BR112021009038A2 - tratamento combinado de nafld e nash - Google Patents

Abstract

RATAMENTO COMBINADO DE NAFLD E NASH. A presente invenção refere-se ao tratamento combinado de NAFLD, incluindo NASH, com seladelpar ou um sal, e um agonista receptor de peptídeo 1 (GLP-1) tipo glucagon.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “TRA- TAMENTO COMBINADO DE NAFLD E NASH”. Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se ao tratamento combinado da doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD), incluindo a esteato- hepatite não alcoólica (NASH). Técnica antecedente

[0002] NAFLD e NASH

[0003] A doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) é uma do- ença que afeta até 1 em 3 - 5 adultos e 1 em 10 crianças nos Estados Unidos, e refere-se a condições em que há uma acumulação de ex- cesso de gordura no fígado de pessoas que bebem pouco ou nenhum álcool. A forma mais comum de NAFLD é uma condição não grave chamada esteatose hepática (fígado gordo), por vezes referida como NAFL, em que se acumula gordura nas células hepáticas: embora isto não seja normal, por si só não é tão preocupante como as formas mais avançadas da doença. O NAFL apresenta-se mais frequentemente em indivíduos com uma constelação de fatores de risco referidos como síndrome metabólica, que inclui glicose plasmática de jejum elevado (FPG) com ou sem intolerância à glicose pós-prandial, sendo sobrepe- so ou obeso, lipídeos sanguíneos elevados como o colesterol e trigli- cerídeos (TGs) e níveis baixos de colesterol lipoproteico de alta densi- dade (HDL C), e tensão arterial elevada; mas nem todos os pacientes têm todas as manifestações da síndrome metabólica. Pensa-se que a obesidade é a causa mais comum do NAFL, e está também ligada aos outros fatores de risco da síndrome metabólica; e alguns especialistas estimam que cerca de dois terços dos adultos obesos e metade das crianças obesas podem ter NAFL. A maioria dos indivíduos com NAFL não apresenta sintomas e um exame físico normal, embora o fígado possa estar ligeiramente aumentado; as crianças podem apresentar sintomas tais como dor e fadiga abdominal, e podem apresentar uma descoloração da pele escura desigual (acantose nigricans). O diagnós- tico de NAFL é geralmente suspeito em primeiro lugar em uma pessoa com excesso de peso ou obesa que se descobre ter ligeiras elevações nas suas análises de sangue hepático durante as análises de rotina, embora o NAFL possa estar presente com análises de sangue hepáti- co normais, ou incidentalmente detectado em investigações de ima- gem, tais como ultrassons abdominais ou TAC. É confirmado por estu- dos de imagem, mais comumente uma ecografia hepática ou resso- nância magnética (MRI), e exclusão de outras causas. O diagnóstico inequívoco é estabelecido por biopsia hepática; mas a biopsia é ge- ralmente considerada justificada apenas se estiver presente uma série de descobertas clinicamente relacionadas com o fígado.

[0004] Algumas pessoas com NAFL podem desenvolver uma for- ma mais grave de NAFLD chamada esteatohepatite não alcoólica (NASH): cerca de 2 - 5% dos americanos adultos e até 20% dos que são obesos podem sofrer de NASH. Na NASH, a acumulação de gor- dura no fígado está associada a inflamação e diferentes graus de cica- trizes. A NASH é uma condição potencialmente grave que comporta um risco substancial de progressão para cirrose, doença hepática em fase terminal, e carcinoma hepatocelular. Alguns doentes que desen- volvem cirrose estão em risco de insuficiência hepatica, e podem eventualmente necessitar de um transplante de fígado. A NASH está também associada a eventos cardiovasculares. Os eventos adversos mais comuns em pessoas diagnosticadas com NASH são cardiovascu- lares: enfarte do miocárdio, angina, AVC, etc., observados em até 40% dos pacientes com NASH; enquanto que os eventos relacionados com o fígado ocorrem em aproximadamente 8% dos pacientes com NASH.

[0005] O NASH pode ser definido dentro do espectro do NAFLD pelo NAFLD Activity Score (NAS), a soma dos resultados histopatoló-

gicos de uma biopsia hepática para esteatose (0 a 3), inflamação lobu- lar (0 a 2), e balonamento hepatocelular (0 a 2). Um NAS de <3 cor- responde ao NAFLD não NASH, 3-4 corresponde ao NASH limítrofe, e ≥5 corresponde ao NASH. A biopsia também é pontuada para fibrose (0 a 4).

[0006] A NASH, como forma extrema da NAFLD, é uma das prin- cipais causas de doença hepática em fase terminal; enquanto a NAFL, e em maior grau a NASH, e as complicações cardiovasculares a ela associadas, estão intimamente relacionadas com estados da síndrome metabólica, incluindo a resistência à insulina (pré-diabetes) e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), e a obesidade abdominal. Intervenções que resultam em perda de peso em pacientes obesos, tais como modifica- ção do estilo de vida (Vilar-Gomez et al., "Weight Loss Through Lifes- tyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Ste- atohepatitis", Gastroenterology, 149, 367-378 (2015)) e cirurgia bariá- trica (McCarty et al., "Impact of bariatric surgery on outcomes of pati- ents with nonalcoholic fatty liver disease: a national-wide inpatient sample analysis, 2004 2012, Surg. Obesos. Relat. Dis., 14, 74 80 (2018), e Tan et al., "Long-term effect of bariatric surgery on resolution of nonalcoholic steatohepatitis (NASH)": Uma validação externa e apli- cação de uma pontuação clínica da NASH", Surg. Obes. Relat. Dis., (2018),: https://doi.org/10.1016/j.soard.2018.05.024) foram relatados para reduzir os fatores de risco na NAFLD e na NASH. O T2DM tem sido o preditor mais proeminente para um mau prognóstico na NAFLD. A NASH desenvolve-se muito mais frequentemente na presença de T2DM de longa data, e a maioria dos pacientes com cirrose criptogêni- ca são obesos e/ou diabéticos. Estudos demonstraram que 60% dos pacientes com T2DM e NAFLD tinham NASH comprovado por biopsia, e que a fibrose hepática avançada estava presente em 75% dos paci- entes com diabetes e hipertensão em comparação com apenas 7%

sem qualquer uma das condições. Haukeland, "A tolerância anormal à glucose é um preditor de esteato-hepatite não alcoólica e fibrose em doentes com doença hepática gorda não alcoólica", Scand. J. Gastro- enterol., 40, 1469 1477 (2005), relatou que a tolerância à glicose pre- judicada (IGT) e T2DM eram fatores de risco independentes chave pa- ra NAFLD e NASH graves, aumentando o odds ratio quase 4 vezes. Mofrad, "Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT levels", Hepatology, 37, 1286 1292 (2003), considerou que o T2DM era o único fator independente associado a um risco acrescido de fibrose avançada. A NASH é en- tendida como uma complicação comum do T2DM que está frequente- mente associada à fibrose e que resulta em cirrose em aproximada- mente 10% destes pacientes; e o risco de carcinoma hepatocelular é também aumentado em pacientes com T2DM e NASH. Os doentes com NAFLD (incluindo NASH) demonstram geralmente dislipidemia mista e outros distúrbios metabólicos descritos acima, incluindo um fenótipo aterogênico de lipoproteína de baixa densidade (LDL) consti- tuído predominantemente por pequenas partículas densas. Tanto a síndrome metabólica como o NAFLD/NASH são caracterizados por uma inflamação cardiovascular aumentada, medida por elevações da proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e outras citocinas in- flamatórias.

[0007] Há uma incidência mundial significativa de obesidade, sín- drome metabólica, pré-diabetes e diabetes, prevendo-se que a preva- lência de diabetes a nível mundial duplique para 366 milhões até 2030. A população americana com diabetes foi estimada em 25,4 milhões (11,5% de prevalência) em 2011 e 37,7 milhões (14,5%) até 2031, com 20,2% dos adultos hispânicos com diabetes. Como aproximada- mente 70% das pessoas com T2DM têm um fígado gordo, e a doença segue um curso mais agressivo com necroinflamação e fibrose (ou se-

ja, NASH) na diabetes, a epidemiologia da diabetes sugere aumentos significativos na NASH e na doença hepática crónica. Utilizando a RMN para a avaliação não invasiva da esteatose hepática, a prevalên- cia da NAFLD, quando definida como gordura hepática >5%, foi esti- mada em 34% nos EUA ou aproximadamente 80 milhões de pessoas, e até dois em cada três indivíduos obesos. No entanto, acredita-se que esta prevalência seja muito mais elevada no T2DM. Em uma série de 107 pacientes não selecionados com T2DM, a prevalência de NAFLD por RM foi de 76%, o que é semelhante a estudos recentes da Itália e do Brasil. Estudos recentes indicaram que a prevalência de NAFLD está a aumentar rapidamente em crianças e adolescentes obesos, es- pecialmente os de ascendência hispânica.

[0008] Tratamentos para NAFLD e NASH

[0009] Não existem atualmente medicamentos aprovados para prevenir ou tratar a NAFLD ou a NASH. Foram experimentadas várias intervenções farmacológicas no NAFLD/NASH, mas com um benefício geral limitado. Os agentes antioxidantes podem parar a peroxidação lipídica e os agentes citoprotetores estabilizam as membranas fosfolí- pidas, mas os agentes experimentados sem sucesso ou com apenas um benefício modesto até agora, incluem o ácido ursodeoxicólico, as vitaminas E (α tocoferol) e C, e a pentoxifilina, entre outros. Os agen- tes de perda de peso como o orlistat não tiveram nenhum benefício significativo em comparação com o simples uso de dieta e exercício para conseguir a perda de peso ("perda de peso apenas"). A maioria dos estudos de perda de peso em NAFLD/NASH foram estudos-piloto de curta duração e sucesso limitado, relatando apenas uma modesta melhoria na necroinflamação ou fibrose. Um ensaio aleatório, duplo- cego, controlado por placebo durante 6 meses (Belfort, "A placebo- controlled trial of pioglitazone in individuals with nonalcoholic steatohe- patitis", N. Engl. J. Med.., 355, 2297 2307 (2006)) de perda de peso apenas contra a pioglitazona, um receptor ativado por tiazolidinadiona peroxisômico proliferador γ (PPARγ) agonista e sensibilizador de insu- lina, não conseguiu demonstrar qualquer melhoria apenas na perda de peso, mas o tratamento com pioglitazona melhorou o controle glicêmi- co, a sensibilidade à insulina, indicadores de inflamação sistêmica (in- cluindo hsCRP, fator de necrose tumoral α, e fator de crescimento transformador β), e histologia hepática em doentes com HAS e IGT ou T2DM. O tratamento com pioglitazona também melhorou a adipose hepática, e IR muscular, e foi associado a uma diminuição de aproxi- madamente 50% na necroinflamação (p < 0,002) e uma redução de 37% na fibrose (p = 0,08). A melhoria da lesão hepatocelular e fibrose foi recentemente relatada em outro ensaio controlado com pioglitazona de 12 meses de duração. Em contraste, enquanto o primeiro estudo clínico randomizado com rosiglitazona, o outro tiazolidinediona apro- vado para tratamento da diabetes, na NASH demonstrou uma redução nos níveis de IR, alanina aminotransferase plasmática (ALT) e estea- tose, o tratamento com rosiglitazona não teve efeito significativo na necrose, inflamação, ou fibrose. Um relatório preliminar do seguimento deste ensaio, de 2 anos, em aberto, também foi decepcionante, sem qualquer benefício significativo do tratamento com rosiglitazona. As- sim, o agente farmacológico com a eficácia mais robusta na NASH é a pioglitazona. Infelizmente, a pioglitazona está também associada a um risco significativamente aumentado de aumento de peso, edema, insu- ficiência cardíaca congestiva, e fraturas osteoporóticas tanto em mu- lheres como em homens.

[0010] De acordo com um relatório em Markets Insider de 16 de Janeiro de 2018 (http://markets.businessinsider.com/news/stocks/the- race-to-find-a-treatment-for-nash-1013102677), 27 empresas tinham compostos em estudos de Fase 2 ou Fase 3 para a NASH.

[0011] Há três empresas com compostos em estudos da Fase 3 para a NASH. Allergan plc (Tobira Therapeutics, Inc.) está a avaliar cenicriviroc, um receptor de quimiocina C-C tipos 2 e 5 (CCR2/CCR5) antagonista com uma dose oral diária de 150 mg/dia, no estudo AU- RORA (NCT03028740) em doentes com HAS e fibrose hepática de fase 2-3 de acordo com a classificação da Rede de Investigação Clíni- ca da NASH (CRN). O estudo tem uma data estimada de conclusão primária de meados de 2019 e data de conclusão do estudo de mea- dos de 2024. A Genfit SA está a avaliar elafibranor, um receptor duplo peroxisômico ativado por proliferador PPARα/ receptor peroxisômico ativado por proliferador δ (α/δ) agonista [(EC50 (PPARα) = 6 nM; EC50 (PPARδ) = 47 nM) agonista com dose oral única a 120 mg/dia (tam- bém foi testado a 80 mg/dia), no estudo RESOLVE IT (NCT02704403) em doentes com HAS e nas fases 1-3 da fibrose hepática. O estudo tem uma data de conclusão primária estimada em meados de 2021. Intercept Pharmaceuticals Inc. (Interceptar a Pharmaceuticals Inc.) es- tá a avaliar o ácido obeticólico (OCALIVA, OCA, 6α ácido etilceno- deoxicólico), um análogo semi-sintético de ácido biliar que é um ago- nista altamente potente do receptor farnesóide X (FXR) com dosea- mento oral única a 10 mg/dia (ou 10 mg/dia com titulação a 25 mg/dia a 3 meses), no estudo REGENERATE (NCT02548351) em doentes com HAS e fibrose hepática das fases 2 3 (e fase 1 com fatores de ris- co adicionais). A data estimada de conclusão do estudo primário e do estudo é final de 2022. O ácido obeticólico foi aprovado nos EUA em Maio de 2016 para o tratamento da colangite biliar primária, em com- binação com o ácido ursodeoxicólico.

[0012] Vinte e três outras empresas têm compostos na Fase 2, incluindo a Inventiva Pharma, com lanifibranor, um agonista pan-PPAR com dose oral única a 800 e 1200 mg/dia; e a Novo Nordisk, com se- maglutídeo, um agonista receptor de peptídeo 1 (GLP-1) tipo glucagon (mímico incremental), em teste a 0,1, 0,2 e 0,4 mg/dia subcutâneo inje-

tável. Liraglutídeo, outro agonista receptor GLP-1, também tem de- monstrado atividade na NASH a 1,8 mg/dia de dosagem injetável sub- cutânea.

[0013] Agonistas receptores de GLP-1

[0014] Os agonistas receptores GLP-1 são utilizados para o trata- mento do T2DM. Os agonistas receptores de GLP-1 aprovados nos EUA incluem: exenatídeo (BYETTTA/BYDUREON), aprovado em 2005/2012 e comercializado em 10 μg duas vezes por dia (BYETTA) e 2 mg/semana (BYDUREON); liraglutídeo (VICTOZA), aprovado em 2010 e comercializado em 1,2 e 1,8 mg/dia, também aprovado em 2014 para perda de peso como SAXENDA e comercializado a 3 mg/semana; lixisenatídeo (LYXUMIA), aprovado em 2016 e comercia- lizado a 20 μg/dia; dulaglutídeo (TRULICITY), aprovado em 2014 e comercializado a 0,75 e 1,5 mg/semana; e semaglutídeo (OZEMPIC), aprovado em 2017 e comercializado a 0,5 e 1,0 mg/semana. Todos têm doseamento injetável subcutâneo. Davies et al., "Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes": A Randomized Clinical Trial", JAMA, 318(15), 1460-1470 (2017)), referem que o se- maglutídeo em um portador de N [8 (2 hidroxibenzoil)amino]caprilato de sódio (salcaprozato sódio, SNAC) é eficaz em uma dose oral úni- ca/dia a 20 e 40 mg/dia; e semaglutídeo (RYBELSUS) foi aprovado nos Estados Unidos e comercializado por uma vez/dia doseamento oral a 7 mg/dia, com uma operação a 3 mg/dia durante 30 dias e a op- ção de aumentar para 14 mg/dia para controle glicêmico adicional. A partir de uma comparação das doses comercializadas para T2DM e testadas na NASH, a dosagem para NASH parece ser provavelmente semelhante ou um pouco mais elevada do que a utilizada para T2DM. Os "agonistas receptores GLP 1" incluem também compostos que são agonistas duplos de receptores de polipeptídeos insulinotrópicos de-

pendentes da glicose (GIP) e receptores GLP 1, agonistas receptores GIP/GLP 1. Um exemplo desta classe de compostos, que surgiu pela primeira vez em 2013, é o tirzepatídeo (LY3298176): ver Coskum et al., "LY3298176, um novo agonista duplo receptor de GIP e GLP-1 pa- ra o tratamento da diabetes mellitus tipo 2: Da descoberta à prova clí- nica de conceito", Mol. Met., (2018), https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009, e Frias et al., "Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor ago- nist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial", Lancet, (2018), http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8.GLP-1 receptor ago- nists

[0015] Seladelpar

[0016] Seladelpar (MBX 8025, (R)-2-(4-((2-etóxi-3-(4- (trifluorometil)fenóxi)propil)-sulfanil)-2-metilfenoxi)ácido acético) é um agonista oralmente ativo e potente (2 nM) do PPARδ; e é específico, sendo >600 vezes e >2500 vezes mais potente no receptor PPARδ do que nos receptores PPARα e PPARγ. Seladelpar e a sua síntese, for- mulação e utilização é divulgada, por exemplo, na Patente N.º 7301050 dos EUA (composto 15 na Tabela 1, Exemplo M, reivindica- ção 49), Patente N.º 7635718 dos EUA (composto 15 na Tabela 1, Exemplo M), e Patente N.º 8106095 dos EUA (composto 15 na Tabela 1, Exemplo M, reivindicação 14). Os sais de lisina (L-lisina) de seladel- par e compostos relacionados são divulgados na Patente N.º 7709682 dos EUA (sal de L-lisina de seladelpar ao longo dos Exemplos, formas cristalinas como o sal dihidratado de L- lisina de seladelpar reivindica- do).

[0017] Um estudo de fase 2 de seladelpar, como o sal dihidratado de L lisina, em dislipidemia mista (6 grupos, aproximadamente 30 indi- víduos/grupo: uma vez por dia placebo, atorvastatina 20 mg, ou sal dihidratado de seladelpar L-lisina a 50 ou 100 mg (calculado como o ácido livre) cápsulas isoladas ou combinadas com atorvastatina 20 mg, durante 8 semanas) foi relatado por Bays et al, "MBX 8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor δ Agonista: Efeitos lipídicos e outros efeitos metabólicos em doentes com excesso de peso dislipidêmico tratados com e sem atorvastatina", J.

Clin.

Endocrin.

Metab., 96(9), 2889 2897 (2011) e Choi et al., "Effects of the PPAR δ agonist MBX 8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470 476 (2012). Em comparação com placebo, seladelpar sozinho e em combi- nação com atorvastatina significativamente (P < 0,05) reduziu o apoB100 em 20-38%, o LDL em 18-43%, os triglicerídeos em 26-30%, os não HDL C em 18-41%, os ácidos gordos livres em 16 28%, e a proteína C reativa de alta sensibilidade em 43-72%; aumentou o HDL C em 1 12% e também reduziu o número de doentes com síndrome metabólico e uma preponderância de pequenas partículas LDL.

Sela- delpar reduziu significativamente a fosfatase alcalina em 32-43%, em comparação com reduções de apenas 4% no grupo de controle e 6% no grupo ATV; e reduziu significativamente γ glutamil transpeptidase em 24-28%, em comparação com uma redução de apenas 3% no gru- po de controle e um aumento de 2% no grupo ATV.

Assim, o seladel- par corrige as três anomalias lipídicas na dislipidemia mista - diminui os TGs e LDL, e aumenta o HDL, reduz seletivamente pequenas partí- culas densas de LDL (92%), reduz a inflamação cardiovascular, e me- lhora outros parâmetros metabólicos, incluindo a redução das amino- transferases séricas (alanina-aminotransferase (ALT) e aspartato ami- notransferase (AST)), aumenta a sensibilidade à insulina (baixa HOMA IR, glicose plasmática em jejum, e insulina), baixa γ glutamil transpep- tidase e fosfatase alcalina, reduz significativamente (>2 vezes) a per- centagem de indivíduos que satisfazem os critérios para a síndrome metabólica, e tendências para uma diminuição da circunferência da cintura e aumento da massa corporal magra. O seladelpar era seguro e geralmente bem tolerado, e também reduziu os níveis de enzimas hepáticas.

[0018] Seladelpar, também como o sal dihidratado de L-lisina, foi também estudado na colangite biliar primária (PBC), com resultados relatados em Jones et al., "Seladelpar (MBX-8025), um agonista sele- tivo PPAR δ, em doentes com colangite biliar primária com uma res- posta inadequada ao ácido ursodeoxicólico: um estudo duplo-cego, aleatório, controlado por placebo, fase 2, prova de conceito", Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2(10), 716 726 (2017), e recentemente no The International Liver Congress™ hospedado pela Associação Europeia para o Estudo das Doenças Hepáticas (EASL) em Paris, França (11- 15 de Abril de 2018): cartazes LBP-2 (Hirschfield et al., "Treatment Ef- ficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator- Activated Receptor Delta agonist, em Pacientes com Colangite Biliar Primária: 12- e 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Ran- domized, Dose Ranging Phase 2 Study") e THU-239 (Boudes et al., "Seladelpar's Mechanism of Action as a Potential Treatment for Pri- mary Biliary Cholangitis and Non-Alcoholic Steatohepatitis"), ambos disponíveis em https://ir.cymabay.com/presentations.

[0019] A utilização de seladelpar e dos seus sais para o tratamen- to da NAFLD e da NASH é divulgada nas Patentes N.º 9381181, 9616039, e 9962346 dos EUA, e na Publicação de Pedido N.º 2018/0228752. Haczeyni et al., "The Selective Peroxisome Proliferator- Activeted Receptor-Delta Agonist Seladelpar Reverses Nonalcoholic Steatohepatitis Pathology by Abrogating Lipotoxicity in Diabetic Obese Mice", Hepatol. Comm., 1(7), 663 674 (2017), relataram que o seladel- par melhora a patologia NASH (reduzindo a esteatose e inflamação hepáticas, e melhorando a fibrose) em ratos obesos alimentados com dieta aterogênica (esmola1 mutante (foz/foz)), um modelo animal bem conhecido para a NAFLD/NASH humana. Choi et al., "Seladelpar Im- proves Hepatic Steatohepatitis and Fibrosis in a Diet-Induced and Bi- opsy-Confirmed Mouse Model of NASH", Abstract 1311 for the Liver Meeting® 2018 of the American Association for the Study of Liver Dis- eases (AASLD), relataram resultados semelhantes em ratos normais alimentados com dieta aterogênica (DIO-NASH). CymaBay Therapeu- tics iniciou um estudo de Fase 2b de Seladelpar em doentes com es- teatose não alcoólica (NASH) usando doses de 10, 20, e 50 mg/dia, NCT03551522: ver comunicado de imprensa CymaBay "CymaBay Therapeutics Announces the Initiation of a Phase 2b Study of Seladel- par in Patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis", https://ir.cymabay.com/press-releases/detail/431/cymabay- therapeutics-announces-the-initiation-of-a-phase-2b-study-of- seladelpar-in-patients-with-non-alcoholic-steatohepatitis. Sumário da invenção

[0020] Esta invenção é o tratamento da NAFLD, incluindo a NASH, pela administração concomitante de seladelpar ou de um sal, e de um agonista receptor do peptídeo 1 (GLP-1) tipo glucagon.

[0021] Em vários aspectos, esta invenção é: seladelpar ou um sal para uso no tratamento da NAFLD, incluindo a NASH, quando admi- nistrada concomitantemente com um agonista receptor GLP 1; a utili- zação de seladelpar ou de um sal para tratar NAFLD, incluindo a NASH, ou no fabrico de um medicamento para tratar NAFLD, incluindo a NASH, quando administrado concomitantemente com um agonista receptor GLP 1; composições farmacêuticas incluindo seladelpar ou um sal, e um agonista receptor GLP-1, por exemplo, para uso no tra- tamento de NAFLD, incluindo a NASH; e kits para tratamento da NA- FLD, incluindo a NASH, compreendendo: a) composições que incluem seladelpar ou um sal, e b) composições que incluem um agonista re- ceptor GLP-1; e métodos de tratamento da NAFLD, incluindo a NASH,

através da administração concomitante de seladelpar ou de um sal, e de um agonista receptor GLP 1.

[0022] Devido a administração concomitante de seladelpar (como o sal dihidratado de L-lisina) e de liraglutídeo mostrou atividade anti- NAFLD/NASH no modelo de rato DIO NASH, e porque a atividade também inclui um efeito sinérgico na obesidade neste modelo, espera- se que a administração concomitante de seladelpar ou de um sal do mesmo e de um agonista receptor GLP-1 mostre eficácia no tratamen- to da NAFLD, incluindo a NASH.

[0023] As concretizações preferenciais desta invenção são carac- terizadas pelo relatório descritivo e pelas características das Reivindi- cações 1 a 15 deste pedido, tal como apresentadas. Descrição detalhada Definições

[0024] "NAFLD" e "NASH" e o seu tratamento são descritos nas seções intituladas "NAFLD e NASH" e "Tratamentos para NAFLD e NASH" na técnica antecedente. A menos que o contexto exija o con- trário, a referência à NAFLD é uma referência tanto à NAFLD como à NAFH.

[0025] "Seladelpar" é descrito na seção intitulada "Seladelpar" na técnica antecedente.

[0026] Os sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) de seladelpar estão incluídos nesta invenção, e são úteis nas compo- sições, métodos, e utilizações descritas neste pedido. Estes sais são, de preferência, formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Ver, por exemplo, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, Suí- ça, para uma extensa discussão sobre sais farmacêuticos, sua sele- ção, preparação, e utilização. A menos que o contexto exija o contrá- rio, a referência à seladelpar é uma referência tanto à seladelpar como aos seus sais.

[0027] Como o seladelpar contém um grupo carboxil, pode formar sais quando o próton ácido presente reage com bases inorgânicas ou orgânicas. Normalmente, o seladelpar é tratado com um excesso de um reagente alcalino, tal como hidróxido, carbonato ou alcóxido, con- tendo um cátion. Cátions como Na+, K+, Ca2+, Mg2+, e NH4+ são exemplos de cátions presentes em sais farmaceuticamente aceitáveis. As bases inorgânicas adequadas, portanto, incluem hidróxido de cál- cio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio. Os sais também podem ser preparados utilizando bases orgânicas, tais como sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas subs- tituídas, incluindo as aminas substituídas naturais, e aminas cíclicas, incluindo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropi- lamina, etanolamina, 2 dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, argini- na, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodi- amina, glucosamina, N alquilenodiaminas, teobromina, purinas, pipe- razina, piperidina, N etilpiperidina, e similares. Tal como se observa na Técnica antecedente, o seladelpar é atualmente formulada como o seu sal dihidrato de L-lisina.

[0028] Os "agonistas receptores do peptídeo 1 (GLP-1) tipo gluca- gon", são descritos na seção intitulada "agonistas receptores da GLP 1" na técnica antecedente. A menos que o contexto exija o contrário, a referência aos agonistas receptores da GLP 1, ou a cada um dos ago- nistas receptores da GLP 1, como o liraglutídeo, é uma referência tan- to ao(s) agonista(s) receptor(es) da GLP 1 como aos seus sais, se os houver.

[0029] "Administração concomitante" do seladelpar, e um agonista receptor GLP-1 significa a administração do seladelpar e do agonista receptor GLP 1 durante o curso do tratamento da NAFLD, incluindo a NASH. Esta administração concomitante pode envolver a administra-

ção do agonista receptor GLP 1 antes, durante e/ou após a adminis- tração do seladelpar ou de um sal, de modo a que os níveis terapêuti- cos eficazes de cada um dos compostos sejam mantidos durante o tratamento. Dado que a maioria dos agonistas receptores da GLP-1 são administrados por injeção a diferentes frequências, a administra- ção concomitante será realizada pela administração diária do seladel- par e do agonista receptor da GLP-1 na sua dose habitual; mas a ad- ministração concomitante de um agonista receptor da GLP-1 adminis- trável oralmente, como o semaglutídeo, pode incluir a administração diária do seladelpar e do antagonista receptor da GLP 1, e pode tam- bém incluir a administração de uma forma de dosagem oral combinada contendo tanto o seladelpar como o agonista receptor da GLP 1. A "te- rapia combinada" com seladelpar e um agonista receptor da GLP 1 tem o mesmo significado que "administração concomitante".

[0030] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de seladelpar, ou de um agonista receptor GLP-1 administrada concomitantemente com o seladelpar, significa aquela quantidade que, quando o seladel- par e o agonista receptor GLP-1 são administrados concomitantemen- te a um humano para tratar a NAFLD, incluindo a NASH, é suficiente para efetuar o tratamento para a NAFLD ou NASH. O "tratamento" ou "tratamento" da NAFLD, incluindo a NASH, em um humano inclui um ou mais de um: (1) prevenir ou reduzir o risco de desenvolvimento da NAFLD ou da NASH, ou seja, provocar que os sintomas clínicos da NAFLD ou da NASH não se desenvolvam em um indivíduo que possa estar predisposto à NAFLD ou à NASH, mas que ainda não experi- mente ou apresente sintomas da NAFLD ou da NASH (ou seja, profila- xia); (2) inibir a NAFLD ou a NASH, ou seja, deter ou reduzir o desen- volvimento da NAFLD ou da NASH ou dos seus sintomas clínicos; e (3) aliviar a NAFLD ou NASH, ou seja, causar regressão, inversão, ou melhoria da NAFLD ou NASH ou reduzir o número, frequência, dura-

ção ou gravidade dos seus sintomas clínicos. A quantidade terapêutica eficaz para um determinado indivíduo varia dependendo da saúde e condição física do indivíduo a ser tratado, da extensão da NAFLD ou da NASH, da avaliação da situação médica, e de outros fatores rele- vantes. Espera-se que a quantidade terapeuticamente eficaz caia em um intervalo relativamente amplo que pode ser determinado através de ensaio de rotina.

[0031] "Compreendendo" ou "contendo", e as suas variantes gra- maticais, são palavras de inclusão e não de limitação, e significado para especificar a presença de componentes declarados, grupos, eta- pas e similares, mas não para excluir a presença ou adição de outros componentes, grupos, etapas e similares. Assim, "compreendendo" não significa "consistindo de", "consistindo substancialmente de", ou "consistindo apenas de"; e, por exemplo, uma formulação "compreen- dendo" um composto deve conter esse composto, mas também pode conter outros ingredientes ativos e/ou excipientes.

[0032] Formulação e administração

[0033] O seladelpar e o agonista receptor da GLP-1 podem ser concomitantemente administrados por qualquer via adequada ao indi- víduo tratado e à natureza da condição do indivíduo. As vias de admi- nistração incluem a administração por injeção, incluindo intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, e subcutânea, por via transmucosa ou transdérmica, através de aplicações tópicas, spray nasal, supositório e similares, ou podem ser administradas oralmente. As formulações po- dem opcionalmente ser formulações lipossomais, emulsões, formula- ções concebidas para administrar a droga através das membranas mucosas ou formulações transdérmicas. As formulações adequadas para cada um destes métodos de administração podem ser encontra- das, por exemplo, em "Remington": The Science and Practice of Pharmacy", 20ª ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Phila-

delphia, Pa., E.U.A. Uma vez que o seladelpar está disponível oral- mente, as formulações típicas serão orais, e as formas de dosagem típicas do componente seladelpar da terapia de combinação, ou dos dois componentes separadamente ou em conjunto se o agonista re- ceptor GLP 1 for administrável oralmente, serão comprimidos ou cáp- sulas para administração oral. A maioria dos agonistas receptores de GLP-1 são, neste momento, formulados como soluções para injeção subcutânea, dispensados em injetores tipo "caneta" de seringa multi- dose pré-cheia; mas foi aprovada nos Estados Unidos uma formulação oral de semaglutídeo e as formulações orais de outros agonistas re- ceptores de GLP 1 são, portanto, experáveis, e podem ser utilizadas na prática desta invenção.

[0034] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de do- sagem sólida, semi-sólida ou líquida, de preferência, sob a forma de dosagem unitária adequada para uma única administração de uma do- sagem precisa. Para além de uma quantidade eficaz do seladelpar e/ou do agonista receptor GLP 1, as composições podem conter exci- pientes adequados farmacologicamente aceitáveis, incluindo adjuvan- tes que facilitam o processamento dos compostos ativos em prepara- ções que podem ser utilizadas farmaceuticamente. "Excipiente farma- comicamente aceitável" refere-se a um excipiente ou mistura de exci- pientes que não interfere com a eficácia da atividade biológica do(s) composto(s) ativo(s), e que não é tóxico ou indesejável para o indiví- duo a que é administrado.

[0035] Para composições sólidas, os excipientes convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sa- carose, carbonato de magnésio, e similares. Composições líquidas farmacologicamente administráveis podem, por exemplo, ser prepara-

das dissolvendo, dispersando, etc., um composto ativo como aqui des- crito e adjuvantes farmacêuticos opcionais em água ou um excipiente aquoso, tais como, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose aquo- sa, e similares, para formar uma solução ou suspensão. Se desejar, a composição farmacêutica a administrar pode também conter pequenas quantidades de excipientes auxiliares não tóxicos, tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e similares, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc.

[0036] Para administração oral, a composição tomará geralmente a forma de comprimido ou cápsula, ou pode ser uma solução aquosa ou não aquosa, suspensão ou xarope. As pastilhas e cápsulas são formas preferenciais de administração oral. As pastilhas e cápsulas para uso oral incluirão geralmente um ou mais excipientes normalmen- te utilizados, tais como lactose e amido de milho. Os agentes lubrifi- cantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Quando são utilizadas suspensões líquidas, o agente ati- vo pode ser combinado com excipientes emulsionantes e suspensivos. Se desejar, também podem ser adicionados agentes aromatizantes, corantes e/ou edulcorantes. Outros excipientes opcionais para incorpo- ração em uma formulação oral incluem conservantes, agentes de sus- pensão, agentes espessantes, e similares.

[0037] Normalmente, uma composição farmacêutica de seladelpar é embalada em um recipiente com um rótulo, ou instruções, ou ambos, indicando a utilização da composição farmacêutica no tratamento da NAFLD e/ou NASH. Tipicamente, uma composição farmacêutica da combinação de seladelpar e de um agonista receptor GLP 1 adminis- trável oralmente, ou um kit compreendendo composições separadas de seladelpar e de um agonista receptor GLP 1, é embalada em um recipiente com um rótulo, ou instruções, ou ambos, indicando a utiliza-

ção da composição farmacêutica ou kit no tratamento da NAFLD e/ou NASH.

[0038] Um versado na técnica da formulação farmacêutica será capaz de preparar composições farmacêuticas adequadas do seladel- par e do agonista receptor da GLP 1, e de combinações orais de sela- delpar e de um agonista receptor da GLP 1 administrável oralmente, escolhendo formas de dosagem adequadas, excipientes, embalagem, e similares, para alcançar formulações terapêuticas eficazes sem ex- perimentação indevida e com base no conhecimento pessoal e na di- vulgação deste pedido.

[0039] Uma quantidade adequada de seladelpar ou um sal (calcu- lado como seladelpar) para dosagem oral quando administrado sozi- nho (isto é, não administrado em combinação com um agonista recep- tor de GLP 1): Os pacientes de NAFLD/NASH podem muito bem estar a tomar outras terapias para além do seladelpar e dos agonistas re- ceptores de GLP 1 discutidos neste pedido) deverá ser de 5-200 mg/dia, de preferência 10-100 mg/dia, tais como 10, 20, 50, ou 100 mg/dia. Ou seja, espera-se que uma quantidade adequada de seladel- par para dosagem oral seja semelhante às quantidades usadas em ensaios clínicos para a NASH e outras condições. Reduções adequa- das na dose para a extremidade inferior da faixa externa acima serão feitas para indivíduos que são crianças, dependendo de fatores adicio- nais, tais como idade e massa corporal.

[0040] Quando o seladelpar e um agonista receptor GLP 1 são administrados concomitantemente, espera-se que uma quantidade adequada de seladelpar seja a mesma que quando o seladelpar é ad- ministrada sozinha; e espera-se que uma quantidade adequada do agonista receptor GLP 1 seja semelhante à quantidade aprovada ou utilizada em ensaios clínicos, tal como descrito na seção intitulada "agonistas receptores GLP 1" na Técnica antecedente. Desse modo,

por exemplo, espera-se que uma quantidade adequada de liraglutídeo para dosagem subcutânea esteja entre 1 e 2 mg/dia, tais como 1,2 e 1,8 mg/dia, enquanto que uma quantidade adequada de semaglutídeo para dosagem oral deverá estar entre 5 e 40 mg/dia, tais como 7 ou 14 mg/dia. No entanto, é possível que as quantidades terapeuticamente eficazes de um ou outro possam ser menos em terapia combinada do que quando usado como monoterapia, pois espera-se que cada um deles tenha alguma eficácia no tratamento de NAFLD/NASH.

[0041] Um versado na técnica do tratamento do NAFLD/NASH se- rá capaz de determinar uma quantidade terapêutica eficaz de seladel- par e agonista receptor GLP 1, quando usado por administração con- comitante, para um determinado paciente e fase do NAFLD, incluindo a NASH, para atingir uma quantidade terapêutica eficaz sem experi- mentação indevida, e com base no conhecimento pessoal e na divul- gação deste pedido.

[0042] Exemplos

[0043] Exemplo 1 (Pré-clínica, administração concomitante com comparação seladelpar de agente único)

[0044] O modelo de rato obeso induzido por dieta da NASH (DIO- NASH) utiliza o rato C57BL/6J alimentado com uma dieta rica em gor- dura que resulta em NAFLD/NASH. Um protocolo é descrito em Kristi- ansen et al., "Modelos de ratos obesos induzidos pela dieta de estea- tose não alcoólica - doença de rastreio por biopsia hepática", World J. Hepatol., 8(16), 673-684 (2016). Ratos machos C57BL/6J foram ali- mentados com uma dieta aterogênica de 40% de gordura elevada (di- eta AMLN, D09100301, Research Diet, US - 40 kcal% gordura (18% gordura trans), 40 kcal% de hidratos de carbono (20% de frutose), 2% de colesterol) durante 43 semanas antes do início do ensaio, para in- duzir o NAFLD/NASH. Na semana -3, os ratos foram submetidos a uma biopsia hepática, que foi marcada para esteatose e fibrose; os ratos com estágio de fibrose <1 e pontuação de esteatose <2 foram desmarcados antes da aleatorização. Uma aleatorização estratificada em grupos de tratamento foi realizada de acordo com a quantificação do fígado Col1α1. Os ratos foram então mantidos na mesma dieta e dosados com veículo (1% de metilcelulose, uma vez/dia), seladelpar (10 mg/Kg no veículo uma vez/dia), liraglutídeo (0,2 mg/Kg, subcuta- neamente duas vezes/dia), ou seladelpar e liraglutídeo, com ácido obeticólico (30 mg/Kg no veículo uma vez/dia) como controle positivo, durante 12 semanas. Com 12 semanas, as análises incluíram ALT plasma, AST, triglicerídeos, e colesterol total; triglicerídeos hepáticos e colesterol total; e NAS, fibrose, Col1α1, galectina-3, e pontuação de esteatose e fibrose de uma biópsia hepática. Os resultados são apre- sentados na tabela abaixo: os desvios padrão estão entre parênteses: Tratamento Veículo Seladelpar Liraglutídeo (L) S+L Número de animais 12 11 11 12 Peso corpóreo (% relativa ao veículo) 100(3) 91(6) 89(6) 82(6) ALT (U/L) 270(94) 107(65) 67(32) 39(15) AST (U/L) 279(98) 162(59) 122(34) 75(13) Plasma TG (mg/dL) 62(14) 38(20) 42(17) 24(11) Plasma TC (mg/dL) 317(46) 257(40) 200(40) 191(46) TG do Fígado (mg/g fígado) 98(21) 75(20) 77(26) 54(17) TC do Fígado (mg/g fígado) 12(3) 10(3) 10(2) 8(2) Nódoa vermelha de sirius 3,7(2,1) 2,4(1,8) 3,4(2,1) 2,0(1,3) Estenose (% relativa à linha de base) 0,1(15) -56(23) -43(25) -76(8) Pré-tratamento com NAS 5,5(0,7) 6,0(0,8) 6,1(0,8) 5,7(0,5) Pós-tratamento com NAS 5,8(0,7) 3,9(0,5) 4,6(0,8) 3,1(0,7)

[0045] Exemplo 2A (Pré-clínico, agente único seladelpar - Haczey- ni et al.).

[0046] A partir do desmame, os ratos fêmeas mutantes de Alms1 (foz/foz) e os alevins do tipo selvagem foram alimentados com uma dieta aterogênica durante 16 semanas; grupos (n = 8-12) foram então aleatorizados para receber seladelpar (10 mg/Kg em veículo) ou veícu- lo (1% metilcelulose) por gavagem durante 8 semanas. Apesar da alte- ração mínima do peso corporal, o seladelpar normalizou a hiperglice- mia, a hiperinsulinemia e a eliminação da glicose em ratos foz/foz. A soro alanina-aminotransferase variou entre 300-600 U/L em ratos foz/foz tratados em veículos; o seladelpar reduziu a alanina-

aminotransferase em 50%. Além disso, o seladelpar normalizou os lí- pidos séricos e os níveis hepáticos de colesterol livre e outros lipídeos lipotóxicos que foram aumentados em ratos de foz/foz tratados em ve- ículos versus ratos do tipo selvagem. Isto aboliu o balonamento hepa- tocitário e a apoptose, reduziu substancialmente a esteatose e infla- mação do fígado, e melhorou a fibrose hepática. Em ratos foz/foz tra- tados com veículos, a média de atividade média de doenças gordas não alcoólicas do fígado (NAS) foi de 6,9, indicando NASH; o seladel- par inverteu o NASH em todos os ratos foz/foz (NAS 3,13).

[0047] Exemplo 2B (Pré-clínica, administração concomitante).

[0048] Os métodos do Exemplo 2A são seguidos, exceto que em vez de dosar apenas com seladelpar ou veículo, outros grupos de ra- tos foz/foz são dosados com agonistas receptores GLP 1 escolhidos individualmente, tais como com liraglutídeo, e com combinações de seladelpar e um agonista receptor GLP 1, tais como seladelpar e lira- glutídeo. Os ratos mostram melhorias relacionadas com a dose e a combinação na sua doença.

[0049] Exemplo 3 (Clínico, agente único seladelpar)

[0050] Cento e setenta e cinco indivíduos com biopsia hepática comprovada NASH são tratados com doses de 10, 20, e 50 mg/dia, ou placebo (2:2:2:1 randomização) durante 52 semanas. Os indivíduos podem tomar os seus outros medicamentos habituais (por exemplo, medicamentos antidiabéticos, tais como metformina ou sulfonamidas), mas não glitazonas, agonistas PPAR, OCA, ou medicamentos seme- lhantes. Os indivíduos são avaliados antes do estudo, e em intervalos durante o estudo, tais como a cada 4 semanas durante o estudo e 4 semanas após a última dose da terapia seladelpar, para avaliações de segurança e farmacodinâmicas.

[0051] O resultado da eficácia primária é a alteração da linha de base no teor de gordura hepática às 12 semanas, medida por resso-

nância magnética derivada da fração gorda de densidade protônica (MRI-PDFF). Outras medidas de resultados incluem a melhoria histo- lógica na NASH e fibrose, avaliada comparando amostras de biopsia hepática na linha de base e às 52 semanas após o início da dosagem; MRI-PDFF às 26 e 52 semanas; e medições do colesterol total, HDL C, LDL C, VLDL C, TGs, apoB, e transaminases hepáticas. Os indiví- duos também mantêm diários de saúde, que são revistos em cada visi- ta. Os indivíduos mostram uma melhoria relacionada com a dose na sua doença, como manifestada, por exemplo, por MRI PDFF e biopsia hepática, e melhoria nos componentes da pontuação NAS, e total.

[0052] Exemplo 4 (Clínica, administração concomitante)

[0053] Os métodos do Exemplo 3 são seguidos, excepto que em vez de dosar apenas com seladelpar ou placebo, outros grupos de in- divíduos são dosados concomitantemente com seladelpar e um ago- nista receptor GLP 1, tais como seladelpar e liraglutídeo, seladelpar e semaglutídeo, seladelpar e tirzepatídeo, etc, usando dosagem diária de seladelpar e dosagem do agonista receptor GLP 1, de acordo com a sua dose habitual e frequência de dose testada para NASH, ou tes- tada ou aprovada para T2DM. Os indivíduos mostram melhorias rela- cionadas com a dose e a combinação na sua doença.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de seladelpar ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou um medicamento ou um kit para o tratamento de doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas em um indivíduo, em que o uso é em com- binação com um agonista receptor de GLP 1.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que seladelpar ou um sal do mesmo é um sal de L-lisina de seladelpar.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que seladelpar ou um sal do mesmo é sal dihidratado de L- lisina de seladelpar.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica ou medi- camento ou kit é para uso oral.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de seladelpar ou de um sal do mesmo está entre 5 mg/dia e 200 mg/dia, quando a quantidade do composto é calculada como seladelpar.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de seladelpar ou de um sal do mesmo está entre 10 mg/dia e 100 mg/dia.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de seladelpar ou de um sal do mesmo está entre 10 mg/dia e 50 mg/dia.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade de seladelpar ou de um sal do mesmo é de 10 mg/dia, 20 mg/dia, ou 50 mg/dia.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que seladelpar ou um sal do mesmo é utilizado uma vez/dia.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a doença hepática gordurosa não alcoólica é a esteato-hepatite não alcoólica.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o agonista receptor GLP 1 é lira- glutídeo, semaglutídeo, exenatídeo, lixisenatíde, dulaglutídeo, ou tirze- patídeo.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agonista receptor GLP-1 é liraglutídeo ou semaglu- tídeo.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agonista receptor da GLP 1 é tirzepatídeo.

14. Composição farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que contém: seladelpar ou um sal do mesmo, e um agonista receptor GLP 1.

15. Composição farmacêutica oral, de acordo com a reivin- dicação 14, caracterizada pelo fato de que o agonista receptor da GLP-1 é semaglutídeo.