DK141749B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
DK141749B
DK141749B DK210074AA DK210074A DK141749B DK 141749 B DK141749 B DK 141749B DK 210074A A DK210074A A DK 210074AA DK 210074 A DK210074 A DK 210074A DK 141749 B DK141749 B DK 141749B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
prod
mol
urea
methoxynicotinamido
Prior art date
Application number
DK210074AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141749C (da
Inventor
Donald Ernest Kuhla
Reinhard Sarges
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK141749B publication Critical patent/DK141749B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141749C publication Critical patent/DK141749C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

l'w&'l
i csyr J
OD FREMLÆB6ELSESSKRIFT 1417^9 \ga/ DANMARK («) lnt.CI.3 C 07 O 213/82 §(21) Ancøgmng nr. 2100/74 (22) Indleveret den 17· aPr* ^97^+ (23) Løbedøg 17· apr. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt eg _ inOfl fremlæggeleusekilftet crfferrtHggjort den 9*
DIR ΕΚΤΟ RATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begawt fra dan
4. maj 1975, 557466, US
: - ---:1 (7i) PFIZER INC., 255 East 42nd Street, New York, N.Y., US.
: f i (72) Opfinder: Donald Ernest Kuhla, Box 702, R.F.B. No. 5, Gales Ferry,
Connecticut, US: Reinhard fJarges, River Road, Mystic, Connecticut, US* (74) Fukhnagtig under sagen· behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard. ,__ - - :';J
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridlncarboxamldoéthylben— zensulfonylurlnstof-forhindelser.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af ' v hidtil tikendte pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel (I) eller basesalte deraf med farmakologisk .acceptable kationer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. De ved fremgangsmåden fremstillede forbin-delser er effektive til at reducere blodsukker-niveauet i betydelig grad og er nyttige inden for terapien som orale hypoglycæmiske midler til behandling af diabetes.
Der er tidligere gjort forskellige forsøg indenfor den organiske lægemiddelkemi på at fremstille nye og bedre orale hypogiycæmisfce midler. For det meste har disse anstrengelser hovedsageligt involveret syntesen og prøvningen af forskellige hidtil ukendte og 2 141749 utilgængelige organiske forbindelser, især blandt sulf onylurins t o f-ferne og de forskellige biguanidin-derivater. Imidlertid vides der ved eftersøgningen af stadig bedre orale hypoglycæmiske midler meget mindre om aktiviteten af forskellige substituerede carboxamidobenzensulfonylurinstof-forbindelser, såsom de, der afledes af visse heterocycliske monocarboxylsyrer. F.eks. angiver beskrivelsen til belgisk patent nr. 667 769 forskellige acylamino-afledte benzensulfonylurinstoffer, som indeholder en pyridinring og rapporteres at være aktive som hypoglycæmiske midler, men ingen af disse førnævnte forbindelser har nogen kendte kliniske fordele frem for de anerkendte midler chlorpropamid eller tolbutamid, når de anvendes til behandling af diabetes.
Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at visse hidtil ukendte benzensulfonylurinstof-forbindelser afledt fra et substitueret nicotinsyreamid overraskende er yderst nyttige, når de anvendes som hypoglycæmiske midler til behandling af diabetikere med en enkelt oral dosis pr. dag.
Typiske forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, inkluderer l-(bicyclo/2,2,l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3- { 4-/2-(2-methoxynicotinamido)ethyl7benzensulfonylj -urinstof, l-cyclohexyl-3- { 4-/2-(2-methoxynicotinamido)ethyl7 benzensulfonylj urinstof, l-(bicyclo/2,2,l7hept-5-en-2-endomethyl)- 3- { 4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)ethyl7benzensulfonyl -urinstof, l-cyclohexyl-3-£ 4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)-ethyl7benzensulfonylj urinstof, l-(4-chlorcyclohexyl)-3- ^4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido) ethylTbenzensulfonyl j urinstof, l-(bicyclo/2,2,l7hept-3-en-2-yl-endomethyl)-3- { 4-/2-(5-brom-2-methoxynicotinamido) ethylTbenzensulf onyl} urinstof og 1-cyclo-, hexyl-3- ^ 4-/2- (5-brom-2-methoxynicotinamido) ethyl7-benzensulfonylj urinstof og de tilsvarende natriumsalte. Disse forbindelser fremstilles i de efterfølgende eksempler henholdsvis 4, 1, 5, 2, 7, 6 og 3.
Disse bestemte forbindelser er alle meget kraftige med hensyn til deres hypoglycæmiske aktivitet og er derfor yderst nyttige til sænkning af blodsukkerniveauet, når de indgives ad oral vej.
3 141749
Endvidere har alle disse hidtil ukendte forbindelser en lang plasma-halveringstid og behøver derfor kun at gives en gang om · i dagen, når de anvendes til behandling af diabetikere.
Ved en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen on*· sættes et passende substitueret benzensulfonamid med den i kravet angivne formel (il) med et organisk isocyanat med formlen R'NCO, hvor R’ har den i kravet' angivne betydning. Få denne måde dannes, den tilsvarende benzensulfonylurinstof-forbindelse med formlen (I)*
Denne reaktion udføres normalt i et basisk opløsningsmedium, mest ønskeligt under anvendelse af et aprotisk organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid eller dime thylf ormamid, og fortrinsvis under anvendelse af et svagt molært overskud af en base, såsom triethylamin eller natriua-hydrid (i mineralolie), som derpå kan Iblandes det organiske opløsningsmiddel . Mange af de ovennævnte isocyanat-reagenser. (R*HCO) er enten kendte forbindelser eller-kan let fremstilles ved^ anvendelse af metoder, som er velkendte for fagfolk, udfra let til-‘ gængelige materialer. I praksis foretrækkes det sædvanligvis at anvende mindst omkring et molært ækvivalent af isocyanat-reagenset ved den førnævnte reaktion, idet de bedste resultater ofte opnås ved anvendelse af et svagt overskud af dette. Selv om enhver temperatur under tilbagesvalingsteraperaturen kan anvendes til fran- · bringelse af reaktionen, findes det normalt mest hensigtsmæssigt" ' i praksis at anvende forhøjet temperatur for at afkorte den nødvendige reaktionstid, som kan være ethvert« tidsrum fra nogle mi- j ?. nutter op til omkring 24 timer, selvfølgelig afhængigt af det bestemte benzensulfonylurinstof, som fremstilles. Efter fuldførelse af reaktionen udvindes produktet let fra reaktionsblandingen på konventionel måde, f.eks. ved udhældning af blandingen i et overskud af isvand indeholdende et svagt overskud af syre, såsom saltsyre, hvorved det ønskede benzensulfOnylurinstof let udfældes fra opløsningen og derpå opsamles ved sugefiltrering eller lignende.
t
En anden udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i at omsætte benzensulfonamidet med formlen (II) i form af et alkalimetal- eller Jordalkalimetals&lt (enten anvendt som : sådan eller dannet in situ) med et passende lj1,3-trisubstitueret urinstof med formlen (R^^-NCONHR’, hvor R* har den i kravetran- 4 UT749 givne betydning, og R" betyder phenyl, p-chlorphenyl, p-brom-phenyl, p-nitrophenyl, p-acetylaminophenyl, p-tolyl, p-anisyl, a-naphthyl eller β-naphthyl. Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærvær af et inert polært organisk opløsningsmedium.
Typiske organiske opløsningsmidler til anvendelse i denne forbindelse indkluderer N,N-dialkyl-lavere-alkanoylamider, såsom dime-thylformamid, dimethylacetamid, diethylformamid og diethylacetamid, såvel som lavere dialkylsulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, di-ethylsulfoxid og di-n-propylsulfoxid. Det er ønskeligt, at det førnævnte opløsningsmiddel for denne reaktion er til stede i tilstrækkelig mængde til at opløse hvert af de førnævnte udgangsmaterialer. I almindelighed udføres reaktionen ved en temperatur i området fra omkring 20°C op til omkring 150°C i et tidsrum på fra omkring 1/2 time til omkring 10 timer. De relative mængder af reagenserne er sådan, at det molære forhold mellem benzen-sulfonamidet og det trisubstituerede urinstof mest ønskeligt er i området fra omkring 1:1 til omkring 1:2. Udvinding af det ønskede produkt fra reaktionsblandingen opnås derpå ved først at fortynde reaktionsopløsningen med vand og derefter om nødvendigt indstille pH-værdien af den resulterende opløsning til mindst omkring 8,0 efterfulgt af en grundig ekstraktion af den basiske vandige opløsning med et med vand ublandbart opløsningsmiddel for at fjerne diarylamin-biproduktet med formlen (R")2NH såvel som mindre mængder af ureageret eller overskydende udgangsmateriale, som eventuelt stadig er tilstede. Isoleringen af det ønskede benzensulfonyl-urinstof fra det basiske vandige lag udføres derpå ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde fortyndet vandig syre til at frembringe udfældning af benzensulfonylurinstof-forbindelsen fra opløsningen.
De to hovedtyper af udgangsmaterialer for denne reaktion, nemlig benzensulfonamiderne og de trisubstituerede urinstoffer, fremstilles begge let af fagfolk i overensstemmelse med konventionelle metoder inden for den organiske kemi. F.eks. fremstilles benzensulfonamiderne, som er hidtil ukendte forbindelser og også anvendes som udgangsmaterialer ved den tidligere beskrevne isocyanat-udførelsesform, hensigtsmæssigt ved anvendelse af klassiske metoder inden for organisk syntese udfra det kendte 4-(2-aminoethyl)~ benzensulfonamid og efter den procedure, som er beskrevet mere detaljeret i den eksperimentelle del af denne beskrivelse, (se f.eks.
5 141749
Præparation A-C). De trisubstituerede urinstoffer fremstilles på den anden side let udfra almindelige organiske reagenser ved anvendelse af standardprocedure, som er velkendte indenfor teknikken. F.eks. kan det ønskede 1,1,3-trisubstituerede urinstof simpelhen fremstilles ved behandling af det tilsvarende disubstituerede carbamylchlorid med formlen (RnJ^COCl med den passende amin med formlen R'NI^ ifølge den almene reaktionsprocedure, som er beskrevet af J.F.L. Reudler i Recueil des Travaux des Pays-Bas. Vol., 33, side 64 (1914).
De kemiske baser, der anvendes som reagenser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de førnævnte farmaceutisk acceptable basesalte er de, der danner ikke-toxiske salte med de beskrevne sure benzensulfonylurinstof-forbindelser, f.eks. l-cyclohexyl-3- { 4-/2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)ethyl7-benzen-sulfonyli urinstof. Disse bestemte ikke-toxiske basesalte er af en sådan art, at deres kationer er ikke-toxiske over det brede doseringsområde, som indgives. Eksempler på sådanne kationer inkluderer f.eks. ionerne af natrium, kalium, calcium og magnesium. Disse salte kan let fremstilles ved behandling af de førnævnte benzensulfonylurinstof-forbindelser med en vandig opløsning af den ønskede farmakologisk acceptable base, d.v.s. de oxider, hydroxider eller carbonater, der indeholder farmakologisk acceptable kationer, og efterfølgende inddampning af den resulterende opløsning til tørhed, fortrinsvis under formindsket tryk. Alternativt kan de fremstilles ved blanding af lavere alkoholopløsninger af de nævnte sure forbindelser og det ønskede alkalimetalalkoxid og efterfølgende inddampning af den resulterende opløsning på samme måde som ovenfor. Ί hvert tilfælde må der anvendes støkiometriske mængder af reagenser for at sikre fuldstændighed af reaktionen og deraf følgende maksimalt udbytte af det ønskede salt.
Som tidligere anført tilpasses de omhandlede benzensulfonylurinstof- forbindelser let til terapeutisk brug som orale hypoglycæ-miske midler i betragtning af deres evne til sænke blodsukkerniveauet hos diabetiske og ikke-diabetiske individer i en statistisk signifikant grad. F.eks. har l-cyclohexyl-3- £ 4-/2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)-ethyl7benzensulfonyl j urinstof (som natrium-saltet), en typisk foretrukken forbindelse fremstillet ved fremgangs 6 141749 måden ifølge opfindelsen, vist sig konstant at søenke blodsukkerniveauet hos den normale fastede rotte i en statistisk signifikant grad, når den indgives ad oral eller intraperitoneal vej i dosisniveauer på 0,1-5,0 mg/kg, uden at vise mærkbare tegn på toxiske bivirkninger. De andre forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, frembringer lignende resultater. Endvidere kan alle de her beskrevne forbindelser indgives oralt uden at forårsage væsentlige uheldige farmakologiske bivirkninger hos det individ, hos hvem de indgives således i dosisniveauer på fra 0,05 til omkring 1,0 mg pr.kg legemsvægt pr.dag, selv om variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt af tilstanden og den individuelle reaktion hos det individ, som behandles, og den bestemte valgte orale sammensætningstype.
Aktiviteten af de omhandlede forbindelser som hypoglycæmiske midler bestemmes ved deres evne til at sænke blodsukkerniveauet hos den normale fastede rotte, når de prøves på denne ifølge den procedure, som er beskrevet af W.H.Hoffman i the Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, side 51 (1937)· Ved den sidstnævnte metode måles direkte mængden af glucose i blodet på ethvert givet tidspunkt, og udfra denne kan den maksimale procentvise sænkning af blodsukkemiveauet let udregnes og angives som hypo-glycæmisk aktivitet i sig selv. På denne måde påvises de foreliggende benzensulfonylurinstof-forbindelser at reducere blodsukkerniveauet hos ikke-anæstetiserede rotter betydeligt, når de indgives disse i dosisniveauer så lave som 0,1 mg/kg.
'1 forbindelse med anvendelsen af de omhandlede benzensulfonyl-urinstof-forbindelser til behandling af diabetikere må det bemærkes, at de kan indgives enten alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere, og at en sådan indgivning kan udføres i både éngangs og flergangsdoseringer. Nærmere bestemt kan de hidtil ukendte forbindelser indgives i en lang række forskellige doseringsformer, d.v.s. kombineret med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærere i form af tabletter, kapsler, pastiller, trokisker, bolcher, pulvere, vandige suspensioner, eliksirer, sirupper og lignende. Sådanne bærere inkluderer faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler o.s.v.. Endvidere kan sådanne orale farmaceutiske midler passende sødes og/eller aroma- 141749 tiseres ved hjælp af forskellige midler af den type, som almindeligvis anvendes til sådanne formål. I almindelighed er de terapeutisk aktive forbindelser til stede i sådanne doseringsformer i koncentrationer på fra omkring 0,5 til omkring 90 vægtpet, af det totale middel, d.v.s. i mængder, som er tilstrækkelig til at give den ønskede enhedsdosis.
I de følgende præparationer belyses fremstillingen af udgangsforbindelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og denne belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
Præparation A
En omrørt suspension bestående af 57 g (0,362 mol) 2-chlornicotin-syre /G.M·.Badger et al., Australian Journal of Chemistry, Vol. 18 side 1267 (196527 i 800 ml methanol blev behandlet portionsvis med 43 g (0,797 mol) natriummethoxid. Den resulterende uklare opløsning blev derpå opvarmet i en autoklav til 110°C i et tidsrom på 11 timer. Den på denne måde opnåede reaktionsblanding blev derpå inddampet til nærved tørhed (under formindsket tryk), og resten blev derpå opløst i 2000 ml vand, filtreret, og filtratet derefter gjort surt med 1000 ml iseddikesyre. Det syrnede filtrat blev koncentreret i vakuum til et volumen på ca. 800 ml, afkølet i et isbad i omkring 1 time, og det resulterende krystallinske bundfald derefter opsamlet ved sugefiltrering. Efter lufttørring til konstant vægt blev der opnået 33,3 g (60?é) af slutproduktet, som smeltede ved 143-146°C. Krystallisation af dette materiale fra 150 ml acetonitril gav derefter 27,6 g (50%) ren 2-methoxy-nicotinsyre, smp. 144-146°C, /literatur-smp. 144-146°C ifølge Chemical Abstracts, Vol. 68, side 12876 (1968).
Til en suspension af 256 g (1,675 mol) 2-methoxynicotinsyre i 5,0 liter raethylenchlorid sattes 1000 ml thionylchlorid i en portion, og den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet på et dampbad til tilbagesvalingstemperatur. Efter 2 timers opvarmning under tilbagesvaling blev den klare opløsning afkølet og derpå koncentreret i vakuum ved stuetemperatur til opnåelse af en resterende olie. Det tilstedeværende overskud af thionylchlorid blev derefter fjernet ved tilsætning af 500 ml benzen og efterfølgende inddampning af blandingen til tørhed under formindsket tryk. Dette rensningstrin blev gentaget to gange, og der blev til sidst 8 141749 opnået 288 g rent 2-methoxynicotinoylchlorid som rest, der størknede ved henstand og blev anvendt som sådan i det næste reaktionstrin. Produktudbyttet var næsten kvantitativt.
En opløsning bestående af 0,765 mg (0,005 mol) 2-methoxynicotinoylchlorid opløst i 15 ml chloroform og en opløsning af 1,24 g (0,01 mol) natriumcarbonat i 15 ml vand sættes samtidig dråbevis til 1,18 g (0,005 mol) 4-(2-aminoethyl)benzensulfonamid-hydrochlorid /E.Miller et al., Journal of the American Chemical Society, Vol.
62, side 2099 (194027 opløst i 15 ml vand, som også indeholdt 1,24 g (0,01 mol) natriumcarbonat. Kraftig omrøring opretholdtes under hele tilsætningstrinnet, hvorefter reaktionsblandingen yderligere blev omrørt ved stuetemperatur (ca. 25°C) i 1,5 timer.
Ved dette tidspunkt blev det udfældede faste stof øjeblikkeligt udvundet ved hjælp af sugefiltrering, lufttørret til konstant vægt og derefter omkrystalliseret fra acetonitril, hvorved der blev opnået 1,04 g (62%) rent 4-/5-(2-methoxynicotinamido) ethyl7 benzensulfonamid, smp. 176-177°C.
Analyse beregnet for C^H^N^O^S: C 55,73; H 5,11; N 12,53. fundet: C 53,32; H 5,05; N 12,40.
Præparation B
En suspension af 10 g (0,065 mol) 2-methoxynicotinsyre i 750 ml vand blev behandlet med chlorgas ved bobling af et molært overskud af denne ind i den førnævnte omrørte vandige blanding, medens denne holdtes ved stuetemperatur (ca. 25°C) under hele tilsætningstrinnet. Efter fuldførelse af tilsætningen (dette trin krævede ca. 30 minutter) blev det resulterende faste bundfald fjernet ved filtrering og lufttørret til konstant vægt, hvorved der blev opnået 10,2 g (84%) ren 5-chlor-2-methoxynicotinsyre, smp. 149-150°C.
Analyse beregnet for O^HgClITO^: C 44,84; H 3,22; N 7,40. fundet: C 44,99; H 3,33; N 7,56.
Til en suspension af 3,76 g (0,02 mol) 5-chlor-2-methoxynicotin-syre i 100 ml carbontetrachlorid sattes 100 ml thionylchlorid i en portion, og den resulterende blanding blev opvarmet på et dampbad under tilbagesvaling i 90 minutter. Efter fuldførelse g 141749 af dette trin blev den opnåede klare opløsning afkølet og derpå koncentreret i vakuum ved stuetemperatur'til opnåelse af da resterende olie. Det tilstedeværende overskud af thionylchlorid blev derefter fjernet på samme måde som beskrevet under Præparation A ved fremstillingen af 2-methoxynicotinoylchlorid med undtagelse af at der denne gang kun anvendtes 100 ml benzen (d.v.s. under hvert rensningstrin). Udbyttet af rent 5-chlor-2-methoxy-nicotinoylchlorid, opnået som remanens, var kvantitativt i dette tilfælde.
En opløsning bestående af 4,14 g (0,02 mol) 5-chlor-2-methoxynico-tinoylchlorid opløst i 75 ml chloroform og en opløsning af 5,1 g (0,048 mol) natriumcarbonat i 45 ml vand sattes samtidigt dråbevis til 4,74 g (0,02 mol) 4-(2-aminoethyl)-benzensulfonamid-hydro-chlorid opløst i 30 ml vand, som også indeholdt 3,4 g (0,032 mol) natriumcarbonat. Der opretholdtes kraftig omrøring under hele tilsætningen, hvorefter reaktionsblandingen yderligere blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Ved dette tidspunkt blev det udfældede faste materiale øjeblikkeligt fjernet ved sugefiltrering, lufttørret til konstant vægt og derefter omkrystalliseret fra acetonitril/methanol, hvorved der blev opnået 5,43 g (73%) rent 4-/5-chlor-2-methoxynicotinamido)ethyl/benzensulfonamid, smp. 210-211°C.
Analyse beregnet for C^H^Cl^N^O^S: C 48,71; H 4,36; N 11,36.
fundet: C 48,85; H 4,41; N 11,51.
Præparation C
En suspension af 15,3 g (0,1 mol) 2-methoxynicotinsyre i 500 ml vand blev behandlet med 17,6 g (0,11 mol) flydende brom, og den resulterende blanding blev opvarmet til 45-50°C i 70 minutter. Ved afkøling til 0°C blev der opnået et krystallinsk bundflad, som blev opsamlet ved sugefiltrering og lufttørret til konstant vægt. Qmkrystallisation af dette materiale fra ethylacetat/n-hexan gav 15,5 g (67%) ren 5-brom-2-methoxynicotinsyre, smp. 158,5-l60°C.
Analyse beregnet for CyHgBrNO^: C 36,24; H 2,61; N 6,04. fundet: C 36,39; H 2,75; N 5,85.
10 141749
Til en suspension af 15,4 g (0,067 mol) 5-brom-2-methoxynicotinsyre i 200 ml carbontetrachlorid sattes 200 ml thionylchlorid i en portion, og den resulterende blanding blev derefter behandlet på nøjagtig samme måde som beskrevet ovenfor under Præparation B ved fremstillingen af den beslægtede 5-chlorforbindelse. I dette tilfælde blev der opnået det tilsvarende 5-brom-2-methoxynicoti-noylchlorid, og udbyttet var næsten kvantitativt.
En opløsning bestående af 16,7 g (0,067 mol) 5-brom-2-methoxy-nicotinoylchlorid opløst i 200 ml chloroform og en opløsning af 14,2 g (0,134 mol) natriumcarbonat i 100 ml vand sattes samtidigt dråbevis til 15,8 g (0,067 mol) 4-(2-aminoethyl)-benzensulfonamid-hydrochlorid opløst i 100 ml vand, som også indeholdt 14,2 g natriumcarbonat. Kraftig omrøring opretholdtes vinder hele tilsætningen, hvorefter reaktionsblandingen yderligere blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Ved dette tidspunkt blev det udfældede faste materiale umiddelbart udvundet ved sugefiltrering, lufttørret til konstant vægt og derefter omkrystalliseret fra aceto-nitril/methanol, hvorved der blev opnået 16,6 g (60%) rent 4-/2-( 5-br om- 2-methoxyni c o tinamid o) - ethyl/b enz ensulf onamid, smp.
214°-215°C.
Analyse beregnet for C^H^BrN^O^S: C 43,49; H 3,90; N 10,15.
fundet: C 43,79; H 3,95; N 10,08.
Præparation D
En 500 ml 3-halset rundbundet kolbe blev påfyldt 14,6 g (0,119 mol) endo-2-aminomethylbicyclo/S,2,l7hept-4-en /P.Wilder et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, side 3078 (1965), 18,0 g.
(0,178 mol) triethylamin og 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev derpå hurtigt afkølet og omrørt i et isbad, medens der langsomt og dråbevis tilsattes en opløsning bestående af 27,4 g (0,119 mol) N,N-diphenylcarbamoylchlorid opløst i 100 ml tetrahydrofuran. Efter fuldførelse af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur (ca. 25°C) i 1 time, og den resulterende opløsning blev koncentreret i vakuum (til omkring 1/3 af dens oprindelige volumen) for at fjerne det meste af tetrahydrofuranet. Ved afkøling blev der opnået et krystallinsk bundfald, som blev opsamlet ved sugefiltrering og derefter suspenderet i 200 ml IN saltsyre. Ekstraktion af den sidstnævnte vandige opløsning med tre 200 ml portioner af chloroform efter η 14,749 fulgt af tørring af de kombinerede organiske lag gav efter filtrering en klar organisk opløsning. Efter inddampning af det klare filtrat til nærved tørhed under formindsket tryk blev der til-sidst opnået en tung viskøs olie, som krystalliserede ved udrivning med n-hexan. Omkrystallisation af det krystallinske materiale fra diethylether/n-hexan gav til sidst rent 1,l-diphenyl-3-(bi-cyclo/2,2,l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl)urinstof, smp. 129-130°C.
Den analytiske prøve var et krystallinsk hvidt stof.
Analyse beregnet for C21H22N20: C 79,22; H 6,96; N 8,80.
fundet: C 79,19; H 7,05; N 8,93.
Præparation E
En blanding bestående af 1,3 g (0,01 mol) 4-chlorcyclohexanon /fremstillet ved den procedure, som er beskrevet af R. Grieve et al. i Chemische Berichte, Vol. 87, side 793 (195427, 1,1 g (0,016 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og 2,2 g (0,55 mol) natriumhydroxid i 40 ml ethanol og 20 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derpå langsom koncentreret i vakuum. Behandling af det resulterende koncentrat med 1 N saltsyre til pH 4,0 efterfulgt af ekstraktion med chloroform og påfølgende inddampning af chloroformekstrakten gav 1,1 g (75%) af den ønskede oxim /først rapporteret af E. Miller et al. i Chemische Berichte, Vol. 98, side 3501 (1965)7·
En opløsning af 1,1 g (0,0075 mol) af den ovenstående oxim i 50 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 600 mg lithiumaluminium-hydrid og opvarmet under tilbagesvaling i omkring 16 timer (natten over). Efter afkøling til stuetemperatur blev det i blandingen tilstedeværende overskud af lithiumaluminiumhydrid omhyggeligt nedbrudt ved langsom tilsætning af 20 ml ethylacetat og 20 ml vand, og efter omdannelse til hydrochloridsaltet blev der til sidst opnået 180 mg (14%) rent 4-chlorcyclohexylamin-hydrochlorid (smp. 220-221°C).
Analyse beregnet for CgH^ClN-HCl: C 42,39; H 7,71; N 8,24. fundet: C 42,16; H 7,76; N 8,33.
12 141749
Den under præparation D beskrevne procedure blev nu fulgt til fremstilling af l,l-diphenyl-3-(4-chlorcyclohexyl)urinstof, med undtagelse af at 660 mg (0,0039 mol) 4-chlorcyclohexylamin-hydrochlorid i 30 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 1,95 g (0,00195 mol) tri-ethylamin, og den resulterende blanding omrørt, medens der langsomt og dråbevis tilsattes 900 mg (0,0039 mol) N,N-diphenylcarbamoyl-chlorid i løbet af 10 minutter. Efter fuld&relse af dette trin blev reaktionsblandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, og efter den sædvanlige oparbejdning og omkrystallisation fra ethyl-acetat/n-hexan blev der tilsidst opnået 820 mg (64%) rent 1,1-di-pheny1-3-(4-chlorcyclohexyl)urinstof smp. 116 - 118°C.
Analyse
Beregnet for C7gH?1 C1N?0: C 69,43; H 6,43; N 8,52.
Fundet: C 69,67; H 6,41; N 8,47-
EKSEMPEL I
Til en grundigt omrørt opløsning (afkølet i et isbad2 bestående af 2,05 g (0,006 mol) 4-/2-(2-methoxynicotinamido)ethyl7benzensulfonamid opløst i 30 ml tørt N, N-dimethylformamid sattes 750 mg (0,006 mol) cyclohexylisocyanat efterfulgt af 286 mg (0,006 mol) 50% natrium-hydrid i mineralolie. Et hvidt bundfald dannedes snart, og der blev bemærket kraftig hydrogen gasudvikling. Den resulterende blanding blev omrørt ved 60°C i ca. 17 timer, ved hvilket tidspunkt en tyndt-lagschromatografisk (TLC) analyse af en aliquot portion viste i det væsentlige fuldstændig omdannelse. Efter udhældning af blandingen i 150 ml vandfri diethylether udfældedes natriumsaltet af produktet som et hvidt fast stof og blev derpå opsamlet ved sugefiltrering. Filterkagen blev vasket godt med diethylether og derpå opløst i 60 ml vand. Efter syrning med IN saltsyre og extraktion i chloroform efterfulgt af affarvning med kul og tørring over vandfrit magnesiumsulfat blev der tilsidst opnået en klar chloroformopløsning af det ønskede slutprodukt. Inddampning af denne opløsning til nærved tørhed under formindsket tryk gav l-cyclohexyl-3-f4-/2-methoxynicotin-amido)ethyl7benzensulfonyl}urinstof som rest, der derpå blev omkrystalliseret 2 gange fra acetonitril, hvorved der blev opnået 2,12 -g·' (76%) rent produkt, smp. 192 - 193°C.
13 141749
Analyse
Beregnet for C22H27N405S: C 57,38; H 6,13; N 12,17.
Fundet: C 57,74; H 6,18; N 12,42.
EKSEMPEL II
Den i eksempel I beskrevne procedure blev i hovedsagen fulgt med undtagelse af at 2,5 g (0,00675 mol) 4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotin-amldo)ethyl7benzensulfonamid og 845 mg (0,00675 mol) cyclohexyl-isocyanat blev omsat i 25 ml tørt Ν,Ν-dlmethylformamid i nærvær af 324 mg (0,00675 mol) 50% natriumhydrid i mineralolie. På denne måde blev der opnået 1,39 g (41,5%) rent l-cyclohexyl-3-(4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotinamido)ethyl7benzensulfonyl}urinstof smp. 175 - 176°C.
Analyse
Beregnet for C^jHgyClN^O^S: C 53,38; H 5,50; N 11,32
Fundet: C 53,07; H 5,44; N 11,35.
EKSEMPEL III
Den i eksempel I beskrevne procedure blev i hovedsagen fulgt med undtagelse af at 11,5 g (0,0278 mol) 4-/2-(5-brom-2-methoxynicotin-amido)ethyl7benzensulfonamid og 3,48 g (0,0278 mol) cyclohexyliso-cyanat blev omsat i 80 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid i nærvær af 1,18 g (0,0278 mol) 57% natriumhydrid i mineralolie. Desuden blev reaktionsblandingen omrørt ved 65 - 70°C i kun 2 timer og fik derpå lov at henstå natten over ved stuetemperatur ( ca. 25°C) i omkring 16 timer under konstant omrøringr På denne måde blev der opnået 7,6 g (50%) rent l-cyclohexyl-3-{4-/2-(5-brom-2-methoxynicotinamido )ethyl7benzensulfonyl] urins tof smp. 183 - 184°C.
Analyse
Beregnet for C^H^rN^S: C 48,98; H 5,05; N 10,39.
Fundet: C 49,06; H 5,05; N 10,29.
EKSEMPEL IV
Den i eksempel I beskrevne procedure blev i hovedsagen fulgt med undtagelse af at 1,67 g (0,005 mol) 4-/2-(2-methoxynicotinamido)- 14 141749 ethyl7benzensulfonamid. og 1,59 g (0,005 mol) 1,1-diphenyl-3-(bi-cyclo/2,2,l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl)urinstof blev omsat i 25 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid i nærvær af 240 mg (0,005 mol) 50% natrium-hydrid i mineralolie. Desuden blev reaktionsblandingen opvarmet under omrøring til 70°C i kun 4 timer, og søjlechromatografi (under anvendelse af Si02/95% CHCl^/2,5% CH^OH/2,5% CH^COOH) var nødvendig under det endelige rensningstrin. På denne måde blev der tilsidst opnået 120 mg (5%) rent l-(bicyclo/2,2,l7hept-5-en-2-yl~endo-methyl)- 3-[4-/2-(2-methoxynicotinamido)ethyl7benzensulfonyl^urinstof, smp.
164 - 165°C.
Analyse
Beregnet for C^H^gN^O^S: C 59,49; H 5,83; N 11,58
Fundet: C 59,59; H 5,86; N 11,56
EKSEMPEL V
Den i eksempel I beskrevne procedure blev i hovedsagen fulgt med undtagelse af at 1,48 g (0,004 mol) 4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotin-amido)ethyl7benzensul£onamid og 1,27 g (0,004 mol) l,l-diphenyl-3-(bicyclo/5,2,l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl)urinstof blev omsat i 50 ml tørt N,N-dimethylformamid i nærvær af 192 mg (0,004 mol) 50% natriumhydrid i mineralolie. Desuden var det nødvendigt at anvende søjlechromatografi (under anvendelse af Si02/95%-CHCl^/2,5% CH^OH/2,5% CH^COOH) lander det endelige rensningstrin. På denne måde blev der tilsidst opnået 328 mg (16%) 1-(bicyclo/2,2,l7hept-5-en-yl-endo-me thyl) -3-{ 4-/2- (5-chlor-2-methoxynicotinamido) e thyl7benzen-sulfonyl} urins tof smp. 158 - 160°C (decomp.) efter omkrystallisation fra acetonitril/diethylether.
Analyse
Beregnet for C^H^CIN^O^: C 55,54; H 5,24; N 10,80.
Fundet: C 55,20; H 5,36; N 10,53.
EKSEMPEL VI
Den i eksempel I beskrevne procedure blev i hovedsagen fulgt med undtagelse at 2,07 g (0,005 mol) 4-/2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)-ethyl7benzensulfonamid og 1,59 g (0,005 mol) l,l-diphenyl-3-(bicyclo- 15 141749 /5,2,l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl)urinstof blev omsat i 30 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid i nærvær af 240 mg (0,005 mol) 50% natrium-hydrid i mineralolie. Desuden blev reaktionsblandingen omrørt ved 65°C i kun 6 timer og fik derpå lov at henstå natten over ved stuetemperatur i omkring 16 timer under konstant omrøring. Det var også nødvendigt at anvende søjlechromatografi (under anvendelse af Si02/95# CH.Clj/2,5% CH^OH/2,5% CH^COOH) under det afsluttende rensningstrin. På denne måde blev der tilsidst opnået 590 mg (21%) 1-(bicyclo/2,2,l7hept-5-en-2-yl-endo-methyl)-3-[4-/5-(5-brom-2-methoxynicotinamido)ethyl7benzensulfonyl^-urinstof smp. 158 - 160°C. (decomp.) efter omkrystallisation fra acetonitril/n-hexan ( volumen-forhoMl :5) ·
Analyse
Beregnet for C2^H2yBrN^0^S: C 51,15; H 4,83; N 9,94.
Pundet: C 51,14; H 4,86; N 9,79.
EKSEMPEL VII
Den i eksempel 1 beskrevne procedure blev i hovedsagen fulgt med undtagelse af at 555 mg (0,0015 mol) 4-/5-(5-chlor-2-methoxynicotin-amido)ethyl7benzensulfonamid og 495 mg (0,0015 mol) 1,l-diphenyl-3-(4-chlorcyclohexyl)urinstof blev omsat i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid i nærvær af 72 mg (0,0015 mol) 50% natriumhydrid i mineralolie.
Desuden blev reaktionsblandingen kun omrørt ved stuetemperatur (uden opvarmning i omkring 24 timer. På denne måde blev der opnået 88 mg (11%) rent 1-(4-chlorcyclohexyl)-3-[4-/2-(5-chlor-2-methoxynicotin-amido)ethyl7benzensulfonyl^urinstof, smp. 165 - 167°C efter omkrystallisation fra acetonitril/diethylether.
Analyse
Beregnet for C^^ClgN^S: C 49,90; H 4,95; N 10,58.
Pundet: C 49,81; H 4,90; N 10,48.
EKSEMPEL VIII
Natriumsaltet af l-cyclohexyl-3- 4-/,2-(5-brom-2-methoxynicotinamido)-ethyl7benzensulfonyl urinstof blev fremstillet ved opløsning af 4,5 g af forbindelsen i 30 ml vandfrit ethanol (d.v.s. absolut alkohol) og tilsætning af en ækvivalent molær mængde natriummethoxid (d.v.s.
16 UT749 450 mg NaOCH^). Efter fjernelse af det resulterende bundfald ved filtrering og efterfølgende omkrystallisation af dette fra en blanding af ethanol og methanol blev der opnået 3»05 g af det ønskede natriumsalt i form af et hvidt krystallinsk fast stof (smp. 250 -252°C), som er let opløseligt i vand.
På lignende måde fremstilles kalium- og lithiumsaltene ligesom alkalimetalsaltene af de andre benzensulfonylurinstof-forbindelser, som er fremstillet i de foregående eksempler.
EKSEMPEL IX
De i eksempel I-VII fremstillede benzensulfonylurinstof-forbindel-ser samt den fra belgisk patentskrift nr. 667 769 kendte forbindelse l-cyclohexyl-3- |4-(2-nicotinamidoethyl)benzensulfonyl] urinstof blev prøvet for hypoglycæmisk aktivitet hos grupper på seks albinohanrotter (der hver vejede et sted i området 190-240 g) af Sprague-Dawley-stammen. Der anvendtes intet anæsteticum ved denne undersøgelse. Rotterne blev fastet i omkring 18-24 timer før ind-givningen, hvorpå en blodprøve blev taget fra halevenen på hvert dyr» og prøveforbindelsen blev indgivet intraperitonealt (opløst som natriumsaltet i 0,9 % saltvand) i dosisniveauer på henholdsvis 1,0, 0,5 og 0,1 mg/kg. Yderligere blodprøver blev derefter taget ved 1,2 og 4 timers intervaller efter indgivningen af midlet. Prøverne blev umiddelbart fortyndet i volumenforholdet 1:10 med 1,0% heparin i 0,9% saltvand. Blodglucoseindholdet blev bestemt ved tilpasning af W.S. Hoffman’s metode /se Journal of Biological Chemistry, Vol. 120, p. 51 (1937/7 til det Autoanalyzer instrument, som er produceret af Technic on Instruments Corporation of Chauncey, N.Y., USA, På denne basis blev den maksimale procentvise sænkning i blodsukker-indholdet udregnet og angivet som sådan (d.v.s. som hypoglycæmisk aktivitet) for de forskellige forbindelser som anført i tabellen nedenfor:

Claims (1)

17 141749 Sulfonylurinstof Hypoglycæmisk aktivitet (Max. % fald) 0.1 mg/^g 0.5 mg/kg 1.0 mg/kg Prod. fra eksempel 1 17 34 48 Prod. fra eksempel 2 26 47 49 Prod. fra eksempel 3 27 42 48 Prod. fra eksempel 4 36 .51 46 Prod. fra eksempel 5 30 46 44 Prod. fra eksempel 6 — 32 42 Prod. fra eksempel 7 22 '37 50 Forbindelse ifølge BE 667 769 6 16 25 Den kommercielle standardforbindelse chlorpropamid viste ved prøvning under samme betingelser, men i dosisniveauer på 5>0 mg/kg og 15 mg/kg, hypoglycæmiske aktiviteter på henholdsvis 6 % og 17 %. Det ses af de ovenfor anførte værdier, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en meget overlegen hypoglycæmisk aktivitet såvel i forhold til de kommercielle hypoglycæmiske midler som i forhold til de nært beslægtede forbindelser, der er beskrevet i belgisk patentskrift nr* 667 769. P_a ten t_k_r_a_v_: Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamido-ethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser med den almene formel C0NHCH2CH2 —^ SOgNHCONHR1 (I) och3 hvori R betyder hydrogen, chlor eller brom, og R* betyder bicyclo[2,2,l] hept-5-en-2-yl-endomethyl, cyclohexyl eller 4-chlorcyclohexyl, eller basesalte deraf med farmakologisk acceptable kationer, kendetegnet ved, at et substitueret pyridincarboxamidoethylbenzensulfonamid med formlen
DK210074AA 1973-05-04 1974-04-17 Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. DK141749B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35746673 1973-05-04
US357466A US3879403A (en) 1973-05-04 1973-05-04 Benzenesulfonylurea derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141749B true DK141749B (da) 1980-06-09
DK141749C DK141749C (da) 1980-10-27

Family

ID=23405725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK210074AA DK141749B (da) 1973-05-04 1974-04-17 Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3879403A (da)
JP (1) JPS5839829B2 (da)
AR (1) AR202815A1 (da)
AT (1) AT342615B (da)
AU (1) AU460423B2 (da)
BE (1) BE813807A (da)
BG (1) BG25080A3 (da)
CA (1) CA1010042A (da)
CH (1) CH582675A5 (da)
CS (1) CS191232B2 (da)
DD (1) DD111679A5 (da)
DE (1) DE2419198C3 (da)
DK (1) DK141749B (da)
ES (1) ES425343A1 (da)
FI (1) FI55498C (da)
FR (1) FR2227865B1 (da)
GB (1) GB1450801A (da)
HU (1) HU166760B (da)
IE (1) IE39116B1 (da)
IL (1) IL44570A (da)
LU (1) LU69889A1 (da)
NL (1) NL171053C (da)
PL (1) PL96708B1 (da)
RO (2) RO69254A (da)
SE (1) SE389866B (da)
SU (1) SU632300A3 (da)
YU (1) YU106174A (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2720926C2 (de) * 1977-05-10 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK455480A (da) * 1979-11-30 1981-05-31 Du Pont Fremgangsmaade til fremstilling af herbicide n- (substituerede heterocycliske aminocarbonyl)-aromatiske sulfonamider
US4716231A (en) * 1987-04-27 1987-12-29 Pfizer Inc. Chlorination of 2-methoxynicotinic acid
JPH042618U (da) * 1990-04-25 1992-01-10
EP1873145B1 (en) * 2005-04-21 2012-10-10 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
JP5148836B2 (ja) * 2005-04-21 2013-02-20 石原産業株式会社 ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
ES425343A1 (es) 1976-06-01
GB1450801A (en) 1976-09-29
BE813807A (fr) 1974-10-17
NL7405187A (da) 1974-11-06
FI55498C (fi) 1979-08-10
US3879403A (en) 1975-04-22
RO69254A (ro) 1982-09-09
RO64480A (fr) 1979-05-15
SE389866B (sv) 1976-11-22
NL171053C (nl) 1983-02-01
HU166760B (da) 1975-05-28
CH582675A5 (da) 1976-12-15
YU106174A (en) 1982-02-28
AU460423B2 (en) 1975-04-07
JPS5839829B2 (ja) 1983-09-01
FR2227865A1 (da) 1974-11-29
BG25080A3 (en) 1978-07-12
DD111679A5 (da) 1975-03-05
SU632300A3 (ru) 1978-11-05
CA1010042A (en) 1977-05-10
IL44570A (en) 1977-01-31
ATA316874A (de) 1977-08-15
FR2227865B1 (da) 1977-08-19
NL171053B (nl) 1982-09-01
IE39116L (en) 1974-11-04
AU6759874A (en)
IE39116B1 (en) 1978-08-02
IL44570A0 (en) 1974-06-30
PL96708B1 (pl) 1978-01-31
CS191232B2 (en) 1979-06-29
DE2419198A1 (de) 1974-11-14
AT342615B (de) 1978-04-10
LU69889A1 (da) 1974-11-21
JPS5013379A (da) 1975-02-12
AR202815A1 (es) 1975-07-24
DE2419198B2 (de) 1980-04-10
FI55498B (fi) 1979-04-30
DK141749C (da) 1980-10-27
DE2419198C3 (de) 1980-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4379785A (en) Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
RU2074179C1 (ru) Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
HU218788B (hu) 3,4,5-Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
JP4323803B2 (ja) 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用
US3998828A (en) 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide
DK141749B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser.
DE1518874A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
US3829434A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
EP0073507B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
US3961065A (en) Benzenesulfonylurea derivatives
CZ43596A3 (en) Substituted benzenesulfonyl ureas and benzenesulfonylthioureas, process of their preparation and use of pharmaceutical preparations based on said compounds, as well as medicaments containing thereof
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
US3944524A (en) 4-Substituted-1-piperidinesulfonamides
US3987172A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
US4379153A (en) Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations
US3914426A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives for lowering blood sugar levels
EP0006587B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US3936455A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
DK146064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf
US20220380320A1 (en) Pharmaceutical composition for treating or preventing middle east respiratory syndrome
JP2007505035A (ja) 置換チエノイミダゾール、その製造法、医薬又は診断薬としてのその使用、及びそれを含む医薬
FI70711B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed