BRPI0615835A2 - sais de lisina de derivados de ácido 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacético - Google Patents

sais de lisina de derivados de ácido 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacético Download PDF

Info

Publication number
BRPI0615835A2
BRPI0615835A2 BRPI0615835-8A BRPI0615835A BRPI0615835A2 BR PI0615835 A2 BRPI0615835 A2 BR PI0615835A2 BR PI0615835 A BRPI0615835 A BR PI0615835A BR PI0615835 A2 BRPI0615835 A2 BR PI0615835A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
formula
lysine
hyperlipidemia
salt
Prior art date
Application number
BRPI0615835-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Roessler
Ahmed F Abdel-Magid
Steven J Mehrman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BRPI0615835A2 publication Critical patent/BRPI0615835A2/pt
Publication of BRPI0615835B1 publication Critical patent/BRPI0615835B1/pt
Publication of BRPI0615835B8 publication Critical patent/BRPI0615835B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

SAIS DE LISINA DE DERIVADOS DE áCIDO 4-((FENOXIALQUIL)TIO)-FENOXIACéTICO. A presente invenção refere-se a novos sais de usina, composi- ções farmacêuticas que os contêm e seu uso no tratamento de distúrbios e condições moduladas por PPAR deita. A presente invenção ainda refere-se a um novo processo para a preparação dos ditos sais de lisina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE Ll-SINA DE DERIVADOS DE ÁCIDO 4-((FEN0XIALQUIL)TI0)-FEN0XIACÉTICO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Esse pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S.60/717.137, depositado em 14 de setembro de 2005, que está incorporadoaqui por referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos sais de lisina, composiçõesfarmacêuticas que os contêm e seu uso no tratamento de distúrbios e condi-ções moduladas por PPAR delta. Mais particularmente, os compostos da pre-sente invenção são úteis como agentes redutores de lipídios, agentes redutoresde pressão sangüínea, ou ambos. Adicionalmente, os compostos são úteis notratamento, prevenção ou inibição da progressão de uma condição mediadadiretamente ou indiretamente por PPAR delta. A dita condição inclui, mas não élimitada a, diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome X Metabólica, hiper-colesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemi-a, aterosclerose, e obesidade. A presente invenção ainda refere-se a um novoprocesso para a preparação dos ditos sais de lisina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O Pedido Provisório U.S. N°. 60/504146, depositado em 19 deset. de 2003 e o Pedido não-Provisório U.S. N°. 10/942478 depositado em16 de set. de 2004, que estão incorporados aqui por referência nas suas to-talidades, descrevem compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamenteaceitáveis desses, úteis para tratar, prevenir, e/ou inibir a progressão de umacondição mediada diretamente ou indiretamente por PPAR delta. O PedidoProvisório U.S. N°. 60/504146, depositado em 19 de set. de 2003 e o Pedidonão-Provisório N°. 10/942478 depositado em 16 de set. de 2004, entretanto,não descrevem sais cristalinos dos compostos de fórmula (I), nem sais delisina dos compostos de fórmula (I).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um sal de lisina de um compos-to de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
X é selecionado a partir de uma ligação covalente, S1 ou O;
Y é S ou O;
.....W.....representa um grupo selecionado a partir de
=CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, =CH-CH2- -CH2-CH=,=CH-CH= e —CH=CH-;
Zé selecionado a partir de O, CH, e CH2; com a condição deque quando Y é O, então Z é O;
η é 1 ou 2;
R1 e R2 são cada independentemente selecionados a partir de H,C1-3alquila, C13 alcóxi, halo, e NRaRb; em que Ra e Rb são cada independen-temente H oü C1-3alquila;
R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de H,halo, ciano, hidróxi, acetila, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, e NRcRci; em que Rc e Rdsão cada independentemente H ou C-i-3 alquila; com a condição de que R3 eR4 não sejam ambos H;
R5 é selecionado a partir de halo, fenila, fenóxi, (fenil)Ci-5alcóxi,(fenil)Ci.5alquila, C2.5 heteroarilóxi, C2.5 heteroarilCi-5 alcóxi, C2.5 heterocicliló-xi, Ci-9 alquila, Ci-8 alcóxi, C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C2.9 alquinila, C2.9alquinilóxi, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalcóxi, C3.7 cicloalquil-Cw alquila, C3.7cicloalquil-Ci-7 alcóxi, C3-7cicloalquilóxi-Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, C1-alcóxi-Ci-5 alcóxi, ou C3.7cicloalquilóxi-Ci-7alcóxi;
e R6 é H quando.....W.....representa um grupo selecio-nado a partir de—CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, e —CH=CH-;
ou R6 está ausente quando.....W.....representa um gruposelecionado a partir de =CH-, =CH-CH2-, e =CH-CH=.
Em uma modalidade da presente invenção, o sal de Iisina docomposto de fórmula (I) é cristalino. Em outra modalidade, a presente inven-ção refere-se a um sal de L-lisina do composto de fórmula (I). Em outra mo-dalidade, a presente invenção refere-se a um sal de D-Iisina do composto defórmula (I).
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um sal deIisina do composto de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que o composto de fórmula (Ia) também é conhecido como ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético. Ocomposto de fórmula (Ia) é um composto de fórmula (I) em que X é O; Y é S;η é 1;----W----é -CH2-; Z é O; R1 é metila; R2 é hidrogênio, R3 é hidro-gênio; R4 é trifluorometila; R5 é (fl)-etóxi e R6 é hidrogênio.
Em uma modalidade da presente invenção, o sal de Iisina docomposto de fórmula (Ia) é cristalino. Em outra modalidade, a presente in-venção refere-se a um sal de L-Iisina do composto de fórmula (Ia). Em outramodalidade, a presente invenção refere-se a um sal de D-Iisina do compostode fórmula (Ia). Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a umsal de L-lisina, não-hidrato, do composto de fórmula (Ia). Em uma modalida-de preferida, a presente invenção refere-se a um sal de L-lisina, diidrato, docomposto de fórmula (Ia).
A presente invenção ainda refere-se a um processo para a pre-—paração de um -sal-de- lisina do composto de fórmula (I), que-compreendereagir um composto de fórmula (I) com lisina, em uma mistura que compre-ende um solvente orgânico e água (preferivelmente, em uma mistura quecompreende C1-4 álcool e água), para produzir o sal de lisina corresponden-te. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um processo paraa preparação de um sal de lisina (preferivelmente um sal a de L-lisina, crista-lino, mais preferivelmente um sal de L-lisina, cristalino, diidrato) do compostode fórmula (Ia), que compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com lisi-na, em uma mistura de um ou mais solventes orgânicos e água (preferivel-mente, em uma mistura que compreende C-m álcool e água). Em uma moda-lidade preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a prepa-ração de um sal de Iisina (preferivelmente um sal de L-lisina, cristalino, maispreferivelmente um sal de L-lisina, cristalino, diidrato) do composto de fórmu-la (Ia), que compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com Iisina emuma mistura de C1-4 álcool, água, e acetato de etila, mais preferivelmente,em uma mistura de metanol, água e acetato de etila, para produzir o sal delisina correspondente. Em uma modalidade preferida, a presente invençãorefere-se a um processo para a preparação de um sal de Iisina (preferivel-mente um sal de L-lisina, cristalino, mais preferivelmente um sal de L-lisina,cristalino, diidrato) do composto de fórmula (Ia), que compreende reagir ocomposto de fórmula (Ia) com Iisina em uma mistura de etanol, isopropanol,metanol, e água, para produzir o sal de Iisina correspondente.
A presente invenção ainda refere-se a um produto preparado deacordo com qualquer um dos processos descritos aqui.
Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e o produto preparadode acordo com qualquer um dos processos descritos aqui. Uma ilustração dainvenção é uma composição farmacêutica feita por misturar o produto prepa-rado de acordo com qualquer um dos processos descritos aqui e um veículofarmaceuticamente aceitável. Ilustrando a invenção está um processo parafazer uma composição farmacêutica que compreende misturar o produtopreparado de acordo com qualquer um dos processos descritos aqui e umveículo-farmaceuticamente aceitável.
Exemplificando a invenção estão métodos de tratar um distúrbiomediado pelo receptor PPAR delta, que compreendem administrar a um in-divíduo necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquerum dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodospara tratar, prevenir ou inibir o início e/ou progressão de uma condição me-diada diretamente ou indiretamente por PPAR delta. A dita condição inclui,mas não é limitada a, diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome X Me-tabólica, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-coleste-rolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade.Exemplos de condições que podem ser tratadas com um agonis-ta de PPÀR delta incluem, sem limitação, diabetes, doenças cardiovascula-res, Síndrome X Metabólica, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia,hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose e obesidade. Dislipi-demia inclui hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia mista. Por exemplo, dislipi-demia (incluindo hiperlipidemia) pode ser uma ou mais das seguintes condi-ções: HDL baixo (< 35 ou 40 mg/dl), triglicerídeos altos (> 200 mg/dl), e LDLalto (> 150 mg/dl).
Outro exemplo da invenção é o uso de qualquer um dos com-postos descritos aqui na preparação de um medicamento para tratar: (a) hi-perlipidemia fase I, (b) hiperlipidemia pré-clínica, (c) hiperlipidemia fase II, (d)hipertensão, (e) CAD (doença da artéria coronária), (f) doença cardíaca co-ronária, (g) hipertrigliceridemia, (h) para diminuir os níveis séricos de Iipopro-teínas de baixa densidade (LDL), (i) para diminuir os níveis séricos elevadosde lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), (j) para diminuir os níveisséricos de LDL de pequena densidade, (k) para diminuir glicose de plasmáti-ca de jejum (FPG)/HbA1c, (I) para reduzir a pressão sangüínea, (m) diabetestipo II, (n) síndrome X metabólica, (o) dislipidemia, (p) aterosclerose ou (q)obesidade, em um indivíduo que necessita disso.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 ilustra o padrão de XRD para o sal de L-lisina, não-hidrato-do composto-de-fórmula-(-la-)i medido-como descrito aqui.
Figura 2 ilustra o padrão de XRD para o sal de L-lisina, diidrato,do composto de fórmula (Ia), medido como descrito aqui.
Figura 3 ilustra a isoterma de DVS, ciclando a 0-90% de RH, pa-ra o sal de L-lisina do composto de fórmula (Ia), medido como descrito aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um sal de Iisina de um compos-to de formula (I)
em que X, Y,W, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidosaqui e processos para sua preparação. Os compostos de fórmula (I) são a-gonistas de PPAR delta, preferivelmente agonistas seletivos de PPAR delta.
Os sais da presente invenção são úteis como agentes redutoresde lipídios, agentes redutores de pressão sangüínea, e/ou agentes úteis pa-ra tratar, prevenir ou inibir a progressão de uma condição mediada direta-mente ou indiretamente por PPAR delta, incluindo, mas não limitado a, dia-betes, doenças cardiovasculares, Síndrome X Metabólica, hipercolesterole-mia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, ate-rosclerose, e obesidade.
Como usado aqui, condições diretamente ou indiretamente "me-diadas por PPAR delta" incluem, mas não são limitadas a, diabetes, doen-ças cardiovasculares, Síndrome X Metabólica, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose, eobesidade.
Como usado aqui, "dislipidemia" inclui hipertrigliceridemia, ehiperlipidemia mista. Por exemplo, dislipidemia (incluindo hiperlipidemia) po-de ser uma ou mais das seguintes condições: HDL baixo (< 35 ou 40 mg/dl),triglicerídeos altos (> 200 mg/dl), e LDL alto (> 150 mg/dl).
O termo "indivíduo", como usado aqui, refere-se a um animal,preferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um ser humano, quefoi o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo -quantidade terapeuticamente eficaz", como usadoaqui, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico quefaz surgir a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animalou humano que sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ououtro clínico que inclui alívio, prevenção, tratamento, ou retardo do início daprogressão dos sintomas da doença ou distúrbio que está sendo tratada.
Como usado aqui, o termo "composição" pretende abranger umproduto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades es-pecificadas, assim como qualquer produto que resulta, diretamente ou indire-tamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidadesespecificadas.Para fins terapêuticos, o termo "quantidade juntamente eficaz"
como usado, significa aquela quantidade de cada composto ativo ou agentefarmacêutico, sozinho ou em combinação, que faz surgir uma resposta bio-lógica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano ou estásendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, queinclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada. Para finsprofiláticos (isto é, inibir o início ou progressão de um distúrbio), o termo"quantidade juntamente eficaz" refere-se àquela quantidade de cada com-posto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que trata ouinibe em um indivíduo o início ou progressão de um distúrbio como estásendo buscado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.Dessa forma, a presente invenção fornece combinações de dois ou maisfármacos em que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em umaquantidade independentemente terapeuticamente ou profilaticamente eficaz;(b) pelo menos um fármaco na combinação é administrado em uma quanti-dade que é subterapêutica ou subprofilática se administrado sozinho, mas éterapêutica ou profilática quando administrado em combinação com o se-gundo fármaco ou fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) osdois (ou mais) fármacos são administrados em uma quantidade que é subte-rapêutica ou subprofilática se administrados sozinhos, mas é terapêutica ouprofilática quando administrados juntos.
O-termo a Jogênio-ou—halo"-deve incluir-iodo, bromo, cloro eflúor.
A menos que observado de outra maneira, como usado aqui equer usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, "alquila" e "al-cóxi" incluem cadeias lineares e ramificadas que tem 1 a 8 átomos de car-bono, tais como C1-6, C1^, C3 -8> C2-5, ou qualquer outra variação, e a menosque observado de outra maneira, incluem tanto porções substituídas comonão substituídas. Por exemplo, radicais Ci-6alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, f-butila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, n-hexila, 2-hexila e 2-metilpentila. Radicais alcóxi são formados a partir dos grupos alquila de ca-8deia linear ou ramificada descritos anteriormente.
"Alquila" e "alcóxi" incluem porções não substituídas ou substi-tuídas com uma ou mais substituições, tal como entre 1 e 5, 1 e 3, ou 2 e 4substituintes. Os substituintes podem ser os mesmos (diidróxi, dimetila), si-milares (cloro, flúor), ou diferentes (clorobenzila- ou aminometila-substituídas). Exemplos de alquila substituída incluem haloalquila (tal comofluorometila, clorometila, difluorometila, perclorometila, 2-bromoetila, trifluo-rometila, e 3-iodociclopentila), hidroxialquila (tal como hidroximetila, hidroxie-tila, 2-hidroxipropila), aminoalquila (tal como aminometila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, e 2-aminopropila), alcoxilalquila, nitroalquila, alquilalquila, cia-noalquila, fenilalquila, heteroarilalquila, heterociclilalquila, fenoxialquila, hete-roariloxialquila (tal como 2-piridiloxialquila), heterociclilóxi-alquila (tal como 2-tetraidropiranóxi-alquila), tioalquilalquila (tal como MeS-alquila), tiofenilalquila(tal como phS-alquila), carboxilalquila, e assim em diante. Um grupo di(Ci-3alquil)amino inclui grupos alquila selecionados independentemente, paraformar, por exemplo, metilpropilamino e isopropilmetilamino, além de gruposdialquilamino que tem dois ou mais do mesmo grupo alquila tal como dimeti-lamino ou dietilamino.
O termo "alquenila" inclui radicais de hidrocarboneto de cadeialinear e ramificada opcionalmente substituídos, como acima, com pelo me-nos uma ligação dupla carbono-carbono (sp2). Alquenilas incluem etenila (ouvinila), prop-l-enila- prop-2--enila--(ou-alila)—isopropenila (ou 1 -metilvinila),but-1-enila, but-2-enila, butadienilas, pentenilas, hexa-2,4-dienila, e assimpor diante. Radicais de hidrocarboneto que têm uma mistura de ligações du-pias e ligações triplas, tal como 2-penten-4-inila, são agrupadas aqui comoalquinilas. Alquenila inclui cicloalquenila. Formas eis e trans ou (E) e (Z) es-tão incluídas na invenção. "Alquenila" pode ser substituída com uma ou maissubstituições incluindo, mas não limitadas a, cianoalquenila, e tioalquenila.
O termo "alquinila" inclui radicais de hidrocarboneto de cadeialinear e ramificada opcionalmente substituídos como acima com pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono (sp). Alquinilas incluem etinilas, propini-las, butinilas, e pentenilas. Radicais de hidrocarboneto que têm uma misturade ligações duplas e ligações triplas, tal como 2-penten-4-inila, são agrupa-dos como alquinilas aqui. Alquinila não inclui cicloalquinila.
O termo "Ac" como usado aqui, quer usado sozinho ou comoparte de um grupo substituinte, significa acetila (CH3CO—).
Os termos "arila" ou "Ar" como usados aqui referem-se a umsistema de anel de hidrocarboneto aromático não substituído ou substituídotal como fenila e naftila. Quando o grupo Ar ou arila é substituído, ele podeter um a três substituintes que são independentemente selecionados a partirde C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alquila fluorado (por exemplo, trifluoro-metila), C1-C8 alcóxi fluorado (por exemplo, trifluorometóxi), halogênio, ciano,C1-C8 alquilcarbonila tal como acetila, carboxila, hidróxi, amino, nitro, Ci-C4alquilamino (isto é, -NH-Ci-C4 alquila), C1-C4 dialquilamino (isto é, -N-[C1-C4alquila]2 em que os grupos alquila podem ser os mesmos ou diferentes), ou fenila não substituída, mono-, di- ou trissubstituído em que os substituintesna fenila são independentemente selecionados a partir de C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi, C1-C8 alquila fluorada, C1-C8 alcóxi fluorado, halogênio, ciano, ace-tila, carboxila, hidróxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino ou heteroarilade cinco ou seis membros que tem 1-3 heteroátomos selecionados a partirde Ν, O e S.
O termo "heteroarila" como usado aqui representa um sistemade anel aromático, monocíclico ou bicíclico, de cinco ou seis membros, está-vel, não substituído Qu-substituídGr que-consiste em-átQmos de-carbono e deum a três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. O grupo heteroa-rila pode ser ligado a qualquer heteroátomo que resulte na criação de umaestrutura estável. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não são limi-tados a, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzopirazolila,benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila , benzoxazolila,furanila, furazanila, furila, imidazolila, indazolila, indolizinila, indolinila, indoli-la, isobenzofuranila, isoindolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, purinila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila,quinolila, tiadiazolila, tiazolila, tiophenila, ou triazolila. Quando o grupo hete-roarila é substituído, o grupo heteroarila pode ter um a três substituintes, in-cluindo, mas não limitado a, C1-C8 alquila, halogênio, e arila.
O termo "heterociclila" inclui anéis não aromáticos opcional-mente substituídos que têm átomos de carbono e pelo menos um heteroá-tomo (O, S, N) ou porção de heteroátomo (S02) CO1 CONH, COO) no anel.
Uma heterociclila pode ser saturada, parcialmente saturada, não aromáticaou fundida. Exemplos de heterociclila incluem ciclohexilimino, imdazolidinila,imidazolinila, morfolinila, piperazinila, piperidila, piridila, piranila, pirazolidini-la, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, e tienila.
A menos que indicado de outra maneira, heteroarila e heteroci-clila podem ter uma valência que a conecta ao resto da molécula através deum átomo de carbono, tal como 3-furila ou 2-imidazolila, ou através de umheteroátomo, tal como N-piperidila ou 1-pirazolila. Preferivelmente, uma he-terociclila monocíclica tem entre 5 e 7 átomos de anel, ou entre 5 e 6 átomosde anel; pode haver entre 1 e 5 heteroátomos ou porções de heteroátomo noanel, e preferivelmente entre 1 e 3, ou entre 1 e 2 heteroátomos ou porçõesde heteroátomo.
Heterociclila e heteroarila também incluem anéis fundidos, porexemplo anéis bicíclicos, tais como aqueles opcionalmente fundidos com umanel aromático de cinco ou seis membros, carbocíclico ou heterocíclico, op-cionalmente substituído. Por exemplo, "heteroarila" inclui um anel heteroa-romático de seis membros opcionalmente substituído que contém 1, 2 ou 3-átomos-de nitrogênio-fundidos-Gom -um-anel-aromátiGO-carbocíGlico ou hete-rocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído. O dito anelaromático heterocíclico de cinco ou seis membros fundido com o dito anelaromático de cinco ou seis membros pode conter 1, 2 ou 3 átomos de nitro-gênio onde ele é um anel de seis membros, ou 1, 2 ou 3 heteroátomos sele-cionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre onde ele é um anel decinco membros.
É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variávelem uma localização particular em uma molécula seja independente de suasdefinições em qualquer outro lugar naquela molécula. Entende-se que substitu-intes e padrões de substituição nos compostos dessa invenção podem ser se-lecionados por um versado na técnica para fornecer compostos que são está-veis quimicamente e que podem ser facilmente sintetizados por procedimentosconhecidos na técnica assim como aqueles métodos descritos aqui.
Onde porções químicas são combinadas, tal como em etoximeti-la ou feniletila, o termo é descrito da periferia para o ponto de ligação do res-to da molécula. Por exemplo, etoximetila é CH3CH2OCH2- e feniletila é umgrupo fenila ligado por -CH2CH2- ao resto da molécula (e não um grupo feni-Ia ligado à molécula com um grupo CH3CH2 como um substituinte na fenila).Onde são usados parênteses, eles indicam uma substituição periférica.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expres-sões quantitativas dadas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de".Entende-se que quer o termo "cerca de" seja usado explicitamente ou não,cada quantidade dada aqui pretende referir-se ao valor real dado, e tambémpretende referir-se a aproximação de tal valor dado que poderia ser inferidode forma lógica com base no que é normalmente versado na técnica, inclu-indo aproximações devidas a condições experimentais e/ou de medida paratal valor dado.
Como usado aqui, a menos que observado de outra maneira, otermo "solvente aprótico" deve significar qualquer solvente que não produzum próton. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a DMF,dioxano, THF, acetonitrila, piridina, dicloroetano, diclorómetano, MTBE, tolu-enor-e- similares,
Onde os compostos de acordo com essa invenção têm pelo me-nos um centro quiral, eles podem conseqüentemente existir como enantiô-meros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles po-dem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido quetodos os tais isômeros e misturas desses estão abrangidos dentro do escopoda presente invenção. Preferivelmente1 quando o composto está presentecomo um enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enanti-omérico de mais do que ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente emum excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 90%, aindamais preferivelmente, em um excesso enantiomérico de mais do que ou i-gual a cerca de 95%, mais preferivelmente ainda, em um excesso enantio-mérico de mais do que ou igual a cerca de 98%, o mais preferivelmente, emum excesso enantiomérico de mais do que ou igual a cerca de 99%. De for-ma semelhante, onde o composto está presente como um diastereômero, odiastereômero está presente em um excesso diastereomérico de mais doque ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, em um excesso diaste-reomérico de mais do que ou igual a cerca de 90%, mais preferivelmenteainda, em um excesso diastereomérico de mais do que ou igual a cerca de95%, mais preferivelmente ainda, em um excesso diastereomérico de maisdo que ou igual a cerca de 98%, o mais preferivelmente, em um excessodiastereomérico de mais do que ou igual e cerca de 99%.
Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostosda presente invenção podem existir como polimorfos e como tais são pre-tendidas por estar incluídas na presente invenção. Além disso, alguns doscompostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é,hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também são pre-tendidos estar abrangidos dentro do escopo dessa invenção.
Um versado na técnica reconhecerá que quando uma etapa dereação da presente invenção pode ser realizada em uma variedade de sol-ventes ou sistemas de solvente, a dita etapa de reação também pode reali-zada em uma mistura de solventes ou sistemas de solvente adequados.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isô-meros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromato-grafia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica,ou enantiômeros individuais podem ser preparados tanto por síntese enanti-oespecífica como por resolução. Os compostos podem, por exemplo, serresolvidos nos seus enantiômeros componentes por técnicas padrão, tal co-mo a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um áci-do opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionada e regeneração dabase livre. Os compostos também podem resolvidos por formação de éste-res ou amidas diastereoméricas, seguido por separação cromatográfica eremoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resol-vidos usando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos para a preparação doscompostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável prote-ger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas de inte-resse. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais,tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry1 ed.J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protec-tive Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos pro-tetores podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente u-sando métodos conhecidos da técnica.
Como usado aqui, a abreviação "KF" deve significar a porcenta-gem em peso de água em um produto, como determinado pelo teste de Karl-Fischer.
A presente invenção refere-se a sais de Iisina do composto defórmula (I), como definidos aqui. Os sais de Iisina do composto de fórmula (I)podem ser preparados por reagir um composto adequadamente substituídode fórmula (I) com lisina, preferivelmente L-Iisina ou D-lisina, mais preferi-velmente L-lisina; em uma mistura de um solvente orgânico tal como meta-nol, etanol, isopropanol, tetraidrofurano (THF), metil-t-butil éter (MTBE), éter-dietílicorcombinações desses e similares; e água; preferivelmente uma mis-tura de C1-4 álcool e água; para produzir o sal de lisina correspondente docomposto de fórmula (I). Preferivelmente, o composto de fórmula (I) é pelo menos parcialmente solúvel na mistura de solvente orgânico e água.
Preferivelmente, o composto de fórmula (I), a lisina e a mistura desolvente orgânico e água são aquecidos para dissolver o composto de fórmula(I); mais preferivelmente, o composto de fórmula (I), a lisina e a mistura desolvente orgânico e água são aquecidas até refluxo e então resfriados paraprecipitar o sal de lisina correspondente do composto de fórmula (I).
Alternativamente, o sal de lisina do composto de fórmula (I) podeser isolado por evaporação do solvente da reação - isto é, a mistura de sol-vente orgânico e água.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um sal deL-Iisina do composto de fórmula (Ia). Em outra modalidade, o sal de L-Iisinado composto de fórmula (Ia) é um não-hidrato ou diiidrato.
O sal L-Iisina do composto de fórmula (Ia) pode ser preparadopor reagir o composto de fórmula (Ia) com L-lisina; em uma mistura de umou mais solventes orgânicos e água, preferivelmente em uma mistura quecompreende C1-4 álcool e água, mais preferivelmente em uma mistura quecompreende metanol e água; mais preferivelmente em uma mistura quecompreende metanol e água na qual a água esta presente em uma quanti-dade de mais do que ou igual a cerca de 2 equivalentes molares, mais prefe-rivelmente, em uma mistura que compreende metanol e água em que a águaestá presente em uma quantidade na faixa de cerca de 2 a cerca de 3 equi-valentes molares;
onde o composto de fórmula (Ia), a L-Iisina e a mistura que com-preende solvente(s) orgânico(s) e água são aquecidos para dissolver o com-posto de fórmula (Ia), preferivelmente, o composto de fórmula (Ia), a Iisina ea mistura que compreende solvente(s) orgânico(s) e água são aquecidos atérefluxo e então resfriados para precipitar o sal de L-Iisina correspondente docomposto de fórmula (Ia), como um diidrato.
O sal de L-Iisina do composto de fórmula (Ia) pode ser prepara-do por reagir-o^omposto^e4óml·ula-(-te-)-Gom-L-lisina—em-uma mistura deum ou mais solventes orgânicos e água, preferivelmente em uma misturaque compreende C1-4 álcool e água, mais preferivelmente em uma misturaque compreende metanol e água, mais preferivelmente em uma mistura quecompreende metanol e água na qual a água está presente em uma quanti-dade maior do que ou igual a cerca de 2 equivalentes molares, mais preferi-velmente, em uma mistura que compreende metanol e água em que a águaestá presente em uma quantidade na faixa de cerca de 2 a cerca de 3 equi-valentes molares;
mais preferivelmente em uma mistura que compreende etanol,isopropanol, metanol, e água;mais preferivelmente em uma mistura que compreende Ci.4 ál-cool, água, e acetato de etila, mais preferivelmente em uma mistura de me-tanol, água e acetato de etila, mais preferivelmente em uma mistura de me-tanol, água e acetato de etila, em que a proporção de metanol:água:acetatode etila está na faixa de cerca de 20:1:5 a cerca de 20:1:30; mais preferivel-mente, em uma mistura de metanol, água e acetato de etila, em que a pro-porção de metanol:água:acetato de etila é de cerca de 20:1:20;
em que o composto de fórmula (Ia), a L-Iisina e a mistura quecompreende solvente(s) orgânico(s) e água são aquecidos para dissolver ocomposto de fórmula (Ia), preferivelmente, o composto de fórmula (Ia), a Iisi-na e a mistura que compreende solvente(s) orgânico(s) e água são aqueci-dos até refluxo e então resfriados para precipitar o sal de L-Iisina correspon-dente do composto de fórmula (Ia), como um não-hidrato.
O sal de Iisina não-hidrato do composto de fórmula (Ia) pode serpreparado a partir do sal de Iisina diidrato correspondente do composto defórmula (Ia) por secar o sal de L-Iisina diidrato do composto de fórmula (Ia)sob calor e/ou vácuo, preferivelmente sob calor e vácuo para retirar a água.
Ô sal de L-Iisina diidrato do composto de fórmula (Ia) pode ser preparado apartir do sal de L-Iisina não-hidrato correspondente do composto de fórmula(Ia) por submeter o sal de L-Iisina não-hidrato do composto de fórmula (Ia) amais do que ou igual a cerca de 30% de RH (% de umidade relativa), prefe-rivelmente entre cerca de 30% de RH e cerca de-80% de RH.
Em uma modalidade, o sal de L-Iisina do composto de fórmulade fórmula (Ia) é cristalino. Em outra modalidade, o sal de L-Iisina do com-posto de fórmula (Ia) é um não-hidrato ou um diidrato, preferivelmente umdiidrato, como medido por Karl-Fischer. Preferivelmente, o sal de L-Iisina docomposto de fórmula (Ia) é cristalino e diidrato.
O sal de L-lisina, cristalino, diidrato do composto de fórmula (Ia)pode ser representado pela seguinte estrutura química:O sal de L-Iisina cristalino, não-hidrato do composto de fórmula(la) pode ser representado pela seguinte estrutura química:
Os padrões de difração de raio χ listados aqui foram medidosusando um detector X-Celerator. A amostra foi corrida em um suporte deraio X convencional. A amostra foi escaneada de 3 a 35°2Θ com um tama-nho de etapa de 0,0165°2Θ e um tempo por etapa de 10,16 segundos. A ve-locidade de escaneamento eficaz foi 0,2067°/s. A voltagem do instrumento eos ajustes de corrente foram 45 kV e 40 mA.
O sal de L-Iisina não-hidrato cristalino do composto de fórmula(Ia), pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raio X, que com-preende os picos listados na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1: Sal de L-lisina. não-hidrato
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Preferivelmente, o sal de L-Iisina cristalino não-hidrato do com-posto de fórmula (la) é caracterizado por seu padrão de XRD que compre-ende picos que têm uma intensidade maior do que ou igual a cerca de 25%,conforme listado na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Sal de L-lisina, não-hidrato
<table>table see original document page 18</column></row><table>
O sal de L-Iisina cristalino diidrato do composto de fórmula (Ia),pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raio X, que compreen-de os picos listados na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3: Sal de L-lisina. diidrato
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Preferivelmente, o sal de L-lisina cristalino diidrato do compostode fórmula (Ia) é caracterizado por seu padrão de XRD que compreende pi-cos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de 25%,conforme listado na Tabela 4 abaixo.Tabela 4: Sal de L-lisina. diidrato
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Em uma modalidade, o sal de L-Iisina do composto de fórmula(la) é caracterizado pelas posições de pico (em °2Θ) no seu espectro deXRD para picos com uma intensidade relativa de mais do que cerca de 10%,preferivelmente com uma intensidade relativa maior do que cerca de 25%.
Os valores de Karl-Fischer foram medidos para amostras repre-sentativas dos sais de L-Iisina diidrato e não-hidrato do composto de fórmula(Ia) com resultados listados abaixo:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
O sal de L-lisina, não-hidrato do composto de fórmula (Ia) foisubmetido a condições de umidade cíclicas, com resultados mostrados naFigura 3. Mais especificamente, a amostra foi analisada através de um ciclocompleto no modo de etapa a 25°C, de 0-90% de RH (umidade relativa) em10% de incrementos de RH. As condições de equilíbrio ajustadas foram asseguintes: dm/dt de 0,0007; janela de dm/dt de 5 mins; estágios mínimo emáximo de 15 e 360 minutos. O dado foi coletado em intervalos de 1 minuto.Nitrogênio foi usado como o gás transportador.
Os resultados desse experimento indicaram que o sal de L-lisinanão hidrato do composto de fórmula (Ia) converte-se reversivelmente para aforma de diidrato correspondente por absorver água. A forma de diidrato foideterminada ser estável entre cerca de 30% de RH e cerca de 80% de RH.
A solubilidade de amostras representativas do composto de fór-mula (Ia) e de um sal de L-lisina do composto de fórmula (Ia) em água desti-Iada foi medida de acordo com métodos conhecidos, com resultados con-forme listados na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5: Solubilidade em água destilada
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Os sais da presente invenção são agonistas de PPAR delta e,portanto são úteis no tratamento ou inibição da progressão de condiçõesmediadas por PPAR delta, tais como diabetes, doenças cardiovasculares,Síndrome X Metabólica, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hi-per-LDL-colesterolemia, dislipidemia, aterosclerose, obesidade, e complica-ções desses. Por exemplo, complicações de diabetes incluem tais condiçõescomo neuropatia, nefropatia, e retinopatia.
A presente invenção ainda compreende composições farmacêu-ticas que contêm um ou mais dos sais de L-Iisina dos compostos de fórmula(I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. Composições farmacêuti-cas que contêm um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui co-mo o ingrediente ativo podem ser preparadas por misturar intimamente ocomposto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com técni-cas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode ter uma va-riedade de formas dependendo da via desejada de administração (por e-xemplo, oral, parenteral). Dessa forma, para preparações orais líquidas taiscomo suspensões, elixires e soluções, veículos adequados e aditivos inclu-em água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes, estabi-lizadores, agentes corantes, e similares; para preparações orais sólidas, taiscomo pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem,amidos, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes,agentes desintegrantes e similares. Preparações orais sólidas também po-dem ser revestidas com substâncias tais como açúcares ou ter revestimentoentérico a fim de modular o sítio principal de absorção. Para administraçãoparenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredi-entes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação.Suspensões ou soluções injetáveis também podem ser preparadas utilizan-do veículos aquosos junto com aditivos apropriados.
Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção,um ou mais compostos da presente invenção como o ingrediente ativo sãomisturados intimamente com um veículo farmacêutico de acordo com técni-cas de composição farmacêutica convencionais, cujo veículo pode ter umagrande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejadapara administração, por exemplo, oral ou parenteral tal como intramuscular.Ao preparar as composições na forma de dosagem oral, qualquer um dosmeios farmacêuticos convencionais pode ser empregado. Dessa forma, parapreparações líquidas, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e solu-ções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis,agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes, e similares; parapreparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, pílulas,cápsulas de gel e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem ami-dos, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubrificantes, aglutinantes,agentes desintegrantes e similares. Por causa da sua facilidade de adminis-tração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosa-gem oral mais vantajosas, nas quais veículos farmacêuticos sólidos são ob-viamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos comaçúcar ou com revestimento entérico por técnicas padronizadas. Para paren-terais, o veículo compreenderá geralmente água estéril, até outros ingredien-tes, por exemplo, para fins tais como auxiliar na solubilidade ou para conser-vação, podem ser incluídos. Suspensões injetáveis também podem ser pre-paradas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão,e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas aquicontidas conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cáp-sula, pó, injeção, colher de chá cheia, e similares, uma quantidade do ingre-diente ativo necessária para liberar uma dose eficaz conforme descrito aci-ma. As composições farmacêuticas aqui contidas conterão, por unidade dedosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colherde chá cheia e similares, 0,01-1000 mg, preferivelmente de cerca de 1-1000mg, mais preferivelmente de cerca de 10-500 mg e podem ser dados emuma dosagem de cerca de 0,001-20,0 mg/kg/dia, preferivelmente de cercade 0,001-5,0 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,01-0,5mg/kg/dia. As dosagens, entretanto, podem ser mudadas dependendo danecessidade dos pacientes, da severidade da condição sendo tratada e docomposto sendo empregado. O uso de administração diária ou dosagempós-periódica pode ser empregado.
Preferivelmente essas composições estão em formas de dosa-gem unitária de tais comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluçõesou suspensões parenterais, aerossol medido ou sprays líquidos, gotas, ampo-las, aparelhos auto-injetores ou supositórios; para administração oral, parente-ral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insu-flação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma formaadequada para administração semanal ou mensal; por exemplo, um sal inso-lúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado parafornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. Para prepa-rar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal émisturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de prepa-rar comprimidos convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose,sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, ougomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar umacomposição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea deum composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldesse. Quando refere-se a essas composições de pré-formulação como ho-mogêneas, isso significa que o ingrediente ativo está disperso igualmente portoda a composição para que a composição possa ser facilmente subdivididaem formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas ecápsulas. A composição de pré-formulação sólida é então subdividida emformas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,01 a cercade 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos oupílulas da nova composição podem ser revestidos ou compostos de outra ma-neira para fornecer uma forma de dosagem que fornece a vantagem de açãoprolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um com-ponente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, o últimoestando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentespodem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a de-5 sintegração no estômago e permite que o componente interno passe intactopara o duodeno ou tenha sua liberação retardada. Vários materiais podem serusados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindovários ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico, eacetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presenteinvenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injeçãoincluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspen-sões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveistais como óleo de semente de algodão, óleo gergelim, ou óleo de amendoim,assim como elixires, e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersan-tes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomasnaturais e sintéticas tais como tragacanto, acácia, alginato, dextran, carbo-ximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
O método de tratar distúrbios mediados por PPAR delta descritona presente invenção também pode ser realizado usando uma composiçãofarmacêutica que compreende qualquer um dos compostos definidos aqui e-um-veícuJo4armaGeutiG<imente-aGeitável,-A-Gomposição-farmacêutica podeconter entre cerca de 0,01 mg e 1000 mg, preferivelmente cerca de 0,1 a500 mg, mais preferivelmente cerca de 10 a 500 mg do composto, e podeser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administraçãoselecionado. Veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e iner-tes, incluindo, mas não limitados a aglutinantes, agentes de suspensão, lu-brificantes, flavorizantes, adoçantes, conservantes, corantes, e revestimen-tos. Composições adequadas para administração oral incluem formas sóli-das tais como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada uma incluindo formula-ções de liberação imediata, liberação programada e liberação sustentada),grânulos e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, e-mulsões e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluemsoluções estéreis, emulsões, e suspensões.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem seradministrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.
Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administradosna forma intranasal através de uso tópico de veículos intranasais adequa-dos, ou através de emplastros de pele transdérmicos bem-conhecidos da-queles versados na técnica. Para ser administrada na forma de sistema deliberação transdérmica, a administração da dosagem, será, logicamente,contínua ao invés de intermitente por todo o regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de comprimido oucápsula, o componente ativo do fármaco pode ser combinado com um veículoinerte oral, atóxico farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, á-gua e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantesadequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes tambémpodem ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem semlimitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glicose, ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia,tragacanto, e oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio,benzoato sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes incluem, sem—limrtação^amidQrmetil-Gelulose-ágarrbentGnitargoma-xantana e-similares.
As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão ade-quadamente flavorizados, tais como as gomas sintéticas e naturais, por e-xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e similares. Para administraçãoparenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações iso-tônicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregadasquando administração intravenosa é desejada.
Compostos dessa invenção podem ser administrados em qual-quer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosa-gem estabelecidos na técnica sempre que o tratamento de distúrbios media-dos por PPAR delta for necessário.A dosagem diária dos produtos pode ser alterada por uma amplafaixa 0,01 a 1.000 mg por humano adulto por dia. Para administração oral,as composições são preferivelmente fornecidas na forma de comprimidoscontendo 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 150;200; 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático dadosagem para o paciente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco égeralmente fornecida em um nível de dosagem de cerca de 0,001 mg/kg acerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente, a faixa é de cer-ca de 0,01 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostospodem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Dosagens ótimas a ser administradas podem ser facilmente de-terminadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o compostoparticular usado, o modo de administração, a força da preparação, o modode administração, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatoresassociados com o paciente em particular sendo tratado, incluindo a idade dopaciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidadede ajustar as dosagens.
Os sais da presente invenção podem ainda ser usados em com-binação com outros agentes farmaceuticamente ativos tais como aquelesdescritos aqui. Esses agentes incluem agentes antidiabéticos, agentes redu-tores de lipídios, e agentes redutores de pressão sangüínea tais como fár-macos de estatina, e os fibratos e similares.
Métodos são conhecidos na técnica para determinar as doseseficazes para fins terapêuticos e profiláticos para as composições farmacêu-ticas descritas ou as combinações de fármacos descritas, se formuladas ounão na mesma composição. Para fins terapêuticos, o termo "quantidadejuntamente eficaz" como usado aqui, significa que a quantidade de cadacomposto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, que fazsurgir a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ouser humano que está sendo buscada por um pesquisador ou outro clínico,que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada. Parafins profiláticos (isto é, inibição do início ou progressão de um distúrbio), otermo "quantidade juntamente eficaz" refere-se àquela quantidade de cadacomposto ativo ou agente farmacêutico, sozinho ou em combinação, quetrata ou inibe em um indivíduo o início ou progressão de um distúrbio comobuscado por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico. Dessaforma, a presente invenção fornece combinações de dois ou mais fármacosem que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado em uma quantidadeindependentemente terapeuticamente ou profilaticamente eficaz; (b) pelomenos um fármaco na combinação é administrado em uma quantidade queé subterapêutica ou subprofilática se administrado sozinho, mas é terapêuti-ca ou profilática quando administrado em combinação com o segundo fár-maco ou fármacos adicionais de acordo com a invenção; ou (c) os dois (oumais) fármacos são administrados em uma quantidade que é subterapêuticaou subprofilática se administrados sozinhos, mas são terapêuticas ou profilá-ticas quando administrados juntos.
Agentes antidiabéticos incluem sensibilizadores à insulina detiazolidinadiona e não-tiazolidinadiona, que diminuem a resistência periféricaà insulina por aumentar os efeitos da insulina nos órgãos e tecidos alvo.
Alguns dos seguintes agentes são conhecidos por se ligar e ativaro receptor nuclear receptor ativado pelo proliferador de peroxissomo gama(PPARy) que aumenta a transcrição de genes responsivos à insulina específi-cos. Exemplos de agonistas de PPAR-gama são tiazolidinadionas tais como:
(i)rosigWaz0na-(2-44iazo!idinadionaT-5-((4-(2-(meti
mino) etóxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenodioato (1:1) ou 5-((4-(2-(metil-2- piridini-lamino)etóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido como AVANDIA;também conhecido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB210232, ou maleato de rosiglitazona);
(2) pioglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridi-nil)etóxi) fenil)metil)-, monocloridrato, (+ -) - ou 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido como ACTOS, ZACTOS, ouGLUSTIN; também conhecido como AD 4833, U 72107, U 72107A, U72107E, cloridrato de pioglitazona (USAN));
(3) troglitazona (5-((4-((3,4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1- benzopiran-2-il)metóxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conhecido comoNOSCAL, REZULIN, ROMOZIN, ou PRELAY; também conhecida como Cl991, CS 045, GR 92132, GR 92132X);
(4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metóxi]-2-naftalenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona ou 5-((6-((2-fluorofenil) metóxi)-2-naftalenil)metil-2,4-tiazolidinadiona ou 5-(6-(2-fluorobenzilóxi) naftalen-2-ilmetil)tiazolidina -2,4-diona, também conhecida como MCC-555 ou neoglitazona); e
(5) 5-BTZD.
Adicionalmente, as não-tiazolidinadionas que agem como agen-tes sensibilizadores à insulina incluem, mas não são limitados a:
(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, ou PNU182716: isoxazolidina-3,5-diona, 4-((4-(2-fenil-5-metil)-1,3-oxazolil) etilfenil-4)metil);
(2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4- (tri-fluorometil)bènzil)benzamida ou 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil)- 2-metóxi-N-((4-(trifluorometil) fenil)metil)benzamida); e
(3) Farglitazar (L-tirosinà, N-(2-benzoilfenil)-o-(2-(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)etil) - ou N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) etil)-L-tirosina, ou GW2570 ou GI-262570).
Outros agentes também foram mostrados ter atividade modula-dora de PPAR, tal como atividade agonista de PPAR gama, SPPAR gama,-e/ou-PRAR-delta/gamav-Exemplos-são-listados abaixo:
(1) AD 5075;
(2) R 119702 cloridrato de ((+ -)-5-(4-(5-Metóxi-1H-benzimidazol-2- ilmetoxi)benzil)tiazolin-2,4-diona, ou Cl 1037 ou CS 011);
(3) CLX-0940 (agonista do receptor ativado pelo proliferador deperoxissomo alfa/agonista do receptor ativado pelo proliferador de peroxis-somo gama);
(4) LR-90 ácido (2,5,5-tris(4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxílico,agonista de PPARdelta/γ);
(5) Tularik (agonista de PPARy);
(6) CLX-0921 (agonista de PPARy);(7) CGP-52608 (agonista de PPAR);
(8) GW-409890 (agonista de PPAR);
(9) GW-7845 (agonista de PPAR);
(10) L-764406 (agonista de PPAR);
(11) LG-101280 (agonista de PPAR);
(12) LM-4156 (agonista de PPAR);
(13) Risarestat (CT-112);
(14) YM 440 (agonista de PPAR);
(15) AR-H049020 (agonista de PPAR);
(16) GW 0072 ácido (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis(fenilmetil)amino)-2-oxoetil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazolidinil) butil) benzóico);
(17) GW 409544 (GW-544 ou GW-409544);
(18) NN 2344 (DRF 2593);
(19) NN 622 (DRF 2725);
(20) AR-H039242 (AZ-242);
(21) GW 9820 (fibrato);
(22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0-(2-(metil-2-piridinilami-no)etil)-L- tirosina, conhecido como GW 2331, agonista de PPAR alfa/γ);
(23) SB 219994 ácido ((S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etóxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzenopropanóico ou ácido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxa-zolil)-N-metilamino)etóxi)fenil)-2(S)-(2,2,2-trifluoroetóxi) propiônico ou ácidobenzenopropanóicoi------4-(-2--(2-benzoxazOlilmetilam^^fluoroetóxi)-, (alfaS)-, agonista de PPARalfa/γ);
(24) L-796449 (agonista de PPAR alfa/γ);
(25) Fenofibrato (ácido propanóico, 2-[4- (4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metil-, 1 -metiletil éster, conhecido como TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, Ll-PIDIL MICRO, agonista de PPAR);
(26) GW-9578 (agonista de PPAR alfa);
(27) GW-2433 (agonista de PPAR alfa/γ);
(28) GW-0207 (agonista de PPAFty);
(29) LG-100641 (agonista de PPAFty);
(30) LY-300512 (agonista de PPAFty);(31) NID525-209 (NID-525);
(32) VDO-52 (VDO-52);
(33) LG 100754 (agonista de receptor ativado pelo proliferadorde peroxissomo);
(34) LY-510929 (agonista de receptor ativado pelo proliferadorde peroxissomo);
(35) bexaroteno ácido (4-(1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftalenil)etenil)benzóico, conhecido como TARGRETIN, TAR-GRETYN, TARGREXIN; também conhecido como LGD 1069, LG 100069,LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); e
(36) GW-1536 (agonista de PPAR alfa/γ).
(B) Outros agentes sensibilizadores à insulina incluem, mas nãosão limitados a:
(I) INS-1 (D-quiro inositol ou D-1,2,3,4,5,6-hexaidroxiciclohexano);
(2) inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B);
(3) inibidores de glicogênio sintase quinase-3 (GSK3);
(4) agonistas de adrenoceptor beta 3 tal como ZD 2079 cloretode ((R)-N-(2-(4-(carboximetil)fenóxi)etil)-N-(2-hidróxi-2-fenetil)amônio, tam-bém conhecido como ICI D 2079) ou AZ 40140;
(5) inibidores de glicogênio fosforilase;
(6) inibidores de frutose-1,6-bisfosatase;
-J-piGolinato-GrômiGOrSülfato-de-vanadila (oxissulfato de vanádio);
(8) KP 102 (composto organo-vanádio);
(9) polinicotinato crômico;
(10) agonista de canal de potássio NN 414;
(II) YM 268 (5,5'-metilano-bis(1,4-fenilano)bismetilanobis(tiazo-lidina-2,4-diona);
(12) TS 971;
(13) T174 ((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil)benzoxazol);
(14) SDZ PGU 693 ((+)-trans-2(S-((4-clorofenóxi)metil)-7alfa-(3,4-diclorofenil)tetraidropirrol(2,1-b)oxazol-5(6H)-ona);(15) S 15261 éster 2-((2-metóxi-2-(3-(trifluòrometil)fenil)etil)ami-no) etílico de ácido ((-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil)amino)etil) benzóico);
(16) AZM 134(Alizyme);
(17) ARIAD;
(18) R 102380;
(19) PNU 140975 (ácido 1-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(20) PNU 106817 (ácido 2-(hidrazinoiminometil)hidrazino)acético;
(21) NC 2100 (5-((7-(fenilmetóxi)-3-quinolinil)metil)-2,4-tiazolidi-
(22) MXC 3255;
(23) MBX 102;
(24) ALT 4037;
(25) AM 454;
(26) JTP 20993 diéster dimetílico de ácido (2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etóxi)benzil)-malônico);
(27) Dexlipotam ácido (5(R)-(1,2-ditiolan-3-il)pentanóico, tambémconhecido como ácido (R)-alfa lipóico ou ácido (R)-tióctico);
(28) BM 170744 (ácido 2,2-dicloro-12-(p-clorofenil)dodecanóico);
(29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4-il)etóxi) ben-zotien-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona);
(30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etóxi)benzo-tien-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona-};
(31) CRE 16336 (EML 16336);
(32) HQL 975 ácido (3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etóxi)fenil)-- 2(S)-(propilamino)propiônico);
(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-lndolil)etóxi)fenil)metil)tiazolidina-2,4-diona);
(34) DRF 554158;
(35) DRF-NPCC;
(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, ou CLX 0901;
(37) Inibidores de \kappaB quinase (IKK B)
(38) Inibidores de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)nadiona;Estimuladores de p38 MAPK
(39) Fosfatidil-inositídeo trifosfato
(40) Inibidores de receptor de reciclagem de insulina
(41) Moduladores de transportador de glicose
(42) Antagonistas de TNF-a
(43) Antagonistas de antígeno de diferenciação de célula plas-mática-1 (PC-1)
(44) Inibidores de proteína de ligação ao lipídio do adipócito(ALBP/aP2)
(45) Fosfoglicanos
(46) Galparan;
(47) Receptron;
(48) Fator de maturação da célula da ilhota;
(49) Fator potenciador de insulina (IPF ou fator potenciador deinsulina-1);
(50) Somatomedina C acoplada com proteína de ligação (tam-bém conhecido como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);
(51) Diab Il (conhecido como V-411) ou Glucanin1 produzido porBiotech Holdings Ltd. ou Volque Pharmaceutical;
(52) Inibidores de glicose-6 fosfatase;
(53) Proteína de transporte de glicose e ácido graxo;
(54-)-Anta^onistas-de-reeepto^de gliGOGOrtieóidei-e
(55) Moduladores de glutamina: frutose-6-fosfato amidotransfe-rase (GFAT).
(C) Biguânidas, que diminuem a produção de glicose no fígado eaumentam a absorção de glicose, exemplos incluem metformina tal como:
(1) 1,1-dimetilbiguanida (por exemplo, Metformin - DepoMed1Metformin - Biovail Corporation, ou METFORMIN GR (polímero de retençãogástrica de metformina)); e
(2) Cloridrato de metformina (monocloridrato de N,N-dimetilimi-dodicarbonimidico diamida), também conhecido como LA 6023, BMS207150, GLUCOPHAGE, ou GLUCOPHAGE XR.(D) Inibidores de alfa-glicosidase, que inibem a alfa glicosidase.Alfa glicosidase converte a frutose em glicose, assim retardando a digestãode carboidratos. Os carboidratos não-digeridos são subseqüentemente de-gradados no intestino, reduzindo o pico de glicose pós-prandial. Exemplosincluem, mas não são limitados a:
(1) acarbose (D-glicose,0-4,6-dideóxi-4-(((1S-(1alfa, 4alfa,5beta, 6alfa))-4,5,6-triidróxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1 -il)amino)-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-0-alfa-D-glucopiranosil-(1-4) também conhecido comoAG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR,
PRANDASE, GLUMIDA, ou ASCAROSE);
(2) Miglitol (3,4,5-piperidinatriol, 1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-,(2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta)) - ou (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil-3,4,5-piperidinatriol, também conhecido como BAY 1099, BAYM 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, Ml-TOLBAY, PLUMAROL);
(3) CKD-711 (0-4-deóxi-4-((2,3-epóxi-3-hidroximetil-4,5,6-triidro-xiciclohexano-1 -il)amino)-alfa-b-glicopiranosil-(1 -4)-alfa-D-glicopiranosil-(1 -4)-D-glicopiranose);
(4) emiglitato éster etílico de ácido (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-triidróxi-2-(hidroximetil)-1 -piperidinil)etóxi)benzóico, também conhecido comoBAYo 1248 ou MKC 542);
(5)-MQH-14 (3,4,5-piperidinatriol, 2-(hidroximetil)-1-metil -, (2R-(2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta))-, também conhecido como N-metildesoxinojirimi-cina ou N-metilmoranolina); e
(6) Voglibose (3,4-dideóxi-4-((2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil)ami-no)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol ou D-epi-lnositol,3,4-dideóxi-4-((2-hidró-xi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2-C-(hidroximetil)-, também conhecido como A71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT1 VOGLISTAT.
(E) Insulinas incluem insulinas regulares ou de curta ação, deação intermediária, e de ação prolongada, insulina não injetável ou inalada,insulina tecido-seletiva, glicofosfoquinina (D-quiroinositol), análogos de insu-lina tais como moléculas de insulina com diferenças pequenas na seqüênciade aminoácido natural e miméticos de pequena molécula de insulina (mimé-ticos de insulina), e moduladores de endossomo. Exemplos incluem, masnão são limitados a:
(1) Biota;
(2) LP 100;
(3) (SP-5-21)-oxobis(1-pirrolidinacarboditioato-S,S') vanádio,
(4) insulina aspartato (insulina humana (28B-L-ácido aspártico)ou B28-Asp-insulina, também conhecida como insulina X14, INA-X14, NO-VORAPID, NOVOMIX, ou NOVOLOG);
(5) insulina detemir (Insulina 29B-(N6-(1-oxotetradecil)-L-lisina)-(1A-21 A), (1B-29B) humana - ou NN 304);
(6) insulina lispro ("insulina 28B-L-lisina-29B-L-prolina humana,ou análogo de insulina humana Lys(B28), Pro(B29), também conhecida co-mo insulina lys-pro, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25, ou HU-MALOG MIX 50/50);
(7) Insulina glargina (insulina humana (A21 - glicina, B31 - argi-nina, B32 - arginina) HOE 901, também conhecida LANTUS, OPTISULIN);
(8) Suspensão de Zinco Insulina, estendida (Ultralente), tambémconhecida como HUMULIN U ou ULTRALENTE;
(9) Suspensão de Insulina Zinco (Lente), uma suspensão de in-sulina 70% cristalina e 30% amorfa, também conhecida como LENTE ILETINII, HUMULlN-L, ou NOVOLIN-L;
(10) HUMULIN 50/50 (50% de insulina isofano e 50% de insulinade injeção);
(11) HUMULIN 70/30 (70% de insulina isofano NPH e 30% deinsulina de injeção), também conhecida como NOVOLIN 70/30, NOVOLIN70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled;
(12) Suspensão de insulina isofano tais como NPH ILETIN II,NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;
(13) Injeção de insulina regular tal como as ILETIN II Regular,NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFiII, NOVOLIN R Prefilled,HUMULIN R, ou U-500 Regular (Concentrada);(14) ARIAD;
(15) LY 197535;
(16) L-783281; e
(17) TE-17411.
(F) moduladores de secreção de insulina tais como:
(1) peptídeo semelhante ao glucagon -1 (GLP-1) e seus miméticos;
(2) peptídeo glicose-insulinotrópico (GIP) e seus miméticos;
(3) exendina e seus miméticos;
(4) inibidores de dipeptil protease (DPP ou DPPIV) tais como
(4a) DPP-728 ou LAF 237 (2-pirrolidinacarbonitrila,1-(((2-((5-ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)acetil), conhecido como NVP-DPP - 728,DPP-728A, LAF - 237);
(4b) P 3298 ou P32/98 (di-(3N-((2S, 3S)-2-amino-3-metil-pen-tanoil)-1, 3-tiazolidina) fumarato);
(4c) TSL 225 ácido (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-car-boxílico);
(4d) Valina pirrolidida (valpyr);
(4e) 1 -aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos e análogos desses;
(4f) SDZ 272-070 (I-(L-VaIiI) pirrolidina);
(4g) TMC-2A, TMC-2B, ou TMC-2C;
(4h) nitrilas de dipeptídeo (2-cianopirrolodideos);
(4i)-inibidores-de-GD2-6~e
(4j) SDZ 274-444;
(5) antagonistas de glucagon tal como as AY-279955; e
(6) agonistas de amilina que incluem, mas não são limitados a,pramlintida (AC-137, Symlin, tripro-amilina ou acetato de pramlintida).
Os sais da presente invenção podem também aumentar a sensi-bilidade à insulina com pouco ou nenhum aumento no peso corporal diferen-te do encontrado com o uso de agonistas de PPAR gama existentes. Agen-tes antidiabéticos orais podem incluir insulina, sulfoniluréias, biguanidas,meglitinidas, AGI's, agonistas de PPAR alfa, e agonistas de PPAR gama, eagonistas duplos de PPAR alfa/gama.Os sais da presente invenção também podem aumentar o meta-bolismo de gordura e/ou lipídio, fornecendo um método para perder peso,perder peso de gordo reduzir o índice de massa corporal, reduzir lipídios (talcomo reduzir triglicerídeos), ou tratar obesidade ou a condição de estar comsobrepeso. Exemplos de agentes redutores de lipídio incluem seqüestrado-res de ácido biliar, derivados de ácido fíbrico, ácido nicotínico, e inibidoresde HMGCoA redutase. Exemplos específicos incluem estatinas tais comoLlPITOR®, ZOCOR®, PRAVACHOL®, LESCOL®, e MEVACOR®, e pitavasta-tina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) e formas de Iibe-ração prolongada dessa, tal como ADX-159 (lovastatina de liberação prolon-gada), assim como Colestid, Locolest, Questran, Atromid, Lopid1 e Tricor.
Exemplos de agentes redutores de pressão sangüínea incluemagentes agentes anti-hipertensivos, tais como inibidores da enzima conversorade angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril,Prinivil, Univasc, Vasotec, e Zestril), bloqueadores adrenérgicos (tal como Car-dura, Dibenzilina, Hilorel, Hytrin1Minipress, e Minizida) bloqueadores bloquea-dores adrenérgicos alfa/beta (tais como Coreg, Normodine, e Trandate), blo-queadores de canal de cálcio (tais como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem,Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin1 Nimotop1 Norvace, Plendil, Procardia,Procardia XL1 Sula, Tiazac, Vascor, e Verelan), diuréticos, antagonistas do re-ceptor de angiotensina Il (tais como Atacand1 Avapro, Cozaar, e Diovan), blo--queadores-adrenérgicos beta (tais como Betapace1 Blocadren, Brevibloc, Car-trol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor1 Sectral1 Tenormin1 Toprol-XL, e Zebe-ta), vasodilatores (tais como Deponit, Dilatrate, SR, lmdur, Ismo, Isordil, IsordilTitradose, Monoket, Nitro-Bid1 Nitro-Dur1 Nitrolingual Spray, Nitrostat, e Sorbitra-te), e combinações desses (tais como Lexxel1 Lotrel, Tarka, Teczem1 LotensinHCT1 Prinzide1 Uniretic, Vaseretic1 Zestoretic).
Adicionalmente, os sais da presente invenção podem ainda seradministrados em combinação com um composto de fórmula (I) como descri-to em Maryanoff et ai, Patente U.S. N°. 4.513.006, que está por meio dessaincorporada por referência, na sua totalidade. Um composto particularmentepreferido descrito em Maryanoff et a!., na Patente U.S. N°. 4.513.006 é topi-ramato, também conhecido por sue nome químico sulfamato de 2,3:4,5-di-0-isopropilideno-(p)-D-frutopiranose, um composto da seguinte estrutura:
Os compostos de fórmula (I) como descritos em Maryanoff et ai,Patente U.S. N°. 4.513.006 são úteis no tratamento e/ou prevenção da pro-gressão de vários distúrbios e doenças, incluindo, mas não limitado a (a)epilepsia e distúrbios relacionados; (b) diabetes, Síndrome X, tolerância aglicose prejudicada e outros distúrbios metabólicos; (c) pressão sangüíneaelevada; (d) níveis de lipídios elevados; (e) obesidade e condição de sobre-peso, como seria reconhecido por um versado na técnica.
Preferivelmente, um ou mais dos sais da presente invenção sãoadministrados em combinação com topiramato. Preferivelmente, o topirama-to é administrado em uma quantidade na faixa de cerca de 10 a cerca de400 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 250 mg pordia. Mais preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 200 mg por dia.
Um versado na técnica reconhecerá que, tanto testes in vivocomo in vitro usando modelos de célula e/ou animal, adequados, conhecidose geralmente aceitos são preditivos da habilidade de um composto de testetratar ou prevenir um dado distúrbio. Um versado na técnica reconheceráainda que testes clínicos em seres humanos incluindo testes de variação ede eficácia dose, primeiro em seres humanos, em pacientes saudáveis e/ouaqueles que sofrem de um dado distúrbio, podem ser completados de acor-do com métodos bem-conhecidos nas técnicas clínicas e médicas.
Os seguintes exemplos são descritos para auxiliar no entendi-mento da invenção, e não pretendem e não devem ser considerados comoIimitantes de nenhuma forma da invenção descrita nas reivindicações queseguem posteriormente.
Nos exemplos que seguem, alguns produtos de síntese são lis-tados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido por umversado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual oproduto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma es-puma, uma goma, um xarope, e similares.
Exemplo 1
Sal diidrato de L-Iisina de ácido (4-r2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propil-sulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 37</formula>
Um frasco Erlenmeyer de 4L equipado com uma barra agitadoramagnética e uma saída de nitrogênio foi cheio com ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (502 g, 1,05 mol 93%de pureza) e metanol (2,3 L). O frasco foi aquecido em uma placa quente comagitação e então cheio com L-Lisina (153,5 g; 1,05 mmol). A mistura de reaçãofoi diluída com água (112,5 mL, 6,25 mols). A mistura de reação foi agitada eaquecida até que os sólidos se dissolveram. Ao atingir o refluxo a solução ama-rela clara foi filtrada através de um bloco de Celite e a solução amarela clararesultante foi deixada resfriar lentamente para temperatura ambiente, com agi-tação por 3 dias. O sólido foi isolado por filtração a vácuo, o bloco do filtro foienxaguado com 1% (v/v) de H2O em metanol (-400 mL). O sólido resultante foidiluído em metanol (1 L) e então filtrado para produzir o composto do título co-mo_um-sólido-br-anco-(saLdeJisina; diidrato).
<formula>formula see original document page 37</formula>
1H RMN δ (300MHz, DMSO-d6) 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21-7,14 (2H, m), 7,12 (2H, d,J = 8,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,23-4,08(4H, m), 3,76-3,66 (1H, m), 3,54 (2H, dt, J= 7,1 Hz, J= 7,1 Hz), 3,27-3,19(1H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,73 (2H, dd, J = 7,1 Hz, J= 7,1 Hz), 2,12 (3H,s), 1,80-1,24 (6H,m), 1,07 (3H,t, J= 7,1 Hz).
O sal de L-lisina, não-hidrato correspondente foi preparado porsecagem do sal de L-Iisina diidrato, em um forno de secagem, sob vácuo.
Exemplo 2
Sal de lisina, diidrato. de ácido (4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometilfenóxi)propilsulfa-nill-2-metilfenóxi)acético.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Duas bandejas de vidro foram cheias com ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometilfenóxi)propilsulfanil]-2-metilfenóxi}acético, sal de Iisina (1,503kg, 2,54 mols). Um béquer de polipropileno de 3L foi cheio com água (670mL, 37,22 mols) e hepaidrato de sulfato de zinco (1 Kg, 3,48 mols), e a solu-ção resultante foi transferida para duas bandejas de vidro vazias. As bande-jas forma colocadas no secador de bandeja em um sistema lacrado. Os sóli-dos foram monitorados até que a quantidade apropriada de água tivessesido ganhada (5,5 a 6,5 p%) para fornecer o material diidratado.
% KF = 6,44 p% (medido usando um Coulômetro Metrohm 756).
Exemplo 3
Sal de L-lisina, não-hidrato. de ácido (4-r2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil1-2-metil-fenóxi)-acético
<formula>formula see original document page 38</formula>
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipado com umtermômetro, condensador de refluxo, e um agitador mecânico foi cheio comácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acéti-co (120 g, 0,235 mol 87% do ensaio) e acetato de etila (74,0 g). Monoidratode L-Lisina (41,0 g, 0,250 mol) foi dissolvido em metanol (270,0 g), água(14,1 g) e adicionado à solução acima. A mistura de reação foi agitada e a-quecida até refluxo seguido por uma filtração completa. A solução amarelaclara foi deixada resfriar lentamente para 20-25°C, com cristalização obser-vada começando a cerca de 35°C. A suspensão foi resfriada para 0-5°C eagitada por outras 2 horas. O sólido foi isolado por filtração a vácuo, e o blo-co do filtro foi enxaguado com metanol gelado (54 g). O sólido branco resul-tante foi seco a 60-70°C sob vácuo para produzir o composto do título.
Exemplo 4
Sal de lisina. diidrato. de ácido l4-r2-etóxi-3-(4-trifluorometilfenóxi)propilsulfa-nill-2-metilfenóxi)acético
<formula>formula see original document page 39</formula>
Um forno a vácuo foi cheio com sal de lisina, de ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometilfenóxi)propilsulfanil]-2-metilfenóxi}acético (115 g, 0,195 mol). Umfluxo de nitrogênio úmido foi introduzido em temperatura ambiente e pressão de600-800 mbar. Os sólidos foram monitorados até que a quantidade apropriadade água tivesse sido ganhada (5,5 a 6,5 p%) para produzir o sal de lisina diidra-tado, o composto do título; o conteúdo de água como uma função do tempo foimedido para ser como listado na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 5
Sal de L-Iisina não-hidrato de ácido (4-r2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-p ro ρ iísu If ã ri íl F2 - m e ti lrf e nóxi Hãcet icd
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos equipado com umtermômetro, um condensador de refluxo e um agitador mecânico foi cheiocom ácido {4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético (12,5 g, 0,0242 mol 86% do ensaio) e etanol técnico etanol com con-teúdo de água: < 6,5%; conteúdo de isopropanol: ^ 6,5%; e pureza de GLC £86 área%) (80,0 g). Monoidrato de L-Lisina (4,1 g, 0,250 mol) foi dissolvidoem metanol (20,0 g) e adicionado à solução acima. A mistura de reação foiagitada e aquecida até refluxo seguido por uma filtração completa (limpeza).A solução amarela clara foi deixada resfriar lentamente para cerca de 20-25°C, a cristalização começando a cerca de 35°C. A suspensão foi deixadaresfriar para cerca de 0-5°C e agitada por outras 2 horas. O sólido foi isoladopor filtração a vácuo e o bloco do filtro foi enxaguado com metanol gelado(5,4 g). O sólido branco resultante foi seco a cerca de 60-70°C sob vácuopara produzir o composto do título.
Exemplo 6
Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100mg do sal de L-Iisina diidrato, preparado como no Exemplo 1, é formuladocom Iactose suficientemente finamente dividida para fornecer uma quantidadetotal de 580 a 590 mg para preencher a cápsula de gel dura de tamanho O.
Enquanto a especificação anterior ensina os princípios da pre-sente invenção, com exemplos fornecidos para a finalidade de ilustração,será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adap-tações e/ou modificações usuais como vem dentro do escopo das seguintesreivindicações e seus equivalentes.

Claims (44)

1. Sal de Iisina de um composto de formula (I) <formula>formula see original document page 41</formula> em queX é selecionado a partir de uma ligação covalente, S, ou O;Y é S ou O;-----W.....representa um grupo selecionado a partir de=CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, =CH-CH2-, -CH2-CH=,=CH-CH=, e -CH=CH-;Zé selecionado a partir de O, CH, e CH2; com a condição deque quando Y é O, então Z é O;η é 1 ou 2;R1 e R2 são cada independentemente selecionados a partir de H,C1-3alquila, Ci-3alcóxi, halo, e NRaRb! em que Ra e Rb são cada independen-temente H ou Ci.3alquila;R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de H,halo, ciano, hidróxi, acetila, C1-5 alquila, C1-4 alcóxi, e NRcRd; em que Rc e Rdsão cada independentemente H ou Ci-3 alquila; com a condição de que R3 eR4 não sejam ambos H;R5 é selecionado a partir de halo, fenila, fenóxi, (fenil)Ci-5alcóxi,(fenil)Ci-5alquila, C2.5 heteroarilóxi, C2.5 heteroarilCi.5 alcóxi, C2.5 heterocicliló-xi, C-i-9 alquila, Ci-8 alcóxi, C2.9 alquenila, C2.9 alquenilóxi, C2.9 alquinila, C2.9alquinilóxi, C3.7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, C3-7 cicloalquil-Ci-7 alquila, C3-7cicloalquil-C-i-7 alcóxi, C3.7cicloalquilóxi-Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-alcóxi-C-i-5 alcóxi, ou C3.7 cicloalquilóxi-Ci.7alcóxi;e R6 é H quando.....W----- representa um grupo selecio-nado a partir de -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH= e —CH=CH-;ou R6 está ausente quando.....W.....representa um gruposelecionado a partir de =CH-, =CH-CH2-, e =CH-CH=
2. Sal de Iisina de acordo com a reivindicação 1, em que o sal écristalino.
3. Sal de Iisina de acordo com a reivindicação 2, em que a Iisinaé L-lisina.
4. Sal de Iisina do composto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 42</formula>
5. Sal de Iisina de acordo com a reivindicação 4, em que o sal écristalino.
6. Sal de Iisina de acordo com a reivindicação 5, em que a Iisinaé L-lisina.
7. Sal de Iisina de acordo com a reivindicação 6, em que o sal éum não-hidrato.
8. Sal de Iisina de acordo com a reivindicação 6, onde o sal é umdiidrato.
9. Sal de L-lisina cristalino de ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluoro-metil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético, compreendendo os se-guintes picos de difração de raio x:<table>table see original document page 42</column></row><table>
10. Sal de L-lisina cristalino de ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-tri-fluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético, compreendendo osseguintes picos de difração de raio x:<table>table see original document page 43</column></row><table>
11. Sal de L-Iisina cristalino de ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético, compreendendo osseguintes picos de difração de raio x:<table>table see original document page 43</column></row><table>
12. Sal de L-Iisina cristalino de ácido (R)-{4-[2-etóxi-3-(4-trifluorometil-fenóxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenóxi}-acético, compreendendo osseguintes picos<table>table see original document page 43</column></row><table>
13. Composição farmacêutica que compreende um veículo far-maceuticamente aceitável e o composto como definido na reivindicação 1.
14. Composição farmacêutica feita pela mistura do compostocomo definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Processo para fazer uma composição farmacêutica quecompreende misturar o composto como definido na reivindicação 1 e umveículo farmaceuticamente aceitável.
16. Método de tratar um distúrbio mediado pelo receptor PPARdelta, que compreende administrar a um indivíduo que necessite uma quanti-dade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o distúr-bio mediado pelo receptor PPAR delta é selecionada a partir do grupo queconsiste em hiperlipidemia fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemiafase II, hipertensão, doença da artéria coronária, doença cardíaca coronaria-na, hipertrigliceridemia, níveis séricos elevados de lipoproteínas de baixadensidade (LDL), níveis séricos elevados de lipoproteínas de densidade in-termediária (IDL), níveis séricos elevados de LDL de pequena densidade,glicose plasmática de jejum elevada (FPG)/HbA1c, pressão sangüínea ele-vada, diabetes Tipo II, Síndrome Metabólica X, dislipidemia, aterosclerose eobesidade.
18. Método de tratar um distúrbio selecionado a partir do grupoque consiste em hiperlipidemia fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hipertensão,doença da artéria coronária, doença cardíaca coronariana, hipertrigliceride-mia, níveis séricos elevados de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), ní-veis séricos elevados de liproteína de densidade intermediária (IDL), níveisséricos elevados de LDL de pequena densidade, glicose plasmática de jejumelevada (FPG)/HbA1c, pressão sangüínea elevada, diabetes Tipo II, Sín-drome Metabólica X, dislipidemia, aterosclerose e obesidade, compreenden-do administrar a um indivíduo necessitado disso uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
19. Composição farmacêutica que compreende um veículo far-maceuticamente aceitável e o composto como definido na reivindicação 4.
20. Composição farmacêutica feita pela mistura do compostocomo definido na reivindicação 4 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Processo para fazer uma composição farmacêutica quecompreende misturar o composto como definido na reivindicação 4 e umveículo farmaceuticamente aceitável.
22. Método de tratar um distúrbio mediado pelo receptor PPARdelta, compreendendo administrar a um indivíduo necessitado uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 4.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbiomediado pelo receptor PPAR delta é selecionado a partir do grupo que consisteem hiperlipidemia de fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia de fase II,hipertensão, doença da artéria coronária, doença cardíaca coronariana, hiper-trigliceridemia, níveis séricos elevados de lipoproteínas de baixa densidade (L-DL), níveis séricos elevados de lipoproteína de densidade intermediária (IDL),níveis séricos elevados de LDL de pequena densidade LDL, glicose plasmáticade jejum elevada (FPG)/HbA1c, pressão sangüínea elevada, diabetes Tipo II,Síndrome Metabólica X, dislipidemia, aterosclerose e obesidade.
24. Método de tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo queconsiste em hiperlipidemia fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia defase II, hipertensão, doença da artéria coronária, doença cardíaca coronariana,hipertrigliceridemia, níveis séricos elevados de lipoproteínas de baixa densida-de (LDL)1 níveis séricos elevados de lipoproteína de densidade intermediária(IDL), níveis séricos elevados de LDL de pequena densidade LDL, glicoseplasmática de jejum elevada (FPG)/HbA1c, pressão sangüínea elevada, diabe-tes Tipo II, Síndrome Metabólica X, dislipidemia, aterosclerose e obesidade,que compreende administrar a um indivíduo necessitado uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 4.
25. Composição farmacêutica que compreende um veículo far-maceuticamente aceitável e o composto como definido na reivindicação 8.
26. Composição farmacêutica feita pela mistura do compostocomo definido na reivindicação 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
27. Processo para fazer uma composição farmacêutica quecompreende misturar o composto como definido na reivindicação 8 e umveículo farmaceuticamente aceitável.
28. Método de tratar um distúrbio mediado pelo receptor PPARdelta, que compreende administrar a um indivíduo necessitado uma quanti-dade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 8.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o distúrbiomediado pelo receptor PPAR delta é selecionado a partir do grupo que consisteem hiperlipidemia fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia fase II, hiper-tensão, doença da artéria coronária, doença cardíaca coronariana, hipertriglice-ridemia, níveis séricos elevados de lipoproteínas de baixa densidade (LDL),níveis séricos elevados de lipoproteína de densidade intermediária (IDL), níveisséricos elevados de LDL de pequena densidade LDL, glicose plasmática dejejum elevada (FPG)/HbA1c, pressão sangüínea elevada, diabetes Tipo II, Sin-drome Metabólica X, dislipidemia, aterosclerose e obesidade.
30. Método de tratar um distúrbio selecionado a partir do grupo queconsiste em hiperlipidemia fase I, hiperlipidemia pré-clínica, hiperlipidemia defase II, hipertensão, doença da artéria coronária, doença cardíaca coronariana,hipertrigliceridemia, níveis séricos elevados de lipoproteínas de baixa densida-de (LDL), níveis séricos elevados de lipoproteína de densidade intermediária(IDL), níveis séricos elevados de LDL de pequena densidade LDL, glicoseplasmática de jejum elevada (FPG)/HbA1c, pressão sangüínea elevada, diabe--tes Tipo-ll—Síndrome-Metabólica -X, dislipidemia, -aterosclerose e obesidade,que compreende administrar a um indivíduo necessitado uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 8.
31. Processo para preparar um sal de Iisina cristalino do com-posto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 46</formula> em queX é selecionado a partir de uma ligação covalente, S, ou O;Y é S ou O;.....W.....representa um grupo selecionado a partir de=CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CHr-, =CH-CH2-, -CH2-CH=,=CH-CH= e -CH=CH-;Z é selecionado a partir de O, CH, e CH2; com a condição deque quando Y é O, então Z é O;η é 1 ou 2;Ri e R2 são cada independentemente selecionados a partir de H,C1-3 alquila, C1-3alcóxi, halo, e NRaRb; em que Ra e Rb são cada independen-temente H ou C1-3alquila;R3 e R4 são cada independentemente selecionados a partir de H,halo, ciano, hidróxi, acetila, C1-5 alquila, C1-4alcoxi, e NRcRd; em que Rc e Rdsão cada independentemente H ou C^3 alquila; com a condição de que R3 eR4 não sejam ambos H;R5 é selecionado a partir de halo, fenila, fenóxi, (fenil)C1-5alcóxi,(fenil)C1-5alquila, C2.5heteroarilóxi, C2.5heteroaril C1-5alcóxi, C2-5heterociclilóxi,C1-9 alquila, C1-8 alcóxi, C2-9 alquenila, C2-9alquenilóxi, C2-9 alquinila, C2-9 al-quinilóxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalcóxi, C1-4cicloalquil-C1-4alquila, C3--7cicloalquil-C1-7alcóxi, C3-7cicloalquilóxi-C1-6alquila, C1-6alcóxi-Ci.6alquila, C1-5alcóxi-C1-5alcóxi, ou C3-7cicloalquilóxi-C1-7alcóxi;e R6 é H quando W.....representa um grupo selecio-nado a partir de -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH=, e —CH=CH-;-ou Re-está ausente quando-W-representa um gru-po selecionado a partir de =CH—, =CH—CH2—, e =CH—CH=;que compreende reagir o composto de fórmula (I) com Iisina emuma mistura que compreende um ou mais solventes orgânicos e água, paraproduzir o sal de Iisina correspondente do composto de fórmula (I).
32. Processo para preparar um sal de L-Iisina cristalino do com-posto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 47</formula>que compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com L-lisina, em umamistura que compreende C-|.4 álcool e água, para produzir o sal de L-Iisinacorrespondente do composto de fórmula (Ia).
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, em que o Ci-4álcool é metanol.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que a águaestá presente em uma quantidade maior do que ou igual a cerca de 2 equi-valentes molares.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, em que a águaestá presente em uma quantidade na faixa de cerca de 2 a cerca de 3 equi-valentes molares.
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, em que o compos-to de fórmula (Ia), a L-Iisina e a mistura que compreende Ci-4álcool e água sãoaquecidos para dissolver o composto de fórmula (Ia) e então resfriados paraprecipitar o sal de L-Iisina correspondente do composto de fórmula (Ia).
37. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que a ditamistura ainda compreende acetato de etila.
38. Processo de acordo com a reivindicação 37, em que a pro-porção de metanol: água : acetato de etila é de cerca de 20:1:20.
39. Processo de acordo com a reivindicação 37, em que o com-posto de fórmula (Ia), a L-Iisina e a mistura que compreende metanol, água eacetato de etila são aquecidos para dissolver o composto de fórmula (Ia) eentão resfriados para precipitar o sal de L-Iisina correspondente do compos-to de fórmula-(la
40. Processo para preparar um sal de L-Iisina cristalino do com-posto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 48</formula>que compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com L-lisina, em umamistura que compreende etanol, isopropanol, metanol, e água, para produziro sal de L-Iisina correspondente do composto de fórmula (Ia).
41. Processo de acordo com a reivindicação 40, em que o com-posto de fórmula (Ia), o a L-Iisina e a mistura que compreende etanol, iso-propanol, metanol e água são aquecidos para dissolver o composto de fór-mula (Ia) e então resfriados para precipitar o sal de L-Iisina correspondentedo composto de fórmula (Ia).
42. Produto preparado de acordo com o processo como definidona reivindicação 31.
43. Produto preparado de acordo com o processo como definidona reivindicação 32.
44. Produto preparado de acordo com o processo como definidona reivindicação 40.
BRPI0615835A 2005-09-14 2006-09-13 sais de lisina de derivados de ácido 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacético, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende BRPI0615835B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71713705P 2005-09-14 2005-09-14
US60/717,137 2005-09-14
PCT/US2006/035617 WO2007033231A2 (en) 2005-09-14 2006-09-13 Novel lysine salts of 4-((phenoxyalkyl) thio)-phenoxyacetic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0615835A2 true BRPI0615835A2 (pt) 2011-05-31
BRPI0615835B1 BRPI0615835B1 (pt) 2020-04-22
BRPI0615835B8 BRPI0615835B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37865545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0615835A BRPI0615835B8 (pt) 2005-09-14 2006-09-13 sais de lisina de derivados de ácido 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacético, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7709682B2 (pt)
EP (1) EP1937065B1 (pt)
JP (1) JP5467770B2 (pt)
KR (5) KR20180079468A (pt)
CN (1) CN101304656B (pt)
AR (1) AR058044A1 (pt)
AU (1) AU2006291006B2 (pt)
BR (1) BRPI0615835B8 (pt)
CA (1) CA2622722C (pt)
DK (1) DK1937065T3 (pt)
ES (1) ES2535427T3 (pt)
GT (1) GT200600420A (pt)
HK (1) HK1122699A1 (pt)
HN (1) HN2006032171A (pt)
HU (1) HUE025185T2 (pt)
JO (1) JO3006B1 (pt)
NZ (1) NZ566504A (pt)
PE (1) PE20070434A1 (pt)
PL (1) PL1937065T3 (pt)
PT (1) PT1937065E (pt)
SI (1) SI1937065T1 (pt)
TW (1) TWI414510B (pt)
UY (1) UY29791A1 (pt)
WO (1) WO2007033231A2 (pt)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1670744T1 (sl) * 2003-09-19 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv fenoksialkil tio fenoksiocetne kisline in analogi
PT1667964E (pt) * 2003-09-19 2009-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
UY30288A1 (es) * 2006-04-18 2007-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol
MX2011004077A (es) * 2008-10-17 2011-08-17 Metabolex Inc Metodos para reducir particulas de ldl densas, pequeñas.
HUE034784T2 (en) 2009-07-31 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Crystallization process and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
LT2531200T (lt) * 2010-02-06 2017-09-25 Grünenthal GmbH Kristalizacijos būdas ir bioprieinamumas
CA2809958A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Snu R & Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar ? agonist
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
US20160279085A1 (en) * 2013-11-20 2016-09-29 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of Severe Hyperlipidemia
CA2930069A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia
US10272058B2 (en) 2014-03-20 2019-04-30 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
EP3119384B1 (en) 2014-03-20 2018-09-12 CymaBay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
MX369921B (es) 2014-04-11 2019-11-26 Cymabay Therapeutics Inc Tratamiento de la hgna y ehna.
SG11201610243YA (en) 2014-06-26 2017-01-27 Cymabay Therapeutics Inc Treatment of severe hypertriglyceridemia
TW201808910A (zh) * 2016-05-16 2018-03-16 帝人製藥股份有限公司 喹啉衍生物之結晶
US10512622B2 (en) 2017-07-14 2019-12-24 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of intrahepatic cholestatic diseases
CN111093705A (zh) 2017-09-13 2020-05-01 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的组合
CA3076614C (en) 2017-09-26 2023-02-07 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of cholestatic pruritus
BR112021009038A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-10 Cymabay Therapeutics, Inc. tratamento combinado de nafld e nash
MX2021005725A (es) 2018-11-16 2021-07-21 Cymabay Therapeutics Inc Tratamiento de la obesidad y sus complicaciones.
EP4034236A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Abionyx Pharma SA Compounds useful for treating liver diseases
WO2021097034A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Seladelpar for use in the treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases
WO2021097027A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Seladelpar for use in the treatment of alcoholic liver disease
CN112824380A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 杭州百诚医药科技股份有限公司 α-氟代查耳酮类衍生物及其应用
WO2022165288A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of cholangiopathies with seladelpar
WO2022189856A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Abionyx Pharma Sa Compounds useful for treating liver diseases
WO2024159048A1 (en) 2023-01-29 2024-08-02 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of uremic pruritus
WO2024159051A1 (en) 2023-01-29 2024-08-02 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of chronic pruritic dermatoses
WO2024175026A1 (zh) * 2023-02-24 2024-08-29 哈尔滨三联药业股份有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460689C3 (de) * 1974-12-20 1980-06-26 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4125732A (en) * 1977-05-06 1978-11-14 American Cyanamid Company 2-Aryloxy-2-(phenoxyalkoxy)phenyl acetic acid and esters
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3028776A1 (de) 1980-07-29 1982-02-25 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0056172B1 (en) 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPS58177934A (ja) 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
EP0106565B1 (en) 1982-09-30 1986-09-10 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US4820867A (en) * 1983-04-21 1989-04-11 Merck Frosst Canada, Inc. Phenoxypropoxy halophenylacetic acids as leukotriene antagonists
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
JPS61268651A (ja) 1985-05-23 1986-11-28 Takeda Chem Ind Ltd フエニル酢酸誘導体およびその製造法
EP0204349A3 (de) 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0714910B2 (ja) * 1988-12-13 1995-02-22 塩野義製薬株式会社 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤
US5487008A (en) * 1990-04-20 1996-01-23 The Regents Of The University Of Michigan Method and system for detecting the misfire of a reciprocating internal combustion engine in frequency domain
EP0562796A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-29 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
AU712607B2 (en) 1996-02-02 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
CA2245529A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Soumya P. Sahoo Antidiabetic agents
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
DE69840510D1 (de) 1997-07-24 2009-03-12 Astellas Pharma Inc Medizinische zusammensetzungen mit cholesterin erniedrigender wirkung
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7192982B2 (en) * 2001-06-07 2007-03-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
WO2003011807A1 (en) 2001-07-30 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
CA2457054C (en) 2001-08-10 2011-10-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator of peroxisome proliferator-activated receptor .delta.
AU2002335231B2 (en) 2001-10-12 2008-05-08 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-activated receptor delta
ITRM20020014A1 (it) 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi a-feniltiocarbossilici e a-fenilossicarbossilici utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del
WO2003074495A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2499380A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their therapeutical use
RU2349582C2 (ru) * 2002-10-28 2009-03-20 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов
RU2005116256A (ru) * 2002-10-28 2006-02-27 Ново Нордиск А/С (DK) Новые соединения, применимые при лечении ppar опосредованных заболеваний
PL378110A1 (pl) 2003-02-14 2006-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Kaseta ekspresyjna i wektor do przejściowej albo stabilnej ekspresji egzogennych cząsteczek
JP2007502815A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子
PT1667964E (pt) * 2003-09-19 2009-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos
SI1670744T1 (sl) 2003-09-19 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv fenoksialkil tio fenoksiocetne kisline in analogi
US7015329B2 (en) 2003-10-31 2006-03-21 Janssen Pharmaceutica N. V. 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7709492B2 (en) 2004-04-21 2010-05-04 Schering Corporation Pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists
KR100843028B1 (ko) * 2004-07-01 2008-07-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 아세틸렌기를 포함하는 페닐 유도체
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
GB0618963D0 (en) * 2006-09-26 2006-11-08 Ucl Business Plc Formulations and composites with reactive fillers

Also Published As

Publication number Publication date
GT200600420A (es) 2007-05-08
US20070060649A1 (en) 2007-03-15
BRPI0615835B8 (pt) 2021-05-25
KR20150013952A (ko) 2015-02-05
PE20070434A1 (es) 2007-05-14
WO2007033231A3 (en) 2007-10-11
JP5467770B2 (ja) 2014-04-09
AU2006291006B2 (en) 2012-09-13
EP1937065A2 (en) 2008-07-02
WO2007033231A2 (en) 2007-03-22
AR058044A1 (es) 2008-01-23
CN101304656B (zh) 2013-03-13
SI1937065T1 (sl) 2015-05-29
CN101304656A (zh) 2008-11-12
AU2006291006A1 (en) 2007-03-22
US8669288B2 (en) 2014-03-11
EP1937065A4 (en) 2010-07-21
TW200804256A (en) 2008-01-16
JP2009514797A (ja) 2009-04-09
BRPI0615835B1 (pt) 2020-04-22
EP1937065B1 (en) 2015-01-28
HN2006032171A (es) 2011-03-15
PL1937065T3 (pl) 2015-07-31
DK1937065T3 (en) 2015-02-09
ES2535427T3 (es) 2015-05-11
KR20160079129A (ko) 2016-07-05
US7709682B2 (en) 2010-05-04
JO3006B1 (ar) 2016-09-05
HUE025185T2 (en) 2016-02-29
CA2622722C (en) 2016-04-19
PT1937065E (pt) 2015-03-04
HK1122699A1 (en) 2009-05-29
NZ566504A (en) 2010-11-26
TWI414510B (zh) 2013-11-11
KR20080046695A (ko) 2008-05-27
KR20130100800A (ko) 2013-09-11
UY29791A1 (es) 2006-12-29
US20110105616A1 (en) 2011-05-05
CA2622722A1 (en) 2007-03-22
KR20180079468A (ko) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0615835A2 (pt) sais de lisina de derivados de ácido 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacético
EP1667964B1 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
EP1791812B1 (en) 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
EP1684752B1 (en) Phenoxyacetic acids derivatives useful as peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) dual agonists
BRPI0515329B1 (pt) ácidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos e análogos e composição farmacêutica que os compreende

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/04/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/09/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF