NO152750B - Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO152750B NO152750B NO80801379A NO801379A NO152750B NO 152750 B NO152750 B NO 152750B NO 80801379 A NO80801379 A NO 80801379A NO 801379 A NO801379 A NO 801379A NO 152750 B NO152750 B NO 152750B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- general formula
- pyrimidine
- oxo
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title description 2
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWLVFQUVWLTLJA-UHFFFAOYSA-N 9,9-dibromo-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC(Br)(Br)C2=N1 YWLVFQUVWLTLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- PAVAOTMMHDGALM-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,9-dibromo-6-methyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2N1C(C)CCC2(Br)Br PAVAOTMMHDGALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGVBBYJIRIGIIT-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CC=C1NC1=CC=CC=C1 QGVBBYJIRIGIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSPLISWBUONJD-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-amine Chemical class NC1=CC=CN2C1=NC=CC2 GCSPLISWBUONJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSLMRZWNRWIPU-UHFFFAOYSA-N 9,9-dibromo-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(=O)O)=CN=C2N1CCCC2(Br)Br UQSLMRZWNRWIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHTRJLYVAGCNAK-UHFFFAOYSA-N 9,9-dibromo-6-methyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)N2C(C)CCC(Br)(Br)C2=N1 YHTRJLYVAGCNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAKEHWOXJPZGL-UHFFFAOYSA-N 9-(butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCNC1=CCC(C)N2C1=NC=C(C(O)=O)C2=O SQAKEHWOXJPZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- JSJXYWBLXWBFTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-9-(methylamino)-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 JSJXYWBLXWBFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser, salthydrater og isomerer derav. Forbindelsene utviser interessante fysiologiske egenskaper, i særdeleshet anti-allergisk og/eller antiastmatisk aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles således forbindelser av generell formel I
hvori R er hydrogen eller C,-C.-alkyl,
3 14
R er carboxy, C-^-C^-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller cyano,
R<4> er C1~C4-alkyl, fenyl, benzyl, nafthyl eller fenyl substituert med minst ett fluor, klor, brom, jod, C^-C^-alkyl, C^-C4~alkoxy, hydroxy, carboxy eller fenyl; pyridyl eller tetrazolyl; og
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, stereoisomer, optisk aktiv isomer eller tautomer derav.
Det skal forstås at forbindelsene av generell formel I kan foreligge i form av deres stereoisomerer, optisk aktive isomerer, geometriske isomerer, tautomerer og racemiske blandinger.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse av formel II hvori R 1 og R 3 er som ovenfor definert, amideres med en forbindelse av formel III hvori R 4 er som ovenfor definert, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
I søkerens norske patentskrift 150 280 beskrives fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido-[1,2-a]-pyrimidinderivater. Den beskrevne reaksjon kan illustreres som følger:
Oxydasjonen av 9-substituerte amino-4-oxo-6,7-dihydropyrido-[1,2-a]-pyrimidiner utføres med luftoxygen. 6,7,8,9-tetrahydroderivatene ifølge patentskrift 150 280 er forurenset av 6,7-dihydroderivater, og separering av disse forbindelser er vanskelig slik at utbyttet av prosessen i industriell målestokk er dårlig.
Ved foreliggende fremgangsmåte utføres det bare en alkylering.
I dette tilfellet dannes ikke 6,7,8,9-tetrahydro-derivater, og utbyttet er langt høyere og renheten betydelig bedre. Utbyttet ved foreliggende fremgangsmåte er beregnet etter omkrystallisering, se eksempel 1, mens utbyttet angitt i patentskriftet, er beregnet uten rensning. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres i industriell målestokk uten noen problemer.
Foreliggende fremgangsmåte representerer således et betydelig teknisk fremskritt overfor den fremgangsmåte som er beskrevet i norsk patentskrift 150 280.
I en spesielt foretrukken klasse av forbindelser av generell formel I betegner R"*" 6-methyl, R^ er carboxy og R<4> er eventuelt substituert fenyl. Farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser er også foretrukket. ;Forbindelser av generell formel I inneholdende carboxygrupper, danner salter med farmasøytisk akseptable baser, slik som alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, f.eks. calcium- eller magnesiumsalter, ammoniumsalter; og med organiske aminer, slik som triethylaminsalter, ethanolaminsalter, etc. ;Oppfinnelsen tilveiebringer en metode for fremstilling av de optiske og geometriske isomerer og tautomerer av forbindelsen av generell formel I. Strukturen av de geometriske isomerer er representert ved formel og formel ;Strukturen av tautomerene er som vist: ;Forbindelsene av generell formel II anvendt som utgangsmateriale for fremstilling av forbindelsene av generell formel I, er beskrevet i norsk patentsøknad 801378. ;Forbindelsene av generell formel III anvendes fortrinnsvis i en mengde av 1 til 3 molar ekvivalent. Reaksjonen av forbindelsene av generell formel II og III kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et syrebindende middel. Som syrebindende midler anvendes fortrinnsvis alkalimetallcarbonater slik som natrium- eller kaliumcarbonat, alkalimetallhydrogencarbonater slik som natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, alkalimetallsalter av svake syrer, slik som natriumacetat, organiske baser slik som N-methyllanilin, triethylamin, pyridin. En overskuddsmengde av utgangsforbindelsen av generell formel III kan også anvendes som ét syrebindende middel. ;Reaksjonen kan eventuelt utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium anverides fortrinnsvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen, estere slik som ethylacetat, alkoholer slik som methanol, ethanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, eller halogen-holdige hydrocarboner slik som kloroform, diklormethan, di-klorethan, klorbenzen. ;Reaksjonen utføres ved 0 - 200° C, fortrinnsvis ved romtemperatur, eller ved reaksjonsblandingens koketempe-ratur. ;Forbindelsene av generell formel I erholdt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved velkjente metoder. I mange tilfeller utfelles forbindelsen av generell formel I fra reaksjonsblandingen i form av et salt eller hydrat derav, og kan separeres ved filtrering eller sentrifugering. Hvis produktet ikke utfelles fra reaksjonsblandingen, kan det utfelles ved tilset-ning av et annet løsningsmiddel, f.eks. vann eller methanol, eller ved avdestillering av det organiske løsnigsmiddel. Forbindelsene av generell formel I kan, hvis ønskes, renses ved omkrystallisering, kromatografi, trans-utfelling eller koking med et egnet løsningsmiddel. ;Forbindelser av generell formel I hvori ;R"<*>" er forskjellig fra hydrogen inneholder et asymmetrisk senter og kan foreligge i form av optisk aktive antipoder eller racemater. De optisk aktive antipoder av forbindelsene av generell formel I kan fremstilles ved å starte fra optisk aktive forbindelser av generell formel II.
Forbindelsene av generell formel I utviser generelt hjertefunksjon og sirkulasjonsregulerende aktivitet, og kan således være av interesse innen den menneskelige terapi og innen veterinærterapien. Den antiallergiske og antiastma-tiske aktivitet av forbindelsene av generell formel I er sær-lig interessant.
De allergiske reaksjoner fremkalt ved antigen-antistoffsamvirkning kan oppstå i forskjellige vev og organer ledsaget av forskjellige symptomer. Den mest hyppige form av allergi er astma, og som anti-astmatisk middel er dinatrium-kromoglycat [1,3-bis(2-carboxy-kromon-6-yl-ox)-2-hydroxypro-pan, Intal ] vidt anvendt, men dette er ikke aktivt oralt og gir den ønskede effekt bare ved bruk av en inhalleringsanord-ning, hvilket gjør administreringen relativt komplisert. Det er nå funnet at forbindelsen av generell formel I læger allergiske symptomer både oralt og intravenøst såvel som ved inhallering.
Effektiviteten av forbindelsene av generell formel I ble fastslått ved standard tester for å bestemme anti-allergisk aktivitet. Testen utført ved PCA-testmetoden (Ovary: J. Immun. 81, 3j55 (1958)) og Chruch-testen (British J. Pharm. 46, 56-66 (19|72); Immunology 29, 527-534 (1975))
og for sammenlignings skyld dinatrium-kromoglycat anvendt. Resultatene erholdt i PCA-testen er oppført i tabell I.
De ovenfor angitte resultater viser at representa-tive eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser også oral aktivitet, mens dinatrium kromoglycolat bare er effektiv når det administreres intravenøst. Forbindelser av generell formel I er mer kraftig også når de administreres intravenøst.
Toksisiteten av forbindelsene av generell formel I er lav, generelt LD5Q =j 500 mg/kg p.o. på rotter og mus.
Forbindelsene av generell formel I kan anvendes i form av farmasøytiske preparater inneholdende den aktive bestanddel i blanding med faste eller flytende organiske eller uorganiske bærere. Preparatene fremstilles etter velkjente metoder.
Innhold av aktiv bestanddel i de farmasøytiske preparater varierer vidt innen et område og kan være 0,005 - 90%.
Den daglig effektive dose avhenger av tilstanden, alder og vekt på pasienten og på type formulering og aktivitet av den aktive bestanddel. Det daglige orale dosenivå ligger generelt mellom 0,05 og 15 mg/kg, mens det daglige dosenivå er generelt 0,001 - 5 mg/kg tatt én gang eller i flere porsjoner pr. dag administrert intravenøst eller ved innåndning.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 5 ml dimethylsulfoxyd. Til løsningen ble tilsatt 0,5 ml (0,0055 mol) anilin og 1,3 ml (0,01 mol) N,N-dimethyl-anilin. Reaksjonsblandingen fikk stå i 3 dager, hvorpå den ble helt over i 20 ml vann. Krystallene ble filtrert fra, vasket med en liten mengde vann, tørket og omkrystallisert fra acetonitril, 0,83 g (55,8 %) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt, med sm.p. 169 - 170° C.
Analyse for ci6H;l5N303 :
Eksempel 2
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, men anvende pyridin i stedet for N,N-dimethyl-anilin som syrebindende middel, ble det erholdt 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med sm.p. 170 - 171° C. Utbytte 47,1 %. Produktet gir ingen smeltepunktnedsettelse når det blandes med produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 10 ml kloroform. Løsningen ble tilsatt 1,5 ml
(0,015 mol) n-butylamin. Reaksjonsblandingen fikk stå i 3 dager, hvorpå 5 ml vann ble tilsatt. pH på den vandige fase ble justert til 2 ved en 5 vekt% vandig saltsyreløsning under omrøring. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige fase ekstrahert med to 5 ml's porsjoner kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol.
0,5 g (36,1 %) 9-(n-butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt med sm.p. 135 - 137° C.
Analyse for ci4H^9<N>3<0>3<:>
Eksempel 4
I 15 ml methanol ble oppveiet 1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre, 1,4 ml (0,015 mol) anilin. Blan-dingen ble oppvarmet under omrøring inntil en løsning ble dannet. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 3 dager. De utfelte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol.
0,8 g (53,8 %) 9-anilin-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt med sm.p. 172 - 173° C. Produktet gir ikke noe smeltepunktnedsettelse når det blandes med produktet ifølge eksempel 1 eller eksempel 2.
Eksempel 5
3,9 g (0,01 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre-ethyl-ester ble løst i 30 ml tørr ethanol. Til løsnningen ble tilsatt 3,3 ml (0,03 mol) N-methylanilin, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer.
Når reaksjonen var avsluttet, ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 40 ml av en 5 vekt%-ig saltsyreløsning, og produktet ble ekstrahert med to 15 ml's porsjoner kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumhydroxyd og fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol.
2,6 g (76,6 %) 6-methyl-9-(N-methylamino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre-ethylester ble erholdt med sm.p. 141 - 142° C.
Analyse for ci<gH>2i<N>3°3<:>
Eksempel 6
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 5 men erstatte 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre-ethylester med 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre, ble 6-methyl-9-(N-methylanilin)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre erholdt med smeltepunkt 170 - 171° C, utbytte: 70,0 %. Analyse :for C-^^H^^N^O^:
Eksempel 7
19,7 g (0,05 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre-ethyl-ester ble løst i 40 ml dimethylsulfoxyd, hvorpå 13,7 ml (0,15 mol) anilin ble tilsatt. Løsningen fikk stå i 3 dager.
Etter henstand ble den fortynnet med 100 ml vann
og ristet med tre 30 ml's porsjoner benzen. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet i vakuum. Omkrystallisering av residuet fra ethanol ga 9,5 g (58,4 %) 9-anilin-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre-ethylester med som smel-ter ved 119 - 120° C.
Analyse for C^gH^gN^O^:
Eksempel 8- 19
3,7 g (0,01 mol) 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 5 ml dimethylsulfoxyd. Til løsningen ble tilsatt 0,03 mol av et aromatisk amin (se Tabell III). Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i tre dager. De utfelte krystaller ble filtrert fra. (Hvis ingen krystallisasjon kunne observe-res, ble produktet utfelt fra reaksjonsblandingen ved tilset-ning av 20 ml vann eller 20 ml methanol.) Produktet ble omkrystallisert fra det løsningsmiddel som er indikert i Tabell II.
Eksempel 20
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 8, men erstatte 9,9-dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre med 9,9-dibrom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre, ble 9-(fLnylamino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre erholdt med smeltepunkt 197 - 198° C etter omkrystallisering fra acetonitril. Utbytte: 60,5 %.
Analyse for C^H^2N303:
Eksempel 21- 30
Prosedyren beskrevet i forbindelse med eksempel 8-19 ble-fulgt. Resultatene er angitt i tabell III.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser avgenerell formel Ihvori R"*" er hydrogen eller C^-C^-alkyl, R"^ er carboxy, C-,-C .-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller cyano, 4 J- 4R er C^-C^-alkyl, fenyl, benzyl, nafthyl eller fenyl substituert med minst ett fluor, klor, brom, jod, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, hydroxy, carboxy eller fenyl; pyridyl eller tetrazolyl; oget farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat, stereoisomer, optisk aktiv isomer eller tautomer derav, karakterisert ved at en racemisk eller optisk aktiv forbindelse av formel IIhvori R 1 og R 3 er som ovenfor definert, amideres med en forbindelse av formel IIIhvori R 4 er som ovenfor definert, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1934A HU178453B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801379L NO801379L (no) | 1980-11-12 |
| NO152750B true NO152750B (no) | 1985-08-05 |
| NO152750C NO152750C (no) | 1985-11-13 |
Family
ID=10994749
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801380A NO151464C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater |
| NO80801379A NO152750C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801380A NO151464C (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456752A (no) |
| JP (1) | JPS5622785A (no) |
| AT (1) | AT375937B (no) |
| AU (1) | AU550521B2 (no) |
| BE (1) | BE883219A (no) |
| CA (1) | CA1153371A (no) |
| CH (1) | CH648847A5 (no) |
| DE (1) | DE3017719A1 (no) |
| DK (1) | DK205080A (no) |
| ES (1) | ES491769A0 (no) |
| FI (1) | FI68826C (no) |
| FR (1) | FR2456099B1 (no) |
| GB (1) | GB2051783B (no) |
| GR (1) | GR68519B (no) |
| HU (1) | HU178453B (no) |
| IL (1) | IL60027A (no) |
| IT (1) | IT1133088B (no) |
| LU (1) | LU82438A1 (no) |
| NL (1) | NL8002685A (no) |
| NO (2) | NO151464C (no) |
| PL (1) | PL127345B1 (no) |
| PT (1) | PT71215A (no) |
| SE (1) | SE441749B (no) |
| SU (1) | SU980622A3 (no) |
| YU (1) | YU122280A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141043A (en) * | 1961-03-24 | 1964-07-14 | Purdue Research Foundation | Cyclopentadienylimines, process for their production and condensation products thereof |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
| HU179443B (en) * | 1979-05-11 | 1982-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1934A patent/HU178453B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61853A patent/GR68519B/el unknown
- 1980-05-08 SE SE8003481A patent/SE441749B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 YU YU01222/80A patent/YU122280A/xx unknown
- 1980-05-08 SU SU802923401A patent/SU980622A3/ru active
- 1980-05-08 IL IL60027A patent/IL60027A/xx unknown
- 1980-05-09 AT AT0247680A patent/AT375937B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CH CH3665/80A patent/CH648847A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010478A patent/FR2456099B1/fr not_active Expired
- 1980-05-09 GB GB8015419A patent/GB2051783B/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK205080A patent/DK205080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 NL NL8002685A patent/NL8002685A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 IT IT67739/80A patent/IT1133088B/it active
- 1980-05-09 LU LU82438A patent/LU82438A1/de unknown
- 1980-05-09 AU AU58280/80A patent/AU550521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-05-09 NO NO801380A patent/NO151464C/no unknown
- 1980-05-09 CA CA000351676A patent/CA1153371A/en not_active Expired
- 1980-05-09 NO NO80801379A patent/NO152750C/no unknown
- 1980-05-09 DE DE19803017719 patent/DE3017719A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-09 PT PT71215A patent/PT71215A/pt unknown
- 1980-05-09 FI FI801513A patent/FI68826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 BE BE0/200552A patent/BE883219A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224162A patent/PL127345B1/pl unknown
- 1980-05-10 ES ES491769A patent/ES491769A0/es active Granted
- 1980-05-12 JP JP6266880A patent/JPS5622785A/ja active Pending
-
1981
- 1981-12-04 US US06/327,689 patent/US4456752A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| SK3612000A3 (en) | Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| NO172939B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin | |
| JPH0150698B2 (no) | ||
| NO152750B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| RU2140416C1 (ru) | Производные циклогексанкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4002756A (en) | Useful pro-drug forms of theophylline | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| CS237341B2 (en) | Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| AU2004232495B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| JPS63135378A (ja) | ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| JPH0714910B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
| SE434056B (sv) | 9-amino-pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivat | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| KR910003152B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| JPS62158265A (ja) | 光学的活性の２−クロロ−１２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−１２Ｈ−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３，６〕ジオキサゾシン及びその製造方法 | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| JPH0417191B2 (no) |