，S2-S5)。
GPR119是在胰岛的β细胞(Z.-L.Chu等人，Endocrinol.2007，J 48，2601-2609)和胃肠道(Z.-L.Chu等人，Endocrinol.2008，149，2038-2047)中表达的由335个氨基酸组成的蛋白质。该蛋白质属于G蛋白偶联受体家族，并且表明一些候选物(包括油酰基乙醇胺(OEA)、N-油酰基多巴胺和奥伐尼(olvanil))是固有配体(H.A.Overton等人，Brit.J.Pharmacol.2008，153，S76-81)。
许多使用细胞系和动物的研究证明GPR119可在胰岛素的葡萄糖依赖性分泌中发挥一定功能，并且靶向至GPR119受体可有效治疗糖尿病。通过溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)激活GPR119受体迫使提高小鼠的胰腺β细胞系的葡萄糖依赖性分泌，并且胰岛素分泌可通过GPR119-特异性siRNA阻断(T.Soga等人Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，326)。
因此，需要用于治疗病症(如糖尿病)的GPR119受体激活剂。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供新型酰胺衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐以及其制备方法。
本发明的其它目的是提供能够控制GPR119活性且副作用小的新型酰胺衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐以及其制备方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了下式1的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为C或N；
R1为-F或-C1-3全氟烷基；
R2和R3各自独立地选自由卤素、-C1-5烷基和C3-6环烷基组成的组，其中-C1-5烷基和C3-6环烷基可以各自独立地为未被取代的或被卤素、-CN、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代，
或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或者被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；
R4和R5各自独立地为H、卤素或-C1-5烷基；
R6和R7各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基或-CN；
R8为H、-C1-5烷基或-C1-5烷基OCH3；
R9为H、卤素或OH；以及
m为1或2。
优选地，本发明提供了上述式1的新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为-F或-C1-3全氟烷基；
R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，
或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或者被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；
R4和R5各自独立地为H；
R6和R7各自独立地为H、卤素或-CN；
R8为H或-C1-5烷基；
R9为H或OH；以及
m为1。
更优选地，本发明提供了上述式1的新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
为
R1为-F或-C1-3全氟烷基；
R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，
或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或者被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；
R4和R5各自独立地为H；
R8为H或-C1-5烷基；
R9为H或OH；以及
m为1。
式1的化合物一般可以其药学上可接受的盐的形式使用。所述其药学上可接受的盐包括药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐(如碱金属盐和碱土金属盐)、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、磺酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例包括碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐、钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例包括铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例包括与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例包括与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐的实例包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
根据本发明所述的式1的优选的化合物的具体实例包括：
化合物1148：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1191：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1192：(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1198：(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1199：(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1200：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1204：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1205：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1206：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1207：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1208：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1209：(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1210：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1211：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1220：(2S,3S)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1229：(2S,3S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1235：(2S,3S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1238：(S)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1239：(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1240：(2S,4R)-1-(2',3-二氟-4‘-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1241：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1244：(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,3'-二氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1245：(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1249：(2S,3S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1253：(2S,3S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1255：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1256：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1257：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1258：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1259：(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1261：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1262：1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺；
化合物1263：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1264：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1265：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1266：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1267：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1268：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1269：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1271：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1272：(2S,4R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1276：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1277：(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1278：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1279：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1280：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1281：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1286：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1287：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1288：(2S,4R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1290：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1291：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1292：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1294：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1295：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1297：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1299：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1300：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1301：(S)-2-甲基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1305：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1306：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1307：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1308：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1309：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1311：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1312：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1313：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1314：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1315：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1316：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1317：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1318：(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1319：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1320：(S)-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1321：(2R,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1322：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1323：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1325：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1326：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1327：(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1328：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；和
化合物1329：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺.
根据本发明所述的式1的更优选的化合物的具体实例包括：
化合物1205：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1207：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1279：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1280：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1290：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1291：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1323：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；和
化合物1329：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含：式1的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；和其药学上可接受的载体。
优选地，所述组合物用于治疗与GPR119激动剂相关的疾病。
优选地，所述与GPR119激动剂相关的疾病为糖尿病，更优选地为II型糖尿病。
有益效果
本发明可以提供新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
此外，本发明可以提供能够控制GPR119活性且副作用小的新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
Metabolex公司的MBX-2982(WO2009014910)和GSK公司的GSK1292263(WO2008070692)在第II期临床试验中作为GPR119受体的活化剂，但具有在水中溶解性低的缺点，与它们相比，本发明的化合物显示：在水中优异的溶解性，以及优异的抗糖尿病活性。
合成方案
[反应方案1]
化合物(5)可以通过化合物(1)与化合物(3)的取代反应或化合物(2)与化合物(4)的取代反应来合成。然后，通过移除化合物(5)的保护基，可以合成化合物(6)。
[反应方案2]
使可以在反应方案1中合成得到的化合物(6)与环氧乙烷化合物(7)反应，得到化合物(8)，该化合物(8)的羟基被氟取代，得到化合物(9)。化合物(9)和硼化合物(10)进行Suzuki偶联反应，得到化合物(11)，该化合物(11)水解，得到化合物(12)。
[反应方案3]
使可以在反应方案1中合成得到的化合物(5)与硼化合物(10)进行Suzuki偶联反应，得到化合物(13)。通过移除化合物(13)的保护基，可以合成得到化合物(14)。使化合物(14)与化合物(7)反应，得到化合物(15)，该化合物(15)的羟基被氟取代，得到化合物(11)。最后，化合物(11)水解，得到化合物(12)。
[反应方案4]
使反应方案1中制备的化合物(6)与化合物(16)反应，由此得到化合物(17)。使化合物(17)与硼酸化合物(10)进行Suzuki偶联反应，得到化合物(18)，化合物(18)水解得到化合物(19)。
[反应方案5]
使反应方案1中制备的化合物(6)与化合物(20)反应形成酰胺键，由此得到化合物(21)。然后，将化合物(21)还原，得到化合物(17)。使化合物(17)与硼酸化合物(10)进行Suzuki偶联反应，得到化合物(18)，化合物(18)水解得到化合物(19)。
[反应方案6]
使化合物(20)与化合物(22)反应形成酰胺键，然后进行还原，由此得到化合物(24)。
[反应方案7]
使反应方案6中制备的化合物(24)与化合物(4)进行取代反应，得到化合物(17)。使化合物(17)与硼酸化合物(10)进行Suzuki偶联反应，得到化合物(18)，化合物(18)水解得到化合物(19)。
[反应方案8]
使化合物(3)与硼酸化合物(10)进行Suzuki偶联反应，得到化合物(25)。使化合物(25)与化合物(24)进行Mizunobu反应，得到化合物(18)，化合物(18)水解得到化合物(19)。
[反应方案9]
将保护基引入化合物(26)的羟基，形成化合物(27)，在强碱性条件下将R7引入化合物(27)中，得到化合物(28)和(29)。移除羟基和仲胺的保护基，得到化合物(32)和(33)。
[反应方案10]
使反应方案2或3中制备的化合物(12)或反应方案4、5、7或8中制备的化合物(19)与化合物(34)反应，形成酰胺键，由此得到式1的化合物。通过上述反应方案，可以合成化合物1220、1229、1235、1238、1239、1244、1245、1249、1253、1264、1267、1272、1279、1280、1281、1286、1287、1288、1300、1305、1306、1307、1308、1311、1312、1314、1316、1317、1321、1322和1323。
[反应方案11]
使反应方案2或3中制备的化合物(12)或反应方案4、5、7或8中制备的化合物(19)与反应方案9中制备的化合物(32)、(33)或(35)反应，形成酰胺键，由此得到化合物(36)。通过化合物(36)的水解反应，合成化合物(37)，然后使其形成酰胺键，由此得到式1的化合物。通过上述反应方案，可以合成化合物1148、1191、1192、1198、1199、1200、1204、1205、1206、1207、1208、1209、1210、1211、1240、1241、1255、1256、1257、1258、1259、1261、1262、1263、1265、1266、1268、1269、1271、1276、1277、1278、1290、1291、1292、1294、1295、1297、1299、1301、1309、1313、1315、1318、1319、1320、1325、1326、1327、1328和1329。
缩写词
下面的缩写词和术语始终具有指定的含义：
Ac＝乙酰基
Boc＝叔丁氧基羰基
Bu＝丁基
DAST＝二乙氨基三氟化硫
DCM＝MC＝CH2Cl2＝二氯甲烷＝氯化亚甲基
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
dppp＝1,3-双(二苯基膦基)丙烷
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺＝EDCI
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯＝EA
EtOH＝乙醇
HATU＝2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt＝1-羟基苯并三唑
HX＝Hx＝己烷
LAH＝氢化铝锂
m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
MeCN＝甲基氰＝乙腈＝ACN
MeOH＝甲醇
MsCl＝甲磺酰氯
Pd(dbpf)Cl2＝[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2＝[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PPh3＝三苯基膦
t-或tert-＝叔
TBAF＝四正丁基氟化铵
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
具体实施方式
可以通过由各种文献已知的方法制备式1的化合物。在下文中，将用反应方案更详细地描述式1的化合物的制备方法。
1.中间体的合成
中间体1的合成：4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下，使4-哌啶甲醇(5.00g，43.41mmol)、(Boc)2O(10.97mL，47.75mmol)和TEA(7.22mL，52.09mmol)溶解于DCM(50mL)中。将溶液在相同的温度下搅拌1小时。向该反应混合物中添加饱和的NH4Cl水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(9.30g，99％，黄色油)。
步骤2：4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在0℃下，使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.30g，43.19mmol)、MsCl(3.70mL，47.51mmol)和TEA(7.18mL，51.83mmol)溶解于DCM(50mL)中。将溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加饱和的NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝5％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(11.80g，93％)。
步骤3：4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在65℃下，使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.60g，22.49mmol)、4-溴苯酚(3.89g，22.49mmol)和Cs2CO3(10.99g，33.74mmol)溶解于乙腈(50mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌5小时。向该反应混合物中添加饱和的NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝5％～10％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(7.88g，94％)。
步骤4：4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐的合成：在室温下，使4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.88g，21.28mmol)和HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，21.28mL，85.12mmol)溶解于DCM(50mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(6.34g，97％)。
步骤5：(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮的合成：使4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(2.00g，6.52mmol)溶解于CH2Cl2(40mL)中，然后向其中添加EDC(2.50g，13.05mmol)、HOBt(1.76g，13.05mmol)、DIPEA(2.31mL，13.05mmol)、1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(1.09g，6.52mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4)纯化以得到白色固体(2.10g，76％)。
步骤6：4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶的合成：使(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(0.81g，1.93mmol)溶解于THF(10mL)中。向其中添加在THF中的2.00M硼烷二甲基硫醚络合物溶液(4.83mL，9.66mmol)，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/8)纯化以得到黄色固体(0.48g，61％)。
步骤7：4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯的合成：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(0.40g，0.98mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.17g，0.98mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g，0.04mmol)和Cs2CO3(0.64g，1.96mmol)中，添加1,4-二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)。在微波辐射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.35g，77％)。
步骤8：中间体1的合成：在室温下，使4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯(0.35g，0.75mmol)与LiOH(0.15g，3.79mmol)在THF(3mL)/甲醇(1mL)/H2O(1mL)中混合。向混合物中添加LiOH.H2O(过量)，并在80℃下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加水(20mL)。搅拌后，过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.31g，91％)。
中间体2的合成：2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯的合成：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(中间体1的步骤6，0.78g，1.92mmol)、4-溴-3-氟苯甲酸(0.45g，2.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g，0.09mmol)和Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)中，添加DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝0％～100％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.54g，59％)。
步骤2：中间体2的合成：在室温下，使2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯(0.54g，1.13mmol)和LiOH.H2O(0.23g，5.68mmol)溶解于THF(8mL)/MeOH(8mL)/H2O(4mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.50g，94％)。
中间体3的合成：4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸
步骤1：1-(1-(三氟甲基)环丁烷羰基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成：使1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(0.50g，2.97mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(0.51g，3.27mmol)、EDC(1.14g，5.94mmol)和HOBt(0.80mg，5.95mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。向其中添加DIPEA(1.05mL，5.95mmol)。使它们在室温下反应8小时。向该反应混合物中添加饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc。然后，从中萃取有机层。萃取的有机层用MgSO4干燥，并过滤。得到的滤液通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化以得到无色油形式的希望的化合物(0.75g，82％)。
步骤2：(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇的合成：使1-(1-(三氟甲基)环丁烷羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.76g，2.47mmol)溶解于无水THF(20mL)中。在0℃下，向其中缓慢地添加LAH(在THF中的1.00M，12.34mL，12.34mmol)。使它们在50℃下反应10小时。在0℃下，向其中缓慢地添加MeOH，由此使反应完成。向反应混合中添加水和EtOAc。然后，从其中萃取有机层。萃取的有机层用MgSO4干燥，过滤，并充分干燥，从而得到无色油形式的希望的化合物(0.58g，94％)。
步骤3：2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪的合成：使(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(0.88g，3.50mmol)溶解于THF(30mL)中。在0℃下，向其中添加NaH(0.13g，5.25mmol)。将该混合物搅拌30分钟。向其中添加2-溴-5-碘吡嗪(1.09g，3.85mmol)，随后在55℃下搅拌10小时。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(1.40g，87％，无色油)。
步骤4：4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯的合成：向2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(0.35g，0.77mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.15g，0.85mmol)，Pd(dbpf)Cl2(15mg，0.02mmol)和Cs2CO3(0.74mg，2.31mmol)中，添加1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)。在微波辐射下，将混合物在110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝5％～25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，59％)。
步骤5：中间体3的合成：在室温下，使4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.21g，0.45mmol)与LiOH.H2O(38mg，0.91mmol)溶解于THF(10mL)/水(5mL)中。在60℃下，将溶液搅拌4小时。在减压下浓缩该反应混合物。向浓缩物中添加1.00M HCl水溶液(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.20g，98％)。
中间体4的合成：2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸
步骤1：2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯的合成：向2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(中间体3的步骤3，0.35g，0.77mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.18g，0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg，0.02mmol)和Cs2CO3(0.74g，2.31mmol)中，添加1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝5％～25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.30g，79％)。
步骤2：中间体4的合成：在室温下，使2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯(0.30g，0.61mmol)和LiOH.H2O(51mg，1.21mmol)溶解于THF(10mL)/水(5mL)中。将该溶液在60℃下搅拌4小时。在减压下浓缩该反应混合物。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.28g，99％)。
中间体5的合成：3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下，使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤1，2.00g，9.29mmol)和NaH(60％，0.55g，13.93mmol)在DMF(100mL)中混合。向该混合物中添加2,5-二溴吡啶(2.42g，10.21mmol)，并在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水(200mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(3.00g，87％)。
步骤2：5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐的合成：在室温下，使4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，8.08mmol)和HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，10.10mL，40.40mmol)在乙酸乙酯(200mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌12小时。然后，过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(2.00g，80％)。
步骤3：(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮的合成：在室温下，使5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(2.00g，6.50mmol)、1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(2.18g，13.00mmol)、HATU(4.94g，13.00mmol)和DIPEA(5.67mL，32.50mmol)在DMF(100mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(2.54g，92％)。
步骤4：5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的合成：在0℃下，使(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(2.54g，6.03mmol)和硼烷二甲基硫醚(在THF中的2.00M溶液，15.07mL，30.14mmol)与四氢呋喃(150mL)混合。将该混合物在60℃下搅拌12小时，然后缓慢冷却至0℃。在相同的温度下，向其中缓慢地添加MeOH，由此使反应完成。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(1.07g，43％)。
步骤5：2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成：向5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.50g，1.22mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.26g，1.22mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.04g，0.06mmol)和Cs2CO3(0.80g，2.45mmol)中，添加1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.43g，70％)。
步骤6：中间体5的合成：在室温下，使2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.43g，0.87mmol)和LiOH.H2O(0.18g，4.34mmol)溶解于四氢呋喃(9mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1N的HCl水溶液(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.35g，86％)。
中间体6的合成：2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：4-((4-溴-3-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在80℃下，使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤2，2.00g，6.81mmol)、2-溴-5-羟基苄腈(1.35g，6.87mmol)和K2CO3(1.88g，13.63mmol)溶解于DMF(50mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.90g，70％)。
步骤2：2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐的合成：在室温下，使4-((4-溴-3-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g，4.80mmol)与4.00M HCl/1,4-二氧杂环己烷溶液(6.00mL，24.03mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌2小时。然后，过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(1.52g，95％)。
步骤3：2-溴-5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：向2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(1.72g，5.18mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(4.61mL，51.86mmol)和K2CO3(3.58g，25.93mmol)中，添加EtOH(8mL)/H2O(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(1.70g，89％，白色固体)。
步骤4：2-溴-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：使2-溴-5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(1.70g，4.62mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在0℃下，向其中添加DAST(0.72mL，5.55mmol)，随后在相同的温度下搅拌2小时。向该反应混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.10g，64％)。
步骤5：2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸乙酯的合成：向2-溴-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(0.30g，0.81mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.17g，0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g，0.04mmol)和Cs2CO3(0.52g，1.62mmol)中，添加DME(4mL)/H2O(1mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；EtOAc/己烷＝0％～40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.16g，43％)。
步骤6：中间体6的合成：在室温下，使2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸乙酯(0.16g，0.35mmol)和LiOH.H2O(0.07g，1.75mmol)溶解于THF(8mL)/MeOH(8mL)/H2O(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。在减压下浓缩该反应混合物。向浓缩物中添加水(15mL)。过滤收集沉淀固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.15g，93％)。
中间体7的合成：3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸
步骤1：3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯的合成：向2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(中间体3的步骤3，0.35g，0.77mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.17g，0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg，0.02mmol)和Cs2CO3(0.75g，2.31mmol)中，添加1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝5％～25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，57％)。
步骤2：中间体7的合成：在室温下，使3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.21g，0.44mmol)和LiOH.H2O(37mg，0.87mmol)溶解于THF(10mL)/水(5mL)中。将该溶液在60℃下搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加1.00M HCl水溶液(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.20g，98％)。
中间体8的合成：2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸
步骤1：4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤2，2.00g，6.82mmol)溶解于DMF(80mL)中。向其中添加K2CO3(3.33g，10.23mmol)，随后搅拌5分钟。向其中添加2-氯嘧啶-5-醇(890mg，6.82mmol)，随后在80℃下搅拌5小时。向该反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化以得到白色固体(2.10g，94％)。
步骤2：2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶盐酸盐的合成：使4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10g，6.41mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中。向其中添加在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(32.03mL，128.12mmol)，随后搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体以得到白色固体(1.50g，88％)。
步骤3：1-(4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇的合成：使2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶盐酸盐(1.50g，5.68mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(5.06mL，56.79mmol)、K2CO3(392mg，2.84mmol)溶解于EtOH(5mL)和H2O(5mL)中。在微波辐射下，将该溶液在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的白色固体(1.70g，99％)使用时不经进一步纯化。
步骤4：2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶的合成：在0℃下，使1-(4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.10g，3.66mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中。向该混合物中添加DAST(0.57mL，4.40mmol)，并在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.90g，81％，白色固体)。
步骤5：2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸乙酯的合成：向2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(0.90g，2.98mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.69g，3.28mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.19g，0.29mmol)和Cs2CO3(1.94g，5.96mmol)中，添加二甲氧基乙烷(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加饱和的NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.88g，68％)。
步骤6：中间体8的合成：在室温下，使2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸乙酯(0.88g，2.03mmol)和LiOH.H2O(0.42g，10.15mmol)在THF/MeOH(1:1)(16mL)/水(2mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌5小时。在减压下浓缩该反应混合物。向浓缩物中，添加2M HCl水溶液(10mL)和水(30mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.70g，85％)。
中间体9的合成：3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤2，0.80g，2.73mmol)溶解于ACN(80mL)中。在室温下，向其中添加5-溴-2-羟基苄腈(0.54g，2.73mmol)，随后搅拌5分钟。向其中添加Cs2CO3(1.33g，4.09mmol)，随后在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.65g，60％)。
步骤2：5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈羟基氯化物的合成：使4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.65mg，1.66mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在室温下，向其中添加4M HCl/1,4-二氧杂环己烷溶液(414μL，1.66mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。然后，过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.54g，98％)。
步骤3：5-溴-2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：向5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈羟基氯化物(0.54g，1.63mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(1.45mL，16.3mmol)和K2CO3(0.11g，0.81mmol)中，添加EtOH(5mL)/H2O(5mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的白色固体产物(0.44g，73％)使用时不经进一步纯化。
步骤4：5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：使5-溴-2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(0.44g，1.20mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，向其中添加DAST(158.00μL，1.20mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.25g，57％)。
步骤5：3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸乙酯的合成：向5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(0.25g，0.69mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.16g，0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.056g，0.07mmol)和Cs2CO3(0.44g，1.38mmol)中，添加水(2mL)/DME(6mL)。在微波辐射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的盐水清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化以得到白色固体(0.20g，65％)。
步骤6：中间体9的合成：使3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸乙酯(0.20g，0.45mmol)溶解于THF(10mL)和水(5mL)中。在室温下，向其中缓慢添加LiOH.H2O(0.09g，2.25mmol)，随后搅拌1小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体(0.12g，62％)。
中间体10的合成：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-甲酸
步骤1：2,2-二乙基环氧乙烷的合成：在0℃下，使3-亚甲基戊烷(24.63mL，201.99mmol)和mCPBA(55.75g，323.19mmol)溶解于DCM(300mL)中。将溶液在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加Na2SO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(20.00g，97％，无色油)。
步骤2：3-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇的合成：向4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(中间体1的步骤4，2.50g，8.15mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(中间体10的步骤1，4.08g，40.76mmol)和K2CO3(2.05g，16.30mmol)中，添加乙醇(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.98g，98％，红色固体)。
步骤3：4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶的合成：在0℃下，使3-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(2.98g，8.04mmol)混合于二氯甲烷(10mL)中。向该混合物中添加DAST(1.26mL，9.65mmol)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.70g，90％，红色固体)。
步骤4：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-甲酸甲酯的合成：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(0.90g，2.41mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.57g，2.90mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.07g，0.12mmol)和Cs2CO3(1.57g，4.83mmol)中，添加二甲氧基乙烷(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.31g，29％)。
步骤5：中间体10的合成：在室温下，使4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-甲酸甲酯(0.31g，0.70mmol)和LiOH.H2O(0.14g，3.53mmol)混合于THF/甲醇(1:1)(16mL)/水(2mL)中。将混合物在相同的温度下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中，添加1M HCl水溶液(15mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以获得白色固体形式的希望的化合物(0.20g，65％)。
中间体11的合成：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯的合成：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-甲基-2-氟丁基)哌啶(中间体10的步骤3，0.90g，2.41mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.522g，2.901mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.07g，0.12mmol)和Cs2CO3(1.57g，4.83mmol)中，添加二甲氧基乙烷(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，20％)。
步骤2：中间体11的合成：在室温下，使4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯(0.21g，0.50mmol)和LiOH.H2O(0.10g，2.51mmol)在THF/甲醇(1:1)(16mL)/水(2mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌5小时。在减压下浓缩该反应混合物。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(15mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以获得白色固体形式的希望的化合物(0.20g，96％)。
中间体12的合成：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸
步骤1：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯的合成：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-甲基-2-氟丁基)哌啶(中间体10的步骤3，0.90g，2.41mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.56g，2.65mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.08g，0.12mmol)和Cs2CO3(1.57g，4.83mmol)中，添加二甲氧基乙烷(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.35g，31％)。
步骤2：中间体12的合成：在室温下，使4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯(0.35g，0.76mmol)和LiOH.H2O(0.16g，3.80mmol)在THF/甲醇(1:1)(16mL)/水(2mL)中混合。将混合物在相同的温度下搅拌5小时。在减压下浓缩该反应混合物。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(15mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.26g，79％)。
中间体13的合成：2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸
步骤1：2-溴-5-((1-(2-乙基-2-羟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：向2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(中间体6的步骤2，2.00g，6.03mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(3.02g，30.15mmol)和K2CO3(1.25g，9.04mmol)中，添加乙醇(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.20g，92％，黄色固体)。
步骤2：2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：在0℃下，使2-溴-5-((1-(2-乙基-2-羟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(2.20g，6.63mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中。向该混合物中添加DAST(1.043mL，7.960mmol)，并在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.79g，30％)。
步骤3：2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸乙酯的合成：向2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(0.79g，1.98mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.50g，2.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g，0.09mmol)和Cs2CO3(1.29g，3.97mmol)中，添加1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)。在微波辐射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.73g，75％)。
步骤4：中间体13的合成：在室温下，使2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸乙酯(0.75g，1.56mmol)和LiOH.H2O(0.32g，7.82mmol)在THF/甲醇(1:1)(16mL)/水(2mL)中混合。将混合物在相同的温度下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加1M HCl的水溶液(10mL)和水(50mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.71g，99％)。
中间体14的合成：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸
步骤1：3-((4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲氧基)戊-3-醇的合成：使2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶盐酸盐(中间体8的步骤2，2.00g，7.57mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(3.79g，37.85mmol)和K2CO3(2.09g，15.14mmol)与乙醇(12mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温，从而使反应完成。向该反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.40g，96％，黄色固体)。
步骤2：2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶的合成：在0℃下，使3-((4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲氧基)戊-3-醇(2.40g，7.32mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。向该溶液中添加DAST(1.15mL，8.78mmol)，随后在室温下搅拌4小时。然后，在0℃下向该反应混合物中添加碳酸氢钠，随后搅拌20分钟，从而使反应完成。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(1.71g，70％，黄色油)。
步骤3：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯的合成：使2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(1.71g，5.18mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(1.64g，7.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.42g，0.51mmol)和Cs2CO3(3.37g，10.36mmol)与1,4-二氧杂环己烷(12mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温，从而使反应完成。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.29g，57％)。
步骤4：中间体14的合成：在室温下，使4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯(1.29g，2.97mmol)和LiOH(0.35g，14.87mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(10mL)和水(60mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以获得白色固体形式的希望的化合物(1.24g，96％)。
中间体15的合成：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,3'-二氟联苯-4-甲酸
步骤1：4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下，使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤2，3.00g，10.22mmol)、4-溴-3-氟苯酚(2.14g，11.24mmol)和Cs2CO3(4.33g，13.29mmol)在乙腈(14mL)中混合。将该混合物加热回流12小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩以得到希望的化合物，该化合物使用时不经进一步纯化(3.97g，100％，无色油)。
步骤2：4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐的合成：在室温下，使4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.95g，10.17mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中。向该溶液中添加HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，2.79mL，11.19mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(3.20g，96％)。
步骤3：3-((4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇的合成：使4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(2.00g，6.16mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(3.08g，30.80mmol)和K2CO3(1.70g，12.32mmol)与乙醇(6mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温，从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.20g，92％，白色固体)。
步骤4：4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶的合成：在0℃下，使3-((4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(2.20g，5.66mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。向溶液中添加DAST(1.18g，7.36mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(1.10g，49％)。
步骤5：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,3'-二氟联苯-4-甲酸甲酯的合成：使4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(0.54g，1.38mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.35g，1.66mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.05g，0.06mmol)和Na2CO3(0.22g，2.07mmol)与1,2-二甲氧基乙烷(6mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在室温下加热20分钟，然后冷却至室温，从而使反应完成。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝15％～25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.39g，59％)。
步骤6：中间体15的合成：在室温下，使4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,3'-二氟联苯-4-甲酸甲酯(0.39g，0.84mmol)和LiOH.H2O(0.07g，1.68mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(3mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌8小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量HCl并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以获得白色固体形式的希望的化合物(0.36g，96％)。
中间体16的合成：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟联苯-4-甲酸
步骤1：4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下，使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤2，3.00g，10.22mmol)、4-溴-2-氟苯酚(2.14g，11.24mmol)和Cs2CO3(4.33g，13.29mmol)在乙腈(14mL)中混合。将该混合物加热回流12小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩以得到希望的化合物，该化合物使用时不经进一步纯化(3.95g，99％，无色油)。
步骤2：4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐的合成：在室温下，使4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.90g，10.04mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中。向该溶液中添加HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，2.76mL，11.04mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(3.20g，98％)。
步骤3：3-((4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇的合成：使4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(2.00g，6.16mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(3.08g，30.80mmol)和K2CO3(1.70g，12.32mmol)与乙醇(6mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩以得到希望的化合物，该化合物使用时不经进一步纯化(2.15g，89％，白色固体)。
步骤4：4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶的合成：在0℃下，使3-((4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(2.15g，5.53mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。向该溶液中添加DAST(1.16g，7.19mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.95g，44％)。
步骤5：4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟联苯-4-甲酸甲酯的合成：使4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(0.38g，0.97mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.21g，1.16mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.04g，0.04mmol)和Na2CO3(0.15g，1.46mmol)与1,2-二甲氧基乙烷(6mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝15％～25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.28g，64％)。
步骤6：中间体16的合成：在室温下，使4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟联苯-4-甲酸甲酯(0.28g，0.62mmol)与LiOH.H2O(0.05g，1.25mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(3mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌8小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量HCl并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.26g，95％)。
中间体17的合成：2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮的合成：在室温下，使5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(中间体5的步骤2，1.50g，4.87mmol)、HATU(3.70g，9.75mmol)和DIPEA(1.72mL，9.75mmol)在DMF(20mL)中混合。向该混合物中添加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1.52g，9.75mmol)，并在80℃下搅拌48小时。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；己烷/乙酸乙酯＝5％～20％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.30g，15％)。
步骤2：5-溴-2-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的合成：在0℃下，使1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮(1.02g，2.49mmol)混合于四氢呋喃中。向该混合物中添加BH3(SMe2)(在THF中的2.0M溶液，6.23mL，12.46mmol)，并在50℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；己烷/乙酸乙酯＝5％～35％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.44g，44％)。
步骤3：2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成：向5-溴-2-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.44g，1.11mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.28g，1.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.09g，0.11mmol)和Cs2CO3(0.72g，2.22mmol)中，添加二甲氧基乙烷(12mL)/水(3mL)。在微波辐射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；己烷/乙酸乙酯＝5％～40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.38g，70％)。
步骤4：中间体17的合成：在室温下，使2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.38g，0.78mmol)混合于四氢呋喃(6mL)/MeOH(6mL)/水(3mL)中。向混合物中添加LiOH.H2O(0.16g，3.93mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加水(2mL)和2M HCl水溶液(1mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.33g，92％)。
中间体18的合成：2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：1-(4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮：在室温下，使4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(中间体16的步骤2，1.05g，3.23mmol)、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1.01g，6.46mmol)、HATU(2.46g，6.46mmol)和DIPEA(1.14mL，6.46mmol)在DMF(40mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；己烷/乙酸乙酯＝5％～20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.51g，37％)。
步骤2：4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶的合成：在0℃下，使1-(4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮(1.20g，2.81mmol)混合于四氢呋喃(20mL)中。向该混合物中添加BH3(SMe2)(在THF中的2.0M溶液，7.03mL，14.07mmol)，并在50℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；己烷/乙酸乙酯＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.81g，69％)。
步骤3：2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸乙酯的合成：使4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶(0.81g，1.96mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.54g，2.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.19mmol)和Cs2CO3(0.96g，2.94mmol)与DMF(10mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.43g，43％)。
步骤4：中间体18的合成：在室温下，使2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸乙酯(0.43g，0.86mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(6mL)/水(3mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.18g，4.30mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加水(2mL)和1M HCl水溶液(1mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.32g，78％)。
中间体19的合成：2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯：在80℃下，使3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(1.00g，6.40mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(2.01g，12.81mmol)、EDC(2.45g，12.81mmol)、HOBt(1.73g，12.81mmol)和DIPEA(2.26mL，12.81mmol)溶解于DMF(30mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(1.10g，58％)。
步骤2：(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲醇的合成：使1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.44g，4.87mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中。在0℃下，向其中添加LAH(在THF中的1.0M溶液，24.38mL，24.38mmol)，随后在相同的温度下搅拌5分钟。将该反应混合物进一步在50℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.38g，33％)。
步骤3：2-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯：在室温下，使6-溴吡啶-3-醇(0.50g，2.87mmol)、3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.74g，3.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g，0.28mmol)和Na2CO3(0.45g，4.31mmol)混合于四氢呋喃(12mL)/水(6mL)中。将混合物在70℃下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；己烷/乙酸乙酯＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.32g，45％)。
步骤4：2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使2-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g，0.80mmol)、(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲醇(0.38g，1.61mmol)、DIAD(0.27mL，1.78mmol)和PPh3(0.44g，1.69mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合。将该混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下进一步搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.30g，79％)。
步骤5：中间体19的合成：在室温下，使2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.30g，0.64mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)/甲醇(3mL)/水(1mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.13g，3.20mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加水(2mL)和1M HCl水溶液(1mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.25g，85％)。
中间体20的合成：4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸
步骤1：1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2,2-二氟丁-1-酮的合成：在80℃下，使5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(中间体5的步骤4，1.13g，9.10mmol)、HATU(3.46g，9.10mmol)和DIPEA(1.61mL，9.10mmol)在DMF(20mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(1.00g，58％)。
步骤2：5-溴-2-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的合成：使1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2,2-二氟丁-1-酮(0.87g，2.32mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中。将该溶液在0℃下搅拌5分钟。向其中添加BH3(SMe2)(5.80mL，11.61mmol)。将该反应混合物在50℃下进一步搅拌5小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.32g，37％)。
步骤3：4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯的合成：使5-溴-2-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.32g，0.88mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.24g，1.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g，0.08mmol)和Cs2CO3(0.43g，1.32mmol)与1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(2.5mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～45％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，52％)。
步骤4：中间体20的合成：在室温下，使4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯(0.21g，0.46mmol)混合于四氢呋喃(6mL)/甲醇(6mL)/水(3mL)中。该向混合物中添加LiOH.H2O(0.09g，2.33mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加水(2mL)和1M HCl的水溶液(1mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.17g，88％)。
中间体21的合成：3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶的合成：使2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯(中间体1的步骤4，0.50g，1.77mmol)、4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(0.54g，1.77mmol)和三乙胺(0.49mL，3.54mmol)与2-丙醇(15mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在140℃下加热1小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～10％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.58g，81％)。
步骤2：3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)芘基-4-甲酸乙酯的合成：使4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶(0.80g，1.98mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.50g，2.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g，0.06mmol)和碳酸铯(1.93g，5.96mmol)与1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.96g，98％)。
步骤3：中间体21的合成：在室温下，使3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)芘基-4-甲酸乙酯(0.96g，1.96mmol)和LiOH.H2O(0.16g，3.92mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)/水(20mL)中。将该溶液在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.34g，37％)。
中间体22的合成：3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸
步骤1：5-溴-2-((1-(2-乙基-2-羟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：使5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(中间体9的步骤2，2.00g，6.03mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(中间体10的步骤1，3.02g，30.15mmol)和K2CO3(1.66g，12.06mmol)与乙醇(12mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.30g，96％，黄色固体)。
步骤2：5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈的合成：在0℃下，使5-溴-2-((1-(2-乙基-2-羟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(2.30g，5.81mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。向该溶液中添加DAST(0.91mL，6.98mmol)，随后在室温下搅拌4小时。然后，在0℃下，向反应混合物中添加碳酸氢钠，随后搅拌20分钟从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(1.52g，65％，黄色固体)。
步骤3：3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸乙酯的合成：使5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(1.52g，3.82mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(1.21g，5.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.31g，0.38mmol)和Cs2CO3(2.49g，7.65mmol)与1,4-二氧杂环己烷(12mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.16g，62％)。
步骤4：中间体22的合成：在室温下，使3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-甲酸乙酯(1.16g，2.39mmol)与LiOH(0.28g，11.96mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(10mL)和水(60mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(1.03g，94％)。
中间体23的合成：2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下，使哌啶-4-基甲醇(50.00g，434.14mmol)混合于二氯甲烷(300mL)中。向该混合物中添加TEA(72.61mL，520.96mmol)并搅拌10分钟。向其中添加二碳酸二叔丁酯(104.22g，477.55mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(93.00g，99％，白色固体)。
步骤2：4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在0℃下，使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(93.00g，431.97mmol)、MsCl(54.43g，475.17mmol)和TEA(72.25mL，518.37mmol)在二氯甲烷(400mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。向浓缩物中添加乙酸乙酯(40mL)和己烷(100mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(120.00g，94％)。
步骤3：4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下，使4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.43g，42.36mmol)、6-溴吡啶-3-醇(8.10g，46.60mmol)和Cs2CO3(20.70g，63.55mmol)在乙腈(250mL)中混合。将该混合物加热回流5小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(12.00g，76％)。
步骤4：4-((6-(4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在90℃下，使4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.88g，26.61mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(7.33g，34.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.17g，2.66mmol)和Cs2CO3(17.34g，53.22mmol)在1,4-二氧杂环己烷(240mL)/水(60mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。向浓缩物中添加乙酸乙酯(10mL)和己烷(30mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用己烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(9.50g，77％)。
步骤5：2-氟-4-(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯盐酸盐的合成：在室温下，使4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(23.60g，51.47mmol)溶解于二氯甲烷(500mL)中。向该溶液中添加HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.0M溶液，51.47mL，205.88mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用己烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(20.00g，98％)。
步骤6：2-氟-4-(5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯的合成：使2-氟-4-(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯盐酸盐(20.00g，50.65mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(45.65mL，506.49mmol)和K2CO3(3.50g，25.32mmol)与乙醇混合(10mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(18.00g，82％，白色固体)。
步骤7：2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯的合成：使2-氟-4-(5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(20.10g，46.68mmol)溶解于二氯甲烷(300mL)中。将该溶液在0℃下搅拌5分钟。向其中添加DAST(6.16mL，46.68mmol)，随后在室温下进一步搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(20.00g，99％，褐色固体)。
步骤8：中间体23的合成：在室温下，使2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(20.00g，46.24mmol)和LiOH.H2O(9.70g，231.21mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)/甲醇(100mL)/水(50mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。过滤沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(18.00g，96％)。
中间体24的合成：2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐的合成：使4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体23的步骤3，1.10g，2.96mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。在0℃下，向其中添加HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，2.22mL，8.88mmol)，随后在室温下搅拌4小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.85g，93％，白色固体)。
步骤2：2-溴-5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的合成：使2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯(0.50g，1.77mmol)、2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(0.60g，1.95mmol)和三乙胺(0.35g，3.54mmol)与2-丙醇(13mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在140℃下加热1小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.50g，70％)。
步骤3：2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使2-溴-5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.50g，1.20mmol)、3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.25g，1.48mmol)、Pd(dbpf)Cl2(24mg，0.03mmol)和碳酸铯(1.20g，3.72mmol)与1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(4mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.30g，50％)。
步骤4：中间体24的合成：在室温下，使2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.30g，0.63mmol)和LiOH.H2O(53mg，1.25mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)/水(10mL)中。将溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(5mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.27g，92％)。
中间体25的合成：(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯·HCl
步骤1：(2S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成：在室温下，使(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(10.00g，40.77mmol)和叔丁基二甲基甲氯硅烷(7.37g，48.93mmol)溶解于DMF(100mL)中。向溶液中添加咪唑(5.55g，81.54mmol)，随后在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物中添加0.2NHCl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaHCO3水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(14.60g，100％)。得到的产物使用时不经进一步纯化。
步骤2：(2S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯；(2R,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成：使二异丙胺(9.79mL，69.85mmol)溶解于四氢呋喃(400mL)中。将溶液冷却至0℃，并向其中缓慢地添加正丁基锂(1.60M己烷溶液，43.15mL，69.04mmol)，随后在相同的温度下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-20℃，并向其中添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16.70mL，138.07mmol)，随后在相同的温度下进一步搅拌10分钟。使(2S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(14.60g，40.61mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中。向反应混合物中添加该溶液。将反应混合物加热至0℃，并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至-78℃。向其中添加碘甲烷(3.79mL，60.91mmol)，随后在相同的温度下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到希望的化合物(2S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油，6.21g，41％)和(2R,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油，2.02g，13％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40-4.36(m,1H),3.75-3.64(m,4H),3.44-3.33(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.63-1.61(m,3H),1.44-1.40(m,9H),0.88-0.87(m，9H)，0.06-0.05(m，6H).
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.39-4.32(m,1H),3.78-3.64(m,4H),3.33-3.23(m,1H),2.23-2.03(m,2H),1.56-1.55(m,3H),1.44-1.40(m,9H),0.87-0.85(m,9H),0.06-0.04(m,6H).
步骤3：(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成：在室温下，使(2S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(6.21g，16.62mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中。向该溶液中添加TBAF(1.00M四氢呋喃溶液，21.61mL，21.61mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％～100％)纯化，并浓缩以得到淡黄色油形式的希望的化合物(4.21g，98％)。
步骤4：中间体25的合成：在室温下，使(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4.21g，16.24mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5mL)中。向该溶液中添加HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，16.24mL，64.94mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加乙醚(100mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用己烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(3.10g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ4.58-4.55(m,1H),3.89(s,3H),3.48-3.44(m,1H),3.40-3.36(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.18-2.13(m,1H),1.82(s,3H).
中间体26的合成：(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯·HCl
步骤1：(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成：在室温下，使(2R,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(中间体25的步骤2，2.02g，5.40mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中。向该溶液中添加TBAF(在THF中的1.00M溶液，7.03mL，7.03mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝50％～100％)纯化，并浓缩以得到淡黄色油形式的希望的化合物(1.36g，97％)。
步骤2：中间体26的合成：在室温下，使(2R,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.36g，5.24mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(3mL)中。向该溶液中添加HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，9.17mL，36.71mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从该反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加乙酸乙酯(10mL)和乙醚(50mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用己烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.90g，87％)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.56-4.54(m,1H),3.87(s,3H),3.61-3.57(m,1H),3.40-3.36(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.23-2.18(m,1H),1.73(s,3H).
中间体27的合成：2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(中间体3的步骤2，0.50g，1.99mmol)、2-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体19的步骤3，0.98g，3.97mmol)和PPh3(1.09g，4.17mmol)在四氢呋喃(30mL)中混合。将混合物在0℃下搅拌10分钟。向其中添加DIAD(0.68mL，4.37mmol)，随后在室温下进一步搅拌5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.62g，64％)。
步骤2：中间体27的合成：使2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.62g，1.29mmol)和LiOH(0.15g，6.45mmol)混合于四氢呋喃(9mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)中。将混合物在室温下搅拌20分钟，并在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.47g，78％)。
中间体28的合成：4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸
步骤1：4-((5-溴吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：使4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤1，10.00g，46.44mmol)、NaH(60％，2.78g，69.67mmol)和2,5-溴吡嗪(12.15g，51.09mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中。将该溶液在室温下搅拌1小时，并在80℃下进一步搅拌5小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水(250mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥已得到黄色固体形式的希望的化合物(11.00g，63％)。
步骤2：2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡嗪盐酸盐的合成：在室温下，使4-((5-溴吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.00g，29.54mmol)和HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，22.16mL，88.64mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌3小时。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡嗪羟基氯化物(8.00g，87％)。
步骤3：2-溴-5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪的合成：使2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡嗪羟基氯化物(1.00g，3.24mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯(1.00g，3.56mmol)和TEA(0.54mL，3.88mmol)与2-丙醇(15mL)混合。将该混合物在室温下搅拌20分钟，在微波辐射下，将混合物在140℃下加热1小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水(20mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.80g，61％)。
步骤4：4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使2-溴-5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(0.40g，0.99mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.17g，0.99mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g，0.04mmol)和Cs2CO3(0.64g，1.97mmol)与1,4-二氧杂环己烷(12mL)/水(3mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.32g，70％)。
步骤5：中间体28的合成：使4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.32g，0.69mmol)和LiOH(0.08g，3.48mmol)与四氢呋喃(9mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)混合。将该混合物在室温下搅拌20分钟，并在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加水(20mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.30g，96％)。
中间体29的合成：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸
步骤1：2-溴-5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐的合成：在室温下，使4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体23的步骤3，10.00g，26.86mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中。向该溶液中添加HCl(在二氧杂环己烷中的4.00M溶液，26.86mL，107.45mmol)，随后在相同的温度下搅拌5小时。过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(8.10g，97％)。
步骤2：3-((4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇的合成：使2-溴-5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(3.00g，9.75mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(中间体10的步骤1，4.88g，48.76mmol)和K2CO3(2.69g，19.50mmol)与乙醇(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(3.20g，88％，黄色固体)。
步骤3：2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的合成：使3-((4-((6-溴吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(3.20g，8.61mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。向其中添加DAST(1.46mL，11.20mmol)，随后在室温下进一步搅拌5小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.10g，34％)。
步骤4：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成：使2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(1.10g，2.94mmol)、3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.70g，3.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.14mmol)和Cs2CO3(1.92g，5.89mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.95g，72％)。
步骤5：中间体29的合成：在室温下，使4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.95g，2.12mmol)和LiOH(0.25g，10.63mmol)溶解于四氢呋喃(16mL)/甲醇(16mL)/水(4mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)和水(80mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.49g，54％)。
中间体30的合成：3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：3-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使6-溴吡啶-3-醇(5.00g，28.73mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(6.82g，34.48mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.56g，0.86mmol)和Cs2CO3(27.91g，86.20mmol)与1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，80g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(4.20g，59％)。
步骤2：3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下，使(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(中间体3的步骤2，1.00g，3.97mmol)、3-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.08g，4.37mmol)和PPh3(1.35g，5.17mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中。向该溶液中添加DIAD(1.019mL，5.173mmol)，随后在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.70g，36％)。
步骤3：中间体30的合成：在室温下，使3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.90g，1.87mmol)和LiOH.H2O(0.15g，3.74mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)/水(5mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(8mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.80g，91％)。
中间体31的合成：2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下，使5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(中间体5的步骤4，0.50g，1.22mmol)、3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.53g，2.70mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.04g，0.07mmol)和Cs2CO3(2.38g，7.36mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(4mL)中混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.00g，84％)。
步骤2：中间体31的合成：在室温下，使2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.08mmol)和LiOH.H2O(0.17g，4.16mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)/水(15mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.70g，72％)。
中间体32的合成：4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下，使5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(中间体5的步骤4，1.00g，2.45mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.48g，2.70mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.04g，0.07mmol)和Cs2CO3(2.38g，7.36mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(4mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.00g，88％)。
步骤2：中间体32的合成：在室温下，使4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.16mmol)和LiOH.H2O(0.18g，4.32mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)/水(15mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.84g，86％)。
中间体33的合成：3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：4-(((6-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下，使4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体1的步骤2，2.00g，6.81mmol)、3-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体30的步骤1，1.68g，6.81mmol)和Cs2CO3(4.44g，13.63mmol)与乙腈(25mL)混合。将该混合物在80℃下搅拌15小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水(40mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(2.71g，89％)。
步骤2：3-氟-4-(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐的合成：在室温下，使4-(((6-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.70g，6.07mmol)和HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4.00M溶液，7.59mL，30.30mmol)溶解于DCM(20mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。然后，过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(2.30g，99％)。
步骤3：3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使3-氟-4-(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.00g，2.62mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯(1.48g，5.25mmol)和TEA(0.72mL，5.25mmol)与2-丙醇(18mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在140℃下加热1小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.57g，46％)。
步骤4：中间体33的合成：在室温下，使3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.57g，1.20mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)/甲醇(5mL)/水(5mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.05g，2.41mmol)，随后在80℃下搅拌15小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加HCl水溶液(20mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.41g，73％)。
中间体34的合成：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成：使2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(中间体29的步骤3，0.89g，2.38mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.61g，3.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.09g，0.11mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.76mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.73g，68％)。
步骤2：中间体34的合成：在室温下，使4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.73g，1.64mmol)和LiOH(0.19g，8.20mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)和水(10mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.58g，81％)。
中间体35的合成：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(1.90g，5.09mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.48g，7.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.20g，0.25mmol)和Cs2CO3(3.31g，10.17mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.10g，50％)。
步骤2：中间体35的合成：在室温下，使4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.80g，1.86mmol)和LiOH(0.22g，9.33mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)/甲醇(12mL)/水(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)和水(60mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.51g，66％)。
中间体36的合成：4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1：3-((4-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇的合成：使5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(中间体5的步骤2，3.00g，9.75mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(中间体10的步骤1，4.88g，48.76mmol)和K2CO3(2.69g，19.50mmol)与乙醇(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将混该合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(3.60g，99％，红色油)。
步骤2：5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶的合成：使3-((4-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(3.60g，9.69mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。向其中添加DAST(1.65mL，12.60mmol)，随后在室温下进一步搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～50％)纯化，并浓缩以得到红色油形式的希望的化合物(1.82g，50％)。
步骤3：4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯的合成：使5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(1.50g，4.01mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.16g，6.02mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.20mmol)和Cs2CO3(2.61g，8.03mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将混合物在120℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(1.40g，81％)。
步骤4：中间体36的合成：在室温下，使4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.40g，3.26mmol)和LiOH(0.39g，16.33mmol)溶解于四氢呋喃(16mL)/甲醇(16mL)/水(4mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加HCl(10mL)和水(70mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用己烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.82g，60％)。
中间体37的合成：4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸
步骤1：4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯的合成：使5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(中间体36的步骤2，1.50g，4.01mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(1.19g，6.02mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.20mmol)和Cs2CO3(2.61g，8.03mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～50％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.62g，33％)。
步骤2：中间体37的合成：在室温下，使4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯(0.62g，1.34mmol)和LiOH(0.16g，6.73mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)/甲醇(12mL)/水(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)和水(50mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.58g，99％)。
中间体38的合成：3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸
步骤1：3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯的合成：向5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(中间体9的步骤4，0.25g，0.67mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.14g，0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g，0.03mmol)和Cs2CO3(0.44g，1.35mmol)中，添加DME(4mL)/H2O(1mL)。在微波辐射下，将该混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.22g，78％)。
步骤2：中间体38的合成：在室温下，使3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酸甲酯(0.22g，0.53mmol)和LiOH.H2O(0.11g，2.65mmol)溶解于THF/MeOH(8mL)/H2O(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.18g，86％)。
中间体39的合成：4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲醇(中间体19的步骤3，1.40g，5.85mmol)、4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.34g，5.85mmol)和三苯基膦(1.68g，6.43mmol)溶解于THF(16mL)中。将该溶液在0℃下搅拌30分钟。向其中添加DIAD(1.14mL，5.85mmol)，随后在室温下进一步搅拌8小时。向该反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。得到的产物使用时不经进一步纯化(2.90g，110％，白色固体)。
步骤2：中间体39的合成：在室温下，使4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.00g，4.44mmol)和LiOH.H2O(0.21g，8.88mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)/甲醇(6mL)/水(4mL)中。将该溶液在50℃下搅拌6小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.20g，10％)。
中间体40的合成：3-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸
步骤1：3-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成：使(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲醇(中间体19的步骤3，1.20g，5.01mmol)、3-氟-4-(5-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.24g，5.01mmol)和三苯基膦(1.45g，5.52mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中。将该溶液在0℃下搅拌30分钟。向其中添加DIAD(0.98mL，5.01mmol)，随后在室温下进一步搅拌6小时。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.75g，31％)。
步骤2：中间体40的合成：在室温下，使3-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g，0.43mmol)和LiOH.H2O(0.02g，0.85mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(4mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌6小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.14g，72％)。
中间体41的合成：4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸
步骤1：4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成：使5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(中间体36的步骤2，1.50g，4.01mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.19g，6.02mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.20mmol)和Cs2CO3(2.61g，8.03mmol)与1,4-二氧杂环己烷(8mL)/水(2mL)混合。在微波辐射下，将该混合物在120℃下加热30分钟，然后冷却至室温从而使反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤由此除去固体。向滤液中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，40g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.56g，31％)。
步骤2：中间体41的合成：在室温下，使4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.52g，1.16mmol)和LiOH(0.13g，5.82mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)/甲醇(12mL)/水(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(16mL)和水(40mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.50g，99％)。
2.化合物的合成
化合物1148的合成：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体6(0.10g，0.23mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.05g，0.35mmol)、EDC(67mg，0.35mmol)、HOBt(47mg，0.35mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在80℃下搅拌12小时。向反应混合物中，添加饱和的NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.11g，86％)。
步骤2：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.11g，0.19mmol)和LiOH.H2O(17mg，0.39mmol)溶解于THF(10mL)/H2O(5mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，93％，褐色固体)。
步骤3：化合物1148的合成：在室温下，使(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.18mmol)、氯化铵(15mg，0.27mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)、HOBt(38mg，0.27mmol)和DIPEA(0.06mL，0.37mmol)溶解于DMF(5mL)中。将该溶液在80℃下搅拌14小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～75％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.05g，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.51(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.39-7.20(m,3H),7.18(m,1H),5.72(m,1H),3.97-3.90(m,3H),3.54-3.52(m,2H),3.27-3.21(m,2H),2.85-2.61(m,5H),2.33-2.27(m,2H),2.16-2.11(m,3H),1.96-1.90(m,2H),1.88(s,3H),1.67-1.61(m,6H)；MS(ESI)m/z 539.2(M++H).
化合物1191的合成：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体6(0.30g，0.70mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.84mmol)、HOBt(0.18g，1.40mmol)、EDC(0.26g，1.40mmol)和DIPEA(0.24mL，1.40mmol)溶解于DCF(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中，添加饱和的NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.12g，30％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.21mmol)和LiOH.H2O(0.04g，1.08mmol)溶解于THF/MeOH(4/4mL)/H2O(1mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，85％，白色固体)。
步骤3：化合物1191的合成：在80℃下，使(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.18mmol)、氯化铵(0.05g，0.92mmol)、HOBt(0.05g，0.36mmol)、EDC(0.07g，0.36mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)与DMF(20mL)混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)。浓缩得到的有机层以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.61(m,3H),7.16-7.30(m,3H),6.99-6.98(m,1H),5.55(m,1H),4.99(t,1H,J＝7.8Hz),4.54(s,1H),3.92-3.93(m,3H),3.66-3.70(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.01-3.28(m,2H),2.65-2.76(m,3H),2.20-2.25(m,1H),2.01-2.08(m,4H),1.78-1.80(m,3H),1.57(s,3H),1.52(s,3H)；MS(ESI)m/z 541.2(M++H).
化合物1192的合成：(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体6(0.30g，0.70mmol)、(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.84mmol)、HOBt(0.18g，1.40mmol)、EDC(0.26g，1.40mmol)和DIPEA(0.24mL，1.40mmol)溶解于DCM(10mL)中。将该溶液相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中，添加饱和的NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.38g，97％)。
步骤2：(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.325g，0.583mmol)和LiOH.H2O(0.12g，2.91mmol)溶解于THF/MeOH(4/4mL)/H2O(1mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.30g，94％，白色固体)。
步骤3：化合物1192的合成：在80℃下，使(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.30g，0.55mmol)、氯化铵(0.14g，2.77mmol)、HOBt(0.15g，1.10mmol)、EDC(0.21g，1.10mmol)和DIPEA(0.14g，1.10mmol)与DMF(20mL)混合。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)。浓缩得到的有机层以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.03g，12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.59(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.63(s,1H),5.78(s,1H),5.20-5.30(m,1H),4.97-5.01(m,1H),3.61-4.07(m,6H),3.32-3.42(m,2H),2.68-2.95(m,3H),2.40-2.44(m,1H),2.00-2.28(m,5H),1.57(s,3H),1.52(s,3H)；MS(ESI)m/z 543.2(M++H).
化合物1198的合成：(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：：在室温下，使中间体1(0.15g，0.33mmol)、(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.09g，0.67mmol)、HATU(0.25g，0.67mmol)和DIPEA(0.29mL，1.67mmol)混合于DMF(5mL)中。将该混合物在80℃下搅拌5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到橙色固体形式的希望的化合物(0.18g，93％)。
步骤2：(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.18g，0.31mmol)和LiOH(0.06g，1.56mmol)在四氢呋喃(3mL)/MeOH(1mL)/H2O(1mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加水(10mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.15g，85％)。
步骤3：化合物1198的合成：在室温下，使(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.26mmol)、HATU(0.20g，0.53mmol)和DIPEA(0.23mL，1.33mmol)在DMF(5mL)中混合。向该混合物中添加NH4Cl(0.07g，1.33mmol)并在60℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～75％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3 MP SPE)，随后浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.05g，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.46(m，6H)，6.91(d，2H，J＝8.3Hz)，5.25-4.87(m，2H)，3.99-3.90(m，1H)，3.80-3.75(m，2H)，3.67-3.57(m，4H)，2.97-2.94(m，2H)，2.63-2.37(m，3H)，2.27-2.17(m，5H)，2.09-1.78(m，6H)；MS(ESI)m/z 562(M++H).
化合物1199的合成：(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体1(0.15g，0.33mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.09g，0.67mmol)、HATU(0.25g，0.67mmol)和DIPEA(0.29mL，1.67mmol)在DMF(5mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.17g，88％)。
步骤2：(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.17g，0.29mmol)和LiOH(0.06g，1.47mmol)在THF(3mL)/甲醇(1mL)/H2O(1mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.15g，90％，黄色油)。
步骤3：化合物1199的合成：在室温下，使(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.26mmol)、HATU(0.20g，0.53mmol)和DIPEA(0.23mL，1.33mmol)在DMF(5mL)中混合。向该混合物中添加NH4Cl(0.07g，1.33mmol)并在60℃下搅拌12小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.03g，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.54(m，4H)，7.49(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，4.81-4.80(m，1H),4.40(brs，1H)，3.83-3.76(m，3H)，3.56-3.53(m，1H)，2.91-2.88(m，2H)，2.54(s，2H)，2.31-2.17(m，6H)，2.08-1.78(m，6H)，1.44-1.41(m，2H)；MS(ESI)m/z560(M++H).
化合物1200的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体4(0.12g，0.25mmol)、HATU(0.19g，0.51mmol)和DIPEA(0.22mL，1.28mmol)在DMF(3mL)中混合。向该混合物中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.06g，0.51mmol)并在60℃下搅拌12小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用水清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.15g，98％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.20mmol)和LiOH.H2O(0.04g，1.00mmol)在THF(12mL)/甲醇(4mL)/H2O(4mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌5小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加1N的HCl水溶液。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.05g，49％)。
步骤3：化合物1200的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.07g，0.12mmol)、HATU(0.09g，0.24mmol)和DIPEA(0.10mL，0.60mmol)溶解于DMF(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌30分钟。向其中添加氯化铵(0.03g，0.60mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加二氯甲烷(10mL)和水(10mL)，随后通过塑料过滤器过滤。浓缩得到的有机层，并将得到的浓缩物通过色谱法(Waters，C18乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.25(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.57(t，1H，J＝6.0Hz)，4.84(t，1H，J＝10.0Hz)，4.43(brs，1H)，4.23(d，2H，J＝6.0Hz)，3.70-3.67(m，1H)，3.43-3.37(m，2H)，36.22(brs，2H)，2.91(brs，2H)，2.67-2.35(m，5H)，2.31-1.88(m，9H)；MS（ESI)m/z 580(M++H).
化合物1204的合成：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体11(0.10g，0.24mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.06g，0.36mmol)、HATU(0.18g，0.48mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水。该混合物用乙酸乙酯萃取，通过与Na2SO4筒连接的塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.09g，72％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.09g，0.17mmol)和LiOH.H2O(0.03g，0.87mmol)与THF/甲醇(1:1)(8ml)/水(1mL)混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.09g，97％，黄色固体)。
步骤3：化合物1204的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.09g，0.171mmol)、氯化铵(0.02g，0.51mmol)、HATU(0.19g，0.51mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化，并浓缩。使得到的浓缩物溶解于溶剂中并通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.53(m，4H)，7.49(d，2H，J＝8.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.6Hz)，5.82(s，1H)，4.88-4.92(m，1H)，4.43(s，1H)，3.82(d，2H，J＝5.9Hz)，3.57-3.77(m，2H)，2.98-3.26(m，2H)，2.15-2.61(m，6H)，1.50-1.91(m，11H)，0.88(t，6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 526.3(M++H).
化合物1205的合成：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氢吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体10(0.10g，0.23mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.06g，0.34mmol)、HATU(0.17g，0.46mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水。混合物用二氯甲烷萃取，通过与Na2SO4筒连接的塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.10g，81％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氢吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氢吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.10g，0.18mmol)和LiOH.H2O(0.03g，0.94mmol)在THF/甲醇(1:1)(8mL)/水(1mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，97％，黄色固体)。
步骤3：化合物1205的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氢吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.18mmol)、氯化铵(0.02g，0.55mmol)、HATU(0.20g，0.55mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)在DMF(10mL)中混合。将该溶液在50℃下搅拌18小时。将反应混合物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化并浓缩。使得到的浓缩物溶解于溶剂中并通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.54(m，5H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，6.23(s，1H)，4.91(s，1H)，4.42(m，1H)，3.60-3.76(m，3H)，3.53-3.55(m，1H)，2.92-3.15(m，2H)，2.01-2.63(m，7H)，1.46-1.76(m，8H)，1.32-1.43(m，2H)，0.88(t，6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z544.3(M++H).
化合物1206的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在50℃下，使中间体8(0.20g，0.49mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.10g，0.74mmol)、HATU(0.37g，0.98mmol)和DIPEA(0.17mL，0.98mmol)在DMF(15mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加饱和的NH4Cl水溶液。混合物用二氯甲烷萃取，通过塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.13g，52％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.16g，0.32mmol)和LiOH.H2O(0.06g，1.62mmol)在THF/MeOH(1:1)(16mL)/水(4mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到黄色固体形式希望的化合物(0.16g，99％)。
步骤3：化合物1206的合成：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.16g，0.32mmol)、氯化铵(0.05g，0.97mmol)、HATU(0.36g，0.97mmol)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)在DMF(20mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.05g，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，2H)，8.19(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz)，8.09(dd，1H，J＝11.1，1.2Hz)，7.46(t，1H，7.5Hz)，7.06(s，1H)，5.61(s，1H)，3.94(d，2H，J＝6.0Hz)，3.44-3.48(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.46-2.40(m，2H)，2.16-2.19(m，2H)，1.76-2.15(m，9H).1.42-1.48(m，2H)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(ESI)m/z 516.2(M++H).
化合物1207的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)吡啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体23(1.00g，2.47mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.70g，4.94mmol)、EDC(0.94g，4.94mmol)、HOBt(0.66g，4.94mmol)和DIPEA(0.87mL，4.94mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.88g，67％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.60g，1.13mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(6mL)/水(3mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.23g，5.66mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加水(2mL)和1N HCl水溶液(1mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.31g，53％)。
步骤3：化合物1207的合成：在80℃下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.31g，0.60mmol)、NH4Cl(0.32g，6.01mmol)、HATU(0.45g，1.203mmol)和DIPEA(0.21mL，1.20mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到褐色固体形式的希望的化合物(0.15g，48％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(brs，1H)，7.89-7.79(m，3H)，7.59-7.55(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，4.04-4.02(m，2H)，3.80-3.77(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，3.24-3.17(m，2H)，2.36-2.30(m，1H)，2.20-2.00(m，6H)，1.91-1.79(m，2H)，1.78(s，3H)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI)m/z 515.2(M++H).
化合物1208的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体17(0.20g，0.44mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.16g，0.88mmol)、EDC(0.16g，0.88mmol)、HOBt(0.11g，0.88mmol)和DIPEA(0.15mL，0.88mmol)在二氯甲烷(3mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.13g，50％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.13g，0.22mmol)混合于四氢呋喃(6mL)/MeOH(6mL)/水(3mL)中。向该混合物中添加LiOH.H2O(0.04g，1.11mmol)，并在相同的温度下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加水(2mL)和2M HCl水溶液(1mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.12g，98％)。
步骤3：化合物1208的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.12g，0.22mmol)、NH4Cl(0.11g，2.20mmol)、HATU(0.16g，0.44mmol)和DIPEA(0.07mL，0.44mmol)在DMF(5mL)中混合。将该混合物在80℃下搅拌24小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.08g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57-8.57(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.67(d，1H，J＝11.6Hz)，7.63-7.60(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.46(s，0.7H，)，7.21(s，0.2H)，7.02(s，0.7H)，6.94-6.91(m，1H)，6.80(s，0.2H)，5.18(m，0.3H)，5.04(d，0.7H，J＝3.2Hz)，4.51-4.43(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.17(d，2H，J＝6.2Hz)，3.59-3.57(m，1H)，3.19-3.16(m，1H)，2.80(d，2H，J＝11.0Hz)，2.38(s，2H)，2.36-2.22(m，2H)，2.28-2.16(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.71(d，3H，J＝11.2Hz)，1.38-1.33(m，2H)，1.08(s，6H)；MS(ESI)m/z 567.2(M++H).
化合物1209的合成：(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体3(0.10g，0.22mmol)、HATU(0.16g，0.44mmol)和DIPEA(0.19mL，1.11mmol)在DMF(3mL)中混合。向该混合物中添加(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.06g，0.44mmol)，并在60℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.07g，54％)。
步骤2：(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.07g，0.12mmol)和LiOH(0.01g，0.60mmol)在THF(3mL)/H2O(1mL)/甲醇(1mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加水(10mL)并搅拌，随后添加1N HCl。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.06g，87％)。
步骤3：化合物1209的合成：在室温下，使(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(0.06g，0.10mmol)、HATU(0.08g，0.21mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)在DMF(5mL)中混合。向该混合物中添加NH4Cl(0.02g，0.53mmol)，在60℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化并浓缩。使得到的浓缩物溶解于溶剂中并通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00-7.99(m，2H)，7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，5.32-5.19(m，1H)，5.03-5.01(m，1H)，4.24(d，2H，J＝6.3Hz)，4.01-3.93(m，1H)，3.44-2.93(m，1H)，2.59-2.22(m，7H)，2.13-1.80(m，7H)，1.51-1.26(m，5H)；MS(ESI)m/z565(M++H).
化合物1210的合成：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体10(0.10g，0.23mmol)、(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.05g，0.34mmol)、HATU(0.17g，0.46mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水。该混合物用二氯甲烷萃取，通过与Na2SO4筒连接的塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.10g，83％)。
步骤2：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.10g，0.19mmol)和LiOH.H2O(0.04g，0.96mmol)在THF/甲醇(1:1)(8mL)/水(1mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.08g，80％)。
步骤3：化合物1210的合成：在室温下，使(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.08g，0.15mmol)、氯化铵(0.02g，0.46mmol)、HATU(0.17g，0.46mmol)和DIPEA(0.05mL，0.31mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化并浓缩。使得到的浓缩物溶解于溶剂中并通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.63(m，5H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，5.62-6.71(m，1H)，5.00-5.02(m，1H)，5.00-5.02(m，1H)，3.93-4.02(m，1H)，3.86(d，2H，J＝5.8Hz)，3.59-3.81(m，1H)，3.27-2.16(m，7H)，1.51-1.88(m，11H)，0.91(t，6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z546.2(M++H).
化合物1211的合成：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体12(0.10g，0.23mmol)、(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.05g，0.34mmol)、HATU(0.17g，0.46mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌5小时。向反应混合物中添加水。该混合物用二氯甲烷萃取，通过与Na2SO4筒连接的塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.10g，83％)。
步骤2：(2S,4S)-甲基1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.21mmol)和LiOH.H2O(0.05g，1.07mmol)在THF/甲醇(1:1)(8mL)/水(1mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。向浓缩物中添加1M HCl水溶液(20mL)。过滤收集沉淀的固体，并干燥以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.09g，76％)。
步骤3：化合物1211的合成：在室温下，使(2S,4S)-甲基1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.09g，0.16mmol)、氯化铵(0.02g，0.49mmol)、HATU(0.18g，0.49mmol)和DIPEA(0.05mL，0.32mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化并浓缩。使得到的浓缩物溶解于溶剂中并通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(14mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.51(m,5H),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),6.65(s,1H),5.60(s,1H),5.18-5.31(m,1H),4.99(d,2H,J＝9.8Hz),3.81-3.90(m,2H),3.59-3.72(m,1H),2.88-3.10(m,2H),2.54-2.70(m,2H),2.15-2.42(m,6H),1.54-1.96(m,10H),0.90(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 546.3(M++H).
化合物1220的合成：(2S,3S)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体2(0.15g，0.32mmol)、HATU(0.24g，0.64mmol)和DIPEA(0.28mL，1.61mmol)在DMF(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌20分钟。向其中添加(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.08g，0.64mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～65％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.07g，38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.44-7.28(m,5H),6.91-6.87(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.76-3.65(m,2H),3.15-3.11(m,3H),2.81-2.62(brs,2H),2.37-2.29(m,2H),2.25-2.15(m,3H),2.11-1.69(m,11H)；MS(ESI)m/z 578(M++H).
化合物1229的合成：(2S,3S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体13(0.07g，0.15mmol)、(2S,3S)-3-氢吡咯烷-2-甲酰胺(0.03g，0.23mmol)、HATU(0.17g，0.46mmol)和DIPEA(0.04g，0.30mmol)在DMF(4mL)中混合。将该混合物在50℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.05g，55％)。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.55(t,1H,J＝7.5Hz),7.33-7.43(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.20-7.21(m,1H),7.12-7.17(m,1H),6.31(s,1H),4.62-4.64(m,2H),3.84(d,2H,J＝6.1Hz),3.63-3.67(m,2H),3.10-3.13(m,2H),2.67-2.69(m,3H),2.13-2.23(m,4H),2.01-2.08(m,1H),1.91-1.94(m,3H),1.79-1.82(m,4H),1.71-1.75(m,2H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 569.2(M++H).
化合物1235的合成：(2S,3S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
使中间体5(0.07g，0.15mmol)、EDC(0.05g，0.30mmol)、HOBt(0.04g，0.30mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)在DMF(2mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.03g，0.30mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水。混合物用二氯甲烷萃取，通过与无水Na2SO4筒连接的塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％TFA的水溶液＝0％～65％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，56％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38-8.36(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.62-7.51(m,3H),6.95-6.93(m,1H),4.48-4.23(m,3H),3.76-3.73(m,2H),3.65-3.61(m,3H),3.23-3.21(m,2H),2.51-2.47(m,2H),2.32-2.12(m,13H)；MS(ESI)m/z 579(M++H).
化合物1238的合成：(S)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体20(0.04g，0.09mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g，0.18mmol)、EDC(0.03g，0.18mmol)、HOBt(0.02g，0.18mmol)和DIPEA(0.03g，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.37(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.93(brs,1H),6.85(d,1H,J＝8.6Hz),5.59(brs,1H),4.84-4.81(m,1H),4.21(d,2H,J＝6.1Hz),3.58-3.52(m,1H)，3.47-3.41(m,1H),3.06-3.03(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.32(brs,2H),2.16-1.83(m,8H),1.51-1.26(m,2H),1.05-1.01(m,3H)；MS(ESI)m/z 567.2(M++H).
化合物1239的合成：(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体21(0.05g，0.10mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(25mg，0.21mmol)、HATU(0.08g，0.21mmol)和DIPEA(0.03g，0.21mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在80℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(24mg，39％)。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.54-7.41(m,4H),7.32-7.29(m,1H),7.00-6.95(m,3H),5.52(m，1H)，4.84(m，1H)，3.88(m，2H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.11(m，4H)，2.50-2.46(m,3H),2.13-2.06(m,2H),1.93-1.89(m,4H),1.80-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z 558.2(M++H).
化合物1240的合成：(2S,4R)-1-(2',3-二氟-4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体18(0.20g，0.42mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.15g，0.84mmol)、EDC(0.16g，0.84mmol)、HOBt(0.11g，0.84mmol)和DIPEA(0.15mL，0.84mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.14g，55％)。
步骤2：在室温下，使(2S,4R)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.14g，0.23mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(6mL)/水(3mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.05g，1.18mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.11g，79％，白色固体)。
步骤3：化合物1240的合成：在80℃下，使(2S,4R)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.11g，0.18mmol)、NH4Cl(0.02g，0.37mmol)、HATU(0.14g，0.37mmol)和DIPEA(0.06mL，0.37mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.41(m,1H),7.38-7.28(m,3H),7.13(brs,1H),6.79-6.70(m,2H),5.72-5.69(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.52(s,1H),3.83(d,2H,J＝5.5Hz),3.80-3.69(m,1H),3.48-3.45(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.42(s,1H),2.38-2.26(m,3H),1.80-1.62(m,5H),1.43-1.40(m,2H),1.30(s,1H),1.13(s,6H)；MS(ESI)m/z 584.2(M++H).
化合物1241的合成：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体20(0.13g，0.32mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.11g，0.63mmol)、EDC(0.12g，0.63mmol)、HOBt(0.08g，0.63mmol)和DIPEA(0.11mL，0.63mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.11g，66％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.11g，0.20mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(6mL)/水(3mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.04g，1.00mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.08g，74％，白色固体)。
步骤3：化合物1241的合成：在80℃下，使(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.08g，0.14mmol)、NH4Cl(0.01g，0.29mmol)、HATU(0.11g，0.29mmol)和DIPEA(0.05mL，0.29mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.42(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.62-7.48(m,3H),6.93-6.89(m，1H)，4.76-4.72(m，0.8H)，4.45-4.44(m，1.2H)，4.21-4.18(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.39-3.36(m，1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.37-2.35(m，1H),2.29-2.14(m,3H),2.02-1.91(m,2H),1.83-1.80(m,3H),1.47-1.44(m,2H),1.04-1.00(m，3H)；MS(ESI)535.1m/z(M++H).
化合物1244的合成：(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,3'-二氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体15(0.17g，0.37mmol)、EDC(0.14g，0.75mmol)、HOBt(0.10g，0.75mmol)和DIPEA(0.14g，1.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中添加(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.07g，0.56mmol)，随后在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝2％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.08g，37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(m,1H),7.46(m,4H),7.17(m,1H),4.49-4.23(m,2H),3.97(m,2H)，3.90(m,1H),3.09(m,2H),2.58(m,2H),2.23(m,3H),1.77(m,4H),1.69(m,4H),1.53(m,2H),1.38(m,2H),0.92(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)562.3m/z(M++H).
化合物1245的合成：(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体16(0.13g，0.30mmol)、EDC(0.11g，0.60mmol)、HOBt(0.08g，0.60mmol)和DIPEA(0.11g，0.90mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中添加(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.05g，0.45mmol)，随后在相同的温度下搅拌16小时。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝2％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.07g，42％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(m,4H),7.41(m,2H),6.82(m,1H),4.60-4.21(m,2H),3.86(m,3H),3.73(m,2H),3.05(m,2H),2.54-2.48(m,2H),2.17(m,3H),1.77-1.64(m，8H)，1.43(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)544.2m/z(M++H).
化合物1249的合成：(2S,3S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
使中间体4(0.06g，0.12mmol)、EDC(0.04g，0.25mmol)、HOBt(0.03g，0.25mmol)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)在DMF(5mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.03g，0.25mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(m,1H),8.24(m,1H)，7.74-7.70(m,2H),7.55-7.51(m,1H),4.53-4.51(m,2H),4.26-4.24(m,3H),3.62-3.48(m,6H),2.81-2.78(m,5H),2.40-1.82(m,9H)；MS(ESI)m/z 580(M++H).
化合物1253的合成：(2S,3S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
使中间体7(0.05g，0.10mmol)、EDC(0.04g，0.21mmol)、HOBt(0.02g，0.21mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)溶解于DMF(5mL)中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g，0.21mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，48％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(m,1H),8.36-8.35(m,1H),8.07-8.05(m,1H),7.58-7.53(m,2H),4.67-4.45(m,3H),4.32(d,2H,J＝6.0Hz),3.76-3.73(m,1H),3.21(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.75-2.45(m,2H),2.34-2.32(m,2H),2.24-2.17(m,3H),2.06-1.94(m,6H),1.63-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z 580.3(M++H).
化合物1255的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：使中间体2(0.07g，0.15mmol)、EDC(0.05g，0.30mmol)、HOBt(0.04g，0.30mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)在DMF(5mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.05g，0.30mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.06g，67％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：使(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.06g，0.10mmol)混合于THF(3mL)/H2O(1mL)/甲醇(1mL)中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加LiOH(0.01g，0.50mmol)。并将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.03g，54％，白色固体)。
步骤3：化合1255的合成：使(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.03g，0.05mmol)、EDC(0.02g，0.11mmol)、HOBt(0.01g，0.11mmol)和DIPEA(0.04mL，0.27mmol)在DMF(5mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并向其中添加NH4Cl(0.01g，0.27mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.48(m,5H),7.36-7.28(m,2H),5.07-4.91(m,3H),4.77-4.44(m,1H),3.93-3.83(m,3H),3.78-3.66(m,1H),3.20-3.13(m,2H),2.41-2.13(m,8H),1.99-1.97(m,2H),1.91-1.68(m,5H)；MS(ESI)m/z578.1(M++H).
化合物1256的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体21(0.10g，0.21mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(79mg，0.43mmol)、HATU(0.16g，0.43mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)溶解于DMF(4mL)中。将混合物在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～30％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.12g，94％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.20mmol)和LiOH.H2O(17mg，0.40mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)/水(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.11g，93％，白色固体)。
步骤3：化合物1256的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.11g，0.19mmol)、氯化铵(0.02g，0.38mmol)、EDC(0.05g，0.28mmol)、HOBt(39mg，0.28mmol)和DIPEA(0.04g，0.38mmol)溶解于DMF(8mL)中。将该溶液在60℃下搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18，乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.48-7.44(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.29-7.22(m,1H),6.92-6.89(m,2H),4.73(m,1H),4.37(m,1H),3.82(m,2H),3.67(m,2H),3.33-3.29(m,6H),2.77(m,2H),2.26(m,2H),1.89-1.86(m,3H)；MS(ESI)m/z 574.1(M++H).
化合物1257的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体14(0.30g，0.69mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.18g，1.03mmol)、HOBt(0.18g，1.38mmol)、EDC(0.26g，1.38mmol)和DIPEA(0.24mL，1.38mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.26g，67％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.26g，0.46mmol)和LiOH(0.05g，2.31mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.24g，94％，黄色油)。
步骤3：化合物1257的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.30g，0.54mmol)、氯化铵(0.08g，1.64mmol)、HOBt(0.14g，1.09mmol)、EDC(0.21g，1.09mmol)和DIPEA(0.18mL，1.09mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.10g，33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57-8.59(m,2H),8.14-8.28(m,2H),7.41-7.65(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.43-4.44(m,1H),4.04-4.07(m,2H),3.76-3.79(m,1H),3.33-3.38(m,4H),3.03-3.06(m,2H),2.46-2.52(m,2H),2.34-2.36(m，1H),2.13-2.19(m,3H),1.81-1.84(m,3H),1.66-1.75(m,4H),1.47-1.51(m,2H),0.92(t，6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 546.2(M++H).
化合物1258的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体2(0.20g，0.43mmol)、中间体25(0.10g，0.51mmol)、EDC(0.16g，0.85mmol)、HOBt(0.11g，0.85mmol)和DIPEA(0.16g，1.28mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.19g，72％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.19g，0.31mmol)和LiOH.H2O(0.02g，0.62mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)/甲醇(5mL)/水(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌8小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N的HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.15g，80％)。
步骤3：化合物1258的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.25mmol)、NH4Cl(0.04g，0.75mmol)、EDC(0.09g，0.50mmol)、HOBt(0.06g，0.50mmol)和DIPEA(0.09g，0.75mmol)溶解于DMF(2mL)中。将该溶液在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.09g，63％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(m，3H),7.42(m,2H),7.03(d,2H,J＝8.8Hz),4.61(s，1H),4.45(m,1H),3.90-3.85(m,3H),3.57(m,1H),2.95-2.92(m,2H),2.58(s,2H),2.46(dd，lH，J＝12.8，5.0Hz)，2.24(m，4H)，2.15-1.89(s，3H)，1.82(m，3H)，1.46(m，3H)；MS(ESI)m/z592.2(M++H).
化合物1259的合成：(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体9(0.25g，0.58mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.21g，1.16mmol)、HOBt(0.15g，1.16mmol)、EDC(0.22g，1.16mmol)和DIPEA(0.15g，1.16mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将混合物在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.22g，68％)。
步骤2：(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.25g，0.45mmol)和LiOH(0.05g，2.25mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.18g，73％，黄色油)。
步骤3：化合物1259的合成：在室温下，使(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.18g，0.33mmol)、氯化铵(0.05g，1.00mmol)、HOBt(0.09g，0.66mmol)、EDC(0.12g，0.66mmol)和DIPEA(0.08g，0.66mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(32mg，17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.70(m,2H),7.46(t，1H,J＝7.4Hz),7.30-7.33(m,1H),7.20-7.25(m,1H),6.99-7.01(m,1H),6.95(s,1H),5.91(s,1H),3.96(d,2H,J＝6.0Hz),3.43-3.48(m,2H),3.32-3.34(m,2H),2.78-2.85(m,2H),2.51-2.60(m,3H),1.85-1.97(m,6H),1.77-1.79(m,5H),1.48(s,3H),1.43(s,3H)；MS(ESI)m/z 539.2(M++H).
化合物1261的合成：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体9(0.25g，0.58mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.21g，1.16mmol)、HOBt(0.15g，1.16mmol)、EDC(0.22g，1.16mmol)和DIPEA(0.15g，1.16mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，64％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.21g，0.37mmol)和LiOH(0.05g，1.89mmol)溶解于四氢呋喃(16mL)/甲醇(16mL)/水(4mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.15g，75％，黄色油)。
步骤3：化合物1261的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.28mmol)、氯化铵(0.05g，0.85mmol)、HOBt(0.07g，0.56mmol)、EDC(0.10g，0.56mmol)和DIPEA(0.07g，0.56mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝0％～30％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.70(m,2H),7.48(t,1H,J＝7.4Hz),7.28-7.35(m,1H),7.18-7.20(m,1H),6.98-7.01(m,1H),4.67-4.71(m,1H),4.39(s,1H)，3.94(s,1H),3.93-3.95(m,2H),3.59-3.94(m,5H),3.27-3.48(m,4H)，2.79-2.93(m,2H)，2.20-2.26(m,2H),1.91-2.10(m，6H),1.40-1.47(m,6H)；MS(ESI)m/z 541.2(M++H).
化合物1262的合成：1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺
步骤1：1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体4(0.12g，0.25mmol)、4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯·HCl(0.10g，0.51mmol)、EDC(0.09g，0.51mmol)、HOBt(0.06g，0.51mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.07g，44％)。
步骤2：1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸：在室温下，使1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯(0.07g，0.11mmol)和LiOH.H2O(0.01g，0.23mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)/水(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(68mg，99％，黄色固体)。
步骤3：化合物1262的合成：在室温下，使1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸(68mg，0.11mmol)、氯化铵(0.01g，0.22mmol)、EDC(0.04g，0.22mmol)、HOBt(0.03g，0.22mmol)和DIPEA(0.04mL，0.22mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，29％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73-8.71(m,1H),8.32-8.31(m,1H),7.96-7.89(m,2H)，7.65-7.42(m，1H)，5.22(m，1H)，4.31(m，2H)，4.12(m，2H)，3.80(m，1H)，3.41(m，1H)，3.15(m，2H)，2.92(m，2H)，2.60-2.40(m，3H)，2.31(m，2H)，2.18(m，2H)，2.10-1.50(m,9H)；MS(ESI)m/z 594.1(M++H).
化合物1263的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体4(0.12g，0.25mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯·HCl(0.09g，0.51mmol)、EDC(0.09g，0.51mmol)、HOBt(0.06g，0.51mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～50％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.13g，85％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.13g，0.21mmol)和LiOH.H2O(18mg，0.43mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)/水(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.12g，94％，黄色固体)。
步骤3：化合物1263的合成：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.12g，0.20mmol)、氯化铵(0.02g，0.41mmol)、EDC(0.08g，0.41mmol)、HOBt(0.05g，0.41mmol)和DIPEA(0.07mL，0.41mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，25％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(m,1H),8.31(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.61-7.57(m,1H),4.30(m,2H),3.57(m,2H),3.12(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.49(m,2H),2.34(m,3H),2.29(m,2H),2.28-1.83(m,8H),1.76(s,3H),1.60-1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z 578.2(M++H).
化合物1264的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体24(0.05g，0.10mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(25mg，0.21mmol)、EDC(0.04g，0.21mmol)、HOBt(0.02g，0.21mmol)和DIPEA(0.03mL，0.21mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(35mg，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(m,1H),7.80-7.78(m,2H),7.70(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.33-7.30(m,1H),6.94(br,1H),5.54(br,1H),4.84-4.81(m,1H),3.93(m,2H),3.56-3.40(m,2H),3.11(m,4H),2.59-2.45(m,3H),2.21-2.04(m,3H),1.92-1.90(m,3H),1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z 559.1(M++H).
化合物1265的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体24(0.10g，0.21mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯·HCl(79mg，0.43mmol)、EDC(0.08g，0.43mmol)、HOBt(0.05g，0.43mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～50％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.11g，86％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.11g，0.18mmol)和LiOH.H2O(16mg，0.37mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)/水(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，93％，白色固体)。
步骤3：化合物1265的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.17mmol)、氯化铵(19mg，0.34mmol)、EDC(0.06g，0.34mmol)、HOBt(0.04g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，20％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(m,1H),7.91-7.79(m,3H),7.65-7.61(m,1H),7.51-7.48(m,1H),4.74(m,1H),4.44(m,1H),4.00(m,2H),3.76(m,1H),3.43-3.27(m,3H),3.21(m,2H),2.66(m,2H),2.38(m,1H),2.18(m,1H),1.95(m,3H),1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z575.2(M++H).
化合物1266的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体24(0.10g，0.21mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯·HCl(0.07g，0.43mmol)、EDC(0.08g，0.43mmol)、HOBt(0.05g，0.43mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～40％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.11g，86％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.11g，0.18mmol)和LiOH.H2O(16mg，0.37mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)/水(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，93％，白色固体)。
步骤3：化合物1266的合成：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.17mmol)、氯化铵(19mg，0.34mmol)、EDC(0.06g，0.34mmol)、HOBt(0.04g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在60℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(m,1H),7.90-7.80(m,3H),7.52-7.48(m,2H),3.98(m,2H),3.57(m,2H),3.17-3.02(m,4H),2.43(m,2H),2.31(m,1H),2.10-2.01(m,3H),1.87(m,3H),1.72(s,3H),1.51-1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 574.2(M++H).
化合物1267的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体19(0.05g，0.12mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g，0.24mmol)、EDC(0.04g，0.24mmol)、HOBt(0.03g，0.24mmol)和DIPEA(0.04mL，0.24mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d，1H,J＝2.8Hz),7.79-7.76(m，2H),7.70-7.68(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.94(brs,1H),5.53(brs,1H),4.84-4.82(m,1H),3.91(d,2H,J＝6.0Hz),3.56-3.50(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.42(s,2H),2.38-2.33(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.94-1.90(m,1H),1.89-1.81(m,3H),1.48-1.42(m,2H),1.16(s,6H)；MS(ESI)m/z 551.1(M++H).
化合物1268的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体19(0.16g，0.37mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.13g，0.73mmol)、EDC(0.14g，0.73mmol)、HOBt(0.10g，0.73mmol)和DIPEA(0.13mL，0.73mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.17g，80％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.17g，0.29mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)/水(1mL)中。向该溶液中添加LiOH.H2O(0.06g，1.48mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.12g，71％，白色固体)。
步骤3：化合物1268的合成：使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.12g，0.21mmol)、NH4Cl(0.11g，2.16mmol)、EDC(0.08g，0.43mmol)、HOBt(0.05g，0.43mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)溶解于DMF(5mL)中。将该混合物在室温下搅拌5分钟，在80℃下进一步搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.09g，74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.33(m,1H),7.90-7.79(m,3H),7.64-7.60(m,1H),7.49-7.46(m,1H),4.75(t,1HJ＝8.4Hz),4.45-4.43(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.79-3.76(m,1H),3.40-3.36(m,1H),2.91-2.88(m,2H),2.44(s,2H),2.39-2.34(m,3H),2.34-2.14(m,1H),1.83-1.80(m,3H),1.49-1.14(m,2H),1.16(s,6H)；MS(ESI)m/z 567.1(M++H).
化合物1269的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体19(0.20g，0.44mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.15g，0.88mmol)、EDC(0.16g，0.88mmol)、HOBt(0.11g，0.88mmol)和DIPEA(0.15mL，0.88mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌12小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，82％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.21g，0.36mmol)和LiOH.H2O(0.07g，1.81mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)/甲醇(6mL)/水(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.12g，58％，白色固体)。
步骤3：化合物1269的合成：使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.12g，0.21mmol)、NH4Cl(0.11g，2.12mmol)、EDC(0.08g，0.42mmol)、HOBt(0.05g，0.42mmol)和DIPEA(0.07mL，0.42mmol)溶解于DMF(10mL)中。将该溶液在室温下搅拌5分钟，在80℃下进一步搅拌14小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.07g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.38(m，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.27(m，1H)，7.16(brs，1H)，5.41(brs，1H)，3.91(d，2H，J＝6.0Hz)，3.53-3.48(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.42(s，2H)，2.39-2.33(m，2H)，1.96-1.79(m，6H)，1.66(s，3H)，1.48-1.41(m，2H)，1.16(s，6H)；MS(ESI)m/z 565.2(M++H).
化合物1271的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体32(0.45g，1.11mmol)、EDC(0.42g，2.22mmol)、HOBt(0.30g，2.22mmol)和DIPEA(0.43g，3.33mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。向该溶液中添加中间体25(0.26g，1.33mmol)，随后在相同的温度下搅拌。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.41g，67％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.40g，0.73mmol)和LiOH.H2O(0.03g，1.46mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)/甲醇(6mL)/水(4mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌1小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.38g，97％)。
步骤3：化合物1271的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.36g，0.67mmol)、EDC(0.26g，1.35mmol)、HOBt(0.18g，1.35mmol)和DIPEA(0.26g，2.03mmol)溶解于DMF(4mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.11g，2.03mmol)，随后在80℃下搅拌6小时。然后，将反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(SO3H在Si上)，随后浓缩以得到淡褐色固体形式的希望的化合物(0.04g，12％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,1H,J＝2.8Hz),7.88-7.78(m,3H),7.53(t,1H,J＝7.5Hz),7.47(dd,1H,J＝8.8,2.9Hz),4.42(m,1H),3.97(d,2H,J＝5.9Hz),3.75(dd,1H,J＝11.0，5.2Hz)，3.42(dd，1H，J＝10.9，3.5Hz)，3.05-3.03(m，2H)，2.51-2.44(m，3H)，2.21-2.15(m，2H)，2.05(dd，1H，J＝13.0，4.1Hz)，1.88(s，3H)，1.81(m，3H)，1.53-1.44(m，2H),1.37(s,3H),1.32(s,3H)；MS(ESI)m/z 531.2(M++H).
化合物1272的合成：(2S,4R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体22(0.12g，0.26mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.08g，0.52mmol)、HOBt(0.07g，0.52mmol)、EDC(0.10g，0.52mmol)和DIPEA(0.09mL，0.52mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.07g，46％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91-7.98(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.45-7.57(m,2H),7.25-7.29(m,1H),4.72-4.76(m,1H),4.43-4.54(m,1H),4.03-4.05(m,2H),3.75-3.79(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.07-3.09(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.34-2.38(m,1H),2.14-2.23(m,3H),1.86-1.89(m,3H),1.67-1.77(m,4H),1.49-1.55(m,2H),0.92(t,6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 569.3(M++H).
化合物1276的合成：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体9(0.40g，0.93mmol)、EDC(0.35g，1.86mmol)、HOBt(0.25g，1.86mmol)和DIPEA(0.36g，2.80mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中。向该溶液中添加中间体25(0.21g，1.12mmol)，随后在相同的温度下搅拌。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.32g，60％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.30g，0.52mmol)和LiOH.H2O(0.02g，1.05mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(4mL)/水(2mL)中。将该溶液在50℃下搅拌6小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.25g，85％)。
步骤3：化合物1276的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.20g，0.36mmol)、EDC(0.13g，0.72mmol)、HOBt(0.09g，0.72mmol)和DIPEA(0.14g，1.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.05g，1.08mmol)，随后在80℃下搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)进行浓缩。将得到的浓缩物通过色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，12％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,1H,J＝2.4Hz),7.97(dd,1H,J＝10.2,7.8Hz),7.59-7.50(m,3H),7.30(d,1H,J＝8.9Hz),4.55(m,1H),3.93(m,1H),3.50(m,1H),3.09-3.06(m,2H),2.55-2.50(m,3H),2.21(m,2H),2.14(m,1H),1.93(s,3H),1.90-1.86(m,3H),1.53(m,2H),1.40(s,3H),1.34(s,3H)
化合物1277的合成：(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体9(0.40g，0.93mmol)、EDC(0.35g，1.86mmol)、HOBt(0.25g，1.86mmol)和DIPEA(0.36g，2.80mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。向该溶液中添加中间体26(0.21g，1.12mmol)，随后在相同的温度下搅拌30分钟。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.19g，35％)。
步骤2：(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.18g，0.31mmol)和LiOH.H2O(0.02g，0.63mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(4mL)/水(2mL)中。将该溶液在50℃下搅拌8小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.17g，96％)。
步骤3：化合物1277的合成：在室温下，使(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.27mmol)、EDC(0.10g，0.54mmol)、HOBt(0.07g，0.54mmol)和DIPEA(0.10g，0.81mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.04g，0.81mmol)，随后在相同的温度下搅拌24小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)进行浓缩。将得到的浓缩物通过色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，23％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H，J＝2.3Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.59-7.51(m,3H),7.29(d,1H，J＝8.9Hz),4.36(m,1H),4.05(d,2H,J＝6.1Hz),3.76-3.72(m,1H),3.45(m,1H),3.07-3.04(m,2H),2.53-2.47(m,2H),2.37(m,1H),2.26(m,3H),1.85(m，3H)，1.71(s，3H)，1.55-1.50(m，2H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)；MS(ESI)m/z 555.2(M++H).
化合物1278的合成：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体6(0.35g，0.81mmol)、EDC(0.31g，1.63mmol)、HOBt(0.22g，1.63mmol)和DIPEA(0.31g，2.45mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。向该溶液中添加中间体25(0.19g，0.98mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.16g，34％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.16g，0.28mmol)和LiOH.H2O(0.03g，0.56mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(4mL)/水(2mL)中。将该溶液在50℃下搅拌8小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.15g，96％)。
步骤3：化合物1278的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.14g，0.25mmol)、EDC(0.09g，0.50mmol)、HOBt(0.06g，0.50mmol)和DIPEA(0.09g，0.75mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.04g，0.75mmol)，随后在相同的温度下搅拌24小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)进行浓缩。将得到的浓缩物通过色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝3％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，21％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.53(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.33(dd,1H,J＝8.7，2.6Hz)，4.45(m，1H)，3.94(d，2H，J＝5.8Hz)，3.77(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)，3.06-3.03(m,2H),2.55-2.46(m,3H),2.21-2.15(m,2H),2.08(m,1H),1.90(s,3H),1.82(m,3H),1.52-1.46(m，2H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI)m/z 555.2(M++H).
化合物1279的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体29(0.07g，0.16mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.05g，0.32mmol)、EDC(0.04g，0.32mmol)、HOBt(0.06g，0.32mmol)和DIPEA(0.05mL，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，54％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33-8.35(m，1H)，7.79-7.90(m，3H)，7.60-7.64(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，4.72-4.76(m，1H)，4.43-4.44(m，1H)，3.95-3.98(m，2H)，3.75-3.84(m，1H)，3.36(s，1H)，3.02-3.05(m，2H)，2.45-2.51(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.12-2.20(m，3H)，1.66-2.83(m，7H)，1.46-1.52(m，2H)，0.92(t，6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 545.2(M++H).
化合物1280的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体27(0.06g，0.12mmol)、EDC(0.04g，0.25mmol)、HOBt(0.03g，0.25mmol)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.04g，0.25mmol)。并将该反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，47％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(m,1H),7.87-7.75(m,3H),7.60-7.58(m,1H),7.47-7.44(m，1H)，4.72-4.70(m，2H)，4.40(brs，1H)，4.00(d，2H，J＝8.0Hz)，3.72-3.79(m，2H),3.41-3.32(m,3H),2.40-2.27(m,6H),2.12-2.02(m,7H),1.79-1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z579.2(M++H).
化合物1281的合成：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体28(0.09g，0.20mmol)、EDC(0.07g，0.40mmol)、HOBt(0.05g，0.40mmol)和DIPEA(0.17mL，1.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌20分钟。向其中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.06g，0.40mmol)。并将该反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水(10mL)，随后搅拌。过滤沉淀的固体，用水清洗并干燥。将得到的物质通过色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.09g，79％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.31(s，1H),8.09-8.07(m,2H),7.78-7.76(m，2H)，4.45(brs，1H)，4.29(d，2H，J＝6.2Hz)，3.95-3.91(m，1H)，3.51(d，1H，J＝12.0Hz),3.23-3.07(m,5H),2.49(t,2H,J＝12.0Hz),2.41-2.38(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.88-1.85(m,3H),1.52-1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z 558.2(M++H).
化合物1286的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体30(0.08g，0.17mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.20mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，40％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.59-7.50(m,3H),4.89-4.73(m,1H),4.65(m,1H),4.44(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.87-3.73(m,1H),3.52(m,1H),2.96-2.93(m,2H),2.59(s,2H),2.39(m,1H),2.38-1.83(m,12H),1.59-1.41(m,2H)；MS(ESI)m/z 579.2(M++H).
化合物1287的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体34(0.07g，0.16mmol)、(2S,4R)-4-氢吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.05g，0.32mmol)、HOBt(0.04g，0.32mmol)、EDC(0.06g，0.32mmol)和DIPEA(0.05mL，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，47％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.59-7.50(m,3H),4.89-4.73(m,1H),4.65(m,1H),4.44(m,1H)，3.99-3.89(m,2H),3.87-3.73(m,1H),3.52(m,1H),2.96-2.93(m,2H),2.59(s,2H),2.39(m,1H),2.38-1.83(m,12H),1.59-1.41(m,2H)；MS(ESI)m/z 579.2(M++H).
化合物1288的合成：(2S,4R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体38(0.07g，0.17mmol)、EDC(0.06g，0.34mmol)、HOBt(0.04g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.51mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.20mmol)，随后在相同的温度下搅拌。向反应混合物中添加水。混合物用乙酸乙酯萃取，通过与无水Na2SO4筒连接的塑料过滤器过滤除去固体残渣和水层，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.05g，65％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(m,2H),7.71(d,2H,J＝8.4Hz),7.61(m,2H),7.18(d，1H，J＝6.4Hz)，4.24(s，2H)，4.01(d，2H，J＝6.3Hz)，3.87(m，1H)，3.52(d，1H，J＝11.2Hz)，3.05-3.02(m，2H)，2.52(s，1H)，2.46(s，1H)，2.33(m，1H)，2.22-2.13(m，3H)，1.91-1.85(m,3H),1.45(m,2H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI)m/z 523.2(M++H).
化合物1290的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体27(0.30g，0.64mmol)、EDC(0.24g，1.28mmol)、HOBt(0.17g，1.28mmol)和DIPEA(0.56mL，3.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.77mmol)。并将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.18g，46％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.18g，0.29mmol)和LiOH(0.03g，1.48mmol)在四氢呋喃(9mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)中混合。将该混合物在相同的温度下搅拌12小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加水(25mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.15g，85％)。
步骤3：化合物1290的合成：使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.25mmol)、EDC(0.09g，0.50mmol)、HOBt(0.06g，0.50mmol)和DIPEA(0.22mL，1.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌1小时，并向其中添加NH4Cl(0.02g，0.50mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.71-7.63(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.28-7.25(m，2H)，7.01(brs，1H)，5.93(brs，1H)，4.41-4.38(m，1H)，3.90-3.89(m，2H)，3.68-3.64(m,1H),3.59-3.58(m,1H),2.67-2.48(m,3H),2.27-2.16(m,3H),2.02-1.95(m,4H),1.90-1.17(m,12H)；MS(ESI)m/z 593.2(M++H).
化合物1291的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体29(0.25g，0.57mmol)、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.15mmol)、HOBt(0.15g，1.15mmol)、EDC(0.22g，1.15mmol)和DIPEA(0.14g，1.15mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.22g，66％)。
步骤2：4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.22g，0.38mmol)和LiOH(0.04g，1.91mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)/甲醇(12mL)/水(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.20g，93％，白色固体)。
步骤3：化合物1291的合成：在80℃下，使4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸(0.27g，0.48mmol)、氯化铵(0.07g，1.44mmol)、HOBt(0.13g，0.96mmol)、EDC(0.18g，0.96mmol)和DIPEA(0.17mL，0.96mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(d，1H,J＝2.8Hz),7.90-7.80(m,3H),7.57-7.48(m,2H),4.46-4.43(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.14-3.11(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.51-2.46(m，1H),2.38-2.20(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.90-1.85(m,6H),1.78-1.68(m,5H),1.54-1.51(m,2H),0.93(t，6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z559.2(M++H).
化合物1292的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体34(0.25g，0.57mmol)、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.15mmol)、HOBt(0.15g，1.15mmol)、EDC(0.22g，1.15mmol)和DIPEA(0.20mL，1.15mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.30g，90％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.30g，0.52mmol)和LiOH(0.06g，2.61mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.28g，95％，白色固体)。
步骤3：化合物1292的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.29g，0.51mmol)、氯化铵(0.08g，1.55mmol)、HOBt(0.14g，1.03mmol)、EDC(0.19g，1.03mmol)和DIPEA(0.18mL，1.03mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。将该溶液在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.13g，44％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,1H,J＝3.0Hz),7.94(t,1H,J＝7.9Hz),7.82-7.79(m,1H),7.52-7.42(m,3H),4.48-4.43(m,1H),4.02-4.01(m,2H),3.88-3.84(m,1H)，3.57-3.53(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.55-2.42(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.97-1.90(m,6H),1.82-1.72(m,4H),1.64-1.61(m,2H),0.95(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 560.2(M++H).
化合物1294的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体19(0.30g，0.66mmol)、EDC(0.25g，1.32mmol)、HOBt(0.17g，1.32mmol)和DIPEA(0.35mL，1.98mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。向该溶液中添加中间体25(0.15g，0.79mmol)，随后在相同的温度下搅拌14小时。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.25g，63％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在50℃下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.25g，0.42mmol)和LiOH.H2O(0.02g，0.84mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(4mL)/水(3mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌8小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.21g，86％)。
步骤3：化合物1294的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.26mmol)、EDC(0.10g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)和DIPEA(0.10g，0.77mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.04g，0.77mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。然后将反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化并浓缩。将得到的浓缩物通过色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，13％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,1H,2.8Hz),7.84(m,3H),7.58(t,1H，7.5Hz),7.51(dd，1H，8.8，3.0Hz)，4.00(d，2H，5.8Hz)，3.59(t，2H，6.6Hz)，3.09(m，2H)，2.58(s，1H),2.52(s,1H),2.35(m,1H),2.25(t,2H,J＝11.4Hz),2.09-2.00(m,3H),1.87-1.85(m,3H),1.77(s,3H),1.51(m,2H),1.36(s,3H),1.31(s,3H)；MS(ESI)m/z 581.2(M++H).
化合物1295的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体17(0.30g，0.66mmol)、EDC(0.25g，1.32mmol)、HOBt(0.18g，1.32mmol)和DIPEA(0.25mL，1.98mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。向该溶液中添加中间体25(0.15g，0.79mmol)，随后在相同的温度下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.25g，63％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.25g，0.42mmol)和LiOH.H2O(0.02g，0.84mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(4mL)/水(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加少量的12N HCl水溶液并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯清洗，并干燥以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.19g，77％)。
步骤3：化合物1295的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.15g，0.26mmol)、EDC(0.10g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)和DIPEA(0.10g，0.77mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.04g，0.77mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。然后将反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.11g，73％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(d，1H，J＝2.5Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)，7.56(d,2H,J＝3.9Hz),7.51(d,1H,J＝11.1Hz),6.93(d,1H,J＝8.7Hz)，4.47(m,1H),4.18(d,2H，J＝6.0Hz)，3.77(dd，1H，J＝11.0，5.2Hz)，3.45(dd，1H，J＝10.9，3.7Hz)，2.89-2.87(m，2H)，2.49(dd，1H，J＝13.4，5.6Hz)，2.43(s，1H)，2.35(t，2H，J＝10.9Hz)，2.08(dd，1H，J＝13.2,4.1Hz),1.89(s,3H),1.77(m,3H),1.43(m,2H),1.13(s,6H)；MS(ESI)m/z 581.1(M++H).
化合物1297的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体27(0.15g，0.32mmol)、EDC(0.12g，0.64mmol)、HOBt(0.08g，0.64mmol)和DIPEA(0.28mL，1.60mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将该溶液在室温下搅拌25分钟。向其中添加(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.07g，0.64mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的希望的化合物(0.12g，63％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.12g，0.20mmol)和LiOH(0.02g，1.01mmol)在四氢呋喃(9mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌20分钟，在60℃下进一步搅拌5小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，85％，白色固体)。
步骤3：化合物1297的合成：使(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.17mmol)、EDC(0.06g，0.34mmol)、HOBt(0.04g，0.34mmol)和DIPEA(0.15mL，0.86mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加NH4Cl(0.01g，0.34mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)，并浓缩以得到浅黄色固体形式的希望的化合物(0.05g，52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41-8.37(m,1H),7.77-7.74(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.46(t,1H,J＝8.0Hz),7.31-7.13(m,1H),7.12(brs,1H),5.43(brs,1H),3.92(d,2H,J＝8.0Hz),3.53-3.48(m,2H),3.03-2.89(m,2H),2.67-2.65(m,3H),2.32-2.18(m,6H),2.08-0.98(m,13H)；MS(ESI)m/z 577.1(M++H).
化合物1299的合成：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体29(0.15g，0.34mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.12g，0.69mmol)、EDC(0.09g，0.69mmol)、HOBt(0.13g，0.69mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向该反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.19g，98％)。
步骤2：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.19g，0.34mmol)和LiOH(0.04g，1.70mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)/甲醇(4mL)/水(1mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向浓缩物中添加1MHCl水溶液(10mL)和水(20mL)并搅拌。过滤收集沉淀的固体，用水清洗，并干燥以得到白色固体形式的希望的化合物(0.16g，87％)。
步骤3：化合物1299的合成：在室温下，使(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.16g，0.29mmol)、NH4Cl(0.04g，0.89mmol)、EDC(0.08g，0.59mmol)、HOBt(0.11g，0.59mmol)和DIPEA(0.10mL，0.596mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.05g，32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H,J＝2.8Hz),7.73-7.76(m,2H),7.65-7.67(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.14(s,1H),5.47(s,1H),3.88-3.89(m,2H),3.46-3.49(m,2H),2.64-2.70(m,1H),2.41-2.47(m,2H),2.10-2.17(m,2H),1.82-1.89(m,8H),1.54-1.78(m,5H),1.41-1.46(m,2H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 543.2(M++H).
化合物1300的合成：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
使中间体27(0.07g，0.15mmol)、EDC(0.05g，0.30mmol)、HOBt(0.04g，0.30mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.03g，0.30mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～5％)，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(m,1H),7.78-7.75(m,2H),7.67(d,1H,J＝12.0Hz),7.52-7.48(m,1H),7.29-7.26(m,1H),6.95(brs,1H),5.71(brs,1H),4.83-4.80(m,1H),3.92-3.89(m,2H),3.54-3.50(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.92-2.90(m,2H),2.55(s.2H),2.46-2.42(m,5H),2.28-1.88(m,12H)；MS(ESI)m/z 563.2(M++H).
化合物1301的合成：(S)-2-甲基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-2-甲基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：使中间体28(0.09g，0.20mmol)、EDC(0.07g，0.40mmol)、HOBt(0.05g，0.40mmol)和DIPEA(0.17mL，1.01mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将溶液在室温下搅拌30分钟。向其中添加(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.05g，0.40mmol)。将反应混合物在60℃下进一步搅拌24小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向该反应混合物中添加水(20mL)，随后搅拌。过滤沉淀的固体，用水清洗并干燥。将得到的物质通过色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝5％～70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，27％)。
步骤2：(S)-2-甲基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸：使(S)-2-甲基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.03g，0.05mmol)和LiOH(0.01g，0.28mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)/甲醇(4mL)/水(4mL)中。将该溶液在室温下搅拌1小时，并在60℃下进一步搅拌2小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.03g，96.％，白色固体)。
步骤3：化合物1301的合成：使(S)-2-甲基-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(0.03g，0.05mmol)、EDC(0.02g，0.10mmol)、HOBt(0.01g，0.10mmol)和DIPEA(0.04mL，0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。将该混合物在室温下搅拌20分钟。向其中添加NH4Cl(0.01g，0.10mmol)。将该反应混合物在50℃下进一步搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。向得到的浓缩物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，76％)。
1H NMR(400MHz,CDC13)δ8.51(s，1H)，8.29(s,1H),7.96-7.94(d，2H,J＝8.0Hz),7.59-7.57(m,2H),7.16(brs,1H),5.52(brs,1H),4.23(d,2H,J＝4.0Hz)3.57(m,2H),3.13-3.11(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.05(m,2H),1.90-1.84(m,9H),1.49-1.46(m,1H),1.27-1.23(m,3H)；MS(ESI)m/z 556.2(M++H).
化合物1305的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
使中间体35(0.08g，0.19mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.06g，0.38mmol)、HOBt(0.05g，0.38mmol)、EDC(0.07g，0.38mmol)和DIPEA(0.06mL，0.38mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,1H,J＝2.8Hz),7.97-7.91(m,2H),7.82-7.78(m,1H),7.71-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.60(s,1H),3.98-3.96(m,2H),3.88-3.84(m,1H),3.78-3.43(m,4H),3.35-3.25(m,1H),3.12-3.03(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.10-2.01(m,4H),1.87-1.74(m,6H),0.95(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 527.3(M++H).
化合物1306的合成：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体36(0.08g，0.19mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.06g，0.38mmol)、HOBt(0.05g，0.38mmol)、EDC(0.07g，0.38mmol)和DIPEA(0.06mL，0.38mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，25％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37-8.33(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.70-7.49(m,4H),6.86-6.83(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.37(s,1H),4.12(d,2H,J＝6.0Hz),3.87-3.77(m，1H)，3.45(d，1H，J＝11.4Hz)，2.98(d，2H，J＝11.8Hz)，2.44(m，2H)，2.34-2.28(m,1H),2.12-1.99(m,3H),1.75-1.60(m,7H),1.44-1.35(m,2H),0.85(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 527.3(M++H).
化合物1307的合成：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体41(0.08g，0.18mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.06g，0.37mmol)、HOBt(0.05g，0.37mmol)、EDC(0.07g，0.37mmol)和DIPEA(0.06mL，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，16％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),7.94-7.86(m,1H),7.58-7.46(m,3H),6.87-6.84(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.37(s,1H),4.13(d,2H,J＝6.0Hz),3.86-3.82(m,1H),3.45-3.42(m,1H),2.98(d,2H,J＝11.5Hz),2.46-2.40(m,2H),2.34-2.29(m,1H),2.11-2.02(m,3H),1.76-1.60(m,7H),1.44-1.38(m,2H),0.85(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)M/z545.2(M++H).
化合物1308的合成：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体37(0.08g，0.18mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.06g，0.37mmol)、HOBt(0.05g，0.37mmol)、EDC(0.07g，0.37mmol)和DIPEA(0.06mL，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在相同的温度下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.01g，14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.39(m,1H),7.97-7.94(m,1H),7.58-7.41(m,3H)，6.86-6.84(m，1H)，4.68(t，1H，J＝8.4Hz)，4.37(s，1H)，4.13-4.11(m，2H)，3.73-3.69(m,1H),3.31(d,1H,J＝11.6Hz),2.98-2.95(m,2H),2.45-2.39(m,2H),2.35-2.28(m,1H),2.11-2.05(m,3H),1.75-1.60(m,7H),1.40-1.37(m,2H),0.85(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 545.3(M++H).
化合物1309的合成：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体35(0.25g，0.60mmol)、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.23g，1.20mmol)、HOBt(0.16g，1.20mmol)、EDC(0.23g，1.20mmol)和DIPEA(0.21mL，1.20mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。将溶液在相同的温度下搅拌18小时。向该反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.25g，75％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.25g，0.45mmol)和LiOH(0.05g，2.27mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.24g，99％，白色固体)。
步骤3：化合物1309的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.24g，0.45mmol)、氯化铵(0.07g，1.35mmol)、HOBt(0.12g，0.90mmol)、EDC(0.17g，0.90mmol)和DIPEA(0.16mL，0.90mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中。将该混合物在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝0％～30％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.09g，38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36-8.35(m,1H),7.93(d,2H,J＝8.2Hz),7.66(d,1H,J＝8.7Hz),7.55-7.51(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.48(s,1H),4.46-4.43(m,1H),3.90-3.87(m,2H),3.69-3.53(m,2H),3.00-2.72(m,3H),2.70-2.14(m,4H),2.04-1.89(m,3H),1.82-1.44(m,10H),1.28-1.25(m,2H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 541.3(M++H).
化合物1311的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体33(0.08g，0.17mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.20mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)在DMF(2mL)中混合。将该混合物在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5％～65％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到褐色固体形式的希望的化合物(0.04g，41％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,1H,J＝2.8Hz),7.96(t,1H,J＝7.9Hz),7.82(d,1H,J＝8.7Hz),7.60-7.50(m,3H),4.76(t,1H,J＝8.7Hz),4.45(s,1H),4.01(d,2H,J＝5.8Hz),3.92(dd,1H,J＝11.4,3.4Hz),3.52(d,1H,J＝11.4Hz),3.16-3.04(m,4H),2.47-2.37(m,3H),2.17-2.10(m,1H),1.88(d,3H,J＝10.2Hz),1.51(q,2H,J＝11.5Hz)；MS(ESI)m/z 575.2(M++H).
化合物1312的合成：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体33(0.05g，0.10mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.01g，0.16mmol)、EDC(0.03g，0.16mmol)、HOBt(0.02g，0.16mmol)和DIPEA(0.03mL，0.21mmol)溶解于DMF(2mL)中。将该溶液在60℃下搅拌15小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5％～65％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝2.8Hz),8.05(t,1H，J＝7.9Hz),7.80(d,1H，J＝8.8Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.0，1.3Hz)，7.35(td，2H，J＝9.9，1.7Hz)，6.94(s，1H)，5.58(s,1H),4.77(t,1H,J＝6.3Hz),3.93(d,2H,J＝5.9Hz),3.66-3.60(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.14(bs,4H),2.56(bs,2H),2.46-2.38(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.91-1.83(m,4H),1.61(bd,2H,J＝8.3Hz)；MS(ESI)m/z 559.2(M++H).
化合物1313的合成：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体33(0.10g，0.21mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.05g，0.28mmol)、EDC(0.08g，0.43mmol)、HOBt(0.05g，0.43mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)在DMF(2mL)中混合。将该混合物在60℃下搅拌15小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；0.1％的己烷水溶液/乙酸乙酯＝20％～45％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.11g，91％)。
步骤2：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.15g，0.25mmol)和LiOH(0.01g，0.51mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)/水(3mL)/甲醇(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌15小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.14g，98％，白色固体)。
步骤3：化合物1313的合成：在室温下，使(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.14g，0.25mmol)、氯化铵(0.02g，0.50mmol)、EDC(0.09g，0.50mmol)、HOBt(0.06g，0.56mmol)和DIPEA(0.09mL，0.50mmol)溶解于DMF(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌15小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；0.1％-三氟乙酸水溶液/乙腈＝5％～65％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.08g，60％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,1H,J＝2.8Hz),7.94(t,1H,J＝7.9Hz),7.81(dd，1H，J＝8.7，1.6Hz)，7.53-7，46(m，3H)，4.00(d，2H，J＝5.9Hz)，3.72-3.68(m，1H)，3.38(s,2H),3.16-3.03(m,4H),2.44(t,2H,J＝11.0Hz),2.34-2.24(m,1H),2.11-1.98(m,3H),1.89-1.87(m,3H),1.77(s,3H),1.50(ddd,2H,J＝24.6,12.6,3.0Hz)；MS(ESI)m/z 573.3(M++H).
化合物1314的合成：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体30(0.05g，0.10mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.01g，0.13mmol)、EDC(0.04g，0.21mmol)、HOBt(0.02g，0.21mmol)和DIPEA(0.03mL，0.21mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.38(m,1H),7.94(m,1H),7.72(m,1H),7.42-7.34(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，4.65(m、1H)，4.31(m，0.5H)，3.89(m，2H)，3.72(m，0.5H)，3.68-3.42(m，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.80-2.65(m，3H)，2.52(s，2H)，2.28-1.77(m，11H),1.44(m,2H)；MS(ESI)m/z 563.3(M++H).
化合物1315的合成：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体30(0.10g，0.21mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.05g，0.27mmol)、EDC(0.08g，0.42mmol)、HOBt(0.05g，0.42mmol)和DIPEA(0.07mL，0.42mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝25％～90％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.08g，63％)。
步骤2：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.11g，0.18mmol)和LiOH.H2O(0.01g，0.37mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)/水(5mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，93％，白色固体)。
步骤3：化合物1315的合成：在室温下，使(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.17mmol)、氯化铵(0.02g，0.51mmol)、EDC(0.06g，0.34mmol)、HOBt(0.04g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.33(m,1H),7.95(m,1H),7.71(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.21(m,1H),3.89(m,2H),3.60(m,2H),3.42-3.91(m,3H)，2.91-2.20(m,10H),2.19-1.88(m,7H),1.75(m,4H)；MS(ESI)m/z 577.3(M++H).
化合物1316的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体5(0.08g，0.17mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.20mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.28(m，1H)，7.79(m，1H)，7.45-7.41(m，3H)，6.81(m，1H)，4.82(m，1H)，4.45(m，1H)，4.22(m，2H)，3.80(m，1H)，3.56(m，1H)，3.43(m，2H)，3.22(m，2H)，2.77(m，2H)，2.60-2.20(m，5H)，2.19-1.99(m，6H)，1.83(m，2H)；MS(ESI)m/z 579.3(M++H).
化合物1317的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体31(0.08g，0.17mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.20mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.26(m,1H),7.75(m,1H),7.54(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),6.78(m,1H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),4.17(m,2H),3.66(m,1H),3.43-3.62(m，7H)，2.39-2.21(m，6H)，2.18-1.91(m，5H)，1.81(m，2H)；MS(ESI)m/z 579.3(M++H).
化合物1318的合成：(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体5(0.12g，0.25mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.06g，0.33mmol)、EDC(0.09g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～90％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.10g，65％)。
步骤2：(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.07g，0.12mmol)和LiOH(6mg，0.25mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/水(4mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.07g，95％，白色固体)。
步骤3：化合物1318的合成：在室温下，使(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.07g，0.12mmol)、氯化铵(0.01g，0.24mmol)、EDC(0.04g，0.24mmol)、HOBt(0.03g，0.24mmol)和DIPEA(0.04mL，0.24mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.32(m，1H)，7.80(m，1H)，7.46(m，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.83(m，1H)，4.27(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.45-3.29(m，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.64(m，2H)，2.53-2.38(m，4H)，2.09-1.70(m，10H)，1.68-1.31(m，4H)；MS(ESI)m/z 577.3(M++H).
化合物1319的合成：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体31(0.12g，0.25mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.06g，0.33mmol)、EDC(0.09g，0.51mmol)、HOBt(0.07g，0.51mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～90％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.10g，65％)。
步骤2：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.10g，0.16mmol)和LiOH(8mg，0.33mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/水(4mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.09g，97％，白色固体)。
步骤3：化合物1319的合成：在室温下，使(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.09g，0.16mmol)、氯化铵(0.01g，0.32mmol)、EDC(0.06g，0.32mmol)、HOBt(0.04g，0.32mmol)和DIPEA(0.05mL，0.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.32(m,1H),7.76(m,1H),7.46(m,1H),7.37(m,1H),7.24(m,1H),6.81(m,1H),4.21(m,2H),3.50(m,2H),3.18(m,2H),2.90(m,2H),2.52(m,2H),2.38-2.16(m,5H),2.14-1.82(m,8H),1.89(m,3H),1.67(m,2H)；MS(ESI)m/z 577.3(M++H).
化合物1320的合成：(S)-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(S)-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体32(0.12g，0.26mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.06g，0.34mmol)、EDC(0.10g，0.53mmol)、HOBt(0.07g，0.53mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～90％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.10g，65％)。
步骤2：(S)-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(S)-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.11g，0.19mmol)和LiOH(9mg，0.38mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/水(4mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，93％，白色固体)。
步骤3：化合物1320的合成：在室温下，使(S)-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(0.10g，0.17mmol)、氯化铵(0.01g，0.35mmol)、EDC(0.06g，0.35mmol)、HOBt(0.04g，0.35mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.27(m,1H),7.75(m,1H),7.54-7.49(m,4H),6.76(m，1H)，4.15(m，2H)，3.81-320(m，6H)，2.93(m，2H)，2.41-2.25(m，5H)，2.11-1.82(m,10H),1.71(s,3H)；MS(ESI)m/z 559.3(M++H).
化合物1321的合成：(2R,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体10(0.20g，0.36mmol)、EDC(0.14g，0.73mmol)、HOBt(0.10g，0.73mmol)和DIPEA(0.14g，1.10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向该溶液中添加NH4Cl(0.06g，1.10mmol)，随后在50℃下搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.14g，70％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(m,5H),7.01(d,2H,J＝8.7Hz),3.88(d,2H,J＝5.8Hz),3.70(m,1H),3.03-3.00(m,2H),2.51(s,1H),2.45(s,1H),2.29(d,2H,J＝4.6Hz),2.13(m，2H)，1.82(m，3H)，1.71-1.65(m，4H)，1.33(m，2H)，1.22(m，2H)，0.90(t，6H，J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 544.3(M++H).
化合物1322的合成：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体39(0.07g，0.16mmol)、EDC(0.06g，0.32mmol)、HOBt(0.04g，0.32mmol)和DIPEA(0.06g，0.48mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向该溶液中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.19mmol)，随后在相同的温度下搅拌。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.04g，51％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(d,1H,J＝2.8Hz),7.99(d,2H,J＝6.7Hz),7.85(d,1H,J＝8.8Hz),7.75(d,2H,J＝6.5Hz),7.48(dd,1H,J＝8.8,2.9Hz),4.76(m,2H),4.44(m,1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.53(m，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.44(s，2H)，2.37(m，2H)，2.14(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.48(m,2H),1.36(s,6H)；MS(ESI)m/z 549.3(M++H).
化合物1323的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，使中间体40(0.07g，0.15mmol)、EDC(0.06g，0.31mmol)、HOBt(0.04g，0.31mmol)和DIPEA(0.06g，0.46mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)/N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。向该溶液中添加(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(0.03g，0.18mmol)，随后在相同的温度下搅拌8小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(SO3H在Si上)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，40％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,1H,J＝2.8Hz),7.87(t,1H,J＝6.8Hz),7.64(m,2H),7.53(m,2H),7.38(m,1H),4.75(m,2H),4.45(m,1H),3.96(d,2H,J＝5.8Hz),3.91(dd,1H,J＝11.5,3.5Hz),3.52(d,1H,J＝11.4Hz),2.92(d,2H,J＝11.4Hz),2.47(s,2H),2.43(m，2H)，2.16(m，1H)，1.83(m，2H)，1.80(m，2H)，1.13(s，6H)；MS(ESI)m/z 567.3(M++H).
化合物1325的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体5(0.20g，0.42mmol)、中间体25(0.08g，0.42mmol)、EDC(0.16g，0.85mmol)、HOBt(0.11g，0.85mmol)和DIPEA(0.15mL，0.85mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～90％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.15g，57％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.15g，0.24mmol)和LiOH(12mg，0.49mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/水(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，68％，白色固体)。
步骤3：化合物1325的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.06g，0.10mmol)、氯化铵(0.01g，0.30mmol)、EDC(0.03g，0.20mmol)、HOBt(0.02g，0.20mmol)和DIPEA(0.03mL，0.20mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，50％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(m,1H),7.93(m,1H),7.62(m,1H),7.43(m,2H),6.93(m,1H),4.43(m,1H),4.20(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.60-3.53(m,1H),2.93(m,2H),2.58(m,2H),2.51-2.41(m,1H),2.31-2.21(m,4H),2.20-2.13(m,2H),2.15-1.92(m,3H),1.91(s,3H),1.90-1.78(m,3H),1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 593.3(M++H).
化合物1326的合成：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体31(0.20g，0.42mmol)、中间体25(0.08g，0.42mmol)、EDC(0.16g，0.85mmol)、HOBt(0.11g，0.85mmol)和DIPEA(0.15mL，0.85mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～90％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.17g，65％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.17g，0.28mmol)和LiOH(13mg，0.56mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/水(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，60％，白色固体)。
步骤3：化合物1326的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.06g，0.10mmol)、氯化铵(0.01g，0.30mmol)、EDC(0.03g，0.20mmol)、HOBt(0.02g，0.20mmol)和DIPEA(0.03mL，0.20mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.29(m,1H),7.74(m,1H),7.42(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,1H),6.78(m,1H),4.37(m,1H),4.13(m,2H),3.63(m,1H),3.39(m,1H),2.85(m,2H),2.60(m,1H),2.49(m,2H),2.22-2.12(m,4H),2.05-1.83(m,8H),1.78(m,3H),1.41(m,2H)；MS(ESI)m/z 593.3(M++H).
化合物1327的合成：(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体32(0.20g，0.44mmol)、中间体25(0.08g，0.44mmol)、EDC(0.17g，0.89mmol)、HOBt(0.12g，0.89mmol)和DIPEA(0.15mL，0.89mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％～90％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.15g，57％)。
步骤2：(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.15g，0.25mmol)和LiOH(12mg，0.50mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/水(3mL)中。将该溶液在50℃下搅拌10小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.10g，68％，白色固体)。
步骤3：化合物1327的合成：在室温下，使(2S,4R)-4-羟基-2-甲基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸(0.05g，0.09mmol)、氯化铵(0.01g，0.28mmol)、EDC(0.03g，0.19mmol)、HOBt(0.02g，0.19mmol)和DIPEA(0.03mL，0.19mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。将该溶液在60℃下搅拌12小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/0.1％-三氟乙酸水溶液＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP树脂)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.03g，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.30(m,1H),7.77(m,1H),7.51(m,4H),6.78(m,1H),4.38(m,1H),4.12(m,2H),3.71(m,1H),3.50(m,1H),2.85(m,2H),2.58(m,1H),2.49(m,2H),2.22-2.13(m,4H),2.03-1.87(m,5H),1.84(m,3H),1.74(m,3H),1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 575.3(M++H).
化合物1328的合成：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体36(0.20g，0.48mmol)、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.53mmol)、HOBt(0.13g，0.96mmol)、EDC(0.18g，0.96mmol)和DIPEA(0.17mL，0.96mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在40℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的希望的化合物(0.14g，53％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.14g，0.25mmol)和LiOH(0.03g，1.28mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.13g，99％，黄色固体)。
步骤3：化合物1328的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.13g，0.25mmol)、氯化铵(0.04g，0.76mmol)、HOBt(0.06g，0.51mmol)、EDC(0.09g，0.51mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MPSPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.02g，18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.57-7.53(m,4H),6.81(d,1H,J＝8.8Hz),5.45(s,1H),4.52-4.19(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.84-3.58(m，2H),3.15-2.85(m,4H),2.44-2.06(m,4H),1.96-1.64(m,12H),1.53-1.42(m，2H),0.91-0.73(m,6H)；MS(ESI)m/z 541.4(M++H).
化合物1329的合成：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：在室温下，使中间体30(0.20g，0.42mmol)、(2S,4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.09g，0.47mmol)、HOBt(0.11g，0.85mmol)、EDC(0.16g，0.85mmol)和DIPEA(0.15mL，0.85mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在40℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2，4g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％～15％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的希望的化合物(0.18g，71％)。
步骤2：(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸：在室温下，使(2S,4R)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.19g，0.31mmol)和LiOH(0.03g，1.58mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)/甲醇(8mL)/水(2mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。在减压下从反应混合物中除去溶剂。得到的产物使用时不经进一步纯化(0.18g，99％，白色固体)。
步骤3：化合物1329的合成：在室温下，使(2S,4R)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.18g，0.31mmol)、氯化铵(0.05g，0.94mmol)、HOBt(0.08g，0.63mmol)、EDC(0.12g，0.63mmol)和DIPEA(0.11mL，0.63mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将该溶液在50℃下搅拌18小时，然后冷却至室温从而使反应完成。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和的NaCl水溶液清洗，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(Waters，C18；乙腈/三氟乙酸＝5％～70％)纯化，并使其通过SPE筒(PL-HCO3MP SPE)，随后浓缩以得到白色固体形式的希望的化合物(0.09g，48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,1H,J＝2.9HZ),7.86(t,1H,J＝7.9Hz),7.70-7.68(m,1H),7.35-7.24(m,3H),4.41-4.35(m,1H),3.89(d,2H,J＝6.0Hz),3.73-3.69(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.37-3.34(m，4H),3.34-3.02(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.45-2.12(m,4H),2.06-1.85(m,8H),1.70-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z 593.3(M++H).
上述化合物的结构式如下面的表1至表10。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
实验方案：本发明的化合物的活性测试
使用市售产品作为对照组，测试了根据本发明所述的式1的化合物对于II型糖尿病的治疗活性，还测试了式1的化合物的安全性。
试验例1：对于GPR119受体的活性测试(体外)
1.人GPR119受体细胞
使用可从Invitrogen购买到的细胞系“GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1DA细胞”作为用于该测试的人GPR119受体表达细胞。将细胞在包含1％透析的胎牛血清等的DMEM培养基中孵育。将细胞培养箱保持在37℃下、5％CO2的恒定温度和恒定湿度下。
2.对于GPR119受体的活性测试
将人GPR119受体表达细胞用于该测试。将测试化合物中的每一种加入至96孔中使最终浓度为0.1、1、10μM，并按一式两份进行测试。将固定量的细胞单独地加入至96孔中的每个孔中，然后用测试化合物处理5小时。用显色剂处理2小时后，用酶标仪测定荧光值。计算测试孔(其用样品处理)的发光波长与对照孔(其未用样品处理，而是其中仅包含媒介物(即细胞))的发光波长的比值，然后转化得到EC50值。
3.统计学处理
所有结果都用平均值±SD表示，并使用学生t检验(student's t-test)对各测试组与对照组进行比较以判定各测试组的效果。
4.人GPR119的活性测试结果
表11：人GPR119的活性测试结果
在表11中，“EC50”表示人GPR119受体被各浓度的测试化合物活化的程度。EC50值越低意味着活性越优异。化合物1200、1205、1207、1208、1209、1210、1211、1220、1238、1240、1244、1245、1249、1253、1255、1256、1262、1263、1264、1265、1267、1268、1269、1279、1280、1286、1290、1291、1292、1294、1295、1297、1299、1322、1323、1325和1329表现出了优异的活性。
试验例2：对于正常小鼠的GPR 119受体的活性的动物试验(体内)
1.葡萄糖耐量试验的方法
在葡萄糖耐量试验开始之前，将6-7周龄的雄性C57/6J Jms小鼠禁食16小时。实验动物组由如下组成：媒介物组(在盐水中的10％EtOH、20％HPBCD)；以及给予各化合物(10mg/kg)的测试组。
在给予化合物之前(即，第0小时)，使用血糖仪(ACCU-CHEK，Roche)测定全血葡萄糖水平。在给予化合物后30分钟时，再次测定全血葡萄糖水平，并口服给予20％葡萄糖(2g/kg/10mL)。在给予20％葡萄糖后20、40、60、80和120分钟时测定全血葡萄糖水平。绘制全血葡萄糖水平与时间的曲线图。使用GraphPad Prism 4.0获取全血葡萄糖水平的曲线下面积(AUC)。使用校正后的曲线下面积(cAUC)(其中扣除葡萄糖曲线下面积的基础值)判定葡萄糖耐量的效果。
2.葡萄糖耐量试验的结果
在表12中，“AUC的降低％”表示在将葡萄糖口服给予正常小鼠后全血葡萄糖水平被给予的测试化合物降低的程度。AUC的降低％值越高意味着血糖水平的降低效果越优异。本发明的一些化合物表现出超过30％的优异的血糖水平降低效果。化合物1199、1205、1207、1208和1240表现出极为优异的血糖水平的降低效果，分别为31％、37％、32％、38％和35％。
表12：剂量为10mg/kg时葡萄糖耐量试验的结果
10mg/kg时AUC的降低％
MBX-2982 20～30％
GSK-1292263 10～20％
化合物1199 31％
化合物1205 36.7％
化合物1207 41.9％
化合物1208 38％
化合物1240 35％
表13：在较低剂量2.5和5mg/kg时葡萄糖耐量试验的结果
2.5mg/kg时AUC的降低％ 5mg/kg时AUC的降低％
MBX-2982 9.5％ 18.5％
化合物1207 31.3％ 45.1％
化合物1279 20.8％ 30.2％
化合物1291 15.7％ 38.0％
3.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌能力试验
在GLP-1的分泌能力试验开始之前，将6-7周龄的雄性C57/6J Jms小鼠禁食16小时。实验动物组由如下组成：媒介物组(100％的去离子水)；以及给予各化合物(10mg/kg)的测试组。从测试动物的眶静脉采集血样。使用GLP-1 ELISA试剂盒(总GLP-1ELISA，ALPCO)确定血浆GLP-1水平。以给予化合物之前的30分钟时为基准，在给予化合物后30、60、120和210分钟时采集各血样。在每次采集血液之前5分钟时口服给予30％葡萄糖溶液(3g/kg/10mL)。使用离心机(12000rpm，15分钟)从采集的血液中仅取出血浆，并在分析前于-80℃下储存。绘制血浆GLP-1水平与时间的曲线图。使用GraphPad Prism 4.0获取血浆GLP-1水平的曲线下面积(AUC)。所有结果都用平均值±SD表示，并使用单因素方差分析(Dunnett氏检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)对各测试组和对照组进行比较以判定各测试组的效果。
4.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌能力试验的结果
在表14中，用曲线下面积(AUC)示出了口服给予各测试化合物的正常小鼠的血浆GLP-1水平的变化。AUC值越高意味着GLP-1分泌能力越优异。
表14：剂量为10mg/kg时GLP-1分泌能力试验的结果
剂量为10mg/kg时GLP-1分泌(％)
媒介物(水) 100％
MBX-2982 114％
化合物1207 223％
化合物1279 324％
化合物1291 347％
试验例3：GPR 119激动剂化合物的溶解性试验
1.溶解性试验方法
使各测试化合物以数个浓度溶解于作为溶剂的5％DMSO水溶液中。当用激光照射溶液时，溶剂中未溶解的粒子散射光。散射光的水平取决于粒子的数量，因此可以利用该关系来确定测试化合物在溶液中的溶解性。使用Nephelostar作为测试设备。
2.溶解性试验的结果
在具有不同pH的各溶液中，比较了根据本发明所述的化合物的溶解性与MBX-2982的溶解性。结果，证实在所有测试pH下根据本发明所述的化合物的溶解性都是优异的。
表15

Claims (7)

1.下式1的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为C或N；
R1为-F或-C1-3全氟烷基；
R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，
或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基，其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
R4和R5各自独立地为H；
R6和R7各自独立地为H、卤素或-CN；
R8为甲基；
R9为H或OH；以及
m为1。
2.根据权利要求1所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
为
R1为-F或-C1-3全氟烷基；
R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，
或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基，其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
R4和R5各自独立地为H；
R8为甲基；
R9为H或OH；以及
m为1。
3.根据权利要求1所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(2R,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述酰胺衍生物为：
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求1-4中任一项所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述组合物用于治疗与GPR119激动剂相关的疾病。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述与GPR119激动剂相关的疾病为糖尿病。
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