WO2024175026A1 - 含氮杂环类化合物及其医药用途 - Google Patents

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孙刚
戴量
冯志奇
刘慧�
亓雪
赵星
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound with PPAR agonist activity.
  • the present invention also relates to a preparation method of the compound and its medical use as a PPAR agonist.
  • Non-alcoholic steatohepatitis is a disease that seriously threatens human health. Its main characteristics are hepatocyte fatty degeneration accompanied by hepatocyte damage and inflammation, which can further develop into liver fibrosis, cirrhosis, liver failure or hepatocellular carcinoma. Currently, there is no specific treatment for this disease (Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13(1):36). Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are a class of nuclear receptors.
  • PPAR retinoid receptors
  • RXR retinoid receptors
  • the activation of PPAR has the effect of inhibiting inflammation (Journal of Hepatology 2015, 720; Science, 2003, 302(5644): 453), so it may be used to intervene in the development of non-alcoholic fatty liver disease.
  • PPAR has three subtypes, namely PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , and PPAR ⁇ . The three subtypes have different tissue distributions and play corresponding functions.
  • PPAR ⁇ is mainly distributed in the liver and is mainly involved in the oxidation of fatty acids in the liver.
  • PPAR ⁇ is widely distributed in the body, mainly in skeletal muscle and liver, and is involved in fatty acid transport and oxidation.
  • PPAR ⁇ is highly expressed in adipocytes and is involved in processes such as adipocyte differentiation (Nature Reviews Endocrinology, 2017, 13(1): 36).
  • PPAR agonists for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis are still under development.
  • the PPAR ⁇ / ⁇ dual agonist GFT-505 (Elafibranor) developed by Genfit failed in the phase III clinical trial against NASH (NCT02704403, phase III).
  • the PPAR ⁇ / ⁇ / ⁇ triple agonist IVA337 developed by Inventiva is currently undergoing a phase III clinical study against NASH (NCT03008070, phase II). So far, no PPAR agonist for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis has been marketed.
  • the present invention provides a new nitrogen-containing heterocyclic compound with PPAR agonist activity, which can be used as a new PPAR agonist with high activity and low toxicity and side effects.
  • Another object of the present invention is to provide the medical use of the nitrogen-containing heterocyclic compounds as PPAR agonists.
  • the compounds show significant agonist activity on PPAR in in vitro experiments, and thus can be used to prepare drugs for preventing or treating PPAR-mediated diseases.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound as shown in formula (I):
  • R2 and R3 are each independently selected from: H or a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms; or R2 and R3 and the like The bonded carbon atoms together form a 3-6 membered cycloalkyl ring;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, OR 18 , hydroxyl, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, methylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, a cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkenyl group, a heterocycloalkyl group, a heterocycloalkenyl group, an alkynyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a heteroaryl group, a substituted heteroaryl group, a condensed aryl group, or a substituted condensed aryl group; or, at least two of the substituents of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted phenyl ring,
  • R 18 is selected from: a straight or branched chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms, a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxyalkoxyalkyl group or an alkynylalkoxyalkyl group;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 8 is selected from H or a straight or branched alkyl group of 1 to 4 carbons
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are selected from CH or N;
  • R9 , R10 , R11 , R12 and R13 are each independently selected from the group consisting of H, hydroxyl, halogen, cyano, a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, methylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkylsulfonyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, alkynyl, phenyl, substituted phenyl, phenoxy, substituted phenyloxy, heteroaryl, substituted heteroaryl, fused ring aryl or substituted fused ring aryl, wherein the substituted phenyl group may be independently substituted with 1 to 2 of the following substituents: halogen, hydroxyl, cyano, a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) is:
  • R 1 is selected from: H, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, acetylaminoethyl group or (CH 2 ) p OR 14 , wherein p is any integer of 2 to 6, and R 14 is selected from a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms;
  • R2 and R3 are each independently selected from: H or a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms; or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they are bonded form a 3-6 membered cycloalkyl ring;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, OR 18 , hydroxyl, a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, methylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, a cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms, phenyl or substituted phenyl; or, at least two of the substituents of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 together with the atoms to which they are attached can form a substituted or unsubstituted benzene ring;
  • R 18 is selected from: a straight chain or branched chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms, or an alkynyl alkoxyalkyl group;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 8 is selected from H or a straight or branched alkyl group of 1 to 4 carbons
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are selected from CH or N;
  • R9 , R10 , R11 , R12 and R13 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, cyano, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, methylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, straight or branched chain alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyloxy of 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, phenyl, substituted phenyl, phenoxy, substituted phenyloxy or heteroaryl, wherein the substituted phenyl group may be independently substituted with 1 to 2 of the following substituents: halogen, cyano, straight or branched chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, methylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethyl
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound includes a pharmaceutically acceptable salt, deuterated compound, tautomer, meso-body, racemate, stereoisomer, metabolite, metabolic precursor, prodrug or solvate thereof. thing.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention is any one of the compounds shown in Table 1 below:
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention can be used as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt can be an acid salt of at least one of the following acids: galactaric acid, D-glucuronic acid, glycerophosphoric acid, hippuric acid, isethionic acid, lactobionic acid, maleic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, pivalic acid, terephthalic acid, thiocyanic acid, bile acid, n-dodecylsulfuric acid, benzenesulfonic acid, citric acid, D-glucose, glycolic acid, lactic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, phosphoric acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid, succinic acid, formic acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid
  • the salt can be a compound of the present invention or a salt thereof,
  • the present invention also provides the use of the nitrogen-containing heterocyclic compound or its pharmaceutically acceptable salt, deuterated compound, tautomer, mesomorph, racemate, stereoisomer, metabolite, metabolic precursor, prodrug or solvate in the preparation of PPAR agonists.
  • the inventors have found that the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) is a novel PPAR agonist.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound or its pharmaceutically acceptable salt, deuterated compound, tautomer, meso-racemate, racemate, stereoisomer, metabolite, metabolic precursor, prodrug or solvate can be used to prepare a drug for preventing or treating PPAR-mediated diseases.
  • the compounds of the present invention can be used to prepare drugs for preventing and treating the following PPAR-mediated diseases.
  • the compounds of the present invention can be used to prevent and treat metabolic diseases and cardiovascular and cerebrovascular diseases, including: insulin resistance, metabolic syndrome, type 1 or type 2 diabetes, hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis, myocardial ischemia, myocardial infarction, arrhythmia, coronary heart disease, hypertension, heart failure, myocardial hypertrophy, myocarditis, diabetic complications (including diabetic cardiomyopathy, diabetic nephropathy, diabetic ulcer, retinopathy and neuropathy, etc.), polycystic kidney disease (ARPKD and ADPKD), non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic fatty hepatitis, alcoholic fatty liver, cirrhosis, hyperuricemia, gout, osteoporosis, polycystic ovary syndrome (PCOS), stroke or cerebral infarction, etc.
  • metabolic diseases and cardiovascular and cerebrovascular diseases including: insulin resistance, metabolic syndrome, type 1 or type 2 diabetes, hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis, myocardial
  • the compounds of the present invention can be used to prevent and treat inflammatory diseases, autoimmune diseases, organ fibrosis diseases, nerve damage diseases or secondary diseases caused by pathogen infection, including: primary biliary cholangitis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC), liver fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, cystic fibrosis lung disease, interstitial pneumonia, tuberculosis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis), Behcet's disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, emphysema, obliterative bronchiolitis, allergic rhinitis, chronic rhinitis, sinusitis, systemic Lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, spondylarthritis, osteoarthritis, synovitis, tendinitis, thromboangiitis obliterans, p
  • the compounds of the present invention can be used to treat and regulate mitochondrial dysfunction and disorder diseases, including: muscle weakness, myoclonus, exercise intolerance, Kearns-Sayer syndrome, chronic fatigue syndrome, Leigh syndrome, mitochondrial myopathy-encephalopathy-hyperlactatemia, stroke syndrome or stroke-like attack, Duchenne muscular dystrophy, shell muscular dystrophy or Friedreich's ataxia, etc.
  • mitochondrial dysfunction and disorder diseases including: muscle weakness, myoclonus, exercise intolerance, Kearns-Sayer syndrome, chronic fatigue syndrome, Leigh syndrome, mitochondrial myopathy-encephalopathy-hyperlactatemia, stroke syndrome or stroke-like attack, Duchenne muscular dystrophy, shell muscular dystrophy or Friedreich's ataxia, etc.
  • the compound of the present invention has an anti-tumor effect.
  • the tumors include: bone cancer, acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hemangioma, granuloma, xanthomas, meningeal sarcomas, gliomas, astrocytomas, medulloblastomas, ependymomas, germ cell tumors (pineal tumors), multiforme glioblastomas, oligodendrogliomas, schwannomas, retinoblastomas, neurofibromas, sarcomas, esophageal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating PPAR-mediated diseases, which contains a therapeutically effective amount of a nitrogen-containing heterocyclic compound of formula (I) as described in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, mesomorph, racemate, stereoisomer, metabolite, metabolic precursor, prodrug or solvate thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier that can be mixed arbitrarily can be changed according to the dosage form, administration form, etc. Examples of carriers include excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, flavoring agents, colorants and sweeteners, etc.
  • the pharmaceutical composition can be a conventional formulation form in pharmaceutical science such as capsules, powders, tablets, granules, pills, injections, syrups, oral liquids, inhalants, ointments, suppositories and patches.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with one or more other types of drugs for preventing or treating PPAR-mediated diseases, including but not limited to the following combinations.
  • preventive or therapeutic drugs can be one or more antidiabetic drugs, including metformin, sulfonylurea hypoglycemic drugs (such as glibenclamide and glimepiride, etc.), glucose glucokinase inhibitors (such as acarbose and miglitol), PPAR ⁇ agonists (such as pioglitazone and rosiglitazone), PPAR ⁇ / ⁇ dual agonists, dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors (such as sitagliptin, saxagliptin, alogliptin and linagliptin, etc.), glinides (such as repaglinide and nateglinide, etc.), SGLT2 inhibitors (such as canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, empagliflozin, rup
  • preventive or therapeutic drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention can be one or more weight loss drugs, including lorcaserin, orlistat and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) drugs (such as exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, benaglutide and albiglutide, etc.), etc.
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • preventive or therapeutic drugs can be one or more anti-nonalcoholic fatty liver disease drugs, including: AMPK agonists (such as metformin), farnesoid X receptor (FXR) agonists (such as obeticholic acid, GS-9674, EDP-305 and LJN452, etc.), acetyl CoA carboxylase (ACC) inhibitors (such as GS-0976, etc.), apoptosis signal regulating kinase-1 (ASK1) inhibitors (such as Rhythmsertib, etc.), PPAR agonists (such as Elafibranor, Saroglitazar, IVA337 and MSDC-0602K, etc.
  • AMPK agonists such as metformin
  • FXR farnesoid X receptor
  • ACC acetyl CoA carboxylase
  • ASK1 apoptosis signal regulating kinase-1
  • PPAR agonists such as Elafi
  • caspase inhibitors such as Emricasan, etc.
  • SCD1 inhibitors such as Aramchol, etc.
  • GLP-1 long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonists
  • ASBT apical sodium-dependent bile salt transporter
  • VAP-1 vascular adhesion protein 1
  • CCR5R blockers such as Cenicriviroc, etc.
  • TRR- ⁇ thyroid hormone receptor ⁇
  • preventive or therapeutic drugs can be one or more lipid-lowering drugs, including niacin, statins (such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin and pitavastatin), cholesterol absorption inhibitors (such as ezetimibe, etc.), fibrates (such as clofibrate, bezafibrate, fenofibrate, etc.), PCSK9 inhibitors (such as evolocumab and alirocumab, etc.), CETP inhibitors (such as anacetrapib, etc.), AMPK agonists and ACC inhibitors (such as GS-0976, etc.), etc.
  • statins such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin and pitavastatin
  • the dosage of the compound of formula (I) of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt, tautomer, meso-body, racemate, stereoisomer, metabolite, metabolic precursor, prodrug or solvate can be appropriately changed according to the patient's age, body weight, symptoms and administration route.
  • the lower limit of the single dose is 0.1 mg (preferably 1 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably 500 mg); when administered intravenously, the lower limit of the single dose is 0.01 mg (preferably 0.1 mg) and the upper limit is 500 mg (preferably 250 mg).
  • This dosage range can also be deviated from according to the different degrees of the disease and the different dosage forms.
  • the present invention has the following advantages:
  • the present invention provides a novel nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a good agonist effect on PPARs.
  • compounds 60, 80, 88 and 130 can strongly activate PPAR ⁇ , and their activity is better than that of MBX-8025, which is currently in the phase III clinical study stage;
  • compound 18 can effectively activate PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , and its activity is better than that of GFT-505, which is currently in the phase III clinical study stage;
  • compound 42 has good agonist activity on the three subtypes of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ , and its activity is better than that of IVA-337, which is currently in the phase III clinical study stage.
  • the compounds of the present invention have excellent in vitro and in vivo pharmacokinetic properties. Therefore, the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare PPARs agonists, and further can be used to prepare drugs for preventing or treating PPARs-mediated diseases.
  • the anti-NASH efficacy of the compounds of the present invention (such as compound 11) is better than that of GFT-505, which has entered the phase III clinical study stage, and has very good safety. This shows that the compounds of the present invention have non Very good clinical application prospects.
  • the compounds of the present invention are ingeniously designed, simple in structure, and made from cheap and readily available raw materials.
  • the synthetic process is safe and environmentally friendly and can be easily mass-produced.
  • HFHSD high-fat and high-sugar diet
  • HFHSD high-fat and high-sugar diet
  • FIG4 is a Sirius red staining image of the liver of mice with liver fibrosis induced by carbon tetrachloride by compound 143;
  • FIG6 is a graph showing the effect of compound 143 on the liver H&E staining of carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice.
  • Compound I-6 hydrochloride can be synthesized by the following method:
  • Example 2 Referring to the method of Example 1, the p-cyanobenzyl bromide in Example 1 was replaced by 4-bromomethylbiphenyl to prepare compound 3 (white solid, 52 mg, yield 85%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 7.70-7.57 (m, 4H), 7.51-7.28 (m, 5H), 6.94 (s, 2H), 3.73-2.97 (m, 4H), 2.56-2.40 (m, 8H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). MS (ESI): m/z 473.3 [M+H] + .
  • Example 2 Referring to the method of Example 1, the p-cyanobenzyl bromide in Example 1 was replaced by 4-chlorobenzyl bromide to prepare compound 4 (white solid, 53 mg, 62%): 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) ⁇ 7.39-7.25 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.01-2.79 (m, 4H), 2.78-2.58 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 1.41 (s, 6H). MS (ESI): m/z 431.2 [M+H] + .
  • Example 12 the 4-phenoxybenzaldehyde in Example 12 was replaced by 4-(methylmercapto)benzaldehyde to prepare Compound 14 (white solid, 30 mg, 76%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 7.30-7.11 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.25 (m, 8H), 2.14 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
  • Example 12 the 4-phenoxybenzaldehyde in Example 12 was replaced by p-methoxybenzaldehyde to prepare Compound 15 (white solid, 30 mg, 47%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 7.18 (s, 2H), 6.99-6.73 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.42-2.25 (m, 8H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H). MS (ESI): m/z 427.3 [M+H] + .
  • Example 28 1-(4-trifluoromethylphenyl)piperazine in Example 28 was replaced by Compound Z-2 to prepare Compound 54 (white solid, 212 mg, 66%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 7.24-7.20 (m, 4H), 6.80 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.46-2.39 (m, 5H), 2.31-2.24 (m, 10H), 2.13 (s, 6H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.33 (s, 6H).
  • HRMS (ESI) calcd. for C 27 H 38 N 2 O 3 S[M+H] + 471.2681, found 471.2679.
  • the crude product of the entire compound EF-1 was dissolved in ethanol (300 mL), and an ethanol solution of hydrogen chloride (200 mL) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate (100 mL) was added, and after stirring for 1 hour, the filter material EF-2 (white solid, 40 g) was obtained by suction filtration.
  • STAB sodium triacetoxyborohydride
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 26 BrF 3 N 2 O 3 [M+H] + 515.1157, found 515.1159.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 29 H 31 F 3 N 2 O 3 [M+H] + 513.2365, found 513.2371.
  • Embodiment 84 is a diagrammatic representation of Embodiment 84.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 24 H 26 F 6 N 2 O 4 [M+H] + 521.1875, found 521.1880.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 24 H 26 F 6 N 2 O 3 [M+H] + 505.1926, found 505.1927.
  • Example 12 the 4-phenoxybenzaldehyde in Example 12 was replaced by 1,4-benzodioxane-6-carbaldehyde to prepare compound 102 (white solid, 27 mg, 59%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 6.84 (s, 2H), 6.77-6.63 (m, 3H), 4.18 (s, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.36-2.23 (m, 8H), 2.13 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
  • HRMS (ESI) calcd. for C 26 H 34 N 2 O 5 [M+H] + 455.2546, found 455.2543.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 26 H 32 F 3 N 2 O 3 [M+H] + 477.2365, found 477.2370.
  • Embodiment 107 is a diagrammatic representation of Embodiment 107.
  • Embodiment 109 is a diagrammatic representation of Embodiment 109.
  • Example 108 the 2-iodopropane in Example 108 was replaced by 2-iodoethane to prepare Compound 110 (white solid, 89 mg, 98%):
  • HRMS ESI
  • HRMS (ESI) calcd. for C 31 H 41 F 3 N 2 O 4 [M+H] + 563.3097, found 563.3089.
  • Embodiment 121 is a diagrammatic representation of Embodiment 121.
  • Embodiment 123 is a diagrammatic representation of Embodiment 123.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 25 H 32 F 3 N 2 O 5 [M+H] + 497.22633, found 497.22486.
  • Embodiment 145 is a diagrammatic representation of Embodiment 145.
  • Example 143 By referring to the method of Example 143, RS-1 in Example 143 was replaced by 2-chloro-5-trifluoromethylpyrimidine to prepare Compound 145 (white solid, 138 mg, 43%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 8.68 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 3.89-3.72 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.44-2.37 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 1.35 (s, 6H). MS (ESI): m/z 453.2108 [M+H] + .
  • Embodiment 147 is a diagrammatic representation of Embodiment 147.
  • Embodiment 148 is a diagrammatic representation of Embodiment 148.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 27 F 3 N 2 O 3 [M+H] + 436.1974, found 437.2024.
  • Embodiment 150 is a diagrammatic representation of Embodiment 150
  • Embodiment 151 is a diagrammatic representation of Embodiment 151.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 27 F 3 N 2 O 3 [M+H] + 436.1974, found 437.2028.
  • Embodiment 152 is a diagrammatic representation of Embodiment 152
  • Embodiment 153 is a diagrammatic representation of Embodiment 153.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 24 H 29 F 3 N 2 O 3 [M+H] +451.2209 , found 451.2194.
  • Embodiment 154 is a diagrammatic representation of Embodiment 154.
  • Embodiment 155 is a diagrammatic representation of Embodiment 155.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 22 H 24 ClF 3 N 2 O 3 [M+H] + 457.15058, found 457.14998.
  • Embodiment 157 is a diagrammatic representation of Embodiment 157.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 22 H 24 F 4 N 2 O 3 [M+H] + 441.18013, found 441.17939.
  • Embodiment 159 is a diagrammatic representation of Embodiment 159.
  • I-6 hydrochloride (813 mg, 2.0 mmol) was weighed and placed in a reaction bottle, DCM (10 mL) and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (826 ⁇ L, 5.0 mmol) were added and stirred at room temperature for 5 minutes, then 5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxaldehyde (525 mg, 3.0 mmol) and acetic acid (286 ⁇ L, 5.0 mmol) were added under an ice bath, sodium triacetoxyborohydride (848 mg, 4.0 mmol) was added in batches, and the temperature was gradually raised to room temperature and stirred for 12 hours.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Embodiment 160 is a diagrammatic representation of Embodiment 160
  • Example 159 5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxaldehyde in Example 159 was replaced by 2-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxaldehyde to obtain Compound 163 (white solid, 122 mg, 52%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 12.81 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.47-2.32 (m, 8H), 2.14 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 29 F 3 N 4 O 3 [M+H] + 467.22700, found 467.22539.
  • Embodiment 165 is a diagrammatic representation of Embodiment 165.
  • Example 165 Referring to the method of Example 165, TU-1 in Example 165 was replaced by 5-bromo-2-trifluoromethylpyrimidine to prepare Compound 167 (white solid, 200 mg, 88%): 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 12.76 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 6H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.34 (s, 6H).
  • HRMS (ESI) calcd. for C 22 H 27 F 3 N 4 O 3 [M+H] + 453.21135, found 453.21047.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 22 H 29 N 3 O 3 [M+H] + 384.22872,found 384.22755.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 31 N 3 O 3 [M+H] + 398.24437, found 398.24330.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 22 H 28 FN 3 O 3 [M+H] + 402.21930, found 402.21855.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 22 H 28 ClN 3 O 3 [M+H] + 418.18794, found 418.18880.
  • Embodiment 178 is a diagrammatic representation of Embodiment 178.
  • Embodiment 179 is a diagrammatic representation of Embodiment 179.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 31 N 3 O 4 [M+H] + 414.23928, found 414.23805.
  • Embodiment 180 is a diagrammatic representation of Embodiment 180.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 23 H 28 F 3 N 3 O 3 [M+H] + 452.21610, found 452.21449.
  • Embodiment 184 is a diagrammatic representation of Embodiment 184.
  • Embodiment 185 is a diagrammatic representation of Embodiment 185.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 24 H 31 N 3 O 4 [M+H] + 426.23928, found 426.23807.
  • HRMS (ESI) calcd. for C 26 H 33 F 3 N 2 O 3 [M+H] + 479.25215, found 479.25086.
  • Embodiment 189 is a diagrammatic representation of Embodiment 189.
  • Embodiment 195 is a diagrammatic representation of Embodiment 195.
  • Embodiment 197 is a diagrammatic representation of Embodiment 197.
  • Embodiment 199 is a diagrammatic representation of Embodiment 199.
  • Embodiment 201 is a diagrammatic representation of Embodiment 201.
  • Embodiment 205 is a diagrammatic representation of Embodiment 205.
  • Embodiment 210 is a diagrammatic representation of Embodiment 210.
  • Cos-7 cells African green monkey kidney fibroblasts, commonly used tool cells
  • DMEM complete medium containing 10% fetal bovine serum was used to promote cell growth to a density of about 70%.
  • 15 ⁇ g pGL4.35-9 ⁇ Gal4UAS plasmid purchased from Beijing Promeg Biotechnology Co., Ltd.
  • 60 ⁇ L transfection reagent HighGene, purchased from Wuhan Abotek Biotechnology Co., Ltd.
  • the above working solution was then combined with 8 mL DMEM complete medium and added to the cell culture dish for cell transfection. 4 hours after transfection, the cells were digested with trypsin and replanted into 96-well plates, with about 25,000 cells per well, and cultured for 24 hours.
  • the test compound was prepared with complete medium to a suitable test concentration and added to the 96-well plate, and the PPAR ⁇ agonist activity of GW7647 (purchased from MCE) with a final concentration of 10 nM was set as 100%, the PPAR ⁇ agonist activity of GW501516 (purchased from MCE) with a final concentration of 10 nM was set as 100%, and the PPAR ⁇ agonist activity of Rosiglitazone (purchased from Sigma) with a final concentration of 1 ⁇ M was set as 100%.
  • reporter gene lysis solution purchased from Shanghai Biyuntian Biotechnology Co., Ltd.
  • 10 ⁇ L lysis solution was added to a white opaque 384-well plate
  • 10 ⁇ L reporter gene detection solution was added.
  • the bioluminescence was detected by a multifunctional microplate reader, and the corresponding half-maximum effect concentration (EC 50 ) value was calculated based on the detection value.
  • Embodiment 214 is a diagrammatic representation of Embodiment 214.
  • a 500 ⁇ M acetonitrile solution of the compound was prepared, and diluted with a 0.1 M potassium phosphate solution to a 1.5 ⁇ M drug working solution, and the drug working solution was co-incubated with a human liver microsome working solution with a final concentration of 0.75 mg/mL and a NADPH solution (final concentration of 550 ⁇ M), and the incubation was terminated by adding the acetonitrile solution at 0, 15, 30, 45 and 60 min.
  • mice were divided into 2 groups, 3 mice in each group, one group was an oral administration group, and the other group was an intravenous administration group.
  • the oral administration group had a dosage of 10 mpk
  • the intravenous administration group had a dosage of 2 mpk.
  • mice were injected with the drug by tail vein, about 0.03 mL of blood was collected from the eye sockets at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 h, and dipotassium ethylenediaminetetraacetic acid was added for anticoagulation. After blood collection, it was placed on ice.
  • the mice in the oral administration group fasted for 12 h before administration and were fed 4 h after administration; after mice were orally administered, about 0.03 mL of blood was collected from the eye sockets at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 h, and dipotassium ethylenediaminetetraacetic acid was added for anticoagulation. After blood collection, it was placed on ice.
  • Rats were divided into 2 groups, 3 rats in each group, one group was an oral administration group, and the other group was an intravenous administration group.
  • the oral administration group had a dosage of 10 mpk
  • the intravenous administration group had a dosage of 2 mpk.
  • Terfenadine was used as a positive control to verify the feasibility of the experimental method.
  • the inhibitory effect of terfenadine on hERG current is shown in Table 7.
  • the IC 50 value of terfenadine on hERG current inhibition was 0.047 ⁇ M, which is consistent with the results reported in the literature (Sci. Rep., 2013, 3(7): 2100), indicating that the results of this experiment are credible.
  • Animals 30 male C57BL/6J mice, SPF grade, 4 weeks old, purchased from Beijing Weitonglihua. All animals were kept on a 12-hour alternating circadian rhythm and had free access to food.
  • mice were randomly divided into five groups according to their body weight: control diet group (ND), high-fat and high-sugar diet group (HFHSD), positive drug GFT505 group (HFHSD+GFT505 10mpk), low-dose compound 11 group (HFHSD+Com11 5mpk) and high-dose compound 11 group (HFHSD+Com11 10mpk).
  • control diet group ND
  • high-fat and high-sugar diet group HFHSD
  • positive drug GFT505 group HFHSD+GFT505 10mpk
  • low-dose compound 11 group HFHSD+Com11 5mpk
  • high-dose compound 11 group HFHSD+Com11 10mpk
  • mice in the ND group and HFHSD group were gavaged with 0.5% CMC-Na solution daily, the HFHSD+GFT505 group was gavaged with positive drug GFT505 (dose of 10 mpk) daily, the HFHSD+Com11 5 mpk group was gavaged with 5 mpk of compound 11 daily, and the HFHSD+Com11 10 mpk group was gavaged with 10 mpk of compound 11 daily.
  • the administration time was 4 weeks, during which the mice in the control diet group continued to be fed with control feed, and the mice in the modeling group continued to be fed with high-fat and high-sugar feed, and the mice were weighed weekly, and their weight, hair, feces, and activity were carefully observed and recorded.
  • the animals were fasted but not watered for 12 hours in advance, blood was collected from their eye sockets the next morning, and the animals were killed to obtain their livers.
  • the right lobule of the liver was fixed with 4% paraformaldehyde and used for HE staining sections. Part of the liver tissue was divided into three portions and quickly frozen in liquid nitrogen for subsequent testing of other indicators.
  • the whole blood was kept at room temperature for 2 hours, centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes, and the serum was collected and sent to Google Biotechnology Co., Ltd. for testing of serum transaminase levels.
  • liver tissue Take out the liver tissue stored in a -80°C refrigerator and transport it in liquid nitrogen. Quickly cut off about 50 mg of liver tissue and place it in a 2mL EP tube. Accurately weigh the tissue weight, add methanol at a ratio of 400 ⁇ L methanol per mg of tissue, place it in a low-temperature tissue homogenizer and homogenize it for 240s. Then use a normal temperature centrifuge to centrifuge the liquid on the tube cap, open the tube cap and add 800 ⁇ L of chloroform. Finally, place the EP tube on a normal temperature shaker and shake overnight.
  • the serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels of the modeling group (HFHSD) increased significantly; after treatment with the low-dose group (HFHSD+Com11 5mpk) or high-dose group (HFHSD+Com11 10mpk) of compound 11, the serum aminotransferase levels of mice decreased significantly, and the therapeutic effect of the high-dose group of compound 11 was significantly better than that of the positive drug GFT505 at the same dose.
  • the above results indicate that compound 11 of the present invention can reverse the increase in serum aminotransferase levels in mice caused by non-alcoholic fatty hepatitis, and has certain anti-inflammatory and liver protection effects.
  • mice 36 male C57BL/6J mice, SPF grade, 7-8 weeks old, purchased from Beijing Weitonglihua. All animals were kept on a 12-hour alternating circadian rhythm and had free access to food.
  • mice were randomly divided into 5 groups according to their body weight: control group (Control), model group (Model), positive drug IVA337 group (IVA337 10mpk), compound 143 low-dose group (Com 143 3mpk), compound 143 medium-dose group (Com 143 10mpk) and compound 143 high-dose group (Com 143 30mpk).
  • mice After 1 week of adaptive feeding, the mice were injected intraperitoneally with 25% carbon tetrachloride (dissolved in sunflower oil) to establish the model group, positive drug IVA337 group, compound 143 low-dose group, compound 143 medium-dose group and compound 143 high-dose group. (twice a week).
  • mice in the ND group and the Model group were gavaged with 0.5% CMC-Na solution daily, the positive drug IVA337 group was gavaged with positive drug IVA337 (dose of 10 mpk) daily, the low-dose group of compound 143 was gavaged with 3 mpk of compound 143 daily, the medium-dose group of compound 143 was gavaged with 10 mpk of compound 143 daily, and the high-dose group of compound 143 was gavaged with 30 mpk of compound 143 daily.
  • the administration period was 3 weeks, and the mice were weighed every week, and their body weight, hair, feces and activity were carefully observed and recorded.
  • mice 24 hours after the last injection of carbon tetrachloride, mice were killed and livers were taken.
  • the right lobule tissue of the liver was fixed with 4% paraformaldehyde and used for HE staining sections. Part of the liver tissue was divided into three parts and quickly frozen in liquid nitrogen for subsequent detection of other indicators.
  • Hydroxyproline levels were determined using a hydroxyproline (HYP) content assay kit (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute Co., Ltd.) according to the manufacturer's protocol. Data were normalized using tissue weight.
  • HEP hydroxyproline
  • the caudate lobe of the liver was fixed in 4% paraformaldehyde overnight, processed for standard histology, and embedded in paraffin. The samples were cut to 4 ⁇ m thickness and stained with H&E or picrosirius red. All sections were scanned using Nano-Zoomer 2.0RS.
  • liver fibrosis biomarkers As shown in Figure 4 Sirius red staining, the collagen content in the model group was significantly increased compared with the control group, and collagen accumulation was significantly reduced after treatment with compound 143. Further liver hydroxyproline (Hyp) analysis showed ( Figure 5) that compound 143 could reduce the hydroxyproline content in mouse liver, indicating that compound 143 could reduce collagen levels. In addition, H&E staining data also showed that compound 143 could reduce inflammatory cell infiltration in the portal vein area ( Figure 6). In addition, the anti-fibrotic effect of compound 143 was comparable to that of IVA337 (10 mg/kg), and at a dose of 30 mg/kg, the compound 143 group was superior. In summary, compound 143 improved collagen deposition and inhibited inflammatory cell infiltration in the carbon tetrachloride-induced liver fibrosis mouse model.
  • Embodiment 220 is a diagrammatic representation of Embodiment 220
  • Example 11 The compound 11 (50 g), hydroxypropylmethylcellulose E (150 g), starch (200 g), appropriate amount of povidone K30 and magnesium stearate (1 g) in Example 11 were mixed, granulated and tableted.
  • the compounds obtained in Examples 1 to 212 can be given different pharmaceutical excipients to prepare capsules, powders, granules, pills, injections, syrups, oral liquids, inhalants, ointments, suppositories or patches, etc. according to the conventional preparation method of the Pharmacopoeia 2015 edition.

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环类化合物及其医药用途，该含氮杂环类化合物结构如式(I)所示，该类化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物对PPAR具有明显的激动作用，因而可应用于制备PPAR激动剂，用于预防或治疗PPAR介导的相关疾病。

Description

含氮杂环类化合物及其医药用途 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPAR激动活性的含氮杂环类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为PPAR激动剂的医药用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是严重威胁人类健康的疾病，主要特征为肝细胞脂肪变伴肝细胞损伤和炎症，可进一步发展为肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，目前尚缺少针对该疾病的特异性治疗方法(Nature Reviews Endocrinology,2017,13(1):36)。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是一类核受体，当配体激活PPARs后，配体激活的转录因子PPARs与类维甲酸受体(RXR)形成异二聚体，并与特定的DNA序列结合，促进靶基因的转录，以此来发挥生物学效应(Nature Reviews Immunology,2006,6(1):44)。PPAR的激活具有抑制炎症的作用(Journal of Hepatology 2015,720；Science,2003,302(5644):453)，因此有可能用来干预非酒精性脂肪肝炎的发展。PPAR具有三种亚型，分别是PPARα，PPARδ，PPARγ，三种亚型具有不同的组织分布，发挥相应的功能。PPARα主要分布在肝脏，主要参与肝脏脂肪酸的氧化过程。PPARδ在体内分布广泛，主要分布在骨骼肌和肝脏，参与脂肪酸转运，氧化等过程。PPARγ高表达于脂肪细胞，参与脂肪细胞分化等过程(Nature Reviews Endocrinology,2017,13(1):36)。
目前用于治疗非酒精性脂肪肝炎的PPAR激动剂仍处于在研阶段。其中由Genfit公司开发的PPARα/δ双重激动剂GFT-505(Elafibranor)抗NASH三期临床试验失败(NCT02704403,phase III)。由Inventiva公司开发的PPARα/δ/γ三重激动剂IVA337目前正在进行抗NASH三期临床研究(NCT03008070，phase II)。迄今尚未有治疗非酒精性脂肪肝炎的PPAR激动剂上市。
综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型PPAR激动剂。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种全新的具有PPAR激动活性的含氮杂环类化合物，该类化合物可以作为一种活性高、毒副作用小的新型PPAR激动剂。
本发明的另一个目的是提供所述含氮杂环类化合物作为PPAR激动剂的医药用途。该类化合物在体外实验中显示出对PPAR具有显著的激动活性，因而可用于制备预防或治疗PPAR介导的疾病的药物。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供如式(I)所示的含氮杂环类化合物：
R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)pOR14或(CH2)qNR15；其中，所述p＝2～6的任意整数；所述q＝2～6的任意整数；所述R14和R15各自独立地选自H、R16、C(O)R17；其中，所述R16和R17各自独立地选自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基；或者R2和R3与它们 所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR18、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或炔基烷氧基烷基；
n选自0、1、2或3；
R8选自H或1～4个碳的直链或支链烷基；
m选自0、1、2或3；
X1、X2、X3、X4、X5和X6选自CH或N；
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R9、R10、R11、R12和R13与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环。
在某些优选的实施方案中，式(I)所示的含氮杂环类化合物：
R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、乙酰氨基乙基或(CH2)pOR14，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述R14选自1～4个碳的直链或支链烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基；或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR18、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、苯基或者取代的苯基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环；
R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基或炔基烷氧基烷基；
n选自0、1、2或3；
R8选自H或1～4个碳的直链或支链烷基；
m选自0、1、2或3；
X1、X2、X3、X4、X5和X6选自CH或N；
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：H、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、1～4个碳的直链或支链烷氧基、3～6个碳的环烷基氧基、3～6个碳的环烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基或杂芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或甲基磺酰基，或者，R9、R10、R11、R12和R13与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂环烷烃环。
在某些实施方案中，所述含氮杂环类化合物包括其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化 物。
在某些更优选的实施方案中，本发明的含氮杂环类化合物为如下表1所示的任一化合物：
表1、化合物的结构与命名






















本发明的含氮杂环类化合物可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)或铵离子形成的盐。
本发明还提供了所述含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备PPAR激动剂中的应用。
本发明人发现，式(I)所示的含氮杂环类化合物是新型PPAR激动剂，因而本发明 的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可用于制备预防或治疗PPAR介导的疾病的药物。
具体地说，本发明的化合物可用于制备预防和治疗以下PPAR介导的疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变和神经病变等)、多囊肾病(ARPKD和ADPKD)、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、多囊卵巢综合征(PCOS)、中风或脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防和治疗炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、间质性肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作、杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调等。
本发明的化合物具有抗肿瘤作用。所述肿瘤包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。
本发明还提供了一种用于预防或治疗PPAR介导的疾病的药物组合物，其中含有如本发明所述的治疗有效量的式(I)所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗PPAR介导的疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖 苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1(VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物的用量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)，上限是2000mg(优选500mg)；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)，上限是500mg(优选250mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明提供一种新型含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其对于PPARs具有良好的激动作用，例如，化合物60、80、88和130可以强效激活PPARδ，且活性优于目前处于三期临床研究阶段的MBX-8025；化合物18可以有效激活PPARα和PPARδ，且活性优于目前处于三期临床研究阶段的GFT-505；化合物42对PPARα、PPARδ和PPARγ三个亚型均具有较好的激动活性，且活性优于目前处于三期临床研究阶段的IVA-337。
(2)本发明的化合物具有优异的体内外药代谢动力学性质。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于制备PPARs激动剂，进而可用于制备预防或治疗PPARs介导的疾病的药物。
(3)在NASH小鼠模型上，本发明化合物(如化合物11)的抗NASH疗效优于进入三期临床研究阶段的GFT-505，且具有非常好的安全性。表明本发明的化合物具有非 常好的临床应用前景。
(4)本发明的化合物设计巧妙，结构简单，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1为化合物11对高脂高糖饮食(HFHSD)诱导NASH模型小鼠肝脏重量的影响图(n＝6，与ND组相比###p<0.001；与HFHSD模型组相比**p<0.01)；
图2为化合物11对高脂高糖饮食(HFHSD)诱导NASH模型小鼠血清转氨酶水平的影响图(n＝6，与ND组相比#p<0.05，###p<0.001；与HFHSD模型组相比*p<0.05，**p<0.01)；
图3为化合物11对高脂高糖饮食(HFHSD)诱导NASH模型小鼠肝脏甘油三酯和胆固醇水平的影响图(n＝6，与ND组相比###p<0.001；与HFHSD模型组相比*p<0.05，***p<0.001)；
图4为化合物143对四氯化碳诱小鼠肝纤维化的肝脏天狼星红染色图；
图5化合物143对四氯化碳诱小鼠肝纤维化的肝脏羟脯氨酸的影响图(n＝6，与Control组相比###p<0.001；与Model组相比***p<0.001；与IVA337 10mpk组相比$$$p<0.001)；
图6为化合物143对四氯化碳诱小鼠肝纤维化的肝脏H&E染色图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
2-(4-((4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物1)
化合物I-3的合成
称取化合物I-1(10g，66.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)中，加入I-2(30mL,199.77mmol)和碳酸钾(27.6g，199.77mmol)。将体系移入油浴中，120℃条件下反应3天。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液加水(500mL)稀释，乙酸乙酯萃取(200mL x 6)，合并有机相，1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得 化合物I-3(黄色油状液体，4.08g)。
化合物I-4的合成
称取化合物I-3(3g，11.35mmol)溶于乙醇(20mL)，在冰浴下，缓慢分批加入硼氢化钠(NaBH4)(115mg，2.84mmol)，将体系移至室温反应3小时。反应结束后，在冰浴下，加水(10mL)淬灭反应，然后向体系中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL x 4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物I-4的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物I-5的合成
将含有化合物I-4的上步反应后处理得到的全部残余物溶于无水四氢呋喃(THF)(20mL)，加入四溴化碳(5.3g，16.11mmol)，在冰浴下，缓慢滴入含三苯基膦(4.2g，16.11mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物I-5(黄色油状液体，3.34g)。
化合物I-6的合成
称取无水哌嗪(4.4g，50.73mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入化合物I-5(3.34g，10.15mmol)，加毕，将体系移至油浴中，50℃条件下反应3小时。反应结束后，抽滤，滤液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 5)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物I-6(黄色油状液体，1.6g)。
化合物I-6盐酸盐可以经由如下方法合成：
化合物KL-1的合成
将I-3(4.2g，15.9mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入1-Boc哌嗪(2.3g,12.2mmol)，在冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g，24.4mmol)。加毕，将体系在室温下反应24小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(200mL x 6)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物KL-1的粗品，不经进一步处理，直接进行下一步反应。
中间体I-6盐酸盐的合成
将上述全部化合物KL-1的粗品溶于乙酸乙酯(30mL)，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液(30mL)，于室温下搅拌24小时后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌1小时后抽滤得滤质即中间体I-6盐酸盐(白色固体，6.6g)。
化合物2的合成
称取中间体I-6(195mg，0.58mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(160mg，1.17mmol)，对氰基溴化苄(173mg，0.88mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物2(黄色油状液体，66mg)。
化合物1的合成
称取化合物2(66mg，0.15mmol)溶于甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)，加入氢氧化钠(18mg，0.44mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化 合物1(白色固体，32mg，产率24％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),3.33(s,2H),2.41-2.26(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H32N3O3[M+H]+422.2444,found422.2438。
实施例2
2-(4-((4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物2)
参照实施例1的方法，不经水解制得化合物2(黄色油状液体，66mg，产率56％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.38(s,2H),2.59-2.30(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.38-1.28(m,3H).MS(ESI):m/z 450.3[M+H]+。
实施例3
2-(4-((4-([[1,1'-联苯]-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物3)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4-溴甲基联苯，制得化合物3(白色固体，52mg，产率85％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.57(m,4H),7.51-7.28(m,5H),6.94(s,2H),3.73-2.97(m,4H),2.56-2.40(m,8H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).MS(ESI):m/z 473.3[M+H]+。
实施例4
2-(4-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物4)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4-氯苄溴，制得化合物4(白色固体，53mg，62％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.39-7.25(m,4H),7.04(s,2H),3.82(s,2H),3.62(s,2H),3.01-2.79(m,4H),2.78-2.58(m,4H),2.26(s,6H),1.41(s,6H).MS(ESI):m/z 431.2[M+H]+。
实施例5
2-(4-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物5)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4-氯苄溴，不经过水解，制得化合物5(黄色油状液体，95mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.17(m,4H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(s,2H),3.37(s,2H),2.55-2.31(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 459.3[M+H]+。
实施例6
2-(4-((4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物6)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4-溴苄溴，制得化合物6(白色固体，27mg，44％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.88(s,2H),3.42(s,2H),3.31(s,2H),2.42-2.24(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 475.2[M+H]+。
实施例7
2-(4-((4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物7)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成4-溴苄溴，不经过水解制得化合物7(黄色油状液体，62mg，41％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(s,2H),4.34-4.19(m,2H),3.45(s,2H),3.38(s,2H),2.60-2.30(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z503.2[M+H]+。
实施例8
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物8)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成对三氟甲基苯乙基溴，制得化合物8(白色固体，72mg，75％):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(s,2H),3.75(s,2H),2.31-3.14(m,12H),2.26(s,6H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例9
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(化合物9)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴苄，I-2替换为溴代异丁酸甲酯，不经水解制得化合物9(黄色油状液体，43mg，41％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),6.89(s,2H),3.82(s,3H),3.55(s,2H),3.38(s,2H),2.66-2.38(m,8H),2.16(s,6H),1.46(s,6H).MS(ESI):m/z479.3[M+H]+。
实施例10
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物10)
参照实施例1的方法，将实施例1中的对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴苄，不经水解制得化合物10(黄色油状液体，2.2g，22％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.38(s,2H),2.53-2.42(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI):m/z 493.3[M+H]+.
实施例11
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物11)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴苄，制得化合物11(白色固体，3g，53％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(s,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.42-2.32(m,8H),2.15(s,6H),1.31(s,6H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]+。
实施例12
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物12)

化合物13的合成
将化合物I-6(200mg，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入4-苯氧基苯甲醛(420μL，2.39mmol)，搅拌1小时后，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(510mg，2.39mmol)，室温反应24小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物13(黄色油状液体，140mg)。
化合物12的合成
将化合物13(140mg，0.27mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(33mg，0.81mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物12(白色固体，64mg，48％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.47-7.31(m,4H),7.18-7.06(m,3H),7.02(s,2H),6.99(s,2H),4.05(s,4H),3.25-3.07(m,8H),2.25(s,6H),1.45(s,6H).MS(ESI):m/z 489.4[M+H]+。
实施例13
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物13)
参照实施例12的方法，不经水解制得化合物13(黄色油状液体，140mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.15(m,4H),7.12-7.05(m,1H),7.03-6.91(m,4H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),3.38(s,2H),2.66-2.33(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 517.4[M+H]+。
实施例14
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物14)
参照实施例12的方法，将实施例12中的4-苯氧基苯甲醛替换成4-(甲基巯基)苯甲醛，制得化合物14(白色固体，30mg，76％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.11(m,4H),6.89(s,2H),3.41(s,2H),3.32(s,2H),2.45(s,3H),2.41-2.25(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 443.3[M+H]+。
实施例15
2-(4-((4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物15)
参照实施例12的方法，将实施例12中的4-苯氧基苯甲醛替换成对甲氧基苯甲醛，制得化合物15(白色固体，30mg，47％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,2H),6.99-6.73(m,4H),3.73(s,3H),3.39(s,2H),3.33(s,2H),2.42-2.25(m,8H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).MS(ESI):m/z 427.3[M+H]+。
实施例16
2-(4-((4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物16)
参照实施例12的方法，将实施例12中的4-苯氧基苯甲醛替换成对氟苯甲醛，I-6替换为I-6盐酸盐，制得化合物16(白色固体，128mg，68％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.42(d,J＝5.5Hz,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.19-6.99(m,4H),3.96(s,2H),3.78(s,2H),3.09-2.98(m,4H),2.87-2.75(m,4H),2.27(s,6H),1.45(s,6H).MS(ESI):m/z415.3[M+H]+。
实施例17
2-(2,6-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物17)
化合物N-1的合成
将中间体化合物I-5(250mg，0.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(160mg，1.17mmol)和N-苯基哌嗪(148mg，0.91mmol)。将体系在室温条件下反应5小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得化合物N-1(黄色油状液体，200mg)。
化合物17的合成
将化合物N-1(70mg，0.14mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(28mg，0.7mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物17(白色固体，58mg，81％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.29-7.17(m,2H),7.07(s,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.91-6.80(m,1H),3.82(s,2H),3.30-3.23(m,4H), 3.02-2.90(m,4H),2.27(s,6H),1.43(s,6H).MS(ESI):m/z 383.2[M+H]+。
实施例18
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物18)
参照实施例17的方法，将实施例17中的N-苯基哌嗪替换成1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪，制得化合物18(白色固体，64mg，84％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.08-6.92(m,4H),3.72(s,2H),3.42-3.32(m,4H),2.89-2.80(m,4H),2.26(s,6H),1.43(s,6H).MS(ESI):m/z 451.2[M+H]+。
实施例19
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物19)
参照实施例18的方法，不经水解制得化合物19(黄色油状液体，41mg，10％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.03-6.83(m,4H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.43(s,2H),3.35-3.17(m,4H),2.65-2.48(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例20
2-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物20)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成溴化苄，制得化合物20(白色固体，58mg，81％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.13(m,5H),6.89(s,2H),3.46(s,2H),3.33(s,2H),2.40-2.25(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 397.3[M+H]+。
实施例21
2-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物21)
参照实施例20的方法，不经水解制得化合物21(黄色油状液体，150mg，57％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.23(m,5H),6.89(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.37(s,2H),2.72-2.38(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 425.3[M+H]+。
实施例22
2-(2,6-二甲基-4-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物22)
化合物P-2的合成
将化合物P-1(1.01g，2.84mmol)和叔丁醇钾(340mg，3.03mmol)放置于三颈瓶中，氩气保护，换气三次。在冰浴下，缓慢滴入无水四氢呋喃(10mL)，加毕，将体系在室温条件下反应1小时。将体系移至冰浴下，将含化合物I-3(500mg，1.89mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液缓慢滴入上述体系中，加毕，将体系在室温条件下反应24小时。反应结束后，加饱和氯化铵(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物P-2(黄色油状液体，157mg)。
化合物P-3的合成
将化合物P-2(150mg，0.57mmol)放置于三颈瓶中，氩气保护，换气三次。加入无水四氢呋喃(5mL)溶解。在冰浴下，缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(0.9mL，0.86mmol)，加毕，将体系在室温条件下反应4小时。反应结束后，在冰浴下加水(5mL)淬灭反应，滴入4N氢氧化钠溶液(0.6mL，2.28mmol)和30％过氧化氢溶液(1mL),加毕，将体系在室温条件下反应4小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物P-3(黄色油状液体，86mg)。
化合物P-4的合成
将化合物P-3(86mg，0.31mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(145mg，0.47mmol)，在冰浴下，缓慢滴入含三苯基膦(124mg，0.47mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物P-4(无色油状液体，89mg)。
化合物23的合成
将化合物P-4(92mg，0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(74mg，0.53mmol)和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(92mg，0.40mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化，得化合物23(白色固体，145mg)。
化合物22的合成
将化合物23(72mg，0.15mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(17mg，0.43mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5),合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物22(白色固体，56mg，67％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,2H),3.32-3.23(m,4H),2.82-2.48(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]+。
实施例23
2-(2,6-二甲基-4-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物23)
参照实施例22的方法，不经水解制得化合物23(黄色油状液体，56mg，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.40-3.26(m,4H),2.82-2.48(m,8H),2.17(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.2[M+H]+。
实施例24
2-(2,6-二甲基-4-(2-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物24)
参照实施例22的方法，将实施例22中的1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪替换成1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪，制得化合物24(白色固体，55mg，40％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(s,2H),3.62(s,2H),3.19-2.80(m,8H),2.73-2.60(m,4H),2.26(s,6H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例25
2-(2,6-二甲基-4-(2-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物25)
参照实施例24的方法，不经水解制得化合物25(黄色油状液体，145mg，65％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),6.78(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),2.74-2.62(m,2H),2.82-2.38(m,10H),2.16(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]+。
实施例26
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)(化合物26)
化合物Q-2的合成
将化合物Q-1(500mg，2.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴下，缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(3.5mL，3.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(20mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，减压蒸除溶剂，得含有化合物Q-2的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物Q-3的合成
将含有化合物Q-2的上步反应后处理得到的全部残余物溶于无水二氯甲烷(5mL)，在冰浴下缓慢滴入三溴化磷(324μL，3.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应2小时。反应结束后，在冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得化合物Q-3(黄色油状液体，128mg)。
化合物27的合成
将化合物Q-3(128mg，0.48mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(265mg，1.92mmol)和化合物I-6(196mg，0.48mmol)。将体系移入油浴中，65℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物27(黄色油状液体，126mg)。
化合物26的合成
将化合物27(126mg，0.24mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(29mg，0.73mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。 反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物26(白色固体，40mg，33％):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(s,2H),3.65(s,2H),2.98-2.63(m,12H),2.25(s,6H),2.04-1.91(m,2H),1.40(s,6H).MS(ESI):m/z 493.2[M+H]+。
实施例27
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物27)
参照实施例26的方法，不经水解制得化合物27(黄色油状液体，126mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝9.1Hz,2H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.40(m,8H),2.39-2.30(m,2H),2.18(s,6H),1.90-1.73(m,2H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 521.4[M+H]+。
实施例28
2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物28)
化合物R-2的合成
将化合物I-3(1g，3.79mmol)、R-1(557mg，3.86mmol)和三乙胺(635μL，4.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴下加入甲酸(430μL，11.37mmol)，反应5分钟后，将体系移至油浴中，100℃条件下反应12小时。反应结束后，加入1N盐酸(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物R-2(黄色固体，874mg)。
化合物R-3的合成
将化合物R-2(280mg，0.91mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，在冰浴下，缓 慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(3.5mL,3.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得化合物R-3(黄色油状液体，100mg)。
化合物R-4的合成
将化合物R-3(100mg，0.34mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(212mg，0.68mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(179mg，0.68mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物R-4(淡黄色油状液体，126mg)。
化合物29的合成
将化合物R-4(125mg，0.35mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(97mg，0.70mmol)和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪(121mg，0.53mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物29(无色油状液体，44mg)。
化合物28的合成
称取化合物29(107mg，0.21mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(26mg，0.63mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物28(白色固体，48mg，48％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(s,2H),3.50-3.35(m,4H),2.96-2.79(m,4H),2.69-2.57(m,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(s,6H),2.03-1.81(m,2H),1.44(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例29
2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物29)
参照实施例28的方法，不经水解制得化合物29(黄色油状液体，63mg，60％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(s,2H),4.37-4.08(m,2H),3.41-3.13(m,4H),2.66-2.48(m,6H),2.46-2.34(m,2H),2.17(s,6H),1.89-1.74(m,2H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.2[M+H]+。
实施例30
2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物30)
参照实施例28的方法，将实施例28中的1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪替换成1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪，制得化合物30(白色固体，96mg，49％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(s,2H),3.68(s,2H),3.14-3.01(m,4H),2.98-2.83(m,2H),2.76-2.61(m,4H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,6H),2.09-1.85(m,2H),1.39(s,6H).MS(ESI):m/z 493.3[M+H]+。
实施例31
2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物31)
参照实施例30的方法，不经水解制得化合物31(黄色油状液体，238mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),2.55-2.41(m,10H),2.38-2.27(m,2H),2.16(s,6H),1.87-1.64(m,2H),1.45(s,6H),1.38-1.28(m,3H).MS(ESI):m/z 521.3[M+H]+。
实施例32
2-(2,6-二甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物32)
化合物T-2的合成
将化合物T-1(2g，9.95mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(4.2g，29.9mmol)和2-溴代异丁酸乙酯(3mL,19.9mmol),将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40：1)纯化，得化合物T-2(黄色油状液体，530mg)。
化合物33的合成
将叔丁醇钠(68mg，0.70mmol)和醋酸钯(2mg，0.01mmol)放置于史莱克管中，氩气保护，换气三次。加入化合物T-2(100mg，0.32mmol)、1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(118mg，0.48mmol)、1N特丁基膦(20μL，0.02mmol)和无水甲苯(2mL)。将体系移入油浴中，70℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得化合物33(黄色油状液体，60mg)。
化合物32的合成
将化合物33(60mg，0.13mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(15mg，0.38mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝7：1)纯化，得化合物32(白色固体，20mg，36％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),6.52(s,2H),3.61(s,2H),3.49-3.37(m,4H),3.08-3.01(m,4H)2.13(s,6H),1.29(s,6H).MS(ESI):m/z 451.3[M+H]+。
实施例33
2-(2,6-二甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物33)
参照实施例32的方法，不经水解制得化合物33(黄色油状液体，60mg，39％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),6.52(s,2H),4.31-4.23(m,2H),3.60(s,2H),3.30-3.03(m,4H),2.81-2.44(m,4H),2.16(s,6H),1.44(s,6H),1.38-1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例34
2-(2,6-二甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物34)
参照实施例32的方法，将实施例32中的1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪替换成1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪，制得化合物34(白色固体，40mg，51％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.63(s,2H),3.42-3.37(m,4H),3.22-3.16(m,4H),2.14(s,6H),1.52(s,6H).MS(ESI):m/z 435.2[M+H]+。
实施例35
2-(2,6-二甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物35)
参照实施例34的方法，不经水解制得化合物35(白色固体，30mg，10％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.47-3.34(m,4H),3.27-3.14(m,4H),2.19(s,6H),1.43(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.2[M+H]+。
实施例36
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(4-(甲硫基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物36)
化合物U-2的合成
将化合物U-1(2g，13.14mmol)、R-1(2.3g，15.77mmol)和三乙胺(2.8mL，19.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，在冰浴下加入甲酸(1.5mL，39.42mmol)，反应5分钟后，将体系移至油浴中，100℃条件下反应12小时。反应结束后，加入1N盐酸(30mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物U-2(黄色固体，2.43g)。
化合物U-3的合成
将化合物U-2(1g，5.10mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，在冰浴下缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(8mL，8mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得含有化合物U-3的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物U-4的合成
将含有化合物U-3的全部粗品溶于无水二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(2.4g，7.65mmol)，在冰浴下缓慢分批加入三苯基膦(1.9g，7.14mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物U-4(淡黄色油状液体，1.19g)。
化合物37的合成
将化合物U-4(200mg，0.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸钾(227mg，1.64mmol)和化合物I-6(328mg，0.98mmol)，室温反应5小时。反应结束后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物37(无色油状液体，44mg)。
化合物36的合成
将化合物37(107mg，0.21mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(26mg，0.63mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物36(白色固体，15mg，15％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.06(m,4H),6.90(s,2H),3.33(s,2H),2.58-2.47(m,5H),2.41-2.32(m,8H),2.32-2.22(m,2H),2.15(s,6H),1.79-1.61(m,2H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H39N2O3S[M+H]+471.26814,found 471.26922。
实施例37
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(4-(甲硫基)苯基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物37)
参照实施例36的方法，不经水解制得化合物37(黄色油状液体，200mg，49％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,2H),2.64-2.54(m,2H),2.50-2.42(m,11H),2.39-2.31(m,2H),2.18(s,6H),1.84-1.70(m,2H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.3[M+H]+。
实施例38
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物38)
参照实施例36的方法，将实施例36中的U-2替换成2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酸，制得化合物38(白色固体，47mg，60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.09(m,4H),6.89(s,2H),3.31(s,2H),2.74-2.58(m,2H),2.51-2.48(m,9H),2.38-2.24(m,4H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H37N2O3S[M+H]+457.25249,found 457.25201。
实施例39
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物39)
参照实施例38的制备方法，不经水解制得化合物39(黄色油状液体，143mg，30％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,2H),2.87-2.71(m,2H),2.63-2.47(m,13H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 485.3[M+H]+。
实施例40
(R)-2-(2,6-二甲基-4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物40)
化合物W-2的合成
将化合物W-1(1g，5mmol)和对三氟甲基溴化苄(1.32g，5.5mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(1.4g，10mmol)，于室温下搅拌12小时后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得化合物W-2(无色油状液体，1.68g)。
化合物W-3的合成
将化合物W-2(1.68g，4.69mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，缓慢滴入氯化氢的乙醇溶液(5mL)，于室温下搅拌6小时后，减压蒸除溶剂，得化合物W-3(白色固体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物40的合成
参照实施例17的制备方法，将N-苯基哌嗪替换为化合物W-3，得到化合物40(白色固体，116mg，50％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14-12.37(m,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),4.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.40-3.18(m,4H),2.66-2.52(m,2H),2.45-2.42(m,1H),2.15-2.09(m,8H),1.91(t,J＝9.5Hz,1H),1.33(s,6H),1.03(t,J＝5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例41
(R)-2-(2,6-二甲基-4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物41)
参照实施例40的方法，不经水解制得化合物41(黄色油状液体，507mg，79％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),6.91(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(d,J＝14.1Hz,1H),3.36(s,2H),3.22(d,J＝13.8Hz,1H),2.77-2.46(m,4H),2.18(s,8H),2.07-1.90(m,1H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(d,J＝5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]+。
实施例42
(R)-2-(2,6-二甲基-4-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物42)

化合物X-1的合成
将化合物W-1(234mg，1.17mmol)和I-5(500mg，1.52mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(323mg，2.34mmol)，于室温下搅拌12小时后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物X-1(无色油状液体，436mg)。
化合物X-2的合成
将化合物X-1(436mg，0.97mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，缓慢滴入氯化氢的乙醇溶液(5mL)，于室温下搅拌6小时后，减压蒸除溶剂，得化合物X-3(黄色固体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物42的合成
参照实施例1的制备方法，将I-6替换为化合物X-2，对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴化苄，得到化合物42(白色固体，85mg，29％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),4.00(d,J＝14.1Hz,1H),3.40-3.18(m,4H),2.66-2.52(m,2H),2.45-2.42(m,1H),2.21-2.04(m,8H),1.91(t,J＝9.5Hz,1H),1.33(s,6H),1.03(t,J＝5.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例43
(R)-2-(2,6-二甲基-4-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物43)
参照实施例42的方法，不经水解制得化合物43(黄色油状液体，308mg，61％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(d,J＝13.0Hz,1H),3.51(s,2H),3.01(d,J＝13.0Hz,1H),2.75-2.54(m,3H),2.51-2.36(m,1H),2.28-2.10(m,8H),2.09-1.94(m,1H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C28H38F3N2O3[M+H]+507.28345,found 507.28830。
实施例44
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物44)

化合物45的合成
将叔丁醇钠(212mg，2.2mmol)和醋酸钯(5mg，0.02mmol)放置于史莱克管中，氩气保护，加入4-碘茴香硫醚(376mg，1.5mmol)、I-6(335mg，1mmol)、1N特丁基膦(50μL，0.05mmol)和无水甲苯(2mL),将体系移入油浴中，70℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8：1)纯化，得化合物45(黄色油状液体，114mg)。
化合物44的合成
将化合物45(114mg，0.25mmol)溶于甲醇(3mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(30mg，0.75mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至7，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝7：1)纯化，得化合物44(白色固体，10mg，9％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(s,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),3.47-3.22(m,10H),2.39(s,3H),2.17(s,6H),1.36(s,6H).MS(ESI):m/z 429.2[M+H]+。
实施例45
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物45)
参照实施例44的方法，不经水解制得化合物45(黄色油状液体，114mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(s,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,2H),3.17-3.01(m,4H),2.62-2.44(m,4H),2.35(s,3H),2.12(s,6H),1.40(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.3[M+H]+。
实施例46
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物46)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成对三氟甲氧基溴化苄，制得化合物46(白色固体，151mg，47％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),3.48(s,2H),3.32 (s,2H),2.42-3.32(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O4[M+H]+481.2314,found 481.2312。
实施例47
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物47)
参照实施例46的方法，不经水解制得化合物47(黄色油状液体，95mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.37(s,2H),2.59-2.39(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 509.3[M+H]+。
实施例48
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物48)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成4-(甲磺酰基)苄溴，制得化合物48(白色固体，83mg，23％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(s,2H),3.57(s,2H),3.35(s,2H),3.19(s,3H),2.44-2.30(m,8H),2.14(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H32N2O5S[M+H]+475.22667,found 475.22597。
实施例49
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物49)
参照实施例48的方法，不经水解制得化合物49(黄色油状液体，494mg，98％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.45(s,2H),3.04(s,3H),2.63-2.42(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 503.2[M+H]+。
实施例50
2-(2,6-二甲基-4-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物50)
化合物Z-1的合成
将4-甲硫基苯甲醛(16.4g，107.38mmol)和N-Boc哌嗪(5g，26.85mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(150mL)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(23g，107.38mmol)，于室温下搅拌24小时后，加入水(150mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(200mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，得化合物Z-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物Z-2的合成
将全部化合物Z-1的粗品溶于乙酸乙酯(50mL)，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)，于室温下搅拌6小时后，减压蒸除溶剂，得化合物Z-2(白色固体)，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物50的合成
参照实施例32的方法，将实施例32中的1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪替换成化合物Z-2，制得化合物50(白色固体，106mg，64％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),6.52(s,2H),3.61(s,2H),3.49-3.37(m,4H),3.08-3.01(m,4H),2.13(s,6H),1.28(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H32N2O3S[M+H]+429.2212,found 429.2204。
实施例51
2-(2,6-二甲基-4-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物51)
参照实施例50的方法，不经水解制得化合物51(黄色油状液体，179mg，62％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.16(m,4H),6.51(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.16-3.06(m,4H),2.60-2.53(m,4H),2.48(s,3H),2.15(s,6H),1.43(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.3[M+H]+。
实施例52
2-(2,6-二甲基-4-(2-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物52)
参照实施例22的方法，将实施例22中的1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪替换成化合物Z-2，制得化合物52(白色固体，50mg，58％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.16(m,4H),6.82(s,2H),3.42(s,2H),2.62-2.55(m,4H),2.49-2.43(m,5H),2.41-2.30(m,8H),2.12(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H37N2O3S[M+H]+457.25249,found 457.25164。
实施例53
2-(2,6-二甲基-4-(2-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物53)
参照实施例52的方法，不经水解制得化合物53(黄色油状液体，95mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.15(m,4H),6.78(s,2H),4.31-4.20(m,2H),3.47(s,2H),2.70-2.39(m,15H),2.16(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z485.3[M+H]+。
实施例54
2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物54)
参照实施例28的方法，将实施例28中的1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪替换成化合物Z-2，制得化合物54(白色固体，212mg，66％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.20(m,4H),6.80(s,2H),3.41(s,2H),2.46-2.39(m,5H),2.31-2.24(m,10H),2.13(s,6H),1.75-1.59(m,2H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H38N2O3S[M+H]+471.2681,found 471.2679。
实施例55
2-(2,6-二甲基-4-(3-(4-(4-(甲硫基)苄基)哌嗪-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物55)
参照实施例54的方法，不经水解制得化合物55(黄色油状液体，309mg，60％)： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.16(m,4H),6.76(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),2.59-2.41(m,13H),2.38-2.29(m,2H),2.15(s,6H),1.85-1.68(m,2H),1.45(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.3[M+H]+。
实施例56
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物56)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成3-三氟甲基苄溴，制得化合物56(白色固体，65mg，25％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.49(m,4H),6.88(s,2H),3.55(s,2H),3.32(s,2H),2.46-2.26(m,8H),2.15(s,6H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O3[M+H]+465.2365,found 465.2364。
实施例57
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物57)
参照实施例56的方法，不经水解制得化合物57(黄色油状液体，287mg，58％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,2H),7.45-7.36(m,1H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.39(s,2H),2.58-2.36(m,8H),2.17(s,6H),1.44(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 501.3[M+H]+。
实施例58
2-(2,6-二甲基-4-((4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物58)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成2-三氟甲基苄溴，制得化合物58(白色固体，141mg，36％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.50-7.39(m,1H),6.90(s,2H),3.60(s,2H),3.33(s,2H),2.47-2.32(m,8H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 465.3[M+H]+。
实施例59
2-(2,6-二甲基-4-((4-(2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物59)
参照实施例58的方法，不经水解制得化合物59(黄色油状液体，425mg，86％)： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),3.39(s,2H),7.56-7.39(m,8H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.3[M+H]+。
实施例60
2-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物60)
化合物EF-1的合成
将对三氟甲基苄溴(50g，209mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(47mL,280mmol)和N-Boc哌嗪(26g，140mmol)。将体系在室温下反应8小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水(200mL)稀释，用二氯甲烷萃取(200mL x 6)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物EF-1的粗品，不经进一步处理，直接进行下一步反应。
化合物EF-2的合成
将全部化合物EF-1的粗品溶于乙醇(300mL)，缓慢滴入氯化氢的乙醇溶液(200mL)，于室温下搅拌24小时后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌1小时后抽滤得滤质EF-2(白色固体，40g)。
化合物EF-3的合成
将3-氯-4-羟基苯甲醛(2g，12.77mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入2-溴代异丁酸乙酯(3mL,19.16mmol)和碳酸铯(6.8g，20.94mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应24小时。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL x 6)，合并有机相，用1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30：1)纯化，得化合物EF-3(黄色油状液体，2.59g)。
化合物61的合成
将EF-3(416mg，2.0mmol)、EF-2(318mg，1.0mmol)和乙酸钠(246mg，3.0mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，在冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(424mg，2.0mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物61(黄色油状液体， 226mg)。
化合物60的合成
将化合物61(226mg，0.45mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(55mg，1.36mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物60(白色固体，127mg，60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.43(s,2H),2.45-2.36(m,8H),1.51(s,6H).MS(ESI):m/z 471.2[M+H]+。
实施例61
2-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物61)
参照实施例60的方法，不经水解制得化合物61(黄色油状液体，226mg，45％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.41(s,2H),2.55-2.36(m,8H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.2[M+H]+。
实施例62
2-(2-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物62)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3-氟-4-羟基苯甲醛，制得化合物62(白色固体，135mg，30％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.02-6.88(m,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.45-2.36(m,8H),1.47(s,6H).MS(ESI):m/z 455.2[M+H]+。
实施例63
2-(2-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物63)
参照实施例62的方法，不经水解制得化合物63(黄色油状液体，487mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.09-7.02(m,1H),6.94-6.85(m,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.44(s,2H),2.49-2.38(m,8H),1.57(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 483.2[M+H]+。
实施例64
2-(2,6-二氟-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基 丙酸(化合物64)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3,5-二氟-4-羟基苯甲醛，制得化合物64(白色固体，67mg，59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),3.56(s,2H),3.43(s,2H),2.47-2.37(m,8H),1.42(s,6H).MS(ESI):m/z 511.2[M+K]+。
实施例65
2-(2,6-二氟-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物65)
参照实施例64的方法，不经水解制得化合物65(黄色油状液体，120mg，20％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.93-6.71(m,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.41(s,2H),2.59-2.32(m,8H),1.54(s,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 501.3[M+H]+。
实施例66
2-(2,6-二氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物66)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3,5-二氯-4-羟基苯甲醛，制得化合物66(白色固体，127mg，60％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.40(s,2H),2.58-2.38(m,8H),1.57(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25Cl2F3N2O3[M+H]+505.1273,found 505.1264。
实施例67
2-(2,6-二氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物67)
参照实施例66的方法，不经水解制得化合物67(黄色油状液体，252mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.40(s,2H),2.57-2.39(m,8H,1.57(s,6H),1.35(t,J＝5.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 533.2[M+H]+。
实施例68
2-(2,6-二甲基-4-((4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物68)
化合物69的合成
将4-三氟甲基苯硼酸(114mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)钯(139mg，0.12mmol)和磷酸钾(128mg，0.6mmol)置于史莱克管中，氩气置换三次后，加入含化合物7(200mg，0.40mmol)的二氧六环/水(2mL/100μL)溶液，将体系移至油浴中，80℃条件下反应8小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得化合物69(黄色固体，158mg)。
化合物68的合成
将化合物69(155mg，0.27mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物68(白色固体，100mg，69％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(s,2H),3.51(s,2H),3.32(s,2H),2.40-2.32(m,8H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 541.4[M+H]+。
实施例69
2-(2,6-二甲基-4-((4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物69)
参照实施例68的方法，不经水解制得化合物69(黄色固体，158mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71-7.64(m,4H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.39(s,2H),2.55-2.45(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.38-1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 569.4[M+H]+。
实施例70
2-(2,6-二甲基-4-((4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基) 甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物70)
参照实施例68的方法，将4-三氟甲基苯硼酸替换为4-三氟甲氧基苯硼酸制得化合物70(白色固体，178mg，65％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46-7.32(m,4H),6.89(s,2H),3.50(s,1H),3.32(s,2H),2.43-2.33(m,8H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C31H36F3N2O4[M+H]+557.2627,found 557.2630。
实施例71
2-(2,6-二甲基-4-((4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物71)
参照实施例70的方法，不经水解制得化合物71(黄色油状液体，286mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝6.7Hz,2H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.41(s,2H),2.59-2.44(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 585.4[M+H]+。
实施例72
2-(4-((4-(4-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物72)
参照实施例68的方法，将4-三氟甲基苯硼酸替换为2-呋喃苯硼酸频哪醇酯制得化合物72(白色固体，60mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),6.91-6.84(m,3H),6.58(s,1H),3.46(s,2H),3.32(s,2H),2.44-2.30(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H35N2O4[M+H]+463.2597,found 463.2601。
实施例73
2-(4-((4-(4-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物73)
参照实施例72的方法，不经水解制得化合物73(黄色油状液体，143mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(s,1H),7.40-7.29(m,2H),6.91(s,2H),6.63(d,J＝3.3Hz,1H),6.51-6.42(m,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.40(s,2H),2.62-2.36(m,8H),2.19(s,6H),1.46(s,6H),1.39-1.34(m,3H).MS(ESI):m/z 491.3[M+H]+。
实施例74
2-(3-羟基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物74)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成2,4-二羟基苯甲醛，制得化合物66(白色固体，70mg，58％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),6.30-6.15(m,2H),3.62-3.54(m,4H),2.43-2.38(m,8H),1.47(s,6H).MS(ESI):m/z 453.3[M+H]+。
实施例75
2-(3-羟基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物75)
参照实施例74的方法，不经水解制得化合物75(无色油状液体，100mg，52％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(s,1H),6.28(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,2H),3.57(s,2H),2.72-2.26(m,8H),1.59(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 481.3[M+H]+。
实施例76
2-(3-(2-(丁-2-炔-1-基氧基)乙氧基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物76)

化合物FG-1的合成
将乙二醇(4.2mL,75.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴下缓慢分批加入氢化钠(60％)(540mg，22.5mmol)，加毕，将体系在冰浴条件下反应15分钟后，将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物FG-1(黄色油状液体，377mg)。
化合物FG-2的合成
将化合物FG-1(300mg，2.63mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(1.3g，3.95mmol)，在冰浴下，分批加入三苯基膦(966mg，3.68mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物FG-2(黄色油状液体，240mg)。
化合物77的合成
将氢化钠(60％)(28mg，0.68mmol)放置于三颈瓶中，用氩气换气三次。将化合物75(272mg，0.56mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴下缓慢滴加至上述三颈瓶中，将体系在室温条件下反应1小时后，移至冰浴，将含FG-2(120mg，0.68mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液缓慢滴入体系中，加毕，将体系移入油浴中，80℃条件下反应24小时。反应结束后，加饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝70：1)纯化，得化合物77(黄色油状液体，148mg)。
化合物76的合成
将化合物77(145mg，0.27mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物76(白色固体，91mg，62％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(d,J＝6.8Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),4.06-3.98(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.56(s,2H),3.52(s,2H),2.57-2.46(m,8H),1.81(s,3H),1.50(s,6H).MS(ESI):m/z 549.3[M+H]+。
实施例77
2-(3-(2-(丁-2-炔-1-基氧基)乙氧基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物77)
参照实施例76的方法，不经水解制得化合物77(黄色油状液体，148mg，46％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝1.9Hz,1H),6.30(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.21-4.11(m,4H),4.06-3.98(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.53(s,2H),3.40(s,2H),2.45-2.27(m,8H),1.81(t,J＝2.1Hz,3H),1.52(s,6H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 577.3[M+H]+。
实施例78
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物78)
化合物GH-2的合成
将化合物GH-1(2g，7.24mmol)和氯化铜(107mg，0.7mmol)放置于反应瓶中，氩气置换三次，加入FSO2CF2CO2Me(3.5g，18.11mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，将体系移入油浴中，110℃条件下反应24小时。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到GH-2的粗品，直接投下一步反应。
化合物GH-3的合成
称取GH-2的粗品(1.6g，7.24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入硼氢化锂(158mg，7.24mmol)，将体系移入油浴中，65℃条件下反应24小时。反应结束后，加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到GH-3的粗品，直接投下一步反应。
化合物GH-4的合成
将GH-3的粗品(1.4g，7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在冰浴下加入三溴化磷(660μL，7mmol)，渐升至室温搅拌3小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得化合物GH-4(无色油状液体，1.2g)。
化合物78的合成
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-6替换为I-6盐酸盐，对氰基溴化苄替换成对GH-4，制得化合物78(白色固体，78mg，48％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,2H),3.49(s,2H),3.32(s,2H),2.46-2.32(m,11H),2.15(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例79
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物79)
参照实施例78的方法，不经水解制得化合物79(黄色油状液体，174mg，35％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.38(s,2H),2.54-2.35(m,11H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]+。
实施例80
2-(2-溴-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物80)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3-溴-4-羟基苯甲醛，制得化合物80(白色固体，85mg，59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.56-7.48(m,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.44(s,2H),2.45-2.34(m,8H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26BrF3N2O3[M+H]+515.1157,found 515.1159。
实施例81
2-(2-溴-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物81)
参照实施例80的方法，不经水解制得化合物81(黄色油状液体，1.56g，92％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.43(s,2H),2.55-2.41(m,8H),1.61(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,2H).MS(ESI):m/z 543.2[M+H]+。
实施例82
2-甲基-2-((5-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)丙酸(化合物82)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3-苯基-4-羟基苯 甲醛，制得化合物82(白色固体，135mg，66％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,4H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.47(s,2H),2.46-2.33(m,8H),1.38(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C29H31F3N2O3[M+H]+513.2365,found 513.2371。
实施例83
2-甲基-2-((5-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)丙酸乙酯(化合物83)
参照实施例82的方法，不经水解制得化合物83(黄色油状液体，216mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.51(m,4H),7.46-7.28(m,6H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.49(s,2H),2.61-2.39(m,8H),1.39(s,6H),1.27-1.22(m,3H).MS(ESI):m/z 541.3[M+H]+。
实施例84
2-甲基-2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物84)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成4-羟基苯甲醛，制得化合物84(白色固体，56mg，34％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝8.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.43(s,2H),2.47-2.31(m,8H),1.48(s,6H).MS(ESI):m/z 437.3[M+H]+。
实施例85
2-甲基-2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物85)
参照实施例84的方法，不经水解制得化合物85(黄色油状液体，174mg，59％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.46(s,2H),2.58-2.39(m,8H),1.60(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.3[M+H]+。
实施例86
2-(3-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物86)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成2-氯-4-羟基苯甲醛，制得化合物86(白色固体，133mg，63％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.48(s,2H),2.47-2.31(m,8H),1.50(s,6H).MS(ESI):m/z 469.3[M-H]-。
实施例87
2-(3-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物87)
参照实施例86的方法，不经水解制得化合物87(黄色油状液体，464mg，93％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.24(m,2H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.67-3.50(m,4H),2.70-2.42(m,8H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 499.2[M+H]+。
实施例88
2-甲基-2-(2-(三氟甲氧基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物88)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3-三氟甲氧基-4-羟基苯甲醛，制得化合物88(白色固体，53mg，41％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝12.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.54(s,2H),3.46(s,2H),2.45-2.32(m,8H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F6N2O4[M+H]+521.1875,found 521.1880。
实施例89
2-甲基-2-(2-(三氟甲氧基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物89)
参照实施例88的方法，不经水解制得化合物89(黄色油状液体，450mg，82％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(s,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H), 3.47(s,2H),2.60-2.39(m,8H),1.61(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 549.3[M+H]+。
实施例90
2-甲基-2-((4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)萘-1-基)氧基)丙酸(化合物90)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成4-羟基-1-萘甲醛，制得化合物90(白色固体，65mg，18％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝7.8Hz,2H),7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.58-7.41(m,4H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),3.78(s,2H),3.54(s,2H),2.48-2.31(m,8H),1.63(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H29F3N2O3[M+H]+487.2209,found 487.2206。
实施例91
2-甲基-2-((4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)萘-1-基)氧基)丙酸乙酯(化合物91)
参照实施例90的方法，不经水解制得化合物91(黄色油状液体，375mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.25(m,1H),8.24-8.16(m,1H),7.58-7.36(m,6H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),3.54(s,2H),2.61-2.34(m,8H),1.71(s,6H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 537.3[M+H]+。
实施例92
2-甲基-2-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物92)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3-甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物92(白色固体，137mg，53％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.06(s,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),3.56(s,2H),3.40(s,2H),2.45-2.35(m,8H),2.13(s,3H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H29F3N2O3[M+H]+451.2209,found 451.2206。
实施例93
2-甲基-2-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物93)
参照实施例92的方法，不经水解制得化合物93(黄色油状液体，331mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.46(s,2H),2.69-2.41(m,8H),2.23(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 478.24[M+H]+。
实施例94
2-甲基-2-(3-(三氟甲基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物94)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成2-三氟甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物94(白色固体，150mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(s,2H),3.57(s,2H),3.52(s,2H),2.45-2.35(m,8H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F6N2O3[M+H]+505.1926,found 505.1927。
实施例95
2-甲基-2-(3-(三氟甲基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物95)
参照实施例94的方法，不经水解制得化合物95(无色油状液体，250mg，47％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.55(s,2H),2.53-2.42(m,8H),1.61(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 533.3[M+H]+。
实施例96
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物96)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-2替换成2-溴乙酸乙酯，对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴化苄，制得化合物96(白色固体，45mg，27％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.92(s,2H),4.29(s,2H),3.55(s,2H),3.34(s,2H),2.43-2.31(m,8H),2.20(s,6H).MS(ESI):m/z 437.2[M+H]+。
实施例97
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物97)
参照实施例96的方法，不经水解制得化合物97(黄色油状液体，177mg，50％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,2H),4.38(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.61-2.39(m,8H),2.27(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]+。
实施例98
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丁酸(化合物98)
参照实施例1的方法，将实施例1中的I-2替换成3-溴-2-氧代戊酸乙酯，对氰基溴化苄替换成对三氟甲基溴化苄，制得化合物98(白色固体，65mg，30％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(s,2H),4.24(t,J＝5.9Hz,1H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.43-2.27(m,8H),2.20(s,6H),1.87-1.74(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.3[M+H]+。
实施例99
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯(化合物99)
参照实施例98的方法，不经水解制得化合物99(黄色油状液体，479mg，80％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(s,2H),4.37(t,J＝6.2Hz,1H),4.25-4.12(m,2H),3.58(s,2H),3.47(s,2H),2.62-2.47(m,8H),2.26(s,6H),2.03-1.84(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.3[M+H]+。
实施例100
2-(2,3-二甲基-4-((4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物100)

化合物IJ-2的合成
将化合物IJ-1(450mg，2.1mmol)放置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃溶解(10mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(4.2mL，4.2mmol)，于室温条件下反应12小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3),无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得化合物IJ-2(无色油状液体，330mg)。
化合物IJ-3的合成
称取化合物IJ-2(330mg，1.74mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(812mg，2.60mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(639mg，2.45mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物IJ-3(无色油状液体，418mg)。
化合物IJ-5的合成
称取商业化购买的化合物IJ-4(2g，12.2mmol)置于三颈瓶中，氩气置换三次，加入无水二氯甲烷(50mL)，在冰浴下，逐滴滴入三溴化硼(2.4mL，24.4mmol)，保持0℃反应3小时。反应结束后，逐滴滴入冰水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物IJ-5(黄色固体，1.25g)。
化合物100的合成
参照实施例1的方法，将实施例1中的化合物I-1替换成IJ-5，对氰基溴化苄替换成对IJ-3，制得化合物100(白色固体，76mg，53％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.42(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),3.47(s,2H),3.17(s,2H),2.41-2.32(m,11H),2.20(s,3H),2.10(s,3H),1.47(s,6H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+。
实施例101
2-甲基-2-(2,3,6-三甲基-4-((4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物101)
参照实施例100的方法，不经水解制得化合物101(黄色油状液体，224mg，67％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(s,2H),7.28-7.26(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),3.39(s,2H),2.47-2.35(m,11H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),1.56(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 507.3[M+H]+。
实施例102
2-(4-((4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基]哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物102)
参照实施例12的方法，将实施例12中的4-苯氧基苯甲醛替换成1,4-苯并二恶烷-6-甲醛，制得化合物102(白色固体，27mg，59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.84(s,2H),6.77-6.63(m,3H),4.18(s,4H),3.30(s,2H),3.28(s,2H),2.36-2.23(m,8H),2.13(s,6H),1.29(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H34N2O5[M+H]+455.2546,found 455.2543。
实施例103
乙基2-(4-((4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基]哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-丙酸乙酯(化合物103)
参照实施例102的方法，不经水解制得化合物103(黄色油状液体，350mg，81％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.90(s,2H),6.85-6.75(m,3H),4.38-4.11(m,6H),3.43(s,2H),3.39(s,2H),2.64-2.38(m,8H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 483.3[M+H]+。
实施例104
2-(2-环丙基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物104)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3-环丙基-4-羟基苯甲醛，制得化合物104(白色固体，130mg，56％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.64(m,2H),3.55(s,2H),3.41(s,2H),2.45-2.35(m,8H),2.22-2.05(m,1H),1.49(s,6H),0.94-0.84(m,2H),0.62-0.54(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H32F3N2O3[M+H]+477.2365,found 477.2370。
实施例105
2-(2-环丙基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物105)
参照实施例104的方法，不经水解制得化合物105(黄色油状液体，247mg，88％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,2H),3.39(s,2H),2.53-2.31(m,8H),2.26-2.15(m,1H),1.59(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.96-0.81(m,2H),0.70-0.59(m,2H).MS(ESI):m/z 505.4[M+H]+。
实施例106
2-(4-((4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物106)
化合物KL-2的合成
将化合物KL-1(0.9g，4mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，在冰浴下缓慢滴入1N硼烷四氢呋喃溶液(8mL，8mmol)，加毕，将体系移至室温反应4小时。反应结束后，在冰浴下加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得含有化合物KL-2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物KL-3的合成
将含有全部化合物KL-2的粗品溶于二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(2.4g，7.65mmol)，在冰浴下缓慢分批加入三苯基膦(1.9g，7.14mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物KL-3(淡黄色油状液体，570mg)。
化合物107的合成
将化合物KL-3(175mg，0.6mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(222mg，2.5mmol)和I-6盐酸盐(161mg，0.5mmol)。加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物107(淡黄色油状液体，260mg)。
化合物106的合成
将化合物107(214mg，0.4mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(33mg，0.82mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物106(白色固体，95mg，48％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.15 (s,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(s,2H),3.87(s,3H),3.52(s,2H),3.31(s,2H),2.44-2.32(m,8H),2.16(s,6H),1.28(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O4[M+H]+495.2471,found 495.2463。
实施例107
2-(4-((4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物107)
参照实施例106的方法，不经水解制得化合物107(黄色油状液体，187mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.54(s,2H),3.40(s,2H),2.55-2.42(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 523.4[M+H]+。
实施例108
2-(4-((4-(3-异丙氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物108)
化合物LM-2的合成
将化合物LM-1(2.08g,10.0mmol)和苄醇(2.16g，20.00mmol)溶于无水二甲亚砜(30mL)，分批加入叔丁醇钾(3.36g，30.00mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应8小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加盐酸调pH至1，抽滤得滤质，无水硫酸镁干燥，得含有化合物LM-2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物LM-3的合成
将全部含有化合物LM-2的粗品溶于乙醇(20mL)，滴入硫酸(2mL)，将体系移至油浴中，60℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得含有化合物LM-3的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物LM-4的合成
将获得全部含有化合物LM-3的粗品溶于四氢呋喃(30mL)，加入10％钯碳(500mg)和10％氢氧化钯碳(500mg)氢气置换三次，将体系移至室温下反应12小时。反应结束后，抽滤后，将滤液减压蒸除溶剂，得化合物LM-4(白色固体，4.7g)。
化合物LM-5的合成
将化合物LM-4(500mg，2.14mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸铯(1.40g，4.28mmol)和2-碘代丙烷(728mg，4.28mmol)。将体系移入油浴中，70℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物LM-5(黄色油状液体，566mg)。
化合物LM-6的合成
将化合物LM-5(566mg，2.14mmol)放置于反应瓶中，加入无水四氢呋喃溶解(12mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(4.2mL，4.2mmol)。室温条件下反应12小时，加水(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物LM-6的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物LM-7的合成
将全部含有化合物LM-6的粗品溶于二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(1.07g，3.21mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(0.79g，3.00mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物LM-7(黄色油状液体，163mg)。
化合物108的合成
参照实施例106的方法，将实施例106中的KL-3替换成对LM-7，制得化合物108(白色固体，94mg，60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.82-4.66(m,1H),3.51(s,2H),3.33(s,2H),2.44-2.23(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O4[M+H]+523.2784,found 523.2777。
实施例109
2-(4-((4-(3-异丙氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物109)
参照实施例108的方法，不经水解制得化合物109(黄色油状液体，172mg，57％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.92-6.84(m,3H),4.73-4.56(m,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(s,2H),3.38(s,2H),2.58-2.32(m,8H),2.18(s,6H),1.45(s,6H),1.39-1.29(m,9H).MS(ESI):m/z 551.32033[M+H]+。
实施例110
2-(4-((4-(3-乙氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物110)
参照实施例108的方法，将实施例108中的2-碘代丙烷替换成对2-碘代乙烷，制得化合物110(白色固体，89mg，98％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.41(s,2H),2.47-2.39(m,8H),2.15(s,6H),1.39-1.29(m,9H).HRMS(ESI)calcd.for C27H35F3N2O4[M+H]+509.2627,found 509.2622。
实施例111
2-(4-((4-(3-乙氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物111)
参照实施例110的方法，不经水解制得化合物111(黄色油状液体，167mg，63％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.93-6.81(m,3H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(s,2H),3.39(s,2H),2.60-2.27(m,8H),2.18(s,6H),1.47-1.40(m,9H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O4[M+H]+537.2935,found 537.2946。
实施例112
2-(4-((4-(3-环己氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物112)
化合物MN-2的合成
将化合物LM-1(2.08g,10.0mmol)和环己醇(2.00g,20.0mmol)溶于无水二甲亚砜(20mL)，分批加入叔丁醇钾(3.40g,30.0mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应8小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加盐酸调pH至1，抽滤得滤质，无水硫酸镁干燥，得含有化合物MN-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物112的合成
参照实施例106的方法，将实施例106中的KL-1替换成对MN-1，制得化合物112(白色固体，70mg，40％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,2H),4.60-4.52(m,1H),3.52(s,2H),3.33(s,2H),2.45-2.26(m,8H),2.14(s,6H),1.92-1.36(m,10H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C31H41F3N2O4[M+H]+563.3097,found 563.3089。
实施例113
2-(4-((4-(3-环己氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物113)
参照实施例112的方法，不经水解制得化合物113(黄色油状液体，200mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.94-6.86(m,3H),4.50-4.41(m,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.41(s,2H),2.63-2.34(m,8H),2.20(s,6H),1.98-1.53(m,7H),1.48(s,6H),1.45-1.41(m,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C33H45F3N2O4[M+H]+591.3404,found 591.3409。
实施例114
2-(4-((4-(3-异丙基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物114)
化合物NO-2的合成
称取化合物NO-1(5g，18.60mmol)溶于乙醇(40mL)，滴入98％浓硫酸(2mL)，将体系移至油浴中，加热至回流反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，饱和碳酸氢钠调pH至8，乙酸乙酯萃取(50mL x 4)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100：1)纯化，得化合物NO-2(无色油状液体，5.12g)。
化合物NO-3的合成
称取异丙烯基三氟硼酸钾(748mg，5.05mmol)，碳酸铯(3.3g，10.11mmol)和三苯基膦(89mg，0.34mmol)置于三颈瓶中，氩气置换三次，加入含NO-2(1g，3.37 mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(1.5mL)的混合溶剂，将体系移至油浴中，70℃反应24小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚)纯化，得化合物NO-3(黄色油状液体，672mg)。
化合物NO-4的合成
称取化合物NO-3(791mg，3.06mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入10％钯碳(80mg)，氢气置换三次，将体系移至室温下反应12小时。反应结束后，抽滤后，将滤液减压蒸除溶剂，得含有化合物NO-4的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物NO-5的合成
将全部含有化合物NO-4的粗品用四氢呋喃溶解(15mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(7mL，7.0mmol)。室温条件下反应结束后，加水(10mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物NO-5的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物NO-6的合成
将全部含有化合物NO-5的粗品溶于二氯甲烷(10mL)，加入四溴化碳(1.68g，5.06mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(1.23g，4.72mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物NO-6(黄色油状液体，412mg)。
化合物114的合成
参照实施例106的方法，将实施例106中的KL-3替换成NO-6，制得化合物114(白色固体，29mg，26％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(s,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),3.25-3.15(m,1H),2.45-2.23(m,8H),2.16(s,6H),1.30(s,6H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O3[M+H]+507.2835,found 507.2827。
实施例115
2-(4-((4-(3-异丙基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物115)
参照实施例114的方法，不经水解制得化合物115(黄色油状液体，120mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.43(s,2H),3.38-3.26(m,1H),2.64-2.39(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.29-1.27(m,6H).MS(ESI):m/z 535.32493[M+H]+。
实施例116
2-(4-((4-(3-乙基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物116)
参照实施例114的方法，将异丙烯基三氟硼酸钾替换为乙烯基三氟硼酸钾，制得化合物116(白色固体，36mg，33％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.80-2.68(m,2H),2.46-2.30(m,8H),2.14(s,6H),1.34(s,6H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H35F3N2O3[M+H]+493.2678,found 493.2675。
实施例117
2-(4-((4-(3-乙基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物117)
参照实施例116的方法，不经水解制得化合物117(黄色油状液体，114mg，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.39(s,2H),2.79(q,J＝7.3Hz,2H),2.60-2.31(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O3[M+H]+521.2986,found 521.2988。
实施例118
2-(4-((4-(3-环己基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物118)
参照实施例114的方法，将异丙烯基三氟硼酸钾替换为环己烯-1-基硼酸，制得化合物118(白色固体，30mg，15％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,2H),3.54(s,2H),3.39(s,2H),2.88-2.74(m,1H),2.43-2.25(m,8H),2.14(s,6H),1.88-1.61(m,4H),1.56-1.42(m,2H),1.38-1.17(m,9H),0.91-0.83(m,1H).HRMS(ESI)calcd.for C31H41F3N2O3[M+H]+547.3148,found 547.3144。
实施例119
2-(4-((4-(3-环己基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物119)
参照实施例118的方法，不经水解制得化合物119(黄色油状液体，259mg，52％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.38(s,2H),2.97-2.82(m,1H),2.61- 2.34(m,8H),2.17(s,6H),1.87-1.74(m,4H),1.48-1.38(m,8H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.30-1.21(m,4H).MS(ESI):m/z 575.35570[M+H]+。
实施例120
2-(4-((4-(3-环丙基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物120)
化合物OP-1的合成
称取化合物NO-2(1g，3.40mmol)于反应瓶中，用四氢呋喃溶解(20mL)，滴入1N三乙基硼氢化锂(7mL，7.0mmol)。室温条件下反应12小时，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3),无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得含有化合物OP-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
化合物OP-2的合成
将全部含有化合物OP-1的粗品溶于二氯甲烷(20mL)，加入四溴化碳(1.60g，5.10mmol)，在冰浴下，缓慢分批加入三苯基膦(1.30g，4.76mmol)，加毕，将体系移至室温反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得化合物OP-2(黄色油状液体，620mg)。
化合物123的合成
称取化合物OP-2(620mg，2.0mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(1.01g，10.0mmol)和I-6盐酸盐(815mg，2.4mmol)。将体系室温下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得化合物123(黄色油状液体，840mg)。
化合物121的合成
称取环丙基硼酸(30mg，0.35mmol)，无水磷酸钾(202mg，0.95mmol)，三环己基膦(PCy3)(8.4mg，0.03mmol)和乙酸钯(3.2mg，0.01mol)于三颈瓶中，氩气置 换三次，加入含化合物123的甲苯(2mL)和水(0.1mL)的混合溶液，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得化合物121(黄色油状液体，142mg)。
化合物120的合成
称取化合物121(120mg，0.22mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(27mg，0.67mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加入水(10mL)，加1N乙酸调pH至6，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化，得化合物120(白色固体，80mg，59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(s,2H),3.48(s,2H),3.30(s,2H),2.44-2.23(m,8H),2.20-2.06(m,7H),1.30(s,6H),1.05-0.96(m,2H),0.79-0.72(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C28H35F3N2O3[M+H]+505.2678,found 505.2672。
实施例121
2-(4-((4-(3-环丙基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物121)
参照实施例120的方法，不经水解制得化合物121(黄色油状液体，142mg，99％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.49(s,2H),3.38(s,2H),2.62-2.30(m,8H),2.22-2.13(m,7H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.05-0.97(m,2H),0.80-0.71(m,2H).MS(ESI):m/z 533.30233[M+H]+。
实施例122
2-(4-((4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物122)
参照实施例120的方法，将化合物121替换成化合物123，制得化合物122(白色固体，51mg，56％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.73(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(s,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.44-2.27(m,8H),2.16(s,6H),1.30(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H30BrF3N2O3[M+H]+543.1470,found 543.1464。
实施例123
2-(4-((4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物123)
参照实施例120的方法，制得化合物123(黄色油状液体，840mg，74％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.38(s,2H),2.58-2.34(m,8H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 571.2[M+H]+。
实施例124
2-(4-((4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物124)
化合物PQ-2的合成
将化合物PQ-1(4g，29.38mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入碘粒(9.7g,38.19mmol)和氢氧化钠(2.4g，58.76mmol)。将体系在室温下反应24小时。反应结束后，加入2N盐酸调pH至1，用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，饱和硫代硫酸钠洗涤(100mL x 3)和饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得化合物PQ-2(淡黄色固体，3.6g)。
化合物PQ-3的合成
将化合物PQ-2(1.5g，5.72mmol)溶于DMF(30mL)中，加入2-溴代异丁酸乙酯(3.35g,17.17mmol)和碳酸铯(6g，17.17mmol)。将体系移入油浴中，120℃条件下反应48小时。反应结束后，用2N盐酸调pH至1，加水(200mL)稀释,用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，合并有机相，用1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得化合物PQ-3(黄色油状液体，647mg)。
化合物PQ-4的合成
将化合物PQ-3(647mg，1.72mmol)和氯化铜(24mg，0.17mmol)置于反应瓶中，氩气置换三次，加入FSO2CF2CO2Me(826mg，4.30mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，将体系移入油浴中，110℃条件下反应24小时。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(100mL x 5)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得化合物PQ-4(黄色油状液体，447mg)。
化合物124的合成
参照实施60的方法，将对三氟甲基苄溴替换为KL-3，EF-3替换为PQ-4，制得化合 物124(白色固体，101mg，53％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,2H),7.16(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.53(s,2H),3.46(s,2H),2.48-2.28(m,8H),2.21(s,3H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H30F6N2O3[M+H]+549.2188,found 549.2179。
实施例125
2-(4-((4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物125)
参照实施124的方法，不经水解制得化合物125(黄色油状液体，253mg，61％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.53(s,2H),3.45(s,2H),2.53-2.41(m,8H),2.21(s,3H),1.48(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 577.25952[M+H]+。
实施例126
2-(2-氯-4-((4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物126)
化合物QR-2的合成
将化合物QR-1(1.5g，10.52mmol)溶于三氟乙酸(TFA)(30mL)中，分批加入乌洛托品(1.7g,11.58mmol)。将体系加热至回流条件下反应7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加乙酸乙酯(50mL)稀释，用水洗涤(50mL x 2)，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化，得化合物QR-2(黄色油状液体，1.6g)。
化合物126的合成
参照实施例60的方法，将对三氟甲基苄溴替换为KL-3，3-氯-4-羟基苯甲醛替换为QR-2，制得化合物126(白色固体，130mg，59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝5.3Hz,2H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),3.41(s,2H),2.46-2.34(m,8H),2.20(s,3H),1.41(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H30ClF3N2O4[M+H]+515.1924,found 515.1917。
实施例127
2-(2-氯-4-((4-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物127)
参照实施例126的方法，不经水解制得化合物127(黄色油状液体，322mg，79％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.00(d,J＝10.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.53(s,2H),3.39(s,2H),2.57-2.34(m,8H),2.22(s,3H),1.52(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 543.23348[M+H]+。
实施例128
2-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物128)
参照实施例60的方法，将3-氯-4-羟基苯甲醛替换为QR-2，制得化合物128(白色固体，45mg，24％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),3.55(s,2H),3.37(s,2H),2.42-2.26(m,8H),2.20(s,3H),1.39(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H28ClF3N2O3[M+H]+485.1819,found 485.1817。
实施例129
2-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物129)
参照实施例128的方法，不经水解制得化合物129(无色油状液体，200mg，40％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.38(s,2H),2.54-2.37(m,8H),2.22(s,3H),1.52(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 513.22271[M+H]+。
实施例130
2-甲基-2-(2-(三氟甲基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)丙酸(化合物130)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，制得化合物130(白色固体，63mg，37％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.41(m,4H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.52(s, 2H),2.46-2.35(m,8H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F6N2O3[M+H]+505.1926,found 505.1920。
实施例131
2-甲基-2-(2-(三氟甲基)-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)丙酸乙酯(化合物131)
参照实施例128的方法，不经水解制得化合物131(黄色油状液体，186mg，35％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),2.52-2.39(m,8H),1.61(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 533.23329[M+H]+。
实施例132
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物132)
参照实施例60的方法，将实施例60中的EF-3替换成PQ-4，制得化合物132(白色固体，72mg，48％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(s,2H),3.56(s,2H),3.44(s,2H),2.43-2.31(m,8H),2.23(s,3H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H28F6N2O3[M+H]+519.2082,found 519.2075。
实施例133
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物133)
参照实施例132的方法，不经水解制得化合物133(黄色油状液体，159mg，46％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.45(s,2H),2.60-2.40(m,8H),2.21(s,3H),1.48(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H32F6N2O3[M+H]+547.2390,found 547.2397。
实施例134
2-(2，6-二乙基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物134)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成3,5-二乙基-4-羟基苯甲醛，制得化合物134(白色固体，140mg，37％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(s,2H),3.55(s,2H),3.39(s,2H),2.61-2.46(m,4H),2.46-2.30(m,8H),1.33(s,6H),1.11(t,J＝7.5Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H35F3N2O3[M+H]+493.2678,found 493.2673。
实施例135
2-(2，6-二乙基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物135)
参照实施例134的方法，不经水解制得化合物135(黄色油状液体，450mg，87％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.54(s,2H),2.63-2.42(m,12H),2.03(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 521.4[M+H]+。
实施例136
2-(2，5-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物136)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成2,5-二甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物136(白色固体，610mg，60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.54(s,1H),3.54(s,2H),3.30(s,2H),2.43-2.32(m,8H),2.19(s,3H),2.08(s,3H),1.47(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O3[M+H]+465.2365,found 465.2366。
实施例137
2-(2，5-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙基(化合物137)
参照实施例136的方法，不经水解制得化合物137(黄色油状液体，1.1g，56％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(s,1H), 6.49(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,2H),3.42(s,2H),2.56-2.44(m,8H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.4[M+H]+。
实施例138
2-(2，6-二乙氧基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物138)
参照实施例60的方法，将实施例60中的3-氯-4-羟基苯甲醛替换成丁香醛，制得化合物138(白色固体，153mg，47％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),6.58(s,2H),3.69(s,6H),3.57(s,2H),3.41(s,2H),2.45-2.40(m,8H),1.29(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H32F3N2O5[M+H]+497.22633,found 497.22486。
实施例139
2-(2，6-二乙氧基-4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物139)
参照实施例138的方法，不经水解制得化合物139(黄色油状液体，344mg，33％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),6.80(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.88-3.77(m,8H),3.67(s,2H),2.92-2.66(m,8H),1.47(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 525.4[M+H]+。
实施例140
2-(4-((4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物140)
参照实施例16的方法，不经水解制得化合物140(黄色油状液体，367mg，83％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.21(m,2H),7.05-6.94(m,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(s,2H),3.44(s,2H),2.61-2.39(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 443.28498[M+H]+。
实施例141
2-(4-((4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物141)
参照实施例15的方法，不经水解制得化合物141(黄色油状液体，330mg，73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(s,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.57(s,2H),3.46(s,2H),2.69-2.45(m,8H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 455.30742[M+H]+。
实施例142
2-(4-((4-(4-甲硫基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物142)
参照实施例14的方法，不经水解制得化合物142(黄色油状液体，461mg，98％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,4H),6.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.42(s,2H),2.67-2.37(m,11H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 471.27682[M+H]+。
实施例143
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物143)
化合物144的合成
将化合物I-6盐酸盐(175mg，0.6mmol)置于反应瓶中，加于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(690mg，5mmol)和RS-1(363mg，2mmol)。加毕，将体系移至80℃反应20小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物144(黄色油状液体，230mg)。
化合物143的合成
将化合物144(230mg，0.48mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)，加入氢氧化钠(58mg，1.44mmol)，加毕，将体系移至油浴中，80℃条件下反应5小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得白色固体，干燥得化合物143(白色固体，87mg，40％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.78(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.99-6.84(m,3H),3.69-3.57(m,4H),3.39(s,2H),2.46-2.38(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).MS(ESI):m/z 452.2153[M+H]+。
实施例144
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2- 甲基丙酸乙酯(化合物144)
参照实施例143的方法，不经水解制得化合物144(黄色油状液体，230mg，48％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.69-7.53(m,1H),6.95(s,2H),6.63(d,J＝9.1Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.61(m,4H),3.44(s,2H),2.60-2.44(m,4H),2.22(s,6H),1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.24862[M+H]+。
实施例145
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物145)
参照实施例143的方法，将实施例143中的RS-1替换成2-氯-5-三氟甲基嘧啶，制得化合物145(白色固体，138mg，43％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,2H),6.95(s,2H),3.89-3.72(m,4H),3.38(s,2H),2.44-2.37(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).MS(ESI):m/z 453.2108[M+H]+。
实施例146
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物146)
参照实施例145的方法，不经水解制得化合物146(黄色油状液体，444mg，92％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,2H),6.95(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.00-3.80(m,4H),3.44(s,2H),2.58-2.45(m,4H),2.22(s,6H),1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 481.2[M+H]+.
实施例147
2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物147)

化合物ST-1的合成
称取化合物对羟基苯甲醛(1.22g，10.0mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入溴代异丁酸乙酯(2.2mL,15.0mmol)和碳酸钾(3.0g，20.0mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应24小时。反应结束后，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，1N氢氧化钠洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物ST-1的残余物，不经进一步纯化直接进行下一步反应。
化合物148的合成
将化合物ST-1的残余物(375mg，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入ST-2(231mg，1.0mmol)和2滴乙酸，在冰浴下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(424mg，2.0mmol)，室温反应24小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL x 5)，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得化合物148(黄色油状液体，451mg)。
化合物147的合成
将化合物148(248mg，0.55mmol)溶于甲醇(6mL)和水(2mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(66mg，1.65mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得滤质，减压干燥的化合物147(白色固体，120mg，52％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),3.44(s,2H),3.32-3.20(m,4H),2.49-2.46(m,4H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H25F3N2O3[M+H]+422.1817,found 423.1889。
实施例148
2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物148)
参照实施例147的方法，不经水解制得化合物148(黄色油状液体，451mg，99％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),4.26(d,J＝7.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.35-3.21(m,4H),2.68-2.52(m,4H),1.61(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 451.2[M+H]+.
实施例149
2-甲基-2-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙 酸(化合物149)
参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3-甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物149(白色固体，120mg，71％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(s,1H),7.04-6.96(m,3H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),3.38(s,2H),3.27-3.19(m,4H),2.48-2.38(m,4H),2.13(s,3H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27F3N2O3[M+H]+436.1974,found 437.2024。
实施例150
2-甲基-2-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物150)
参照实施例149的方法，不经水解制得化合物150(黄色油状液体，421mg，91％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),3.32-3.17(m,4H),2.66-2.49(m,4H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]+.
实施例151
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物151)
参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成2-甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物151(白色固体，20mg，51％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.39(s,2H),3.28-3.21(m,4H),2.52-2.45(m,4H),2.28(s,3H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27F3N2O3[M+H]+436.1974,found 437.2028。
实施例152
2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物152)
参照实施例151的方法，不经水解制得化合物152(黄色油状液体，41mg，9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(s,1H),6.61(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),3.36-3.17(m,4H),2.64-2.47(m,4H),2.32(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.2[M+H]+.
实施例153
2-(2,3-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物153)
参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成2,3-二甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物153(白色固体，158mg，75％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.40(s,2H),3.26-3.20(m,4H),2.48-2.43(m,4H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H29F3N2O3[M+H]+451.2209,found 451.2194。
实施例154
2-(2,3-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物154)
参照实施例153的方法，不经水解制得化合物154(无色油状液体，478mg，97％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),3.28-3.16(m,4H),2.63-2.47(m,4H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 479.3[M+H]+.
实施例155
2-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物155)
参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3-氯-4-羟基苯甲醛，制得化合物155(白色固体，70mg，61％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),3.45(s,2H),3.30-3.21(m,4H),2.52-2.49(m,4H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H24ClF3N2O3[M+H]+457.15058,found 457.14998.
实施例156
2-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物156)
参照实施例155的方法，不经水解制得化合物156(黄色油状液体，250mg，52％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(s,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(s,2H),3.33-3.24(m,4H),2.62-2.53(m,4H),1.62(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 485.2[M+H]+.
实施例157
2-(2-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物157)
参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3-氟-4-羟基苯甲醛，制得化合物157(白色固体，136mg，64％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝11.8Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.95(t,J＝8.4Hz,1H),3.47(s,2H),3.31-3.23(m,4H),2.49-2.46(m,4H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H24F4N2O3[M+H]+441.18013,found 441.17939.
实施例158
2-(2-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物158)
参照实施例157的方法，不经水解制得化合物158(黄色油状液体，412mg，88％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝11.1Hz,1H),6.99-6.86(m,4H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),3.33-3.24(m,4H),2.63-2.55(m,4H),1.59(s,6H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 469.2[M+H]+
实施例159
2-(2,6-二甲基-4-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物159)
化合物160的合成
称取I-6盐酸盐(813mg，2.0mmol)置于反应瓶中，加入DCM(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(826μL，5.0mmol)室温搅拌5分钟后，于冰浴下加入5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(525mg，3.0mmol)和乙酸(286μL，5.0mmol)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4.0mmol)，渐升温至室温搅拌12小时。反应结束后，加饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，DCM萃取(20mL x 3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，得到化合物160的残余物，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物160(黄色油状液体，876mg)。
化合物159的合成
将化合物160(247mg，0.5mmol)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(60mg，1.5mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得滤质，减压干燥的化合物159(白色固体，134mg，58％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.82(s,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(s,2H),3.65(s,2H),3.28-3.23(m,2H),2.43-2.29(m,8H),2.09(s,6H),1.28(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H30F3N3O3[M+H]+466.23175,found 466.23010.
实施例160
2-(2,6-二甲基-4-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物160)
参照实施例159的方法，不经水解制得化合物160(黄色油状液体，876mg，89％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.69(s,2H),3.33-3.31(m,2H),2.48-2.34(m,8H),2.10(s,6H),1.36(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 494.3[M+H]+.
实施例161
2-(2,6-二甲基-4-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物161)
参照实施例26的方法，将实施例26中的Q-1替换成6-三氟甲基烟酸，I-6替换为I-6盐酸盐，制得化合物161(白色固体，179mg，84％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(s,2H),3.66(s,2H), 3.35(s,2H),2.53-2.46(m,8H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H30F3N3O3[M+H]+466.23175,found 466.22994.
实施例162
2-(2,6-二甲基-4-((4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物162)
参照实施例161的方法，不经水解制得化合物162(黄色油状液体，400mg，96％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(s,2H),3.40(s,2H),2.57-2.40(m,8H),2.20(s,6H),1.48(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 494.26[M+H]+。
实施例163
2-(2,6-二甲基-4-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物163)
参照实施例159的方法，将实施例159中的5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛替换成2-三氟甲基嘧啶-5-甲醛，制得化合物163(白色固体，122mg，52％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.97(s,2H),6.90(s,2H),3.64(s,2H),3.34(s,2H),2.47-2.32(m,8H),2.14(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H29F3N4O3[M+H]+467.22700,found 467.22539.
实施例164
2-(2,6-二甲基-4-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物164)
参照实施例163的方法，不经水解制得化合物164(黄色油状液体，858mg，87％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,2H),6.90(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(s,2H),3.32-3.30(m,2H),2.45-2.28(m,8H),2.10(s,6H),1.36(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 495.26[M+H]+。
实施例165
2-(2,6-二甲基-4-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物165)

化合物TU-2的合成
称取化合物TU-1(226mg，1.0mmol)，1-Boc-哌嗪(186mg，1.0mmol)，碳酸铯(977mg，3.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)(18mg，0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(29mg，0.06mmol)置于二颈瓶中，氩气置换三次，加入无水四氢呋喃(5mL)中，70℃条件下反应10小时。反应结束后，抽滤，将母液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得化合物TU-2(淡黄色固体，198mg)。
化合物TU-3的合成
称取化合物TU-2(166mg，0.5mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(1mL)，滴入氯化氢的二氧六环溶液(4M，1.3mL)，室温反应12小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL),减压蒸除溶剂，重复两次，得到化合物TU-3的残余物，不经进一步纯化直接进行下一步反应。
化合物166的合成
将上述全部化合物TU-3的残余物置于反应瓶中，加于乙腈(10mL)，加入三乙胺(347μL，2.5mmol)和I-5(197mg，0.6mmol)。加毕，将体系于室温下反应6小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得化合物166(黄色油状液体，171mg)。
化合物165的合成
将化合物166(158mg，0.33mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)混合溶剂，加入氢氧化钠(40mg，0.99mmol)，加毕，将体系移至油浴中，60℃条件下反应6小时。反应结束后，减压蒸除甲醇，加1N乙酸调pH至6，有白色固体析出，抽滤得滤质，减压干燥的化合物165(白色固体，111mg，81％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.95(s,2H),3.40(s,2H),3.40-3.31(m,4H),2.49-2.44(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H28F3N3O3[M+H]+452.21610,found 452.21494.
实施例166
2-(2,6-二甲基-4-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物166)
参照实施例165的方法，不经水解制得化合物166(黄色油状液体，171mg，71％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.96(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(s,2H),3.37-3.33(m,4H), 2.49-2.44(m,4H),2.12(s,6H),1.38(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.25[M+H]+。
实施例167
2-(2,6-二甲基-4-((4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物167)
参照实施例165的方法，将实施例165中的TU-1替换成5-溴-2-三氟甲基嘧啶，制得化合物167(白色固体，200mg，88％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.58(s,2H),6.94(s,2H),3.44-3.38(m,6H),2.48-2.44(m,4H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H27F3N4O3[M+H]+453.21135,found 453.21047.
实施例168
2-(2,6-二甲基-4-((4-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物168)
参照实施例167的方法，不经水解制得化合物168(黄色油状液体，474mg，63％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,2H),6.93(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.45(s,2H),3.42-3.35(m,4H),2.64-2.57(m,4H),2.20(s,6H),1.48(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 481.25[M+H]+。
实施例169
2-(2,6-二甲基-4-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物169)
参照实施例17的方法，将实施例17中的N-苯基哌嗪替换成1-(2-吡啶基)哌嗪，制得化合物169(白色固体，66mg，42％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.9,7.1,2.0Hz,1H),6.94(s,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.51-3.42(m,4H),3.38(s,2H),2.44-2.39(m,4H),2.17(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H29N3O3[M+H]+384.22872,found 384.22755.
实施例170
2-(2,6-二甲基-4-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物170)
参照实施例169的方法，不经水解制得化合物170(黄色油状液体，167mg，81％)： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.51-7.42(m,1H),6.95(s,1H),6.69-6.52(m,2H),4.39-4.17(m,2H),3.63-3.49(m,4H),3.44(s,2H),2.56-2.51(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.40-1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 412.3[M+H]+.
实施例171
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物171)
参照实施例165的方法，将实施例165中的TU-1替换成2-溴-5-甲基吡啶，制得化合物171(白色固体，88mg，60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.94(s,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.43-3.33(m,6H),2.45-2.39(m,4H),2.16(s,6H),2.13(s,3H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H31N3O3[M+H]+398.24437,found 398.24330.
实施例172
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物172)
参照实施例171的方法，不经水解制得化合物172(黄色油状液体，158mg，74％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(s,2H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),3.54-3.47(m,4H),3.44(s,2H),2.60-2.46(m,4H),2.21-2.18(m,9H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 426.3[M+H]+.
实施例173
2-(4-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物173)
参照实施例165的方法，将实施例165中的TU-1替换成2-溴-5-氟吡啶，制得化合物173(白色固体，80mg，59％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝3.1Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),6.93(s,2H),6.84(dd,J＝9.3,3.4Hz,1H),3.45-3.34(m,6H),2.47-2.37(m,4H),2.17(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H28FN3O3[M+H]+402.21930,found 402.21855.
实施例174
2-(4-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物174)
参照实施例173的方法，不经水解制得化合物174(黄色油状液体，148mg，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.95(s,2H),6.59(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.52-3.46(m,4H),3.45(s,2H),2.60-2.52(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 430.2[M+H]+.
实施例175
2-(4-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物175)
参照实施例17的方法，将实施例17中的N-苯基哌嗪替换成1-(5-氯-2-哌啶基)哌嗪，制得化合物175(白色固体，76mg，47％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),6.94(s,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),3.51-3.42(m,4H),3.38(s,2H),2.45-2.34(m,4H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H28ClN3O3[M+H]+418.18794,found 418.18880.
实施例176
2-(4-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物176)
参照实施例175的方法，不经水解制得化合物176(黄色油状液体，174mg，78％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.48-7.35(m,1H),6.94(s,2H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),4.34-4.25(m,2H),3.58-3.50(m,4H),3.44(s,2H),2.58-2.49(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 446.2[M+H]+.
实施例177
2-(4-((4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物177)

化合物UV-2的合成
称取化合物UV-1(500mg，1.46mmol)置于反应瓶中，加入二氧六环(5mL),滴入氯化氢的二氧六环溶液(4M，5mL)，室温反应12小时。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10mL),减压蒸除溶剂，重复两次，得到化合物UV-2的残余物，不经进一步纯化直接进行下一步反应。
化合物177的合成
参考实施例17的方法，将实施例17中的N-苯基哌嗪替换成UV-2，制得化合物177(白色固体，66mg，57％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.94(s,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),3.48-3.41(m,4H),3.37(s,2H),2.44-2.34(m,4H),2.16(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H28BrN3O3[M+H]+462.13923,found 462.13814.
实施例178
2-(4-((4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物178)
参照实施例177的方法，不经水解制得化合物178(黄色油状液体，124mg，51％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(s,2H),6.52(d,J＝8.9Hz,1H),4.41-4.21(m,2H),3.56-3.48(m,4H),3.43(s,2H),2.55-2.47(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 492.2[M+H]+
实施例179
2-(4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物179)
参照实施例165的方法，将实施例165中的TU-1替换成2-溴-5-甲氧基吡啶，制得化合物179(白色固体，20mg，21％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),6.94(s,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.37(s,2H),3.36-3.31(m,4H),2.46-2.38(m,4H),2.17(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H31N3O4[M+H]+414.23928,found 414.23805.
实施例180
2-(4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物180)
参照实施例179的方法，不经水解制得化合物180(黄色油状液体，110mg，50％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04-7.87(m,1H),7.14(d,J＝9.1Hz,1H),6.95(s,2H),6.62(d,J＝9.2Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.47-3.39(m,6H),2.60-2.49(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.41-1.31(m,3H).MS(ESI):m/z 442.3[M+H]+.
实施例181
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物181)
参照实施例143的方法，将实施例143中的RS-1替换成2-氯-4-三氟甲基吡啶，制得化合物180(白色固体，120mg，39％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(s,2H),6.87(d,J＝5.2Hz,1H),3.62-3.55(m,4H),3.38(s,2H),2.45-2.37(m,4H),2.16(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H28F3N3O3[M+H]+452.21610,found 452.21482.
实施例182
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物182)
参照实施例181的方法，不经水解制得化合物182(黄色油状液体，292mg，61％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.0Hz,1H),6.93(s,2H),6.77-6.73(m,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.64-3.57(m,4H),3.43(s,2H),2.56-2.50(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.2[M+H]+.
实施例183
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物183)
参照实施例143的方法，将实施例143中的RS-1替换成2-氯-3-三氟甲基吡啶，制得化合物183(白色固体，65mg，58％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.94(s,2H),3.39(s,2H),3.21-3.14(m,4H),2.50-2.45(m,4H),2.16(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H28F3N3O3[M+H]+452.21610,found 452.21449.
实施例184
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物184)
参照实施例183的方法，不经水解制得化合物184(黄色油状液体，122mg，25％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.96-7.77(m,1H),7.05-6.77(m,3H),4.35-4.22(m,2H),3.45(s,2H),3.39-3.31(m,4H),2.61-2.51(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 480.2[M+H]+.
实施例185
2-(4-((4-(5-乙酰吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物185)
参照实施例143的方法，将实施例143中的RS-1替换成2-氯-5-乙酰基吡啶，制得化合物185(白色固体，162mg，69％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.96(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.94(s,2H),6.86(d,J＝9.2Hz,1H),3.71-3.56(m,4H),3.38(s,2H),2.45(s,2H),2.44-2.39(m,4H),2.17(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H31N3O4[M+H]+426.23928,found 426.23807.
实施例186
2-(4-((4-(5-乙酰吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物186)
参照实施例185的方法，不经水解制得化合物186(黄色油状液体，250mg，55％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.01(d,J＝10.4Hz,2H),6.93(s,2H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.79-3.64(m,4H),3.43(s,2H),2.60-2.49(m,7H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI):m/z 454.3[M+H]+.
实施例187
2-(2,6-二乙基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物187)
参照实施例147的方法，将实施例147中的对羟基苯甲醛替换成3,5-二乙基-4-羟基苯甲醛，制得化合物187(白色固体，23mg，48％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(s,2H),3.44(s,2H),3.32-3.21(m,4H),2.60-2.49(m,8H),1.33(s,6H),1.12(t,J＝7.3Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O3[M+H]+479.25215,found 479.25086.
实施例188
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物188)
参照实施例8的方法，不经水解制得化合物188(黄色油状液体，150mg，30％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.39(s,2H),2.91-2.77(m,2H),2.65-2.38(m,10H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例189
2-(4-((4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物189)
参照实施例143的方法，将化合物RS-1替换为2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶，制得化合物189(白色固体，122mg，51％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37-8.29(m,1H),7.92(dd,J＝13.9,1.9Hz,1H),6.94(s,2H),3.63-3.55(m,4H),3.38(s,2H),2.49-2.42(m,4H),2.16(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27F4N3O3[M+H]+470.2062,found 470.2077.
实施例190
2-(4-((4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物190)
参照实施例189的方法，不经水解制得化合物190(黄色油状液体，923mg，93％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.20(m,1H),7.35(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),6.92(s, 2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.61(m,4H),3.41(s,2H),2.57-2.47(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F4N3O3[M+H]+498.2375,found 498.2386。
实施例191
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物191)
参照实施例165的方法，将化合物TU-1替换为2-溴-5-苯基吡啶，制得化合物191(白色固体，103mg，70％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.41(m,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.33-7.26(m,1H),6.96(s,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.47(m,4H),3.39(s,2H),2.48-2.39(m,4H),2.17(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C28H33N3O3[M+H]+460.2595,found 460.2603。
实施例192
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-苯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物192)
参照实施例191的方法，不经水解制得化合物192(黄色油状液体，194mg，65％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49-8.31(m,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.35-7.26(m,1H),6.95(s,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.70-3.54(m,4H),3.45(s,2H),2.63-2.47(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C30H37N3O3[M+H]+488.2908,found 488.2914。
实施例193
2-(4-((4-(5-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物193)
参照实施例165的方法，将化合物TU-1替换为2-氯-5-乙基吡啶，制得化合物193(白色固体，42mg，51％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),3.52-3.27(m,6H),2.48-2.37(m,6H),2.15(s,6H),1.34(s,6H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H33N3O3[M+H]+412.2595,found 412.2605
实施例194
2-(4-((4-(5-乙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物194)
参照实施例193的方法，不经水解制得化合物194(黄色油状液体，106mg，40％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.93(s,2H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.58-3.46(m,4H),3.42(s,2H),2.58-2.47(m,6H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H37N3O3[M+H]+440.2908,found 440.2912。
实施例195
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物195)
参照实施例165的方法，将化合物TU-1替换为2-溴-5-甲砜基吡啶，制得化合物195(白色固体，63mg，55％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.99-6.90(m,3H),3.69-3.56(m,4H),3.38(s,2H),3.14(s,3H),2.45-2.37(m,4H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H31N3O5S[M+H]+462.2057,found 462.2065.
实施例196
2-(2,6-二甲基-4-((4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物196)
参照实施例195的方法，不经水解制得化合物196(黄色油状液体，131mg，45％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),6.94(s,2H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.79-3.67(m,4H),3.44(s,2H),3.05(s,3H),2.57-2.48(m,4H),2.21(s,6H),1.48(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H35N3O5S[M+H]+490.2370,found 490.2376。
实施例197
2-(4-((4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物197)
参照实施例143的方法，将化合物RS-1替换为3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶，制得化合物197(白色固体，134mg，71％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.53(m,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(s,2H),3.49-3.42(m,4H),3.39(s,2H),2.50-2.43(m,4H),2.16(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27ClF3N3O3[M+H]+486.1766,found 486.1773.
实施例198
2-(4-((4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物198)
参照实施例199的方法，不经水解制得化合物198(黄色油状液体，483mg，94％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.33(m,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.58-3.49(m,4H),3.43(s,2H),2.62-2.46(m,4H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.38-1.30(m,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31ClF3N3O3[M+H]+514.2079,found 514.2083。
实施例199
2-(4-((4-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物199)
参照实施例143的方法，将化合物RS-1替换为2-氟-3-溴-5-三氟甲基吡啶，制得化合物199(白色固体，121mg，63％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.57(m,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),6.94(s,2H),3.39(s,2H),3.38-3.26(m,4H),2.50-2.46(m,4H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27BrF3N3O3[M+H]+530.1261,found 530.1268.
实施例200
2-(4-((4-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物200)
参照实施例199的方法，不经水解制得化合物200(黄色油状液体，502mg，90％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.51(m,4H),3.46(s,2H),2.66-2.46(m,4H),2.22(s,6H),1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31BrF3N3O3[M+H]+558.1574,found 558.1581。
实施例201
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物201)
参照实施例60的方法，将化合物3-氯-4-羟基苯甲醛替换为2,6-二甲基-4-羟基苯甲 醛，制得化合物201(白色固体，137mg，66％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),6.45(s,2H),3.53(s,2H),3.38-3.28(m,2H),2.43-2.33(m,8H),2.26(s,6H),1.47(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H31F3N2O3[M+H]+465.2360,found 465.2372。
实施例202
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物202)
参照实施例201的方法，不经水解制得化合物202(黄色油状液体，240mg，7％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(s,2H),3.41(s,2H),2.56-2.40(m,8H),2.29(s,6H),1.57(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H35F3N2O3[M+H]+493.2673,found 493.2680。
实施例203
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物203)
参照实施例60的方法，将化合物3-氯-4-羟基苯甲醛替换为2-溴-4-羟基苯甲醛，制得化合物203(白色固体，85mg，45％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),2.46-2.31(m,8H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26BrF3N2O3[M+H]+515.1152,found 515.1158.实施例204
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物204)
参照实施例203的方法，不经水解制得化合物204(黄色油状液体，664mg，24％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.58-3.52(m,4H),2.65-2.38(m,8H),1.58(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H30BrF3N2O3[M+H]+543.1465,found 543.1471。
实施例205
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物205)
参照实施例40的方法，将化合物W-1替换为1-Boc-3-甲基哌嗪，制得化合物205(白色固体，98mg，48％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,2H),4.01(d,J＝14.1Hz,1H),3.31-3.23(m,2H),2.64-2.52(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.21-2.01(m,8H),1.97-1.82(m,1H),1.33(s,6H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O3[M+H]+479.2516,found 479.2519.
实施例206
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物206)
参照实施例205的方法，不经水解制得化合物206(黄色油状液体，552mg，71％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.15-4.06(m,1H),3.42-3.28(m,2H),3.27-3.18(m,1H),2.76-2.60(m,3H),2.57-2.45(m,1H),2.30-2.06(m,7H),2.17-2.08(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O3[M+H]+507.2829,found 507.2835.
实施例207
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物207)
参照实施例42的方法，将化合物W-1替换为1-Boc-3-甲基哌嗪，制得化合物207(白色固体，53mg，26％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(s,2H),3.83(d,J＝13.3Hz,1H),3.51(s,2H),2.98(d,J＝13.1Hz,1H),2.61-2.53(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.14(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.99-1.85(m,1H),1.32(s,6H),1.03(d,J＝6.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H33F3N2O3[M+H]+479.2516,found 479.2522.
实施例208
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物208)
参照实施例207的方法，不经水解制得化合物208(黄色油状液体，271mg，75％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(d,J＝12.9Hz,1H),3.51(s,2H),3.02(d,J＝13.0Hz,1H), 2.77-2.56(m,3H),2.52-2.39(m,1H),2.25-2.11(m,8H),2.10-1.98(m,1H),1.47(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C28H37F3N2O3[M+H]+507.2829,found 507.2839
实施例209
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-3-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物209)
参照实施例40的方法，将化合物W-1替换为N-Boc-3-乙基哌嗪，制得化合物209(白色固体，52mg，36％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,2H),4.07-3.86(m,1H),3.49-3.08(m,3H),2.64-2.52(m,2H),2.45-2.40(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.20-2.02(m,9H),1.67-1.51(m,2H),1.32(s,6H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H36F3N2O3[M+H]+493.2673,found 493.2679.
实施例210
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-3-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物210)
参照实施例209的方法，不经水解制得化合物210(黄色油状液体，195mg，56％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(d,J＝13.9Hz,1H),3.44(d,J＝12.8Hz,1H),3.33-3.18(m,2H),2.75-2.62(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.22-2.07(m,8H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O3[M+H]+521.2986,found 521.2993.
实施例211
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-2-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物211)
参照实施例42的方法，将化合物W-1替换为N-Boc-3-乙基哌嗪，制得化合物211(白色固体，31mg，17％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,2H),3.82(d,J＝13.3Hz,1H),3.63-3.43(m,2H),3.03(d,J＝13.5Hz,1H),2.63-2.53(m,4H),2.31-2.22(m,1H),2.20-2.03(m,8H),1.64-1.50(m,2H),1.33(s,6H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H36F3N2O3[M+H]+493.2673,found 493.2672.
实施例212
2-(4-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-2-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯(化合物212)
参照实施例211的方法，不经水解制得化合物212(黄色油状液体，197mg，29％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝13.5Hz,1H),3.50(d,J＝13.5Hz,1H),3.02(d,J＝12.9Hz,1H),2.74-2.64(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.21-2.14(m,9H),1.66-1.56(m,2H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C29H39F3N2O3[M+H]+521.2986,found 521.2991.
实施例213
化合物PPARα/PPARδ/PPARγ激动活性的测试
将Cos-7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞，常用的工具细胞)铺板至10cm的细胞培养皿中，用含10％胎牛血清的DMEM完全培养基促进细胞生长至密度为70％左右。将15μg pGL4.35-9×Gal4UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)和15μg pBIND-Gal4-PPARα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARδ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARγ(LBD)质粒(J.Chem.Inf.Model.,2020,60,1717)及60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti-MEM中，室温放置15min后即得质粒工作液。随后将上述工作液合并8mL DMEM完全培养基，加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。转染4h后，将细胞用胰酶消化后，重新种植到96孔板中，每孔约2.5万个细胞，贴壁培养24h。将受试化合物用完全培养基配制成合适的测试浓度加入到96孔板中，同时将终浓度为10nM的GW7647(购自MCE公司)的PPARα激动活性定为100％，将终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)为PPARδ激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Rosiglitazone(购自Sigma公司)为PPARγ激动活性定为100％。药物作用16h后，将培养基弃去，加入100μL报告基因裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)裂解细胞15min，吸取10μL裂解液加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液，混合反应后，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的半最大效应浓度(EC50)值。本实验采用处于三期临床试验的PPARδ选择性激动剂MBX-8025(参考专利US2007060649合成)，PPARα/δ双重激动剂GFT-505(参考专利CN106674069合成)和PPARα/δ/γ三重激动剂IVA-337(参考文献J Med Chem.2018,61,2246-2265合成)作为阳性对照化合物。实验结果如表2所示。
表2、化合物对PPARα/PPARδ/PPARγ的激动活性


实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的PPAR激动活性。其中，化合 物60、80、84、86、88、92、94、130、153、161和163等可以选择性激活PPARδ，化合物18、155、165和187等可以选择性激活PPARα和PPARδ，化合物8、11、12、34、42、56、64、78、106、110、112、116、118、120、122、124、126、128、132、143、145、181和207等对PPARα、PPARδ和PPARγ三个亚型均具有较好的激动活性。
实施例214
化合物的人肝微粒体稳定性评价
配制浓度为500μM的化合物的乙腈溶液，并用0.1M的磷酸钾溶液将其稀释为1.5μM的药物工作液，并将药物工作液与终浓度为0.75mg/mL的人肝微粒体工作液以及NADPH溶液(终浓度为550μM)共孵，分别在0、15、30、45和60min加入乙腈溶液终止孵育。用LC/MS检测各个时间点体系中剩余化合物的剩余量，通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表3所示。
表3、化合物的人肝微粒体稳定性结果
实验结果(表3)表明，化合物8、11、18、22和60具有较好的人肝微粒体稳定性，本发明的其他一些化合物也具有类似的肝微粒体稳定性，提示本发明的化合物可能具有较好的代谢稳定性。
实施例215
化合物的小鼠体内药代动评价
动物：雄性C57BL/6J小鼠6只，SPF级，来源于上海美迪西实验机构动物储备库。
分组：小鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。
实验方法：小鼠经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h经眼眶取血约0.03mL，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组小鼠给药前禁食12h，给药4h后给食；小鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h经眼眶取血约0.03mL，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中6800离心6分钟，分离得到血浆，经由LC-MS/MS-18检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表4和5所示。
表4、化合物11静脉注射和口服给药的药代动参数
表5、化合物60口服给药的药代动参数

实验结果(表4)表明，化合物11的口服半衰期为23.60±14.53h，口服10mpk剂量下小鼠的血浆化合物峰浓度可以达到3494.10±790.89ng/mL(约为7.5μM)，化合物的生物利用度可以出人意料地达到103.17±31.21％。这提示着，小鼠经口服给药10mpk化合物11可以达到7.5μM的最大血药浓度，可在体内有效地激活PPARα、PPARδ和PPARγ来发挥相关生理作用。
实验结果(表5)表明，化合物60在口服10mpk剂量下小鼠的血浆化合物峰浓度能达到4869.45±1064.94(约为10μM)，这提示着小鼠经口服给药10mpk化合物60可以在体内非常有效地激活PPARδ。
实施例216
化合物的大鼠体内药代动评价
动物：雄性SD大鼠6只，SPF级，来源于苏州拓维生物实验机构动物储备库。
分组：大鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。
实验方法：大鼠经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24h经眼眶取血，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。大鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h经眼眶取血，加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中4000rpm离心6分钟，分离得到血浆，经由LC-MS/MS检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表6所示。
表6、化合物143静脉注射和口服给药的药代动参数
实验结果(表6)表明，化合物143的口服半衰期为17.0±6.11h，口服10mpk剂量下小鼠的血浆化合物峰浓度可以达到7167±294ng/mL(约为17μM)，化合物的生物利用度可以达到91.8％。这提示着，小鼠经口服给药10mpk化合物143可以达到17μM的最大血药浓度，可在体内有效地激活PPARα、PPARδ和PPARγ来发挥相关生理作用。
本发明的其他化合物也具有类似的体内药代动力学性质，提示本发明化合物具有良好的体内药代动力学性质。
实施例217
化合物11对人钾离子通道hERG的抑制活性
该部分实验由美迪希普亚医药科技有限公司完成。
采用特非那定作为阳性对照品，验证实验方法的可行性，特非那定对hERG电流的抑制作用见表7。本次实验中，特非那定对hERG电流抑制作用的IC50值为0.047μM，与文献(Sci.Rep.,2013,3(7):2100)报道的结果相符，表明本次实验的结果是可信的。
表7、特非那定对人钾离子通道hERG电流的抑制作用
化合物11的最终检测浓度为0.3、1、3、10和30μM，其对于hERG电流的抑制作用见表8。
表8、化合物11对人钾离子通道hERG电流的抑制作用
实验结果(表8)表明，化合物11在各浓度下对于hERG并没有明显地抑制作用，本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可能并不会抑制人钾离子通道hERG，心脏风险较小。
实施例218
化合物的体内抗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)效应评价
动物：雄性C57BL/6J小鼠30只，SPF级，4周龄，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
试剂：高脂高糖饲料(含40％脂肪和20％果糖)-购自江苏南通特洛菲饲料科技有限公司；对照饲料-购自南通特洛菲饲料科技有限公司；阳性药GFT505和化合物11(Com11)合成得到。
实验过程：
1、动物分组
小鼠按照体重随机分成5组：对照饮食组(ND)、高脂高糖饮食组(HFHSD)、阳性药GFT505组(HFHSD+GFT505 10mpk)、化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)和化合物11高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)。
2、造模与给药
小鼠适应性喂养1周后，对照饮食组喂以对照饲料，高脂高糖饮食组、阳性药GFT505组、化合物11低剂量组和化合物11高剂量组给予高脂高糖饲料造模。造模36周后，ND组小鼠和HFHSD组小鼠每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC-Na溶液，HFHSD+GFT505组每日灌胃给予阳性药GFT505(剂量为10mpk)，HFHSD+Com11 5mpk组每日灌胃给予5mpk的化合物11，HFHSD+Com11 10mpk组每日灌胃给予10mpk的化合物11。给药时间为4周，这期间对照饮食组小鼠继续给予对照饲料，造模组小鼠继续给予高脂高糖饲料，且每周对小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
3、取材
提前12小时禁食不禁水，次日上午眼眶取血，处死取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
4、生化指标的测定
将全血室温静置2小时，3000rpm离心15分钟，收集血清。送至谷歌生物技术有限公司检测血清转氨酶水平。
5、肝脏脂质水平检测
取出保存在-80℃冰箱中的肝组织，放于液氮中运输，快速切下约50mg左右的肝组织置于2mL EP管中，并精确称量组织重量，按照每毫克组织400μL甲醇的比例加入甲醇，放入低温组织均浆机中匀浆240s，然后用常温离心机将管盖上的液体离心下来，打开管盖再加入800μL的氯仿，最后将EP管放置在常温摇床上摇晃过夜。
取出EP管放入常温离心机中，12000rpm离心10min，可见EP管中的组织残渣被离心到管底，吸取20μL的上清溶液或吸取Wako甘油三酯或的总胆固醇检测的标准品加入到普通96孔板中，再加入200μL Wako甘油三酯或者总胆固醇的检测试剂，放于37℃培养箱中30min，再从96孔中吸取100μL的反应液至另一干净的96孔板中，并利用多功能酶标仪检测550nm波长处的吸光度值，再根据标准品的浓度和吸光度值建立标准曲线，算出样品的甘油三酯或胆固醇含量，再与肝脏组织重量进行归一化得到最终的结果。
6、实验结果
如图1所示，与对照饮食组(ND)比较，造模组(HFHSD)肝脏重量显著增加；经过化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)或高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)治疗后，小鼠肝脏重量均明显下降，且化合物11高剂量组的治疗效果显著优于同剂量下阳性药GFT505的治疗效果。以上结果提示本发明的化合物11可以逆转非酒精性脂肪性肝炎造成的小鼠肝脏重量增加。
如图2所示，与对照饮食组(ND)比较，造模组(HFHSD)血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平显著增加；经过化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)或高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)治疗后，小鼠血清转氨酶水平均明显下降，且化合物11高剂量组的治疗效果显著优于同剂量下阳性药GFT505的治疗效果。以上结果提示本发明的化合物11可以逆转非酒精性脂肪性肝炎造成的小鼠血清转氨酶水平升高，具有一定的抗炎和肝保护作用。
如图3所示，与对照饮食组(ND)比较，造模组(HFHSD)肝脏甘油三酯和胆固醇水平显著增加；经过化合物11低剂量组(HFHSD+Com11 5mpk)或高剂量组(HFHSD+Com11 10mpk)治疗后，小鼠肝脏甘油三酯和胆固醇水平均明显下降，且化合物11的治疗效果与同剂量下阳性药GFT505的治疗效果相当。以上结果提示本发明的化合物11可以逆转非酒精性脂肪性肝炎造成的小鼠肝脏甘油三酯和胆固醇水平升高。
以上结果表明，化合物11对于非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠具有显著地降肝脂、抗炎及肝保护作用。本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可以用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝炎及其相关疾病。
实施例219
化合物的体内抗肝纤维化效应评价
动物：雄性C57BL/6J小鼠36只，SPF级，7-8周龄，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
试剂：阳性药IVA337和化合物143(Com 143)合成得到。
实验过程：
1、动物分组
小鼠按照体重随机分成5组：对照组(Control)、模型组(Model)、阳性药IVA337组(IVA337 10mpk)、化合物143低剂量组(Com 143 3mpk)，化合物143中剂量组(Com 143 10mpk)和化合物143高剂量组(Com 143 30mpk)。
2、造模与给药
小鼠适应性喂养1周后，Model组、阳性药IVA337组、化合物143低剂量组、化合物143中剂量组和化合物143高剂量组腹腔注射25％四氯化碳(溶于葵花籽油)造模 (1周2次)。同时，ND组小鼠和Model组小鼠每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC-Na溶液，阳性药IVA337组每日灌胃给予阳性药IVA337(剂量为10mpk)，化合物143低剂量组每日灌胃给予3mpk的化合物143，化合物143中剂量组每日灌胃给予10mpk的化合物143，化合物143高剂量组每日灌胃给予30mpk的化合物143。给药时间为3周，每周对小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
3、取材
在最后一次注射四氯化碳24小时后，处死小鼠取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
4、羟脯氨酸含量测定
按照生产商的方案，采用羟脯氨酸(HYP)含量测定试剂盒(南京建成生物工程研究所有限公司)测定羟脯氨酸水平。使用组织重量对数据进行归一化。
5、肝脏组织学分析
将肝尾状叶在4％多聚甲醛中固定过夜，进行标准组织学处理，石蜡包埋。将样品切割至4μm厚，用H&E或天狼猩红染色。所有切片均采用Nano-Zoomer 2.0RS扫描。
6、实验结果
切片染色以评估肝纤维化生物标志物的水平。如图4天狼星红染色所示，与对照组相比，模型组胶原蛋白含量明显增加，经化合物143处理后胶原蛋白积累明显减轻。进一步肝脏羟脯氨酸(Hyp)分析表明(图5)，化合物143可以降低小鼠肝脏羟脯氨酸含量，表明化合物143可以降低胶原蛋白水平。此外，H&E染色数据也显示化合物143可以减少门静脉区炎症细胞浸润(图6)。此外，化合物143的抗纤维化作用与IVA337(10mg/kg)相当，且在剂量为30mg/kg时，化合物143组更优。综上所述，化合物143改善了四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型中的胶原沉积并抑制了炎症细胞浸润。
以上结果表明，化合物143对于肝纤维化模型小鼠具有显著地改善保护作用。本发明的其他化合物也具有类似的性质，提示此类化合物可以用于预防和治疗肝纤维化及其相关疾病。
实施例220
片剂
将实施例11中值得的化合物11(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1～212制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (10)

  1. 一种如式(I)所示的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐：
    R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)pOR14或(CH2)qNR15；其中，所述p＝2～6的任意整数；所述q＝2～6的任意整数；所述R14和R15各自独立地选自H、R16、C(O)R17；其中，所述R16和R17各自独立地选自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
    R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基；或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
    R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR18、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
    R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或炔基烷氧基烷基；
    n选自0、1、2或3；
    R8选自H或1～4个碳的直链或支链烷基；
    m选自0、1、2或3；
    X1、X2、X3、X4、X5和X6各自选自CH或N；
    R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R9、R10、R11、R12和R13与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环。
  2. 根据权利要求1所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
    R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、乙酰氨基乙基或(CH2)pOR14，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述R14选自1～4个碳的直链或支链烷基；
    R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基；或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
    R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR18、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、苯基或取代的苯基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环；
    R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基或炔基烷氧基烷基；
    n选自0、1、2或3；
    R8选自H或1～4个碳的直链或支链烷基；
    m选自0、1、2或3；
    X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地选自CH或N；
    R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自：H、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、1～4个碳的直链或支链烷氧基、3～6个碳的环烷基氧基、3～6个碳的环烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基或杂芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或甲基磺酰基，或者，R9、R10、R11、R12和R13与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂环烷烃环。
  3. 根据权利要求1所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物还包括其氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物。
  4. 根据权利要求1所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为如下所示的任一化合物：






















  5. 一种权利要求1～4任一项所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备PPAR激动剂中的应用。
  6. 一种权利要求1～4任一项所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作为PPAR激动剂在制备预防或治疗PPAR介导的疾病的药物中的用途。
  7. 根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述PPAR介导的疾病是代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤。
  8. 一种含氮杂环类化合物的盐，其特征在于，所述含氮杂环类化合物的盐包括权利要求1-4任一所述的含氮杂环类化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。
  9. 一种预防或治疗PPAR介导的疾病的药物组合物，其含有如权利要求1～4任一项 所述的含氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作作为活性成分，和药学上可接受的载体。
  10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物优选是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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