CN104364246A - 用作gpr119激动剂的哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；制备所述化合物的方法；以及包含所述化合物的药物组合物。本发明的具有作为GPR119激动剂作用的新型哌啶衍生物可用于治疗代谢病症，包括糖尿病(特别是II型)和相关病症。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗代谢病症，包括糖尿病(I型和II型)和相关病症的新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。
背景技术
糖尿病是影响世界上越来越多的人的严重病症。国际糖尿病联合会(International DiabetesFederation)的预测中提及，到2025年，世界上患有糖尿病的人的总数会为380,000,000(3.8亿)。在许多国家，糖尿病的发作率随着肥胖症的增长趋势增加。糖尿病的严重作用包括增加的中风、心脏病、肾功能衰竭、盲和截肢风险。在患有II型糖尿病(T2DM)的人的所有死亡的主要原因中，心血管病症占高于70％[B.Pourcet等人Expert Opin.Emerging Drugs 2006,11,379-401]。
糖尿病的特征在于胰岛素分泌和/或周缘组织中胰岛素信号反应失调。有两种类型的糖尿病，即胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。大多数患有糖尿病的患者患有非胰岛素依赖型糖尿病，其被称作II型糖尿病或NIDDM。由于糖尿病的严重后果，糖尿病的控制是迫切需要的。
NIDDM的治疗通常开始于减轻体重、健康饮食和训练方案。尽管这些因素是重要的，特别是对于解除糖尿病相关的心血管病症的增加的风险，但是它们一般对于糖尿病自身的控制没有效果。有许多用于治疗糖尿病的药物，包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲、阿卡波糖、噻唑烷二酮、GLP-1类似物和DPP IV抑制剂。然而，一些此类治疗剂具有包含多于一个缺点的问题，所述缺点为低血糖症、体重增长、胃肠道问题和随时间对治疗的响应降低。
尽管已批准许多通过多种机制治疗糖尿病的药物，许多药物仍处于临床鉴定中，并且仍需要研发用于治疗糖尿病的新型化合物。近期，已发表的研究结果表明以下观点：不管用饮食、磺酰脲、二甲双胍或胰岛素的治疗成功或失败，糖尿病患者的β细胞功能随时间降低[R.R.Holman Metabolism2006,55,S2-S5]。
GPR119是在胰岛[Z.-L.Chu等人,Endocrinol.2007,J 48,2601-2609]和胃肠道[Z.-L.Chu等人Endocrinol.2008,149,2038-2047]的β细胞中表达的由335个氨基酸组成的蛋白质。所述蛋白质属于偶联至G蛋白的受体家族，并且表明一些成员(包括油酰基乙醇酰胺(OEA)、N-油酰基多巴胺和奥伐尼(olvanil))是固有配体[H.A.Overton等人Brit.J.Pharmacol.2007,1-6]。
许多使用细胞系和动物的研究证明GPR119可在胰岛素的葡萄糖依赖性分泌中发挥特定功能，并且靶向至GPR119受体可有效治疗糖尿病。通过溶血磷脂酰胆碱(lisophosphatidilcholine)激活GPR119受体迫使提高小鼠的胰腺β细胞系的葡萄糖依赖性分泌，并且胰岛素分泌可通过GPR119-特异性siRNA阻断[T.Soga等人Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,326]。
因此，需要用于治疗病症(如糖尿病)的GPR119受体激活剂。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供新型哌啶衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，及其制备方法。
本发明的其它目的是提供能够控制GPR119活性且具有低的副作用的新型哌啶衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐，及其制备方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供下式1的新型哌啶衍生物、其立体异构体及其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
W为O或N-Rh；
Ra、Rb和Rh各自独立地为H或C1-3烷基；
Rc为-F或-C1-3多氟代(hyperfluoride)烷基；
Rd和Re各自独立地选自H、卤素、-C1-5烷基和-C3-7环烷基，其中-C1-5烷基和-C3-7环烷基各自独立地未被取代或被卤素、-CN、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
或者Rd和Re联合形成-C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基未被取代或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
为
Q为H、-S(O)R1、-S(O)2R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NHR1、-C(O)NR2R3、-S(O)2NHR1、-S(O)2NR2R3或
其中
R1为H、-CF3、-C1-5烷基、3至7元杂环、C3-7环烷基或Ar，
R2和R3各自独立地为C1-5烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环或Ar(在R1、R2和R3中、-C1-5烷基、3至7元杂环、C3-7环烷基和Ar可各自独立地被Rx1和Rx2取代)，
或者R2和R3连同它们所键连的N原子可形成5-或6-元芳族或非芳族杂环化合物，其还具有独立地选自N、O、S和C(O)的0-3元，其中所述芳族或非芳族杂环化合物可被Rx1和Rx2取代，
其中Ar为C6单环芳族化合物；或者包含选自N、O和S的1-3元的5-或6-元杂芳基，
其中Rx1和Rx2各自独立地为H、-OH、卤素、-CN、-CF3、3-至7-元杂环、-C1-5烷基、-C3-7环烷基、-C1-5烷基(OH)、-C1-5烷基(OR4)、-C1-5烷基(卤素)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-OR4、或[其中R4和R5各自独立地为H、-C1-5烷基或-C3-7环烷基]。
另外，优选地，
W为O；
Ra和Rb各自独立地为H；
Rc为-F或-CF3；
Rd和Re各自独立地为-C1-5烷基，
或者Rd和Re联合形成-C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基未被取代或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
为
Q为-S(O)2R1、-C(O)NR2R3或-S(O)2NR2R3，
其中R1、R2和R3各自独立地为被Rx1和Rx2取代的C1-5烷基，
或者R2和R3连同它们所键连的N原子可形成5-或6-元芳族或非芳族杂环化合物，其还具有独立地选自N、O、S和C(O)的0-3元，
其中所述芳族或非芳族杂环化合物可被Rx1和Rx2取代，
其中Rx1和Rx2各自独立地为H、-OH、卤素、-CN、-CF3、3-至7-元杂环、-C1-5烷基、-C3-7环烷基、-C1-5烷基(OH)、-C1-5烷基(OR4)、-C1-5烷基(卤素)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4或-OR4[其中R4和R5各自独立地为H、-C1-5烷基或-C3-7环烷基]。
另外，更优选地，
W为O；
Ra和Rb各自独立地为H；
Rc为-F或-CF3；
Rd和Re各自独立地为-C1-5烷基，
或者Rd和Re联合形成-C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基未被取代或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
为
Q为-C(O)NR2R3，
其中R2和R3连同它们所键连的N原子可形成5-或6-元芳族或非芳族杂环化合物，其还具有独立地选自N、O、S和C(O)的0-3元，
其中所述芳族或非芳族杂环化合物可被Rx1和Rx2取代，
其中Rx1和Rx2各自独立地为H、-OH、卤素、-CN、-CF3、3-至7-元杂环、-C1-5烷基、-C3-7环烷基、-C1-5烷基(OH)、-C1-5烷基(OR4)、-C1-5烷基(卤素)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4或-OR4[其中R4和R5各自独立地为H、-C1-5烷基或-C3-7环烷基]。
另外，或者，
W为O；
Ra和Rb各自独立地为H；
Rc为-F或-CF3；
Rd和Re各自独立地选自-CH3和-CH2CH3。
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、-F或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、-F或-CN；
为
Q选自：其中Rx1和Rx2各自独立地为H、OH、-F、-CN、-CF3、-CH2OH或-C(O)NH2。
式1的化合物一般可以其药学上可接受的盐的形式使用。所述其药学上可接受的盐包括药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐(如碱金属盐和碱土金属盐)、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、磺酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例包括碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐、钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例包括铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例包括与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例包括与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐的实例包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
术语“立体异构体”意指具有相同的分子式和键，但区别在于它们的三维取向的异构体分子。
优选的本发明的式1的化合物的具体实例包括：
化合物431：1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
化合物470：5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
化合物498：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯
化合物499：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶
化合物500：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶
化合物515：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物516：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺
化合物517：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(吗啉代)甲酮
化合物524：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶
化合物526：N-环丙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物527：N-环丁基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物528：N-环戊基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物529：N-环己基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物530：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
化合物531：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(哌啶-1-基)甲酮
化合物533：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(4-羟基丁基)联苯-4-甲酰胺
化合物534：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-甲酰胺
化合物540：5-(4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
化合物542：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶
化合物546：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶
化合物547：1-(2,2-二氟丙基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
化合物548：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸
化合物549：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺
化合物550：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(3-羟基丙基)联苯-4-甲酰胺
化合物551：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基联苯-4-甲酰胺
化合物552：N,N-二甲基-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物553：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物554：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物555：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物556：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物557：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物558：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物559：N-丁基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺
化合物560：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)联苯-4-甲酰胺
化合物561：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-丙基联苯-4-甲酰胺
化合物562：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-丙基联苯-4-甲酰胺
化合物563：N-苄基-N-乙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物564：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物565：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物566：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
化合物567：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮
化合物568：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物569：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物570：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
化合物571：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮
化合物574：4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
化合物575：1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙酮
化合物576：N,N-二甲基-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
化合物578：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物579：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物580：N,N-二甲基-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
化合物581：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物582：吗啉代(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物583：哌啶-1-基(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物584：吡咯烷-1-基(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物585：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物586：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物587：(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物588：(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物589：5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶
化合物593：1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮
化合物594：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
化合物595：(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物596：2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶
化合物597：5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶
化合物598：N-乙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-甲酰胺
化合物599：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-异丙基-N-甲基联苯-4-甲酰胺
化合物600：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
化合物601：(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物602：N-叔丁基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物603：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-异丙基联苯-4-甲酰胺
化合物604：N,N-二乙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物605：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)联苯-4-甲酰胺
化合物606：(S)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)联苯-4-甲酰胺
化合物607：(R)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)联苯-4-甲酰胺
化合物608：(R)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)联苯-4-甲酰胺
化合物609：(S)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)联苯-4-甲酰胺
化合物610：N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物611：N-(2,3-二羟基丙基)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物612：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物613：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物614：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-磺酰胺
化合物615：1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
化合物616：1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
化合物617：2-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
化合物618：5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶
化合物619：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物620：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸
化合物621：2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-基甲酰胺基)乙酸
化合物622：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(噻唑烷-3-基)甲酮
化合物623：(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物624：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮
化合物625：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物626：4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
化合物627：(4-苄基哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物628：1-(4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-基)乙酮
化合物629：(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物630：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮
化合物631：N,N-二甲基-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物632：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物633：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物634：(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物635：(S)-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物636：N-(2-羟基乙基)-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物637：N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物638：3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺
化合物639：N,N-二乙基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物640：(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物641：(R)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物642：(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物643：3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)联苯-4-甲酰胺
化合物644：(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物645：2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯
化合物646：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)联苯-4-甲酰胺
化合物647：3-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯
化合物648：(R)-2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)-3-羟基丙酸甲酯
化合物649：(S)-2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)-3-羟基丙酸甲酯
化合物650：4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)哌啶-1-羧酸乙酯
化合物651：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-戊基联苯-4-甲酰胺
化合物652：(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物653：(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物654：(S)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物655：(R)-(4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物656：(S)-1-(4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物657：(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物658：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物659：(S)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物666：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-3-醇
化合物667：(R)-(1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
化合物668：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物669：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-3-醇
化合物670：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-3-醇
化合物671：(R)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物672：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物673：(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物674：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-磺酰胺
化合物675：4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-磺酰胺
化合物676：5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶
化合物677：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-羧酸乙酯
化合物678：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-羧酸乙酯
化合物679：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-羧酸乙酯
化合物680：(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物681：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮
化合物682：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物683：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺
化合物684：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
化合物685：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
化合物686：(3,5-二甲基哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物687：(2,6-二甲基吗啉代)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物688：4'-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺
化合物689：(4'-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物690：(4'-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物691：(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物692：(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物693：(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物694：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物695：(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物696：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物697：(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物698：(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物699：(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物700：(R)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物701：(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物702：(R)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物703：(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物704：(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物705：(2S)-1-(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物706：(S)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物707：(R)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物708：(R)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物709：(R)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物710：(S)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物711：(R)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物712：(R)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物713：(R)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物714：1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((2-氟-4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
化合物715：(S)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物716：(R)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物717：(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物718：(R)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物719：(S)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物720：(S)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物721：(R)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物722：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物723：(R)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物724：(S)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物725：(S)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物726：(R)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物727：(R)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物728：(S)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物729：(R)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物730：(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物731：(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物732：(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物733：(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物734：(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物735：(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物736：(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物737：(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物738：(S)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物739：(S)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物740：(S)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物741：(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物742：(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物743：(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物744：(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物745：(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物746：(S)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物747：(S)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物748：(S)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物749：(R)-(2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物750：(S)-1-(2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物751：(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物752：(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物753：(S)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物754：(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物755：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物756：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物757：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物758：(R)-(6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物759：(R)-(5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物760：(S)-1-(4'-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物761：(R)-(4'-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物763：(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物764：(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物765：(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物766：(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物767：(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物768：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物769：(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物770：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物771：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物772：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物773：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物774：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物775：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物776：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物777：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物778：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物779：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物782：(S)-1-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物783：(R)-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物784：(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物785：(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物786：(S)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物787：(S)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物789：1-((1-氟环己基)甲基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
化合物790：4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-2-酮
化合物791：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-腈
化合物792：1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物793：(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
化合物794：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物795：(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物796：(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物797：(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
化合物798：1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物799：1-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物800：1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物801：1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物802：1-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物803：1-(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物804：1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物805：1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物806：(R)-1-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物807：(S)-1-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物809：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物810：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物811：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物812：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物813：1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物814：1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物815：(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物816：(R)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物817：(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物818：1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物819：(R)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物820：(S)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物821：(R)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物822：(R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物823：(R)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物824：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物825：(2R)-1-(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物828：(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物829：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
化合物830：N-(3,4-二羟基苯乙基)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
化合物831：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物832：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物833：(S)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物834：(R)-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物835：(S)-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物836：(S)-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物837：(S)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物838：(R)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物839：(S)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物840：(R)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物842：(S)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物843：(S)-1-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物844：(R)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物845：(S)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物846：(R)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物847：(S)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物848：(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物849：(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物850：(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物851：(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物852：(R)-(4'-(((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物853：(R)-(4'-(乙基((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物854：(R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物855：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物856：1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物857：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物858：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物859：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物860：(2S)-1-(2,6'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物861：(S)-1-(3,6'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物862：(R)-1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物863：(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物864：1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺
化合物866：(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物867：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物868：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物869：(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物870：(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物871：(R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物872：(R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物873：(R)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物874：(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物875：(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物876：(S)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物877：(R)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物878：(S)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物879：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物880：(R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物881：(R)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物882：(R)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物883：(S)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物884：(S)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物885：(R)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
化合物886：(R)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物887：(S)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物888：(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物889：(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物890：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物891：(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物892：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物893：(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物894：(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物895：(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物897：(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物898：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物899：(S)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物900：(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物901：(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物902：(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物903：(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物904：(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物905：(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物906：(S)-1-(5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物907：(R)-(5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物908：(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物909：(2S)-1-(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物910：(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物911：(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物912：(R)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物913：(S)-1-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物914：(R)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物915：(S)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物916：(S)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物917：(R)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物918：(S)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物919：(R)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物920：(S)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物921：(S)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物922：(S)-1-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物923：(R)-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物924：(S)-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物925：(R)-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物926：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物927：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物928：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-(甲基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物929：(R)-(4'-(乙基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物930：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-(甲基((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物931：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物932：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯
化合物933：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物934：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
化合物935：(S)-1-(5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物936：1-(4-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-基)乙酮
化合物937：(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物938：(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物939：(R)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物940：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物941：(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物942：(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物943：(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物944：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物945：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物946：(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-(羟基甲基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物947：(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5'-(羟基甲基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物948：(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物949：(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物950：(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物951：(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物953：(S)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物954：(R)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物955：(S)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物956：(R)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物957：(S)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物963：(R)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物964：(S)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物965：(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物966：(S)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物967：(R)-2'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物968：(S)-2'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物969：(S)-1-(3'-氰基-2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物970：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮
化合物971：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮
化合物972：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮
化合物973：(S)-1-(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物974：(S)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物975：(R)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物976：(R)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物977：(S)-1-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物978：(S)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物979：(R)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物980：(R)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物981：(S)-1-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物982：(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物983：(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物984：(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物985：(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物986：(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物987：(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物988：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物989：(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物990：(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物991：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物992：(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1000：(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1001：(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-氟-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1002：(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-氟-4'-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1003：(S)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-氟-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1004：(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1005：(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1006：(S)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1007：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)甲酮
化合物1008：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)甲酮
化合物1009：(S)-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1010：(R)-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1011：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1012：(R)-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
化合物1013：(R)-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1014：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1015：(R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1016：(S)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1017：(S)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1018：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1020：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物1021：(S)-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1022：(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物1023：(R)-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1024：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物1025：(S)-1-(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1026：(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
化合物1028：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1029：(R)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-腈
化合物1030：(R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1031：(S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1032：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1033：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1034：(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1035：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物1036：(S)-1-(5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1037：(R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1038：(S)-1-(5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1051：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1052：(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1053：(R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1054：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1055：(R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1056：(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
化合物1057：(R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1067：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1072：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1073：(R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1076：(R)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1077：(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物1078：(S)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
化合物1079：(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1080：(R)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1081：(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1082：(S)-1-(5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1097：(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-腈
化合物1098：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-腈
化合物1099：(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1100：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1115：3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(4-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-腈
化合物1119：(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1120：(R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
化合物1121：(S)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1123：(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
化合物1124：(S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
化合物1125：(R)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；和
化合物1126：(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-腈。
更优选的本发明的式1的化合物的具体实例包括：
化合物770：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物938：(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物1028：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
化合物1032：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
本发明还提供包含式1的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；及其药学上可接受的载体的药物组合物。
优选地，所述组合物用于治疗与GPR119激动剂相关的疾病。
优选地，所述与GPR119激动剂相关的疾病为糖尿病，并且更优选为II型糖尿病。
有益效果
本发明可提供新型哌啶衍生物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。
另外，本发明可提供能够在低副作用下控制GPR119活性的新型哌啶衍生物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。
合成路线
中间体5可按照以下反应路线1和2合成。
[反应路线1]
如反应路线1中所示，将Boc保护基引入化合物1的胺中。将羟基用MsCl活化，并将其用式4的芳基醇取代，以合成期望的式5的化合物。
[反应路线2]
如反应路线2中所示，将溴代或氯代的化合物6用化合物2取代，以制备化合物5。
中间体8可按照以下反应路线3合成。
[反应路线3]
如反应路线3中所示，通过化合物7的氧化反应制备化合物8。
中间体13可按照以下反应路线4、5和6合成。
[反应路线4]
如反应路线4中所示，通过化合物9与化合物10的酰胺键形成来制备化合物11，然后进行还原，从而得到化合物12。最终，通过化合物12的取代反应制备中间体13。
[反应路线5]
如反应路线5中所示，移除化合物5的保护基，并使其与化合物10形成酰胺键，以制备化合物15。最终，通过还原制备化合物13。
[反应路线6]
如反应路线6中所示，使用化合物14和环氧乙烷化合物8制备化合物16，然后将化合物16的羟基用氟化物取代以制备化合物13。
化合物21和23(式1中Q为-S(O)2R1)可按照以下反应路线7、8、9、10、11和12合成。
[反应路线7]
如反应路线7中所示，通过化合物5与硼酸化合物17的Suzuki偶联反应制备化合物18。使用酸移除化合物18的保护基，并使其与环氧乙烷化合物8反应，以得到化合物20。最终，将化合物20的羟基用氟化物取代以制备化合物21。
[反应路线8]
如反应路线8中所示，通过化合物19和10的酰胺键形成来制备化合物22，然后进行还原以制备化合物21。
[反应路线9]
如反应路线9中所示，将化合物19与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯反应以得到化合物23。
[反应路线10]
如反应路线10中所示，通过化合物19和24的酰胺键形成来制备化合物25，并进行还原以制备化合物21。
[反应路线11]
如反应路线11中所示，将化合物13与硼酸化合物17进行Suzuki偶联反应以制备化合物21。
[反应路线12]
如反应路线12中所示，使用化合物13作为起始化合物来制备硼酸化合物26，然后进行与化合物27的Suzuki偶联反应以制备化合物21。
化合物29(式1中Q为-S(O)2NHR1或-S(O)2NR2R3)可按照以下反应路线13合成。
[反应路线13]
如反应路线13中所示，将化合物26与化合物28进行Suzuki偶联反应以制备化合物29。
化合物38(式1中环A为)可按照以下反应路线14和15合成。
[反应路线14]
如反应路线14中所示，将化合物30与化合物31进行Suzuki偶联反应以制备化合物32。通过化合物32与化合物3的取代反应制备化合物33，并进行氧化和氢化反应以制备化合物35。将化合物35的保护基用酸移除，随后与环氧乙烷化合物8反应以制备化合物37。最终，将化合物37的羟基用氟化物取代以得到化合物38。
[反应路线15]
如反应路线15中所示，将化合物36与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯反应以制备化合物38。
化合物44(式1中Q为-C(O)R1)可按照以下反应路线16合成。
[反应路线16]
如反应路线16中所示，将化合物5与化合物39进行Suzuki偶联反应以制备化合物40。将化合物40的保护基使用酸移除，然后与化合物10形成酰胺键以制备化合物42。将化合物42中酰胺的羰基通过还原移除，然后为了再次引入被不希望地还原的酮基，进行氧化以得到化合物44。
中间体46可按照以下反应路线17、18、19和20合成。
[反应路线17]
如反应路线17中所示，将化合物13与硼酸化合物45进行Suzuki偶联反应以制备化合物46。
[反应路线18]
如反应路线18中所示，将化合物5与硼酸化合物31进行Suzuki偶联反应以制备化合物47。使用酸移除保护基，然后与化合物10形成酰胺键以制备化合物49。通过还原移除酰胺的羰基，并同时进行酯基的还原，然后用三氟甲磺酸基活化所形成的羟基以制备化合物51。最终，使用钯催化剂和CO气体合成化合物46。
[反应路线19]
如反应路线19中所示，将化合物52与硼酸化合物31进行Suzuki偶联反应以制备化合物53。将化合物53与化合物3进行取代反应以制备化合物54。移除化合物54的保护基。将所得的化合物55与环氧乙烷化合物8反应以制备化合物56。将化合物56的羟基用氟化物取代以得到化合物46。
[反应路线20]
如反应路线20中所示，将化合物52与硼酸化合物57进行Suzuki偶联反应以制备化合物58。使用钯和氢气合成化合物53，然后与化合物3进行取代反应以制备化合物54。移除化合物54的保护基，然后将化合物55与环氧乙烷化合物8反应以制备化合物56。将化合物56的羟基用氟化物取代以得到化合物46。
化合物61(式1中Q为-C(O)NHR1或-C(O)NR2R3)可按照以下反应路线21合成。
[反应路线21]
如反应路线21中所示，将化合物46水解以制备化合物59。最终，使化合物59与胺化合物60形成酰胺键，以制备化合物61a或化合物61b。
中间体68可按照以下反应路线22和23合成。
[反应路线22]
如反应路线22中所示，将化合物62与化合物63进行还原胺化反应以制备化合物64。将保护基引入化合物64的肿胺以制备化合物65。移除化合物65的保护基，然后与环氧乙烷化合物8反应以制备化合物67。最终，将化合物67的羟基用氟化物取代以制备化合物68。
[反应路线23]
如反应路线23中所示，使化合物66与化合物10形成酰胺键以制备化合物69，随后进行还原以得到化合物68。
化合物72和73(式1中Q为-C(O)NHR1或-C(O)NR2R3)可按照以下反应路线24和25合成。
[反应路线24]
如反应路线24中所示，将化合物68与硼酸化合物45进行Suzuki偶联反应以制备化合物69。移除化合物69的肿胺以制备化合物70。然后通过水解化合物70以制备化合物71，并与胺化合物60形成酰胺键以制备化合物72。
[反应路线25]
如反应路线25中所示，将化合物72与醛进行还原胺化反应以制备化合物73。
化合物77(式1中Q为-C(O)NR2R3)可按照以下反应路线26合成。
[反应路线26]
如反应路线26中所示，将化合物59与胺化合物74形成酰胺键以制备化合物75。将化合物75水解以制备化合物76。并使化合物76与胺化合物60形成酰胺键以制备化合物77。
缩写
在全文中，以下缩写和术语具有所示的含义：
Ac ＝ 乙酰基
Boc ＝ 叔丁氧羰基
BOP ＝ 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
Bu ＝ 丁基
DAST ＝ 二乙基氨基三氟化硫
DCM ＝ 二氯甲烷＝氯化亚甲基＝MC＝CH2Cl2
DIPEA ＝ N,N-二异丙基乙基胺
DME ＝ 二甲氧基乙烷
DMF ＝ N,N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲基亚砜
dppp ＝ 1,3-双(二苯基膦)丙烷
EDC ＝ 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺＝EDCI
Et ＝ 乙基
EtOAc ＝ 乙酸乙酯＝EA
EtOH ＝ 乙醇
HOBt ＝ 1-羟基苯并三唑
HX ＝ 己烷
LAH ＝ 氢化铝锂
m-CPBA ＝ 间氯过氧苯甲酸
Me ＝ 甲基
MeCN ＝ 甲基氰＝乙腈＝ACN
MeOH ＝ 甲醇
MsCl ＝ 甲磺酰氯
Pd(dbpf)Cl2 ＝ [1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2 ＝ [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
PyBOP ＝ 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
t-或tert- ＝ 叔
TEA ＝ 三乙胺
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
实施发明的最佳方式
化合物的制备和化合物的制备方法
可以由多种文献中已知的方法制备式1的化合物。在下文中，会随反应路线更详细地描述式1的化合物的制备方法。
实施例1.化合物431：
1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
步骤1.4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-哌啶甲醇(10.00g,86.83mmol)在CH2Cl2200mL中溶解，然后将其在冰浴中冷却。向其中加入二碳酸二叔丁酯，随后缓慢升高温度至室温，并搅拌3小时。将所得的反应混合物按顺序用水、饱和NH4Cl水溶液和饱和盐水溶液洗涤。将洗涤后的反应混合物用MgSO4干燥并过滤。移除固体物质，然后在减压下从滤液中移除有机溶剂，以得到白色固体形式的标题化合物(18.35g,98％)。
步骤2.4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.35g,85.24mmol)在CH2Cl2200mL中溶解。向其中加入Et3N(35.45mL,255.71mmol)，然后将混合物用冰浴冷却。向其中缓慢滴加MsCl(9.83mL,127.86mmol)，随后缓慢升高温度至室温，并搅拌15小时。将所得的反应混合物按顺序用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水溶液洗涤。将洗涤后的反应混合物用MgSO4干燥并过滤。移除固体物质，然后在减压下从滤液中移除有机溶剂，以得到黄色固体形式的标题化合物(24.80g,99％)。
步骤3.4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.63g,46.46mmol)和4-溴苯酚(8.34g,46.46mmol)在DMF 100mL中溶解，然后向其中加入K2CO3(19.26g,139.38mmol)，随后在80℃下搅拌15小时。向其中加入足量的水，随后过滤以得到固体。将所得的固体用MeOH重结晶以得到白色固体形式的标题化合物(11.31g,66％)。将所得的滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，进一步得到白色固体形式的标题化合物(2.38g,14％)。
步骤4.4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00g,8.10mmol)和4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(1.78g,8.91mmol)在DME 15mL中溶解，然后向其中加入水5mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(528mg,0.81mmol)和Cs2CO3(3.96g,12.15mmol)，并于80℃下加热回流一天。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将所得的有机层用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(2.50g,69％)。
步骤5.4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶2,2,2-三氟乙酸盐：
将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.50g,5.61mmol)在CH2Cl28mL中溶解，然后向其中加入TFA 644μL，随后在室温下搅拌3小时。将所得的反应混合物过滤以得到白色固体形式的标题化合物(2.40g,96％)。或者，将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶2,2,2-三氟乙酸盐(3.78g,8.48mmol)在二氧杂环己烷20mL中溶解，然后向其中加入4M HCl溶液(14.85mL,59.39mmol)，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物在EtOAc中悬浮，然后过滤以得到白色固体形式的标题化合物(3.15g,97％)。
步骤6.2-甲基-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇：将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶2,2,2-三氟乙酸盐(100mg,0.22mmol)和K2CO3(15mg,0.11mmol)在EtOH 1mL中悬浮。向其中加入水0.5mL，然后在温热下悬浮。向其中加入2,2-二甲基环氧乙烷(0.19mL,2.18mmol)，然后在微波射线的照射下，于110℃下进行反应，持续20分钟。向其中加入少量水，并过滤以得到白色固体形式的标题化合物(90mg,99％)。
步骤7.化合物431：将2-甲基-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇(50mg,0.12mmol)在CH2Cl22mL中溶解，然后向其中加入Deoxo-Fluor(24μL,0.13mmol)。在室温下搅拌3小时，然后向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以移除固体物质。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(40mg,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.96(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.04-6.98(m,2H),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),3.10(s,3H),3.00(d,2H,J＝11.5Hz),2.48(s,1H),2.43(s,1H),2.23-2.13(m,2H),1.88-1.75(m,3H),1.48-1.40(m,2H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z420(M++H).
实施例2.化合物596：2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶
步骤1.4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将N-Boc-4-哌啶甲醇(500mg,2.32mmol)在DMF 10mL中溶解。在0℃下向其中缓慢加入2,5-溴吡啶(600mg,2.55mmol)和95％NaH(83mg,3.48mmol)，随后升高温度，并在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NH4Cl水溶液和饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(67mg,78％)。
步骤2.4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g,1.80mmol)在二氧杂环己烷20mL和H2O 5mL中溶解。向其中加入4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.36g,1.80mmol)、Pd(dbpf)Cl2(59mg,0.09mmol)和Cs2CO3(1.17g,3.61mmol)，并在搅拌下回流2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将所得的滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物在CH2Cl2中溶解，用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.67g,83％)。
步骤3.5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐：
将4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g,0.45mmol)在MeOH中溶解。向其中加入在MeOH中的1.25M HCl(2.24mmol,1.8mL)。将溶剂完全移除，并将残渣用乙醚洗涤以得到白色固体形式的标题化合物(0.15g,88％)。将产物在未进一步纯化下使用。
步骤4.2-甲基-1-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇：将5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(0.20g,0.58mmol)在EtOH 3mL和H2O 3mL中溶解。向其中缓慢加入氧化异丁烯(0.42g,5.77mmol)和K2CO3(0.40g,2.89mmol)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物在CH2Cl2中溶解，并用水洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.15g,62％)。
步骤5.化合物596：将2-甲基-1-(4-((5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇(0.15g,0.36mmol)在CH2Cl22mL中溶解，然后向其中缓慢加入Deoxo-Fluor(0.34mL,1.80mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得的CH2Cl2层用水洗涤数次。将有机层在减压下浓缩。将有机层在减压下蒸馏。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.1g,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H,J＝2.5Hz),8.02(d,2H,J＝12.0Hz),7.82(dd,1H,J＝8.6,2.6Hz),7.72(d,2H,J＝8.4Hz),6.86(d,1H,J＝8.6Hz),4.22-4.20(m,2H),3.10(s,3H),3.0(brs,2H),2.45(d,2H,J＝24.0Hz),2.17(brs,2H),1.81(brs,3H),1.40-1.25(m,8H)；MS(ESI)m/z 421(M++H).
实施例3.化合物597：5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶
步骤1.4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将N-Boc-4-哌啶甲醇(0.50g,2.32mmol)在CH2Cl25mL中溶解，然后在0℃下向其中缓慢滴加Et3N(0.48mL,3.48mmol)和MsCl(0.32g,2.79mmol)。将混合物搅拌30分钟，随后升高温度并在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用过量的水洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.68g,100％)。将产物在DMF10mL中溶解。向其中缓慢加入K2CO3(1.13g,3.48mmol)和2-氯-5-羟基吡啶(0.3g,2.32mmol)。升高温度，然后于100℃下，将混合物在加热下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.45g,59％)。
步骤2.4-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.45g,1.37mmol)在二氧杂环己烷20mL和H2O 5mL中溶解。向其中加入4-甲基磺酰基苯基硼酸(0.28g,1.38mmol)和Pd(dbpf)Cl2(45mg,0.07mmol)、Cs2CO3(0.89g,2.75mmol)，并在搅拌下回流2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将所得的滤液用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.45g,73％)。
步骤3.2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐：
将4-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.45g,1.0mmol)在二氧杂环己烷10mL中溶解。向其中加入在MeOH中的4M HCl(1.26mL,5.0mmol)。将溶剂完全移除，并将残渣用乙醚洗涤以得到白色固体形式的标题化合物(0.36g,93％)。将产物在未进一步纯化下使用。
步骤4.2-甲基-1-(4-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇：将2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(0.15g,0.39mmol)在EtOH 5mL和H2O 5mL中溶解。向其中缓慢加入氧化异丁烯(0.28g,3.92mmol)和K2CO3(0.27g,1.96mmol)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物在CH2Cl2中溶解，并用水洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.15g,92％)。
步骤5.化合物597：将2-甲基-1-(4-((6-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇(0.15g,0.36mmol)在CH2Cl210mL中溶解。向其中缓慢加入Deoxo-Fluor(0.34mL,1.79mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得的CH2Cl2层用水洗涤数次。将有机层在减压下蒸馏。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.1g,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝12.0Hz),8.16(d,2H,J＝1.6Hz),8.02(d,2H,J＝8.5Hz),7.74(d,1H,J＝8.7Hz),7.30(s,1H),3.91(d,2H,J＝5.5Hz),3.09(s,3H),3.0(brs,2H),2.48-2.42(m,2H),2.25-2.15(m,2H),1.93-1.78(m,3H),1.47-1.35(m,8H)；MS(ESI)m/z 421(M++H).
实施例4.化合物789：
1-((1-氟环己基)甲基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
步骤1.1-((4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己醇：将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶盐酸盐(0.04g,0.11mmol)和K2CO3(0.01g,0.06mmol)在EtOH(1mL)中悬浮。向其中加入水(0.5mL)，并将混合物在轻微加热下悬浮。向其中加入1-氧杂螺[2,5]辛烷(0.13g,1.18mmol)。所述反应在微波中，于110℃下进行20分钟。向其中加入少量水，并过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,87％)。
步骤2.化合物789：将1-((4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己醇(0.05g,0.10mmol)在CH2Cl2(2mL)中溶解，然后用干冰/丙酮降温。向其中逐份加入DAST(0.02mL,0.10mmol)，并搅拌4小时，然后进一步在室温下搅拌1小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将其用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISU硅胶筒,10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到灰色固体形式的标题化合物(0.01g,27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,2H,J＝8.5Hz),7.72(d,2H,J＝8.5Hz),7.55(d,2H,J＝8.8Hz),6.99(d,2H,J＝8.8Hz),3.85(d,2H,J＝5.8Hz),3.08(s,3H),2.98(d,2H,J＝10.0Hz),2.48(s,1H),2.42(s,1H),2.16(t,2H,J＝11.3Hz),1.92-1.74(m,5H),1.68-1.55(m,4H),1.55-1.35(m,6H)；MS(ESI)m/z 460(M++H).
实施例5.化合物500：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶
步骤1.(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮：将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶盐酸盐[化合物431的合成步骤5的产物；74mg,0.20mmol]、1-(三氟甲基)环丙基-1-羧酸(30mg,0.20mmol)和EDC(74mg,0.39mmol)以及HOBt(52mg,0.39mmol)在DMF 3mL中溶解，然后向其中加入DIPEA(173μL,0.97mmol)。反应在80℃下进行16小时。向反应混合物中加入CH2Cl2，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将所得的有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(30mg,32％)。
步骤2.化合物500：将(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮(50mg,0.10mmol)在干燥THF 2mL中溶解，然后将其用冰浴冷却。向其中缓慢滴加LAH(在THF中1M,0.21mL,0.21mmol)，随后缓慢升高温度至室温，并搅拌4小时。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(26mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.96(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.01-6.98(m,2H),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),3.09(s,3H),3.06-2.96(m,4H),2.41(t,2H,J＝10.9Hz),1.87-1.81(m,3H),1.56(s,2H),1.52-1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z 468(M++H).
实施例6.化合物542：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶
步骤1.(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮：将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶2,2,2-三氟乙酸盐[化合物431的合成步骤5的产物；140mg,0.37mmol]、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(92mg,0.55mmol)、EDC(141mg,0.73mmol)和HOBt(99mg,0.73mmol)在DMF 2mL中溶解，然后向其中加入DIPEA(95mg,0.73mmol)。反应在60℃下进行10小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(50-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(105mg,57％)。
步骤2.化合物542：将(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(80mg,0.16mmol)在干燥THF 6mL中溶解，然后将其用冰浴冷却。向其中缓慢滴加LAH(在THF中1M,0.18mL,0.18mmol)，随后缓慢升高温度至室温，并搅拌1小时。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(9mg,11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,2H,J＝6.7,1.9Hz),7.73(dd,1H,J＝6.7,1.8Hz),7.55(dd,2H,J＝6.8,2.0Hz),7.00(dd,2H,J＝6.3,2.0Hz),3.85(d,2H,J＝6.1Hz),3.08(s,3H),2.09(m,2H),2.53(s,2H),2.23(m,4H),1.92(m,7H),1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 482(M++H).
实施例7.化合物546：4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶
步骤1.(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环戊基)甲酮：将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶2,2,2-三氟乙酸盐[化合物431的合成步骤5的产物；150mg,0.39mmol]、1-(三氟甲基)环戊基羧酸(107mg,0.59mmol)、EDC(151mg,0.79mmol)和HOBt(106mg,0.79mmol)在DMF 2mL中溶解，然后向其中加入DIPEA(101mg,0.79mmol)。反应在60℃下进行10小时。向反应混合物中加入水，并将其用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(50-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(90mg,45％)。
步骤2.化合物546：将(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环戊基)甲酮(35mg,0.07mmol)在干燥THF 4mL中溶解，然后将其用冰浴冷却。向其中缓慢滴加LAH(在THF中1M,0.18mL,0.18mmol)，随后缓慢升高温度至60℃，并搅拌一天。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过制备型TLC(40％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(5mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,2H,J＝6.8,1.9Hz),7.72(dd,2H,J＝6.8,1.9Hz),7.54(dd,2H,J＝6.8,2.0Hz),6.99(dd,2H,J＝6.8,2.0Hz),3.84(d,2H,J＝6.0Hz),3.08(s,3H),2.46(s,2H),2.26(m,2H),2.17(s,4H),1.81(m,4H),1.67(m,5H),1.40(m,2H)；MS(ESI)m/z 496(M++H).
实施例8.化合物547：
1-(2,2-二氟丙基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
步骤1.1-(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-酮
将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶2,2,2-三氟乙酸盐(化合物431的合成步骤5的产物；50mg,0.11mmol)和1-氯丙-2-酮(13μL,0.16mmol)在MeCN 2mL中溶解。向其中加入K2CO3(53mg,0.38mmol)，随后在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到浅灰色固体形式的标题化合物(30mg,68％)。
步骤2.化合物547：将1-(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-酮(32mg,0.08mmol)在CH2Cl20.5mL中溶解，然后向其中加入Deoxo-Fluor(29μL,0.16mmol)。向其中加入EtOH(1μL,0.02mmol)，随后升高温度至室温，并搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物。将所得的产物通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)再次纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(7mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-8.01(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.03-6.97(m,2H),3.85(d,2H,J＝5.8Hz),3.09(s,3H),3.00(d,2H,J＝11.8Hz),2.68(t,2H,J＝13.8Hz),2.26(td,2H,J＝11.7,1.9Hz),1.88-1.77(m,3H),1.65(t,3H,J＝18.7Hz),1.46-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 424(M++H).
实施例9.化合物589：5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶
步骤1.1-(1-(三氟甲基)环丙基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯：
将1-(三氟甲基)环丙基羧酸(500mg,3.25mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(561mg,3.57mmol)、EDC(1.24g,6.49mmol)和HOBt(877mg,6.49mmol)在CH2Cl210mL中溶解，然后向其中加入DIPEA(114μL,6.49mmol)。反应在室温下进行8小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(800mg,84％)。
步骤2.(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲醇：将1-(1-(三氟甲基)环丙基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(818mg,2.79mmol)在干燥THF 20mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入LAH(在THF中1M,13.94mL,13.94mmol)。反应在50℃下进行10小时。通过在0℃下缓慢加入MeOH终止反应。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以得到无色油形式的标题化合物(577mg,87％)。
步骤3.5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将(1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(577mg,2.43mmol)在THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入NaH(87mg,3.65mmol)。反应在室温下进行20分钟。在0℃下，向其中缓慢加入在THF 5mL中的2,5-二溴吡啶(0.57g,2.43mmol)。反应在50℃下进行10小时。反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(500mg,52％)。
步骤4.化合物589：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(100mg,0.25mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(76mg,0.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(5mg,0.01mmol)、Cs2CO3(247mg,0.76mmol)加入微波反应器中，然后向其中加入二氧杂环己烷6mL和水3mL。在微波照射下，反应于110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(38mg,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(m,1H),8.02(dd,2H,J＝5.2,3.4Hz),7.83(dd,1H,J＝8.6,2.6Hz),7.72(dt,2H,J＝8.6,1.9Hz),6.86(dd,1H,J＝8.6,0.6Hz),4.21(d,2H,J＝6.0Hz),3.10(s,3H),2.98(d,2H,J＝10.1Hz),2.54(s,2H),1.99(m,2H),1.81(d,2H,J＝10.0Hz),1.41(m,2H),0.98(s,2H),0.65(s,2H)；MS(ESI)m/z 469(M++H).
实施例10.化合物676：5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶
步骤1.1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯：
将1-(三氟甲基)环丁基羧酸(500mg,2.97mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(514mg,3.27mmol)、EDC(1.14g,5.94mmol)和HOBt(803mg,5.95mmol)在CH2Cl210mL中溶解。向其中加入DIPEA(1.05mL,5.95mmol)。反应在室温下进行8小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(750mg,82％)。
步骤2.(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇：将1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(759mg,2.47mmol)在干燥THF 20mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入LAH(在THF中1M,12.34mL,12.34mmol)。反应在50℃下进行10小时。通过在0℃下缓慢加入MeOH终止反应。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以得到无色油形式的标题化合物(581mg,94％)。
步骤3.5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(581mg,2.31mmol)在THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入NaH(83mg,3.47mmol)。反应在室温下进行20分钟。在0℃下，向其中缓慢加入在THF 5mL中的2,5-二溴吡啶(547mg,2.31mmol)。反应在50℃下进行10小时。反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(500mg,53％)。
步骤4.化合物676：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(500mg,0.12mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(27mg,0.13mmol)、Pd(dbpf)Cl2(2mg,0.01mmol)、Cs2CO3(119mg,0.37mmol)加入微波反应器中，然后向其中加入二氧杂环己烷2mL和水1mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(20mg,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H,J＝2.6Hz),8.02(dd,2H,J＝8.5,1.8Hz),7.83(dd,1H,J＝8.7,2.6Hz),7.72(dd,2H,J＝6.6,1.7Hz),6.87(d,1H,J＝8.6Hz),4.22(d,2H,J＝6.2Hz),3.10(s,3H),2.90(d,2H,J＝11.4Hz),2.53(s,2H),2.24-2.18(m,4H),2.10-1.79(m,7H),1.47-1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z 483(M++H).
实施例11.化合物714：1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((2-氟-4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶
将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物704的合成步骤4的产物；850mg,2.35mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(563mg,2.82mmol)、Pd(dbpf)Cl2(77mg,0.12mmol)和Cs2CO3(1.53g,4.69mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向其中倒入水，并将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(390mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.98(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.39-7.27(m,1H),6.82-6.72(m,2H),3.84(d,2H,J＝6.0Hz),3.10(s,3H),3.02(brs,2H),2.49-2.44(m,2H),2.19(brs,2H),1.82-1.79(m,3H),1.45-1.36(m,8H)；MS(ESI)m/z 438(M++H).
实施例12.化合物617：2-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶
步骤1.4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基硼酸：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物498的合成步骤3的产物；0.54g,1.57mmol)在干燥THF 10mL中溶解。在-78℃下，向其中缓慢加入n-BuLi(在己烷中1.6M,1.17mL,1.88mmol)。反应在-78℃下进行30分钟。在-78℃下，向其中加入三异丙基硼酸酯(0.47mL,2.04mmol)。反应在室温下进行4小时。在0℃下，向其中加入1M HCl 5mL，反应进行1小时。向反应混合物中加入EtOAc，并搅拌。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.40g,83％)。
步骤2.化合物617：将4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基硼酸(50mg,0.16mmol)、2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶(42mg,0.18mmol)、Pd(dbpf)Cl2(3mg,0.01mmol)、Cs2CO3(104mg,0.32mmol)加入微波反应器中，然后向其中加入二氧杂环己烷2mL和水1mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(30mg,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(m,1H),8.21(dd,1H,J＝8.5,2.4Hz),8.05(dt,2H,J＝9.0,2.5Hz),7.85(dd,1H,J＝8.5,0.8Hz),7.02(dt,2H,J＝8.9,2.4Hz),3.88(d,2H,J＝5.9Hz),3.14(s,3H),3.07(m,2H),2.60-2.40(m,2H),2.22(m,2H),1.85-1.82(m,3H),1.47-1.37(m,8H)；MS(ESI)m/z421(M++H).
根据上述化合物617的合成方法(步骤2)，使用4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基硼酸和表1的反应物合成表2的化合物。
表1.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 618 | 5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶 | 47 |
| 614 | 4-溴-N,N-二甲基苯磺酰胺 | 43 |
| 615 | 1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷 | 35 |
| 616 | 1-(4-溴苯基磺酰基)哌啶 | 35 |
| 666 | (S)-1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-3-醇 | 27 |
| 667 | (R)-(1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇 | 30 |
| 668 | (S)-1-(4-溴苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 | 34 |
| 669 | (R)-1-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-3-醇 | 33 |
| 670 | (S)-1-(4-溴苯基磺酰基)哌啶-3-醇 | 31 |
| 674 | 4-溴苯磺酰胺 | 34 |
| 675 | 4-溴-N-甲基苯磺酰胺 | 37 |
表2.
实施例13.化合物499：
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶
将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物431的合成步骤5的产物；50mg,0.13mmol)在DMSO 2mL中溶解。向其中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(30mg,0.13mmol)和K2CO3(91mg,0.66mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入EtOAc，并用水洗涤三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(23mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.96(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.01-6.98(m,2H),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),3.09(s,3H),3.06-2.96(m,4H),2.41(t,2H,J＝10.9Hz),1.87-1.81(m,3H),1.56(s,2H),1.52-1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z 428(M++H).
实施例14.化合物524：
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶
步骤1.3,3,3-三氟-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮：将4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物431的合成步骤5的产物；40mg,0.11mol)和CF3CH2COCl(16μL,0.16mmol)在CH2Cl22mL中溶解。向其中加入Et3N(44μL,0.31mmol)，随后在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(54mg,113％)。
步骤2.化合物524：将3,3,3-三氟-1-(4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮(46mg,0.10mmol)在干燥THF 2mL中溶解，然后用冰浴冷却。向其中缓慢滴加在THF中的1M LAH(0.20mL,0.20mmol)，随后缓慢升高温度至室温，并搅拌4小时。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(9mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.93(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.03-6.95(m,2H),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),3.08(s,3H),2.95(d,2H,J＝11.5Hz),2.66-2.57(m,2H),2.41-2.26(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.93-1.81(m,3H),1.50-1.36(m,2H)；MS(ESI)m/z 468(M++H).
实施例15.化合物470：5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
步骤1.4-(苯并[b]噻吩-5-基)苯酚：将5-溴苯并[b]噻吩(3.0g,14.08mmol)和4-羟基苯基硼酸(2.91g,21.11mmol)在DME 40mL中溶解。向其中加入水10mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(459mg,0.70mmol)和Cs2CO3(13.68g,42.24mmol)，并于90℃下加热回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。将所得的滤液用EtOAc萃取三次，用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(15-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.30g,72％)。
步骤2.4-((4-(苯并[b]噻吩-5-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-(苯并[b]噻吩-5-基)苯酚(1.30g,5.74mmol)和4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；2.02g,6.89mmol)在ACN 10mL中溶解。向其中加入Cs2CO3(3.74g,11.49mmol)，并加热回流一天。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.81g,74％)。
步骤3.4-((4-(1,1-二氧化苯并[b]噻吩-5-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((4-(苯并[b]噻吩-5-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g,4.28mmol)在CHCl330mL中溶解。向其中加入m-CPBA(1.85g,10.70mmol)，随后搅拌1小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，然后用CH2Cl2萃取。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.50g,77％)。
步骤4.4-((4-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((4-(1,1-二氧化苯并[b]噻吩-5-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg,1.54mmol)在THF 10mL和EtOH 10mL中溶解。向其中加入10％wt Pd/C(70mg)，随后在氢气流动和在室温下搅拌2天。将反应混合物通过硅藻土过滤以移除固体。将所得的滤液浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-30％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(680mg,96％)。
步骤5.5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物2,2,2-三氟乙酸盐：将4-((4-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg,1.75mmol)在CH2Cl26mL中溶解。向其中加入TFA 161μL，随后在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并用乙醚重结晶以得到白色固体形式的标题化合物(740mg,93％)。
步骤6.5-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物：将5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(50mg,0.13mmol)和K2CO3(35mg,0.25mmol)在EtOH 0.5mL中悬浮。向其中加入水0.5mL，并将混合物在轻微加热下悬浮。向其中加入2,2-二甲基环氧乙烷(35mg,1.27mmol)。在微波照射下，反应在110℃下进行20分钟。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(50-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(31mg,57％)。
步骤7.化合物470：将5-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(14mg,0.03mmol)在CH2Cl21mL中溶解。在0℃下，向其中加入Deoxo-Fluor(8mg,0.04mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(50-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(11mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,1H,J＝8.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.7Hz),7.49(m,3H),6.98(dd,2H,J＝9.2,2.4Hz),3.84(d,2H,J＝6.0Hz),3.53(m,2H),3.42(m,2H),2.98(m,2H),2.47(s,1H),2.41(s,1H),2.17(td,2H,J＝11.7,1.6Hz),1.80(m,3H),1.40(m,5H),1.33(s,3H)；MS(ESI)m/z432(M++H).
实施例16.化合物540：5-(4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
将5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物2,2,2-三氟乙酸盐(化合物470的合成步骤5的产物；50mg,0.11mmol)在DMSO 1mL中溶解。向其中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(26mg,0.11mmol)和K2CO3(76mg,0.55mmol)，并在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(40-60％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(9mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,1H,J＝8.2Hz),7.64(m,1H),7.51(m,3H),6.98(dd,2H,J＝6.8,2.0Hz),3.85(d,2H,J＝5.9Hz),3.53(m,2H),3.42(m,2H),3.00(m,4H),2.40(m,2H),1.85(m,3H),1.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 440(M++H).
实施例17.化合物574：4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸
步骤1.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物676的合成步骤3的产物；0.34g,0.85mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(306mg,1.70mmol)、Pd(dbpf)Cl2(55mg,0.09mmol)、Cs2CO3(1.19g,3.68mmol)加入到微波反应器中，然后向其中加入二氧杂环己烷5mL和水2mL。在微波照射下，反应在120℃下进行20分钟。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(15-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(80mg,20％)。
步骤2.化合物574：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(135mg,0.29mmol)在THF 2mL/MeOH 1mL/水0.5mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(24mg,0.58mmol)，并在加热下回流，搅拌4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1M HCl 5mL，然后将所得的沉淀过滤。将所得的固体通过硅胶柱色谱法(30-80％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(80mg,62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.07(d,1H,J＝7.8Hz),7.99(d,2H,J＝7.6Hz),7.78(d,2H,J＝7.7Hz),6.92(d,1H,J＝8.5Hz),4.15(m,2H),2.94(m,2H),2.51(m,2H),2.12(m,7H),1.90(m,2H),1.71(m,2H),1.28(m,2H)；MS(ESI)m/z 449(M++H).
实施例18.化合物575：1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙酮
步骤1.4-((4'-乙酰基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤3的产物；500mg,1.35mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(244mg,1.49mmol)在二氧杂环己烷4mL中溶解。向其中加入水1.5mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(88mg,0.14mmol)和Cs2CO3(660mg,2.03mmol)。在微波照射下，反应在120℃下进行20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在EtOAc中溶解。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(30-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(400mg,72％)。
步骤2.1-(4'-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-基)乙酮盐酸盐：将4-((4'-乙酰基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.98mmol)在CH2Cl24mL中溶解。向其中加入4M HCl 488μL，随后在室温下搅拌2小时。将所得的反应混合物过滤以得到白色固体形式的标题化合物(330mg,97％)。
步骤3.1-(4'-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙酮：将1-(4'-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-基)乙酮盐酸盐(380mg,1.10mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(185mg,1.10mmol)、EDC(421mg,2.20mmol)和HOBt(270mg,2.20mmol)在DMF 6mL中溶解。向其中加入DIPEA(284mg,2.20mmol)，并且反应在60℃下进行3小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(40-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(350mg,69％)。
步骤4.1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙醇：将1-(4'-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙酮(193mg,0.42mmol)在干燥THF 10mL中溶解，然后用冰浴冷却。向其中缓慢滴加LAH(在THF中1M,0.13mL,0.13mmol)，随后升高温度至50℃，并搅拌一天。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(90mg,48％)。
步骤5.化合物575：将1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙醇(27mg,0.06mmol)在CH2Cl22mL中溶解。向其中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(38mg,0.09mmol)。反应在室温下进行3小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(16mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.66(d,2H,J＝8.3Hz),7.58(d,2H,J＝8.7Hz),7.00(d,2H,J＝8.7Hz),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),2.91(d,2H,J＝11.3Hz),2.64(s,3H),2.54(s,2H),2.22(m,4H),2.01(m,4H),1.82(m,3H),1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z 446(M++H).
实施例19.化合物593：1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮
步骤1.4-((6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物597的合成步骤1的产物；500mg,1.53mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(276mg,1.68mmol)在二氧杂环己烷4mL中溶解。向其中加入水1mL。向其中加入Pd(dppf)Cl2(63mg,0.08mmol)和Na2CO3(660mg,2.03mmol)。在微波照射下，反应在120℃下进行20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(30-40％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,47％)。
步骤2.1-(4-(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮盐酸盐：
将4-((6-(4-乙酰基苯基)吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.73mmol)在CH2Cl23mL中溶解。向其中加入4M HCl 201mL，随后在室温下搅拌2小时。将所得的反应混合物过滤以得到白色固体形式的标题化合物(250mg,98％)。
步骤3.1-(4-(5-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮：将1-(4-(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮盐酸盐(250mg,0.72mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(145mg,0.87mmol)、EDC(276mg,1.44mmol)和HOBt(195mg,1.44mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(186mg,1.44mmol)。反应在50℃下进行一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(40-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(158mg,47％)。
步骤4.1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙醇：将1-(4-(5-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮(148mg,0.32mmol)在干燥THF 7mL中溶解，然后用冰浴冷却。向其中缓慢滴加LAH(在THF中1M,0.96mL,0.96mmol)，随后升高温度至50℃，并搅拌6小时。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(110mg,76％)。
步骤5.化合物593：将1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙醇(96mg,0.21mmol)在CH2Cl22mL中溶解。向其中加入DMP(118mg,0.28mmol)。反应在室温下进行3小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(78mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝2.9Hz),8.02(s,4H),7.74(d,1H,J＝8.7Hz),7.29(dd,1H,J＝8.8,3.0Hz),3.91(d,2H,J＝6.0Hz),2.94(d,2H,J＝11.4Hz),2.65(s,3H),2.57(s,2H),2.21(m,4H),2.08(m,2H),1.99(m,1H),1.94(m,1H),1.89(m,3H),1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z 447(M++H).
实施例20.化合物498：
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯
步骤1.4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤3的产物；5.00g,13.50mmol)在EtOAc 10mL中溶解。向其中加入1M HCl 30mL，随后在室温下搅拌15小时，并在加热下回流，搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤以得到白色固体形式的标题化合物(4.01g,97％)。
步骤2.1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(1.00g,3.26mmol)和K2CO3(0.23g,1.63mmol)在EtOH 10mL中悬浮。向其中加入水5mL，以形成溶液。向其中加入2,2-二甲基环氧乙烷(2.90mL,32.61mmol)。在微波照射下，反应在110℃下进行20分钟。向其中加入少量水，随后在减压下移除EtOH，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(1.10g,98％)。
步骤3.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶：
将1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.10g,3.21mmol)在CH2Cl210mL中溶解。向其中加入DAST(0.43mL,3.21mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.77g,70％)。
步骤4.化合物498：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(770mg,2.24mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(483mg,2.68mmol)在二氧杂环己烷3mL中溶解。向其中加入水1mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(44mg,0.07mmol)和Cs2CO3(2.18g,6.71mmol)。在微波照射下，反应在140℃下进行15分钟。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(682mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.04(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.02-6.94(m,2H),3.93(s,3H),3.84(d,2H,J＝6.0Hz),2.99(d,2H,J＝11.0Hz),2.47(s,1H),2.42(s,1H),2.22-2.12(m,2H),1.82-1.79(m,3H),1.49-1.37(m,1H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI)m/z400(M++H).
实施例21.化合物548：
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸
将4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(682mg,1.71mmol)在THF 6mL中溶解。向其中加入MeOH 2mL和H2O 2mL。向其中加入LiOH(358mg,8.53mmol)，随后在室温下搅拌，并在加热下回流，搅拌15小时。用1N HCl酸化，然后将所得的沉淀过滤。将所得的固体在MeOH中溶解，随后过滤以移除不溶性物质，并在减压下浓缩，以得到浅灰色固体形式的标题化合物(625mg,95.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,2H,J＝8.3Hz),7.72(d,2H,J＝8.3Hz),7.65(d,2H,J＝8.7Hz),7.02(d,2H,J＝8.7Hz),3.85(d,2H,J＝5.8Hz),2.90(d,2H,J＝11.2Hz),2.42(s,1H),2.36(s,1H),2.06(t,2H,J＝11.4Hz),1.72-1.69(m,3H),1.30(m,2H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)；MS(ESI)m/z 486(M++H).
实施例22.化合物515：
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
将4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(化合物548,15mg,0.04mmol)和NH4Cl(4mg,0.08mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入EDC(15mg,0.08mmol)和HOBt(11mg,0.08mmol)。最后，向其中加入DIPEA(34μL,0.20mmol)，随后在室温下搅拌15小时。将溶剂在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(7mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.87(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.56-7.50(m,2H),6.99-6.93(m,2H),3.82(d,2H,J＝6.0Hz),2.97(d,2H,J＝11.8Hz),2.46(s,1H),2.40(s,1H),2.20-2.04(m,6H),1.84-1.72(m,3H),1.49-1.35(m,2H),1.38(s,3H),1.32(s,3H)；MS(ESI)m/z 385(M++H).
实施例23.化合物612：(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
将4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(化合物548,50mg,0.13mmol)在CH2Cl21mL中悬浮，然后加入EDC(50mg,0.26mmol)、HOBt(35mg,0.26mmol)和DIPEA(113μl,0.65mmol)，从而使其完全溶解。最后，向其中加入(R)-羟基哌啶盐酸盐(36mg,0.26mmol)，随后在室温下搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，在少量MeOH中溶解，然后加入水。将所得的沉淀过滤以得到固体。将所得的固体通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(45mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.56(m,2H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.02-6.95(m,2H),3.94(brs,1H),3.85(d,2H,J＝6.0Hz),3.47(br,4H),3.00(d,2H,J＝11.3Hz),2.48(s,1H),2.43(s,1H),2.18(t,2H,J＝11.2Hz),1.97(br,2H),1.83-1.80(m,3H),1.67(br,2H),1.52-1.38(m,2H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z 469(M++H).
根据上述化合物515的合成方法，使用4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表3的反应物合成表4的化合物。
表3.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 516 | 二甲基胺盐酸盐 | 73 |
| 517 | 吗啉 | 53 |
| 526 | 环丙基胺 | 69 |
| 527 | 环丁基胺 | 67 |
| 528 | 环戊基胺 | 73 |
| 529 | 环己基胺 | 68 |
| 530 | 吡咯烷 | 80 |
| 531 | 哌啶 | 66 |
| 533 | 4-氨基丁-1-醇 | 64 |
| 534 | 甲基胺 | 67 |
| 549 | 2-氨基乙醇 | 77 |
| 550 | 3-氨基丙-1-醇 | 74 |
| 551 | 2-(甲基氨基)乙醇 | 71 |
| 553 | (R)-3-吡咯烷醇 | 72 |
| 554 | (S)-3-吡咯烷醇 | 76 |
| 555 | (R)-脯氨醇 | 77 |
| 556 | (S)-脯氨醇 | 66 |
| 557 | (R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷 | 80 |
| 558 | (S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷 | 69 |
| 559 | 2-(丁基氨基)乙醇 | 66 |
| 560 | 糠基胺 | 78 |
| 561 | 丙基胺 | 70 |
| 562 | 苄基胺 | 74 |
| 563 | N-乙基苄基胺 | 80 |
| 564 | (S)-2-三氟甲基吡咯烷 | 71 |
| 565 | L-脯氨酰胺 | 67 |
| 566 | 3-氟吡咯烷盐酸盐 | 76 |
| 567 | 4-哌啶甲醇 | 69 |
| 568 | 4-羟基哌啶 | 73 |
| 569 | 3-羟基哌啶盐酸盐 | 55 |
| 570 | (R)-3-氟吡咯烷盐酸盐 | 76 |
| 571 | (S)-3-氟吡咯烷盐酸盐 | 72 |
| 594 | 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 | 52 |
| 598 | N-甲基乙胺 | 76 |
| 599 | N-甲基丙-2-胺 | 74 |
| 600 | 氮杂环丁烷-3-醇 | 73 |
| 601 | 3,3-二氟氮杂环丁烷 | 67 |
| 602 | 叔丁基胺 | 79 |
| 603 | 异丙基胺 | 98 |
| 604 | 二乙基胺 | 89 |
| 605 | 2-氨基-2-甲基-1-丙醇 | 81 |
| 606 | (S)-2-氨基-1-丙醇 | 83 |
| 607 | (R)-2-氨基-1-丁醇 | 75 |
| 608 | D-缬氨醇 | 84 |
| 609 | L-缬氨醇 | 78 |
| 610 | 丝氨醇 | 62 |
| 611 | 3-氨基-1,2-丙二醇 | 65 |
| 613 | (S)-3-羟基哌啶盐酸盐 | 79 |
| 619 | (R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯 | 48 |
| 622 | (S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯 | 42 |
| 623 | 环丙基(哌嗪-1-基)甲酮 | 83 |
| 624 | 1-(甲基磺酰基)哌嗪 | 87 |
| 625 | (S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯 | 23 |
| 626 | 哌嗪-1-羧酸叔丁酯 | 62 |
| 627 | 1-苄基哌嗪 | 51 |
| 628 | 1-(哌嗪-1-基)乙酮 | 17 |
| 629 | 3,3-二氟吡咯烷 | 40 |
| 645 | 甘氨酸甲酯盐酸盐 | 82 |
| 646 | 3-氧杂环丁烷胺 | 77 |
| 647 | β-丙氨酸甲酯 | 78 |
| 648 | D-丝氨酸甲酯盐酸盐 | 71 |
| 649 | L-丝氨酸甲酯盐酸盐 | 57 |
| 650 | 4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯 | 83 |
| 651 | 戊基胺 | 81 |
| 677 | 哌啶-2-羧酸乙酯 | 72 |
| 678 | 哌啶-4-羧酸乙酯 | 83 |
| 679 | 哌啶-3-羧酸乙酯 | 85 |
| 680 | 1-乙基哌嗪 | 48 |
| 681 | 1-异丙基哌嗪 | 42 |
| 685 | 1-甲基哌嗪 | 47 |
| 686 | 2,6-二甲基哌嗪 | 17 |
| 687 | 2,6-二甲基吗啉 | 58 |
| 790 | 哌嗪-2-酮 | 82 |
| 791 | 哌啶-4-腈 | 77 |
| 830 | 4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二醇 | 25 |
| 831 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 65 |
| 832 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 71 |
| 874 | (S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 64 |
| 879 | (R)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 79 |
表4.
实施例24.化合物620：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸
将(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(化合物619,53mg,0.11mmol)在THF 1.5mL、H2O 0.5mL和MeOH 0.5mL中溶解。向其中缓慢加入LiOH·H2O(25mg,0.53mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化至pH5，随后加入过量的水。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(41mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,2H,J＝10.2Hz),7.37-7.23(m,4H),6.65(d,2H,J＝7.6Hz),3.82(d,2H,J＝5.8Hz),3.72-3.50(m,6H),3.32-3.16(m,2H),2.70(brs,2H),2.32(m,1H),2.18-2.14(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.96(brs,1H),1.79(d,3H,J＝10.5Hz),1.38-1.33(m,8H)；MS(ESI)m/z 483(M++H).
实施例25.化合物621：2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-基甲酰胺基)乙酸
将4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(化合物548,0.12g,0.31mmol)和2-(甲基氨基)乙酸甲酯(29mg,0.28mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入EDC(0.12g,0.62mmol)和HOBt(84mg,0.62mmol)。最后，向其中加入DIPEA(0.27mL,1.56mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入EtOAc，并用水洗涤三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.12g,82％)。将所得的产物(90mg,0.19mmol)在THF 1.5mL、H2O 0.5mL和MeOH 0.5mL中溶解。向其中缓慢加入LiOH·H2O(40mg,0.96mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化至pH 5。向其中加入过量的水。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(16mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.42(m,6H),6.92-6.89(m,2H),4.03-3.85(m,2H),3.80-3.79(m,2H),2.83(brs,5H),2.51-2.44(m,2H),2.20-2.18(m,2H),1.80-1.78(m,3H),1.45-1.42(m,2H),1.38(s,3H),1.33(s,3H)；MS(ESI)m/z 457(M++H).
实施例26.化合物630：(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮
将4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物626,20mg,0.04mmol)在MeOH中溶解。向其中缓慢加入三氟乙酸(8μL,0.11mmol)，随后在室温下搅拌1小时。反应完成后，将所得的反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用MgSO4干燥以得到白色固体形式的标题化合物(5mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,2H,J＝6.0Hz),7.53(d,2H,J＝6.5Hz),7.46(d,2H,J＝6.2Hz),6.98(d,2H,J＝6.5Hz),3.85(d,2H,J＝4.2Hz),3.79(brs,4H),3.01(d,2H,J＝8.5Hz),2.93(brs,4H),2.50-2.44(m,2H),2.19(t,2H,J＝8.3Hz),1.83-1.80(m,3H).1.49-1.40(m,2H),1.35(s,3H),1.26(s,3H)；MS(ESI)m/z 454(M++H).
实施例27.化合物682：(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
将(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸(化合物620,40mg,0.084mmol)和NH4Cl(6mg,0.12mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入EDC(31mg,0.17mmol)和HOBt(22mg,0.17mmol)。最后，向其中加入DIPEA(72μL,0.42mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入EtOAc，并用水洗涤三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(15mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,4H),7.53(d,2H,J＝8.0Hz),6.98(d,2H,J＝8.0Hz),5.53(s,1H),4.83(t,1H,J＝6.0Hz),3.85(d,2H,J＝8.0Hz),3.66-3.58(m,2H),2.50-2.47(m,2H),2.20-2.06(m,4H),1.88-1.81(m,5H),1.42-1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z 482(M++H).
根据上述化合物682的合成方法，使用4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表5的反应物合成表6的化合物。
表5.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 683 | 二甲基胺盐酸盐 | 21 |
| 684 | 甲基胺 | 55 |
表6.
实施例28.化合物755：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺
步骤1.1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-羧酸：将1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-羧酸乙酯(化合物677,0.07g,0.14mmol)在THF(1.5mL)中溶解。向其中倒入MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)。向其中加入LiOH(0.3g,0.70mmol)，并在加热下回流，搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl酸化，并用EtOAc和CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.070g,100％)。
步骤2.化合物755：将1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-羧酸(0.07g,0.14mmol)、EDC(0.05g,0.28mmol)、HOBt(0.05g,0.28mmol)和DIPEA(0.12mL,0.70mmol)在DMF(21mL)中完全溶解。最后，向其中加入NH4Cl(0.02g,0.28mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向其中加入水(10mL)，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.03g,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J＝8.3Hz),7.51(d,2H,J＝8.8Hz),7.43(d,2H,J＝8.5Hz),6.96(d,2H,J＝8.8Hz),6.84-6.67(m,1H),5.65(s,1H),4.09(s,1H),3.83(d,2H,J＝5.8Hz),3.69-3.80(m,1H),3.49-3.63(m,1H),3.47-3.32(m,1H),2.98(d,2H,J＝11.3Hz),2.57(s,1H),2.47(s,1H),2.41(s,1H),2.17(t,2H,J＝11.0Hz),2.11-2.05(m,1H),1.92(s,1H),1.85-1.72(m,1H),1.61(s,1H),1.50-1.37(m,2H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI)m/z 496(M++H).
实施例29.化合物756：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1.1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-羧酸：将1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(化合物678,0.09g,0.17mmol)在THF(1.5mL)中溶解。向其中倒入MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)。向其中加入LiOH(0.4g,0.87mmol)，并在加热下回流，搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl酸化，并用EtOAc和CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.087g,100％)。
步骤2.化合物756：将1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-羧酸(0.08g,0.17mmol)、EDC(0.06g,0.35mmol)、HOBt(0.05g,0.35mmol)和DIPEA(0.11mL,0.87mmol)在DMF(21mL)中完全溶解。最后，向其中加入NH4Cl(0.02g,0.35mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向其中加入水(10mL)，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.06g,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.54(m,2H),7.50(d,2H,J＝8.8Hz),7.42(d,2H,J＝8.5Hz),6.96(d,2H,J＝8.8Hz),5.82(d,2H,J＝15.6Hz),4.78-4.55(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.83(d,2H,J＝5.8Hz),3.11-2.83(m,2H),2.98(d,2H,J＝11.3Hz),2.48-2.40(m,1H),2.49-2.37(m,1H),2.47(s,1H),2.41(s,1H),2.16(t,2H,J＝11.0Hz),2.05-1.84(m,2H),1.84-1.65(m,6H),1.50-1.36(m,2H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)；MS(ESI)m/z 496(M++H).
实施例30.化合物757：1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
步骤1.1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-羧酸：将1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-羧酸乙酯(化合物679,0.09g,0.16mmol)在THF(1.5mL)中溶解。向其中倒入MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)。向其中加入LiOH(0.3g,0.83mmol)，并在加热下回流，搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl酸化，并用EtOAc和CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.082g,100％)。
步骤2.化合物757：将1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-羧酸(0.08g,0.17mmol)、EDC(0.06g,0.33mmol)、HOBt(0.05g,0.33mmol)和DIPEA(0.11mL,0.83mmol)在DMF(21mL)中完全溶解。最后，向其中加入NH4Cl(0.02g,0.33mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向其中加入水(10mL)，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.04g,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.40(m,6H),6.97(d,2H,J＝8.5Hz),6.54(s,1H),3.84(d,2H,J＝5.8Hz),3.79(s,1H),3.12(t,1H,J＝13.8Hz),2.99(d,2H,J＝11.0Hz),2.48(s,1H),2.42(s,1H),2.33(d,1H,J＝12.3Hz),2.17(t,2H,J＝11.2Hz),1.89-1.72(m,5H),1.64(s,2H),1.61-1.51(m,2H),1.49-1.37(m,2H),1.39(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI)m/z 496(M++H).
实施例31.化合物932：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯
在室温下，将4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(化合物548；300mg,0.78mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(212mg,1.17mmol)、EDC(298mg,1.56mmol)、HOBt(210mg,1.56mmol)和DIPEA(0.28mL,1.56mmol)在DMF(5mL)中溶解。在80℃下搅拌12小时，然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；EtOAc/己烷＝5％至80％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(240mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.50(m,6H),6.97(m,2H),4.87(m,1H),4.53(m,1H),3.89-3.79(m,5H),3.62(m,1H),3.11(m,2H),2.59-2.13(m,7H),1.86(m,4H),1.58(m,2H),1.41(m,6H)；MS(ESI)m/z 513(M++H).
实施例32.化合物934：(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸：在室温下，将(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,0.78mmol)和LiOH·H2O(65mg,1.56mmol)在THF(10mL)/H2O(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌10小时。将反应混合物在减压下浓缩以移除溶剂。向所得的浓缩物中加入1M-HCl水溶液，并在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤2.化合物934：在室温下，将(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(400mg,0.80mmol)、氯化铵(64mg,1.20mmol)、EDC(231mg,1.20mmol)、HOBt(163mg,1.20mmol)和DIPEA(21mg,1.61mmol)在DMF(10mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌10小时，向反应混合物中加入水(10mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到灰色固体形式的标题化合物(100mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ7.58-7.46(m,6H),7.22(brs,1H),6.91(m,2H),6.07(br,1H),4.76(m,1H),4.37(m,1H),3.81-3.73(m,3H),3.51(m,1H),3.95(m,2H),2.49-2.11(m,6H),1.76(m,3H),1.41-1.31(m,8H)；MS(ESI)m/z 498(M++H).
实施例33.化合物749：(R)-(2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物498的合成步骤3的产物；180mg,0.52mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(124mg,0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg,0.05mmol)和Cs2CO3(341mg,1.05mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(114mg,52％)。
步骤2.2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(114mg,0.27mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(57mg,1.36mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物通过加入1N HCl酸化。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(90mg,81％)。
步骤3.化合物749：将2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(45mg,0.11mmol)、(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(13mg,0.13mmol)、BOP(94mg,0.21mmol)和Et3N(30μL,0.21mmol)在DMF(1mL)中溶解。反应在60℃下进行一天。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(18mg,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.43(m,3H),7.27-7.22(m,2H),7.00-6.96(m,2H),3.96(brs,1H),3.85(d,2H,J＝6.0Hz),3.68-3.39(m,3H),3.04-3.02(m,2H),2.52-2.46(m,2H),2.35-2.21(m,2H),2.20-1.95(m,2H),1.84-1.82(m,4H),1.69(brs,2H),1.42(m,2H),1.42(s,3H),1.37(s,3H)；MS(ESI)m/z 487(M++H).
根据上述化合物749的合成方法，使用2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表7的反应物合成表8的化合物。
表7.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 750 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 28 |
表8.
实施例34.化合物638：3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺
步骤1.3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物498的合成步骤3的产物；450mg,1.31mmol)和4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(305mg,1.44mmol)在二氧杂环己烷6mL中溶解。向其中加入水2mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(43mg,0.07mmol)和Cs2CO3(851mg,2.61mmol)。在微波照射下，反应在120℃下进行20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(350mg,62％)。
步骤2.3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯(350mg,0.84mmol)在THF 2mL中溶解。向其中加入MeOH1mL和H2O 0.5mL。向其中加入LiOH(70mg,1.68mmol)，并在加热下回流，搅拌5小时。用1N HCl酸化，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,88％)。
步骤3.化合物638：将3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、二甲基胺盐酸盐(9mg,0.11mmol)和PyBOP(58mg,0.11mmol)在CH2Cl21mL中溶解。向其中加入DIPEA(19mg,0.15mmol)。反应在室温下进行8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(15mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H,J＝8.8Hz),7.39(m,2H),7.27(s,1H),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),3.84(d,2H,J＝6.0Hz),3.15(m,3H),2.99(m,5H),2.52(s,1H),2.47(s,1H),2.22(m,2H),1.82(m,3H),1.44(m,5H),1.27(m,3H)；MS(ESI)m/z 431(M++H).
实施例35.化合物640：(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、(S)-3-吡咯烷醇(10mg,0.11mmol)和PyBOP(58mg,0.11mmol)在CH2Cl21mL中溶解，随后搅拌10分钟。向其中加入DIPEA(19mg,0.15mmol)，随后在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(18mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(m,3H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),6.96(d,2H,J＝8.6Hz),4.57(m,0.5H),4.44(m,0.5H),3.83(d,2H,J＝6.0Hz),3.78(m,1H),3.75(m,2H),3.53(m,2H),3.13(m,2H),3.01(m,2H),2.50(s,1H),2.44(s,1H),2.20(m,2H),1.98(m,1H),1.40(m,5H),1.25(s,3H)；MS(ESI)m/z 473(M++H).
根据上述化合物638的合成方法(步骤3)，使用3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表9的反应物合成表10的化合物。
表9.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 639 | 二甲基胺盐酸盐 | 44 |
| 641 | (R)-脯氨醇 | 55 |
| 642 | 3-羟基哌啶 | 38 |
| 643 | 2-氨基-2-甲基-1-丙醇 | 53 |
| 644 | L-脯氨酰胺 | 45 |
| 700 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 46 |
| 701 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 30 |
| 702 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 45 |
| 703 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 41 |
| 792 | 哌啶-4-甲酰胺盐酸盐 | 39 |
| 793 | 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 | 29 |
| 872 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 63 |
| 875 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 65 |
| 880 | (R)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 63 |
| 1097 | (2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-腈盐酸盐 | 49 |
| 1098 | (2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-腈盐酸盐 | 49 |
表10.
实施例36.化合物1099：(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯：在室温下，将3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(150mg,0.37mmol)、(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羧酸甲酯(55mg,0.37mmol)、EDC(107mg,0.56mmol)、HOBt(75mg,0.56mmol)和DIPEA(0.13mL,0.74mmol)在DMF(4mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至50％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的标题化合物(0.12g,61％)。
步骤2.(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸：在室温下，将(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(120mg,0.23mmol)和LiOH·H2O(19mg,0.45mmol)在THF(10mL)/H2O(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤3.化合物1099：在室温下，将(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.39mmol)、氯化铵(31mg,0.58mmol)、EDC(111mg,0.58mmol)、HOBt(78mg,0.58mmol)和DIPEA(0.14mL,0.77mmol)在DMF(6mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至90％)纯化，并浓缩以得到淡红色固体形式的标题化合物(30mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.28(m,5H),7.00-6.96(m,2H),6.68(s,0.78H),6.35(s,0.16H),5.70(m,1H),5.33-5.20(m,1H),5.00(m,1H),3.92-3.83(m,3H),3.74-3.62(m,1H),3.18-2.89(m,3H),2.58-2.18(m,5H),1.85(m,3H),1.43-1.27(m,8H)；MS(ESI)m/z 518.2(M++H).
实施例37.化合物1100：(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯：在室温下，将3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(100mg,0.25mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(45mg,0.25mmol)、EDC(71mg,0.37mmol)、HOBt(50mg,0.37mmol)和DIPEA(0.09mL,0.50mmol)在DMF(4mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；乙酸乙酯/己烷＝10％至80％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的标题化合物(70mg,53％)。
步骤2.(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸：在室温下，将(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(70mg,0.13mmol)和LiOH·H2O(11mg,0.26mmol)在THF(6mL)/H2O(3mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤3.化合物1100：在室温下，将(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.19mmol)、氯化铵(16mg,0.29mmol)、EDC(56mg,0.29mmol)、HOBt(39mg,0.29mmol)和DIPEA(0.07mL,0.39mmol)在DMF(5mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到淡红色固体形式的标题化合物(15mg,15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ7.57-7.44(m,3H),7.38-7.31(m,1H),7.28-7.27(m,1H),6.93(m,2H),4.79(t,1H,J＝8.2Hz),4.41(m,1H),3.86(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.41-3.37(m,2H),2.34-2.25(m,3H),2.01-1.90(m,4H),1.47-1.38(m,6H),1.37-1.21(m,4H)；MS(ESI)m/z516.2(M++H).
实施例38.化合物758：(R)-(6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)烟酸甲酯：
将6-溴烟酸甲酯(0.07g,46％)在1,4-二氧杂环己烷2mL和H2O 1mL中溶解。向其中加入4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基硼酸(化合物617的合成步骤1的产物；0.1g,0.32mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.01g,0.02mmol)和Cs2CO3(0.21g,0.65mmol)。将混合物在微波中，于110℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISCO硅胶筒,0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.06g,46％)。
步骤2.6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)烟酸：
将6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)烟酸甲酯(0.06g,0.15mmol)在THF 10mL、H2O 3mL和MeOH 3mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.03g,0.75mmol)，随后缓慢地升温。将混合物在搅拌下回流3小时。反应完成后，向其中加入HCl以酸化至pH 5。将所得的沉淀过滤以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.03g,55％)。
步骤3.化合物758：将6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)烟酸(0.03g,0.08mmol)和(R)-哌啶-3-醇(0.02g,0.15mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.05g,0.38mmol)、EDCI(0.03g,0.15mmol)和HOBt(0.02g,0.15mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到灰色固体形式的标题化合物(0.02g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.96(d,2H,J＝8.4Hz),7.82(d,1H,J＝6.8Hz),7.71(d,1H,J＝8.4Hz),7.00(d,2H,J＝8.8Hz),3.99-3.57(m,7H),3.00(d,2H,J＝10.4Hz),2.48-2.43(m,2H),2.19(t,2H,J＝11.2Hz),2.05-1.67(m,7H),1.55-1.35(m,8H).
实施例39.化合物759：(R)-(5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯：
将5-溴吡啶甲酸甲酯(0.10g,0.46mmol)在1,4-二氧杂环己烷2mL和H2O 1mL中溶解。向其中加入4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基硼酸(化合物617的合成步骤1,0.13g,0.42mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.01g,0.02mmol)和Cs2CO3(0.27g,0.84mmol)。将混合物在微波中，于110℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISCO硅胶筒,0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.03g,18％)。
步骤2.5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸：将5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯(0.03g,0.08mmol)在THF 10mL、H2O 3mL、MeOH 3mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.02g,0.38mmol)，随后缓慢升高温度，然后在搅拌下回流3小时。反应完成后，通过加入HCl将反应混合物酸化至pH 5。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.03g,97％)。
步骤3.化合物759：将5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸(0.03g,0.07mmol)和(R)-哌啶-3-醇(0.01g,0.08mmol)在DMF中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.05g,0.36mmol)、EDCI(0.03g,0.15mmol)和HOBt(0.02g,0.15mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.01g,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.00(d,1H,J＝6.1Hz),7.84(d,1H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J＝7.7Hz),7.02(d,2H,J＝7.6Hz),5.84(s,1H),4.61(d,1H,J＝12.8Hz),4.10-4.03(m,2H),3.86(d,2H,J＝5.4Hz),3.27(d,1H,J＝14.0Hz),3.01-2.91(m,3H),2.48-2.43(m,2H),2.21-1.98(m,4H),1.82-1.48(m,5H),1.46-1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z 470(M++H).
实施例40.化合物1038：(S)-1-(5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-(4-羟基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯：将5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(500mg,2.30mmol)、4-羟基苯基硼酸(381mg,2.77mmol)、5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯、Pd(dppf)Cl2(188mg,0.23mmol)和Cs2CO3(1.50g,4.61mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，以得到灰色固体形式的标题化合物(210mg,40％)。
步骤2.5-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：将5-(4-羟基甲基)吡嗪-2-羧酸甲酯(150mg,0.65mmol)在DMF(10mL)中溶解。在室温下，向其中加入K2CO3(318mg,0.98mmol)。5分钟后，向其中加入4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(229mg,0.78mmol)，随后在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。(170mg,61％)。
步骤3.5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐：
将5-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(170mg,0.39mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在室温下，向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(1.99mL,7.95mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(142mg,98％)。
步骤4.5-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：将5-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐(142mg,0.39mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(352μL,0.28mmol)和K2CO3(27mg,0.19mmol)在乙醇(10mL)中溶解，在微波照射下，将混合物在110℃加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(117mg,100％)。
步骤5.5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：将5-(4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(117mg,0.29mmol)在CH2Cl2(15mL)中溶解。在室温下，向其中加入DAST(39μL,0.29mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的物质(100mg,85％)在未进一步纯化处理下使用。
步骤6.5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸：将5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(100mg,0.24mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(52mg,1.24mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的固体过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(75mg,78％)。
步骤7.化合物1038：将5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸(35mg,0.09mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(21mg,0.18mmol)、EDC(35mg,0.18mmol)、HOBt(24mg,0.18mmol)和DIPEA(32μL,0.18mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，随后在室温下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(19mg,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.15(m,1H),8.93-8.87(m,1H),8.05-7.99(m,2H),7.05-6.99(m,2H),5.48(brs,1H),5.04-4.85(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.95-3.84(m,3H),3.04(brs,2H),2.50-2.41(m,3H),2.39-2.20(m,3H),2.18-1.97(m,3H),1.83(brs,3H),1.61-1.22(m,8H)；MS(ESI)m/z 484(M++H).
实施例41.化合物725：(S)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；4.50g,15.34mmol)在DMF中溶解。向其中缓慢加入K2CO3(4.24g,30.67mmol)和2-氟-4-溴苯酚(1.85mL,16.87mmol)，随后升高温度，并在60℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次，用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(5.10g,86％)。
步骤2.4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐：将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.60g,14.42mmol)在MeOH中溶解。并且向其中加入在MeOH中的1.25M HCl(57.69mL,72.12mmol)。将溶剂完全蒸出，然后将残渣用乙醚洗涤以得到白色固体形式的标题化合物(4.1g,99％)。
步骤3.1-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(2.30g,7.98mmol)在EtOH 50mL和H2O 50mL中溶解。并向其中缓慢加入1,2-环氧-2-甲基丙烷(5.76g,79.82mmol)和K2CO3(5.52g,39.91mmol)。将混合物在微波中，于120℃下搅拌20分钟。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。向其中加入过量的H2O，然后向其中加入少量的MeOH。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(2.4g,86％)。
步骤4.4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶：
将1-(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(4.88g,13.55mmol)在CH2Cl2中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入DAST(1.97mL,14.90mmol)，随后在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7，然后用饱和盐水溶液洗涤三次。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,0～40％EtOAc/己烷)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(3.3g,67％)。
步骤5.3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(0.62g,1.71mmol)在1,4-二氧杂环己烷12mL和H2O 3mL中溶解。然后，向其中加入4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.31g,1.71mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.056g,0.086mmol)和Cs2CO3(1.12g,3.42mmol)，随后缓慢升高温度，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。向其中加入MeOH。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.23g,32％)。
步骤6.3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.32g,0.77mmol)在THF 10mL、H2O 3mL和MeOH 3mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.26g,6.13mmol)，随后在室温下搅拌12小时。反应完成后，通过加入HCl将反应混合物酸化至pH 5。将反应混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.12g,39％)。
步骤7.化合物725：将3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.10mmol)和(S)-哌啶-3-醇(0.02g,0.20mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.06g,0.50mmol)、EDCI(0.04g,0.20mmol)和HOBt(0.03g,0.20mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入过量的水。将所得的沉淀过滤，然后在CH2Cl2中溶解。将溶液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.032g,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(m,4H),7.32-7.24(m,2H),7.00(t,1H,J＝8.5Hz),3.89(d,2H,J＝6.0Hz),3.44-2.98(m,6H),2.47(s,1H),2.41(s,1H),2.17-1.65(m,9H),1.38-1.23(m,8H)；MS(ESI)m/z 487(M++H).
根据上述化合物725的合成方法，使用3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表11的反应物合成表12的化合物。
表11.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 726 | (R)-哌啶-3-醇 | 85 |
| 727 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 3 |
| 728 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 27 |
| 729 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 28 |
| 799 | 哌啶-4-甲酰胺 | 47 |
| 806 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 47 |
| 807 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 16 |
表12.
实施例42.化合物730：(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物725的合成步骤4的产物；0.6g,1.66mmol)在1,4-二氧杂环己烷12mL和H2O 3mL中溶解。向其中加入4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸、Pd(dbpf)Cl2(0.05g,0.08mmol)和Cs2CO3(1.07g,3.13mmol)，随后缓慢升高温度，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。向其中加入MeOH。将所得的沉淀过滤以得到灰色固体形式的标题化合物(0.5g,69％)。
步骤2.3,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.5g,1.15mmol)在THF 10mL、H2O 3mL和MeOH 3mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.24g,5.74mmol)，随后在室温下搅拌12小时。反应完成后，通过加入HCl将反应混合物酸化至pH 5。将反应混合物用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.37g,77％)。
步骤3.化合物730：将3,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.10mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g,0.19mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.08mL,0.47mmol)、EDCI(0.04g,0.19mmol)和HOBt(0.03g,0.19mmol)，随后在60℃下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入过量的水。将所得的沉淀过滤以得到灰色固体形式的标题化合物(0.04g,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.21(m,5H),7.00(t,1H,J＝8.4Hz),6.89(brs,1H),5.41(brs,1H),4.81–4.80(m,1H),3.91(brs,2H),3.53–3.41(m,2H),3.13–2.43(m,4H),2.21–1.86(m,3H),1.71–1.23(m,10H)；MS(ESI)m/z 518(M++H).
根据上述化合物730的合成方法，使用3,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表13的反应物合成表14的化合物。
表13.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 731 | (S)-哌啶-3-醇 | 48 |
| 732 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 22 |
| 733 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 28 |
| 734 | (R)-哌啶-3-醇 | 65 |
| 800 | 哌啶-4-甲酰胺 | 53 |
| 816 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 51 |
| 817 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 42 |
表14.
实施例43.化合物735：(S)-(2,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.2,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物725的合成步骤4的产物；0.60g,1.66mmol)在1,4-二氧杂环己烷12mL和H2O 3mL中溶解。向其中加入2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.33g,1.66mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.05g,0.08mmol)和Cs2CO3(1.07g,3.31mmol)。将混合物在微波中，于120℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。向其中加入MeOH。将所得的沉淀过滤以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.35g,49％)。
步骤2.2,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.35g,0.80mmol)在THF 10mL、H2O 3mL和MeOH 3mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.17g,4.02mmol)，随后缓慢升高温度，然后在搅拌下回流3小时。反应完成后，通过加入HCl将反应混合物酸化至pH 5。将反应混合物用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.33g,97％)。
步骤3.化合物735：将2,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.10mmol)和(S)-哌啶-3-醇(0.02g,0.19mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.08mL,0.48mmol)、EDCI(0.04g,0.19mmol)和HOBt(0.03g,0.19mmol)，随后在60℃下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入过量的水。将所得的沉淀过滤，并在CH2Cl2中溶解。将溶液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.02g,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,1H,J＝5.8Hz),7.29–7.21(m,4H),6.99(t,1H,J＝6.4Hz),3.88(d,2H,J＝4.6Hz),3.78–3.27(m,4H),2.97(d,2H,J＝8.2Hz),2.45(s,1H),2.40(s,1H),2.16(t,2H,J＝8.5Hz),1.91–1.65(m,7H),1.45–1.23(m,8H)；MS(ESI)m/z 505(M++H).
根据上述化合物735的合成方法，使用2,3’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表15的反应物合成表16的化合物。
表15.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 736 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 43 |
| 737 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 21 |
| 751 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 10 |
| 752 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 6 |
| 753 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 71 |
| 754 | (R)-哌啶-3-醇 | 31 |
| 818 | 哌啶-4-甲酰胺 | 41 |
| 819 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 43 |
| 820 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 40 |
表16.
实施例44.化合物782：(S)-1-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯：将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物725的合成步骤4的产物；1.0g,2.76mmol)在1,4-二氧杂环己烷8mL和H2O 2mL中溶解。向其中加入6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸(0.50g,2.76mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.22g,0.28mmol)和Cs2CO3(1.80g,5.52mmol)。将混合物在微波中，于110℃下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。向其中加入MeOH。将所得的沉淀过滤以得到深灰色固体形式的标题化合物(0.1g,9％)。
步骤2.5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸：将5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯(0.12g,0.29mmol)在THF 10mL、H2O 3mL和MeOH 3mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.06g,1.43mmol)，随后缓慢升高温度，然后在搅拌下回流3小时。反应完成后，通过加入HCl将反应混合物酸化至pH 5，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到深灰色固体形式的标题化合物(0.08g,69％)。
步骤3.化合物782：将5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸(0.03g,0.07mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g,0.15mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.05g,0.37mmol)、EDCI(0.03g,0.15mmol)和HOBt(0.02g,0.15mmol)，随后在60℃下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入过量的水。将所得的沉淀过滤，并在CH2Cl2中再次溶解。将浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.01g,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(brs,1H),8.14–7.93(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.07–7.05(m,1H),5.50(brs,1H),5.16–4.82(m,1H),3.93–3.89(m,5H),3.02(d,2H,J＝12.5Hz),2.50–1.78(m,11H),1.47–1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z 501(M++H).
根据上述化合物782的合成方法，使用5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸和表17的反应物合成表18的化合物。
表17.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 783 | (R)-哌啶-3-醇 | 44 |
表18.
实施例45.化合物706：(S)-1-(2’-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.2’-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物704的合成步骤4的产物；500mg,1.38mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(298mg,1.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg,0.07mmol)和Cs2CO3(341mg,1.05mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,36％)。
步骤2.2’-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2’-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(210mg,0.50mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(106mg,2.52mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,98％)。
步骤3.化合物706：将2’-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(50mg,0.12mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(17mg,0.15mmol)、Bop(110mg,0.248mmol)和Et3N(34μL,0.25mmol)在DMF中溶解。反应在60℃下进行一天。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝10/1)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(23mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.53(m,4H),7.37–7.27(m,1H),7.04(brs,1H),6.79–6.70(m,2H),5.53(brs,1H),4.85–4.82(m,1H),3.83(d,2H,J＝5.8Hz),3.67–3.56(m,2H),3.01(brs,1H),2.50–2.39(m,2H),2.20–2.12(m,2H),2.10–2.06(m,2H),1.89–1.80(m,4H),1.42–1.37(m,8H),1.29–1.21(m,2H)；MS(ESI)m/z 500(M++H).
根据上述化合物706的合成方法，使用2’-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表19的反应物合成表20的化合物。
表19.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 707 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 21 |
| 708 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 22 |
| 709 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 34 |
| 738 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 29 |
| 739 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 35 |
| 740 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 29 |
| 801 | 哌啶-4-甲酰胺 | 62 |
| 873 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 77 |
| 876 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 64 |
| 881 | (R)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 80 |
表20.
实施例46.化合物704：(2,2’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；6.0g,20.45mmol)在DMF(60mL)中溶解。向其中缓慢加入4-溴-3-氟苯酚(3.91g,20.45mmol)和K2CO3(8.48g,61.35mmol)，随后在80℃下搅拌5小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/10)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(6.27g,79％)。
步骤2.4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐：
将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.27g,16.15mmol)在CH2Cl2(70mL)中溶解。向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(80.74mL,322.97mmol)，随后搅拌1小时。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(5.03g,96％)。
步骤3.1-(4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(5.32g,16.39mmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中溶解。向其中缓慢加入2,2-二甲基环氧乙烷(14.59mL,163.88mmol)和K2CO3(1.13g,8.19mmol)。在微波照射下，将混合物于110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(5.2g,88％)。
步骤4.4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶：
将1-(4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(5.2g,14.43mmol)在CH2Cl2(15mL)中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入DAST(1.91mL,14.43mmol)。在室温下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(2.50g,48％)。
步骤5.2,2’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(200mg,0.55mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(131mg,0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)和Cs2CO3(360mg,1.10mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(81mg,34％)。
步骤6.2,2’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2,2’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(81mg,0.19mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(39mg,0.93mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(60mg,77％)。
步骤7.化合物704：在60℃下，将2,2’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(9mg,0.09mmol)、Bop(63mg,0.14mmol)和Et3N(20μL,0.14mmol)在DMF中溶解。反应进行一天。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝10/1)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(17mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.27(m,4H),6.77–6.70(m,2H),4.43–3.83(m,1H),4.12–3.83(m,3H),3.78–3.47(m,4H),3.05–2.81(m,2H),2.67–2.49(m,2H),2.22–2.21(m,1H),2.20(s,1H),2.06–1.85(m,5H),1.57(s,3H),1.51(s,3H),1.36–1.31(m,3H)；MS(ESI)m/z 505(M++H).
根据上述化合物704的合成方法，使用2,2’-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表21的反应物合成表22的化合物。
表21.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 705 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 35 |
| 741 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 25 |
| 742 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 30 |
| 743 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 36 |
| 744 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 33 |
| 745 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 31 |
| 803 | 哌啶-4-甲酰胺 | 61 |
| 825 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 48 |
| 860 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 41 |
表22.
实施例47.化合物710：(S)-1-(2’,3-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.2’,3-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯：将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物704的合成步骤4的产物；500mg,1.38mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(351mg,1.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg,0.07mmol)和Cs2CO3(899mg,2.76mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(287mg,46％)。
步骤2.2’,3-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2’,3-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯(287mg,0.64mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(134mg,3.19mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(220mg,82％)。
步骤3.化合物710：将2’,3-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(50mg,0.12mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(16mg,0.14mmol)、Bop(105mg,0.24mmol)和Et3N(33μL,0.24mmol)在DMF中溶解。反应在60℃下进行一天。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝10/1)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(19mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.45(m,1H),7.39–7.32(m,3H),6.95(brs,1H),6.80–6.70(m,2H),5.56(brs,1H),4.84–4.81(m,1H),3.83(d,2H,J＝6.0Hz),3.58–3.51(m,1H),3.47–3.52(m,1H),3.00(brs,2H),2.51–2.43(m,3H),2.20(brs,2H),2.18–2.04(m,2H),1.94–1.91(m,1H),1.89–1.82(m,3H),1.80–1.42(m,8H)；MS(ESI)m/z 518(M++H).
根据上述化合物710的合成方法，使用2’,3-二氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表23的反应物合成表24的化合物。
表23.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 711 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 31 |
| 712 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 46 |
| 713 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 30 |
| 746 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 38 |
| 747 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 30 |
| 748 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 35 |
| 802 | 哌啶-4-甲酰胺 | 59 |
| 823 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 52 |
| 861 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 49 |
表24.
实施例48.化合物1082：(S)-1-(5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-(4-(苯氧基)-2-氟苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：将DME(8mL)/H2O(2mL)加入至4-(苯氧基)-2-氟苯基硼酸(1.00g,4.06mmol)、5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(0.77g,4.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g,0.20mmol)和Cs2CO3(2.64g,8.12mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热25分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向滤液中加入饱和NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；乙酸乙酯/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.75g,54％)。
步骤2.5-(2-氟-4-羟基苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：在室温下，将5-(4-(苯氧基)-2-氟苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.750g,2.21mmol)在MeOH(10mL)/THF(10mL)中溶解。向其中缓慢加入10％wt Pd/C(150mg)，然后在氢气球下，于相同温度下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液在减压下浓缩。向所得的浓缩物中加入甲醇(5mL)和己烷(20mL)，随后搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到绿色固体形式的标题化合物(0.19g,34％)。
步骤3.5-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：在70℃下，将5-(2-氟-4-羟基苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.19g,0.76mmol)、4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g,0.76mmol)和K2CO3(0.15g,1.14mmol)在DMF(10mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(0.28g,82％，白色固体)。
步骤4.5-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐：将5-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.28g,0.62mmol)在DCM(10mL)中溶解。在室温下，向其中加入HCl(在二氧杂环己烷中的4.00M溶液,0.62mL,2.51mmol)，随后在相同温度下搅拌18小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.14g,59％)。
步骤5.5-(2-氟-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：将EtOH(10mL)加入至5-(2-氟-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.14g,0.29mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.26mL,2.96mmol)和K2CO3(0.20g,1.48mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(0.12g,96％，红色固体)。
步骤6.5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯：在室温下，将5-(2-氟-4-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.12g,0.28mmol)和DAST(0.05mL,0.34mmol)在DCM(10mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(0.09g,73％，黄色固体)。
步骤7.5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸：在室温下，将5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸甲酯(0.09g,0.21mmol)和LiOH·H2O(0.04g,1.04mmol)在THF/MeOH(8mL)/H2O(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.06g,76％)。
步骤8.化合物1082：在室温下，将5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸(0.06g,0.14mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.01g,0.17mmol)、HOBt(0.04g,0.29mmol)、EDC(0.05g,0.29mmol)和iPr2NEt(0.05mL,0.29mmol)在DCM(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18–9.19(m,1H),8.95–9.02(m,1H),8.06(td,1H,J＝8.9,2.5Hz),6.85(td,1H,J＝8.4,2.2Hz),6.68–6.74(m,1H),6.19(s,1H),5.44(s,1H),5.04–4.83(m,1H),4.83–4.86(m,1H),4.06–4.11(m,1H),3.88–3.96(m,1H),3.83–3.86(m,2H),2.97–3.00(m,2H),2.41–2.47(m,3H),2.13–2.21(m,3H),1.97–2.06(m,2H),1.77–1.80(m,3H),1.41–1.47(m,2H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)；MS(ESI)m/z 502.3(M++H).
实施例49.化合物935：(S)-1-(5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯：将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶(化合物704的合成步骤4的产物；1.00g,2.76mmol)、6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸(600mg,3.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(113mg,0.14mmol)和Cs2CO3(1.80g,5.52mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)中。在微波照射下，将混合物于110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(200g,17％)。
步骤2.5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸：将5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯(200mg,0.48mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(100g,2.39mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(145mg,75％)。
步骤3.化合物935：将DIPEA(26μL,0.15mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸(30mg,0.07mmol)、EDC(28mg,0.15mmol)和HOBt(20mg,0.15mmol)。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(17mg,0.15mmol)，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(19mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75–8.70(m,1H),8.10–7.91(m,2H),7.40–7.34(m,1H),6.95(brs,0.5H),6.84–6.73(m,2H),5.44(brs,0.5H),5.07(d,0.5H,J＝7.1Hz),4.88–4.85(m,0.5H),3.84(d,2H,J＝5.9Hz),3.01(d,2H,J＝10.4Hz),2.49–2.41(m,2H),2.21–1.95(m,5H),1.82–1.61(m,7H),1.49–1.46(m,2H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z 501(M++H).
实施例50.化合物963：(R)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4’-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
步骤1.3’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将DME(4mL)/H2O(1mL)加入至5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物938的合成步骤4的产物；0.25g,0.67mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.14g,0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g,0.03mmol)和Cs2CO3(0.44g,1.35mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.22g,78％)。
步骤2.3’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将3’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.22g,0.53mmol)和LiOH·H2O(0.11g,2.65mmol)在THF/MeOH(8mL)/H2O(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌2小时，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.18g,86％)。
步骤3.化合物963：在室温下，将3’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.09mmol)、(R)-哌啶-3-醇(0.01g,0.11mmol)、HOBt(0.02g,0.19mmol)、EDC(0.03g,0.19mmol)和DIPEA(0.02g,0.19mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到红色固体形式的标题化合物(0.02g,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.74(m,2H),7.53(dd,4H,J＝14.7,8.5Hz),7.04(d,1H,J＝8.8Hz),3.95–4.01(m,3H),3.43–3.94(m,4H),2.99–3.02(m,2H),2.49(s,1H),2.44(s,1H),2.17–2.23(m,2H),1.86–1.95(m,6H),1.63–1.72(m,2H),1.42–1.56(m,2H),1.40(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z 494.3(M++H).
根据上述化合物963的合成方法，使用3’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表25的反应物合成表26的化合物。
表25.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 964 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 83 |
| 965 | L-脯氨酰胺 | 26 |
| 966 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 49 |
表26.
实施例51.化合物967：(R)-2’-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4’-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈
步骤1.3’-氰基-2-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将DME(4mL)/H2O(1mL)加入至5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物938的合成步骤4的产物；0.25g,0.67mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.14g,0.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g,0.03mmol)和Cs2CO3(0.44g,1.35mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.14g,49％)。
步骤2.3’-氰基-2-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将3’-氰基-2-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.14g,0.32mmol)和LiOH·H2O(0.06g,1.63mmol)在THF/MeOH(8mL)/H2O(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌2小时，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.13g,95％)。
步骤3.化合物967：在室温下，将3’-氰基-2-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.093mmol)、(R)-哌啶-3-醇(0.01g,0.11mmol)、HOBt(0.02g,0.18mmol)、EDC(0.03g,0.18mmol)和DIPEA(0.03mL,0.18mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的标题化合物(0.02g,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.70(m,2H),7.42(t,1H,J＝7.8Hz),7.24–7.30(m,2H),7.04(d,1H,J＝8.8Hz),3.95(d,2H,J＝6.4Hz),3.38–3.78(m,4H),2.99–3.02(m,2H),2.49(s,1H),2.43(s,1H),2.17–2.27(m,3H),1.85–1.95(m,5H),1.63–1.71(m,1H),1.42–1.56(m,3H),1.40(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z 512.3(M++H).
根据上述化合物967的合成方法，使用3’-氰基-2-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表27的反应物合成表28的化合物。
表27.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 968 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 52 |
| 969 | L-脯氨酰胺 | 42 |
表28.
实施例52.化合物938：(S)-1-(3’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；800mg,2.73mmol)在ACN(80mL)中溶解。在室温下，向其中加入5-溴-2-羟基苄腈(540mg,2.73mmol)，并搅拌5分钟。向其中加入Cs2CO3(1.33g,4.09mmol)，随后在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝30％至70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(655mg,60％)。
步骤2.5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(hydroxychloride)：将4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(655mg,1.66mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在室温下，向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl溶液。将混合物在相同温度下搅拌1小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(540mg,98％)。
步骤3.5-溴-2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
向5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(540mg,1.63mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(1.45mL,16.3mmol)和K2CO3(112mg,0.81mmol)中加入EtOH(5mL)/H2O(5mL)。在微波照射下，将混合物于110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质(其为白色固体形式的标题化合物(440mg,73％))在未进一步纯化下使用。
步骤4.5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
将5-溴-2-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(440mg,1.20mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(158μL,1.20mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝30％至70％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(254mg,57％)。
步骤5.3’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯：将5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物963的合成步骤4的产物；254mg,0.69mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(160mg,0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg,0.07mmol)和Cs2CO3(448mg,1.38mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(205mg,65％)。
步骤6.3’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯(205mg,0.45mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(94mg,2.25mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(120mg,62％)。
步骤7.化合物938：将DIPEA(25μL,0.14mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入3’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、EDC(27mg,0.14mmol)和HOBt(19mg,0.14mmol)。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(16mg,0.14mmol)，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(21mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.71(m,2H),7.52(t,1H,J＝7.5Hz),7.44–7.39(m,1H),7.37–7.23(m,1H),7.06(d,1H,J＝8.9Hz),6.89(brs,1H),5.50(brs,1H),4.83–4.80(m,1H),3.96(d,2H,J＝6.4Hz),3.56–3.39(m,2H),3.03(brs,2H),2.52–2.41(m,2H),2.22–2.14(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.94–1.87(m,4H),1.67(brs,2H),1.57–1.45(brs,1H),1.42(s,3H),1.36(s,3H)；MS(ESI)m/z 525(M++H).
根据上述化合物938的合成方法，使用3’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表29的反应物合成表30的化合物。
表29.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 939 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 53 |
| 1015 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 33 |
| 1016 | (S)-哌啶-2-醇盐酸盐 | 50 |
| 1017 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 46 |
表30.
实施例53.化合物1036：(S)-1-(5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物938的合成步骤4的产物；673mg,1.82mmol)、6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸(330mg,1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(59mg,0.09mmol)和Cs2CO3(1.19g,3.65mmol)加入至水(2mL)/1,4-二氧杂环己烷(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到灰色固体形式的标题化合物(150mg,19％)。
步骤2.5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸：将5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯(150mg,0.35mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(74mg,1.76mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(41mg,28％)。
步骤3.化合物1036：将5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸(30mg,0.07mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(22mg,0.19mmol)、EDC(37mg,0.19mmol)、HOBt(26mg,0.19mmol)和DIPEA(34μL,0.19mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(21mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77–8.72(m,1H),8.14–8.12(m,0.4H),7.99–7.93(m,1.6H),7.82–7.75(m,2H),7.11–7.08(m,1H),6.39(brs,0.5H),6.39(brs,0.5H),5.43(brs,1H),4.87–4.86(m,0.5H),4.85–4.84(m,0.5H),4.06–3.87(m,4H),3.05(brs,2H),2.46–2.36(m,2H),2.21–2.15(m,2H),2.13–1.97(m,5H),1.64(brs,2H),1.58–1.39(m,6H),1.36–1.25(m,2H)；MS(ESI)m/z508(M++H).
实施例54.化合物1031：(S)-1-(2’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.2’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将DME(4mL)/H2O(1mL)加入至2-溴-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物1028的合成步骤4的产物；0.30g,0.81mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.17g,0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和Cs2CO3(0.52g,1.62mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；EtOAc/己烷＝0％至40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,14％)。
步骤2.2’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将2’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.05g,0.11mmol)和LiOH·H2O(0.02g,0.58mmol)在THF/MeOH(8mL)/H2O(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.01g,20％)。
步骤3.化合物1031：在室温下，将2’-氰基-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.03g,0.08mmol)、L-脯氨酰胺(0.01g,0.10mmol)、HOBt(0.02g,0.17mmol)、EDC(0.03g,0.17mmol)和DIPEA(0.02mL,0.17mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,2H,J＝8.2Hz),7.59(d,2H,J＝8.3Hz),7.42(d,1H,J＝8.7Hz),7.25(d,1H,J＝2.6Hz),7.19(dd,1H,J＝8.7,2.6Hz),7.01(s,1H),5.59(s,1H),4.83(dd,1H,J＝7.4,5.2Hz),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),3.57–3.68(m,2H),2.99–3.02(m,2H),2.43–2.50(m,3H),2.05–2.21(m,4H),1.78–1.92(m,4H),1.43–1.49(m,2H),1.40(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z507.3(M++H).
实施例55.化合物1028：(S)-1-(2’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
在室温下，将哌啶-4-基甲醇(10.0g,86.8mmol)、(Boc)2O(21.9mL,95.5mmol)和TEA(14.4mL,104.1mmol)在DCM(50mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。在25℃下，将浓缩物用乙酸乙酯(10mL)和己烷(150mL)重结晶，以得到白色固体形式的标题化合物(18.0g,96％)。
步骤2.4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
在0℃下，将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.0g,83.6mmol)、MsCl(7.16mL,91.9mmol)和TEA(13.9mL,100.3mmol)在DCM(50mL)中溶解，随后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。在25℃下，将浓缩物用乙酸乙酯(10mL)和己烷(150mL)重结晶，以得到白色固体形式的标题化合物(16.0g,65％)。
步骤3.4-((4-溴-3-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
在80℃下，将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g,6.81mmol)、2-溴-5-羟基苄腈(1.35g,6.87mmol)和K2CO3(1.88g,13.63mmol)在DMF(50mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(1.90g,70％)。
步骤4.2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐：在室温下，将4-((4-溴-3-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.90g,4.80mmol)和在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl溶液(6.00mL,24.03mmol)在CH2Cl2(15mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌2小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(1.52g,95％)。
步骤5.2-溴-5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：将EtOH(8mL)/H2O(2mL)加入至2-溴-5-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(1.72g,5.18mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(4.61mL,51.86mmol)和K2CO3(3.58g,25.93mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(1.70g,89％，白色固体)。
步骤6.2-溴-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
将2-溴-5-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(1.70g,4.62mmol)在CH2Cl2(20mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(0.72mL,5.55mmol)，随后在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(1.10g,64％)。
步骤7.2’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯：将DME(4mL)/H2O(1mL)加入至2-溴-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(0.30g,0.81mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.17g,0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和Cs2CO3(0.52g,1.62mmol)中。在微波照射下，将混合物于110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；EtOAc/己烷＝0％至40％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.16g,43％)。
步骤8.2’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将2’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯(0.16g,0.35mmol)和LiOH·H2O(0.07g,1.75mmol)在THF/MeOH(8mL)/H2O(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(15mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.15g,93％)。
步骤9.化合物1028：在室温下，将2’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.10mmol)、L-脯氨酰胺(0.01g,0.12mmol)、HOBt(0.02g,0.21mmol)、EDC(0.04g,0.21mmol)和DIPEA(0.03mL,0.21mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.56(m,1H),7.41(dd,2H,J＝8.0,1.7Hz),7.30–7.33(m,2H),7.19–7.22(m,1H),6.91(s,1H),5.45(s,1H),4.83(dd,1H,J＝7.6,3.9Hz),3.87(d,2H,J＝6.0Hz),3.44–3.56(m,2H),2.99–3.02(m,2H),2.48–2.52(m,2H),2.43(s,1H),2.06–2.21(m,4H),1.91–1.94(m,2H),1.79–1.81(m,2H),1.635(s,2H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI)m/z 525.3(M++H).
根据上述化合物1028的合成方法，使用2’-氰基-3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表31的反应物合成表32的化合物。
表31.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1029 | (R)-哌啶-3-醇 | 89 |
| 1030 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 60 |
| 1115 | 哌啶-4-醇 | 16 |
表32.
实施例56.化合物691：(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；2.0g,6.82mmol)在ACN 10mL中溶解。向其中加入6-氯吡啶-3-醇(1.06g,8.18mmol)、Cs2CO3(3.33g,10.23mmol)，并在加热下回流一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.6g,72％)。
步骤2.2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐:
将4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g,4.90mmol)在CH2Cl28mL中溶解。向其中加入4M HCl 1.47mL，随后在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，用己烷洗涤，并在减压下蒸发以得到白色固体形式的标题化合物(1.25g,97％)。
步骤3.1-(4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(1.25g,4.75mmol)在EtOH 6mL中溶解。向其中加入2,2-二甲基环氧乙烷(3.42g,47.5mmol)、K2CO3(1.31g,9.5mmol)和水3mL。在微波照射下，将混合物于110℃下搅拌20分钟。反应完成后，在减压下，将EtOH从反应混合物中蒸发，然后向其中加入少量的水。将所得的沉淀过滤，并在减压下干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(980g,69％)。
步骤4.2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将1-(4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(980mg,3.28mmol)在CH2Cl26mL中溶解。然后向其中加入DAST(793mg,4.92mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(460mg,46％)。
步骤5.4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯：将2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(230mg,0.77mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(165mg,0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg,0.08mmol)、Na2CO3(162mg,1.53mmol)在DME 6mL和水2mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(220mg,71％)。
步骤6.4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸：
将4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(220mg,0.55mmol)在THF:MeOH:水＝2/1/0.5mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(46mg,1.10mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥以得到黄色固体形式的标题化合物(210mg,98％)。
步骤7.化合物691：将4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸(40mg,0.10mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(24mg,0.20mmol)和BOP(91mg,0.21mmol)在DMF 1mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入TEA(31mg,0.31mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(19mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H,J＝2.9Hz),7.97(d,2H,J＝8.2Hz),7.68(d,1H,J＝8.7Hz),7.52(d,2H,J＝8.2Hz),3.90(d,2H,J＝6.0Hz),3.14(m,3H),3.02(m,5H),2.46(m,2H),2.04(m,2H),1.73(m,2H),1.46(m,2H),1.36(m,8H)；MS(ESI)m/z 469(M+H).
根据上述化合物691的合成方法，使用4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸和表33的反应物合成表34的化合物。
表33.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 692 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 51 |
| 693 | (S)-哌啶-3-醇 | 42 |
| 763 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 40 |
| 764 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 42 |
| 765 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 32 |
| 766 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 30 |
| 804 | 哌啶-4-甲酰胺 | 66 |
| 821 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 49 |
表34.
实施例57.化合物696：(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯：将2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物691的合成步骤5的产物；366mg,1.06mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(231mg,1.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(87mg,0.11mmol)、Na2CO3(225mg,2.12mmol)在DME 6mL和水2mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(210mg,47％)。
步骤2.3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸：将3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(220mg,0.53mmol)在THF/MeOH/H2O＝2/1/0.5mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(44mg,1.05mmol)，并在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(195mg,91％)。
步骤3.化合物696：将3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸(40mg,0.10mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(23mg,0.20mmol)和BOP(88mg,0.20mmol)在DMF 1mL中溶解，随后在室温下搅拌10分钟。向其中加入TEA(30mg,0.30mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(20mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H,J＝2.8Hz),8.05(t,1H,J＝7.9Hz),7.78(d,1H,J＝8.8Hz),7.38(m,2H),7.27(m,2H),6.92(s,1H),5.51(s,1H),4.79(m,1H),3.91(d,2H,J＝5.9Hz),3.55(m,2H),3.01(m,2H),2.46(m,3H),2.13(m,2H),2.06(m,2H),1.92(m,4H),1.35(m,5H),1.26(s,3H)；MS(ESI)m/z 501(M+H).
根据上述化合物696的合成方法，使用2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸和表35的反应物合成表36的化合物。
表35.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 697 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 47 |
| 698 | (R)-哌啶-3-醇 | 39 |
| 699 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 17 |
| 813 | 哌啶-4-甲酰胺盐酸盐 | 39 |
| 815 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 52 |
表36.
实施例58.化合物770：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将哌啶-4-基甲醇(33.0g,286.53mmol)在DCM(400mL)中溶解。向其中加入TEA(47.9mL,343.84mmol)，向其中加入(Boc)2O(68.79g,315.18mmol)，随后在室温下搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用DCM萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物用HX:EA＝(4:1)重结晶，以得到黄色固体形式的标题化合物(59.0g,96％)。
步骤2.4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(59.0g,274.05mmol)在DCM(400mL)中溶解。向其中加入TEA(45.84mL,328.86mmol)。在0℃下，向其中加入MsCl(23.4mL,301.45mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中加入水，并用DCM萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物用HX:EA＝(4:1)重结晶，以得到白色固体形式的标题化合物(70.0g,87％)。
步骤3.4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00g,10.23mmol)在ACN(50mL)中溶解。向其中加入Cs2CO3(4.99g,15.34mmol)。然后，向其中加入6-氯吡啶-3-醇(1.32g,10.23mmol)，随后在回流温度下搅拌5小时。反应完成后，向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc＝5/1)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.8g,83％)。
步骤4.2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐：将4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.80g,8.57mmol)在DCM(70mL)中溶解，随后搅拌5分钟。然后，向其中缓慢滴加在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl溶液(42.84mL,171.35mmol)，随后在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物过滤以得到白色固体形式的标题化合物(1.50g,77％)。
步骤5.1-(4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(1.50g,5.70mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(5.07mL,57.0mmol)和K2CO3(0.39g,2.85mmol)在EtOH(5mL)/H2O(5mL)中溶解。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc＝4/1)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.3g,76％)。
步骤6.2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：
将1-(4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.30g,4.35mmol)在CH2Cl2(15mL)中溶解。在0℃下，向其中逐份加入DAST(0.57mL,4.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc＝7/1)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.20g,92％)。
步骤7.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯：将2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.60g,1.99mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.51g,2.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.10mmol)和Cs2CO3(1.29g,3.98mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(6mL)/H2O(2mL)中。在微波照射下，反应在110℃下进行15分钟。反应完成后，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc＝7/1)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.66g,76％)。
步骤8.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸：将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(0.66g,0.35mmol)在THF(10mL)/MeOH(10mL)/H2O(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(0.32g,7.64mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物酸化。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.60g,97％)。
步骤9.化合物770：将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸(0.08g,0.19mmol)、L-脯氨酰胺(0.03g,0.24mmol)、BOP(0.17g,0.39mmol)和TEA(0.06mL,0.39mmol)在DMF(1mL)中溶解。反应在60℃下进行一天。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,MC/MeOH＝10/1)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.03g,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(m,1H),7.78–7.75(m,2H),7.68–7.66(m,1H),7.50(t,1H,J＝7.5Hz),7.29–7.26(m,1H),6.93(brs,1H),5.50(brs,1H),4.84–4.81(m,1H),3.90(d,2H,J＝5.8Hz),3.55–3.40(m,2H),3.03(brs,2H),2.51–2.45(m,3H),2.21–2.19(m,2H),2.16–2.01(m,2H),1.93–1.90(m,1H),1.89–1.81(m,3H),1.57–1.48(m,2H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)；MS(ESI)m/z501(M++H).
实施例59.化合物694：(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯：将2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物691的合成步骤5的产物；230mg,0.77mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(195mg,0.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg,0.08mmol)和Na2CO3(162mg,1.35mmol)在DME 6mL和水2mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(210mg,68％)。
步骤2.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸：将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸乙酯(210mg,0.49mmol)在THF/MeOH/H2O＝2/1/0.5mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(41mg,0.97mmol)，并在加热下回流，搅拌3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥以得到黄色固体形式的标题化合物(195mg,99％)。
步骤3.化合物694：将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸(40mg,0.10mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(20mg,0.20mmol)和BOP(88mg,0.20mmol)在DMF 1mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入TEA(30mg,0.30mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(22mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H,J＝2.7Hz),7.75(m,2H),7.65(m,1H),7.49(m,1H),7.26(m,1H),4.78(s,1H),4.40(m,2H),3.90(d,2H,J＝6.0Hz),3.77(m,2H),3.43(m,2H),3.15(m,2H),3.00(m,2H),2.49(s,1H),2.43(s,1H),2.19(m,2H),1.81(m,3H),1.68(m,1H),1.47(m,5H),1.34(s,3H)
根据上述化合物694的合成方法，使用2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸和表37的反应物合成表38的化合物。
表37.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 695 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 49 |
| 767 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 42 |
| 768 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 41 |
| 769 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 38 |
| 771 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 34 |
| 805 | 哌啶-4-甲酰胺 | 72 |
| 822 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 47 |
| 824 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 61 |
表38.
实施例60.化合物1067：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯：
在室温下，将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸(化合物694的合成步骤2的产物；200mg,0.49mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(135mg,0.74mmol)、EDC(190mg,0.99mmol)、HOBt(134mg,0.99mmol)和DIPEA(0.18mL,0.99mmol)在DMF(10mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌14小时。向反应混合物中加入水(20mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到红色固体形式的标题化合物(230mg,88％)。
步骤2.(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸：在室温下，将(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(230mg,0.43mmol)和LiOH·H2O(36mg,0.86mmol)在THF(20mL)/H2O(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤3.化合物1067：在室温下，将(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(290mg,0.56mmol)、氯化铵(45mg,0.84mmol)、EDC(161mg,0.84mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)和DIPEA(0.20mL,1.12mmol)在DMF(10mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(10mg,3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ8.33(m,1H),7.72–7.64(m,3H),7.54(m,1H),7.26(m,1H),7.01(br,1H),5.99(br,1H),4.84(m,1H),4.42(m,1H),3.89(m,2H),3.68(m,1H),3.38(m,1H),2.99(m,2H),2.51–2.01(m,7H),1.80(m,2H),1.63–1.25(m,9H)；MS(ESI)m/z 517(M++H).
实施例61.化合物652的合成：(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐：将4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物596的合成步骤1的产物；710mg,1.91mmol)在CH2Cl25mL中溶解。向其中加入4M HCl526μL。然后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将所得的反应混合物过滤以得到白色固体形式的标题化合物(580mg,98％)。
步骤2.1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(500mg,1.63mmol)和K2CO3(450mg,3.25mmol)在EtOH 2mL中悬浮。向其中加入水2mL，并将混合物在轻微加热下悬浮。向其中加入2,2-二甲基环氧乙烷(1.17g,16.25mmol)。在微波照射下，反应在110℃下进行20分钟。向反应混合物中加入水，并将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(490mg,88％)。
步骤3.5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：
将1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(490mg,1.43mmol)在CH2Cl24mL中溶解。向其中加入Deoxo-Fluor 347mg,1.57mmol)。在室温下搅拌3小时，然后向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到黄色液体形式的标题化合物(470mg,95％)。
步骤4.4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(270mg,0.78mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(169mg,0.94mmol)在二氧杂环己烷2mL中溶解。向其中加入水0.5mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(26mg,0.04mmol)和Cs2CO3(510mg,1.56mmol)。在微波照射下，反应在120℃下进行20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,67％)。
步骤5.4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：
将4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(210mg,0.52mmol)在THF2mL中溶解。向其中倒入MeOH 1mL和H2O 0.5mL。向其中加入LiOH(44mg,1.05mmol)，并在加热下回流，搅拌一天。用1N HCl酸化，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(110mg,54％)。
步骤6.化合物652：将4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(35mg,0.09mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(14mg,0.14mmol)和PyBOP(71mg,0.14mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入DIPEA(23mg,0.18mmol)。反应在室温下进行10小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(23mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H,J＝2.0Hz),7.78(dd,1H,J＝8.6,2.3Hz),7.56(m,4H),6.80(d,1H,J＝8.6Hz),4.94(s,1H),4.41(m,2H),4.17(d,2H,J＝6.1Hz),3.74(m,2H),3.55(m,2H),2.97(d,2H,J＝11.2Hz),2.46(s,1H),2.40(s,1H),2.15(m,3H),1.76(m,5H),1.40(m,5H),1.23(s,3H)；MS(ESI)m/z 470(M++H).
根据上述化合物652的合成方法，使用4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表39的反应物合成表40的化合物。
表39.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 653 | L-脯氨酰胺 | 57 |
| 654 | (S)-3-羟基哌啶 | 35 |
| 1076 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 54 |
| 1077 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 65 |
| 1078 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 61 |
| 1079 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 33 |
表40.
实施例62.化合物862：(R)-1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺
步骤1.3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物784的合成步骤4的产物；0.5g,1.45mmol)在1,4-二氧杂环己烷12mL和H2O 3mL中溶解。向其中加入2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.29g,1.45mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和Cs2CO3(0.94g,2.90mmol)。在微波照射下，将混合物在120℃下加热45分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。加入MeOH，将所得的沉淀过滤以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.48g,79％)。
步骤2.3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(0.47g,1.12mmol)在THF 3mL、H2O 1mL和MeOH 1mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.24g,5.62mmol)，随后缓慢升高温度，并在50℃下搅拌一天。反应完成后，将溶剂在减压下蒸馏。向其中加入过量的水，并将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.45g,99％)。
步骤3.化合物862：3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(0.05g,0.12mmol)和(R)-哌啶-2-甲酰胺(0.032g,0.25mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.10mL,0.62mmol)、EDCI(0.05g,0.25mmol)和HOBt(0.03g,0.25mmol)，随后在60℃下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入过量的水。将所得的沉淀过滤，并在CH2Cl2中再次溶解。将浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.016g,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.79–7.77(m,1H),7.49–7.45(m,1H),7.32–7.27(m,2H),6.84(d,1H,J＝8.6Hz),6.40(brs,1H),5.26(brs,1H),4.20(d,2H,J＝6.4Hz),3.78(d,1H,J＝12.8Hz),3.19–3.17(m,1H),2.99(d,2H,J＝9.6Hz),2.48(s,1H),2.42(s,1H),2.34(d,1H,J＝13.2Hz),2.17(t,2H,J＝11.2Hz),2.05–1.54(m,8H),1.48–1.24(m,8H)
根据上述化合物862的合成方法，使用3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表41的反应物合成表42的化合物。
表41.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 863 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 53 |
| 864 | 哌啶-4-甲酰胺 | 37 |
表42.
实施例63.化合物784：(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤1的产物；7.0g,32.51mmol)在DMF中溶解。向其中缓慢加入2,5-溴吡啶(8.47g,35.77mmol)和NaH(1.23g,48.77mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(11.8g,98％)。
步骤2.5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐：将4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.0g,59.26mmol)在1,4-二氧杂环己烷300mL中溶解。向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4MHCl(74.0mL,296.28mmol)。将溶剂完全蒸出，然后将残渣用乙醚洗涤以得到白色固体形式的标题化合物(17.0g,93％)。
步骤3.1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(4.5g,14.63mmol)在EtOH 50mL和H2O 50mL中溶解。向其中缓慢加入1,2-环氧-2-甲基丙烷(10.55g,146.29mmol)和K2CO3(10.11g,73.15mmol)。将混合物在微波中，于110℃下搅拌20分钟。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，随后用H2O洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(5.00g,99％)。
步骤4.5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：
将1-(4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(10.20g,29.71mmol)在CH2Cl2200mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢滴加DAST(4.32mL,32.69mmol)，随后在0℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤数次。将CH2Cl2层在减压下蒸馏。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-10％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(5.80g,57％)。
步骤5.2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯：将5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.5g,1.45mmol)在1,4-二氧杂环己烷12mL和H2O 3mL中溶解。向其中加入4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.31g,1.45mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和Cs2CO3(0.94g,2.90mmol)。将混合物在微波中，于110℃下搅拌45分钟。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。向其中加入MeOH。将所得的沉淀过滤以得到透明油形式的标题化合物(0.17g,27％)。
步骤6.2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.17g,0.39mmol)在THF(3mL)/H2O(1mL)/MeOH(1mL)中溶解。向其中加入LiOH·H2O(0.08g,1.97mmol)，随后缓慢升高温度，然后于80℃下搅拌回流30分钟。反应完成后，将溶剂在减压下蒸馏。向其中加入过量的水，并将所得的沉淀过滤以得到黄色固体形式的标题化合物(0.12g,76％)。
步骤7.化合物784：将2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(0.04g,0.10mmol)和(R)-哌啶-3-醇(0.02g,0.19mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中缓慢加入DIPEA(0.06g,0.47mmol)、EDCI(0.04g,0.19mmol)和HOBt(0.03g,0.19mmol)，随后在60℃下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入过量的水。将所得的沉淀过滤，并在CH2Cl2中再次溶解。将浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到灰色固体形式的标题化合物(0.02g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.78(d,1H,J＝2.0Hz),7.49–7.24(m,4H),6.83(d,1H,J＝8.6Hz),4.20(d,2H,J＝6.0Hz),4.10–3.11(m,5H),3.01(brs,2H),2.49–2.44(m,2H),2.18–1.61(m,9H),1.41–1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z 488(M++H).
根据上述化合物784的合成方法，使用2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表43的反应物合成表44的化合物。
表43.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 785 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 40 |
| 786 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 13 |
| 787 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 29 |
| 854 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 49 |
| 855 | (S)-哌啶-2-甲酰胺 | 44 |
| 856 | 哌啶-4-甲酰胺 | 27 |
| 657 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 58 |
| 658 | L-脯氨酰胺 | 48 |
| 659 | (S)-3-羟基哌啶盐酸盐 | 60 |
表44.
实施例64.化合物946：
(S)-1-(3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3’-(羟基甲基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((4-溴-2-甲酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；1.00g,3.41mmol)在DMF(80mL)中溶解。向其中加入K2CO3(1.67g,5.11mmol)，并搅拌5分钟。向其中加入5-溴-2-羟基苯甲醛(685mg,3.41mmol)，然后在80℃下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(840mg,61％)。
步骤2.5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲醛盐酸盐：
将4-((4-溴-2-甲酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(840mg,2.11mmol)在CH2Cl2(20mL)中溶解。向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(1.06mL,4.22mmol)，随后搅拌1小时。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(500mg,70％)。
步骤3.5-溴-2-((1-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛：
将5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲醛盐酸盐(500mg,1.68mmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中溶解。向其中缓慢加入2,2-二甲基环氧乙烷(1.49mL,16.77mmol)和K2CO3(116mg,0.84mmol)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的物质(其为白色固体形式的标题化合物(620mg,99％))在未进一步纯化下使用。
步骤4.5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛：
将5-溴-2-((1-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛(620mg,1.67mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入DAST(221μL,1.67mmol)。在室温下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝40％～60％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(310mg,49％)。
步骤5.(5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇：
将5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯甲醛(310mg,0.83mmol)在THF(10mL)中溶解。在室温下，向其中加入NaBH4(95mg,2.50mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝50％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,64％)。
步骤6.3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3’-(羟基甲基)联苯-4-羧酸乙酯：将(5-溴-2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(200mg,0.534mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(125mg,0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg,0.05mmol)和Cs2CO3(348mg,1.07mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝40％～60％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(146mg,59％)。
步骤7.3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3’-(羟基甲基)联苯-4-羧酸：将3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3’-(羟基甲基)联苯-4-羧酸乙酯(146mg,0.32mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(66mg,1.58mmol)，随后搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(120mg,87％)。
步骤8.化合物946：将3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3’-(羟基甲基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(16mg,0.14mmol)、EDC(27mg,0.14mmol)、HOBt(19mg,0.14mmol)和DIPEA(25μL,0.14mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(21mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.55(m,1H),7.49–7.41(m,3H),7.33–7.27(m,1H),6.96–6.94(m,1H),5.50(brs,1H),5.31–4.81(m,3H),3.93(d,2H,J＝5.4Hz),3.57–3.40(m,2H),3.03(brs,1H),2.51–2.43(m,3H),2.23–2.21(m,2H),2.16–2.03(m,3H),1.94–1.80(m,4H),1.69(brs,2H),1.43(s,3H),1.38(s,3H),1.32–1.28(m,2H)；MS(ESI)m/z 530(M++H).
根据上述化合物946的合成方法，使用3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3’-(羟基甲基)联苯-4-羧酸和表45的反应物合成表46的化合物。
表45.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 947 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 78 |
表46.
实施例65.化合物948：(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯：向2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-碘吡嗪(化合物944的合成步骤4的产物；0.35g,0.89mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.19g,1.06mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和Cs2CO3(0.58g,1.78mmol)中加入DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.21g,59％)。
步骤2.4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：
在室温下，将4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.21g,0.52mmol)和LiOH·H2O(0.11g,2.62mmol)在THF(2mL)/H2O/MeOH(3mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.16g,78％)。
步骤3.化合物948：将4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(0.04g,0.10mmol)、EDCI(0.04g,0.20mmol)、HOBt(0.02g,0.20mmol)和DIPEA(0.09mL,0.51mmol)在DMF(2ml)中溶解。在室温下，向其中加入(R)-哌啶-3-醇(0.02g,0.20mmol)，随后在60℃下搅拌12小时。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，并通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.02g,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,2H,J＝8.4Hz),7.51(d,2H,J＝8.0Hz),4.20(d,2H,J＝6.1Hz),3.98–3.25(m,5H),2.97(d,2H,J＝11.2Hz),2.45(s,1H),2.39(s,1H),2.18–1.67(m,9H),1.44–1.32(m,8H)；MS(ESI)m/z 471(M++H).
根据上述化合物948的合成方法，使用4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸和表47的反应物合成表48的化合物。
表47.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 949 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 45 |
| 950 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 40 |
| 951 | (S)-哌啶-3-醇 | 52 |
| 1080 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 62 |
| 1081 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 70 |
表48.
实施例66.化合物982：(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯：向2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-碘吡嗪(化合物944的合成步骤4的产物；0.50g,1.27mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.29g,1.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.06mmol)和Cs2CO3(0.82g,2.54mmol)中加入DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.24g,45％)。
步骤2.3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：在室温下，将3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.24g,0.57mmol)和LiOH·H2O(0.12g,2.86mmol)在THF/MeOH(16mL)/H2O(4mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌2小时，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.20g,86％)。
步骤3.化合物982：在室温下，将3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(0.04g,0.09mmol)、(R)-哌啶-3-醇(0.01g,0.11mmol)、HOBt(0.02g,0.19mmol)、EDC(0.03g,0.19mmol)和DIPEA(0.03mL,0.19mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.32(s,1H),8.00(t,1H,J＝7.8Hz),7.26–7.32(m,2H),4.23(d,2H,J＝6.2Hz),3.27–3.95(m,5H),2.98–3.01(m,2H),2.42–2.48(m,2H),2.14–2.22(m,3H),1.77–2.05(m,4H),1.43–1.67(m,5H),1.40(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI)m/z 489.2(M++H).
根据上述化合物982的合成方法，使用3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸和表49的反应物合成表50的化合物。
表49.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 983 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 37 |
| 984 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 47 |
| 985 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 35 |
| 1072 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 57 |
| 1073 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 27 |
表50.
实施例67.化合物944：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((5-碘吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在70℃下，将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤1的产物；2.70g,12.54mmol)、2-溴-5-碘吡嗪(3.57g,12.54mmol)和NaH(0.36g,15.05mmol)在THF(30mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(4.04g,76％)。
步骤2.2-碘-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡嗪盐酸盐：将4-((5-碘吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.00g,9.54mmol)在CH2Cl2(30mL)中溶解。在室温下，向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl溶液(11.92mL,47.70mmol)，随后在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(3.20g,94％)。
步骤3.1-(4-((5-碘吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
向2-碘-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡嗪盐酸盐(1.20g,3.37mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(3.00mL,33.74mmol)和K2CO3(2.33g,16.87mmol)中加入EtOH(8mL)/H2O(2mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(1.30g,98％)。
步骤4.2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-碘吡嗪：在0℃下，将1-(4-((5-碘吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.30g,3.32mmol)和DAST(0.53mL,3.98mmol)在CH2Cl2(20mL)中溶解，随后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.81g,62％)。
步骤5.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯：向2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-碘吡嗪(250mg,0.64mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(162mg,0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg,0.03mmol)和Cs2CO3(414mg,1.27mmol)中加入DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝0％～15％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(162mg,58％)。
步骤6.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯(158mg,0.36mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(77mg,1.82mmol)，随后搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(120mg,81％)。
步骤7.化合物944：将DIPEA(26μL,0.15mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(30mg,0.07mmol)、EDC(28mg,0.15mmol)和HOBt(20mg,0.15mmol)。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(17mg,0.15mmol)，随后搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(20mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.29(s,1H),7.78–7.51(m,2H),7.53(t,1H,J＝7.5Hz),6.91(s,1H),5.54(s,1H),4.84–4.81(m,1H),4.33(d,2H,J＝5.6Hz),3.85–3.81(m,2H),3.56–3.38(m,2H),3.26–3.21(m,2H),2.92–2.85(m,2H),2.51–2.46(m,1H),2.27–2.26(m,2H),2.18–2.06(m,6H),1.66(s,3H),1.60(s,3H)；MS(ESI)m/z 502(M++H).
根据上述化合物944的合成方法，使用2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸和表51的反应物合成表52的化合物。
表51.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 945 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 49 |
| 986 | (S)-哌啶-2-醇盐酸盐 | 54 |
| 987 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 53 |
| 988 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 54 |
表52.
实施例68.化合物989：(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤1的产物；3.00g,13.94mmol)和NaH(0.50g,20.90mmol)在DMF(100mL)中溶解。在0℃下，向其中加入3,6-二氯哒嗪(2.49g,16.72mmol)，随后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(2.60g,56％)。
步骤2.3-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)哒嗪盐酸盐：在室温下，将4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.60g,7.93mmol)和在1,4-二氧杂环己烷中的4.0M溶液(9.91mL,39.66mmol)在MeOH(30mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌3小时，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(1.80g,85％)。
步骤3.1-(4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
向3-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)哒嗪盐酸盐(0.60g,2.27mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(1.64g,22.71mmol)和K2CO3(0.63g,4.54mmol)中加入EtOH(4mL)/H2O(4mL)。在微波照射下，将混合物于110℃下加热20分钟，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.44g,64％)。
步骤4.3-氯-6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪：
将1-(4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.55g,1.84mmol)在CH2Cl2(8mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(0.26mL,2.02mmol)，随后在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(0.40g,72％，黄色油)。
步骤5.4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯：向3-氯-6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪(0.20g,0.66mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.13g,0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和Na2CO3(0.14g,1.33mmol)中加入DME(12mL)/水(3mL)。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝20％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.17g,63％)。
步骤6.4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸：将4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(0.17g,0.42mmol)和LiOH·H2O(0.04g,0.85mmol)加入至THF/MeOH(6/3mL)/水(2mL)中。将混合物在加热下回流8小时，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(2mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.12g,73％)。
步骤7.化合物989：将4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸(0.03g,0.08mmol)、EDC(0.03g,0.16mmol)、HOBt(0.02g,0.16mmol)和DIPEA(0.04mL,0.23mmol)在DMF(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.01g,0.12mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的标题化合物(2mg,5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,2H,J＝8.3Hz),7.82(d,1H,J＝9.2Hz),7.67(d,2H,J＝8.3Hz),7.09(d,2H,J＝8.3Hz),6.97(s,1H),5.52(s,1H),4.82(m,1H),4.48(d,2H,J＝6.3Hz),3.60(m,3H),3.07(m,1H),2.44(m,4H),1.62(m,4H),1.45(m,9H).
根据上述化合物989的合成方法，使用4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸和表53的反应物合成表54的化合物。
表53.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 990 | (R)-哌啶-3-醇 | 54 |
表54.
实施例69.化合物991：(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸乙酯：在120℃下，将3-氯-6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪(化合物989的合成步骤4的产物；0.20g,0.66mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.16g,0.73mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.06mmol)和Na2CO3(0.14g,1.33mmol)在DME(12mL)/水(3mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌20分钟。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝20％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.17g,59％)。
步骤2.2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸：将2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸乙酯(0.17g,0.39mmol)和LiOH·H2O(0.03g,0.78mmol)加入至THF/MeOH(6/3mL)/水(2mL)中。将混合物在加热下回流8小时，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(2mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.13g,81％)。
步骤3.化合物991：将2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸(0.03g,0.07mmol)、EDC(0.03g,0.15mmol)、HOBt(0.02g,0.15mmol)和DIPEA(0.03g,0.22mmol)在DMF(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.01g,0.11mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的标题化合物(2mg,5％)。
根据上述化合物991的合成方法，使用2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸和表55的反应物合成表56的化合物。
表55.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 992 | (S)-哌啶-3-醇 | 57 |
表56.
实施例70.化合物1032：(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤2的产物；2.00g,6.82mmol)在DMF(80mL)中溶解。向其中加入K2CO3(3.33g,10.23mmol)，并搅拌5分钟。向其中加入2-氯嘧啶-5-醇(890mg,6.82mmol)，随后在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.10g,94％)。
步骤2.2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶盐酸盐：将4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g,6.41mmol)在CH2Cl2(50mL)中溶解。向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl(32.03mL,128.12mmol)，随后搅拌1小时。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(1.50g,88％)。
步骤3.1-(4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇：
将2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶盐酸盐(1.50g,5.68mmol)、2,2-二甲基环氧乙烷(5.06mL,56.79mmol)和K2CO3(392mg,2.84mmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中溶解。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的物质(其为白色固体形式的标题化合物(1.70g,99％))在未进一步纯化下使用。
步骤4.2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶：
将1-(4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.70g,5.67mmol)在CH2Cl2(15mL)中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入DAST(749μL,5.67mmol)。在室温下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的物质(其为白色固体形式的标题化合物(1.20g,70％))在未进一步纯化下使用。
步骤5.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸乙酯：将2-氯-5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(600mg,1.99mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(421mg,1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg,0.10mmol)和Cs2CO3(1.30g,3.98mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(480mg,55％)。
步骤6.2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸：将2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸乙酯(480mg,1.11mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(232mg,5.54mmol)，随后搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(360mg,80％)。
步骤7.化合物1032：将DIPEA(35μL,0.20mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸(40mg,0.10mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(23mg,0.20mmol)、EDC(38mg,0.20mmol)和HOBt(27mg,0.20mmol)，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(21mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),8.23(d,1H,J＝6.6Hz),8.16(d,1H,J＝10.2Hz),7.51(t,1H,J＝7.4Hz),6.94(brs,1H),5.56(brs,1H),4.84–4.81(m,1H),3.96(d,2H,J＝5.9Hz),3.55–3.49(m,1H),3.43–3.37(m,1H),3.03(brs,2H),2.51–2.45(m,2H),2.19(brs,2H),2.16–2.01(m,3H),1.96–1.81(m,4H),1.70–1.36(m,8H)；MS(ESI)m/z 502(M++H).
根据上述化合物1032的合成方法，使用2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸和表57的反应物合成表58的化合物。
表57.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1033 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 37 |
| 1034 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 39 |
| 1035 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 36 |
| 1037 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 28 |
表58.
实施例71.化合物631：N,N-二甲基-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
步骤1.4-((4’-羟基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物431的合成步骤3的产物；3.45g,9.32mmol)和4-羟基苯基硼酸(1.41g,10.25mmol)在二氧杂环己烷12mL中溶解。向其中加入水3mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(607mg,0.93mmol)和Cs2CO3(6.07g,18.64mmol)，并在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤，将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/CH2Cl2)纯化，然后用CH2Cl2和己烷重结晶，以得到白色固体形式的标题化合物(2.50g,70％)。
步骤2.4’-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-醇盐酸盐：将4-((4’-羟基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.50g,6.51mmol)在CH2Cl26mL中溶解。向其中加入4M HCl 1.79mL，随后在室温下搅拌1小时。将所得的反应混合物过滤以得到白色固体形式的标题化合物(2.00g,96％)。
步骤3.4’-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基1-(三氟甲基)环丁基羧酸酯：将4’-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-醇盐酸盐(1.50g,4.69mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(946mg,5.63mmol)和PyBOP(3.66g,7.04mmol)在DMF 4mL中溶解。向其中加入DIPEA(3.63g,28.14mmol)。反应在50℃下进行8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(1.16g,42％)。
步骤4.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-醇：
将4’-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基1-(三氟甲基)环丁基羧酸酯(1.16g,2.67mmol)在干燥THF 15mL中溶解，然后用冰浴冷却。向其中缓慢滴加LAH(在THF中1M,8.03mL,8.03mmol)，随后升高温度至50℃，并搅拌一天。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体通过过滤移除，并将滤液用EtOAc萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(640mg,57％)。
步骤5.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基三氟甲磺酸酯：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-醇(640mg,1.53mmol)在CH2Cl26mL中溶解。在0℃下，向其中加入吡啶(181mg,2.29mmol)和三氟甲磺酸酐(560mg,1.98mmol)，反应在室温下进行3小时。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(590mg,70％)。
步骤6.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基三氟甲磺酸酯(200mg,0.36mmol)、Pd(OAc)2(4mg,0.02mmol)和dppp(9mg,0.02)在DMSO 3mL中溶解。向其中加入MeOH 3mL，随后使充足的CO气体流入。最后，向其中加入TEA(184mg,1.81mmol)，随后在120℃下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到粉色固体形式的标题化合物(105mg,62％)。
步骤7.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(105mg,0.23mmol)在THF 2mL中溶解。向其中倒入MeOH 1mL和H2O 0.5mL。向其中加入LiOH(19mg,0.46mmol)，并在加热下回流，搅拌5小时。用1N HCl酸化，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(98mg,96％)。
步骤8.化合物631：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、二甲基胺盐酸盐(11mg,0.13mmol)和PyBOP(52mg,0.10mmol)在DMF 0.5mL中溶解。向其中加入DIPEA(43mg,0.34mmol)。反应在室温下进行8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(16mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(m,6H),6.98(d,2H,J＝6.8Hz),3.85(d,2H,J＝6.0Hz),3.14(s,3H),3.05(s,3H),2.85(m,2H),2.53(s,2H),2.19(m,4H),2.01(m,3H),1.96(m,1H),1.83(m,3H),1.46(m,2H)；MS(ESI)m/z 475(M++H).
实施例72.化合物633：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮
将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(30mg,0.07mmol)、(R)-脯氨醇(14mg,0.13mmol)和PyBOP(52mg,0.10mmol)在DMF 0.5mL中溶解，随后在室温下搅拌10分钟。向其中加入DIPEA(43mg,0.34mmol)，随后在室温下搅拌8小时。向反应混合物中倒入水。将所形成的固体过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(17mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(m,6H),6.99(d,2H,J＝8.7Hz),5.01(d,1H,J＝8.7Hz),4.46(m,1H),3.77(m,4H),3.53(m,2H),2.90(m,2H),2.54(s,2H),2.22(m,5H),2.11(m,3H),1.92(m,6H),1.64(m,2H),1.48(m,2H)；MS(ESI)m/z 531(M++H).
根据上述化合物631的合成方法(步骤8)，使用4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表59的反应物合成表60的化合物。
表59.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 632 | (S)-3-吡咯烷醇 | 46 |
| 634 | 3-羟基哌啶 | 45 |
| 635 | L-脯氨酰胺 | 43 |
| 636 | 2-氨基乙醇 | 57 |
| 637 | 2-(甲基氨基)乙醇 | 58 |
| 794 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 40 |
| 795 | (S)-哌啶-3-醇 | 40 |
| 796 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 44 |
| 797 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 43 |
| 798 | 哌啶-4-甲酰胺 | 50 |
表60.
实施例73.化合物917：(R)-(2-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.2-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(化合物842的合成步骤2的产物；0.78g,1.92mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.45g,2.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.09mmol)和Cs2CO3(1.25g,3.84mmol)中加入DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至100％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.54g,59％)。
步骤2.2-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将2-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.54g,1.13mmol)和LiOH·H2O(0.23g,5.68mmol)在THF/MeOH(16mL)/H2O(4mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌1小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.50g,94％)。
步骤3.化合物917：在室温下，将2-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.07g,0.15mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.01g,0.18mmol)、HOBt(0.04g,0.30mmol)、EDC(0.05g,0.30mmol)和DIPEA(0.05mL,0.30mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,二氯甲烷/甲醇＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.51(m,3H),7.31–7.37(m,2H),6.99(d,2H,J＝8.6Hz),4.75(s,1H),4.40–4.45(m,1H),3.74–3.87(m,4H),3.51–3.65(m,2H),2.89–2.92(m,2H),2.54(s,2H),2.20–2.28(m,5H),1.87–2.11(m,6H),1.72–183(m,4H),1.43–1.49(m,2H)；MS(ESI)m/z549.2(M++H).
根据上述化合物917的合成方法，使用2-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表61的反应物合成表62的化合物。
表61.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 918 | L-脯氨酰胺 | 58 |
| 919 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 67 |
| 920 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 76 |
| 921 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 54 |
表62.
实施例74.化合物842：(S)-(3-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物498的合成步骤1的产物；2.00g,6.52mmol)在CH2Cl2(40mL)中溶解。向其中加入EDC(2.50g,13.05mmol)、HOBt(1.76g,13.05mmol)、DIPEA(2.31mL,13.05mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(1.09g,6.52mmol)，随后在室温下搅拌12小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.10g,76％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶：
将(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(812mg,1.93mmol)在THF(10mL)中溶解。向其中加入在THF中的2.0M硼烷二甲基硫醚络合物溶液(4.83mL,9.66mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/8)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(480mg,61％)。
步骤3.3-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：向4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(480mg,1.18mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(300mg,1.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(97mg,1.42mmol)和Cs2CO3(770mg,2.36mmol)中加入DME(6mL)/H2O(2mL)，并在加热下回流一天。反应完成后，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/7)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(250mg,42％)。
步骤4.3-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(250mg,0.51mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(106mg,2.53mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用1N HCl酸化。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(201mg,85％)。
步骤5.化合物842：将DIPEA(30μL,0.17mmol)和(S)-哌啶-3-醇盐酸盐(24mg,0.17mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入3-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(40mg,0.09mmol)、EDC(33mg,0.17mmol)和HOBt(23mg,0.17mmol)，随后搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(24mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,2H,J＝8.6Hz),7.45–7.38(m,2H),7.27–7.26(m,1H),6.98(d,2H,J＝8.6Hz),4.11–3.94(m,1H),3.85(d,2H,J＝6.0Hz),3.62–3.50(m,1H),3.40–3.27(m,1H),2.90(d,2H,J＝10.9Hz),2.54(s,2H),2.28–2.20(m,4H),2.11–2.01(m,10H),1.99–1.63(m,3H),1.49–1.34(m,3H)；MS(ESI)m/z 549(M++H).
根据上述化合物842的合成方法，使用3-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表63的反应物合成表64的化合物。
表63.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 843 | (S)-吡咯烷-3-甲酰胺 | 41 |
| 844 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 42 |
| 845 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 32 |
| 846 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 50 |
表64.
实施例75.化合物833：(S)-1-(2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((2-氟-4’-羟基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物704的合成步骤1的产物；3.7g,9.53mmol)、4-羟基苯基硼酸(1.31g,9.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(778mg,0.95mmol)、Na2CO3(2.02g,19.06mmol)在DME 15mL和水5mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.8g,73％)。
步骤2.2’-氟-4’-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-醇盐酸盐：
将4-((2-氟-4’-羟基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.8g,6.97mmol)在CH2Cl2 15mL中溶解。向其中加入4M HCl 2.09mL，随后在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下蒸发以得到白色固体形式的标题化合物(2.3g,97％)。
步骤3.2’-氟-4’-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基1-(三氟甲基)环丁基羧酸酯：
将2’-氟-4’-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-醇盐酸盐(1.5g,4.44mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(1.12g,6.66mmol)和BOP(3.93g,8.88mmol)在DMF 6mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入TEA(1.35g,13.32mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(40g ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(580mg,29％)。
步骤4.2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-醇：将2’-氟-4’-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基1-(三氟甲基)环丁基羧酸酯(1.38g,2.23mmol)在干燥THF 20mL中溶解。在0℃下，向其中加入LAH(6.88mmol)，随后在60℃下搅拌一天。反应完成后，向反应混合物中加入少量水，然后用过量EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISCO硅胶筒,15-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(980mg,97％)。
步骤5.2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基三氟甲磺酸酯：将2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-醇(980mg,2.24mmol)在干燥CH2Cl26mL中溶解。向其中加入吡啶(266mg,3.36mmol)。然后，在0℃下，向其中加入三氟甲磺酸酐(266mg,3.36mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取两次。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(880mg,69％)。
步骤6.2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基三氟甲磺酸酯(880mg,1.55mmol)、Pd(OAc)2(17mg,0.08mmol)和dppp(40mg,0.09mmol)在DMSO 6mL中溶解。向其中加入MeOH 6mL，随后输入充足的一氧化碳(CO)。然后，向其中加入TEA(782mg,7.73mmol)，随后在120℃下搅拌6小时。通过硅藻土过滤，然后将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(470mg,63％)。
步骤7.2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(470mg,0.98mmol)在THF/MeOH/H2O＝6/3/2mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(82mg,1.96mmol)，并在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(410mg,89％)。
步骤8.化合物833：将2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(40mg,0.09mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(15mg,0.13mmol)和BOP(76mg,0.17mmol)在DMF 1mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入TEA(26mg,0.26mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(22mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(m,4H),7.35(t,1H,J＝4.8Hz),6.99(s,1H),6.73(m,2H),5.50(s,1H),4.82(t,2H,J＝2.1Hz),3.83(d,2H,J＝5.9Hz),3.58(m,2H),2.90(m,2H),2.49(m,3H),2.30(m,4H),2.09(m,5H),1.89(m,5H),0.98(m,2H)
根据上述化合物833的合成方法，使用2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表65的反应物合成表66的化合物。
表65.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 834 | (R)-哌啶-3-醇 | 50 |
| 835 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 41 |
| 836 | (S)-哌啶-3-醇 | 46 |
| 877 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 61 |
| 878 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 55 |
| 882 | (R)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 69 |
表66.
实施例76.化合物908：(2,2’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.(4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮：在60℃下，将4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物704的合成步骤2的产物；2.60g,8.00mmol)、DIPEA(2.77mL,16.01mmol)、HOBt(2.16g,16.01mmol)、EDC(3.07g,16.01mmol)和1-(三氟甲基)环丁基羧酸(1.61g,9.61mmol)在DMF(30mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的标题化合物(2.83g,80％)。
步骤2.4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶：将(4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(1.40g,3.33mmol)在THF(30mL)中溶解。在0℃下，向其中加入在THF中的2.0M BH3·SMe2(8.3mL,16.66mmol)，随后在60℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝5％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(1.84g,67％)。
步骤3.2,2’-二氟-4’-((4-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：向4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(0.80g,1.89mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.44g,2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.09mmol)和Cs2CO3(1.23g,3.78mmol)中加入DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物于110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.39g,42％)。
步骤4.2,2’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将2,2’-二氟-4’-((4-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.39g,0.78mmol)和LiOH·H2O(0.16g,3.92mmol)在THF/MeOH(20mL)/H2O(5mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌1小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.21g,55％)。
步骤5.化合物908：在室温下，将2,2’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.08mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.01g,0.09mmol)、HOBt(0.02g,0.16mmol)、EDC(0.03g,0.16mmol)和DIPEA(0.02mL,0.16mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,1H,J＝7.3Hz),7.27–7.37(m,3H),6.78(dd,1H,J＝8.5,2.5Hz),6.73(dd,1H,J＝11.9,2.4Hz),4.40–4.44(m,1H),3.74–3.84(m,4H),3.53–3.64(m,2H),2.89-2.92(m,2H),2.54(s,2H),2.20–2.28(m,4H),1.65–2.11(m,10H),1.40–1.48(m,2H),1.25–1.26(m,2H)；MS(ESI)m/z 567.2(M++H).
根据上述化合物908的合成方法，使用2,2’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表67的反应物合成表68的化合物。
表67.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 909 | L-脯氨酰胺 | 52 |
| 910 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 74 |
| 911 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 76 |
表68.
实施例77.化合物912：(R)-(2’,3-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.2’,3-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯：向4-((4-溴-3-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(化合物908的合成步骤2的产物；0.80g,1.89mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.48g,2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.07g,0.09mmol)和Cs2CO3(1.23g,3.78mmol)中加入DME(9mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.70g,75％)。
步骤2.2’,3-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将2’,3-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯(0.70g,1.36mmol)和LiOH·H2O(0.28g,6.84mmol)在THF/MeOH(20mL)/H2O(5mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌1小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.66g,99％)。
步骤3.化合物912：在室温下，将2’,3-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.07g,0.14mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.01g,0.17mmol)、HOBt(0.03g,0.29mmol)、EDC(0.05g,0.29mmol)和DIPEA(0.05mL,0.29mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.07g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,1H,J＝7.5Hz),7.27–7.38(m,2H),6.78(dd,1H,J＝8.6,2.4Hz),6.72(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),4.78–4.79(s,1H),4.40–4.44(m,1H),3.75–3.84(m,4H),3.46–3.50(m,2H),2.89–2.92(m,2H),2.54(s,2H),2.19–2.28(m,5H),2.01–2.11(m,3H),1.90–1.99(m,2H),1.82–1.89(m,4H),1.64–1.79(m,2H),1.42–1.48(m,2H)；MS(ESI)m/z 567.3(M++H).
根据上述化合物912的合成方法，使用2’,3-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表69的反应物合成表70的化合物。
表69.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 913 | L-脯氨酰胺 | 81 |
| 914 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 97 |
| 915 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 14 |
| 916 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 98 |
表70.
实施例78.化合物883：(S)-(3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.4-((3-氟-4’-羟基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物725的合成步骤1的产物；3.75g,9.67mmol)、4-羟基苯基硼酸(1.33g,9.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(789mg,0.97mmol)和Na2CO3(2.04g,19.32mmol)在DME 15mL和水5mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(2.90g,75％)。
步骤2.3’-氟-4’-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-醇盐酸盐：
将4-((3-氟-4’-羟基联苯-4-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.90g,7.22mmol)在CH2Cl2 15mL中溶解。向其中加入4M HCl 2.17mL，随后在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下蒸发以得到白色固体形式的标题化合物(2.40g,98％)。
步骤3.3-氟-4’-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基1-(三氟甲基)环丁基羧酸酯:
将3’-氟-4’-(哌啶-4-基甲氧基)联苯-4-醇盐酸盐(0.83g,2.46mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(0.62g,3.69mmol)和BOP(2.17g,4.93mmol)在DMF 6mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入TEA(0.75g,7.39mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(40g ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(500mg,45％)。
步骤4.3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-醇：将3’-氟-4’-((1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基1-(三氟甲基)环丁基羧酸酯(672mg,1.12mmol)在干燥THF 15mL中溶解。在0℃下，向其中加入LAH(3.35mmol)，随后在60℃下搅拌一天。反应完成后，向反应混合物中加入少量水，然后用过量EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISCO硅胶筒,15-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(485mg,99％)。
步骤5.3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基三氟甲磺酸酯：将3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-醇(485mg,1.11mmol)在干燥CH2Cl2 6mL中溶解。向其中加入吡啶(132mg,1.66mmol)。然后，在0℃下，向其中加入三氟甲磺酸酐(401mg,1.44mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取两次。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(395mg,62％)。
步骤6.3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基三氟甲磺酸酯(785mg,1.38mmol)、Pd(OAc)2(16mg,0.07mmol)和dppp(35mg,0.08mmol)在DMSO 3mL中溶解。向其中加入MeOH 2mL，随后输入充足的一氧化碳(CO)。向其中加入TEA(697mg,6.89mmol)，随后在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(380mg,57％)。
步骤7.2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(420mg,0.88mmol)在THF/MeOH/H2O＝6/3/2mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(73mg,1.75mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(380mg,93％)。
步骤8.化合物883：将2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(50mg,0.11mmol)、EDC(33mg,0.22mmol)、HOBt(29mg,0.22mmol)和DIPEA(42mg,32mmol)在DMF1mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入(S)-哌啶-3-醇(16mg,0.16mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(35mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,4H),7.29(m,2H),7.00(t,1H,J＝8.5Hz),3.90(m,4H),3.59(m,3H),2.88(m,2H),2.53(s,2H),2.21(m,4H),1.98(m,10H),1.24(m,3H)；MS(ESI)m/z 549(M+H).
根据上述化合物883的合成方法，使用2’-氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表71的反应物合成表72的化合物。
表71.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 837 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 47 |
| 838 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 44 |
| 839 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 52 |
| 840 | (R)-哌啶-3-醇 | 42 |
| 884 | (S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 48 |
| 885 | (R)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐 | 50 |
| 886 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 61 |
| 887 | (S)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 56 |
表72.
实施例79.化合物847：(S)-1-(2,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物725的合成步骤2的产物；3.90g,12.01mmol)在CH2Cl2(50mL)中溶解。向其中加入EDC(4.61g,24.03mmol)、HOBt(3.25g,24.03mmol)、DIPEA(4.25mL,24.03mmol)、1-(三氟甲基)环丁基羧酸(2.02g,12.01mmol)，随后在室温下搅拌一天。反应完成后，向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液萃取，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(3.10g,58％)。
步骤2.4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶：将(4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(2.28g,5.20mmol)在THF(50mL)中溶解。在0℃下，向其中加入在THF中的2.0M硼烷二甲基硫醚络合物溶液(13.01mL,26.01mmol)，随后在50℃下搅拌5小时。反应完成后，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝20％～80％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.50g,68％)。
步骤3.2,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：向4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(800mg,1.89mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(448mg,2.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(154mg,0.19mmol)和Cs2CO3(1.23g,3.77mmol)中加入DME(6mL)/H2O(2mL)，在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后在冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(535mg,57％)。
步骤4.2,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将2,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(535mg,1.08mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(226mg,5.38mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(400mg,76％)。
步骤5.化合物847：将2,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(50mg,0.10mmol)、EDC(40mg,0.21mmol)、HOBt(28mg,0.21mmol)和DIPEA(37μL,0.21mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(24mg,0.21mmol)，随后搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(43mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.45(m,1H),7.40–7.27(m,4H),7.03(t,1H,J＝8.6Hz),6.91(brs,1H),5.60(brs,1H),4.81–4.78(m,1H),3.92(d,2H,J＝6.2Hz),3.68–3.54(m,2H),2.90(d,2H,J＝11.3Hz),2.54(s,2H),2.49–2.42(m,1H),2.27–2.20(m,4H),2.16–1.98(m,5H),1.96–1.91(m,4H),1.90–1.73(brs,1H),1.48–1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 580(M++H).
根据上述化合物847的合成方法，使用2,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表73的反应物合成表74的化合物。
表73.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 848 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 66 |
| 849 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 68 |
| 850 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 64 |
| 851 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 61 |
表74.
实施例80.化合物901：(S)-1-(3,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯：向4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(化合物847的合成步骤2的产物；627mg,1.48mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(345mg,1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(121mg,0.15mmol)和Cs2CO3(963mg,2.96mmol)中加入DME(6mL)/H2O(2mL)，在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(580mg,76％)。
步骤2.3,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸乙酯(580mg,1.13mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(238mg,5.67mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(500mg,91％)。
步骤3.化合物901：将3,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(60mg,0.12mmol)、EDC(48mg,0.25mmol)、HOBt(34mg,0.25mmol)和DIPEA(44μL,0.25mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(28mg,0.25mmol)，随后搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(46mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,1H,J＝7.5Hz),7.41–7.27(m,4H),7.03(t,1H,J＝8.5Hz),6.93(brs,1H),5.65(brs,1H),4.83–4.80(m,1H),3.91(d,2H,J＝6.3Hz),3.55–3.53(m,1H),3.44–3.41(m,1H),2.90(d,2H,J＝11.4Hz),2.54(s,2H),2.47–2.44(m,1H),2.27–2.19(m,4H),2.15–1.82(m,10H),1.46–1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 580(M++H).
根据上述化合物901的合成方法，使用3,3’-二氟-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表75的反应物合成表76的化合物。
表75.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 902 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 66 |
| 903 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 62 |
| 904 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 55 |
| 905 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 61 |
| 936 | 1-(哌嗪-1-基)乙酮 | 79 |
表76.
实施例81.化合物906：(S)-1-(5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯：向4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶(化合物847的合成步骤2的产物；856mg,2.02mmol)、6-甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸(402mg,2.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(165mg,0.20mmol)和Cs2CO3(1.31g,4.04mmol)中加入DME(6mL)/H2O(2mL)，在微波照射下，将混合物于110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(80mg,8％)。
步骤2.5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸：将5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯(80mg,0.17mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(35mg,0.83mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(60mg,77％)。
步骤3.化合物906：将5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸(60mg,0.12mmol)、EDC(48mg,0.25mmol)、HOBt(34mg,0.25mmol)和DIPEA(44μL,0.25mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(28mg,0.25mmol)，随后搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(46mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77–8.72(m,1H),8.09–7.91(m,2H),7.37–7.27(m,2H),7.07(t,1H,J＝8.7Hz),6.94(brs,0.5H),6.53(brs,0.5H),5.53(brs,1H),5.06–5.05(m,0.5H),4.86–4.83(m,0.5H),4.07–3.82(m,3H),2.90(d,2H,J＝11.4Hz),2.54(s,2H),2.41–2.37(m,1H),2.36–1.78(m,15H),1.48–1.40(m,2H)；MS(ESI)m/z 563(M++H).
根据上述化合物906的合成方法，使用5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酸和表77的反应物合成表78的化合物。
表77.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 907 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 48 |
表78.
实施例82.化合物576：N,N-二甲基-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(化合物574的合成步骤2的产物；20mg,0.05mmol)、二甲基胺(4mg,0.09mmol)、EDC(17mg,0.09mmol)和HOBt(12mg,0.09mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入DIPEA(11mg,0.09mmol)。反应在室温下进行16小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(9mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H,J＝2.5Hz),7.80(dd,1H,J＝8.6,2.6Hz),7.52(m,4H),6.83(d,1H,J＝8.5Hz),4.20(d,2H,J＝6.2Hz),3.14(s,3H),3.05(s,3H),2.88(m,2H),2.26(s,2H),2.06(m,4H),1.90(m,7H),1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z 476(M++H).
实施例83.化合物578：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(化合物574的合成步骤2的产物；30mg,0.07mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(11mg,0.13mmol)和BOP(59mg,0.13mmol)在DMF1mL中溶解。向其中加入TEA(13mg,0.13mmol)。反应在50℃下进行16小时。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(13mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.79(m,1H),7.62(m,2H),7.54(m,2H),6.82(d,1H,J＝8.5Hz),4.58(m,1H),4.19(d,2H,J＝6.2Hz),3.81(m,2H),3.63(m,1H),3.57(m,1H),2.99(m,2H),2.66(s,3H),2.63(s,3H),2.26(s,2H),2.20(m,2H),2.04(m,3H),1.79(m,2H),1.43(m,2H)；MS(ESI)m/z 518(M++H).
实施例84.化合物581：(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(化合物574的合成步骤2的产物；50mg,0.11mmol)、L-脯氨酰胺(26mg,0.22mmol)、EDC(43mg,0.22mmol)和HOBt(30mg,0.22mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入DIPEA(29mg,0.22mmol)。反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(40mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.80(dd,1H,J＝8.4,2.3Hz),7.60(dd,4H,J＝19.3,8.3Hz),7.00(m,1H),6.83(d,1H,J＝8.7Hz),5.54(m,1H),4.84(m,1H),4.21(m,2H),3.65–3.54(m,2H),2.88–2.65(m,2H),2.52–2.47(m,2H),2.22–1.79(m,15H),1.46(m,2H)；MS(ESI)m/z545(M++H).
根据上述化合物581的合成方法，使用4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表79的反应物合成表80的化合物。
表79.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 579 | (R)-脯氨醇 | 30 |
| 588 | 哌啶-4-基甲醇 | 71 |
| 595 | 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 | 45 |
| 671 | D-脯氨酰胺 | 41 |
| 672 | (S)-3-羟基哌啶盐酸盐 | 48 |
| 673 | (R)-3-羟基哌啶盐酸盐 | 44 |
表80.
实施例85.化合物931：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
在室温下，将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(化合物574的合成步骤2的产物；300mg,0.67mmol)、(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(182mg,1.00mmol)、EDC(257mg,1.34mmol)、HOBt(181mg,1.34mmol)和DIPEA(0.24mL,1.34mmol)在DMF(5mL)中溶解。将溶液在80℃下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；EtOAc/己烷＝5％至80％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(250mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(m,1H),7.78(m,1H),7.63(m,2H),7.52(m,2H),6.80(m,1H),4.86(m,1H),4.55(m,1H),4.18(m,2H),3.85–3.61(m,6H),3.02(m,2H),2.68(m,2H),2.40–2.11(m,8H),2.10–1.79(m,5H),1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z 576(M++H).
实施例86.化合物933：(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸：在室温下，将(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(400mg,0.70mmol)和LiOH·H2O(58mg,1.39mmol)在THF(10mL)/H2O(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌10小时。将反应混合物在减压下浓缩以移除溶剂。向浓缩物中加入1M-HCl水溶液，并在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤2.化合物933：在室温下，将(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(400mg,0.71mmol)、氯化铵(57mg,1.07mmol)、EDC(205mg,1.07mmol)、HOBt(144mg,1.07mmol)和DIPEA(18mg,1.43mmol)在DMF(10mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌10小时。向反应混合物中加入水(10mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到灰色固体形式的标题化合物(110mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ8.33(m,1H),7.79(m,1H),7.62(m,2H),7.54(m,2H),7.22(br,1H),6.80(m,1H),5.97(br,1H),4.86(m,1H),4.41(m,1H),4.18(m,2H),3.78(m,1H),3.55(m,1H),2.78(m,2H),2.60–1.65(m,16H),1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 561(M++H).
实施例87.化合物715：(S)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯：
将1-(三氟甲基)环丁基羧酸(500mg,2.97mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(514mg,3.27mmol)、EDC(1.14g,5.94mmol)和HOBt(803mg,5.95mmol)在CH2Cl210mL中溶解。向其中加入DIPEA(1.05mL,5.95mmol)。反应在室温下进行8小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液通过硅胶柱色谱法(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(850mg,93％)。
步骤2.(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇：
将1-(1-(三氟甲基)环丁基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.73g,5.63mmol)在干燥THF 40mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入LAH(在THF中1M,28.15mL,28.15mmol)。反应在50℃下进行10小时。通过在0℃下缓慢加入MeOH终止反应。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以得到无色油形式的标题化合物(1.4g,99％)。
步骤3.5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(760mg,3.02mmol)在THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入NaH(109mg,4.54mmol)。反应在室温下进行20分钟。在0℃下，向其中缓慢加入在THF中的2,5-二溴吡啶(788mg,3.32mmol)。反应在50℃下进行10小时。反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.10g,89％)。
步骤4.3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(550mg,1.35mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(294mg,1.48mmol)、Pd(dbpf)Cl2(26mg,0.04mmol)、Cs2CO3(1.31g,4.05mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入1,4-二氧杂环己烷4mL和水2mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,46％)。
步骤5.3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(488mg,1.02mmol)在THF 10mL/水10mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(85mg,2.03mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1N HCl，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(410mg,86％)。
步骤6.化合物715：将3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(14mg,0.16mmol)、EDC(41mg,0.21mmol)和HOBt(29mg,0.21mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.04mL,0.21mmol)，反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水充分洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(25mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.79(d,1H,J＝8.8Hz),7.47–7.33(m,3H),6.83(dd,1H,J＝10.2,3.6Hz),4.62–6.51(m,1H),4.21(d,2H,J＝5.5Hz),3.87–3.49(m,4H),2.90(m,2H),2.54(s,2H),2.22–1.80(m,15H),1.26(m,2H)；MS(ESI)m/z 536(M++H).
根据上述化合物715的合成方法，使用3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表81的反应物合成表82的化合物。
表81.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 716 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 42 |
| 717 | L-脯氨酰胺 | 37 |
| 718 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 48 |
| 719 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 37 |
表82.
实施例88.化合物720：(S)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物715的合成步骤3的产物；250mg,0.61mmol)、3-氟-4-(乙氧基羰基)苯基硼酸(143mg,0.68mmol)、Pd(dbpf)Cl2(12mg,0.02mmol)、Cs2CO3(596mg,1.84mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入1,4-二氧杂环己烷3mL和水2mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,66％)。
步骤2.2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(533mg,1.08mmol)在THF 10mL/水10mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(90mg,2.16mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1N HCl，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(350mg,70％)。
步骤3.化合物720：将2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(14mg,0.16mmol)、EDC(41mg,0.21mmol)和HOBt(29mg,0.21mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.04mL,0.21mmol)，并且反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水充分洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(21mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(t,1H,J＝1.8Hz),7.78(dt,1H,J＝8.6,1.3Hz),7.51(m,1H),7.37(dd,1H,J＝10.2,3.6Hz),7.27(m,1H),6.83(d,1H,J＝8.5Hz),4.60(m,1H),4.21(d,2H,J＝5.8Hz),3.84-3.25(m,5H),2.88(m,2H),2.53(m,2H),2.21-1.79(m,14H),1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 536.1(M++H).
根据上述化合物720的合成方法，使用2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表83的反应物合成表84的化合物。
表83.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 721 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 41 |
| 722 | L-脯氨酰胺 | 32 |
| 723 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 36 |
| 724 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 37 |
表84.
实施例89.化合物970：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮
步骤1.5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶：将(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(760mg,3.02mmol)在THF(40mL)中溶解。在0℃下，向其中加入NaH(143mg,5.97mmol)，并搅拌30分钟。向其中加入5-溴-2-碘嘧啶(1.25g,4.38mmol)，随后在55℃下搅拌10小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤2.4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(450mg,1.10mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(218mg,1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg,0.03mmol)和Cs2CO3(1.07g,3.31mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)中。在微波照射下，将混合物于110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,59％)。
步骤3.4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸：在室温下，将4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.65mmol)和LiOH·H2O(27mg,0.65mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌6小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入1M HCl水溶液(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(290mg,99％)。
步骤4.化合物970：在室温下，将4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(15mg,0.17mmol)、EDC(32mg,0.17mmol)、HOBt(23mg,0.17mmol)和DIPEA(0.04mL,0.22mmol)在DMF(4mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌16小时，加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(20mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),7.69–7.55(m,4H),4.63–4.48(m,1H),4.28(m,2H),3.88–3.45(m,4H),2.90(m,2H),2.52(s,2H),2.22–1.83(m,14H),1.46(m,2H)；MS(ESI)m/z 519(M++H).
根据上述化合物970的合成方法，使用4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸和表85的反应物合成表86的化合物。
表85.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 971 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 34 |
| 972 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 34 |
| 973 | L-脯氨酰胺 | 33 |
表86.
实施例90.化合物974：(S)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(化合物970的合成步骤1的产物；450mg,1.10mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(240mg,1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg,0.03mmol)和Cs2CO3(1.07mg,3.31mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)中。在微波照射下，将混合物于110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,57％)。
步骤2.3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸：在室温下，将3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.62mmol)和LiOH·H2O(52mg,1.25mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌6小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入1M HCl水溶液(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(250mg,86％)。
步骤3.化合物974：在室温下，将3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(14mg,0.16mmol)、EDC(31mg,0.16mmol)、HOBt(22mg,0.16mmol)和DIPEA(0.04mL,0.21mmol)在DMF(4mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(20mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),7.46–7.37(m,3H),4.63–4.52(m,1H),4.28(m,2H),3.88–3.47(m,4H),2.88(m,2H),2.52(s,2H),2.25–1.78(m,14H),1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 537(M++H).
根据上述化合物974的合成方法，使用3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸和表87的反应物合成表88的化合物。
表87.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 975 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 34 |
| 976 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 34 |
| 977 | L-脯氨酰胺 | 33 |
表88.
实施例91.化合物978：(S)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸乙酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(化合物970的合成步骤1的产物；450mg,1.10mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(257mg,1.21mmol)、Pd(dbpf)Cl2(22mg,0.03mmol)和Cs2CO3(1.07mg,3.31mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)中。在微波照射下，将混合物于110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,55％)。
步骤2.2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸：在室温下，将2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸乙酯(300mg,0.61mmol)和LiOH·H2O(51mg,1.21mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌6小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入1M HCl水溶液(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(280mg,99％)。
步骤3.化合物978：在室温下，将2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(14mg,0.16mmol)、EDC(31mg,0.16mmol)、HOBt(22mg,0.16mmol)和DIPEA(0.04mL,0.21mmol)在DMF(4mL)中溶解。在60℃下搅拌16小时，然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(20mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(m,2H),7.55(m,1H),7.37(m,1H),7.26(m,1H),4.62–4.51(m,1H),4.29(m,2H),3.84–3.32(m,4H),2.89(m,2H),2.53(m,2H),2.35–1.62(m,14H),1.48(m,2H)；MS(ESI)m/z 537(M++H).
根据上述化合物978的合成方法，使用2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酸和表89的反应物合成表90的化合物。
表89.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 979 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 36 |
| 980 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 34 |
| 981 | L-脯氨酰胺 | 33 |
表90.
实施例92.化合物1007：(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)甲酮
步骤1.2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪：
将(1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(880mg,3.50mmol)在THF(30mL)中溶解。在0℃下，向其中加入NaH(126mg,5.25mmol)，并搅拌30分钟。向其中加入2-溴-5-碘吡嗪(1.09g,3.85mmol)，随后在55℃下搅拌10小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用。
步骤2.4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯：将2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(350mg,0.77mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(152mg,0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg,0.02mmol)和Cs2CO3(747mg,2.31mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,59％)。
步骤3.4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：在室温下，将4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(210mg,0.45mmol)和LiOH·H2O(38mg,0.91mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌4小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入1M HCl水溶液(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,98％)。
步骤4.化合物1007：在室温下，将4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(17mg,0.17mmol)、EDC(32mg,0.17mmol)、HOBt(23mg,0.17mmol)和DIPEA(0.04mL,0.22mmol)在DMF(2mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌16小时。向浓缩物中加入水(4mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到米黄色固体形式的标题化合物(0.16g,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.2Hz),7.63(d,2H,J＝8.2Hz),4.91(d,1H,J＝6.7Hz),4.44(q,1H,J＝7.2Hz),4.24(d,2H,J＝5.4Hz),3.81(m,2H),3.55(m,2H),2.89(m,2H),2.53(s,2H),2.25–1.62(m,15H),1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 533(M++H).
根据上述化合物1007的合成方法，使用4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸和表91的反应物合成表92的化合物。
表91.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1008 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 37 |
| 1009 | L-脯氨酰胺 | 36 |
表92.
实施例93.化合物1010：(R)-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯：将2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(化合物1007的合成步骤1的产物；350mg,0.77mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(167mg,0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg,0.02mmol)和Cs2CO3(747mg,2.31mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)中。在微波照射下，将混合物于110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,57％)。
步骤2.3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：在室温下，将3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(210mg,0.44mmol)和LiOH·H2O(37mg,0.87mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌4小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入1M HCl水溶液(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,98％)。
步骤3.化合物1010：在室温下，将3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(22mg,0.16mmol)、EDC(31mg,0.16mmol)、HOBt(22mg,0.16mmol)和DIPEA(0.04mL,0.21mmol)在DMF(2mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌16小时。向浓缩物中加入水(4mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到米黄色固体形式的标题化合物(21mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.33(m,1H),8.02(t,1H,J＝7.8Hz),7.32(m,2H),4.33(m,2H),4.04–3.21(m,7H),2.90(m,2H),2.54(s,2H),2.35–1.44(m,16H)；MS(ESI)m/z 551(M++H).
根据上述化合物1010的合成方法，使用3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸和表93的反应物合成表94的化合物。
表93.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1011 | L-脯氨酰胺 | 40 |
表94.
实施例94.化合物1012：
(R)-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯：将2-碘-5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(化合物1007的合成步骤1的产物；350mg,0.77mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(179mg,0.85mmol)、Pd(dbpf)Cl2(15mg,0.02mmol)和Cs2CO3(747mg,2.31mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(10mL)/水(5mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热45分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝5％至25％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,79％)。
步骤2.2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：在室温下，将2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯(300mg,0.61mmol)和LiOH·H2O(51mg,1.21mmol)在THF(10mL)/水(5mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入1M HCl水溶液(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(280mg,99％)。
步骤3.化合物1012：在室温下，将2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(16mg,0.16mmol)、EDC(31mg,0.16mmol)、HOBt(22mg,0.16mmol)和DIPEA(0.04mL,0.21mmol)在DMF(2mL)中溶解。将溶液在60℃下搅拌16小时。向浓缩物中加入水(4mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到米黄色固体形式的标题化合物(24mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(m,1H),8.29(m,1H),7.75(m,2H),7.53(m,1H),4.72(m,1H),4.40(m,1H),4.23(d,2H,J＝5.4Hz),3.84–3.78(m,2H),3.45(m,2H),2.89(m,2H),2.54(s,2H),2.24–1.64(m,15H),1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 551(M++H).
根据上述化合物1012的合成方法，使用2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸和表95的反应物合成表96的化合物。
表95.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1013 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 43 |
| 1014 | L-脯氨酰胺 | 42 |
表96.
实施例95.化合物772：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
步骤1.1-(1-(三氟甲基)环戊基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯：
将1-(三氟甲基)环戊基羧酸(500mg,2.74mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(518mg,3.29mmol)、EDC(1.05g,5.49mmol)和HOBt(742mg,5.49mmol)在DMF 5mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.97mL,5.49mmol)，并且反应在60℃下进行8小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液通过硅胶柱色谱法(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(400mg,45％)。
步骤2.(1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲醇：将1-(1-(三氟甲基)环戊基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.06g,3.30mmol)在干燥THF 20mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入LAH(在THF中1M,16.49mL,16.49mmol)。反应在50℃下进行10小时。通过在0℃下缓慢加入MeOH终止反应。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以得到无色油形式的标题化合物(844mg,96％)。
步骤3.5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将(1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(844mg,3.18mmol)在THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入NaH(115mg,4.77mmol)。反应在室温下进行20分钟。在0℃下，向其中缓慢加入在THF中的2,5-二溴吡啶(829mg,3.50mmol)。反应在50℃下进行10小时。反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(900mg,67％)。
步骤4.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(400mg,0.95mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(188mg,1.04mmol)、Pd(dbpf)Cl2(19mg,0.03mmol)、Cs2CO3(922mg,2.85mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入1,4-二氧杂环己烷4mL和水2mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(330mg,73％)。
步骤5.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(330mg,0.69mmol)在THF 4mL/水4mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(58mg,1.38mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1N HCl，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(300mg,94％)。
步骤6.化合物772：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(14mg,0.16mmol)、EDC(41mg,0.22mmol)和HOBt(29mg,0.22mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.04mL,0.22mmol)，并且反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水充分洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(21mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.80(dd,1H,J＝10.2,3.6Hz),7.65–7.53(m,4H),6.83(d,1H,J＝8.6Hz),4.62–4.50(m,1H),4.29–4.18(m,2H),3.87–3.48(m,5H),2.89(m,2H),2.47(s,2H),2.30(t,2H,J＝11.2Hz),2.20–1.96(m,3H),1.87–1.76(m,10H),1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 532(M++H).
根据上述化合物772的合成方法，使用4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表97的反应物合成表98的化合物。
表97.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 773 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 42 |
| 774 | L-脯氨酰胺 | 40 |
| 775 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 37 |
表98.
实施例96.化合物776：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮
步骤1.1-(1-(三氟甲基)环己基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯：
将1-(三氟甲基)环己基羧酸(500mg,2.55mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(481mg,3.06mmol)、EDC(977mg,5.09mmol)和HOBt(689mg,5.09mmol)在DMF 5mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.90mL,5.09mmol)。反应在60℃下进行8小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液通过硅胶柱色谱法(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(250mg,29％)。
步骤2.(1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲醇：
将1-(1-(三氟甲基)环己基羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(576mg,1.72mmol)在干燥THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入LAH(在THF中1M,8.59mL,8.59mmol)。反应在50℃下进行10小时。通过在0℃下缓慢加入MeOH终止反应。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以得到无色油形式的标题化合物(430mg,90％)。
步骤3.5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将(1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲醇(430mg,1.54mmol)在THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入NaH(55mg,2.31mmol)。反应在室温下进行20分钟。在0℃下，向其中缓慢加入在THF中的2,5-二溴吡啶(401mg,1.69mmol)。反应在50℃下进行10小时。反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(380mg,57％)。
步骤4.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(380mg,0.87mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(173mg,0.96mmol)、Pd(dbpf)Cl2(17mg,0.03mmol)、Cs2CO3(848mg,2.62mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入1,4-二氧杂环己烷4mL和水2mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(250mg,58％)。
步骤5.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(250mg,0.51mmol)在THF 4mL/水4mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(43mg,1.02mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1N HCl，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,87％)。
步骤6.化合物776：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(45mg,0.09mmol)、(S)-吡咯烷-3-醇(12mg,0.14mmol)、EDC(36mg,0.19mmol)和HOBt(26mg,0.19mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.03mL,0.19mmol)，反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水充分洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(24mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.80(m,1H),7.67–7.54(m,4H),6.81(m,1H),4.61–4.45(m,1H),4.28–4.17(m,2H),3.84–3.48(m,4H),2.87(m,2H),2.48(s,2H),2.32–2.00(m,5H),1.88–1.35(m,15H)；MS(ESI)m/z 546(M++H).
根据上述化合物776的合成方法，使用4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表99的反应物合成表100的化合物。
表99.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 777 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 42 |
| 778 | L-脯氨酰胺 | 28 |
| 779 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 38 |
表100.
实施例97.化合物828：(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯：将3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(500mg,3.20mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(604mg,3.84mmol)、EDC(1.23g,6.41mmol)和HOBt(866mg,6.41mmol)在DMF 15mL中溶解。向其中加入DIPEA(1.13mL,6.41mmol)，并且反应在60℃下进行8小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤。将滤液通过硅胶柱色谱法(10-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(300mg,36％)。
步骤2.(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲醇：将1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-羧酸乙酯(260mg,0.88mmol)在干燥THF 20mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入LAH(在THF中1M,4.40mL,4.40mmol)，并且反应在50℃下进行10小时。通过在0℃下缓慢加入MeOH终止反应。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的萃取的有机层用MgSO4干燥，然后过滤以得到无色油形式的标题化合物(170mg,81％)。
步骤3.5-溴-2-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：
将(1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲醇(170mg,0.71mmol)在THF 10mL中溶解。在0℃下，向其中缓慢加入NaH(26mg,1.07mmol)。反应在室温下进行20分钟。在0℃下，向其中缓慢加入在THF中的2,5-二溴吡啶(185mg,0.78mmol)，并且反应在50℃下进行10小时。反应完成后，向反应混合物中加入冰水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色油形式的标题化合物(260mg,93％)。
步骤4.4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(260mg,0.66mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(130mg,0.72mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg,0.02mmol)、Cs2CO3(640mg,1.97mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入1,4-二氧杂环己烷6mL和水3mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,68％)。
步骤5.4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.44mmol)在THF 10mL/水10mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(37mg,0.89mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1N HCl，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(150mg,77％)。
步骤6.化合物828：将4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(40mg,0.09mmol)、L-脯氨酰胺(16mg,0.14mmol)、EDC(35mg,0.18mmol)和HOBt(25mg,0.18mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(24mg,0.18mmol)，并且反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水充分洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(20mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H,J＝2.1Hz),7.81(dd,1H,J＝10.2,3.6Hz),7.64–7.56(m,4H),6.99(s,1H),6.83(d,1H,J＝8.6Hz),5.56(s,1H),4.82(dd,1H,J＝10.2,3.6Hz),4.19(d,2H,J＝4.8Hz),3.66–3.56(m,2H),2.83(d,2H,J＝9.0Hz),2.47–2.30(m,4H),2.10(m,2H),1.90–1.70(m,5H),1.42(m,2H),1.11(m,6H)；MS(ESI)m/z 423(M++H).
根据上述化合物828的合成方法，使用4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表101的反应物合成表102的化合物。
表101.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 829 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 41 |
表102.
实施例98.化合物809：(R)-(4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.2,2-二乙基环氧乙烷：将3-亚甲基戊烷(methylenepentane)(2g,23.76mmol)和m-CPBA(6.56g,38.02mmol)在CH2Cl230mL中溶解。反应在0℃下进行一天。向反应混合物中加入饱和Na2SO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩，以得到无色油形式的标题化合物(1.8g,75％)。
步骤2.3-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物686的合成步骤4的产物；500mg,1.85mmol)在EtOH4mL中溶解。向其中加入2,2-二乙基环氧乙烷(化合物809的合成步骤1的产物；930mg,9.25mmol)、K2CO3(512mg,3.70mmol)和水2mL，在微波照射下，将混合物在110℃下搅拌20分钟。反应完成后，在减压下，将EtOH从反应混合物中蒸发，然后向其中加入少量的水。将所得的沉淀过滤，并在减压下干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(600mg,87％)。
步骤3.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶：
将3-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(596mg,1.61mmol)在CH2Cl25mL中溶解。向其中加入DAST(285mg,1.77mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,15-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(520mg,87％)。
步骤4.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(130mg,0.35mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(69mg,0.38mmol)、Pd(dbpf)Cl2(11mg,0.02mmol)和Cs2CO3(228mg,0.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷4mL和水1mL中溶解。在微波照射下，反应在120℃下进行15分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(105mg,70％)。
步骤5.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：
将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(105mg,0.25mmol)在THF:MeOH:水＝3/1.5/1mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(21mg,0.49mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(72mg,71％)。
步骤6.化合物809：将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(35mg,0.09mmol)、(R)-哌啶-3-醇(13mg,0.13mmol)和BOP(75mg,0.17mmol)在DMF 1mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入TEA(26mg,0.26mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(17mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,6H),6.96(d,2H,J＝6.8Hz),3.82(m,4H),3.42(m,3H),2.99(m,2H),2.49(s,1H),2.43(s,1H),2.15(m,2H),1.71(m,11H),1.64(m,2H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 497(M+H).
根据上述化合物809的合成方法，使用4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表103的反应物合成表104的化合物。
表103.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 891 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 51 |
| 892 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 63 |
| 893 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 51 |
| 894 | (R)-吡咯烷-3-醇 | 61 |
表104.
实施例99.化合物888：(S)-(4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸乙酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(化合物809的合成步骤3的产物；130mg,0.35mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(345mg,1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.07mmol)和Na2CO3(313mg,2.95mmol)在DME 12mL和水3mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(390mg,54％)。
步骤2.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸：将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸乙酯(390mg,0.85mmol)在THF/MeOH/水＝6/3/2mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(71mg,1.70mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(340mg,92％)。
步骤3.化合物888：将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸(0.03g,0.07mmol)、EDC(0.03g,0.14mmol)、HOBt(0.02g,0.14mmol)和DIPEA(0.036mL,0.209mmol)在DMF(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-3-醇(0.01g,0.10mmol)，随后在50℃下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝2％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(22mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,3H),7.39(m,1H),7.28(m,1H),6.98(d,2H,J＝8.7Hz),4.62(s,0.5H),4.49(s,0.5H),3.86(m,2H),3.70(m,2H),3.46(m,1H),2.96(m,2H),2.43(m,2H),1.97–1.65(m,11H),0.91(t,6H,J＝7.4Hz)；MS(ESI)m/z 501(M+H).
根据上述化合物888的合成方法，使用4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸和表105的反应物合成表106的化合物。
表105.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 810 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 44 |
| 814 | 哌啶-4-甲酰胺盐酸盐 | 47 |
| 866 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | |
| 889 | (S)-哌啶-3-醇 | 63 |
| 890 | (R)-哌啶-3-醇 | 67 |
表106.
实施例100.化合物895：(S)-1-(4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(化合物809的合成步骤3的产物；550mg,1.48mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(322mg,1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.07mmol)、Na2CO3(313mg,2.95mmol)在DME 12mL和水3mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(350mg,53％)。
步骤2.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸：将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸甲酯(350mg,0.79mmol)在THF/MeOH/水＝6/3/2mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(66mg,1.57mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(310mg,91％)。
步骤3.化合物895：将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸(0.03g,0.07mmol)、EDC(0.03g,0.14mmol)、HOBt(0.02g,0.14mmol)和DIPEA(0.04mL,0.21mmol)在DMF(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(12mg,0.10mmol)，随后在50℃下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝2％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(23mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(m,3H),7.35(m,2H),6.97(d,2H,J＝8.7Hz),6.91(s,1H),5.56(s,1H),4.78(m,1H),3.84(d,2H,J＝5.9Hz),3.61(m,2H),3.00(m,2H),2.44(m,2H),2.03(m,4H),1.89–1.44(m,12H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 528(M+H).
根据上述化合物895的合成方法，使用4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸和表107的反应物合成表108的化合物。
表107.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 811 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 67 |
| 812 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 57 |
表108.
实施例101.化合物896：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3-((4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
将2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(化合物691的合成步骤2的产物；1.4g,5.32mmol)在EtOH 6mL中溶解。向其中加入2,2-二乙基环氧乙烷(化合物809的合成步骤1的产物；1.60g,15.96mmol)、K2CO3(1.47g,10.64mmol)和水3mL，在微波照射下，将混合物在110℃下搅拌20分钟。在减压下将乙醇从反应混合物中蒸除，并向其中加入水。将所得的沉淀过滤，并在减压下干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(1.61g,92％)。
步骤2.2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：
将3-((4-((6-氯吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(1.61g,4.93mmol)在CH2Cl210mL中溶解。向其中加入DAST(873mg,5.42mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(40g,ISCO硅胶筒,15-20％己烷/EtOAc)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(1.24g,76％)。
步骤3.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯：
将2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(550mg,1.67mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(331mg,1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg,0.08mmol)和Na2CO3(354mg,3.35mmol)在DME 12mL和水3mL中溶解，然后在加热下回流，并搅拌一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(310mg,43％)。
步骤4.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸：
将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(310mg,0.98mmol)在THF/MeOH/水＝6/3/2mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(61mg,1.45mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(210mg,70％)。
步骤5.化合物896：将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸(0.05g,0.12mmol)、EDC(0.05g,0.24mmol)、HOBt(0.03g,0.24mmol)和DIPEA(0.06mL,0.36mmol)在CH2Cl2(3mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g,0.18mmol)，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝2％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.04g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H,J＝2.6Hz),7.97(d,2H,J＝8.2Hz),7.62(m,3H),7.26(m,1H),7.06(s,1H),5.78(s,1H),4.78(m,1H),3.88(d,2H,J＝5.9Hz),3.61(m,2H),3.00(d,2H,J＝10.7Hz),2.49–2.43(m,2H),2.38(m,1H),2.08(m,4H),1.80(m,8H),1.42(m,2H),0.88(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 511(M+H).
根据上述化合物896的合成方法，使用4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸和表109的反应物合成表110的化合物。
表109.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 897 | (R)-哌啶-3-醇 | 51 |
表110.
实施例102.化合物898：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯：将2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物896的合成步骤2的产物；550mg,1.67mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(390mg,1.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(68mg,0.08mmol)和Na2CO3(354mg,3.35mmol)在DME 12mL和水3mL中溶解，然后在加热下回流一天。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(290mg,37％)。
步骤2.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸：将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯(290mg,0.63mmol)在THF/MeOH/水＝6/3/2mL中溶解。向其中加入LiOH·H2O(53mg,1.26mmol)。然后，将混合物在加热下回流3小时。反应完成后，将溶剂在减压下干燥，随后使用1N HCl调节pH至低于6。将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(220mg,80％)。
步骤3.化合物898：将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸(0.05g,0.12mmol)、EDC(0.05g,0.24mmol)、HOBt(0.03g,0.24mmol)和DIPEA(0.06mL,0.36mmol)在CH2Cl2(3mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g,0.18mmol)，随后在相同温度下搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝2％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.04g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,1H,J＝2.9Hz),7.75(m,2H),7.67(d,1H,J＝8.8Hz),7.49(t,1H,J＝7.6Hz),7.27(dd,1H,J＝8.5,3.1Hz),6.93(s,1H),5.64(s,1H),4.81(m,1H),3.89(d,2H,J＝6.0Hz),3.50(m,1H),3.40(m,1H),3.00(m,2H),2.43(m,3H),2.08(m,4H),1.92–1.46(m,10H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 529(M+H).
根据上述化合物898的合成方法，使用4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸和表111的反应物合成表112的化合物。
表111.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 899 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 51 |
| 900 | (R)-哌啶-3-醇 | 58 |
表112.
实施例103.化合物954：(R)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.3-((4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
向5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶盐酸盐(化合物784的合成步骤3的产物；2.70g,8.77mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(化合物809的合成步骤1的产物；4.39g,43.88mmol)和K2CO3(2.42g,17.55mmol)中加入EtOH(6mL)/H2O(3mL)。在微波照射下，将混合物在115℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(1.50g,46％，黄色油)。
步骤2.5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶：将3-((4-((5-溴吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(1.50g,4.04mmol)在CH2Cl2(8mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(0.58mL,4.44mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(0.95g,63％，黄色油)。
步骤3.4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：
将5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(0.30g,0.80mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.17g,0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.08mmol)和Na2CO3(0.17g,1.60mmol)在DME(12mL)/水(3mL)中溶解。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝20％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.21g,61％)。
步骤4.4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸：将4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(0.18g,0.39mmol)和LiOH·H2O(0.03g,0.78mmol)在THF/MeOH(6mL/3mL)/水(2mL)中溶解。将混合物在加热下回流10小时，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。向浓缩物中加入水，然后将所得的沉淀过滤以得到黄色固体形式的标题化合物(0.15g,88％)。
步骤5.化合物954：将4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(0.04g,0.09mmol)、EDC(0.03g,0.19mmol)、HOBt(0.02g,0.19mmol)和DIPEA(0.03g,0.28mmol)在DMF(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(R)-哌啶-3-醇(0.02g,0.15mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,1H,J＝2.5Hz),7.78(dd,1H,J＝8.6,2.6Hz),7.52(m,4H),6.81(d,1H,J＝8.6Hz),4.17(d,2H,J＝6.2Hz),3.98–3.05(m,6H),2.96(m,2H),2.46–2.39(m,2H),2.11(m,2H),1.95(m,3H),1.69(m,8H),1.43(m,3H),0.88(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 498(M+H).
根据上述化合物954的合成方法，使用4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸和表113的反应物合成表114的化合物。
表113.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 955 | (S)-哌啶-3-醇 | 37 |
表114.
实施例104.化合物956：(R)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯：向5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物954的合成步骤2的产物；0.30g,0.80mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.18g,0.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.08mmol)和Na2CO3(0.17g,1.60mmol)中加入DME(12mL)/水(3mL)。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝20％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.18g,48％)。
步骤2.4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸：将4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸乙酯(0.18g,0.39mmol)和LiOH·H2O(0.03g,0.78mmol)在THF/MeOH(6mL/3mL)/水(2mL)中溶解。将混合物在加热下回流10小时，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。向浓缩物中加入水，然后将所得的沉淀过滤以得到黄色固体形式的标题化合物(0.15g,88％)。
步骤3.化合物956：将4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(0.04g,0.08mmol)、EDC(0.03g,0.16mmol)、HOBt(0.02g,0.16mmol)和DIPEA(0.03g,0.24mmol)在DMF(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(R)-哌啶-3-醇(0.01g,0.12mmol)，随后在50℃下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(17mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.75(m,1H),7.44(m,1H),7.35(m,1H),7.24(m,1H),6.81(d,1H,J＝8.6Hz),4.17(d,2H,J＝6.1Hz),3.92(m,2H),3.33(m,3H),2.96(m,2H),2.46–2.40(m,2H),1.96(m,6H),1.69(m,8H),1.39(m,2H),0.88(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 516(M+H).
根据上述化合物956的合成方法，使用4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸和表115的反应物合成表116的化合物。
表115.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 957 | (S)-哌啶-3-醇 | 35 |
表116.
实施例105.化合物953：(S)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物686的合成步骤1的产物；3.00g,13.94mmol)和NaH(0.50g,20.90mmol)在DMF(100ml)中溶解。在0℃下，向其中加入3,6-二氯哒嗪(2.49g,16.72mmol)，随后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(2.60g,56％)。
步骤2.3-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)哒嗪：在室温下，将4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.60g,7.93mmol)和在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液,9.91mL,39.66mmol)在MeOH(30mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌3小时，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(1.80g,85％)。
步骤3.3-((4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
将3-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)哒嗪(1.20g,5.27mmol)和Et3N(7.31mL,52.70mmol)在EtOH(10mL)中溶解。向其中加入2,2-二乙基环氧乙烷(化合物809的合成步骤1的产物；1.06g,10.54mmol)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(0.30g,17％，白色固体)。
步骤4.3-氯-6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪：
将3-((4-((6-氯哒嗪-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(0.30g,0.91mmol)在二氯甲烷(20mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(0.16g,1.00mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至50％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.14g,46％)。
步骤5.4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯：将3-氯-6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪(0.14g,0.42mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.08g,0.42mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.01g,0.02mmol)和Cs2CO3(0.27g,0.85mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(12mL)/H2O(3mL)中。在微波照射下，将混合物在115℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至80％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,37％)。
步骤6.4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸：
在室温下，将4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸甲酯(0.05g,0.12mmol)和LiOH·H2O(0.02g,0.58mmol)在THF(2mL)/H2O/MeOH(3mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到黄色固体形式的标题化合物(0.05g,93％)。
步骤7.化合物953：将4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酸(0.02g,0.05mmol)、EDCI(0.02g,0.10mmol)、HOBt(0.01g,0.10mmol)和DIPEA(0.03g,0.24mmol)在DMF(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.01g,0.10mmol)，随后在60℃下搅拌12小时。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，并通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.01g,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H,J＝8.1Hz),7.79(d,1H,J＝9.3Hz),7.64(d,2H,J＝10.0Hz),7.04(d,2H,J＝9.3Hz),6.95(brs,1H),4.81–4.80(m,1H),4.42(d,2H,J＝6.4Hz),3.59–3.53(m,2H),2.96(d,2H,J＝11.2Hz),2.44–2.38(m,3H),2.13–1.62(m,11H),1.46–1.23(m,3H),0.87(t,6H,J＝7.4Hz)；MS(ESI)m/z 512(M++H).
实施例106.化合物1004：(S)-1-(3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物1000的合成步骤4的产物；400mg,1.01mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(199mg,1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.10mmol)和Cs2CO3(656mg,2.01mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(184mg,40％)。
步骤2.3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(184mg,0.41mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(85mg,2.03mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(158mg,88％)。
步骤3.化合物1004：将DIPEA(28μL,0.16mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(35mg,0.08mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(18mg,0.16mmol)、EDC(31mg,0.16mmol)和HOBt(22mg,0.16mmol)。在室温下搅拌一天，然后向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(22mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.70(m,2H),7.63–7.60(m,2H),7.54–7.52(m,2H),7.34–7.27(m,1H),7.02–6.99(m,1H),5.72(brs,1H),4.80–4.78(m,1H),3.94(d,2H,J＝6.3Hz),3.66–3.63(m,1H),3.52–3.48(m,3H),3.00(s,1H),2.95(s,1H),2.71–2.60(m,2H),2.48–2.37(m,1H),2.10–1.99(m,5H),1.82–1.69(m,7H),0.87–0.83(m,6H)；MS(ESI)m/z 535(M++H).
根据上述化合物1004的合成方法，使用3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表117的反应物合成表118的化合物。
表117.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1005 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 48 |
| 1006 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 71 |
表118.
实施例107.化合物1000：(S)-1-(3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.5-溴-2-((1-(2-乙基-2-羟基丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
向5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(化合物938的合成步骤2的产物；1.00g,3.39mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(1.70g,16.94mmol)和K2CO3(937mg,6.78mmol)中加入EtOH(5mL)/H2O(5mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质(其为白色固体形式的标题化合物(1.33g,99％))在未进一步纯化下使用。
步骤2.5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
将5-溴-2-((1-(2-乙基-2-羟基丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(1.33g,3.36mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(444μL,3.36mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质(其为黄色油形式的标题化合物(800mg,59％))在未进一步纯化下使用。
步骤3.3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸乙酯：将5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(400mg,1.01mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(235mg,1.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg,0.10mmol)和Cs2CO3(656mg,2.01mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(189mg,38％)。
步骤4.3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸：将3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸乙酯(189mg,0.39mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(82mg,1.95mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(161mg,90％)。
步骤5.化合物1000：将DIPEA(27μL,0.15mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸(35mg,0.08mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(18mg,0.15mmol)、EDC(29mg,0.15mmol)和HOBt(21mg,0.15mmol)。在室温下搅拌一天，然后向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(25mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.71(m,2H),7.51(t,1H,J＝7.5Hz),7.38(d,1H,J＝8.0Hz),7.30–7.26(m,1H),7.05(d,1H,J＝8.8Hz),6.90(brs,1H),5.57(brs,1H),4.83–4.80(m,1H),3.96(d,2H,J＝6.2Hz),3.56–3.39(m,2H),3.02(brs,2H),2.50–2.43(m,2H),2.18–2.03(m,4H),1.95–1.87(m,4H),1.74–1.68(m,5H),1.45(brs,2H),0.92–0.88(m,6H)；MS(ESI)m/z 553(M++H).
根据上述化合物1000的合成方法，使用3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-羧酸和表119的反应物合成表120的化合物。
表119.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1001 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 65 |
| 1002 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 62 |
| 1003 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 47 |
表120.
实施例108.化合物1124：(S)-1-(2’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.2-溴-5-((1-(2-乙基-2-羟基丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
将5-溴-2-(哌啶-4-基甲氧基)苄腈盐酸盐(化合物1028的合成步骤2的产物；3.00g,9.05mmol)在EtOH 6mL中溶解。向其中加入2,2-二乙基环氧乙烷(化合物809的合成步骤1的产物；2.72g,27.14mmol)、K2CO3(2.50g,18.09mmol)和水3mL，在微波照射下，将混合物在110℃下搅拌15分钟。在减压下将乙醇从反应混合物中蒸除。向其中加入水，然后将所得的沉淀过滤，并在减压下干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(2.9g,81％)。
步骤2.2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈：
将2-溴-5-((1-(2-乙基-2-羟基丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(2.90g,7.34mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在室温下，向其中加入DAST(1.30g,8.07mmol)，随后在相同温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质(黄色油)在未进一步纯化处理下使用(2.20g,75％)。
步骤3.2’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将2-溴-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(700mg,1.76mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(381mg,2.11mmol)、Pd(dbpf)Cl2(57mg,0.09mmol)和Cs2CO3(1.15g,3.52mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)/H2O(1mL)中溶解。在120℃下，将混合物搅拌15分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向所得的滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.52g,65％)。
步骤4.2’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：在室温下，将2’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.52g,1.15mmol)和LiOH·H2O(0.10g,2.30mmol)在THF/MeOH(6mL/3mL)/水(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入少量浓HCl以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.45g,89％)。
步骤5.化合物1124：将2’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.60g,0.14mmol)、EDC(0.05g,0.27mmol)、HOBt(0.04g,0.27mmol)和DIPEA(0.05g,0.41mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g,0.16mmol)，随后在相同温度下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝2％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,2H,J＝8.2Hz),7.58(d,2H,J＝8.2Hz),7.41(d,1H,J＝8.6Hz),7.20(m,2Hz),7.07(s,1H),5.82(s,1H),4.80(m,1H),3.85(d,2H,J＝6.0Hz),3.66(m,2H),3.01–2.98(m,2H),2.48(s,1H),2.42(s,1H),2.40(m,1H),2.09(m,4H),1.88–1.65(m,8H),1.41(m,2H),0.90(t,6H,J＝7.5Hz)
根据上述化合物1124的合成方法，使用2’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表121的反应物合成表122的化合物。
表121.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1125 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 55 |
| 1126 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 67 |
表122.
实施例109.化合物1119：(S)-1-(3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)2-氟联苯-4-羧酸甲酯：将5-溴-2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苄腈(化合物1000的合成步骤4的产物；850mg,2.14mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(508mg,2.57mmol)、Pd(dbpf)Cl2(70mg,0.11mmol)和Cs2CO3(1.39g,4.28mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(3mL)/H2O(1mL)中。在微波照射下，将混合物在120℃下加热15分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向所得的滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；乙酸乙酯/己烷＝20％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.71g,70％)。
步骤2.3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸：在室温下，将3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)2-氟联苯-4-羧酸甲酯(710mg,1.51mmol)和LiOH·H2O(0.13g,3.02mmol)在THF/MeOH(6mL/3mL)/水(2mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入少量浓HCl以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.62g,90％)。
步骤3.化合物1119：将3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸(0.06g,0.13mmol)、EDC(0.05g,0.26mmol)、HOBt(0.04g,0.26mmol)和DIPEA(0.05g,0.39mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.02g,0.16mmol)，随后在相同温度下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝2％至5％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.04g,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.70(d,2H,J＝8.9Hz),7.38(m,3H),7.03(d,1H,J＝8.8Hz),6.90(s,1H),5.75(s,1H),4.75(m,1H),3.93(d,2H,J＝6.4Hz),3.62(m,2H),3.54(m,2H),2.98–2.95(m,2H),2.38(m,2H),2.06(m,5H),1.88(m,4H),1.70(m,4H),1.41(m,2H),0.90(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 553(M++H).
根据上述化合物1119的合成方法，使用3’-氰基-4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-羧酸和表123的反应物合成表124的化合物。
表123.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1120 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 53 |
| 1121 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 50 |
| 1123 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 59 |
表124.
实施例110.化合物1018：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3-((4-((5-碘吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
向2-碘-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡嗪盐酸盐(化合物944的合成步骤2的产物；1.00g,2.81mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(1.01g,14.06mmol)和K2CO3(1.94g,14.06mmol)中加入EtOH(8mL)/H2O(2mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(1.15g,97％)。
步骤2.2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-碘吡嗪：
将3-((4-((5-碘吡嗪-2-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(2.00g,5.44mmol)在CH2Cl2(20mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(0.87mL,6.53mmol)，随后在室温下搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.41g,17％)。
步骤3.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯：
向2-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-碘吡嗪(0.40g,0.94mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.20g,1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和Cs2CO3(0.61g,1.89mmol)中加入DME(3mL)/H2O(1mL)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.08g,19％)。
步骤4.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸：
在60℃下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.08g,0.18mmol)和LiOH·H2O(0.03g,0.93mmol)在THF/MeOH(8mL)/H2O(1mL)中溶解，随后在相同温度下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.04g,54％)。
步骤5.化合物1018：在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸(0.04g,0.10mmol)、L-脯氨酰胺(0.01g,0.12mmol)、HOBt(0.02g,0.20mmol)、EDC(0.03g,0.20mmol)和DIPEA(0.03mL,0.20mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时，向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；二氯甲烷/甲醇＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.01g,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.30(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.3Hz),7.65(d,2H,J＝8.2Hz),6.69(s,1H),5.46(s,1H),4.83(dd,1H,J＝7.4,4.7Hz),4.22(d,2H,J＝6.2Hz),3.54–4.03(m,2H),2.98–3.00(m,2H),2.48–2.51(m,2H),2.43(s,1H),2.03–2.16(m,3H),1.65–1.89(m,7H),1.39–1.48(m,2H),1.26–1.31(m,2H),0.90(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 512.3(M++H).
实施例111.化合物1051：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3-((4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
将EtOH(4mL)/H2O(1mL)加入至2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶盐酸盐(化合物1032的合成步骤2的产物；1.20g,4.54mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(3.18g,31.80mmol)和K2CO3(1.25g,9.08mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质在未进一步纯化处理下使用(1.47g,98％，白色固体)。
步骤2.2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶：
将3-((4-((2-氯嘧啶-5-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(1.47g,4.48mmol)在CH2Cl2(20mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(0.70mL,5.38mmol)，随后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.71g,48％)。
步骤3.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯：将DME(4mL)/H2O(1mL)加入至2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(0.20g,0.60mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.13g,0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g,0.03mmol)和Cs2CO3(0.39g,1.21mmol)中。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向滤液中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.20g,76％)。
步骤4.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲基氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸：
在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.20g,0.46mmol)和LiOH·H2O(0.09g,2.32mmol)在THF(4mL)/MeOH(4mL)/H2O(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌5小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(20mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.15g,77％)。
步骤5.化合物1051：在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲基氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸(0.04g,0.10mmol)、L-脯氨酰胺(0.01g,0.13mmol)、HOBt(0.02g,0.21mmol)、EDC(0.04g,0.21mmol)和DIPEA(0.03mL,0.21mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,2H),8.41(d,2H,J＝8.4Hz),7.64(d,2H,J＝8.3Hz),7.08(s,1H),5.71(s,1H),4.82(dd,1H,J＝7.3,5.1Hz),3.95(d,2H,J＝6.0Hz),3.50–3.66(m,2H),2.99–3.02(m,2H),2.40–2.49(m,3H),2.05–2.17(m,4H),1.65–1.91(m,4H),1.41–1.49(m,4H),1.20–1.26(m,2H),0.91(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 512.3(M++H).
根据上述化合物1051的合成方法，使用4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲基氧基)嘧啶-2-基)苯甲酸和表125的反应物合成表126的化合物。
表125.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1052 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 50 |
| 1053 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 77 |
表126.
实施例112.化合物1056：(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯：向2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(化合物1051的合成步骤2的产物；0.25g,0.75mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.16g,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.03mmol)和Cs2CO3(0.49g,1.51mmol)中加入DME(4mL)/H2O(1mL)。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向滤液中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.21g,61％)。
步骤2.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸：在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.21g,0.46mmol)和LiOH·H2O(0.09g,2.34mmol)在THF(4mL)/MeOH(4mL)/H2O(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌5小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(30mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.14g,71％)。
步骤3.化合物1056：在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸(0.04g,0.10mmol)、(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.01g,0.12mmol)、HOBt(0.02g,0.20mmol)、EDC(0.04g,0.20mmol)和DIPEA(0.02g,0.20mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,2H),8.06(t,1H,J＝7.8Hz),7.24–7.33(m,2H),3.97(d,2H,J＝6.0Hz),3.29–3.79(m,4H),3.00–3.02(m,2H),2.49(s,1H),2.43(s,1H),2.15(t,2H,J＝11.0Hz),1.27–2.06(m,15H),0.91(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 517.3(M++H).
根据上述化合物1056的合成方法，使用4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酸和表127的反应物合成表128的化合物。
表127.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1057 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 14 |
表128.
实施例113.化合物1054：(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯：将DME(4mL)/H2O(1mL)加入至2-氯-5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶(化合物1051的合成步骤2的产物；0.25g,0.75mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.17g,0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.03mmol)和Cs2CO3(0.49g,1.51mmol)中。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向滤液中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.26g,74％)。
步骤2.4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸：在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸乙酯(0.26g,0.60mmol)和LiOH·H2O(0.12g,3.02mmol)在THF(4mL)/MeOH(4mL)/H2O(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌5小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(20mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.19g,72％)。
步骤3.化合物1054：在室温下，将4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸(0.04g,0.10mmol)、L-脯氨酰胺(0.01g,0.12mmol)、HOBt(0.02g,0.20mmol)、EDC(0.04g,0.20mmol)和DIPEA(0.03mL,0.20mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,4g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至15％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.05g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),8.23(d,1H,J＝8.0Hz),8.14(d,1H,J＝11.1Hz),7.52(t,1H,J＝7.5Hz),6.96(s,1H),5.71(s,1H),4.81–4.84(m,1H),3.96(d,2H,J＝6.0Hz),3.38–3.56(m,2H),3.03–3.00(m,2H),2.44–2.50(m,3H),1.26–2.18(m,14H),0.90(t,6H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 530.3(M++H).
根据上述化合物1054的合成方法，使用4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酸和表129的反应物合成表130的化合物。
表129.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 1055 | (R)-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐 | 33 |
表130.
实施例114.化合物937：(S)-1-(4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3’-二氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.3-((4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇：
将EtOH(5mL)/H2O(5mL)加入至4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物725的合成步骤2的产物；500mg,1.54mmol)、2,2-二乙基环氧乙烷(771mg,7.70mmol)和K2CO3(426mg,3.08mmol)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的物质(其为白色固体形式的标题化合物(542mg,90％))在未进一步纯化下使用。
步骤2.4-((溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶：将3-((4-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)戊-3-醇(524mg,1.40mmol)在CH2Cl2(10mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(184μL,1.40mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(371mg,68％)。
步骤3.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3’-二氟联苯-4-羧酸乙酯：将4-((溴-2-氟苯氧基)甲基)-1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶(371mg,0.95mmol)、2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(188mg,0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(78mg,0.10mmol)和Cs2CO3(619mg,1.90mmol)加入至水(2mL)/DME(6mL)中。在微波照射下，将混合物在110℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝30％～70％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(242mg,53％)。
步骤4.4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3’-二氟联苯-4-羧酸：将4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3’-二氟联苯-4-羧酸乙酯(242mg,0.51mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中溶解。在室温下，向其中逐份加入LiOH·H2O(106mg,2.53mmol)，随后搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(200mg,87％)。
步骤5.化合物937：将DIPEA(32μL,0.18mmol)在CH2Cl2(1mL)中溶解，向其中加入4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3’-二氟联苯-4-羧酸(40mg,0.09mmol)、EDC(34mg,0.18mmol)和HOBt(24mg,0.18mmol)。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(20mg,0.18mmol)，随后搅拌一天。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将浓缩物通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝95％～5％)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(35mg,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(t,1H,J＝7.8Hz),7.40–7.27(m,4H),7.03(t,1H,J＝8.6Hz),6.89(brs,0.5H),5.47(brs,0.5H),4.82–4.79(m,1H),3.92(d,2H,J＝6.2Hz),3.66–3.57(m,2H),3.00(d,2H,J＝10.4Hz),2.49–2.43(m,2H),2.18–2.06(m,4H),1.92–1.66(m,10H),1.47–1.41(m,2H),0.92(s,3H),0.88(s,3H)；MS(ESI)m/z 546(M++H).
根据上述化合物937的合成方法，使用4’-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3’-二氟联苯-4-羧酸和表131的反应物合成表132的化合物。
表131.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 940 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 71 |
| 941 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 65 |
| 942 | (S)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 69 |
| 943 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 67 |
表132.
实施例115.化合物922：(S)-1-(4’-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.1-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁醇：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶(化合物686的合成步骤4的产物；0.10g,0.33mmol)、1-氧杂螺[2,3]己烷(55mg,0.65mmol)和Et3N(0.23μL,1.63mmol)在EtOH 2mL中溶解。在微波照射下，反应在110℃下进行20分钟。将反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(90mg,78％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶：
将1-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁醇(0.61g,1.72mmol)在CH2Cl210mL中溶解。向其中加入DAST(0.23μl,1.72mmol)。在室温下搅拌1小时，然后向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(12g,ISU硅胶筒,0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(234mg,38％)。
步骤3.4’-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶(234mg,0.66mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.14g,0.79mmol)、Pd(dbpf)Cl2(13mg,0.02mmol)和Cs2CO3(0.64g,1.97mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷/H2O 3mL/1mL的混合溶剂中。在微波照射下，将混合物在140℃下加热15分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，通过硅藻土过滤以移除固体，然后在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝0％至5％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(194mg,72％)。
步骤4.4’-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：
将4’-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(0.19g,0.47mmol)和LiOH·H2O(0.1g,2.35mmol)在THF/MeOH/H2O 6mL/2mL/2mL中溶解，然后在加热下回流，并搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到淡灰色固体形式的标题化合物(0.18g,94％)。
步骤5.化合物922：将4’-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(0.04g,0.10mmol)、EDCI(0.04g,0.20mmol)、HOBt(0.03g,0.20mmol)和DIPEA(0.09mL,0.50mmol)在DMF(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入(0.02g,0.20mmol)，随后在60℃下搅拌12小时。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，并通过柱色谱法(SiO2,甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.03g,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,4H),7.53(d,2H,J＝8.8Hz),7.04(brs,1H),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),5.65(brs,1H),4.81(brs,1H),3.85(d,2H,J＝6.0Hz),3.63–3.59(m,2H),3.01(d,2H,J＝11.4Hz),2.66(s,1H),2.60(s,1H),2.28–2.00(m,10H),1.87–1.81(m,3H),1.50–1.44(m,4H)；MS(ESI)m/z 494(M++H).
根据上述化合物922的合成方法，使用4’-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表133的反应物合成表134的化合物。
表133.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 923 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 38 |
| 924 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 70 |
| 925 | (R)-哌啶-3-醇 | 46 |
表134.
实施例116.化合物760：(S)-1-(4’-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.1-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己醇：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(500mg,1.63mmol)、1-氧杂螺[2.5]辛烷(274mg,2.45mmol)和K2CO3(113mg,0.82mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入乙醇4mL和水2mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。移除乙醇，然后向反应混合物中加入少量水。将所得的沉淀用水充分洗涤，并干燥以得到白色固体形式的标题化合物(520mg,83％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-氟环己基)甲基)哌啶：
将1-((4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己醇(400mg,1.05mmol)在CH2Cl210ml中溶解。向其中加入Deoxo-(0.23mL,1.26mmol)。随后在室温下搅拌5小时。向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(100mg,25％)。
步骤3.4’-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-氟环己基)甲基)哌啶(115mg,0.30mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(60mg,0.33mmol)、Pd(dbpf)Cl2(6mg,0.01mmol)、Cs2CO3(291mg,0.90mmol)加入至微波反应器中，然后向其中加入1,4-二氧杂环己烷4mL和水2mL。在微波照射下，反应在110℃下进行30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水，然后用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(100mg,76％)。
步骤4.4’-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：
将4’-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(100mg,0.23mmol)在THF 2mL/水2mL的混合溶剂中溶解。向其中加入LiOH·H2O(20mg,0.46mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1N HCl，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(95mg,98％)。
步骤5.化合物760：将4’-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(50mg,0.12mmol)、L-脯氨酰胺(20mg,0.18mmol)、EDC(45mg,0.24mmol)和HOBt(32mg,0.24mmol)在DMF2mL中溶解。向其中加入DIPEA(30mg,0.24mmol)，并且反应在60℃下进行10小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。将所形成的固体过滤，用水充分洗涤，并干燥以得到黄色固体形式的标题化合物(15mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.52(m,5H),7.02–6.97(m,3H),5.42(s,1H),4.85(t,1H,J＝6.2Hz),3.86(s,2H),3.61(m,2H),3.01(m,2H),2.53(m,3H),2.21–2.04(m,4H),1.85(m,6H),1.65–1.24(m,11H)；MS(ESI)m/z 522(M++H).
根据上述化合物760的合成方法，使用4’-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表135的反应物合成表136的化合物。
表135.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 761 | (R)-哌啶-3-醇盐酸盐 | 28 |
表136.
实施例117.化合物857：(R)-1-(4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺
步骤1.4-((4-溴苯基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-溴苯胺(4.00g,18.76mmol)在MeOH 100mL中溶解。向其中加入乙酸(1.03mL,18.76mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.38g,19.69mmol)，随后在室温下搅拌5小时。在0℃下，向其中缓慢加入NaCNBH3(1.17g,18.75mmol)，随后在室温下搅拌3小时，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤三次。将所得的有机层用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(4g,ISCO硅胶筒,0-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(3.00g,43％)。
步骤2.4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
将4-((4-溴苯基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.00g,8.12mmol)和NaH(0.39g,16.24mmol)在DMF(100mL)中溶解。在0℃下，向其中加入溴化苄(2.08g,12.18mmol)，随后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(2.70g,72％)。
步骤3.N-苄基-4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐：将4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.20g,14.08mmol)在EtOAc(100mL)中溶解。在室温下，向其中加入在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(17.60mL,70.40mmol)，随后在相同温度下搅拌2小时。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(4.80g,86％)。
步骤4.1-(4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2甲基丙-2-醇：
将N-苄基-4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐(2.40g,6.70mmol)和K2CO3(4.63g,33.51mmol)在EtOH(10mL)/H2O(10mL)中溶解。向其中加入1,2-环氧-2-甲基丙烷(5.95mL,67.02mmol)。在微波照射下，将混合物在110℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物在未进一步纯化下用于下一步(2.00g,69％,无色油)。
步骤5.N-苄基-4-溴-N-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-2-基)甲基)苯胺：将1-(4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2甲基丙-2-醇(4.00g,9.27mmol)在CH2Cl2(100mL)中溶解。在0℃下，向其中加入DAST(1.64g,10.19mmol)。随后在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到无色油形式的标题化合物(2.87g,71％)。
步骤6.4’-(苄基((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-羧酸甲酯：将N-苄基-4-溴-N-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-2-基)甲基)苯胺(1.00g,2.30mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.41g,2.30mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.07g,0.11mmol)和Cs2CO3(1.50g,4.61mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(12mL)/H2O(3mL)中。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的标题化合物(0.89g,78％)。
步骤7.4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸甲酯：将4’-(苄基((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-羧酸甲酯(0.89g,1.82mmol)在MeOH(3mL)/EtOAc(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入NH4COOH(1.14g,18.21mmol)，随后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至30％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.40g,55％)。
步骤8.4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸：将4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸甲酯(0.40g,1.0mmol)在THF(3mL)/H2O/MeOH(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(0.21g,5.01mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.32g,84％)。
步骤9.化合物857：将4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸(0.10g,0.23mmol)、EDCI(0.09g,0.47mmol)、HOBt(0.06g,0.47mmol)和DIPEA(0.15g,1.18mmol)在DMF(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入(R)-哌啶-2-甲酰胺(0.06g,0.47mmol)，随后在60℃下搅拌5小时。向浓缩物中加入水(6mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤、干燥，并通过柱色谱法(SiO2,二氯甲烷/甲醇＝0％至5％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.06g,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.27(m,6H),6.67–6.61(m,3H),5.92(brs,1H),5.28(brs,1H),3.83(d,1H,J＝12.0Hz),3.13–2.94(m,5H),2.45(s,1H),2.39(s,1H),2.33(d,1H,J＝12.0Hz),2.12(t,2H,J＝11.4Hz),1.75–1.55(m,8H),1.38–1.23(m,8H)；MS(ESI)m/z 495(M++H)
根据上述化合物857的合成方法，使用4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸和表137的反应物合成表138的化合物。
表137.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 858 | (S)-吡咯烷-2-基甲醇 | 78 |
| 859 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 69 |
| 867 | (R)-哌啶-3-醇 | 54 |
| 868 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 68 |
| 869 | (S)-吡咯烷-3-醇 | 66 |
表138.
实施例118.化合物870：(S)-1-(3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1.4’-(苄基((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-氟联苯-4-羧酸乙酯：将N-苄基-4-溴-N-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)苯胺(0.80g,1.84mmol)、4-(乙氧基羰基)-3-氟苯基硼酸(0.36g,1.84mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.06g,0.09mmol)和Cs2CO3(1.20g,3.69mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(12mL)/H2O(3mL)中。在微波照射下，将混合物在120℃下加热20分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。向所得的滤液中加入饱和盐水溶液，然后用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的标题化合物(0.74g,79％)。
步骤2.3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸乙酯：将4’-(苄基((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-氟联苯-4-羧酸乙酯(0.74g,1.41mmol)在MeOH(3mL)/EtOAc(5mL)中溶解。在室温下，向其中加入NH4COOH(0.89g,14.15mmol)，随后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.40g,67％)。
步骤3.3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸：将3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸乙酯(0.37g,0.88mmol)在THF(3mL)/H2O/MeOH(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入LiOH·H2O(0.18g,4.44mmol)，随后在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(10mL)，并搅拌。将所得的沉淀过滤并干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.35g,97％)。
步骤4.化合物870：将3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸(0.06g,0.14mmol)、EDCI(0.05g,0.29mmol)、HOBt(0.04g,0.29mmol)和DIPEA(0.13mL,0.74mmol)在DMF(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(0.03g,0.29mmol)，随后在60℃下搅拌5小时。向浓缩物中加入水(5mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，并通过柱色谱法(SiO2,二氯甲烷/甲醇＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.04g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.37(m,4H),7.27(t,1H,J＝5.6Hz),6.95(brs,1H),6.67(d,2H,J＝8.8Hz),5.59(brs,1H),4.83–4.80(m,1H),3.55–3.42(m,2H),3.06(d,2H,J＝6.8Hz),2.98(d,2H,J＝11.2Hz),2.46–2.40(m,3H),2.15–1.86(m,5H),1.74(d,2H,J＝12.4Hz),1.60–1.56(m,1H),1.39–1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z 499(M++H).
根据上述化合物870的合成方法，使用3-氟-4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸和表139的反应物合成表140的化合物。
表139.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 871 | (R)-哌啶-3-甲酰胺 | 40 |
表140.
实施例119.化合物1020：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
步骤1.(4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮：将N-苄基-4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐(化合物857的合成步骤3的产物；0.80g,4.75mmol)、EDCI(1.82g,9.51mmol)、HOBt(1.28g,9.51mmol)和DIPEA(4.15mL,23.79mmol)在DMF(20mL)中溶解。在室温下，向其中加入1-(三氟甲基)环丁基羧酸(1.97g,4.99mmol)，随后在相同温度下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到黄色油形式的标题化合物(1.30g,53％)。
步骤2.N-苄基-4-溴-N-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯胺：将(4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮(1.30g,2.55mmol)在THF(15mL)中溶解，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。将浓缩物在加热下搅拌1小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.96g,75％)。
步骤3.4’-(苄基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-羧酸甲酯：将N-苄基-4-溴-N-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯胺(0.96g,1.93mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.34g,1.93mmol)、Pd(dbpf)Cl2(0.06g,0.09mmol)和Cs2CO3(1.26g,3.87mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(12mL)/H2O(3mL)中。在微波照射下，将混合物在115℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.80g,75％)。
步骤4.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸甲酯：将4’-(苄基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-羧酸甲酯(0.80g,1.45mmol)和10％wtPd/C(0.3g)、NH4COOH(0.91g,14.52mmol)在MeOH(6mL)/EtOAc(12mL)中溶解。将反应混合物在加热下回流3小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液在减压下浓缩以移除溶剂。将浓缩物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.44g,65％)。
步骤5.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸：在室温下，将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸甲酯(0.44g,0.95mmol)和LiOH·H2O(0.20g,4.77mmol)在THF(2mL)/H2O/MeOH(3mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(20mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.42g,98％)。
步骤6.化合物1020：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸(0.05g,0.11mmol)、EDCI(0.04g,0.22mmol)、HOBt(0.03g,0.22mmol)和DIPEA(0.09mL,0.56mmol)在DMF(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-3-醇(0.02g,0.22mmol)，随后在60℃下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.03g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,2H,J＝7.2Hz),7.45(d,2H,J＝8.4Hz),6.67(d,2H,J＝8.5Hz),4.62(brs,0.5H),4.41(brs,0.5H),3.81–3.43(m,5H),3.07(d,2H,J＝6.6Hz),2.88(d,2H,J＝11.6Hz),2.23–1.73(m,12H),1.39–1.35(m,3H))；MS(ESI)m/z 516(M++H).
根据上述化合物1020的合成方法，使用4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸和表141的反应物合成表142的化合物。
表141.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 926 | (R)-哌啶-3-醇 | 70 |
| 1021 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 64 |
| 1022 | (S)-哌啶-3-醇 | 60 |
| 1023 | (R)-哌啶-2-甲酰胺 | 61 |
表142.
实施例120.化合物1024：(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮
步骤1.1-(4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮：将N-苄基-4-溴-N-(哌啶-4-基甲基)苯胺盐酸盐(化合物857的合成步骤3的产物；0.80g,5.12mmol)、EDCI(1.96g,10.25mmol)、HOBt(1.38g,10.25mmol)和DIPEA(4.47mL,25.62mmol)在DMF(20mL)中溶解。在室温下，向其中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(2.13g,5.38mmol)，随后在相同温度下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到淡黄色固体形式的标题化合物(1.54g,60％)。
步骤2.N-苄基-4-溴-N-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)苯胺：将1-(4-((苄基(4-溴苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-酮(1.54g,3.09mmol)在THF(15mL)中溶解，然后冷却至室温，随后在减压下浓缩。将浓缩物加热1小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,40g筒；EtOAc/己烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到透明油形式的标题化合物(0.42g,28％)。
步骤3.4’-(苄基((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-羧酸甲酯：将N-苄基-4-溴-N-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)苯胺(0.42g,0.86mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.15g,0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.02g,0.04mmol)和Cs2CO3(0.56g,1.73mmol)加入至1,4-二氧杂环己烷(12mL)/H2O(3mL)中。在微波照射下，将混合物在115℃下加热20分钟，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.37g,79％)。
步骤4.4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸甲酯：将4’-(苄基((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-羧酸甲酯(0.37g,0.68mmol)、10％Pd/C(0.15g)和NH4COOH(0.43g,6.86mmol)加入至MeOH(3mL)/EtOAc(6mL)中。将混合物在加热下回流5小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以移除固体。将所得的滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物用水稀释，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；EtOAc/己烷＝0％至20％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.24g,77％)。
步骤5.4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸：在室温下，将4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸甲酯(0.24g,0.53mmol)和LiOH·H2O(0.11g,2.67mmol)在THF(2mL)/H2O/MeOH(3mL)中溶解。将溶液在相同温度下搅拌12小时，将反应混合物在减压下浓缩。向浓缩物中加入水(20mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，以得到白色固体形式的标题化合物(0.22g,94％)。
步骤6.化合物1024：将4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸(0.06g,0.13mmol)、EDCI(0.05g,0.27mmol)、HOBt(0.03g,0.27mmol)和DIPEA(0.12mL,0.69mmol)在DMF(2mL)中溶解。在室温下，向其中加入(S)-吡咯烷-3-醇(0.02g,0.27mmol)，随后在60℃下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(SiO2,12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.04g,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.53(m,4H),7.44(d,2H,J＝8.4Hz),6.66(d,2H,J＝8.5Hz),4.58(brs,0.5H),4.41(brs,0.5H),3.82–3.43(m,5H),3.05(d,2H,J＝6.4Hz),2.82(d,2H,J＝11.6Hz),2.39(s,2H),2.29(t,2H,J＝11.0Hz),1.95–1.70(m,5H),1.37–1.31(m,2H),1.10(s,6H)；MS(ESI)m/z 504(M++H).
根据上述化合物1024的合成方法，使用4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-羧酸和表143的反应物合成表144的化合物。
表143.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 927 | (R)-哌啶-3-醇 | 34 |
| 1025 | (S)-吡咯烷-2-甲酰胺 | 67 |
| 1026 | (S)-哌啶-3-醇 | 72 |
表144.
实施例121.化合物852：(R)-(4’-(((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
将(R)-(4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物867,0.02g,0.05mmol)在乙腈5mL中溶解。向其中加入甲醛(0.01mL,0.27mmol)和乙酸(0.30mL,0.05mmol)，随后搅拌一天，然后降低温度。在0℃下，向其中缓慢加入NaCNBH3(0.30mg,0.05mmol)，随后升高温度，并在室温下搅拌2小时。通过加入少量水终止反应后，向反应混合物中加入水，然后用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用H2O洗涤数次，用无水MgSO4干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(0.01g,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J＝8.0Hz),7.47(dd,4H,J＝20.7,8.7Hz),6.74(d,2H,J＝8.8Hz),3.98(brs,2H),3.24(d,2H,J＝6.8Hz),3.02–2.96(m,5H),2.50–2.41(m,5H),2.13–1.65(m,9H),1.39–1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z 482(M++H).
根据上述化合物852的合成方法，使用(R)-(4’-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮和表145的反应物合成表146的化合物。
表145.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 853 | 乙醛 | 45 |
表146.
实施例122.化合物928：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4’-(甲基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)甲酮
将(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮(化合物926,0.03g,0.05mmol)、甲醛(8μL,0.28mmol)和AcOH(3μL,0.05mmol)在乙腈(3mL)中溶解，随后在室温下搅拌12小时，并缓慢降低温度至0℃。在0℃下向其中加入NaCNBH3(4mg,0.05mmol)，随后在室温下搅拌1小时。向浓缩物中加入水(10mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，并通过柱色谱法(SiO2,12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.02g,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,2H,J＝8.0Hz),7.51(d,2H,J＝8.8Hz),7.45(d,2H,J＝8.0Hz),6.75(d,2H,J＝8.8Hz),4.03–3.42(m,5H),3.25(d,2H,J＝7.1Hz),3.02(s,3H),2.86(d,2H,J＝11.2Hz),2.51(s,2H),2.24–1.65(m,15H),1.38–1.34(m,2H)；MS(ESI)m/z 544(M++H).
根据上述化合物928的合成方法，使用(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4’-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮和表147的反应物合成表148的化合物。
表147.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 929 | 乙醛 | 72 |
表148.
实施例123.化合物930：(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4’-(甲基((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)甲酮
将(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4’-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮(化合物927的合成的产物；0.03g,0.05mmol)、甲醛(8μL,0.29mmol)和AcOH(3μL,0.05mmol)在乙腈(3mL)中溶解。在0℃下，向其中加入NaCNBH3(4.00mg,0.05mmol)，随后在室温下搅拌2小时。向浓缩物中加入水(8mL)以悬浮，并过滤。将所得的固体干燥，并通过柱色谱法(SiO2,12g筒；甲醇/二氯甲烷＝0％至10％)纯化，并浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(0.01g,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,2H,J＝8.4Hz),7.48(dd,4H,J＝20.3,8.5Hz),6.74(d,2H,J＝8.9Hz),4.17–3.42(m,5H),3.24(d,2H,J＝7.2Hz),3.02(s,3H),2.80(d,2H,J＝11.4Hz),2.37(s,2H),2.27(t,2H,J＝5.9Hz),2.23–1.50(m,7H),1.37–1.24(m,2H),1.51(s,6H)；MS(ESI)m/z 532(M++H).
实施例124.化合物552：N,N-二甲基-4’-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺
步骤1.(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物498的合成步骤1的产物；200mg,0.65mmol)和1-(三氟甲基)环丙基羧酸(101mg,0.65mmol)在CH2Cl24mL中溶解。向其中加入EDC(250mg,1.31mmol)和HOBt(176mg,1.31mmol)。最后，向其中加入DIPEA(0.57mL,3.26mmol)，随后在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(239mg,90％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶：
将(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲酮(239mg,0.59mmol)在干燥THF 10mL中溶解，然后用冰浴冷却。向其中缓慢滴加在THF中的1M LAH(1.77mL,1.77mmol)，随后缓慢升高温度至室温，并搅拌1小时。通过加入水终止反应。向其中加入EtOAc，然后将所得的沉淀过滤，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到无色液体形式的标题化合物(64mg,28％)。
步骤3.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶(50mg,0.127mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(28mg,0.15mmol)在二氧杂环己烷1mL中溶解。向其中加入水0.3mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(30μg,0.01mmol)和Cs2CO3(125mg,0.38mmol)。在微波照射下，反应在140℃下进行15分钟。将反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取三次。将有机层用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤以移除固体，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(30mg,53％)。
步骤4.4’-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(30mg,0.07mmol)在THF 2mL中溶解。向其中加入MeOH 1mL和H2O 1mL。向其中加入LiOH(14mg,0.34mmol)，随后在室温下搅拌15小时。用1NHCl酸化，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(28mg,97％)。
步骤5.化合物552：将4’-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(28mg,0.07mmol)和二甲基胺盐酸盐(11mg,0.13mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入EDC(25mg,0.13mmol)和HOBt(18mg,0.13mmol)。最后，向其中加入DIPEA(57μL,0.26mmol)，随后在室温下搅拌15小时。向其中加入水5mL，并过滤以得到固体。将残渣通过硅胶柱色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(23mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.55(m,2H),7.55–7.50(m,2H),7.50–7.45(m,2H),7.00–6.93(m,2H),3.83(d,2H,J＝6.0Hz),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.98(d,2H,J＝11.3Hz),2.54(s,2H),2.03–1.94(m,2H),1.86–1.74(m,3H),1.40(dd,2H,J＝12.2,2.6Hz),1.02–0.95(m,2H),0.65(s,2H)；MS(ESI)m/z 461(M++H).
实施例125.化合物580：N,N-二甲基-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤1.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯：将5-溴-2-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(化合物589的合成步骤3的产物；0.50g,1.27mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.25g,1.40mmol)、Pd(dbpf)Cl2(24mg,0.04mmol)、Cs2CO3(1.24g,3.81mmol)加入微波反应器中，然后向其中加入二氧杂环己烷6mL和水3mL。在微波照射下，反应在100℃下进行30分钟。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(20-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.40g,70％)。
步骤2.4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(0.40g,0.89mmol)在THF 10mL中溶解。向其中加入在水10mL中的LiOH·H2O(0.07g,1.78mmol)，并且反应在60℃下进行4小时。将溶剂在减压下浓缩。向其中加入1M HCl 5mL，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(0.37g,96％)。
步骤3.化合物580：将4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸(0.05g,0.12mmol)、二甲基胺盐酸盐(0.02g,0.23mmol)、EDC(0.04g,0.23mmol)和HOBt(0.03g,0.23mmol)在DMF 2mL中溶解。向其中加入DIPEA(0.04mL,0.23mmol)，随后在室温下搅拌10小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(10-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(0.01g,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.80(dd,1H,J＝8.4,2.3Hz),7.54(dd,4H,J＝19.3,8.3Hz),6.83(d,1H,J＝8.7Hz),4.26–4.19(m,2H),3.14–2.98(m,8H),2.54(m,2H),2.19–1.80(m,5H),1.52–1.26(m,2H),1.03(m,2H),0.66(m,2H)；MS(ESI)m/z 462.2(M++H)；MS(ESI)m/z 462(M++H).
根据上述化合物580的合成方法(步骤3)，使用4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸和表149的反应物合成表150的化合物。
表149.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 582 | 吗啉 | 22 |
| 583 | 哌啶 | 26 |
| 584 | 吡咯烷 | 32 |
| 585 | (S)-3-吡咯烷醇 | 29 |
| 586 | L-脯氨酰胺 | 41 |
| 587 | 4-哌啶甲醇 | 65 |
表150.
实施例126.化合物688：
4’-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺
步骤1.1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物686的合成步骤2的产物；200mg,0.65mmol)在EtOH1mL中溶解。向其中加入2-甲基环氧乙烷(379mg,6.52mmol)、K2CO3(180mg,1.31mmol)和水1mL。在微波照射下，将混合物在110℃下搅拌20分钟。反应完成后，将EtOH从反应混合物中在减压下蒸除，然后向其中加入少量的水。将所得的沉淀过滤，并在减压下干燥，以得到红色油形式的标题化合物(190mg,88％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟丙基)哌啶：
将1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-醇(190mg,0.58mmol)在CH2Cl2 2mL中溶解。向其中加入Deoxo-fluor(141mg,0.64mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色油形式的标题化合物(180mg,94％)。
步骤3.4’-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟丙基)哌啶(190mg,0.58mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(124mg,0.69mmol)、Pd(dbpf)Cl2(19mg,0.03mmol)和Cs2CO3(375mg,1.15mmol)在1,4-二氧杂环己烷2mL和水0.5mL中溶解。在微波照射下，将混合物在120℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(87mg,39％)。
步骤4.4’-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：
将4’-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(87mg,0.23mmol)在THF:MeOH:水＝4:2:1中溶解。向其中加入LiOH·H2O(19mg,0.45mmol)，并在加热下回流7小时。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发。使用1N HCl将pH调节至低于6，将所得的沉淀用EtOAc充分洗涤，并过滤以得到灰色固体形式的标题化合物(80mg,95％)。
步骤5.化合物688：将4’-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(40mg,0.11mmol)、二甲基胺盐酸盐(18mg,0.22mmol)和PyBOP(84mg,0.16mmol)在CH2Cl21mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入DIPEA(28mg,0.22mmol)，随后在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EA)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(17mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(m,6H),6.98(d,2H,J＝8.8Hz),4.71(m,0.5H),4.58(m,0.5H),3.86(d,2H,J＝6.0Hz),3.01(m,6H),2.66(m,1H),2.47(m,1H),2.14(m,2H),1.81(m,3H),1.66(m,2H),1.57(m,2H),1.01(t,3H,J＝7.5Hz)；MS(ESI)m/z 413(M++H).
根据上述化合物688的合成方法，使用4’-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表151的反应物合成表152的化合物。
表151.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 689 | (R)-吡咯烷-2-基甲醇 | 30 |
表152.
实施例127.化合物690：(4’-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮
步骤1.1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物686的合成步骤2的产物；200mg,0.65mmol)在EtOH1mL中溶解。向其中加入2-乙基环氧乙烷(470mg,6.52mmol)、K2CO3(180mg,1.31mmol)和水1mL。在微波照射下，将混合物在110℃下搅拌20分钟。反应完成后，将EtOH从反应混合物中在减压下蒸除，然后向其中加入少量的水。将所得的沉淀过滤，并在减压下干燥，以得到红色油形式的标题化合物(134mg,88％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟丁基)哌啶：
将1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇(134mg,0.39mmol)在CH2Cl2 2mL中溶解。向其中加入Deoxo-fluor(95mg,0.43mmol)，随后在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色油形式的标题化合物(120mg,89％)。
步骤3.4’-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟丁基)哌啶(150mg,0.44mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(94mg,0.52mmol)、Pd(dbpf)Cl2(14mg,0.02mmol)、Cs2CO3(284mg,0.87mmol)在1,4-二氧杂环己烷2mL和水0.5mL中溶解。在微波照射下，将混合物在120℃下搅拌20分钟。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体残渣。将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到黄色固体形式的标题化合物(30mg,17％)。
步骤4.4’-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：将4’-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(30mg,0.08mmol)在THF:MeOH:水＝4:2:1中溶解。向其中加入LiOH·H2O(6mg,0.15mmol)，并在加热下回流7小时。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发。使用1N HCl将pH调节至低于6，将所得的沉淀用EtOAc充分洗涤，并过滤以得到灰色固体形式的标题化合物(21mg,72％)。
步骤5.化合物690：将4’-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(21mg,0.05mmol)、哌啶-3-醇(11mg,0.11mmol)和PyBOP(43mg,0.08mmol)在CH2Cl2 1mL中溶解。在室温下搅拌10分钟，然后向其中加入DIPEA(14mg,0.11mmol)，随后在室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤以移除固体残渣，并将滤液在减压下浓缩。将浓缩物通过柱色谱法(ISCO硅胶筒,MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(14mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(m,6H),6.97(d,2H,J＝6.8Hz),4.60(m,0.5H),3.86(m,0.5H),3.08(m,4H),3.45(m,2H),2.66(m,2H),2.53(m,1H),2.45(m,1H),2.13(m,2H),1.82(m,6H),1.64(m,3H),1.59(m,3H),1.01(t,3H,J＝7.4Hz)；MS(ESI)m/z 469(M++H).
实施例128.化合物655：(R)-(4’-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1.1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)戊-2-醇：将4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(化合物498的合成步骤1的产物；500mg,1.63mmol)和K2CO3(450mg,3.26mmol)在EtOH 2mL中悬浮。向其中加入水2mL，并将混合物在轻微加热下悬浮。向其中加入2-丙基环氧乙烷(1.40g,16.31mmol)。在微波照射下，反应在110℃下进行20分钟。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到白色固体形式的标题化合物(510mg,88％)。
步骤2.4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟戊基)哌啶：
将1-(4-((4-溴苯氧基)甲基)哌啶-1-基)戊-2-醇(510mg,1.43mmol)在CH2Cl2 4mL中溶解。向其中加入Deoxo-Fluor(348mg,1.58mmol)。在室温下搅拌3小时，然后向其中加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，并过滤以移除固体。将滤液在减压下浓缩以得到黄色油形式的标题化合物(395mg,77％)。
步骤3.4’-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯：
将4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-(2-氟戊基)哌啶(250mg,0.70mmol)和4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(151mg,0.84mmol)在二氧杂环己烷2mL中溶解。向其中加入水0.5mL。向其中加入Pd(dbpf)Cl2(23mg,0.04mmol)和Cs2CO3(455mg,1.40mmol)。在微波照射下，反应在120℃下进行20分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液，并用CH2Cl2萃取。将有机层用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(115mg,40％)。
步骤4.4’-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸：
将4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯(115mg,0.28mmol)在THF 2mL中溶解。向其中加入MeOH 1mL和H2O 0.5mL。向混合物中加入LiOH·H2O(23mg,0.56mmol)，然后在加热下回流并搅拌一天。用1N HCl酸化，然后将所得的沉淀过滤以得到白色固体形式的标题化合物(100mg,90％)。
步骤5.化合物655：将4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸(40mg,0.10mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(15mg,0.15mmol)和PyBOP(78mg,0.15mmol)在DMF 1mL中溶解。向其中加入DIPEA(26mg,0.20mmol)。反应在室温下进行8小时。向反应混合物中加入水，并用EtOAc萃取。将所得的有机层用MgSO4干燥并过滤。将所得的浓缩物通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到淡黄色固体形式的标题化合物(21mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(m,4H),7.52(d,2H,J＝8.7Hz),6.97(d,2H,J＝8.7Hz),4.78(m,0.5H),4.64(m,0.5H),4.42(m,1H),3.75(m,4H),3.55(m,2H),3.16(m,2H),2.62(m,1H),2.53(m,1H),2.17(m,3H),1.80(m,5H),1.63(m,2H),1.47(m,3H),0.95(t,3H,J＝7.1Hz)；MS(ESI)m/z 483(M++H).
根据上述化合物655的合成方法(步骤5)，使用4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸和表153的反应物合成表154的化合物。
表153.
| 化合物号 | 反应物 | 收率(％) |
| 656 | L-脯氨酰胺 | 48 |
表154.
结构式如下表155-180中所示。
表155.
表156.
表157.
表158.
表159.
表160.
表161.
表162.
表163.
表164.
表165.
表166.
表167.
表168.
表169.
表170.
表171.
表172.
表173.
表174.
表175.
表176.
表177.
表178.
表179.
表180.
实验方案：本发明的化合物的活性测试
使用市售产品作为对照组，测试本发明的式1的化合物对于II型糖尿病的治疗活性，还测试了式1的化合物的安全性。
测试实施例1.对于GPR 119受体的活性测试(体外)
1.人GPR119受体细胞
使用可从Invitrogen购买得到的细胞系“GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA cells”作为用于该测试的人GPR119受体表达细胞。将细胞在包含1％透析的胎牛血清等的DMEM培养基中孵育。将细胞培养箱保持在37℃、5％CO2的恒定的温度和恒定的湿度下。
2.对于人GPR119受体的活性测试
将人GPR119受体表达细胞用于该测试。将各受试化合物加入至96个孔中至0.1、1、10μM的终浓度，并一式两份地测试。将固定量的细胞单独地加入至96个孔的各孔中，然后用受试化合物处理5小时。用显色剂处理2小时，然后用酶标仪测定荧光值。计算测试孔(其用激动剂样品处理)的发光波长与对照孔(其未用激动剂样品处理，而其中仅包含媒介物(即细胞))的发光波长的比值，然后转化得到％值。
3.统计学处理
所有结果以平均值±SD的形式表示，并将各测试组和对照组使用student氏t检验进行比较以判定各测试组的效果。
4.对于人GPR119的活性测试的结果
表181.对于人GPR119的活性测试的结果
在表181中，“％活化”表明人GPR119受体被各浓度的受试化合物活化的程度。更高的％活化的值表示更优异的活性。对照化合物(MBX-2982)的最大％活化为200，本发明的大多数化合物表现高于200的％活化。化合物1013和1028表现优异的活性，其％活化分别为490和402。
测试实施例2.对于正常小鼠中的GPR 119受体的活性的动物测试(体内)
1.葡糖耐量试验的方法
在葡糖耐量试验开始前，将6-7周大的雄性C57/6J Jms小鼠禁食16小时。实验动物组由以下组成：
A.媒介物组(在盐水中10％EtOH、20％HPBCD)，
B.给药MBX-2982(10mg/kg)的阳性对照组，以及
C.给药化合物516、581、586、612、640、644或等(10mg/kg)的测试组。
在给药化合物之前(即0小时)，使用Glucometer(ACCU-CHEK,Roche)测定全血葡萄糖水平。给药化合物30分钟后，再次测定全血葡萄糖水平，并口服给予20％葡萄糖(2g/kg/10mL)。在给药20％葡萄糖后20、40、60、80和120分钟时测定全血葡萄糖水平。使用GraphPad Prism 5.0得到全血葡萄糖水平的曲线下面积(AUC)。用校正的曲线下面积(cAUC)(其中扣除葡萄糖曲线下面积的基础值)判定葡糖耐量的效果。
2.葡糖耐量试验的结果
在表182中，“AUC的降低％”表明在向正常小鼠口服给予葡萄糖后，由给药受试化合物降低全血葡萄糖水平的程度。更高的AUC的降低％值表示更优异的降低血糖水平的效果。对照化合物(MBX-2982)仅表现24％的优秀的降低血糖水平效果，本发明的一些化合物表现高于40％的优异的降低血糖水平效果。化合物612和1028表现非常优异的降低血糖水平效果，其分别为50和46％。
表182.葡糖耐量试验的结果
| 10mg/kg下，AUC的降低％ | |
| MBX-2982 | 24 |
| 化合物516 | 43 |
| 化合物581 | 50 |
| 化合物586 | 34 |
| 化合物612 | 50 |
| 化合物640 | 52 |
| 化合物644 | 39 |
| 化合物658 | 38 |
| 化合物768 | 40 |
| 化合物770 | 47 |
| 化合物944 | 32 |
| 化合物950 | 39 |
| 化合物999 | 39 |
| 化合物1000 | 38 |
| 化合物1028 | 46 |
| 化合物1032 | 31 |
| 化合物1037 | 42 |
测试实施例3.对于GPR 119受体的活性的疾病模型动物测试(DIO小鼠)
1.葡糖耐量试验的方法
向6.5周大的雄性C57BL/6J小鼠给予高脂肪饮食(60％kcal，研究饮食)，持续12周。在开始葡糖耐量试验之前，将所得的18.5周大的雄性饮食诱导的肥胖(DIO)C57BL/6J小鼠禁食16小时。实验动物由以下组成：
A.媒介物组(在D.W.中10％EtOH、20％HPBCD)，
B.给药西格列汀(30mg/kg)的阳性对照组，以及
C.给药化合物770和化合物1028(10、30mg/kg以及与西格列汀30mg/kg联合给药)的测试组。
将各受试化合物在每天的相同时间给药，持续2周。在给药化合物之前，使用Glucometer(ACCU-CHEK,Roche)测定全血葡萄糖水平。给药化合物30分钟后，再次测定全血葡萄糖水平，并口服给予20％葡萄糖(2g/kg/10mL)。在给予20％葡萄糖后20、40、60、80和120分钟时测定全血葡萄糖水平。使用GraphPad Prism 5.0得到全血葡萄糖水平的曲线下面积(AUC)。用校正的曲线下面积(cAUC)(其中扣除葡萄糖曲线下面积的基础值)判定葡糖耐量的效果。
2.全血葡萄糖水平变化的测量
在由小鼠的尾静脉给药受试化合物约1小时后，使用Glucometer测量全血葡萄糖水平。总共测定三次全血葡萄糖水平，即(1)在开始给药之前，(2)在2周的给药开始1周后，和(3)在2周的给药终止后。各测定在给予20％葡萄糖时开始，然后在给予20％葡萄糖后20、40、60、80和120分钟时进行。
3.葡糖耐量试验(DIO)的结果
表183表明在向疾病模型小鼠(DIO小鼠)口服给予葡萄糖后，由给药受试化合物降低全血葡萄糖水平的程度。更高的值表示更优异的降低血糖水平的效果。分别在单独给药受试化合物和将受试化合物与西格列汀(其为DPP IV抑制剂)共同给药后测试效果。结果是，本发明的化合物单独表现高于20％的优异的降低血糖水平效果，并且本发明的化合物与西格列汀的共同给药也表现优异的效果。化合物1028在单独给药时表现28.5％，在共同给药下表现32.3％的效果。
表183.
Claims (9)
1.下式1的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中
W为O或N-Rh；
Ra、Rb和Rh各自独立地为H或C1-3烷基；
Rc为-F或-C1-3多氟代烷基；
Rd和Re各自独立地选自H、卤素、-C1-5烷基和-C3-7环烷基，其中-C1-5烷基和-C3-7环烷基各自独立地未被取代或被卤素、-CN、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
或者Rd和Re联合形成-C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基未被取代或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
为
Q为H、-S(O)R1、-S(O)2R1、-C(O)R1、-C(O)OR1、-C(O)NHR1、-C(O)NR2R3、-S(O)2NHR1、-S(O)2NR2R3或
其中
R1为H、-CF3、-C1-5烷基、3至7元杂环、C3-7环烷基或Ar，
R2和R3各自独立地为C1-5烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环或Ar(在R1、R2和R3中，-C1-5烷基、3至7元杂环、C3-7环烷基和Ar可各自独立地被Rx1和Rx2取代)，
或者R2和R3连同它们所键连的N原子可形成5-或6-元芳族或非芳族杂环化合物，其还具有独立地选自N、O、S和C(O)的0-3元，其中所述芳族或非芳族杂环化合物可被Rx1和Rx2取代，
其中Ar为C6单环芳族化合物；或者包含选自N、O和S的1-3元的5-或6-元杂芳基，
其中Rx1和Rx2各自独立地为H、-OH、卤素、-CN、-CF3、3-至7-元杂环、-C1-5烷基、-C3-7环烷基、-C1-5烷基(OH)、-C1-5烷基(OR4)、-C1-5烷基(卤素)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4、-OR4、[其中R4和R5各自独立地为H、-C1-5烷基或-C3-7环烷基]。
2.权利要求1的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
W为O；
Ra和Rb各自独立地为H；
Rc为-F或-CF3；
Rd和Re各自独立地为-C1-5烷基，
或者Rd和Re联合形成-C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基未被取代或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
为
Q为-S(O)2R1、-C(O)NR2R3或-S(O)2NR2R3，
其中R1、R2和R3各自独立地为被Rx1和Rx2取代的C1-5烷基，
或者R2和R3连同它们所键连的N原子可形成5-或6-元芳族或非芳族杂环化合物，其还具有独立地选自N、O、S和C(O)的0-3元，
其中所述芳族或非芳族杂环化合物可被Rx1和Rx2取代，
其中Rx1和Rx2各自独立地为H、-OH、卤素、-CN、-CF3、3-至7-元杂环、-C1-5烷基、-C3-7环烷基、-C1-5烷基(OH)、-C1-5烷基(OR4)、-C1-5烷基(卤素)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4或-OR4[其中R4和R5各自独立地为H、-C1-5烷基或-C3-7环烷基]。
3.权利要求1的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
W为O；
Ra和Rb各自独立地为H；
Rc为-F或-CF3；
Rd和Re各自独立地为-C1-5烷基，
或者Rd和Re联合形成-C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基未被取代或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代；
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基、-C1-5烷基(OH)、-OC1-5烷基或-CN；
为
Q为-C(O)NR2R3，
其中R2和R3连同它们所键连的N原子可形成5-或6-元芳族或非芳族杂环化合物，其还具有独立地选自N、O、S和C(O)的0-3元，
其中所述芳族或非芳族杂环化合物可被Rx1和Rx2取代，
其中Rx1和Rx2各自独立地为H、-OH、卤素、-CN、-CF3、3-至7-元杂环、-C1-5烷基、-C3-7环烷基、-C1-5烷基(OH)、-C1-5烷基(OR4)、-C1-5烷基(卤素)、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)2R4或-OR4[其中R4和R5各自独立地为H、-C1-5烷基或-C3-7环烷基]。
4.权利要求1的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
W为O；
Ra和Rb各自独立地为H；
Rc为–F或-CF3；
Rd和Re各自独立地选自-CH3和-CH2CH3，
选自：
其中Rf1和Rf2各自独立地为H、-F或-CN；
选自：
其中Rk1和Rk2各自独立地为H、-F或-CN；
为
Q选自：其中Rx1和Rx2各自独立地为H、OH、-F、-CN、-CF3、-CH2OH或-C(O)NH2。
5.权利要求1的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述哌啶衍生物选自：
1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶；
5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸甲酯；
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶；
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(吗啉代)甲酮；
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶；
N-环丙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
N-环丁基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
N-环戊基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
N-环己基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(哌啶-1-基)甲酮；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(4-羟基丁基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-甲酰胺；
5-(4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物；
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶；
4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)-1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶；
1-(2,2-二氟丙基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-羧酸；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(3-羟基丙基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基联苯-4-甲酰胺；
N,N-二甲基-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
N-丁基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(2-羟基乙基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-丙基联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-丙基联苯-4-甲酰胺；
N-苄基-N-乙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮；
4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酸；
1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)乙酮；
N,N-二甲基-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
N,N-二甲基-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
吗啉代(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
哌啶-1-基(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
吡咯烷-1-基(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((1-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶；
1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
2-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶；
5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶；
N-乙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-异丙基-N-甲基联苯-4-甲酰胺；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
N-叔丁基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-异丙基联苯-4-甲酰胺；
N,N-二乙基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)联苯-4-甲酰胺；
(S)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基丙-2-基)联苯-4-甲酰胺；
(R)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基丁-2-基)联苯-4-甲酰胺；
(R)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)联苯-4-甲酰胺；
(S)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)联苯-4-甲酰胺；
N-(1,3-二羟基丙-2-基)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
N-(2,3-二羟基丙基)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-磺酰胺；
1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(吡咯烷-1-基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶；
1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((4'-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶；
2-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶；
5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸；
2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-基甲酰胺基)乙酸；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；
(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(4-苄基哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
1-(4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-基)乙酮；
(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮；
N,N-二甲基-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺；
N,N-二乙基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)联苯-4-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)联苯-4-甲酰胺；
3-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯；
(R)-2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)-3-羟基丙酸甲酯；
(S)-2-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)-3-羟基丙酸甲酯；
4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基甲酰胺基)哌啶-1-羧酸乙酯；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-戊基联苯-4-甲酰胺；
(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟戊基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(R)-(1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-3-醇；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基磺酰基)哌啶-3-醇；
(R)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-磺酰胺；
4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N-甲基联苯-4-磺酰胺；
5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-羧酸乙酯；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-羧酸乙酯；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-羧酸乙酯；
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(3,5-二甲基哌嗪-1-基)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(2,6-二甲基吗啉代)(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
4'-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基联苯-4-甲酰胺；
(4'-((1-(2-氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(4'-((1-(2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2S)-1-(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-((2-氟-4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶；
(S)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-(6-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-((1-氟环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
(S)-1-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
1-((1-氟环己基)甲基)-4-((4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基氧基)甲基)哌啶；
4-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-2-酮；
1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-腈；
1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)甲酮；
1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(3'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(2R)-1-(2,2'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)甲酮；
N-(3,4-二羟基苯乙基)-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-甲酰胺；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-(((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4'-(乙基((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2S)-1-(2,6'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(3,6'-二氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
1-(3-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(2'-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(2'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(S)-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-3-甲酰胺；
(R)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(3'-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(5-(3-氟-4-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2S)-1-(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((R)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(2,2'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2',3-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-((1-氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-(甲基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)甲酮；
(R)-(4'-(乙基((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-(甲基((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)联苯-4-基)甲酮；
(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯；
(2S,4R)-4-羟基-1-(4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(4-(3,3'-二氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2,3'-二氟联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-(羟基甲基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5'-(羟基甲基)联苯-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(4-(6-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(R)-2'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-2'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-1-(3'-氰基-2-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)甲酮；
(S)-1-(4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(2-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)哒嗪-3-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-氟-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-氟-4'-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3'-氟-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-羟基哌啶-1-基)(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)甲酮；
(S)-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮；
(R)-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-1-(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-(3-羟基哌啶-1-基)(4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲基氨基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-腈；
(R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(S)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(5-(3-氰基-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡啶甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(5-(4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-1-(4-(6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(R)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-1-(5-(2-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-腈；
(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-腈；
(2S,4S)-4-氟-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
3'-氟-4-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(4-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-腈；
(S)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；
(S)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟-4'-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)联苯-3-腈；
(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-3-腈；
(S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(R)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)哌啶-2-甲酰胺；和
(R)-4-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-4'-(3-羟基哌啶-1-羰基)联苯-2-腈。
6.权利要求5的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述哌啶衍生物选自：
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的哌啶衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述组合物用于治疗与GPR119激动剂相关的疾病。
9.权利要求7的药物组合物，其中所述与GPR119激动剂相关的疾病为糖尿病。
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