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Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende
Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
in welcher bedeuten : R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R
(a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl,
Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, von denen
mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl
angehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl,
Cyclopheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl,
Endoalkylencycloliexenyl, Endoalkylencyclohexlemthyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl
mit 1-2 Endolakylen-Kohlenstoffatomen (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,
(g) Cyclolkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohoxenyl,Cyclohexenylmethyl, (i)
ein heterocydlischer Ring mit 4 - 5 Kohlenstoffatomen und einem sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bei zu zwei atlylenischen Doppelbindungen oder (Ic) ein über
einen Giatllylenrest an das Stickstoffatom ßebundc-ner heterocyclischer Ring mit
4-3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder schwefelatom sowie bis zu zwei
äthylenischen Doppelbindungen.
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Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen Z Wasserstoff,
Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen,. Alkoxy nit bis zu 3 C-Atomen, Halogen sowie Salze
der genannten Benzollulfonylharnstoffe, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
in der Z° Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit
1-3 Kohlenstoffatomen, Y° ein gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit
1-3 Kohlenstoffatomen und R ein gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls verzweigter
Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, ein Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylemthyl- odr Cyclohexyläthylrest,
ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest
oder ein Cyclopentyl-, Cycloheptyl-oder Cyclooctylrest ist, und deren Salze ausgeschlossen
sind.
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In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes
Alkyl"stets fiir ein solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter
Kette."Niederes Acyl"bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest
entsprechender Kettenlange.
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Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise
bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl,
s-odeur ß-Phenylithyl, α-, ß- oder γ-Phenylpropyl. Verbindungen, in
denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt,
sind bevorzugt.
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R kann beispielsweise bedeuten : Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sec. Butyl, geradkeittiges oder verzweigtes Amyl (Fentyl), llex) l, Heptl
oder Octwl ; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit
einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Allyle mit
2-. 8 Kohlenstoffatomen, die noch einc blercaptogruppe tragen wie ß-8Sercaptoäthyl
oder höhere Mercaptaolkyle. Ferner kann R1 z.B. bedeuten: γ-Methoxypropyl,
#-Methoxy-n-butgyl, ß-Äthoxyäthyl, γ-Äthoxypropyl, #-Äthoxybutyl oder höhere
Alkyloxyäthyle,-propyle oder-butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt
des Sauerstoffatoms ein Schwefelatoll oder das Glied-SO-tragen. V'eiterhin kommen
als R'in Frage.
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Bentyl, α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, α-, ß- oder #-Phenylpropyl
oder rhcnylbutyle.
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Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen,
die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw.
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Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen
Kohlcnwasscrstoffrcst enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl-
und Jsopropylcyclohexyl, rlethoxycycloliexyl, Athoxycyclohexyl, Propoxy-und Isopropoxycyclohexyl,
wobei clic e Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3-oder vorzugsin se in 4-Stellung,
und zwar sowohl in cis-als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl,
α - oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylen-cyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl),
Endoäthylencylochexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Indomethyloncyclohcxenyl,Endoathylcncyelohexenyl,Endomcthylen-(
cyclohexylmethyl, Enbdoäthylencyclohexylmerthyl, Endomethylencyclohexenylmethyl
oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, α- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in
der cis- als auch in der trans-Form.
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Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R geeignet, welche außer-5Kohlt-nstoffatomc'nnoch1Sauerstoff-oderSchwc-felaten
und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachb@@@
Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebenden sein können.
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. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind :
Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen dar, der geradkettig
oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt : -CH2-,-CH2-CH2-,-CH (CH3)-,
CH-CH2-CH2-,-CH (CH3)-CH2-,-CH2-CH (CH3)-, -C (CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-,
-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-,
-CH(C2H5)-,-C(CH)(C)-.
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Beispiele für den Substituenten Z sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl
sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der in der
Formel mit-phenylen-bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er
kann aber auch ein-oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy
substituiert sein.
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Er kann die restlichen Teile des filolekiils in o-, m-oder p-Stellung
zueinander tragen, vsobei die p-Stellung bevorzugt ist.
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Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden
erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt
werden. So kann man a) Amine der Formel R NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit
den Substituenten
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten,-carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern,-carbaminsäurehalogeniden
oder-harnstoffen umsetzen, b) den Substituenten
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern,
Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen, c)
den Substituenten
tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern,
Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege
erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffather oder-parabansäuren
hydrolysieren, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das
Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,-e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl-oder-sulfinylharnstoffe
oxydieren, f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest r
einfiihren,
und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung
mit alkalischen bSitteln behandeln.
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Je nach der Natur der Glieder Z, X und R¹ wird in einzelnen Fällen
das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine
Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen
zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende
Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten,
in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
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Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsaureester bzw. -thiocarbaminsäureester
können in der Alkoholkompohente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen.
Das gleiche gilt für die R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden
Monothiocarbaminsäureester.
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Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
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Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe
können an der der Sulfonylgruppe abgesandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert
oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert
sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls clurch eine chemische Bindung oder über
ein Brückenglicyh wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können.
Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch
entsprechende N-Benzolsulfonyl-N-'-acyl-harnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem
alkyliert oddr aryliert sein können und auch Bis- (benzolsuJ. fonyl)-harmstoffe
zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-.,. harnstoffe
oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R@NH2 -behandeln.
Die
erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insoesonaere auf solche oberhalb
100°C erhitzt-.
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Weiterhin ist es möglich, von harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH2
oder aylierten hanstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise
niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe
bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffen
dr Formel R1-NH-CO-N(C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sosie direkt oder
auch über ein Brückenglied wie -CH2-, NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein
können oder von N,N'-disubstituierten hanstoffen der Formel R1-NH-cO-NH-R1 auszugehen
und diese mit
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
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Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den. entsprechend
substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von
Oxyden oder Salzen von Schwermettallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln
wie Vasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgefuhrt werden.
Die Thio-' harnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen
oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidinc
bzw.-carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung
von Vasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Isothioharnstoffäther
verhalten sicli bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß"
ebenso wie diese als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion dienen.
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Die Ausführungsformes des Verfahrens gemäß der Erfindung können im
allgemeinen hisichtlich der Reaktionsbedinungen weitgehend variiert und den jeweiligen
Verhältnissen angepaßt werden.
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Beispielsweise können die Umsetzungen unier Verwendung von Lösungsmitteln
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als
Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil 1
dieser Formel kommen in Betracht :
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate
stellen wertvolle Aranzeimittel dar, die s ch durch einc-starke und vor allez lang
anhlatende blutzuckersenkende
Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende
Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte
in einer Dosis von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuekwerwert nach der bekannten
Methode von Hagedorn-Jrensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
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So wurde z. B. ermittelt, daß der N-[4-(ß-2-Methoxy-benzqmidoäthyl)-benzolsulfonylS-N'-(2,
5-endomethlencyclohexylmethyl)-harnstoff eine Blutzuckersenkung nach 3 Stunden von
23 % bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 23 %. Durch Verabreichung
von N-[4-(ß-2-Methoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-#3-cyclohexylmethyl)-hearnstoff
wird der Blutzuckerspiegel nach 3 Std. um 21 % erniedrigt und nach 24 Stunden beträgt
die Senkung sogar 35 %'Demgegenüber bewirkt beim Vergleichsversuch der als orales
Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff
in der oben angegeb-enen Dosierung keine Blutzuckersenkung mehr.
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Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich,
wenn man die Dosis tçeiter verringert.
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Verabreicht man den N-[4-(ß-<N-Methyl-4-chlor-benzamido>-äthyl)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
in einer Dosierùng von 0, 2 mg/kg oder den N-[4-(ß-<N-methyl-3-chlor-benzmido>-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'
(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0, 2 mg/kg oder den N-/-Chlor-3*-
(benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N' (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung
von 0, 6 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
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Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur
Herstellun. von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit
zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer
Salze bzw. in Gegenwart ; von stoffen, die zu einer Salzbeidlung führen, appliziert
werden.
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Zur zbildung können beispielsweise herangeogen werden :
Alkalische
Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder - bicarbonate, aber auch
organische Basen, insbesondere trtiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch
verträglich sind.
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Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht,
die neben den Verfahrenserzougnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum,
Stärke, Milchzucker, Traganth oder hlagnesiumstearat, enthalten.
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Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnctoffe al-'Wirkstoff
enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne di. e genannten Zusätze,
ist zweckmäßig, in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine
solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und
dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit
etwa 0, 5 bis 100 mg, vorzugsweise : 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber
oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls
vor Applikation zu teilen bzw. zu verviel. fachen sind.
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Beispiel1 N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-#-phenyl-propylharnstoff
36, 2 g N-- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyiy-mcthylurethan werden in 180 ml Dioxan
auxammen mit 13,4 g γ-Phenyl-propylamin erhitzt und das entstehende Methanol
dabei laufend abdestilliert.
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Sobald nur noch reines Dioxan übergeht, ist die Reaktion beendet.
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Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rüclstand mig 1%igem Ammoniak,
fällt mit konz. Salzsäure und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 182 -
184°C.
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In analoger Wesie erhält man aus dem gleichen Urethan und 2, 5-Endomethylen-2-cyclohexenyl-lmethylamin
den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-(2,5-endomethylen-#3-cyclohexenyl-l-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 178-180°C (aus Methanol) und unter Verwendung des 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl-l-methylamins
den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-l-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 183-185°C (aus verd. Methanol), unter Verwendung vond-Aminomethyl-thiophen
den N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-2-ethyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
205-208°C (aus Methanol), aus dem N-[4- enzamidomethyl)-benzolsulfonyl2-methyl-urethan
(Schmelzpunkt 170 - 171°C) den N-- (Benzamidomethyl)-benzolsufonyl]-N'-cyclohepylmethylharnstoff
vom Schmelzpunkt 203°C (aus Äthanol) und den N (Benzamidomethyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptyläthylharnstoff
vom Schmelzpunkt 197-198°C (aus Äthanol), aus dem N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl]-urethan
(Schmelzpun ! ; t 177-179°C) den X-)- (ß-Benzamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff
vom Schmelzpunkt 188-189°C (aus Äthanol) und den X-/- (ß-Benzamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptyläthylharnstoff
vom Schmelzpunkt 205-206°C (aus Äthanol), aus dem N-/- (ß-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl/-methyl-urethan
(Schmelzpunkt 112°C) den N-[4-(ß-Benzamidopropytl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff
vom schmelzpunkt 195 - 196°C (aus Äthanol) und den N-LTt- @-[4-(ß-Benzamidopropyl)-b
nazolulfonyl]-N'-cycloheptylthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 - 176°C (aus Äthanol/Wasser),
aus dem N-[4-(#-Benzmaidopropyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan den N-[4-(#-Benzamidopropyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptylmethylmethyl-harnstoff.
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Beispiel 2 N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(ß-phenyl-isopropyl)-harnstpff.-.-18,
1 g N-/'- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-methyl-urethan und 6, 8 g ß-Phenyl-isoproplamin
werden in 200 ml Dioxan suspendiert und-1, 5 Stunden auf 120-130°C erhi. tzt. Das
bei der Reaktion entstehende Methanol wird über eine kleine Kolonne abdestilliert.
Sobald die Übergangstemperatur auf 100°C angestiegen ist, läßt man abkühlen und
gibt Wasser zu. Der dabei kristallin anfallende N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(ß-phenylisopropyl)-harnstoff
wird aus Methanol wnkristallisiert und schmilzt bei 191-193°C.
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In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(ß-<3-Chlorbenzmaido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(Schmelzpunkt 175-177°C) den N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-l-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 183-185°C (aus Methanol), aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(Schmelzpunkt 174-176°C den N (ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-l-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 187-189°C (aus Methanol), N-[4-(ß-<2-Metoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-#3-cyclohexenyl-1-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 161-163°C (aus Methanol), N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxy-cyclohexylharnstoff
(Schmelzpunkt 161-163°C), N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthoxy-cyclohexyl)-hamstoff(Schmelzpunkt176-178C),
N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropoxy-cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt
186 - 188°C),
N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(γ-methoxypropyl)-harnstoff
(Schemlzpunkt 162 - 164°C), N-[4-(ß-4'-Chloro-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff
(Schmelzpunkt 183 - 185°C), N-[4-(ß-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthoxycyclohexyl)-harnstoff
(Schmelzpunkt 200-202 C), N-[4-(ß-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(γ-methoxypropyl)-harnstoff
(Schmelzpunkt 173-174 C), aus dem N-L- (ß-Benzamidoathyl)-benzolsulfonyll-methyl-urethan
den N-[4-(ß-4'-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(tetrahydropyranyl-2-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 166-167, 5 C (aus Hethanol), den N-/4- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-'N'
(trans-2-phenylcyclopropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182-183 C (aus Methanol)
und aus dem N--(ß-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-methyl-urethan den N-[4-(ß-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(#3-tetrahdyrobenzyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 200 - 202°C (aus Methanol/ Dimethylformamid), den N-[4-(ß-<4-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(trans-2-phenylcyclopropyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 173-175 C (aus Dimethylformamid/Vasser), den N-[4-(ß-<4-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenylisopropyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 204-206 C (aus Dimethylformamid/ Wasser).
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In analoger Weise erhält man : den N-/4- (ß-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-83-cyclohexenyl-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 166-169 C (aus Methanol), aus dem N-[4-(ß-3-Brombenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-methyl-urethan
(Schmelzpmnlct 172-174°C)den, N-[4-(ß-3-Brombenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 172-174C (aus Methanol).
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Beispiel 3 N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-tria-cyclohexylharnstoff
1, 6 Mol N-Benzoyl-ß-phenyläthylamin werden bei 20-25°C unter Rühren in 7 Mol Chlorsulfonsäure
eingetragen. Man rührt dann noch 15 Min. bei Zimmertemperatur und anschließend 30
Min. bei 60°C. Man gießt auf Eis und saugt das erhaltene rohe Sulfonylchlorid ab.
Das feuchte Sulfonylchlorid wird mit 1 L 12% igem Ammoniak 1/2 Stunde auf dem Dampfbad
unter Rühren erhitzt. Man filtriert von etwas ungelöstem Material ab und stellt
nach dem Erkalten durch Zusatz von verdünnter Essigsäure auf pHg ein. Das erhaltene
4- (ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und aus
90%igem Äthylalkohol umkristallisiert.
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1/10 Mol dieses Amids werden mit 41 g Pottasche, 200 ccm Aceton und
13 ccm Chlorameisensäureester 7 Stu nden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten
versetzt man mit 200 ccm Wasser und trennt die obere wässrig-acetonische Schicht
ab. Nach dem Verdampfen des Acetons stellt man mit verd. Essigsäure auf pil 6 ein,
saugt das abgeschiedene Ausgangsmaterial ab und stellt das Filtrat auf pH 3 ein.
Das kristallin abgeschiedene 4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzoilsulfonyläthylurethan wird
abgesaugt, mit Nasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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37 g dieses Sulfonylurethans werden in 30 ccm Dimethylformamid suspendiert.
Nach Zugabe von 10 g 4-Amino-tetrahydrothiopyran erhitzt man 1 Stunde auf 90°C und
dann noch eine halbe Stunde auf 110°C. Man verdünnt noch heiß mit heißem jasser.
Beim Erkalten kristallisiert der oben genannte Benzolsulfonylharnstoff aus.
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Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakiium.
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Beispiel 4 N-f4-- (ß-N-Methyl-benamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff
15,9 g 4-(ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonauid (Schmelzpunkt 184 - 185,5°C,
aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei
0 - 5°C unter Rühren tropfenweise mit 6, 5 g Cyelohexylisocyanat versetzt. Man läßt
3 Stunden bei Zimmertemperatur nachriihren, verdiinnt mit Wasser, filtriert und
säuert das Filtrat an. Der in kristalliner Form anfallende N-[4-(ß-N-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylS
cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umlcris, talli. sation aus Dimethylformamid/Wasser
bei ~ 199-200°C.
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In analoger Weise erhält man : den N (ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 172-t74°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
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In analoger Weise erhält man : aus dem lt- (ß-N-Methyl-4-chloro-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelapunkt 198 - 199°C, aus Methanol) den N-[4-(ß-N-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 164-166 C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4-(ß-N-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-K'-
(4-methylcyclbhexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187-188°C (aus Methanol/Dimethylformamid).
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In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-N-Methyl-3-methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpukt 146°C, aus Methanol/ Wasser) den N-[4-(ß-N-Methyl-3-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-X-cyclohenxyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 142 - 144,5°C (aus Methanol)
und den N-[4-(ß-N-Methyl-3-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-[4-(ß-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 155-157°C (aus Methanol).
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In analoger Weise erhält man : aus dem 4-(N-Methyl-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 197 C, aus Methanol/Dimethylformamid) den N-[4-(N-Methyl-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 179-181 C (aus Dimethylformamid/ Wasser) und den N-[4-(N-Methyl-benzamido-methyl-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 137-138°C (aus Methanol).
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In analoger Weise erhält man : aus dem 4- (N-Methyl-4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 144°C, aus Alkohol) den N-/4- (N-Methyl-4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl/-N'-
(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 199-201 C (aus Methanol).
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In analoger Weise erhält man : aus dem 4"N-Benzyl-4-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 174-175 C, aus Methanol) den N-[4-(ß-N-Benzyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzupukt 135-137°C (Zers.) (aus Methanol).
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In analoger Weise erhält man : aus dem 4-(ß-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfoamid
(Schmelzpunkt 200°C) den N-[4-(ß-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 177-179 C (aus Methanol) und
den N-[4-(ß-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 203 ~ 205 C (aus Methanol) aus dem 4-(ß-(N-Methyl-3-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 127 - 129°C) den N-J- (ß-<N-Methyl-3-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 158-160 C (aus Methanol) und den N-/T4- (ß-N-Methyl-3-chlor-benzamido--äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 135-137 C.
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(aus Methanol), aus dem 4-(ß-<N-Methyl-3-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 165-167°C) den N-[4- (ß-<N-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 161-163 C (aus Methanol) den N-[4-(ß-<N-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 167-169C (aus Methanol) und den N-g4- (ß-<N-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 156-158 C (aus Methanol).
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Beispiel 5 N-[4-(α-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff-16,
6 g 4-(α-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 185-187 C
; erhalten aus Benzoesäure- (ß-phenylbutyl)-amid durch, Umsetzung mit Chlorsulfonsäure
und anschließende Behandlung mit" Ammoniak) werden in 25 ml 2normaler Natronlauge
und 50 ml Aaeton gelöst und bei 0-5 C tropfenweise mit 6, 5 g Cyclohexylisocyanat
versetzt Man rührt 2-3 Stunden weiter, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert
das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an.
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Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert
(Schmelzpunkt 189-190 C).
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In. analoger Weise erhält man : den N-Z4- (α-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vo Schmelzpunkt 184°C (aus Methanol) ; aus dem 4-(A-Xthyl-ß-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 177°C) den N-[4-(α-Äthyl-ß-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 201, 5-203°C (aus Methanol/ Dimethylformamid), den N-- (d-Athyl-ß-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-
(4-methyl-cyclohexyl)-Harnstoff (trans) vom Schmelzpunlct 206-207 C (aus Methanol/Dimethylformamid)
und den N-[4-(α-Äthyl-ß-N-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 205 - 207°C (aus Dimethylformamid/Wässer), aus dem 4--Dimethyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 213-216 C) den N-[4-(α,α-Dimethyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 195-197 C (aus Methanol) und den N-[4-(α,α-Dimethyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-N'-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 190-191°C, aus dem 4-(g-Benzamido-butyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 193 C) den N-[4-(#-Benzamido-bytyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 173°C (aus Methanol/Wasser), aus dem 4-(α-Äthyl-ß-<3-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonanud
(Schmelzpunkt 150 - 152°C) den N-[4-(ä-Äthyl-ß-<3-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 162-164 C (aus Methanol) und den N-[4-(α-Äthyl-ß-<3-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 178-180°C.
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Beispiel 6 N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff
6 g N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-urethan (Schnelzpunkt 76°C, hergestellt
durch Umsetzung von 4-(ß-Benzamidopropyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäureäthylester
in Aceton) werden in 35 ml Dioxan und 1, 4 g Methoxypropylamin unter Riihren zum
Sieden erhitzt, bis die erwartete Menge Methanol abdestilliert ist. Man engt im
Vakuum bis zur Hälfte ein, löst den RiSckstand in 1 %igem.
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Ammoniak, filtriert und sauert das Filtrat mit Salzsäure an.
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Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert
(Schmelzpunkt 153°C).
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In analoger B'eisc wurde dargestellt : der N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-furfurylharnstoff
vom Schmelzpunkt 170°C (aus Äthanol/Wasser).
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Beispiel7 N-/4-Chlor-3- (ß-Benzamido-äthyl)-bGnzolsulfonyl-N'- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) 10 g 4-Chlpr-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 193 -
194°C; aus 2-(ß-Benzamido-äthyl)-chlorbanzol durch Umschtzung mit Chlorsulfonsäure
und anschließende Behandlung mit Ammoniak erhalten) werden in 14, 8 ml 2 normaler
Natronlauge und 30 ml Aceton~ gelost und bei Q-5 C unter RUhren tropfenweise mit
4s3 g 4-Methyl-cyclohexyl-isocyanat (trans) versetzt. Man rUhrt 3 Stunden nach,
verdünnt mit nasse und Methanol, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter
Salzsäure an. Der erhaltene Harnstoff wird abesaut und schmilzt nach Umkristallisation
aus Dimethylformamid/Wasser bei 179 - 180°C.
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In analoger Weise erhält man : den N-[4-Chlor-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 106-408°C (Zersetzung enthält 1 H2O) (aus Methanol) ; aus dem 4-Chlor-3-
(benzamido-methyl')-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 163 - 165°C) den N-[4-Chlor-3-(benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 180°C (aus Methanol) und den N-/-Chlor-3- (benzamido-methyl)-benzolsulfonyl/-N'-
(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 182-183 C (aus MEthanol/Wasser)
; aus dem 4-Chlor-3-(4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 130
C, Zersetzung) den N-[4-Chlor-3-(4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstaff
(trans) vom Schmelzpunkt 210-211°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
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, Beispiel 8 N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
Ei. ne Losung von 6,7 g 3-Sulfamyl-benzylcyanid in 400 ml Fisessig wird mit Palladiummohr
als Katalysator bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach ca. 1 Stunde
ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das vom Katalysator abgetrennte
Filtrat wird im Vakuum zur Trockne veramfpt, der sirupöse Rückstandin 200 ml Wasser
gelöst, mit Natronlauge neutralisiert und weiter mit 2 Mol. *aOH (ber. auf eingesetztes
Sulfonamid) versetzt. Eine geringe Trübung wird mit-Tierkohle beseitigt. Anschließend
wird unter Riihren Benzoyichlorid(ca.10Überschuss)zugetropft.
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Nach 2 Stunden wird die kristalline Abschoidung durch Zusatz von
2n Natronlauge in Losung gebracht und das 3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
durch Einstellen auf pH9 ausgefällt. Es wird abgwseagt. mit Wasser gewaschen und
im Vakuum getrocknet. Ausbeute 85 Th., Schmelzpunkt 159 - 160°C.
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Das so erhaltene Sulfonamid wird in wässrig-acetonischer Losung in
Gegenwart von Natronlauge mit überschüssigem Cyclohexylisocyanat. umgesetzt. Bei
der üblichen Aufarbeitung wurden 31 % Ausgangssulfonamid zurückgewonnen und der
N-3- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff als kristallwasserhaltiges
Produkt erhalten.
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Schmelzpunkt 115 C und Zers. Die Substanz enthält ca. 1, 5% Kristallwasser
und ist papierchromatographisch einheitlich.
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In analoger Weise wurden dargestellt : aus dem 3-(ß-4-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 1 8-179oC) der N-[3-(ß-4-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 118 C (Zers.) mit einem Kristallwassergehalt von ca. 1, 2 % ; aus
dem3-(ß-3t4-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzol'su.lfünamid (Schmelzpunlct 144-l45°c)
der N-[3-(ß-3,4-Dichlor-denzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 130 - 135°C (Zers.) mit einem Kristallwassergehalt von-ca. 2, 3
% ; aus dem 3-(ß-3-Fluor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 147 - 148°C)
der N-g-(ß-3-Fluor-benzamido-äthyl)-benzolsulfony-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt
127-129°C aus Äthanol ; aus dem N-(ß-3-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 149-150°C) der N-[3-(ß-3-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoss
vom schmelzpunkt 105 - 107°C unter zersellzung mit einem Kristallwassergehalt von
0, 9 %.
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Beispiel, N-[3- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-(4-methyl-cyclohexylharnstoff
30,4 g des gemäß Beispiel 8 dargestellten 3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamids
werden in 1 Ltr. Aceton gelöst. Nach Zusatz von
41 g K2C03. und
14 ml Chlorameisensäure-äth-lester erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem
Erkalten versetzt man mit 200 ml Wasser und trennt die obere wässrig-acetonischc
Schicht ab. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 600 ml Wasser
verdünnt und die erhaltene Lösung mit verdiinnter Salzsäure auf pH 8, 5 eingestellt.
Man läßt einige Stunden stehen und saugt das auskristallisierte Ausgangssulfonamid
ab. Das beim Ansäuern des Filtrats (pH 4) als zähe Masse abgeschiedene N-/3" (ß"Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-äthyl-urethan
wird in Methylenchlorid aufgenommen, die erhaltene Losung über Natriumsulfat getrocknet
und im vacuum zur Trockne verdampft. Der Riickstand (33 g) wird in einem Gemisch
von 500 ml Toluol und 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 11, 2 g
tiethyl-cyclohexylamin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten extrahiert
man mit 500 ml 0, 5n Natronlauge I und dann noch 1 x mit 250 ml 0, 5n Natronlauge.
Die vereinigten AuszUge werden 1 x mit Äthergewaschenund mit verdünnter Salzsäure
auf pH 8,5 eingestellt. Man trennt von einer geringen Menge einr zähen Abscheidung
ab und stellt dann durch tropfenweisen Zusatz von verdünnter Salzsäure unter Riihren
auf pH 6 ein. Man erhält den N Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
als kristallwasserhaltiges Produkt, Schmelzpunkt 115°C und Zersetzung.
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Die Substanz enthält ca. 1, 2 % Kristallwasser und ist papierchromatographisch
einheitlich.
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In analoger Weise wurden dargestellt : N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl)-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 120 - 125°C mit einem Kristallwassergehalt von ca. 1, 2 % ; N-C3-
harnstoff , vom Schmelzpunkt 115-120 C mit einem Kristallwassergehalt von ca. 1,5
%; N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
129-130°C (aus Athanol).
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In analoger Weise erhält man ferner : aus dem N-[3-(ß-4-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan
(Schmelzpunkt 189-190°C) den N-[3-(ß-4-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 172 - 173°C (aus Äthanol).
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Beispiel 10 N-f2-- (ß-Benzamdio-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff
a) 65 g ß-Benzamido-äthyl-4-methoxybenzol. werden in 156 ml Chloroform gelost. Zu
der Lösung wird bei-10-O C unter kräftigem Rtihren 125 g Chlorsulfonsäure zugetropft.
Das Reaktionsgemisch läßt man nun auf Zimmertemperatur kommen und wartet solange,
bis die Cblorwasserstoff-und Schwefeldioxydentwicklung beendet ist. Nun wird das
Reaktionsgemisch auf Eis gegossen.
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Die wassrige Phase dekantiert man ab. Das entstandene Sulfochlorid
wird mit 300 ml konzentriertem Ammoniac Ubergossen und dann auf einem Wasserbad
erhitzt. Nach kurzer Zeit schied sich das entstandene Sulfonamid ab. Man kiihlt,
saugt ab und wäscht gut mit Wasser nach.
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Somit erhält man das 2-ß-Benzamido-äthyl-4-methoxy-benzolsulfonamid
vom Schmelzpunkt 159 - 160°C. b) 16, 7 g 2-f3-Benzamido-äthyl-4-metlioxy-ben7olsulfonamid
(Schmelzpunkt 159-1 60°C) werden in 200 ml Aceton suspendiert und durch Zugabe von
2 g Natriumhydroxyd und Wasser in Losung gebracht.
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Hierzu tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 5 g n-Butylisocyanat
und rührt 2 Stunden nach. Ein entstandener feiner Niederschlag wird abgesaugt und
das Filtrat mit liasser und Salzsäure versetzt.
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Man saugt ab und kristallisiert das Produkt aus Äthanol und Wasser
um.
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Der N-[2-(ß-Benzamido-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff
suhtmizt bei l46°C.
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Jn analoger Weise erhält man : den N-[2-(ß-Benzamido-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 166°C (aus vedünntem Äthanol); den N-[2-(ß-Penamido-äthyl)-4-methoxy-benzaolsufonyl]-X'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 168 - 170°C (aus verdünntem Äthanol); denX-2-(D-"--n:'anido-athyl)---nc-:hoxy-benzolFulfonyl-X'-(-@@@thyl-cyclohexyl)-h@
: ranstoff vom Schmelzpunkt 167 - 169°C (aus verdünntem Ätnanol)
Beispiel
11 N-/T- (ß-Benzamido-äthyl)-2, 3. 5, 6-tetramethyl-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff
9 g 4- (ß-Benzamido-äthyl)-2, 3 5. 6-tetramethyl-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt
257 C, aus Dimethylformamid/Wasser) werden in 12, 5 ml 2n Natronlauge und 50 ml
Aceton suspendiert und bei 0-5 C tropfenweise mit 3, 2 g Cyclohexyl-isocyanat versetzt.
Beim 3-stünsdigen Nachrühren geht das Reaktionsgemisch allmählich in Lösung. Man
verdünnt anschließend mit Vasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert
das Filtrat mit verd. Salzsäure an und kristallisiert den ausgefallenen N-[4- (ß-Benzamido-äthyl)-2,
3, 5, 6-tetramethyl-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff aus Dimethylfornamid/trTasser
um (Schmelzpunkt 208-209°C).
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In analoger Weise erhält man den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-2, 3, 5,
6-tetrametliyl-benzolsulfonyll-Nl- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt
209 - 211°C (aus Dimethylformamid/Vasser).
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Beispiel 12 N-[2, 4, 6-Trimethyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
10 g 2, 4, 6-Trimethyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198
- 200°C) werden in ca. 15 ml 2n Natronlauge und ca. 30 ml Aceton gelöst und bei
0 - 5°C tropfenweise mit 4, 3 g 4-Methyl-cyclo-hexyl-ioocyanat (trans) versetzt.
Man ruhrt 3 Std. nach, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert und säurort das
Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Harnstoff abgesaugt und schmilzt
nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Waser bei 209-210°C.
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In analoger Weise erhält man : aus dem 2, 4, 6-Trimetyhyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 198-200°C) den N-Z-2, 4, 6-Trimetyhyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 197-198 C (aus Dimethylformamid/Wasser), den N-f2-. 4, 6-Trimetyhyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 209-211°C (aus Dimethylformamid/ Wasser) und den N-z2, 4, 6-Trimethyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonylS
4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 197-199 C (aus Dimethylformamid/Wasser).
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Beispiel 13 N-Z4-- (ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
8, 8 g 4-(ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid-Natrium und 15, 4 g N, N-Diphenyl-N'-
(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff werden in 30 ml Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad
auf 100°C erhitzt. Man läßt erkalten, versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und
Alkali und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wässrige Phase wird mit
Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der erhaltene N-/ (ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-ß-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
wird aus Diethylformamid/Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 172-174°C.
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Beispiel 14 N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-harnstoff
1, 22 g N-/- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'- (2, 5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-isothioharnstoffmethyläther
(Schmelzpunkt 131°C, hergestellt aus dem/4- (ß-Benzamidoa. thyl.)-benzolsulfonyl7-iminodithiokohlensäuredimethylester
und
2, 5-Endomethylencyclohexylmethylamin) werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml
2n Natronlauge 1 Stunde uaf dem Dampfbad erhitzt. Man gießt in Wasser, klärt mit
Kohle und säuert an. Der ausgefallene N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl2-N'-(2,
5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und
schmilzt bei 182-185°C.