TWI414510B - 新穎之４-（（苯氧基烷基）硫基）-苯氧基乙酸衍生物之離胺酸鹽 - Google Patents

新穎之４-（（苯氧基烷基）硫基）-苯氧基乙酸衍生物之離胺酸鹽 Download PDF

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Description

新穎之4-((苯氧基烷基)硫基)-苯氧基乙酸衍生物之離胺酸鹽 【相關申請案之交互參考】
此申請案主張在2005年9月14日提出的美國臨時專利申請案60/717,137號之利益,其整份併於本文供參考。
本發明係關於新穎之離胺酸鹽,含彼之醫藥組成物及其用於治療經由PPARδ調節的疾病及病情之用途。更確定地說,本發明之化合物可作為降脂劑、降血壓劑或兩者使用。另外,該化合物可用於治療、預防或抑制直接或間接經由PPARδ仲介的病情之發展。該病情包括但不限於糖尿病、心血管疾病、代謝性X徵候群、高膽固醇症、低HDL－膽固醇症、高－LDL－膽固醇症、脂血症障礙、動脈粥樣硬化症及肥胖症。本發明還關於用於製備該離胺酸鹽之新穎方法。
在2003年9月19日提出的美國臨時專利申請案60/504,146號及在2004年9月16日提出的美國非臨時專利申請案10/942478號,其整份併於本文供參考,揭示式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽類,用於治療、預防及/或抑制直接或間接經由PPARδ仲介的病情之發展。但是在2003年9月19日提出的美國臨時專利申請案60/504,146號及在2004年9月16日提出的美國非臨時專利申請案10/942478號沒有揭示式(I)化合物之結晶鹽類,或式(I)化合物之離胺酸鹽。
 發明概述
本發明是關於式(I)化合物之離胺酸鹽： 其中X是選自共價鍵、S或O；Y是S或O；－－－－－W－－－－－代表選自＝CH－、－CH＝、－CH2 －、－CH2 －CH2 －、＝CH－CH2 －、－CH2 －CH＝、＝CH－CH＝、及－CH＝CH－；Z是選自O、CH、及CH2 ；先決條件是當Y是O,則Z是O；n是1或2；R1 及R2 各獨立地是選自H、C1 － 3 烷基、C1 － 3 烷氧基、鹵基及NRa Rb ,其中Ra 及Rb 各獨立地是H或C1 － 3 烷基；R3 及R4 各獨立地是選自H、鹵基、氰基、羥基、乙醯基、C1 － 5 烷基、C1 － 4 烷氧基及NRc Rd ,其中Rc 及Rd 各獨立地是選自H或C1 － 3 烷基；先決條件是R3 及R4 不同時是H；R5 是選自鹵基、苯基、苯氧基、(苯基)C1 － 5 烷氧基、(苯基)C1 － 5 烷基、C2 － 5 雜芳氧基、C2 － 5 雜芳基C1 － 5 烷氧基、C2 － 5 雜環氧基、C1 － 9 烷基、C1 － 8 烷氧基、C2 － 9 烯基、C2 － 9 烯氧基、C2 － 9 炔基、C2 － 9 炔氧基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷氧基、C3 － 7 環烷基－C1 － 7 烷基、C3 － 7 環烷基－C1 － 7 烷氧基、C3 － 7 環烷氧基－C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基、C1 － 5 烷氧基－C1 － 5 烷氧基、或C3 － 7 環烷氧基－C1 － 7 烷氧基；且當－－－－－W－－－－－代表選自－CH＝、－CH2 －、－CH2 －CH2 －、－CH2 －CH＝及－CH＝CH－之基時，R6 是H；或當－－－－－W－－－－－代表選自＝CH－、＝CH－CH2 －、及＝CH－CH＝之基時，R6 不存在。
在本發明之一個具體實施例中,式(I)化合物之離胺酸鹽是結晶狀。在另一個具體實施例中,本發明是關於式(I)化合物之L－離胺酸鹽。在另一個具體實施例中,本發明是關於式(I)化合物之D－離胺酸鹽。
在一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之離胺酸鹽
其中式(Ia)化合物也稱為(R)－{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－乙酸。式(Ia)化合物是式(I)化合物其中X是O；Y是S；n是1；－－－－－W－－－－－是－CH2 －,Z是O；R1 是甲基；R2 是氫；R3 是氫；R4 是三氟甲基；R5 是(R)－乙氧基且R6 是氫。
在本發明之一個具體實施例中,式(Ia)化合物之離胺酸鹽是結晶狀。在另一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽。在另一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之D－離胺酸鹽。在另一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物。在另一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之D－離胺酸鹽二水合物。
本發明還關於式(I)化合物之離胺酸鹽之製法,其包括使式(I)化合物與離胺酸,在含有機溶劑與水的混合物(較宜是含C1 － 4 醇與水之混合物)中反應,得到對應的離胺酸鹽。在一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之離胺酸鹽(較宜是結晶狀L－離胺酸鹽,更宜是結晶狀L－離胺酸鹽二水合物)之製法,其包括使式(Ia)化合物與離胺酸,在含一或多種有機溶劑與水的混合物(較宜是含C1 － 4 醇與水之混合物)中反應。在一個較佳具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之離胺酸鹽(較宜是結晶狀L－離胺酸鹽,更宜是結晶狀L－離胺酸鹽二水合物)之製法,其包括使式(Ia)化合物與離胺酸,在C1 － 4 醇、水及醋酸乙酯之混合物中,更宜是在甲醇、水及醋酸乙酯之混合物中反應,得到對應的離胺酸鹽。在一個較佳具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之離胺酸鹽(較宜是結晶狀L－離胺酸鹽,更宜是結晶狀L－離胺酸鹽二水合物)之製法,其包括使式(Ia)化合物與離胺酸,在乙醇、異丙醇、甲醇及水之混合物中反應,得到對應的離胺酸鹽。
本發明還關於根據本文說明的任何方法製備之產物。
本發明之一個實例是一種醫藥組成物,其含藥學上可接受的載劑及根據本文說明的任何方法製備之產物。本發明之一個實例是藉由混合根據本文說明的任何方法製備之產物與藥學上可接受的載劑所製成之醫藥組成物。本發明之一個實例是一種用於製造醫藥組成物之方法,其包括混合根據本文說明的任何方法製備之產物與藥學上可接受的載劑。
本發明之一個實例是一種治療經由PPARδ受體仲介的疾病之方法,其包括將醫療有效量的上述任何化合物或醫藥組成物用藥至對其有需要之受治療者。
在一個具體實施例中,本發明是關於治療、預防或抑制直接或間接經由PPARδ受體仲介的病情發生及/或進展之方法。該病情包括但不限於糖尿病、心血管疾病、代謝性X徵候群、高膽固醇症、低－HDL－膽固醇症、高－LDL－膽固醇症、脂血代謝障礙、動脈粥樣硬化症及肥胖症。
可以用PPARδ－刺激劑治療的病情之實例包括但不限於糖尿病、心血管疾病、代謝性X徵候群、高膽固醇症、低－HDL－膽固醇症、高－LDL－膽固醇症、脂血代謝障礙、動脈粥樣硬化症及肥胖症。脂血代謝障礙包括高三酸甘油酯症及混合的高脂血症。例如,脂血代謝障礙(包括高脂血症)可以是一或多種下列情形：低HDL(<35或40毫克/分升)、高三酸甘油酯(>200毫克/分升)、及高LDL(>150毫克/分升)。
本發明之另一個實例是本文說明的任何化合物在製備藥劑在對其有需要之受治療者中用於治療：(a)第I期高脂血症、(b)臨床前高脂血症、(c)第II期高脂血症、(d)高血壓、(e)CAD(冠狀動脈症)、(f)冠狀動脈心臟病、(g)高三酸甘油酯症、(h)用於降低血清低密度脂蛋白(LDL)的量、(i)用於降低血清中密度脂蛋白(IDL)的量、(j)用於降低血清小密度LDL的量、(k)用於降低禁食血漿葡萄糖(FPG)/HbA1c的量、(l)用於降低血壓、(m)第II型糖尿病、(n)代謝性X徵候群、(o)脂血代謝障礙、(p)動脈粥樣硬化症或(q)肥胖症之用途。
發明之詳細說明
本發明係關於式(I)化合物之離胺酸鹽
其中X、Y、－－－－W－－－－、Z、n、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 是根據本文中的定義,及其製法。式(I)化合物是PPARδ刺激劑,較宜是選擇性PPARδ刺激劑。
本發明之鹽類是有價值的降脂劑、降血壓劑及/或可用於治療、預防或抑制直接或間接經由PPARδ仲介的病情進展之藥劑,包括但不限於糖尿病、心血管疾病、代謝性X徵候群、高膽固醇症、低－HDL－膽固醇症、高－LDL－膽固醇症、脂血代謝障礙、動脈粥樣硬化症及肥胖症。
在本文中使用時,直接或間接“經由PPARδ仲介的 ”病情包括但不限於糖尿病、心血管疾病、代謝性X徵候群、高膽固醇症、低－HDL－膽固醇症、高－LDL－膽固醇症、脂血代謝障礙、動脈粥樣硬化症及肥胖症。
在本文中使用時,“脂血代謝障礙 ”包括高三酸甘油酯症及混合的高脂血症。例如,脂血代謝障礙(包括高脂血症)可以是一或多種下列情形：低HDL(<35或40毫克/分升)、高三酸甘油酯(>200毫克/分升)、及高LDL(>150毫克/分升)。
名詞“受治療者 ”在本文中使用時,係指動物,較宜是哺乳動物,最宜是人類,其是治療、觀察或實驗之對象。
名詞“醫療有效量 ”在本文中使用時,係指研究人員、獸醫、醫生或其他臨床者追求的活性化合物或藥劑在組織系統、動物或人產生生物或醫學回應之量,其包括減輕、防、治療或延遲被治療的疾病或障礙之症狀開始或發展。
在本文中使用時,“組成物 ”是包括含有特定量的特定成份之產品,以及直接或間接從特定量的特定成份之組合所產生的任何產品。
用於醫療目的時,名詞“結合的有效量 ”在本文使用時,係指研究人員、獸醫、醫生或其他臨床者追求的各活性化合物或藥劑的量,單獨或結合時,在組織系統、動物或人產生生物或醫學回應之量,其包括減輕被治療的疾病或障礙之症狀。對於預防目的(也就是抑制疾病之發生或發展),名詞“結合的有效量 ”係指研究人員、獸醫、醫生或其他臨床者追求的各活性化合物或藥劑的量,單獨或結合時,在受治療者治療或抑制疾病發生或發展之量。據此,本發明提供二或多種藥劑之組合,其中例如(a)各藥劑是在獨立地醫療或預防有效量下用藥；(b)組合物中至少一種藥劑是在如果是單獨用藥時是次－醫療或次－預防量下用藥,但是當根據本發明與第二種或其他藥劑結合用藥時是有醫療或預防性；或(c)二(或多種)藥劑是在如果是單獨用藥時是次－醫療或次－預防量下用藥,但是當一起用藥時是有醫療或預防性。
名詞“鹵素 ”或“鹵基 ”包括碘、溴、氯及氟。
除非另外說明,在本文使用且不論是單獨使用或作為取代基之一部份,“烷基 ”及“烷氧基 ”包括含1至8個碳原子之直鏈及支鏈,例如C1 － 6 、C1 － 4 、C3 － 8 、C2 － 5 或任何其他範圍,且除非另外說明,包括經取代及未經取代之基。例如,C1 － 6 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、3－(2－甲基)丁基、2－戊基、2－甲基丁基、新戊基、正己基、2－己基及2－甲基戊基。烷氧基是從先前說明的直鏈或支鏈烷基形成。
“烷基 ”及“烷氧基 ”包括未經取代或經一或多個基取代,例如介於1及5、1及3、或2及4個取代基。取代基可以是相同(二羥基、二甲基)、類似(氯、氟)或不同(氯苄基－或胺基甲基－取代),經取代之烷基實例包括鹵烷基(例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2－溴乙基、三氟甲基、及3－碘環戊基)、羥基烷基(例如羥基甲基、羥基乙基、2－羥基丙基)、胺基烷基(例如胺基甲基、2－胺基乙基、3－胺基丙基、及2－胺基丙基)、烷氧基烷基、硝基烷基、烷基烷基、氰基烷基、苯基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、苯氧基烷基、雜芳氧基烷基(例如2－吡啶氧基烷基)、雜環氧基－烷基(例如2－四氫吡喃氧基－烷基)、烷硫基烷基(例如MeS－烷基)、苯硫基烷基(例如PhS－烷基)、羧基烷基等。二(C1 － 3 烷基)胺基包括獨立選擇的烷基形成例如甲基丙基胺基及異丙基甲基胺基,此外,二烷胺基可含兩個相同的烷基例如二甲胺基或二乙胺基。
名詞“烯基 ”包括含至少一個碳－碳雙鍵(sp2 )之上述視需要經取代之直鏈及支鏈烴基。烯基包括乙烯基、丙－1－烯基、丙－2－烯基(或烯丙基)、異丙烯基(或1－甲基乙烯基)、丁－1－烯基、丁－2－烯基、丁二烯基、戊烯基、己－2,4－二烯基等。雙鍵及參鍵混合之烴基例如2－戊烯－4－炔基,在本文是歸納為炔基,烯基包括環烯基,順 及反 或(E)及(Z)形式是包括在本發明內。”烯基”可經一或多個取代基取代,包括但不限於氰基烯基及硫烯基。
名詞“炔基 ”包括含至少一個碳－碳參鍵(sp)之上述視需要經取代之直鏈及支鏈烴基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及戊炔基。含雙鍵及參鍵混合物之烴基,例如2－戊烯－4－炔基,在本文是歸納為炔基。炔基不包括環炔基。
名詞“Ac ”在本文使用時,不論是單獨使用或作為取代基之一部份,係指乙醯基(CH3 CO－)。
名詞“芳基 ”或“Ar ”在本文使用時,係指未經取代或經取代之芳族烴基環系統例如苯基及萘基。當Ar或芳基是經取代時,其可以有一至三個取代基,其係獨立地選自C1 －C8 烷基、C1 －C8 烷氧基、氟化C1 －C8 烷基(例如三氟甲基)、氟化C1 －C8 烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵基、氰基、C1 －C8 烷羰基例如乙醯基、羧基、羥基、胺基、硝基、C1 －C4 烷基胺基(也就是－NH－C1 －C4 烷基)、C1 －C4 二烷基胺基(也就是－N－[C1 －C4 烷基]2 其中烷基可以是相同或不同),或未經取代、單－、二－或三－取代之苯基其中在苯基上的取代基是獨立地選自C1 －C8 烷基、C1 －C8 烷氧基、氟化C1 －C8 烷基、氟化C1 －C8 烷氧基、鹵基、氰基、乙醯基、羧基、羥基、胺基、硝基、烷基胺基、二烷基胺基或含1－3個選自N、O及S的雜原子之五或六員雜芳基。
名詞“雜芳基 ”在本文使用時,代表安定、未經取代或經取代之五或六員單環或二環芳族環系統其含碳原子及從一至三個選自N、O及S的雜原子。雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子其導致產生安定的結構。雜芳基之實例包括但不限於苯並咪唑基、苯並異唑基、苯並呋喃基、苯並吡唑基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻嗯基、苯並三唑基、苯並唑基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、嘌呤基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹喏基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基。當雜芳基是經取代時,雜芳基可有一至三個取代基,包括但不限於C1 －C8 烷基、鹵基及芳基。
名詞“雜環基 ”包括視需要經取代之非芳族環,在環中含碳原子及至少一個雜原子(O、S、N)或雜原子基(SO2 、CO、CONH、COO)。雜環基可以是飽和、部份飽和、非芳族或稠合。雜環基實例包括環己基亞胺基、咪唑啶基、咪唑啉基、嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基及噻嗯基。
除非另外說明,雜芳基及雜環基可有一個價經由碳原子將其連接至分子其他部份,例如3－呋喃基或2－咪唑基,或經由雜原子,例如N－六氫吡啶基或1－吡唑基,較佳的單環雜環基含介於5及7個環原子,或介於5及6個環原子,在環中可有介於1及5個雜原子或雜原子基,且較宜介於1及3個,或介於1及2個雜原子或雜原子基。
雜環基及雜芳基也包括稠合例如二環,例如視需要與碳環或雜環的五－或六－員芳族環稠合。例如“雜芳基”包括含1、2或3個氮原子之視需要經取代之六員雜芳族環與視需要經取代之五－或六－員碳環或雜環的芳族環稠合。該雜環的五－或六－員芳族環與該五－或六－員芳族環稠合,當其是六－員環時可含1、2或3個氮原子,當其是五－員環時是1、2或3個選自氧、氮及硫之雜原子。
所意欲的是,在分子中特定位置上之任何取代基或變數之定義係與該分子中其他定義無關。應瞭解的是，本發明化合物上取代基及取代型式可由此技藝中具有通常知識者所選擇，以提供化學上穩定的且可藉由此技藝中已知的技術及本文中所述方法易於合成之化合物。
當化學基團組合時,例如乙氧基甲基或苯基乙基,該名詞的描述方向是從末端至分子其他部份之連接點,例如乙氧基甲基是CH3 CH2 OCH2 －且苯基乙基是苯基經由－CH2 CH2 －連接至分子其他部份(且不是苯基經由作為苯基上的取代基之CH3 CH2 連接至分子),當使用括弧時,其係指末端取代基。
為了提供更精確的說明,本文中提供的部份定量表達沒有用名詞“約 ”修飾。當然不論是否明確使用或沒有名詞“約”,本文提供的每個量係指實際提供的值,且其也係指根據此項技藝之一般技術合理所指的大約此提供的值,包括此提供的值因為實驗及/或測量條件之近似值。
在本文中使用時,除非另外說明,名詞“非質子溶劑 ”係指不會產生質子之任何溶劑。合適的實例包括但不限於DMF、二烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
當根據本發明之化合物含至少一個對掌中心 時,其可據此存在為對掌異構物。當化合物含二或多個對掌中心時,其可據此存在為非對掌異構物。全部這些異構物及其混合物當然都包括在本發明之範圍內。較宜,其中該化合物是存在為對掌異構物時,該對掌異構物是存在為大於或等於約80%之對掌異構性過量,更宜在大於或等於約90%之對掌異構性過量,又更宜在大於或等於約95%之對掌異構性過量,又再更宜在大於或等於約98%之對掌異構性過量,最宜在大於或等於約99%之對掌異構性過量。類似地,其中該化合物是存在為非對掌異構物時,該非對掌異構物是存在為大於或等於約80%之非對掌異構性過量,更宜在大於或等於約90%之非對掌異構性過量,又更宜在大於或等於約95%之非對掌異構性過量,又再更宜在大於或等於約98%之非對掌異構性過量,最宜在大於或等於約99%之非對掌異構性過量。
而且,本發明化合物之部份結晶形式可以存在為多晶型且其包括在本發明之範圍內。此外,本發明之部份化合物可以與水(也就是水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物,且此溶劑化物也包括在本發明之範圍內。
從事此藝者將了解本發明之反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統中進行,該反應步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
當用於製備根據本發明的化合物之方法產生立體異構物之混合物時,這些異構物可經由傳統方法例如製備性層析法分離。化合物可以製備成外消旋形式,或各對掌異構物可以經由立體專一性的合成或經由解離製備。例如化合物可以經由標準技術解離成其成份對掌異構物,例如經由與光學活性酸例如(－)－二－對－甲苯醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二－對－甲苯醯基－L－酒石酸形成鹽而形成非對掌異構物對,隨後經由逐步結晶及自由態鹼之再生。解離化合物也可經由形成非對掌異構性酯類或醯胺類,隨後層析分離並去除對掌性輔劑。或者是,使用對掌性HPLC管柱將化合物解離。
在本發明化合物任何製備方法之過程中,可能需要及/或必要去保護任何相關分子上的敏性或反應性基,此可經由傳統保護基之方法達成,例如揭示在Protective Groups in Organic Synthesis ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,1991。保護基可在後續方便階段使用此項技藝中已知方法去除。
在本文中使用時,縮寫“KF ”係指根據Karl－Fischer測試法測定產物中水的重量百分比。
本發明也關於根據本文定義的式(I)化合物之離胺酸鹽。製備式(I)化合物之離胺酸鹽可以經由使適當取代之式(I)化合物與離胺酸,較宜是L－離胺酸或D－離胺酸,更宜是L－離胺酸,在有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醚或其組合等與水之混合物中反應,較宜是C1 － 4 醇與水之混合物,得到對應的式(I)化合物之離胺酸鹽。較宜,式(I)化合物是至少部份溶解在有機溶劑與水之混合物中。
較宜,式(I)化合物、離胺酸及有機溶劑與水之混合物是加熱至使式(I)化合物溶解；更宜,式(I)化合物、離胺酸及有機溶劑與水之混合物是加熱至迴流且隨後冷卻使對應的式(I)化合物之離胺酸鹽沈澱。
或者是,式(I)化合物之離胺酸鹽可以經由蒸發反應溶劑也就是有機溶劑與水之混合物而分離。
在一個具體實施例中,本發明是關於式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽。在另一個具體實施例中,式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽是非水合物或二水合物。
製備式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽可以經由式(Ia)化合物與離胺酸反應,在一或多種有機溶劑與水之混合物中進行,較宜在含C1 － 4 醇與水之混合物中,更宜在含甲醇與水之混合物中,更宜在含甲醇與水之混合物中其中水的存在量是大於或等於約2莫耳當量,更宜在含甲醇與水之混合物中其中水的存在量範圍是從約2至約3莫耳當量,其中式(Ia)化合物、L－離胺酸及含有機溶劑與水之混合物是加熱使式(Ia)化合物溶解,較宜式(Ia)化合物、L－離胺酸及含有機溶劑與水之混合物是加熱至迴流且隨後冷卻使式(Ia)化合物的對應L－離胺酸鹽以二水合物沈澱。
製備式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽可以經由式(Ia)化合物與離胺酸反應,在一或多種有機溶劑與水之混合物中進行,較宜在含C1 － 4 醇與水之混合物中,更宜在含甲醇與水之混合物中,更宜在含甲醇與水之混合物中其中水的存在量是大於或等於約2莫耳當量,更宜在含甲醇與水之混合物中其中水的存在量範圍是從約2至約3莫耳當量,更宜在含乙醇、異丙醇、甲醇與水之混合物中；更宜在含C1 － 4 醇、水與醋酸乙酯之混合物中,更宜在甲醇、水及醋酸乙酯之混合物中；更宜在甲醇、水及醋酸乙酯之混合物中,其中甲醇：水：醋酸乙酯之比例範圍是從約20：1：5至約20：1：30；更宜在甲醇、水及醋酸乙酯之混合物中,其中甲醇：水：醋酸乙酯之比例是約20：1：20；其中式(Ia)化合物、L－離胺酸及含有機溶劑與水之混合物是加熱使式(Ia)化合物溶解,較宜式(Ia)化合物、L－離胺酸及含有機溶劑與水之混合物是加熱至迴流且隨後冷卻使式(Ia)化合物的對應L－離胺酸鹽以非水合物沈澱。
式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物可以從式(Ia)化合物之對應的L－離胺酸鹽二水合物製備,經由在加熱及/或真空下乾燥式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽二水合物,較宜在加熱及真空下將水去除。式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽二水合物可以從式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物製備,經由將式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物放在大於或等於約30% RH(相對溼度%),較宜介於約30% RH及約80% RH。
在一個具體實施例中,式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽是結晶狀。在另一個具體實施例中,式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽是非水合物或二水合物,較宜是二水合物,較宜是經由Karl－Fischer測量之二水合物。較宜該式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽是結晶狀且是二水合物。
式(Ia)化合物之結晶狀L－離胺酸鹽二水合物可以經由下面化學結構代表：
式(Ia)化合物之結晶狀L－離胺酸鹽非水合物可以經由下面化學結構代表：
本文列出的X－光繞射圖案是使用X－Celerator偵測器測量。將樣本背裝填(backloaded)至傳統X－光樣本座。用0.0165°2θ之階段大小及每階段10.16秒之時間從3至25°2θ掃描樣本。有效掃描速度是0.2067°/秒。儀器電壓及電流設定是45 kV及40 mA。
式(Ia)化合物之結晶狀非水合物L－離胺酸鹽可以經由其X－光繞射圖案鑑定,包括下面表1所列的波峰。
式(Ia)化合物之結晶狀L－離胺酸鹽非水合物較宜經由其XRD圖案鑑定,其包括相對強度大於或等於約25%之波峰,如下面表2所列。
式(Ia)化合物之結晶狀L－離胺酸鹽二水合物可以經由其X－光繞射圖案鑑定,包括下面表3所列的波峰。
式(Ia)化合物之結晶狀L－離胺酸鹽二水合物較宜經由其XRD圖案鑑定,其包括相對強度大於或等於約25%之波峰,如下面表4所列。
在一個具體實施例中,式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽是經由XRD光譜中相對強度大於約10%的波峰之波峰位置鑑定(在°2θ),較宜是相對強度大於約25%。
測量式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽二水合物及非水合物代表性樣本之Karl－Fischer值,結果如下面所列：
式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物進行循環性溼度條件,結果列在圖3。更具體地說,在10% RH之增加量下從0－90% RH在25℃的階段模式之整個循環分析樣本。平衡條件設定如下：dm/dt是0.0007；dm/dt窗口是5分鐘；最小及最大階段(stages)是15及360分鐘。在1分鐘間隔收集數據。使用氮氣作為載流氣體。
從此實驗的結果指出式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物經由吸收水而逆向轉化成對應的二水合物形式。該二水合物形式經測定是安定於在約30% RH及約80% RH之間。
式(Ia)化合物與式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽各樣本在蒸餾水中的溶解度是根據已知方法測量,其結果列在下面表5。
本發明之鹽類是PPARδ刺激劑且因此可用於治療或抑制PPARδ仲介的病情之發展,例如糖尿病、心血管疾病、代謝性X徵候群、高膽固醇症、低HDL－膽固醇症、高－LDL－膽固醇症、脂血症障礙、動脈粥樣硬化症、肥胖症、及其併發症。例如,糖尿病之併發症包括例如神經病變、腎臟病變及視網膜病變。
本發明還關於含有一或多種式(I)化合物之離胺酸鹽與藥學上可接受的載劑之醫藥組成物。含有一或多種本發明揭示的化合物作為活性成份之醫藥組成物,可以根據傳統藥學混合技術將化合物或化合物群與醫藥載劑充分混合而製備。決定於所要的用藥途徑(例如口服、不經腸道),載劑可有多種不同的形式。據此對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、染劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。固體口服製劑也可以塗覆物質例如糖或腸溶性包覆以便調節主要的吸收位置。對於不經腸道用藥,載劑通常包括水且其他成份可以添加使增加溶解度或防腐性。可以注射的懸浮液或溶液也可以使用水性載劑及適當的添加劑製備。
為了製備本發明之醫藥組成物,根據傳統藥學混合技術,將作為活性成份之一或多種本發明化合物與醫藥載劑充分混合,決定於所要用藥的製劑之形式,例如口服或不經腸道例如肌肉內,該載劑可有多種不同的形式。在製備口服給藥形式之組成物時,可以使用任何常見的醫藥介質。據此,對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、染劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為其用藥之方便性,片劑及膠囊劑代表最合適的口服給藥單元形式,在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。如果需要時,片劑可以經由標準技術用糖包覆或腸溶衣包覆。對於不經腸道藥劑,載劑通常包括無菌的水,雖然可以包括其他成份,例如用於例如增進溶解性或防腐性之目的。也可以製備可注射的懸浮液,在此情形下可以使用適當的液體載劑、懸浮劑等。本文中的醫藥組成物在每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑等中,含有輸送上述有效劑量所需的活性成份的量。本文中的醫藥組成物在每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等中,含有從約0.01－1000毫克,較宜從約1－1000毫克,更宜從約10－500毫克,且可以在從約0.001－20.0毫克/公斤/天,較宜從約0.001－5.0毫克/公斤/天,更宜從約0.01－0.5毫克/公斤/天的劑量給予。但是決定於病患的需求、被治療的病情之嚴重度及使用的組成物,這些劑量可以改變。可以每日用藥使用或週期性後給藥。
較宜這些組成物是單元給藥形式,包括例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、無菌不經腸道的溶液或懸浮液、計量的氣溶膠或液體噴劑、滴劑、瓿劑、自重注射器裝置或栓劑；供口服、不經腸道、鼻內、舌下或直腸用藥,或供經由吸入或吹入用藥。或者是,組成物可以存在為合適每週一次或每月一次用藥之形式；例如活性化合物之不溶解的鹽,例如癸酸鹽,可以調適而提供儲積製劑供肌肉內注射。對於製備固體組成物例如片劑,主要活性成份是與醫藥載劑例如傳統的片劑成份例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠及其他醫藥稀釋劑例如水混合,形成含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物之預調適的組成物。當提到這些預調適的組成物是均勻時,其係指活性成份是均勻分散在組成物中,所以組成物可以容易地再分成相同有效劑量的形式例如片劑、丸劑及膠囊劑。此固體預調製物隨後再分成含有從0.01至約1000毫克本發明活性成份之上述種類的單元給藥形式。該新穎組成物之片劑或丸劑可以經塗覆或者是混合而得到延長作用的優點之給藥形式。例如,片劑或丸劑可以含有內部劑量及外部劑量成份,後者是以封套形式包圍前者。兩種成份可以經由在胃中用於抵抗分解並使內層完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶性層隔離。多種物質可用於此腸溶性層或塗層,此種物質包括多種聚合性酸例如蟲膠、鯨蠟醇及纖維素醋酸酯。
其中可以摻混本發明之新穎組成物供口服或經由注射用藥之液體形式包括水溶液、適當調味的漿劑、水性或油性懸浮液、及含食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油以及酏劑及類似的藥學媒劑之調味乳液。用於水性懸浮液的適當分散劑或懸浮劑,包括合成及天然膠體例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡萄聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基－吡咯酮或明膠。
在本發明中揭示的治療PPARδ仲介的疾病之方法也可以使用含有本文定義的任何化合物及藥學上可接受的載劑之醫藥組成物進行。該醫藥組成物可含介於約0.01毫克及1000毫克,較宜約0.1毫克及500毫克,更宜約10毫克及500毫克之化合物,且可以組成合適於選擇的用藥模式之任何形式。載劑包括必要且惰性的藥學賦形劑,包括但不限於黏著劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜化劑、防腐劑、染料及塗料。合適供口服用藥之組成物包括固體形式例如丸劑、片劑、囊片、膠囊錠(各包括立即釋放、時間性釋放及持續釋放的調製物)、粒劑及粉劑,及液體形式例如溶液、漿劑、酏劑、乳液及懸浮液。可用於不經腸道用藥之形式包括無菌的溶液、乳液及懸浮液。
本發明之化合物適宜在單一每日劑量下用藥,或將總每日劑量在每天二、三或四次之分開劑量下用藥。而且,本發明化合物可以在鼻內的形式經由局部使用合適的鼻內媒劑用藥,或者是經由一般從事此藝者熟知的經皮貼劑用藥。在經皮輸送系統中用藥時,在整個給藥支配法中的用藥劑量當然是連續而不是間斷。
例如,對於片劑或膠囊劑形式之口服用藥,活性藥劑成份可以結合口服、無毒的藥學上可接受的惰性載劑例如乙醇、甘油、水等。而且,當想要或需要時,可以將合適的黏著劑、潤滑劑、分解劑及染劑摻混至混合物。合適的黏著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β－乳糖、玉米甜化劑、天然及合成的膠體例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。分解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
液體形式是在適當調味的懸浮劑或分散劑中,例如合成及天然的膠體,例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對於不經腸道用藥,需要是無菌的懸浮液及溶液。當需要在靜脈內用藥時,是使用通常含適當的防腐劑之等滲性製劑。
當需要治療經由PPARδ仲介的疾病時,本發明之化合物可以在任何上述組成物中並根據先前技藝建立的給藥支配法用藥。
該產品之每日劑量可以在每天每個成人從0.01至1000毫克之大範圍內變化。對於口服用藥,組成物較宜是以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克活性成份之片劑提供,供根據症狀調整被治療的病患之劑量。藥劑之有效量一般是在每天從約0.001毫克/公斤至約5毫克/公斤體重之劑量範圍供應,較宜是每天從約0.01毫克/公斤至約0.5毫克/公斤體重之範圍。該化合物可以在每天1至4次之支配下用藥。
從事此藝者可以很容易地決定用藥之最適化劑量,且將隨著使用的特定化合物、用藥模式、製劑強度、及病情之進展而改變。此外,與被治療的特定病患相關的因子,包括病患年齡、體重、飲食及用藥時間,將導致需要調整。
本發明之鹽類還可以結合例如本文揭示的其他藥學活性劑使用。這些藥劑包括抗糖尿病劑、降脂劑、及降血壓劑例如司特丁(statin)藥劑及纖維酯類(fibrates)。
本發明揭示的醫藥組成物或揭示的藥劑組合,不論是否調製在相同的組成物內,用於決定其醫療或預防目的之有效劑量的方法是已知於此項技藝。對於醫療目的,名詞“結合的有效量”在本文中使用時,係指各活性化合物或醫療劑,單獨或組合,在組織系統、動物或人類中顯現研究人員、獸醫、醫生或其他臨床者尋求的生物或醫療回應之量,其包括減輕受治療的疾病或障礙之症候群。對於預防目的(例如抑制疾病之開始或發生),名詞”組合的有效量”係指各活性化合物或醫療藥劑,單獨或組合,在受治療者中處理或抑制開始或發生研究人員、獸醫、醫生或其他臨床者尋求的障礙之量。據此,本發明提供二或多種藥劑之組合,其中例如(a)各藥劑是在獨立地有效醫療或預防量下用藥；(b)組合物中至少一種藥劑是在如果單獨用藥時是次－醫療或次－預防量下用藥,但是當結合根據本發明之第二種或其他藥劑用藥時是有醫療或預防性；或(c)二(或更多)種藥劑都是在如果單獨用藥時是次－醫療或次－預防量下用藥,但是當一起用藥時是有醫療或預防性。
抗糖尿病藥劑包括噻唑啶二酮及非－噻唑啶二酮胰島素敏化劑,其經由增加胰島素在標的器官及組織之效應而降低末梢胰島素抵抗。
部份下列藥劑已知可結合並活化核受體過氧化物酶體增生劑活化的γ 受體(PPARγ )其增加特定胰島素反應性基因之轉錄,PPAR－γ 刺激劑之實例是噻唑啶二酮類例如：(1)洛斯利達宗(rosiglitazone)(2,4－噻唑啶二酮,5－((4－(2－(甲基－2－吡啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)－,(Z)－2－丁烯二酸鹽(1：1)或5－((4－(2－(甲基－2－吡啶基胺基)乙氧基)苯基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮,稱為AVANDIA；也稱為BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或洛斯利達宗馬來酸鹽)；(2)比格利達宗(pioglitazone)(2,4－噻唑啶二酮,5－((4－(2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)－,單鹽酸鹽,(＋－)－或5－((4－(2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮,稱為ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也稱為AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、比格利達宗鹽酸鹽(USAN)；(3)特格利達宗(troglitazone)(5－((4－((3,4－二氫－6－羥基－2,5,7,8－四甲基－2H－1－苯並吡喃－2－基)甲氧基)苯基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮,稱為NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也稱為CI 991、CS 045、HR 92132、GR 92132X)；(4)伊紗格利達宗(isaglitazone)((＋)－5－[[6－[(2－氟苯基)甲氧基]－2－萘基]甲基－2,4－噻唑啶二酮或5－(6－(2－氟苄氧基)萘－2－基甲基)噻唑啶－2,4－二酮,也稱為MCC－555或尼格利達宗(neoglitazone)；及(5)5－BTZD。
另外,作為胰島素敏化劑之非－噻唑啶二酮包括但不限於：(1)JT－501(JTT 501、PNU－1827、PNU－716－MET－0096或PNU 182716：異唑啶－3,5－二酮,4－((4－(2－苯基－5－甲基)－1,3－唑基)乙基苯基－4－)甲基－)；(2)KRP－297(5－(2,4－二酮基噻唑啶－5－基甲基)－2－甲氧基－N－(4－(三氟甲基)苄基)苄醯胺或5－((2,4－二酮基－5－噻唑啶基)甲基)－2－甲氧基－N－((4－(三氟甲基)苯基)甲基)苄醯胺)；及(3)發格利塔(Farglitazar)(L－酪胺酸,N－(2－苯甲醯基苯基)－o－(2－(5－甲基－2－苯基－4－唑基)乙基)－或N－(2－苯甲醯基苯基)－O－(2－(5－甲基－2－苯基－4－唑基)乙基)－L－酪胺酸,或GW2570或GI－262570)。
其他藥劑也經顯示具有PPAR調節劑活性例如PPARγ 、SPPARγ 及/或PPARδ /γ 刺激劑活性,實例如下列：(1)AD 5075；(2)R 119702((＋－)－5－(4－(5－甲氧基－1H－苯並咪唑－2－基甲氧基)苄基)噻唑啉－2,4－二酮鹽酸鹽,或CI 1037或CS 011)；(3)CLX－0940(過氧化物酶體增生劑活化的受體α 刺激劑/過氧化物酶體增生劑活化的受體γ 刺激劑)；(4)LR－90(2,5,5－參(4－氯苯基)－1,3－二烷－2－羧酸,PPARδ /γ 刺激劑)；(5)Tularik(PPARγ 刺激劑)；(6)CLX－0921(PPARγ 刺激劑)；(7)CGP－52608(PPAR刺激劑)；(8)GW－409890(PPAR刺激劑)；(9)GW－7845(PPAR刺激劑)；(10)L－764406(PPAR刺激劑)；(11)LG－101280(PPAR刺激劑)；(12)LM－4156(PPAR刺激劑)；(13)Risarestat(CT－112)；(14)YM 440(PPAR刺激劑)；(15)AR－H049020(PPAR刺激劑)；(16)GW 0072(4－(4－((2S,5S)－5－(2－(雙(苯基甲基)胺基)－2－酮基乙基)－2－庚基－4－酮基－3－噻唑啶基)丁基)苯甲酸)；(17)GW 409544(GW－544或GW－409544)；(18)NN 2344(DRF 2593)；(19)NN 622(DRF 2725)；(20)AR－H039242(AZ－242)；(21)GW 9820(纖維素鹽)；(22)GW 1929(N－(2－苯甲醯基苯基)－O－(2－(甲基－2－吡啶基胺基)乙基)－L－酪胺酸,稱為GW 2331,PPARα /γ 刺激劑)；(23)SB 219994((S)－4－(2－(2－苯並唑基甲基胺基)乙氧基)－α －(2,2,2－三氟乙氧基)苯丙酸或3－(4－(2－(N－(2－苯並唑基)－N－甲胺基)乙氧基)苯基)－2(S)－(2,2,2－三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸、4－(2－(2－苯並唑基甲基胺基)乙氧基)－α －(2,2,2－三氟乙氧基)－,(α S)－,PPARα /γ 刺激劑)；(24)L－796449(PPARα /γ 刺激劑)；(25)Fenofibrate(丙酸,2－[4－(4－氯苯甲醯基)苯氧基]－2－甲基－,1－甲基乙酯,稱為TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARα 刺激劑)；(26)GW－9578(PPARα 刺激劑)；(27)GW－2433(PPARα /γ 刺激劑)；(28)GW－0207(PPARγ 刺激劑)；(29)LG－100641(PPARγ 刺激劑)；(30)LY－300512(PPARγ 刺激劑)；(31)NID525－209(NID－525)；(32)VDO－52(VDO－52)；(33)LG 100754(過氧化物酶體增生劑活化的受體刺激劑)；(34)LY－510929(過氧化物酶體增生劑活化的受體刺激劑)；(35)本洛丁(bexarotene)(4－(1－(3,5,5,8,8－五甲基－5,6,7,8－四氫－2－萘基)乙烯基)苯甲酸,稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也稱為LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；及(36)GW－1536(PPARα /γ 刺激劑)。
(B)其他胰島素敏化劑包括但不限於：(1)INS－1(D－對掌性肌醇或D－1,2,3,4,5,6－六羥基環己烷)；(2)蛋白質酪胺酸磷酸酶1B(PTP－1B)抑制劑；(3)糖原合成酶激酶－3(GSK3)抑制劑；(4)β 3腎上腺素能受體刺激劑例如ZD 2079((R)－N－(2－(4－(羧甲基)苯氧基)乙基)－N－(2－羥基－2－苯乙基)氯化銨,也稱為ICI D 2079)或AZ 40140；(5)糖原磷酸化酶抑制劑；(6)果糖－1,6－雙磷酸酶抑制劑；(7)皮考林酸鉻、硫酸釩(硫酸氧釩)；(8)KP 102(有機釩化合物)；(9)聚菸鹼酸鉻；(10)鉀通道刺激劑NN 414；(11)YM 268(5,5’－亞甲基－雙(1,4－伸苯基)雙亞甲基雙(噻唑啶－2,4－二酮)；(12)TS 971；(13)T 174((＋－)－5－(2,4－二酮基噻唑啶－5－基甲基)－2－(2－萘基甲基)苯並唑)；(14)SDZ PGU 693((＋)－反－2－(S－((4－氯苯氧基)甲基)－7α －(3,4－二氯苯基)四氫吡咯並(2,1－b)唑－5－(6H)－酮)；(15)S 15261((－)－4－(2－((9H－芴－9－基乙醯基)胺基)乙基)苯甲酸2－((2－甲氧基－2－(3－(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)乙酯)；(16)AZM 134(Alizyme)；(17)ARIAD；(18)R 102380；(19)PNU 140975(1－(肼基亞胺基甲基)肼基)醋酸；(20)PNU 106817(2－(肼基亞胺基甲基)肼基)醋酸；(21)NC 2100(5－((7－(苯基甲氧基)－3－喹啉基)甲基)－2,4－噻唑啶二酮；(22)MXC 3255；(23)MBX 102；(24)ALT 4037；(25)AM 454；(26)JTP 20993(2－(4－(2－(5－甲基－2－苯基－4－唑基)乙氧基)苄基)丙二酸二甲酯)；(27)Dexlipotam(5(R)－(1,2－二噻茂－3－基)戊酸,也稱為(R)－α 硫辛酸或(R)－硫辛酸)；(28)BM 170744(2,2－二氯－12－(p－氯苯基)十二烷酸)；(29)BM 152054(5－(4－(2－(5－甲基－2－(2－噻嗯基)唑－4－基)乙氧基)苯並噻嗯－7－基甲基)噻唑啶－2,4－二酮)；(30)BM 131258(5－(4－(2－(5－甲基－2－苯基唑－4－基)乙氧基)苯並噻嗯－7－基甲基)噻唑啶－2,4－二酮)；(31)CRE 16336(EML 16336)；(32)HQL 975(3－(4－(2－(5－甲基－2－苯基唑－4－基)乙氧基)苯基)－2(S)－(丙胺基)丙酸)；(33)DRF 2189(5－((4－(2－(1－吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑啶－2,4－二酮)；(34)DRF 554158；(35)DRF－NPCC；(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制劑；(38)有絲分裂原活化的蛋白質激酶(MAPK)抑制劑p38 MAPK刺激劑；(39)磷脂醯－肌苷三磷酸；(40)胰島素回收受體抑制劑；(41)葡萄糖輸送體4調節劑；(42)TNF－α 拮抗劑；(43)血漿細胞差示抗原－1(PC－1)拮抗劑；(44)脂肪細胞脂肪－結合蛋白質(ALBP/aP2)抑制劑；(45)磷醯聚糖；(46)Galparan；(47)Receptron；(48)胰島細胞突變因子；(49)胰島素增效因子(IPF或胰島素增效因子－1)；(50)生長素介質C偶合結合的蛋白質(也稱為IGF－BP3、IGF－BP3、SomatoKine)；(51)Diab II(稱為V－411)或Glucanin,Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical製造；(52)葡萄糖－6磷酸酶抑制劑；(53)脂肪酸葡萄糖輸送蛋白質；(54)糖皮質激素受體拮抗劑；及(55)穀醯胺酸：果糖－6－磷酸醯胺轉移酶(GFAT)調節劑。
(C)雙胍類,其降低肝臟葡萄糖製造並增加葡萄糖之攝取,實例包括二甲雙胍例如：(1)1,1－二甲基雙胍(例如二甲雙胍－DepoMed、二甲雙胍－Biovail Corporation或METFORMIN GR(二甲雙胍胃滯留聚合物))；及(2)二甲雙胍鹽酸鹽(N,N－二甲基亞醯胺基碳酸二醯胺單鹽酸鹽,也稱為LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。
(D)α －葡糖苷酶抑制劑,其抑制α －葡糖苷酶,α －葡糖苷酶將果糖轉化成葡萄糖,因而延遲消化碳水化合物,未消化的碳水化合物隨後在腸內破碎,降低正餐後葡萄糖峰值,實例包括但不限於：(1)阿卡波(acarbose)(D－葡萄糖,O－4,6－二去氧基－4－((((1S－(1α ,4α ,5β ,6α )－4,5,6－三羥基－3－(羥甲基)－2－環己烯－1－基)胺基)－α －D－葡糖吡喃基－(1－4)－O－α －D－葡糖吡喃基－(1－4)－,也稱為AG－5421、Bay－g－542、BAY－g－542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；(2)密利多(Miglitol)(3,4,5－六氫吡啶三醇,1－(2－羥乙基)－2－(羥甲基)－,(2R(2α ,3β ,4α ,5β ))－或(2R,3R,4R,5S)－1－(2－羥乙基)－2－(羥甲基)－3,4,5－六氫吡啶三醇,也稱為BAY 1099、BAY M 1099、BAY－m－1099、BAYGLITROL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、PLUMAROL)；(3)CKD－711(0－4－去氧基－4－((2,3－環氧基－3－羥甲基－4,5,6－三羥基環己烷－1－基)胺基)－α －b－葡糖吡喃基－(1－4)－α －D－葡糖吡喃基－(1－4)－D－葡糖吡喃)；(4)伊密特(emiglitate)(4－(2－((2R,3R,4R,5S)－3,4,5－三羥基－2－(羥甲基)－1－六氫吡啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯,也稱為BAY 0 1248或MKC 542)；(5)MOR 14(3,4,5－六氫吡啶三醇,2－(羥甲基)－1－甲基－,(2R－(2α ,3β ,4α ,5β ))－,也稱為N－甲基去氧基諾瑞黴素(nojirimycin)或N－甲基莫瑞林(moranoline)；及(6)佛利波(Voglibose)(3,4－二去氧－4－((2－羥基－1－(羥甲基)乙基)胺基)－2－C－(羥甲基)－D－epi－肌醇或D－epi－肌醇,3,4－二去氧基－4－((2－羥基－1－(羥甲基)乙基)胺基)－2－C－(羥甲基)－,也稱為A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
(E)胰島素包括正常或短作用、中度作用、及長時間作用的胰島素、非注射或吸入的胰島素、組織選擇性胰島素、葡糖磷酸激酶(D－對掌性肌醇)、胰島素類似物例如少量差異於天然胺基酸序列之胰島素分子及胰島素之小分子模擬物(胰島素模擬物),及內生性調節劑,實例包括但不限於：(1)Biota；(2)LP 100；(3)(SP－5－21)－酮基雙(1－吡咯啶碳二硫基－S,S’)釩；(4)天冬胺酸胰島素(人類胰島素(28B－L－天冬胺酸)或B28－Asp－胰島素,也稱為胰島素X14、INA－X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；(5)迪特(detemir)胰島素(人類29B－(N6－(1－酮基十四烷基)－L－賴胺酸)－(1A－21A),(1B－29B)－胰島素或NN 304)；(6)里斯普(lispro)胰島素(28B－L－賴胺酸－29B－L－脯胺酸人類胰島素,或Lys(B28),Pro(B29)人類胰島素同系物,也稱為lys－pro胰島素、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOG MIX 50/50)；(7)格拉精(glargine)胰島素(人類(A21－甘胺酸、B31－精胺酸、B32－精胺酸)胰島素HOE 901,也稱為LANTUS、OPTISULIN)；(8)胰島素鋅懸浮液,長效性(Ultralente),也稱為HUMULIN U或ULTRALENTE；(9)胰島素鋅懸浮液(Lente),一種70%結晶性及30%無定形胰島素懸浮液,也稱為LENTE ILETIN II、HUMULIN L或NOVOLIN L；(10)HUMULIN 50/50(50%中性精蛋白胰島素及50%胰島素注射液)；(11)HUMULIN 70/30(70%中性精蛋白胰島素NPH及30%胰島素注射液),也稱為NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill、NOVOLIN 70/30 Prefilled；(12)中性精蛋白鋅胰島素懸浮液例如NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；(13)一般的胰島素注射液例如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R或Regular U－500(濃縮型)；(14)ARIAD；(15)LY 197535；(16)L－783218；及(17)TE－17411。
(F)胰島素分泌調節液例如：(1)高血糖素樣肽－1(GLP－1)及其模擬物；(2)葡萄糖－胰島素肽(GIP)及其模擬物；(3)愛丁(exendin)及其模擬物；(4)二肽蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如(4a)DPP－728或LAF 237(2－吡咯啶腈,1－(((2－((5－氰基－2－吡啶基)胺基)乙基)胺基)乙醯基),稱為NVP－DPP－728、DPP－728A、LAF－237)；(4b)P 3298或P32/98(二－(3N－((2S,3S)－2－胺基－3－甲基－戊醯基)－1,3－噻唑啶)富馬酸鹽)；(4c)TSL 225(色胺醯基－1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸)；(4d)脯胺酸吡咯啶(valpyr)；(4e)1－胺基烷基異喹啉酮－4－羧酸鹽及其類似物；(4f)SDZ 272－070(1－(L－胺基異戊醯基)吡咯啶)；(4g)TMC－2A、TMC－2B或TMC－2C；(4h)二肽腈(2－氰基吡咯啶)；(4i)CD26抑制劑；及(4j)SDZ 274－444；(5)高血糖素拮抗劑例如AY－279955；及(6)糊精刺激劑其包括但不限於普林地(pramlintide)(AC－137、Symlin、三普(tripro)－糊精或普林地醋酸鹽)。
本發明化合物也可增加胰島素敏性,相較於現在使用的PPARγ 刺激劑,很少或沒有增加體重,口服抗糖尿病藥劑可包括胰島素、磺醯基脲、雙胍、美利丁(meglitinides)、AGI’s、PPARα刺激劑及PPARγ刺激劑、及雙重性PPARα/γ刺激劑。
本發明化合物也可增加脂肪及/或脂質代謝,提供一種用於減重、減少脂肪重量、降低體重指數、降低脂質(例如降低三甘油酯)或治療肥胖症或過重情形之方法,脂質降低劑之實例包括膽汁消除劑、纖維酸衍生物、菸鹼酸及HMGCoA還原酶抑制劑,特定的實例包括斯大丁類(statins)例如LIPITOR、ZOCOR、PRAVACHOL、LESCOL及MEVACOR,及必達斯大丁(pitavastatin)(尼斯斯大丁(nisvastatin))(Nissan,Kowa Kogyo,Sankyo,Novartis)及其延長型釋放形式例如ADX－159(延長型釋放的樂瓦斯大丁(lovastatin)),以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid及Tricor。
降血壓劑之實例包括抗高血壓藥劑,例如血管緊張素－轉化酶(ACE)抑制劑(Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec及Zestril)、腎上腺素能阻滯劑(例如Cardura、Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress及Minizide)、α /β 腎上腺素能阻滯劑(例如Coreg、Normodyne及Trandate)、鈣通道阻滯劑(例如Adalat、Calan、Cardene、Cardizem、Covera－HS、Dilacor、DynaCirc、Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor及Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(例如Atacand、Avapro、Cozaar及Diovan)、β 腎上腺素能阻滯劑(例如Betapace、Blocadren、Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol－XL及Zebeta)、血管擴張劑(例如Deponit、Dilatrate、SR、Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、Nitro－Bid、Nitro－Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat及Sorbitrate)及其組合物(例如Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。
此外,本發明之鹽類還可以與揭示在Maryanoff et al.美國專利4,513,006號的式(I)化合物結合用藥,其整份併於本文供參考。揭示在Maryanoff et al.美國專利4,513,006號之特別較佳的化合物是多比瑞(topiramate),也用其化學命名2,3：4,5－二－O－異丙二撐－(β)－D－吡喃果糖胺基磺酸鹽稱呼,也就是下面結構之化合物：
揭示在Maryanoff et al.美國專利4,513,006號的式(I)化合物可用於治療、預防及/或預防發展多種障礙及疾病,包括但不限於(a)癲癇及相關的疾病；(b)糖尿病、X徵候群、受損的口服葡萄糖耐受性及其他代謝障礙；(c)血壓升高；(d)脂質升高；(e)肥胖症及過重情形,並為從事此藝者所知。
較宜,本發明之一或多種鹽類是與多比瑞結合用藥。較宜,多比瑞之每天用藥量範圍是從約10至約400毫克,更宜每天從約25至約250毫克,再更宜每天從約25至約200毫克。
從事此藝者可以了解,使用合適、已知且一般性接受的細胞及/或動物模式在活體內及試管內的試驗,是預測測試化合物治療或預防特定疾病的能力。從事此藝者還可以了解在健康病患及/或和有特定疾病者,人類臨床試驗,包括第一次在人類、劑量範圍及功效試驗,可以根據臨床及醫學技藝中熟知的方法完成。
陳述下面的實例是幫助了解本發明,且不是也不能以任何方式對在下面申請專利範圍中陳述的本發明構成限制。
在下面實例中,部份合成產物是列出以殘留物分離。從事此藝者將可了解名詞“殘留物”不是限制分離的產物之物理狀態,且可包括例如固體、油、泡沫、膠體、漿等。
 實例1
{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸L－離胺酸二水合物鹽
在配備磁性攪拌棒及氮氣入口之4升Erlenmeyer燒瓶中加入{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸(502克,1.05莫耳,93%純度)及甲醇(2.3升)。在攪拌下將燒瓶在熱加熱板上溫熱且隨後加入L－離胺酸(153.5克,1.05毫莫耳)。將反應混合物用水(112.5毫升,6.25莫耳)稀釋。將反應混合物攪拌並加熱直到固體溶解。到達迴流後,將淡黃色溶液經由Celite層熱過濾並將所得的淡黃色溶液緩慢冷卻至室溫且隨後保持在室溫並攪拌3天。經由真空過濾將固體分離,將濾紙層用在甲醇中的1%(v/v)H2O(~400毫升)清洗。將所得的固體在甲醇(1升)中稠漿化後過濾,得到標題化合物之白色固體(離胺酸鹽；二水合物)。
熔點164℃
1 H NMR δ(300MHz,DMSO－d6)7.64(2H,d,J ＝8.8 Hz),7.21－7.14(2H,m),7.12(2H,d,J ＝8.8 Hz),6.65(1H,d,J＝8.1 Hz),4.23－4.08(4H,m),3.76－3.66(1H,m),3.54(2H,dt,J ＝7.1 Hz,J ＝7.1 Hz),3.27－3.19(1H,m),3.15－3.06(2H,m),2.73(2H,dd,J ＝7.1 Hz,J ＝7.1 Hz),2.12(3H,s),1.80－1.24(6H,m),1.07(3H,t,J ＝7.1 Hz)。
對應的L－離胺酸鹽非水合物是經由在真空下,在乾燥爐中乾燥L－離胺酸鹽二水合物而製備。
實例2
{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]－2－甲基苯氧基}醋酸離胺酸鹽二水合物鹽
在兩個玻璃盤中加入{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}醋酸離胺酸鹽(1.503公斤,2.54莫耳)。在3升聚丙烯燒杯中加入水(670毫升,37.22莫耳)及硫酸鋅七水合物(1公斤,3.48莫耳),並將所得的溶液轉移至兩個空的玻璃盤子中。將盤子放在密封系統內的盤子乾燥機中。監視固體直到得到適當量的水(5.5至6.5重量%)而得到二水合化的物質。
% KF＝6.44重量%(使用Metrohm 756 Coulometer測量)
實例3
{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸L－離胺酸非水合物鹽
在配備溫度計、迴流冷凝管及機械攪拌器之3頸圓底燒瓶中加入{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸(120克,0.235莫耳,87%純度)及醋酸乙酯(74.0克)。將L－離胺酸單水合物(41.0克,0.250莫耳)溶解在甲醇(270.0克)、水(14.1克)並添加至上述溶液。將反應混合物攪拌並加熱至迴流後透明過濾。使淡黃色溶液緩慢冷卻至20－25℃,並觀察到在約35℃開始結晶。將懸浮液冷卻至0－5℃並再攪拌2小時。經由真空過濾將固體分離,並將濾紙層用冷甲醇(54克)清洗。將所得的白色固體在60－70℃之真空下乾燥後得到標題化合物。
實例4
{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基苯氧基)丙基硫烷基]－2－甲基苯氧基}醋酸離胺酸鹽二水合物
在真空爐中加入{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}醋酸離胺酸鹽(115克,0.195莫耳)。在室溫及600－800毫巴壓力下引入溼氮氣流。監視固體直到獲得適當量的水(5.5至6.5重量%)而得到標題化合物之二水合化的離胺酸鹽。測量時間函數之水含量並列在下面表6。
實例5
{4－[2－乙氧基－3－(4－二氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基苯氧基}－醋酸L－離胺酸非水合物鹽
在配備溫度計、迴流冷凝管及機械攪拌器之3頸圓底燒瓶中加入{4－[2－乙氧基－3－(4－三氟甲基－苯氧基)－丙基硫烷基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸(12.5克,0.0242莫耳,86%純度)及技術級乙醇(乙醇含水量6.5%；異並醇含量6.5%；且GLC純度86面積%)(80.0克)。將L－離胺酸單水合物(4.1克,0.250莫耳)溶解在甲醇(20.0克)並添加至上述溶液。將反應混合物攪拌並加熱至迴流後透明過濾。使淡黃色溶液緩慢冷卻至20－25℃,並觀察到在約35℃開始結晶。將懸浮液冷卻至0－5℃並再攪拌2小時。經由真空過濾將固體分離,並將濾紙層用冷甲醇(5.4克)清洗。將所得的白色固體在約60－70℃之真空下乾燥後得到標題化合物。
實例6
作為口服組成物之一個特定具體實施例,將100毫克實例1製備的L－離胺酸鹽二水合物與足夠微細分離的乳糖調製而得到總量是580至590毫克並填入O大小的硬膠囊內。
雖然上述說明陳述本發明之原理,提供實例用於說明之目的,當然本發明之實施是包括全部常見的變化、調適級/或改良,其都包括在下面申請專利範圍及其同等物之範圍內。
圖1說明式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物根據本文說明所測量之XRD模式。
圖2說明式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽非水合物根據本文說明所測量之XRD模式。
圖3說明式(Ia)化合物之L－離胺酸鹽根據本文說明所測量之DVS等溫線,循環性0－90% RH。

Claims (4)

  1. 一種(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸之結晶狀非水合物L-離胺酸鹽，其含有下面X-光繞射波峰：
  2. 如申請專利範圍第1項之(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸之結晶狀非水合物L-離胺酸鹽，其含有下面X-光繞射波峰：
  3. 一種(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸之結晶狀二水合物L-離胺酸鹽，其含有下面X-光繞射波峰：
  4. 如申請專利範圍第3項之(R)-{4-[2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-醋酸之結晶狀二水合物L-離胺酸鹽，其含有下面X-光繞射波峰：
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