JPH0714910B2 - 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 - Google Patents
安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤Info
- Publication number
- JPH0714910B2 JPH0714910B2 JP31443288A JP31443288A JPH0714910B2 JP H0714910 B2 JPH0714910 B2 JP H0714910B2 JP 31443288 A JP31443288 A JP 31443288A JP 31443288 A JP31443288 A JP 31443288A JP H0714910 B2 JPH0714910 B2 JP H0714910B2
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- salt
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 トリンボキサン受容体に対してトロンボキサンA1やA2と
拮抗して薬理作用を発揮する式： で表わされる（＋）−（5Z）−７−［３−エンド−
［（フェニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸（以下、（＋）
−Ｓ−145という）が知られている。本発明は（＋）−
Ｓ−145の安定な結晶性リジン塩を提供する。本発明に
おいてリジンとはＤ−またはＬ−リジンを意味する。
拮抗して薬理作用を発揮する式： で表わされる（＋）−（5Z）−７−［３−エンド−
［（フェニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸（以下、（＋）
−Ｓ−145という）が知られている。本発明は（＋）−
Ｓ−145の安定な結晶性リジン塩を提供する。本発明に
おいてリジンとはＤ−またはＬ−リジンを意味する。
本発明化合物はトロンボキサンA1およびA2の作用発現を
抑制するため、炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、心筋硬
塞、狭心症、脳硬塞の予防や治療に有効である。
抑制するため、炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、心筋硬
塞、狭心症、脳硬塞の予防や治療に有効である。
従来技術 （5Z）−７−［３−エンド−［（フェニルスルホニル）
アミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−エキソ−イ
ル］ヘプテン酸（以下、Ｓ−145という）に関しては、
そのラセミ体および光学活性体が特開昭63−139161号に
記載され、これらが強いトロンボキサン受容体拮抗作用
を有することが開示されている。
アミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−エキソ−イ
ル］ヘプテン酸（以下、Ｓ−145という）に関しては、
そのラセミ体および光学活性体が特開昭63−139161号に
記載され、これらが強いトロンボキサン受容体拮抗作用
を有することが開示されている。
ラセミ体（（＋）−Ｓ−145）は容易に結晶化し、比較
的融点も高い（約90℃）ので精製も容易であり、医薬と
して好適である。また、（＋）−Ｓ−145の生物活性は
強いが、（−）−Ｓ−145の生物活性がやや弱いことも
知られている。該公報に（＋）−Ｓ−145を合成および
精製して、その物性を示しているが、その精製はカラム
クロマトグラフィーによっている。それは光学活性体で
ある（＋）−Ｓ−145の融点が、約60℃と低く、再結晶
しにくいという事実に起因している。
的融点も高い（約90℃）ので精製も容易であり、医薬と
して好適である。また、（＋）−Ｓ−145の生物活性は
強いが、（−）−Ｓ−145の生物活性がやや弱いことも
知られている。該公報に（＋）−Ｓ−145を合成および
精製して、その物性を示しているが、その精製はカラム
クロマトグラフィーによっている。それは光学活性体で
ある（＋）−Ｓ−145の融点が、約60℃と低く、再結晶
しにくいという事実に起因している。
（＋）−Ｓ−145はナトリウムやアルギニンなどとの塩
を形成させても、結晶化しにくく単離が困難である。仮
に単離しても保存中に湿潤〜液化する等、外観変化を伴
った分解が進行する。
を形成させても、結晶化しにくく単離が困難である。仮
に単離しても保存中に湿潤〜液化する等、外観変化を伴
った分解が進行する。
従って、（＋）−Ｓ−145の生物活性がラセミ体より高
いことが判明しても、安定な結晶が得られ難いので、そ
の精製は専らカラムクロマトグラフィーによる以外な
く、工業的生産には不向きだと考えられていた。
いことが判明しても、安定な結晶が得られ難いので、そ
の精製は専らカラムクロマトグラフィーによる以外な
く、工業的生産には不向きだと考えられていた。
発明が解決する課題 本発明は、a.（＋）−Ｓ−145を医薬として好適な結晶
とすること、b.それを工業的に安価な方法で行なうこ
と、およびc.（＋）−Ｓ−145を簡便に精製することを
意図している。
とすること、b.それを工業的に安価な方法で行なうこ
と、およびc.（＋）−Ｓ−145を簡便に精製することを
意図している。
課題を解決する手段 本発明者らは以上の点に鑑み、（＋）−Ｓ−145を極性
溶媒からＤ−またはＬ−リジンの塩として再結晶すれ
ば、全く意外にも、高融点（Ｄ−リジン塩：約140℃、
Ｌ−リジン塩：約110℃）の純粋な結晶を高収率で得ら
れることを見出して、本発明を完成した。
溶媒からＤ−またはＬ−リジンの塩として再結晶すれ
ば、全く意外にも、高融点（Ｄ−リジン塩：約140℃、
Ｌ−リジン塩：約110℃）の純粋な結晶を高収率で得ら
れることを見出して、本発明を完成した。
（＋）−Ｓ−145はナトリウム等のアルカリ金属塩やジ
エチルアミン等の有機塩基との塩となし得るが、これら
は何れも結晶化しにくく、また融点が低い、好ましいも
のではい。
エチルアミン等の有機塩基との塩となし得るが、これら
は何れも結晶化しにくく、また融点が低い、好ましいも
のではい。
本発明に用い得る再結晶溶媒は、極性溶媒が好ましく、
水、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールおよびアセトニトリル等が例示され、これ
らを単独または混合物として使用する。所望ならば、酢
酸エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン等を適宜、混じてもよい。
水、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールおよびアセトニトリル等が例示され、これ
らを単独または混合物として使用する。所望ならば、酢
酸エチル、エーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン等を適宜、混じてもよい。
本発明が提供する（＋）−Ｓ−145のＤ−またはＬ−リ
ジン塩の再結晶法は、不純物として存在する（−）−Ｓ
−145を除去する際にも有効である。かくして精製され
た（＋）−Ｓ−145のＤ−またはＬ−リジン塩はそのま
ま医薬原料として用いても良いし、さらにＤ−またはＬ
−リジンを酸性水で抽出除去して、遊離酸である（＋）
−Ｓ−145とすることも可能である。
ジン塩の再結晶法は、不純物として存在する（−）−Ｓ
−145を除去する際にも有効である。かくして精製され
た（＋）−Ｓ−145のＤ−またはＬ−リジン塩はそのま
ま医薬原料として用いても良いし、さらにＤ−またはＬ
−リジンを酸性水で抽出除去して、遊離酸である（＋）
−Ｓ−145とすることも可能である。
Ｄ−リジンは非天然型であるため、Ｌ−リジンよりやや
高価だが入手は容易である。前述の如く、（＋）−Ｓ−
145のＤ−リジン塩はＬ−リジン塩より融点が高く、ま
た結晶化し易いので、不純物として（−）−Ｓ−145が
混在する場合の（＋）−Ｓ−145の精製にはＤ−リジン
を使用するのが好適である。一方、Ｌ−リジンは天然型
である為、Ｌ−リジン塩は医薬としてさらに好適であ
る。
高価だが入手は容易である。前述の如く、（＋）−Ｓ−
145のＤ−リジン塩はＬ−リジン塩より融点が高く、ま
た結晶化し易いので、不純物として（−）−Ｓ−145が
混在する場合の（＋）−Ｓ−145の精製にはＤ−リジン
を使用するのが好適である。一方、Ｌ−リジンは天然型
である為、Ｌ−リジン塩は医薬としてさらに好適であ
る。
本発明が提供する（＋）−Ｓ−145のＤ−またはＬ−リ
ジン塩は、いずれも高い生物活性を有し、また、水を始
めとする各種溶媒に高い溶解度を有するので、製剤化し
やすく各種担体とともに注射剤、経口剤、座剤などとす
ることが可能である。投与量は、目標とする治療効果、
投与方法、年齢、体重等によって変わるので、一概には
規定できないが、通常、一日投与量は体重1kgあたり、
非経口的には約0.001mg〜約5mg、更に好ましくは、約0.
005mg〜約1mgであり、経口的には、約0.01mg〜約50mg、
更に好ましくは、約0.05mg〜約10mgであり、これを１〜
５回に分割して投与すれば良い。
ジン塩は、いずれも高い生物活性を有し、また、水を始
めとする各種溶媒に高い溶解度を有するので、製剤化し
やすく各種担体とともに注射剤、経口剤、座剤などとす
ることが可能である。投与量は、目標とする治療効果、
投与方法、年齢、体重等によって変わるので、一概には
規定できないが、通常、一日投与量は体重1kgあたり、
非経口的には約0.001mg〜約5mg、更に好ましくは、約0.
005mg〜約1mgであり、経口的には、約0.01mg〜約50mg、
更に好ましくは、約0.05mg〜約10mgであり、これを１〜
５回に分割して投与すれば良い。
以下に実施例および実験例を示し、本発明を更に詳しく
説明するが、これらは本発明を何等制限するものではな
い。
説明するが、これらは本発明を何等制限するものではな
い。
実施例１（Ｌ−リジン塩） （＋）−Ｓ−145（302mg:0.8mmol）を99.5％エタノール
3.0mlに溶解し、20℃にてＬ−リジン117mg（0.8mmol）
の1.0ml水溶液を加える。得られた無色透明の溶液を減
圧濃縮し、無色泡状物質とする。これに99.5％エタノー
ル6.0mlを加え、氷冷下に結晶させる。
3.0mlに溶解し、20℃にてＬ−リジン117mg（0.8mmol）
の1.0ml水溶液を加える。得られた無色透明の溶液を減
圧濃縮し、無色泡状物質とする。これに99.5％エタノー
ル6.0mlを加え、氷冷下に結晶させる。
得られた結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄して無色板
状晶（第１晶）337mgを得る。融点:111〜113℃。
状晶（第１晶）337mgを得る。融点:111〜113℃。
母液を濃縮して、生ずる第２晶43mgを得る。五酸化リン
上、20℃にて12時間減圧乾燥。
上、20℃にて12時間減圧乾燥。
融点:110〜113℃、無色板状晶。
収率:90.9％。
［元素分析］ C26H41N3O6S・0.38H2Oとして、 計算値:C,58.85;H,7.95;N,7.92;S,6.04 実測値:C,58.71;H,7.81;N,8.14;S,5.98. H2O:1.29％（カール・フィッシャー法） IR（Nujol）:3259,3600−3200,1624,1560,1505,1460,13
79,1322,1154,1093,721,690,594,560cm-1。1 HNMR（D2Ｏ−DSS）δ:0.98〜1.95（m,20H）,2.09（t,J
＝7.7Hz,2H）,2.16（br s,1H）,2.92（m,1H）,3.01（t,
J＝7.5Hz,2H）,3.74（t,J＝6Hz,1H）,5.03〜5.30（m,2
H）,7.56〜7.76（m,3H）,7.85〜7.95（m,2H）． 実施例２（Ｌ−リジン塩） （＋）−Ｓ−145（302mg:0.8mmol）をイソプロパノール
3.0mlに溶解し、20℃にてＬ−リジン117mg（0.8mmol）
の1.0ml水溶液を加える。得られた無色透明の溶液を減
圧濃縮し、無色半結晶状固体を得た。これをメタノール
1.0mlに溶解し、イソプロパノール4mlを少量ずつ加えた
後、放置する。生じた結晶を濾取し、目的の無色板状晶
375mgを得た。収率:89.5％。
79,1322,1154,1093,721,690,594,560cm-1。1 HNMR（D2Ｏ−DSS）δ:0.98〜1.95（m,20H）,2.09（t,J
＝7.7Hz,2H）,2.16（br s,1H）,2.92（m,1H）,3.01（t,
J＝7.5Hz,2H）,3.74（t,J＝6Hz,1H）,5.03〜5.30（m,2
H）,7.56〜7.76（m,3H）,7.85〜7.95（m,2H）． 実施例２（Ｌ−リジン塩） （＋）−Ｓ−145（302mg:0.8mmol）をイソプロパノール
3.0mlに溶解し、20℃にてＬ−リジン117mg（0.8mmol）
の1.0ml水溶液を加える。得られた無色透明の溶液を減
圧濃縮し、無色半結晶状固体を得た。これをメタノール
1.0mlに溶解し、イソプロパノール4mlを少量ずつ加えた
後、放置する。生じた結晶を濾取し、目的の無色板状晶
375mgを得た。収率:89.5％。
実施例３（Ｄ−リジン塩） （＋）−Ｓ−145（302mg:0.8mmol）およびＤ−リジン11
7mg（0.8mmol）を用いて、実施例１に記載の方法で
（＋）−Ｓ−145のＤ−リジン塩を無色板状晶（369mg、
収率:88.1％）として得る。五酸化リン上、50℃にて12
時間減圧乾燥。融点:140〜142℃。
7mg（0.8mmol）を用いて、実施例１に記載の方法で
（＋）−Ｓ−145のＤ−リジン塩を無色板状晶（369mg、
収率:88.1％）として得る。五酸化リン上、50℃にて12
時間減圧乾燥。融点:140〜142℃。
［元素分析］ C26H41N3O6Sとして、 計算値:C,59.62;H,7.91;N,8.02;S,6.12 実測値:C,59.55;H,7.88;N,8.24;S,6.08. 参考例１（Ｌ−アルギニン塩） （＋）−Ｓ−145（113.3mg:0.3mmol）を99.5％エタノー
ル2.0mlに溶解し、20℃にてＬ−アルギニン52.3mg（0.3
mmol）の0.5ml水溶液を加える。得られた無色透明の溶
液を減圧濃縮し、以降、実施例１と同様の操作を試みた
がエタノール可溶の油状物質が得られただけで、結晶し
なかった。
ル2.0mlに溶解し、20℃にてＬ−アルギニン52.3mg（0.3
mmol）の0.5ml水溶液を加える。得られた無色透明の溶
液を減圧濃縮し、以降、実施例１と同様の操作を試みた
がエタノール可溶の油状物質が得られただけで、結晶し
なかった。
参考例２（ナトリウム塩） （＋）−Ｓ−145（1.00g:2.648mmol）をメタノール4.0m
lに溶解し、０℃にてナトリウムメトキシド（0.19Mメタ
ノール溶液:13.9ml（2.648mmol）を加えて攪拌する。反
応液を減圧濃縮して無色泡状物質1.06g（100％）を得
る。これを少量の水、または99.5％エタノールより結晶
化を試みたが、溶液が得られただけで、結晶しなかっ
た。
lに溶解し、０℃にてナトリウムメトキシド（0.19Mメタ
ノール溶液:13.9ml（2.648mmol）を加えて攪拌する。反
応液を減圧濃縮して無色泡状物質1.06g（100％）を得
る。これを少量の水、または99.5％エタノールより結晶
化を試みたが、溶液が得られただけで、結晶しなかっ
た。
以上の様に、ナトリウムやアルギニンでは（＋）−Ｓ−
145を結晶化させることはできなかった。
145を結晶化させることはできなかった。
参考例３（遊離酸） （＋）−Ｓ−145（3.20g）を石油エーテル50mlに加温溶
解し、氷冷下12時間放置して、無色の結晶3.15g（結晶
化率:98.4％）を得る。融点:62℃。
解し、氷冷下12時間放置して、無色の結晶3.15g（結晶
化率:98.4％）を得る。融点:62℃。
実験例１ （＋）−Ｓ−145および（−）−Ｓ−145並びに実施例・
参考例で得られた各種の塩について、以下の示す方法で
安定性試験を行なった。尚、結果は表に示す。
参考例で得られた各種の塩について、以下の示す方法で
安定性試験を行なった。尚、結果は表に示す。
（試験方法） 白金ボードに被検化合物を約5mg秤り取る（１化合物に
つき３検体）。これを五酸化リン入りのデシケータ中に
入れ、減圧下で一昼夜乾燥させる。各検体の乾燥後重量
を測定した後、各検体を直ちに無色錠剤瓶に充填・密栓
し、２検体を恒温槽（50℃）中に放置する。尚、対照用
として１検体は冷蔵庫に保管する。
つき３検体）。これを五酸化リン入りのデシケータ中に
入れ、減圧下で一昼夜乾燥させる。各検体の乾燥後重量
を測定した後、各検体を直ちに無色錠剤瓶に充填・密栓
し、２検体を恒温槽（50℃）中に放置する。尚、対照用
として１検体は冷蔵庫に保管する。
（残存力価測定） 被検化合物の残存力価は、HPLCにて測定した。以下にHP
LC条件を示す。
LC条件を示す。
HPLC条件 カラム：YMCパックカラムＡ−302（Ｓ−5 120A ODS） 4.6mmI.D.×15cm（YMC） 移動相：アセトニトリル／メタノール／水／酢酸 ＝300/200/300/1（v/v）。
流速:1.0ml/分 検出:224nm（カラム温度：室温）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 303/44
Claims (4)
- 【請求項１】（＋）−（5Z）−７−［３−エンド−
［（フェニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸リジン塩。 - 【請求項２】極性溶媒から再結晶することを特徴とする
（＋）−（5Z）−７−［３−エンド−［（フェニルスル
ホニル）アミノ］ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−エキ
ソ−イル］ヘプテン酸の精製方法。 - 【請求項３】該極性溶媒が、水、エタノール、イソプロ
パノールまたはその混合物である請求項（２）記載の精
製方法。 - 【請求項４】（＋）−（5Z）−７−［３−エンド−
［（フェニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸リジン塩の薬理
学的有効量を含有するトロンボキサン受容体拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31443288A JPH0714910B2 (ja) | 1988-12-13 | 1988-12-13 | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31443288A JPH0714910B2 (ja) | 1988-12-13 | 1988-12-13 | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02160758A JPH02160758A (ja) | 1990-06-20 |
| JPH0714910B2 true JPH0714910B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=18053285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31443288A Expired - Fee Related JPH0714910B2 (ja) | 1988-12-13 | 1988-12-13 | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0714910B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2308097A (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Rapid-release s1452 tablets |
| SI1667964T1 (sl) | 2003-09-19 | 2009-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-((fenoksialkil)tio)-fenoksiocetne kisline in analogi |
| JO3006B1 (ar) * | 2005-09-14 | 2016-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك |
| UY30288A1 (es) | 2006-04-18 | 2007-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol |
| US20190276405A1 (en) * | 2016-05-16 | 2019-09-12 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Crystal of quinoline derivative |
-
1988
- 1988-12-13 JP JP31443288A patent/JPH0714910B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02160758A (ja) | 1990-06-20 |
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