CN101304656A - 4-((苯氧基烷基)硫代)-苯氧基乙酸衍生物的新型赖氨酸盐 - Google Patents

4-((苯氧基烷基)硫代)-苯氧基乙酸衍生物的新型赖氨酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的赖氨酸盐、含有它们的药物组合物以及它们在治疗由PPARδ介导的疾病和病症中的应用。本发明进一步涉及新颖的所述赖氨酸盐的制备方法。

Description

4-((苯氧基烷基)硫代)-苯氧基乙酸衍生物的新型赖氨酸盐
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年9月14日提交的美国专利临时申请60/717,137的权益，所述临时申请通过引用全部并入本文。
发明领域
本发明涉及新颖的赖氨酸盐、含有它们的药物组合物以及它们在治疗由PPARδ介导的疾病和病症中的应用。更具体地，本发明的化合物用作降血酯药、降血压药或两者都用作。另外，该化合物用于治疗、预防或抑制由PPARδ直接或间接介导的病症的进展。所述病症包括但不限于：糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合症、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。本发明进一步涉及一种新颖的制备所述赖氨酸盐的方法。
发明背景
2003年9月19日提交的美国专利临时申请60/504146和2004年9月16日提交的美国专利非临时申请10/942478，公开了式(I)化合物和其可药用盐、及其用于治疗、预防和/或抑制由PPARδ直接或间接介导的病症的进展，所述申请通过引用全部并入本文。然而2003年9月19日提交的美国专利临时申请60/504146和2004年9月16日提交的美国专利非临时申请10/942478，没有公开式(I)化合物的结晶性盐，也没有公开式(I)化合物的赖氨酸盐。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物的赖氨酸盐
Figure A20068004057600111
其中
X选自共价键、S或O；
Y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2；条件是当Y为O时，Z为O；
n为1或2；
R1和R2各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd；其中Rc和Rd各自独立地为H或C1-3烷基；条件是R3和R4不都为H；
R5选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；
且当-----W-----代表选自-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-的基团时，R6为H；
或当-----W-----代表选自＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝的基团时，R6不存在。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的赖氨酸盐是结晶性的。在另-个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的D-赖氨酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的赖氨酸盐。
Figure A20068004057600121
其中式(Ia)化合物也称为(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸。其中X为O；Y为S；n为1；-----W-----为-CH2-；Z为O；R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R4为三氟甲基；R5为(R)-乙氧基和R6为氢时，式(Ia)化合物为式(I)化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(Ia)化合物的赖氨酸盐是结晶性的。在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的D-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的无水物。在优选的实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的二水合物。
本发明进一步涉及式(I)化合物的赖氨酸盐的制备方法，该方法包括式(I)化合物与赖氨酸在含有有机溶剂和水的混合物中(优选地，在含有C1-4醇和水的混合物中)反应得到相应的赖氨酸盐。在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的赖氨酸盐(优选结晶性L-赖氨酸盐，更优选结晶性L-赖氨酸盐二水合物)的制备方法，该方法包括式(Ia)化合物与赖氨酸在一种或多种有机溶剂和水的混合物中(优选地，在含有C1-4醇和水的混合物中)反应。在优选实施方案中，本发明涉及(Ia)化合物的赖氨酸盐(优选结晶性L-赖氨酸盐，更优选结晶性L-赖氨酸盐二水合物)的制备方法，该方法包括式(Ia)化合物与赖氨酸在C1-4醇、水和乙酸乙酯的混合物中，更优选在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中反应得到相应的赖氨酸盐。在优选的实施方案中，本发明涉及(Ia)化合物的赖氨酸盐(优选结晶性L-赖氨酸盐，更优选结晶性L-赖氨酸盐二水合物)的制备方法，该方法包括式(Ia)化合物与赖氨酸在乙醇、异丙醇、甲醇和水的混合物中反应得到相应的赖氨酸盐。
本发明进一步涉及按照本文描述的任何方法制备的产物。
本发明的一个实例为药物组合物，其包含可药用载体和按照本文描述的任何方法制备的产物。本发明的一个实例为将按照本文描述的任何方法制备的产物和可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的一个实例为制备药物组合物的方法，其包含混合按照本文描述的任何方法制备的产物和可药用载体。
本发明的实例为由PPARδ受体介导的疾病的治疗方法，该方法包括给予有此需要的受试者治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防或抑制由PPARδ直接或间接介导的病症的发生和/或进展的方法。所述病症包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。
可以用PPARδ-激动剂治疗的病症的实例包括但不限于：糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。血脂障碍包括高甘油三酸酯血症和混合的高脂血症。例如，血脂障碍(包括高脂血症)可以是一种或多种下述病症：低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
本发明的另一实例为本文所述的任何化合物在制备用于治疗有此需要的受试者以下病症的药剂中的应用：(a)I期高脂血症、(b)临床前高脂血症、(c)II期高脂血症、(d)高血压、(e)CAD(冠状动脉疾病)、(f)冠状动脉性心脏病、(g)高甘油三酸酯血症、(h)用于降低血清低密度脂蛋白(LDL)水平、(i)用于降低血清中密度脂蛋白(IDL)水平、(j)用于降低血清小密度LDL水平、(k)用于降低空腹血糖(FPG)/HbA1c、(l)用于降低血压、(m)II型糖尿病、(n)代谢性X综合征、(o)血脂障碍、(p)动脉粥样硬化或(q)肥胖症。
附图简述
图1举例说明如本文所述测定的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的无水物的X射线粉末衍射图。
图2举例说明如本文所述测定的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的二水合物的X射线粉末衍射图。
图3举例说明如本文所述测定的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐在0-90％RH循环下的DVS等温线。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物的赖氨酸盐及其制备方法
Figure A20068004057600141
其中X、Y、----W----、Z、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文定义。
式(I)化合物为PPARδ激动剂，优选选择性PPARδ激动剂。
本发明的盐用作降血脂药物、降血压药物和/或用于治疗、预防或抑制由PPARδ直接或间接介导的病症进展的药物，所述病症包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。
本文所用的直接或间接“由PPARδ介导”的病症包括但不限于糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化和肥胖症。
本文所用的“血脂障碍”包括高甘油三酸酯血症和混合高脂血症。例如，血脂障碍(包括高脂血症)可以是一种或多种下述病症：低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
本文所用的术语“受试者”是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解、预防、治疗或延迟所治疗疾病或障碍的症状的发生或进展。
本文所用的术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产物以及从特定量的特定成分直接或间接地组合得到的任何产物。
对于治疗目的，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的单用或联用的各活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。对于预防目的(即抑制疾病的发生或进展)，术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的单用或联用的各活性化合物或药物制剂治疗或抑制受试者疾病发生或进展的量。因此，本发明提供两种或更多种药物联用，其中例如(a)每种药物以独立的治疗有效量或预防有效量用药；(b)联用中的至少一种药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当与根据本发明的第二种或另外药物联合给予时为治疗量或预防量用药；或者(c)两种(或更多)药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当一起给予时为治疗量或预防量用药。
术语“卤素”或“卤代”应包括碘、溴、氯和氟。
除非另有说明，本文所用的并且无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，“烷基”和“烷氧基”包括含有1-8个碳原子(例如C1-6、C1-4、C3-8、C2-5或任何其他范围)的直链或支链，并且除非另有说明，包括取代部分和未取代部分。例如C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基由上述直链或支链烷基构成。
“烷基”和“烷氧基”包括未取代部分或被一个或多个取代基(例如被1-5个、1-3个或2-4个取代基)取代的部分。取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、相似的(氯、氟)或不同的(氯苄基-或氨甲基-取代的)。取代烷基的实例包括卤代烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯代甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘环戊基)、羟基烷基(例如羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基)、氨基烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、苯氧基烷基、杂芳氧基烷基(例如2-吡啶基氧基烷基)、杂环基氧基烷基(例如2-四氢吡喃氧基烷基)、烷硫基烷基(例如MeS-烷基)、苯硫基烷基(例如phS-烷基)、羧基烷基等。二(C1-3烷基)氨基包括独立选择的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基、此外还有具有两个相同烷基的二烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基)。
术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的任选取代的上述直链和支链烃基。烯基包括乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有混合双键和三键的烃基(例如2-戊烯-4-炔基)在本文中归类为炔基。烯基包括环烯基。顺式与反式或者(E)与(Z)形式都包括在本发明内。“烯基”可以被一个或多个取代基取代，包括但不限于氰基烯基和硫代烯基。
术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的任选取代的上述直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合双键和三键的烃基，例如2-戊烯-4-炔基在本文中归类为炔基。炔基不包括环炔基。
本文所用的术语“Ac”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，都是指乙酰基(CH3CO-)。
本文所用的术语“芳基”或“Ar”是指未取代或取代的芳烃环系，例如苯基和萘基。当Ar或芳基被取代时，它可具有1-3个独立选自以下基团的取代基：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、卤素、氰基、C1-C8烷基羰基例如乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可以相同或不同)，或者是未取代苯基、一取代苯基、二取代苯基或三取代苯基，其中苯基上的取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、乙酰基、羧基、羟基、氨基、硝基、烷基氨基、二烷基氨基或者5元或6元杂芳基(其具有1-3个选自N、O和S的杂原子)。
本文所用的术语“杂芳基”代表稳定的未取代的或取代的5-元或6-元单环或双环芳环系，其由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子上被连接，结果产生稳定结构。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚满基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹啉基(一价)、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。当所述杂芳基被取代时，杂芳基可具有1-3个包括但不限于以下的取代基：C1-C8烷基、卤素和芳基。
术语“杂环基”包括在环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的非芳环。杂环基可以是饱和、部分饱和的非芳族或稠合的。杂环基的实例包括环己基亚氨基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基和噻吩基。
除非另有说明，杂芳基和杂环基可具有化合价，其通过碳原子连接到分子的其余部分，例如3-呋喃基或2-咪唑基；或者通过杂原子连接到分子的其余部分，例如N-哌啶基或1-吡唑基。优选单环杂环基具有5-7个环原子或5-6个环原子；环上可具有1-5个杂原子或杂原子部分，优选1-3个或1-2个杂原子或杂原子部分。
杂环基和杂芳基也包括稠环，例如双环，多环，例如任选与任选取代的碳环或杂环5元或6元芳环稠合的环。例如“杂芳基”包括含有1、2或3个氮原子的任选取代的6元杂芳环，其与任选取代的5元或6元碳环或杂环芳环稠合。与所述5元或6元芳环稠合的所述杂环5元或6元芳环可含有1、2或3个氮原子(当为6元环时)，或者含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子(当为5元环时)。
规定分子中特定位置上的任何取代基或可变基团的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员进行选择，以提供化学上稳定且可用本领域已知的技术以及本文给出的那些方法容易合成的化合物。
当化学部分结合在一起时，例如在乙氧基甲基或苯基乙基中，从外围向分子其余部分的连接点方向来描述其名称。例如，乙氧基甲基是CH3CH2OCH2-，而苯基乙基是苯基通过连接-CH2CH2-、再连接分子的其余部分(而不是苯基连接分子且CH3CH2作为苯基上的取代基)。当使用括号时，它们表示外围的取代。
为了提供更简要的说明，本文给出的一些数量表示不被术语“约”限制。应理解，不管是否明确使用术语“约”，本文给出的所有的量均指的是实际的得出值，并且也指的是根据本领域的普通方法能够合理地推出的该得出值的近似值，包括由于所述得出值的试验和/或测量条件造成的近似。
除非另有说明，本文所用的术语“质子惰性溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。合适的实例包括但不限于DMF、二氧六环、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等等。
如果本发明化合物具有至少一个手性中心，因此可以以对映异构体存在。如果所述化合物具有两个或更多个手性中心，它们还可以以非对映异构体存在。应理解，所有此类异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。优选，其中化合物以对映体存在，对映体存在大于或等于约80％的过量对映体，更优选，大于或等于约90％的过量对映体，仍更优选，大于或等于约95％的过量对映体，仍更优选，大于或等于约98％的过量对映体，最优选，大于或等于约99％的过量对映体。类似的，其中化合物以非对映体存在，非对映体存在大于或等于约80％的过量非对映体，更优选，大于或等于约90％的过量非对映体，仍更优选，大于或等于约95％的过量非对映体，仍更优选，大于或等于约98％的过量非对映体，最优选，大于或等于约99％的过量非对映体。
此外，本发明化合物的某些晶型可以多晶型物存在，本发明包括此类多晶型物。另外，本发明一些的化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员将认识到，其中本发明的反应步骤可以在许多种的溶剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤也可以在适当的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
如果本发明化合物的制备方法得到立体异构体的混合物，则这些异构体可用例如制备型色谱的常规技术进行分离。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过对映体专一性合成或者通过拆分制备各对映异构体。例如，所述化合物可以通过标准技术例如与光学活性的酸成盐，接着分步结晶并再生游离碱而形成非对映体对，解析成其各组分的对映体。光学活性的酸如(-)-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰-L-酒石酸。所述化合物也可以通过形成非对映异构体的酯或酰胺的方法解析，接着进行色谱分离并除去手性助剂。或者，所述化合物可以用手性HPLC柱进行解析。
在制备本发明化合物的任何方法中，可能必需和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基：Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去这些保护基。
本文所用的缩写“KF”应指通过卡尔-费休试验测定的产品中水的重量百分比。
本发明涉及如本文定义的式(I)化合物的赖氨酸盐。式(I)化合物的赖氨酸盐可以通过合适取代的式(I)化合物与赖氨酸在如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚及其组合等的有机溶剂和水的混合物中反应制备得到相应的式(I)化合物的赖氨酸盐。赖氨酸优选L-赖氨酸或D-赖氨酸，更优选L-赖氨酸；混合物优选C1-4醇和水的混合物；优选地，式(I)化合物至少部分溶解在有机溶剂和水的混合物中。
优选地，将式(I)化合物、赖氨酸和有机溶剂和水的混合物加热以溶解式(I)化合物；更优选，将式(I)化合物、赖氨酸和有机溶剂和水的混合物加热回流，然后冷却，以使相应的式(I)化合物的赖氨酸盐沉淀。
或者，式(I)化合物的赖氨酸盐可以通过蒸发反应溶剂-即有机溶剂和水的混合物分离出来。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐。在另一个实施方案中，式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐为无水物或二水合物。
式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐可以通过式(Ia)化合物与L-赖氨酸在一种或多种有机溶剂和水的混合物中反应制备；优选在包含C1-4醇和水的混合物中，更优选在包含甲醇和水的混合物中；更优选在包含甲醇和水的混合物中，其中水以大于或等于约2摩尔当量存在，更优选在包含甲醇和水的混合物中，其中水以约2～约3摩尔当量存在；
其中将式(Ia)化合物、L-赖氨酸和含有有机溶剂和水的混合物加热以溶解式(Ia)化合物，优选将式(Ia)化合物、L-赖氨酸和含有有机溶剂和水的混合物加热回流，然后冷却，以使相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐沉淀，其为二水合物。
式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐可以通过将式(Ia)化合物与L-赖氨酸在一种或多种有机溶剂和水的混合物中反应制备；优选在包含C1-4醇和水的混合物中，更优选在包含甲醇和水的混合物中；更优选在包含甲醇和水的混合物中，其中水以大于或等于约2摩尔当量存在，更优选在包含甲醇和水的混合物中，其中水以约2～约3摩尔当量存在；
更优选在包含乙醇、异丙醇、甲醇和水的混合物中；
更优选在包含C1-4醇、水和乙酸乙酯的混合物中，更优选在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中，更优选在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中，其中甲醇∶水∶乙酸乙酯的比例为约20∶1∶5～约20∶1∶30；更优选在甲醇、水和乙酸乙酯的混合物中，其中甲醇∶水∶乙酸乙酯的比例为约20∶1∶20；
其中将式(Ia)化合物、L-赖氨酸和含有有机溶剂和水的混合物加热以溶解式(Ia)化合物，优选将式(Ia)化合物、L-赖氨酸和含有有机溶剂和水的混合物加热回流，然后冷却，以使相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐沉淀，其为无水物。
式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的无水物可以通过在加热和/或真空中干燥式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的二水合物，由相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的二水合物制备，优选在加热和真空中分离出水。式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的二水合物可以通过将式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的无水物放置在大于或等于约30％RH(％相对湿度)下，由相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的无水物制备，相对湿度优选为约30％RH～约80％RH。
在一个实施方案中，式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐是结晶性的。在另一个实施方案中，式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐是无水物或二水合物，优选为二水合物，优选二水合物被卡尔-费休测定。优选式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐是结晶性的并且是二水合物。
式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐二水合物由以下化学结构式表示：
Figure A20068004057600211
式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐无水物由以下化学结构式表示：
Figure A20068004057600212
本文列出的X射线衍射图均使用X-Celerator检测器测定。将样品放进常规X射线样品台。样品在3°～35°2θ范围扫描，步距0.0165°2θ且每步时间10.16秒。有效扫描速度为0.2067°/秒。仪器电压和电流设置为45kV和40mA。
式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐无水物的特征在于其X射线衍射图，图中包含下表1列出的峰。
表1：L-赖氨酸盐的无水物
位置[°2θ]          d-间距
Figure A20068004057600221
            相对强度[％]
5.270                16.7702                  80.03
7.882                11.2170                  17.44
9.683                9.1342                   100.00
10.370               8.5312                   10.61
11.611               7.6218                   14.62
19.561               4.5383                   15.03
19.921               4.4571                   32.77
20.652               4.3009                   13.83
21.963               4.0471                   10.23
23.162               3.8403                   27.02
23.710               3.7527                   11.49
23.883               3.7228                   17.86
23.969               3.7188                   14.34
优选，式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐无水物的特征在于其X射线衍射图，图中包含相对强度大于或等于约25％的峰，见下表2。
表2：L-赖氨酸盐的无水物
位置[°2θ]        d-间距
Figure A20068004057600222
     相对强度[％]
5.270              16.7702        80.03
9.683              9.1342         100.00
19.921             4.4571         32.77
23.162             3.8403         27.02
式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐二水合物的特征在于其X射线衍射图，图中包含下表3列出的峰。
表3：L-赖氨酸盐二水合物
位置[°2θ]              d-间距
Figure A20068004057600231
             相对强度[％]
5.285                    16.7225                  11.63
9.255                    9.5558                   100.00
9.501                    9.3085                   14.59
9.976                    8.8665                   13.80
15.017                   5.8997                   12.10
18.417                   4.8176                   14.48
18.799                   4.7205                   35.27
19.102                   4.6462                   45.78
19.430                   4.5686                   19.02
19.990                   4.4418                   17.19
20.327                   4.3689                   19.12
20.643                   4.3028                   26.91
21.276                   4.1762                   13.07
21.989                   4.0423                   33.52
22.693                   3.9185                   17.96
23.187                   3.8361                   32.42
23.931                   3.7186                   24.24
24.084                   3.6953                   18.48
25.642                   3.4741                   10.03
26.462                   3.3683                   12.05
27.973                   3.1897                   11.23
优选，式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐二水合物的特征在于其X射线衍射图，图中包含相对强度大于或等于约25％的峰，见下表4。
表4：L-赖氨酸盐二水合物
位置[°2θ]       d-间距   相对强度[％]
9.255             9.5558        100.00
18.799            4.7205        35.27
19.102            4.6462        45.78
20.643            4.3028        26.91
21.989            4.0423        33.52
23.187            3.8361        32.42
在一个实施方案中，式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的特征在于其X射线衍射光谱中相对强度大于约10％的峰的峰位(在°2θ)，优选相对强度大于约25％。
测定式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐的二水合物和无水物的代表性样品的卡尔-费休值，结果见下表。
形式                    ％KF
无水物(批N1)            2.13％
二水合物(批D1)          5.4％
二水合物(批D2)          5.74％
式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐无水物置于循环湿度条件下，结果用图3表示。更具体地，将样品在25℃，以10％RH增量从0％至90％RH(相对湿度)全循环分步进行分析。平衡条件设置如下：0.0007dm/dt；5分钟dm/dt窗；最小和最大段为15分钟和360分钟。每隔1分钟采集数据。采用氮气作为载气。
该试验结果表明：式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐无水物通过吸收水可逆转化为相应的二水合物形式。二水合物形式在约30％RH～约80％RH测定是稳定的。
根据已知的方法测定式(Ia)化合物的代表性样品和式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐在蒸馏水中的溶解性，结果见下表5。
表5：在蒸馏水中的溶解性
式(Ia)化合物(游离酸)        ＜0.002mg/mL@pH 2.0
                            ～1.0mg/mL@pH 7.4
                            pKa＝3.63
式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐   230mg/mL@pH 7.81
本发明的盐是PPARδ激动剂，因此可用于治疗或抑制PPARδ所介导的病症的进展，所述病症例如糖尿病、心血管疾病、代谢性X综合征、高胆固醇血症、低-HDL-胆固醇血症、高-LDL-胆固醇血症、血脂异常、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症。例如，糖尿病的并发症包括神经病、肾病和视网膜病等疾病。
本发明还包括含有一个或多个式(I)化合物的赖氨酸盐与可药用载体的药物组合物。含有本文所述的一个或多个作为活性成分的本发明化合物的药物组合物可以按照常规药物配制技术，通过将化合物或混合物与可药用载体紧密混合来制备。载体可以采用各种各样的形式，这取决于希望的给药途径(例如口服、肠胃外给药)。因此对于口服液体制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于口服固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂(granulating agents)、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。口服固体制剂也可以用如蔗糖的物质包衣或包肠溶衣，以便调整吸收的主要部位。对于肠胃外投药(parenteral administration)，载体通常包括无菌水和其他可添加的用来增加溶解度或防腐的成分。注射用混悬液或注射液也可利用水载体与适当添加剂一起制备。
按照常规药物配制技术，将一个或多个作为活性成分的本发明化合物与可药用载体紧密混合来制备本发明的药物组合物，该载体可以依据想要的用于给药的制剂形式(例如口服或胃肠外如肌内的)采用广泛多样的形式。在制备口服剂型的组合物时，任何常用药物介质均可以使用。因此对于口服液体制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于口服固体制剂如散剂、胶囊剂、小胶囊、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂(granulating agents)、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式，该类情况下明显使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。对于肠胃外投药，载体通常包含无菌水，也可以包括例如为了达到如助溶目的或为了防腐使用的其他成分。也可以制备注射用混悬液，该类情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、散剂、注射剂、茶匙等等应包含必需释放如上所述的有效剂量的有效成分量。本文的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、散剂、注射剂、栓剂、茶匙等等应包含约0.01～1000mg，优选约1～1000mg，更优选约10～500mg并且可以以约0.001～20.0mg/kg/day的剂量给药，优选约0.001～5.0mg/kg/day、更优选约0.01～0.5mg/kg/day。然而，剂量可以依据受试者的需要、所治疗疾病的严重度和使用的化合物改变。每日给药或周期后增量可以使用。
优选这些组合物在单元剂量形式中，用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药、或者用于吸入或喷射给药，该单元剂量形式例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌注射液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、针剂、自动注射器装置或栓剂。或者，组合物可以以每周一次或每月一次给药的适当形式存在；例如有效化合物的不溶性盐如癸酸盐可适合提供用于肌肉注射的长效制剂。制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成份与可药用载体例如普通压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶、以及其他药用稀释剂例如水混合，以形成包含本发明化合物或其可药用盐的同质混合物的固体处方设计组合物。当涉及的这些处方设计组合物是同质的，是指活性成分平等分散于组合物各处，以便组合物可以容易地再分成相等的有效剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。然后该固体处方设计组合物被再分成包含0.01～约1000mg的本发明的有效成分的上述类型的单元剂量形式。新型组合物的片剂或丸剂可以被包衣或另外复合，以提供具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上包裹的形式。该两种成分通过用于抵抗在胃中分解并允许内部成分完好通过进入十二指肠或延缓释放的肠道层分离。许多物质可以用于该肠道层或包衣层，此类物质包括许多如虫胶、十六醇和乙酸纤维素类物质的聚合酸。
液体形式中的新颖的本发明组合物可以合并用于口服或注射给药，该液体形式包括水溶液、适当的增香的糖浆剂、水或油混悬液和含有食用油例如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油的增香的乳剂、以及酏剂和相似的药用载体。用于水混悬液的适当的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮或明胶。
治疗本发明描述的由PPARδ介导的病症的方法还可以利用包含如本文定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物进行。该药物组合物可以包含约0.01mg～1000mg，优选约0.1～500mg，更优选约10～500mg的化合物，并且可以组成任何对于所选给药模式适当的形式。载体包括必需的和惰性的药物辅料，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、增香剂、增甜剂、防腐剂、着色剂和包衣剂。供口服给药的合适的组合物包括固体形式，如丸、片、小胶囊、胶囊(各包括即释、定时释放和缓释制剂)、颗粒和散剂，和液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂(elixirs)、乳剂和混悬剂。用于肠胃外投药的形式包括灭菌溶液、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明化合物可以按单日剂量一次给药，或总日剂量可以按每天2、3或4次分剂量给药。而且，本发明化合物可以通过适宜的鼻内载体的局部使用以鼻内形式给予，或者经由此领域普通技术人员所熟知的皮肤贴片经皮给药。以透皮递药系统形式给药，贯穿给药方案的给药剂量当然是连续的而不是间断的。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，有效药物成分可以与口服、无毒的可药用惰性载体如乙醇、丙三醇、水等等组合。此外，当希望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以并入混合物中。合适的粘合剂包括，不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括，不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄单胞菌胶等等。
液体形式采用混悬剂或分散剂例如合成和天然的胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等适当地调味。对于肠胃外给药，灭菌混悬剂和灭菌溶液是希望的。当需要静脉注射给药时，使用普遍含有适当防腐剂的等渗制剂。
无论何时需要治疗由PPARδ介导的病症，本发明化合物可以以上述任何组合物并按照本领域确定的给药方案给药。
产物的日剂量在宽范围每成人每天0.01～1,000mg变化。口服给药，药物组合物优选以片剂形式给药，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg的有效成分，用于所治疗患者症状的剂量调整。药物有效量通常以每天约0.001mg/kg～约5mg/kg体重的剂量水平供给，优选地，范围为每天约0.01～约0.5mg/kg体重。化合物也可以按每天1～4次地方案给药。
本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的化合物、给药模式、制剂的浓度、给药模式以及疾病病症的进展而改变。另外，与所治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间会导致需要调整剂量。
本发明的盐可进一步与如本文描述的那些其他药物活性剂联合使用。这些药物包括抗糖尿病剂、降脂药物和降压药物，例如他汀类药物和贝特类等等。
对于所公开的药物组合物或所公开的药物联合，无论是否制成相同的组合物，确定用于治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域已知的。对于治疗目的，本文所用的术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的单用或联用的各活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解所治疗疾病或障碍的症状。对于预防目的(即抑制疾病的发生或进展)，术语“联合有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的单用或联用的各活性化合物或药物制剂治疗或抑制受试者疾病发生或进展的量。因此，本发明提供两种或多种药物联用，其中例如(a)每种药物以独立的治疗有效量或预防有效量用药；(b)联用中至少一种药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当与本发明的第二种或另外药物联合给予时为治疗量或预防量用药；或者(c)两种(或更多)药物在单独给予时为亚治疗量或亚预防量用药，但是当一起给予时为治疗量或预防量用药。
抗糖尿病药包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素敏化剂，其通过在靶器官和组织增加胰岛素效果而降低外周胰岛素抵抗。
已知以下药物中的一些结合并活化核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)，其可增加特异性胰岛素效应基因的转录。PPAR-γ激动剂的实例是噻唑烷二酮类，例如：
(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮、5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-、(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为AVANDIA；也称为BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或马来酸罗格列酮)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮、5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-、单盐酸盐、(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、盐酸吡格列酮(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也称为CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)；
(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，又称为MCC-555或新格列酮(neoglitazone)；和
(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素敏化剂的非-噻唑烷二酮类包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716：异噁唑-3，5-二酮、4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)法格立他扎(L-酪氨酸、N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸或GW2570或GI-262570)。
其它药物也表现出具有PPAR调节剂活性，例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。举例如下：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增生物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增生物激活受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)利沙司他(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(双(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(贝特类)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331、PPARα/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4-(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸、4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-、(αS)-、PPARα/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；
(25)非诺贝特(Fenofibrate)(丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-、1-甲基乙酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICRO PPARα激动剂)；
(26)GW-9578(PPARα激动剂)；
(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增生物激活受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增生物激活受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；又称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和
(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
(B)其它胰岛素敏化剂，包括但不限于：
(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂，例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，又称为ICID2079)或AZ 40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；
(7)吡啶甲酸铬，硫酸氧钒(vanadium oxysulfate)；
(8)KP 102(有机-钒化合物)；
(9)聚烟酸铬(chromic polynicotinate)；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-氟-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸，又称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对-氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；
(37)IκB激酶(IKK B)抑制剂；
(38)促细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK刺激物；
(39)磷脂酰肌醇三磷酸；
(40)胰岛素再循环受体抑制剂；
(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂；
(42)TNF-α拮抗剂；
(43)血浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂；
(44)脂肪细胞脂质-结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂；
(45)磷酸聚糖；
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素强化因子-1)；
(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(又称为IGF-BP3、IGF-BP3、胰岛素样生长因子)；
(51)DiabII(称为V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍类，其降低肝脏葡萄糖的产生并增加葡萄糖的摄取。实例包括二甲双胍，例如：
(1)1，1-二甲基双胍(例如二甲双胍-DepoMed、二甲双胍-BiovailCorporation或二甲双胍GR(二甲双胍胃潴瘤聚合物))；和
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚胺基二碳亚氨二酰胺一盐酸盐，又称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR)。
(D)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，因此延迟碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠道降解，降低餐后葡萄糖峰值。其实例包括但不限于：
(1)阿卡玻糖(D-葡萄糖、O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，又称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECO SE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇、1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-、(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基-3，4，5-哌啶三醇，又称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；
(3)CKD-711(O-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，又称为BAY o 1248或MKC 542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇、2-(羟基甲基)-1-甲基-、(2R-(2α，3β，4α，5β))-，又称为N-甲基脱氧野尻霉素(nojirimycin)或N-甲基moranoline；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-，又称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰岛素包括常规或短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素、非注射胰岛素或吸入胰岛素、组织选择性胰岛素、萄糖磷酸激肽(glucophosphpkinin)(D-手性肌醇)、胰岛素类似物例如在天然氨基酸序列上有微小差异的胰岛素分子和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)以及内体调节剂。实例包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷二硫代羧酸-S，S′)钒；
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-Asp-胰岛素，又称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID(速效胰岛素)、NOVOMIX(双相胰岛素制剂)或NOVOLOG(门冬胰岛素)；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)、(1B-29B)-胰岛素或NN304)；
(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-赖氨酸人胰岛素，或Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素类似物，又称为lys-pro胰岛素、LY275585、HUMALOG(门冬胰岛素)、HUMALOG MIX 75/25(重组门冬胰岛素制剂75/25)或HUMALOG MIX 50/50(重组门冬胰岛素制剂50/50))；
(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸、B31-精氨酸、B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，又称为LANTUS、OPTISULIN；
(8)长效胰岛素锌混悬液(Ultralente)，也称为重组DNA长效人胰岛素(优泌林U，HUMULIN U)或ULTRALENTE；
(9)中效胰岛素锌混悬液(Lente)，70％晶型和30％无定型胰岛素混悬液，又称为LENTE ILETINII、优泌林L(HUMULIN L)或诺和灵L(NOVOLIN L)；
(10)优泌林50/50(HUMULIN 50/50)(50％低精蛋白锌胰岛素和50％胰岛素注射液)；
(11)优泌林70/30(HUMULIN 70/30)(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射液)，又称为诺和灵70/30(NOVOLIN 70/30)、诺和灵70/30笔芯注射剂、诺和灵70/30预灌装注射液；
(12)低精蛋白胰岛素混悬液，例如NPH ILETINII、诺和灵N、诺和灵N笔芯注射剂、诺和灵N预灌装注射液、优泌林N；
(13)常规胰岛素注射剂，例如ILETINII常规注射剂、诺和灵R、缓冲的常规胰岛素制剂(VELOSULIN BR)、诺和灵R笔芯注射剂、诺和灵R预灌装注射液、优泌林R或U-500常规注射剂(浓缩)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂，例如：
(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；
(3)毒晰外泌肽(exendin)及其模拟物；
(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，例如：
(4a)DPP-728或LAF237(2-吡咯烷甲腈(carbonitrile)、1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；
(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；
(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)；
(4d)缬氨酸吡咯烷(Valine pyrrolidide，valpyr)；
(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸酯及其类似物；
(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；
(4h)二肽腈(2-氰基吡咯酰胺(pyrrolodides))；
(4i)CD26抑制剂；和
(4j)SDZ 274-444；
(5)胰高血糖素拮抗剂，例如AY-279955；和
(6)糊精激动剂，其包括但不限于普兰林肽(AC-137、醋酸普兰林肽制剂(Symlin)、tripro-amylin或醋酸普兰林肽)。
与使用现有PPARγ激动剂相比，本发明的盐也可增加胰岛素敏感性，而极少或不增加体重。口服抗糖尿病药可包括胰岛素、磺酰脲、双胍类、氯茴苯酸类、AGI′s、PPARα激动剂和PPARγ激动剂以及PPARα/γ双重激动剂。
本发明的盐还可增加脂肪和/或脂质代谢，以提供减重、减肥、减体重指数、降脂(例如降低甘油三酯)的方法，或者治疗肥胖症或超重疾病的方法。降脂药物的实例包括胆酸螯合剂、贝酸(fibric acid)衍生剂、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如
Figure A20068004057600361
Figure A20068004057600362
和以及匹伐他汀(尼伐他汀(nisvastatin))(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及其长效释放剂型，例如ADX-159(长释洛伐他汀)，以及降脂树脂2号(Colestid)、Locholest、消胆胺(Questran)、安妥明(Atromid)、诺衡(Lopid)和Tricor。
降压药物的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec和Zestril)、肾上腺素能阻滞药(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress和Minizide)、α/β肾上腺素能阻滞剂(例如Coreg、Normodyne和Trandate)、钙通道阻滞剂(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、SuIa、Tiazac、Vascor和Verelan)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(例如Atacand、Avapro、Cozaar和Diovan)、β肾上腺素能阻滞剂(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL和Zebeta)、血管扩张剂(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat和Sorbitrate)及其联合药物(例如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
另外，本发明的盐也可以与在Maryanoff等，美国专利4,513,006中公开的式(I)化合物联合给药，该专利通过引用全部并入本文。在Maryanoff等，美国专利4,513,006中公开的特别优选的化合物是托吡酯(topiramate)，其化学名又称为2，3，4，5-二-O-异丙基亚基-(β)-D-吡喃果糖氨基磺酸盐，化合物结构式如下：
Figure A20068004057600371
如本领域技术人员所公认，在Maryanoff等，美国专利4,513,006中公开的式(I)化合物用于治疗、预防和/或抑制以下各种病症和疾病的进展，该病症和疾病包括但不限于(a)癫痫症及相关疾病；(b)糖尿病、X综合征、受损的口服葡萄糖耐受力以及其他代谢性疾病；(c)高血压；(d)高血脂；(e)肥胖症和超重病症。
优选，一个或多个本发明的盐与托吡酯联合给药。优选，托吡酯的给药量为每天约10mg～约400mg，更优选每天约25～约250mg，更优选每天约25mg～约200mg。
本领域技术人员应认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验二者都预言试验化合物治疗或预防给出的病症的能力。本领域技术人员还应认识到，在健康受试者和/或患有给出病症的患者中进行的包括首次在人体中、剂量范围和效力试验的人类临床试验可以按照临床和医学领域熟知的方法来完成。
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对随后列出的权利要求中发明的限制。
在随后的实施例中，列出的一些合成产物作为残余物被分离出来。本领域任何普通技术人员将了解术语“残余物”不限制分离出来的产物的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫状物、胶状物、浆状物等等。
实施例1
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸L-赖氨酸盐二水合物
Figure A20068004057600381
向装有磁力搅拌棒和氮气出路的4L锥形瓶中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(502g，1.05mol，93％纯度)和甲醇(2.3L)。将烧瓶在加热板上加热并搅拌，然后加入L-赖氨酸(153.5g，1.05mmol)。反应混合物用水(112.5ml，6.25mol)稀释。搅拌并加热反应混合物直至固体溶解。达到回流时，将淡黄色溶液通过Celite板热过滤，并将得到的淡黄色溶液慢慢冷却至室温，然后保持室温，搅拌3天。通过真空过滤分离固体，滤板用在甲醇(～400mL)中的1％(v/v)H2O冲洗。得到的固体在甲醇(1L)中成浆液，然后过滤得到标题化合物，为白色固体(赖氨酸盐；二水合物)。
m.p.164℃
1H NMRδ(300MHz，DMSO-d6)7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.14(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，4.23-4.08(4H，m)，3.76-3.66(1H，m)，3.54(2H，dt，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz)，3.27-3.19(1H，m)，3.15-3.06(2H，m)，2.73(2H，dd，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz)，2.12(3H，s)，1.80-1.24(6H，m)，1.07(3H，t，J＝7.1Hz).
相应的L-赖氨酸盐无水物通过将L-赖氨酸盐二水合物在真空干燥箱中干燥制备。
实施例2
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]-2-甲基苯氧基} 乙酸赖氨酸盐二水合物
Figure A20068004057600391
向两个玻璃托盘中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸赖氨酸盐(1.503kg，2.5摩尔)。向3L聚丙烯烧杯中加入水(670mL，37.22摩尔)和七水硫酸锌(1kg，3.48摩尔)，并将得到的溶液转移至两个空的玻璃托盘中。将托盘放置在密封系统的盘架干燥器中。监测固体至得到适量的水(5.5～6.5wt％)，得到二水合物物质。
％KF＝6.44wt％(使用Metrohm 756Coulometer测定)
实施例3
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸L-赖氨酸盐无水物
Figure A20068004057600401
向装有摄氏温度计、回流冷凝器和机械搅拌器的3-颈圆底烧瓶中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(120g，0.235mol，87％含量)和乙酸乙酯(74.0g)。将L-赖氨酸一水合物(41.0g，0.250摩尔)溶解在甲醇(270.0g)、水(14.1g)中并加入到上述溶液中。搅拌反应混合物并加热至回流，随后澄清过滤。将淡黄色溶液慢慢冷却至20～25℃，在约35℃开始观察到结晶。悬浮液冷却至0～5℃并再搅拌2小时。真空过滤分离固体，并用冷甲醇(54g)冲洗滤板。得到的白色固体在60～70℃下真空干燥得到标题化合物。
实施例4
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]-2-甲基苯氧基} 乙酸L-赖氨酸盐二水合物
Figure A20068004057600411
真空干燥箱中装入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸赖氨酸盐(115g，0.195摩尔)。在室温和600～800mbar压力下引入湿氮气流。监测固体至得到适量的水(5.5～6.5wt％)，得到赖氨酸盐二水合物，即标题化合物。测定作为时间函数的含水量，结果见下表6。
表6
含水量(％)             时间
4.0％                  3小时
4.3％                  4小时
4.5％                  5小时
5.9％                  20小时
实施例5
{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}- 乙酸L-赖氨酸盐无水物
Figure A20068004057600421
向装有摄氏温度计、回流冷凝器和机械搅拌器的3-颈圆底烧瓶中加入{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(12.5g，0.0242mol，86％含量)和工业乙醇(乙醇中水含量：＜＝6.5％；异丙醇含量：＜6.5％；并且GLC纯度＞86面积％)(80.0g)。将L-赖氨酸一水合物(4.1g，0.250mol)溶解在甲醇(20.0g)中并加入到上述溶液中。搅拌并加热反应混合物至回流，随后澄清过滤。将淡黄色溶液慢慢冷却至约20～25℃，在约35℃开始观察到结晶。悬浮液冷却至约0～5℃并再搅拌2小时。真空过滤分离固体，并用冷甲醇(5.4g)冲洗滤板。得到的白色固体在约60～70℃下真空干燥得到标题化合物。
实施例6
口服组合物的具体实施方案，实施例1制备的100mg L-赖氨酸盐二水合物与足够的粉细的乳糖制备成总量为580～590mg，填充进0号硬胶囊。
虽然上述说明教导了本发明的原理，为了举例说明提供了实施例，但是应当理解，本发明的实践包含所有通常的变化、改进和/或改变，其均在以下权利要求及其等价内容的范围内。

Claims (44)

1.式(I)化合物的赖氨酸盐
Figure A20068004057600021
其中
X选自共价键、S或O；
Y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2；条件是当Y为O时，则Z为O；
n为1或2；
R1和R2各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd；其中Rc和Rd各自独立地为H或C1-3烷基；条件是R3和R4不都为H；
R5选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；
且当-----W------代表选自-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-的基团时，R6为H；
或当-----W-----代表选自＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝的基团时，R6不存在。
2.权利要求1的赖氨酸盐，其中所述盐是结晶性的。
3.权利要求2的赖氨酸盐，其中所述赖氨酸为L-赖氨酸。
4.式(Ia)化合物的赖氨酸盐
Figure A20068004057600031
5.权利要求4的赖氨酸盐，其中所述盐是结晶性的。
6.权利要求5的赖氨酸盐，其中所述赖氨酸为L-赖氨酸。
7.权利要求6的赖氨酸盐，其中所述盐是无水物。
8.权利要求6的赖氨酸盐，其中所述盐是二水合物。
9.(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的结晶性L-赖氨酸盐，其包含以下X-射线衍射峰：
位置[°2θ]       d-间距
Figure A20068004057600032
5.270             16.7702
7.882             11.2170
9.683             9.1342
10.370            8.5312
11.611            7.6218
19.561            4.5383
19.921            4.4571
20.652            4.3009
21.963            4.0471
23.162            3.8403
23.710            3.7527
23.883            3.7228
23.969            3.7188
10.(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的结晶性L-赖氨酸盐，其包含以下X-射线衍射峰：
位置[°2θ]           d-间距
Figure A20068004057600041
5.270                 16.7702
9.683                 9.1342
19.921                4.4571
23.162                3.8403
11.(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的结晶性L-赖氨酸盐，其包含以下X-射线衍射峰：
位置[°2θ]              d-间距
5.285                    16.7225
9.255                    9.5558
9.501                    9.3085
9.976                    8.8665
15.017                   5.8997
18.417                   4.8176
18.799                   4.7205
19.102                   4.6462
19.430                   4.5686
19.990                   4.4418
20.327                   4.3689
20.643                   4.3028
21.276                   4.1762
21.989                   4.0423
22.693                   3.9185
23.187                   3.8361
23.931                   3.7186
24.084                   3.6953
25.642                   3.4741
26.462                   3.3683
27.973                   3.1897
12.(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的结晶性L-赖氨酸盐，其包含以下X-射线衍射峰：
位置[°2θ]               d-间距
9.255                     9.5558
18.799                    4.7205
19.102                    4.6462
20.643                    4.3028
21.989                    4.0423
23.187                    3.8361
13.一种药物组合物，其包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
14.一种药物组合物，其通过混合权利要求1所述的化合物和可药用载体制备。
15.一种制备药物组合物的方法，其包含混合权利要求1所述的化合物和可药用载体。
16.一种治疗由PPARδ受体介导的疾病的方法，其包含给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
17.一种如权利要求16的方法，其中所述由PPARδ受体介导的疾病选自I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、冠状动脉性心脏病、高甘油三酸酯血症、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbA1c升高、血压升高、II型糖尿病、代谢性X综合征、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。
18.一种治疗选自以下疾病的方法：I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、冠状动脉性心脏病、高甘油三酸酯血症、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbA1c升高、血压升高、II型糖尿病、代谢性X综合征、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖，所述方法包含给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.一种药物组合物，其包含可药用载体和权利要求4所述的化合物。
20.一种药物组合物，其通过混合权利要求4所述的化合物和可药用载体制备。
21.一种制备药物组合物的方法，其包含混合权利要求4所述的化合物和可药用载体。
22.一种治疗由PPARδ受体介导的疾病的方法，其包含给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求4所述的化合物。
23.一种如权利要求22的方法，其中所述由PPARδ受体介导的疾病选自I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、冠状动脉性心脏病、高甘油三酸酯血症、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbA1c升高、血压升高、II型糖尿病、代谢性X综合征、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。
24.一种治疗选自以下疾病的方法：I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、冠状动脉性心脏病、高甘油三酸酯血症、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbA1c升高、血压升高、II型糖尿病、代谢性X综合征、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症疾病的方法，所述方法包含给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求4的化合物。
25.一种药物组合物，其包含可药用载体和权利要求8所述的化合物。
26.一种药物组合物，其通过混合权利要求所述8的化合物和可药用载体制备。
27.一种制备药物组合物的方法，其包含混合权利要求8所述的化合物和可药用载体。
28.一种治疗由PPARδ受体介导的疾病的方法，其包含给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求8所述的化合物。
29.一种如权利要求28的方法，其中所述由PPARδ受体介导的疾病选自I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、冠状动脉性心脏病、高甘油三酸酯血症、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbA1c升高、血压升高、II型糖尿病、代谢性X综合征、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症。
30.一种治疗选自以下疾病的方法：I期高脂血症、临床前高脂血症、II期高脂血症、高血压、冠状动脉疾病、冠状动脉性心脏病、高甘油三酸酯血症、血清低密度脂蛋白(LDL)水平增高、血清中密度脂蛋白(IDL)水平增高、血清小密度LDL水平增高、空腹血糖(FPG)/HbA1c升高、血压升高、II型糖尿病、代谢性X综合征、血脂障碍、动脉粥样硬化和肥胖症疾病的方法，所述方法包含给予有此需要的受试者治疗有效量的权利要求8的化合物。
31.一种用于制备式(I)化合物的结晶性赖氨酸盐的方法。
Figure A20068004057600071
其中
X选自共价键、S或O；
Y为S或O；
-----W-----代表选自以下的基团：＝CH-、-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、＝CH-CH2-、-CH2-CH＝、＝CH-CH＝和-CH＝CH-；
Z选自O、CH和CH2；条件是当Y为O时，则Z为O；
n为1或2；
R1和R2各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素和NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基；
R3和R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、乙酰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基和NRcRd；其中Rc和Rd各自独立地为H或C1-3烷基；条件是R3和R4不都为H；
R5选自卤素、苯基、苯氧基、(苯基)C1-5烷氧基、(苯基)C1-5烷基、C2-5杂芳氧基、C2-5杂芳基C1-5烷氧基、C2-5杂环基氧基、C1-9烷基、C1-8烷氧基、C2-9烯基、C2-9烯基氧基、C2-9炔基、C2-9炔基氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷氧基、C3-7环烷基氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷氧基或C3-7环烷基氧基-C1-7烷氧基；
且当-----W-----代表选自-CH＝、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH＝和-CH＝CH-的基团时，R6为H；
或当-----W-----代表选自＝CH-、＝CH-CH2-和＝CH-CH＝的基团时，R6不存在。
该方法包括式(I)化合物与赖氨酸在包含一个或多个有机溶剂和水的混合物中反应得到相应的式(I)化合物的赖氨酸盐。
32.一种用于制备式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐的方法
Figure A20068004057600081
其包括式(Ia)化合物与赖氨酸在包含C1-4醇和水的混合物中反应得到相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐。
33.权利要求32的方法，其中所述C1-4醇为甲醇。
34.权利要求33的方法，其中所述水以大于或等于约2摩尔当量的量存在。
35.权利要求34的方法，其中所述水以约2～约3摩尔当量的量存在。
36.权利要求35的方法，其中将所述式(Ia)化合物、L-赖氨酸和包含C1-4乙醇和水的混合物加热以溶解所述式(Ia)化合物，然后冷却，以使相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐沉淀。
37.权利要求33的方法，其中所述混合物进一步包含乙酸乙酯。
38.权利要求37的方法，其中所述甲醇∶水∶乙酸乙酯的比例为约20∶1∶20。
39.权利要求37的方法，其中将所述式(Ia)化合物、L-赖氨酸和包含甲醇、水和乙酸乙酯的混合物加热以溶解式(Ia)化合物，然后冷却，以使相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐沉淀。
40.一种用于制备式(Ia)化合物的结晶性L-赖氨酸盐的方法
Figure A20068004057600091
其包括式(Ia)化合物与L-赖氨酸在包含乙醇、异丙醇、甲醇和水的混合物中反应得到相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐。
41.权利要求40的方法，其中将所述式(Ia)化合物、L-赖氨酸和含有乙醇、异丙醇、甲醇和水的混合物加热以溶解式(Ia)化合物，然后冷却，以使相应的式(Ia)化合物的L-赖氨酸盐沉淀。
42.一种根据权利要求31所述的方法制备的产物。
43.一种根据权利要求32所述的方法制备的产物。
44.一种根据权利要求40所述的方法制备的产物。
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