DE1518877B2

DE1518877B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1518877B2
Application number: DE19651518877
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller; Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth; Felix H. Dr. 6800 Mannheim Schmidt; Helmut Dr. Weber; Rudi Dr. Weyer
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-10-07
Filing date: 1965-10-07
Publication date: 1974-07-04
Also published as: DE1518874C3; DE1518878A1; DE1518874A1; DE1518879B2; DE1518879A1; DE1518874B2; DE1518877A1; DE1518879C3; DE1518877C3

Description

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffä ther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfo-

. nylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt.

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert,

1) in Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

N-Y-< VSO₂-NH-Co-NH-R

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest

Z' Z"

einführt,

g) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe darstellt, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegt oder

h) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der X eine oder mehrere äthylenische Doppelbindungen enthält, diese hydriert, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt?'"

3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Behzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz. '

Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylhamstoffe der allgemeinen Formel

— CO —N-Y-/ -V- SO₂- NH- CO — NH- R¹ . .

Z' Z"

ί :'■■'[ in welcher bedeutet

45

R Wasserstoff, Q-Q-Alkyl oder PhenyHQ-Q-alkyl)-,
R¹ (a) C₁-C₆-AUCyI, Q-C₆-Alkenyl oder Mercap-

to-(Q-C₆-alkyl),

(b)Alkoxyalkyl,Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des : Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

(c) PhenyHQ-Q-alkyl), Phenylcyclopropyl,

(d) CyclohexyHQ-Q-alkyl), Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclo-

. hexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder ' Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis ; '■:' - 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen,

(f) Q-C^Alkylcyclohexyl, Q-Q-Alkoxycyclohexyl,

(g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

(i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder ' "

(k) ein über einen Methylenrest an' das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen.

X ein Brückenglied aus 1 bis 6 Methylengruppen und gegebenenfalls einem O- oder S-Atom,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ^!.' ■ ■ '■ ^: -^:~

Z Wasserstoff, Q-C₄-Alkyl, C₁ -C₄-Alkoxy, HaIo-

^: gen, Cycloalkoxy mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Q-Q-Alkylmercapto,' C₁-C₄-A^yI-sulfinyl, Q-Q-Alkylsulfonyl, ^i;Phenylsulfonyl, ' Phenyl, PhenyHQ-Q-alkyl), C₁-C₄-ACyI, Benzoyl, Trifiuormethyl, Hydroxy, C₁ -C^Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, Carb-(Ci-C₄-alk)-oxy, Ni-■tril, Carbamyl, Ci-C^Alkylcarbamyl, Di-(Q-C₄-alkyl)-carbamyl oder Nitro;

Z' und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder — wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy, oder Halogen ist — auch C₁-C₄-

Alkyl, C₁-C₄AIkOXy oder Halogen oder — wenn Z Wasserstoff ist — Z' und Z" zusammen die Methylendioxygruppe — O — CH₂ — O — so-

Z⁰

<f\—X° —CO —NH-'

in welcher

Z⁰ Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-Stoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

X⁰ eine gesättigte oder äthylenisch ungesättigte gerade oder verzweigte Kette aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Y⁰ einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und

R⁰ einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest oder einen Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest

darstellen und deren Salze, ausgenommen sind.

In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht Q-C₄-Alkyl stets für ein solches mit gerader oder verzweigter Kette. C₁-C₄-ACyI bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest), vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, α- oder ^-Phenyläthyl, α-, ß- oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

R' kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl- die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ß-Mercaptoäthyl, oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R' z. B. bedeuten y-Methoxypropyl, o-Methoxy-n-butyl, /9-Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, <5-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied —SO— tragen. Weiterhin kommen als R' in Frage Benzyl, α-Phenyläthyl, /5-Phenyläthyl, α-, β- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R' einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen wie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

SO₂ — NH — CO — NH — R°

können, Cyclohexylmethyl, α- oder /J-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, EndoäthylencyclohexylmethyljEndomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, α- oder /9-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der trans-Form.

Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R' geeignet, welche außer 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:

-CH₇

-CH,

X ist definitionsgemäß ein Brückenglied aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einer Kohlenwasserstoffkette angehören und gegebenenfalls einem — O- oder — S-Atom., · .· . ; .·<·'·.

Diese Hetero-Atome können sowohl die Kohlenwasserstoffkette unterbrechen als auch zwischen dieser und dem Phenylkern stehen. Die —O- oder —-S-Atome können sich außerdem auch zwischen der Kohlenwasserstoffkette und der Carbonylgruppe befinden. Demgemäß kommen als X beispielsweise in Frage:

CH₂ , — CH₂ CH₂ ,

— CH(CH₃) —, — CH₂ — CH₂ — CH₂ —,

— CH(CH₃) — CH₂ — — CH₂ — CH(CH₃) —, C(CH₃)₂ , CH₂ CH₂ CH₂—CH₂—, CH(CH₃) CH₂ CH₂ ,

CH₂ CH(CH₃ CH₂ —,
CH₂ CH₂ CH(CH₃) —,
-CH(CH₃J-CH(CH₃)-,

-CH₂-; -CH₂ — C(CH₃)₂—, ^a) Amine der Formel R'NH₂ oder gegebenenfalls

τ\ ■ deren Salze mit den Substituenten''· ' ·■ ^:;

-C(CH₃)(C₂H₅)-

sowie entsprechende geradkettige oder verzweigte Pentylen- oder Hexylen-Brücken, ferner ungesättigte Glieder wie ■„■■.,.■.

, ₂ ,

CH — CH CH₂ , C(CH₃)⁼⁼⁼ CH , CH⁼⁼ C(CH₃)

oder höhere Glieder gleichen Aufbaus, die auch mehrere Doppelbindungen tragen können. Beispiele für Glieder, die noch eine der obengenannten Heterogruppen enthalten, sind

— O — CH₂-, —O — CH₂-CH₂-,

O CH₂ CH₂ -^" CH₂ , O CH(CH₃) , ~~ CH₂ O , S ~ CH₂ , S CH₂ CH₂ , CH₂ ~ S CH₂ r, S " CH(CH₃) ~ ,

— O —C-(C₂H₅J₂—

20

²5

Endlich kann dieses Brückenglied auch cyclisch aufgebaut sein und beispielsweise den 1,1-Cyclopentyliden-Rest

30

35

oder entsprechende Cycloalkylidenreste, vorzugsweise solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.

Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien die im vorigen Absatz für X definierten Glieder genannt soweit sie unter die allgemeine Definition von Y fallen. ' ■

Beispiele für den Substituenten Z, Z' und Z" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Iso- oder tert.-Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phehyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl, Propioriyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl. ^v

Der an den—SO₂-^-NHCONHR^X-Rest gebundene Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, C₁ -C₄-Alkyl oder Q-C₄-Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann nian V-x—CO —Ν—Υ—

Z'

tragenden Benzolsulfonylisocyanateri, -carbaminsäureestern; ' -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umset-

^: zen, ■ ■ · ■.■■■.■.-.■ ■■ ^: ·^: .

b) den Substituenten

Y—

Z' Z"

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen, ""'"
c) den Substituenten /

>—X— CO- N—Y— Z' Z" R

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffathern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen, und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysierenj

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydieren, ·

f) in Benzolsulfony!harnstoffen der Formel - '■■"■■

N-Y-/" VsO₂-NH-CO-NH-R

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest >

Z' Z"

einführen,

g) in Benzolsulfonyhafnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung " geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppe oder ^{: ;}eine durch Verätherung geschützte Hydroxy-

409 527/455

gruppe darstellt, diese durch Verseifen oder kata-Iytische Hydrierung freilegt oder .
h) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der X eine oder mehrere äthylenische Doppelbindungen enthält, diese hydrieren /

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.

Je nach der Natur der Glieder Z, Z', Z", X und R¹ wird in einzelnen.Fällen das eine oder andere der ge- ίο nannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer. erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. So ist es unter Umständen erforderlich, an Stelle von Z stehende Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung, oder eine zur Carbonamidgruppe in o-Stellung stehende Garboxygruppe auch durch Ringschluß zum Phthalimidderivat zu schützen. Ähnliches gilt in den Fällen, in denen R¹ eine Mercaptoalkylgruppe darstellt. ■. ..

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R¹-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride. . .. .

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein,· wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH — — O ■— oder — S —, miteinander verbunden sein können. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R¹NH₂ behandeln.

Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100⁰C erhitzt.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R¹—NH—CO—NH₂ oder acylierten Harnstoffen der Formel R¹ — NH — CO — NH-acyl, worin Acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen' oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R¹ — NH — CO — NH — C₆H₅ oder von Diphenylharnstoffen der Formel

■R¹ —NH-CO —N(C₆H₅J₂ .

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen der Formel R¹ — NH — CO — NH—R' auszugehen und diese mit . _{: ;}

Z' Z"

substituierten. Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyi-thioharnstoffen kann. beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure durchgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -car- & bodümide können z. B, durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe über- · führt werden. Isothioharnstoffäther verhalten sich bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsstoffe für solche Reaktionen dienen.

Bei der Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung, zu den freien Verbindungen erfolgen. ...

Gleichermaßen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy- oder Carboxygruppe und die nachträgliehe Abspaltung der Schutzgruppe bei allen genannten Reaktionstypen durchgeführt werden. Als Schutzgruppen kommen im Falle, daß Z eine Hydroxygruppe ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, daß Z eine Carboxygruppe ist kommt zum Schutz eine Veresterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol und an-

schließende Abspaltung durch Verseifung in Frage. ( In Fällen, in denen Verbindungen erwünscht sind, die als Z Carbalkoxy bzw. Acyloxy oder Benzyloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben. .. .. ■■■"'.:,·.

Die Durchführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

X—CO-N—Y—

Z"

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für

11

den Bestandteil .

.■·...■ . ··■ ^Z' ^Z" ■■■■ :.,:■:'·■ ■:

dieser Formel kommen in Betracht:

^V-CH₉-CO-

Cl-^f TV-CH₂-CO:

CH₃-fTV-CH₂-¹- CO ■

IO

20

V-CH₉-CH₂- CO —

I₂

CH₃O-^-V-CH₂-CH₂- CO —

CH,

" ■ ^-CH₉-CH₉-CO-

CH₂ CH₂ CH₂ CO -

Cl-^^-V-¹CH₂-CH₂-CH₂- CO -

30

35

40

45

-CO-

CH,

CH,-^ V

CH₃

'"^:"^;'' ■' ■-" ''^: . CH₃-;^: \ ;;■;,; ;<^V-c—co— W'V >■■■" CH₃:, ,

55

6ο·

- Λ—TH = PH OCt-

C₂H₅O-

= CH — CO-

X— cn = ^w — <~"^η —

f\-CH = CH-CO-

CH₂CO-

CH₃

—CH₂- CO CH₃

C₂H₅ ·

^CHi CH₃

OCH—CO-

CH₃

C₂H₅

_cl_/~\__c_co—

C₂H₅

Γ°

CH₂CH-CO-C₇H,

CH₂CH₂CO-

Cl

CH₃
/ V

CH₂CH-CO-.

Ο—CH₂-CO-

ί 51 8

C₂H₅O

" V-O-CH₂-CH₂-CO-

<^~\—0—CH₂-CH₂-CO-

CH

-CH₂-CO-

0-CH₂-CH₂-CH₂- CO —

^V-O-CH,--CH,- CH₇-CO —

CH,

pxj pn.

CH,

CH₇-CH₂-CO-

-S-CH₇-CO-

rung von 0,2 mg/kg oder den N-[4-(/?-</?-Methyl- ß - phenylbutyramido) - äthyl) - benzolsulfonyl] N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-nbutylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen,, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des angewandten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

40

45

50

Die nach dem erfindungsgemäßeh Verfahren erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in kleinen Dosen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längeje Zjitdauerjbestimmte.-' '

Verabreicht man den N-[4-(/?-3,4-Dimethylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, den N - [4 - (ß - 3,4 - Dichlorphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg, den N-[4-(ß-<a,a-Diäthylphenylacetamido) . - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosie-

Beispiel 1

N- [4-(/3-<a- Phenyl-j2-methyl-butyramido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

18 g 4-(/9-<a-Phenyl-j8-methyl-butyramido>-äthyl)-benzolsulfonamid, Schmelzpunkt 163 bis 165° C (aus verdünntem Methanol) werden in 250 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 13,8 g K₂CO₃ erhitzt man während einer Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden.

Nach Zugabe von 6,25 g Cyclohexylisocyanat werden Rühren und Erhitzen 8 Stunden fortgesetzt. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Durch Ansäuern der filtrierten Lösung erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(/?-<a-Phenyl-/S-methyl-butyramido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verd. Methanol bei 176 bis 178° C.

In gleicher Weise erhält man aus dem gleichen Sulfonamid unter Verwendung von 4-Methyl-cyclohexylisocyanat (trans) den N-[4-(/S-<a-Phenyl-/?-methyl-butyramido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 224 bis 226° C (aus verd. Methanol) und unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat den N-[4-(/3-<a-Phenyl-/?-methylbutyramido) - äthyl) - benzolsulfonyl] .-N' - η - butylharnstoff vom Schmelzpunkt 137 bis 139° C (aus Essigester). - '

In analoger Weise erhält man aus 4-(/9-</?-Methyl- ß - phenyl - butyramido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 133 bis 135°C)

den N-[4-(/S-<j9-Methyl-/3-phenyl-butyramido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 134 bis 136⁰C (aus verd. Methanol),

den N-[4-(/S-<_i8-Methyl-/S-phenyl-butyramido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff ίο vom Schmelzpunt 157,5 bis 159,5° C (aus verd. Methanol) und

den N - [4- (ß- </?- Methyl - ^-phenyl - butyramido >äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) -harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 194 bis 196⁰C (aus verd. Methanol);

in analoger Weise erhält man

den N-[4-(_jS-<a-Phenyl-cyclopentan-carbonamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt 113 bis 115° C nach Umkristallisieren aus Alkohol.

Beispiel 2

N-[4-(/?-<a,a-Diäthyl-4-chlorphenylacetamido>-

äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-

harnstoff (trans)

15g 4 - PjJ -(α,α- Diäthyl - 4 - chlor phenylacetamido)-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 118 bis 119⁰C, aus Alkohol/Wasser) werden in 18,4 ml 2n-NaOH und 35 ml Aceton gelöst und unter Rühren .-bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 5,4 g 4-Methylcyclohexylisocyanat (trans) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden weitergerührt, mit Wasser und Methanol verdünnt und von Ungelösten abfiltriert. Der durch Ansäuern des Filtrats in kristalliner Form erhaltene N-[4-(β-(α,α-Diäthyl-4-chlor-phenylacetamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - W■ - (4 - methyl - cyclohexyl-harnstoff (trans) schmilzt nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 190 bisl91°C.

Ebenso wurde erhalten:

N - [4 - (ß - (α,α - Diäthyl - 4 - chlorphenylacetamido >äthyl)-benzolsulforiyl]-N'-(cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 191°C (aus Dimethylformamid/ Wasser). ■ ' ^{; :} : · ^;

In analoger Weise erhält man aus dem 4-[/f-(a,a-Diäthylphenylacetamido) - äthyl] - benzolsulfonamid (F. 134 bis 136° C)

den N- [4-(/?>'(α,α-Diäthylphenylacetamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 198 bis 198,5⁰C (aus Methanol), ·

den N - [4 - (ß - (α,α - Diäthylphenylacetamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 150 bis 152°C (aus Methanol) und den N- [4-(ß- (α,α- Diäthy]ipheny!acetamido>äthyl)-berizolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172°C (aus Methanol)

aus dem 4 - [ß - (γ - Phenylvaleramido) - äthyl]-benzolsulfonamid (F. 105⁰C) ·
' den N - [4 - (ß - (γ - Phenylvaleramido) - äthyl)- ^; benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 141 bis 143°C (aus Methanol),

aus dem 4 - FjS - (α - Benzylbutyramido) - äthyl]-benzolsulfonamid (F. 132 bis 134° C, aus Methanol/Wasser)

den N-[4-(/3-<a-Benzylbutyramido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -W- cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - <a - Benzylbutyramido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' -(4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187 bis 188°C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - <a - Benzylbutyramido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 168 bis 170° C (aus Methanol);

aus dem 4 - (α,α - Diäthylphenylacetamido - methyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 128 bis 129°C),

den N-[4-(a,a-Diäthylphenylacetamido-methyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 185° C (aus Dimethylformamid/Wasser),

den N-[4-(a,a-Diäthylphenylacetamido-methyl)-benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 160°C^-{aus Methanol) und
den N- [4-(α,α- Diäthylphenylacetamido-methyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 202 bis 203° C (aus Dimethylformamid/Wasser);·
aus dem 4-(/S-<3-Methoxy-α,α-diäthyl-phenylacetamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 129° C), ■■■■■

den N-[4-(/J-</?-3-Methoxy-a,a-diäthyl-phenylacetamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C (aus Äthanol/Wasser),
den N - [4 - (ß - <3 - Methoxy - α,α - diäthyl - phenylacetamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - me-' thyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 153°C (aus Äthanol/Wasser);
aus dem 4-(^-<2-Methyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl) - butadien - 1 - carbonamid) - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C), den N-[4-(/?-<2-Methyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl) - butadien - 1 - carbonamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 199 bis 201⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N-[4-(^-<2-Methyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl) - butadien -1 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 203 bis 205⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4 - {ß - (ß - Phenäthoxypropionamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 122 bis 124°C), ■·.■·'

den N - [4 - (ß - ζβ - Phenäthoxypropionamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 142°C (aus Methanol), den N - [4 - (ß - (ß - Phenäthoxypropionämido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 125 bis 127° C (aus Methanol) und ·

den N - [4 - (ß - (ß - Pheriäthoxypropionamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4- äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 127 bis 128° C (aus Methanol).

409 527/455

Beispiel 3

N-[4-(j8-3,5-Dimethylphenoxyacetamido-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff

(trans)

18,1 g 4 - (ß - 3,5 - Dimethylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 172° C) werden in 25 ml 2n-Natronlauge und 5OmI Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 bis 5° C mit 7 g 4-Methylcyclohexylisocyanat (trans) tropfenweise versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Methanol und etwas Dimethylformamid, filtriert, gibt dem FiI-trat Wasser zu und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der in kristalliner Form erhaltene N-[4-(/?-3,5-Dimethylphenoxyacetamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 188 bis 190⁰C.

In analoger Weise erhält man

den N - [4 - (ß - 3,5 - Dimethylphenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - W - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C (aus Methanol) und.

den N - [4 - (ß - 3,5 - Dimethylphenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 191 bis 192° C (aus Methanol).

In analoger Weise erhält man

aus dem 4-(/S-3,4-Dimethylphenoxyacetamidoäthyl) - benzol - sulfonamid (Schmelzpunkt 150 bis 151°C), - . .

den N-[4-(/3-3,4-Dimethylphenoxyacetamideäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 177,5°C (aus Methanol),

den N - [4 - (ß - 3,4 - Dimethyl phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 184 bis 185,5°C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - 3,4 - Dimethylphenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 154 bis 156° C (aus Methanol),

aus dem 4 - (ß - 2,4 - Dichlorphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 147° C), den N - [4 - (ß - 2,4 - Dichlorphenoxyacetamido-•. äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff ■ vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - 2,4 - Dichlorphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' -(4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 173 bis • 174° C (aus Methanol), .

aus dem 4-(/S-2-Methyl-4,6-dichlor-phenoxyacetamide - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelz-. . punkt85°C),

den, N- [4 - (ß - 2 - Methyl - 4,6 -dichlor - phenoxyacetamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 190,5° C (aus Methanol),

den N - [4 - (ß - 2 - Methyl - 4,6 - dichlor - phenoxyacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 173 bis 175°C (aus Methanol) und den N - [4 - (ß - 2 - Methyl - 4,6 - dichlor - phenoxyacetamide - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 180 bis 180,5° C (aus Methanol),
aus dem 4 - (ß - 3,4 - Dichlorphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 bis 134°C),

den N - [4 - (ß - 3,4 - Dichlorphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und
den N - [4 - (ß - 3,4 - Dichlorphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(4- methylcyclohexyl)-harnstoff(trans) vom Schmelzpunkt 178 bis 179°C (aus Dimethylformamid/Wasser),
aus dem 4 - (ß - 3,4 - Dimethoxyphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 158 bis 160°C),

den N - [4 - (ß - 3,4 - Dimethoxyphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - 3,4 - Dimethoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)- /T harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 161 bis 163° C (aus Methanol/Dimethylformamid),
aus dem 4 - (ß - 3,4 - Drchlorcinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 201 bis 203°C), .

den N - [4 - (ß - 3,4 - Dichlorcinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 203 bis 204°C (aus Dimethylformamid/Wasser) und

den N-[4-(^-3,4-Dichlorcinnamoylamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C (aus Dimethylformamid/Wasser).

B e i s ρ i e 1 4

N-[4-(,S-<,S-Methyl-£-phenyl-butyramido>-äthyl)-

benzolsulfonyfl-N'-^S-endometnylen-cyclohexyl-

methyl)-harnstoff

10,5 g N-[4-0?-</S-Methyl-/9-phenyl-butyramido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - thioharnstoff (Schmelzpunkt 175 bis (^ 177° C, hergestellt aus.4-(/?-</3-Methyl-/S-phenyl-butyramido)-äthyl) - benzolsulfonamid und 2,5 - Endomethylen - cyclohexyl - methylsenföl) werden in etwa ml 2n-Natronlauge gelöst. Hierzu gibt man 20 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und erwärmt 15 Minuten auf dem Dampfbad. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat angesäuert, der abgeschiedene N-[4-(/S-<^-Methyl - β - phenyl - butyramido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - harnstoff abgesaugt und aus verd. Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 162 bis 164° C.

Beispiel 5 .

N-[4-(/3-3,5-Dimethylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

9,5 g 4 -(/S-3,5 - Dimethylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid - Natrium werden mit 14,7 g N,N-Diphenyl-N'-cyclohexylharnstoff in 30ml Dimethylformamid 7 Stunden im ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und Alkali und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wäßrige Phase wird

IO

mit Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der erhaltene N - [4 - (ß - 3,5 - Dimethylphenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 162 bis 163°C.

Beispiel 6

N-[4-(/?-<2,4-Dichlorphenoxyacetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)

9,2 g N - [4 - (ß - <2,4 - Dichlorphenoxyacetamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -methylurethan (Schmelzpunkt 171 bis 173°C) werden in 150 ml Xylol suspendiert und bei 8O⁰C mit 2,4 g trans 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhitzt anschließend 1 Stunde auf 140 bis 150⁰C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert wird. Beim Abkühlen fällt der gebildete N-[4-(/?-<2,4-Dichlorphenoxyacetarnido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff aus, der nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert wird und bei 173 bis 174⁰C schmilzt.

Beispiel 7

N-[4-(/?-<£-Methyl-/S-phenyl-butyramido>-äthyl)-

benzolsulfonyO-N'-^S-endomethylen-cyclohexyl-

methyl)-harnstoff

0,53 g N-[4-(|S-</S-Methyl-/?-phenyl-butyramido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexylmethyl) - thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Hierzu gibt man 0,3 g Methyljodid, kocht 2¹I₂ Stunden unter Rückfluß und engt unter vermindertem Druck ein. Der harzartige Rückstand an N - [4 - (ß - (ß - Methyl - β - phenyl - butyramido > - äthyl)-benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - isothioharnstoffmethyläther wird in 10 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 ml 2n-Natronlauge 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, säuert an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. Der erhaltene N-[4-(ß-(ß-Methyl-ß-phenyl-butyramido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylen - cyclohexyl - methyl) - harnstoff schmilzt bei 162 bis 164⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel Z

Z' Z"
in welcher bedeutet

R Wasserstoff, C_rC₄-Alkyl oder Phenyl-Q-Q-alkyl,

R¹ (a) C₂-C₈-AIlCyI, C₂-C₈-Alkenyl oder C₂-C₈-Mercaptoalkyl, ,

(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

(c) Phenyl-(C₁-C₄-alkyl), Phenylcyclopropyl,

(d) Cyclohexyl-^-C₄-alkyl), Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen,

(f) Q-Q-Alkylcyclohexyl, C_rC₄-Alkoxycyclohexyl, ■ . "

(g) Cj-Cg-Cycloalkyl,

(h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,
(i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffoder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

Z°

NH-Y⁰

y ■ v

in der

Z⁰ Wasserstoff, oder Chlor, eine Methyl- oder Methoxygruppe,

X⁰ eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen-oder Vinylen-, eine Propylengruppe, eine Oxyäthylen- oder Thioäthylen-, eine Oxypropylen- oder eine gegebenenfalls methylsubstituierte, über ein O- oder S-Atom mit dem übrigen Molekül verbundene Methylengruppe, . '■ ·

Y⁰ eine Methylengruppe — gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Propylengruppe und

R⁰ einen n-Butylrest, einen in 4-Stellung durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest oder einen C₆-C₈-Cycloalkylrest

darstellen und deren Salze, ausgenommen sind.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

NH — CO — NH — R¹

(k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen,

X eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Z Wasserstoff, C₁-C₄-AIk^l, Q-C₄-Alkoxy, Ha- ( logen, Cycloalkoxy mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Q-C-Alkylmercapto, C₁-C₄- Alkylsulfiny'Cd - C₄ - Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, Phenyl - (C₁ - C₄ - alkyl), C₁-C₄- Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-ACyIoXy, Benzyloxy, Carboxy, Carb-(Q-C₄-alkoxy), Nitril, Carbamyl, C₁-C₄- Alkylcarbamyl, D₂ - (C₁ - C₄ - alkyl)-carbamyl, oder Nitro,

Z' und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder — wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist — auch C_rC₄-Alkyl, Q-Q-Alkoxy oder Halogen oder — wenn Z Wasserstoff ist — Z' und Z" zusammen die Methylendioxygruppe — O — CH₂O— oder deren Salzen, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

SO₂ — NH — CO — NH — R⁰

a) Amine der allgemeinen Formel R¹ — NH₂ oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

(Vx- CO- N—Y—

Z' Z" R

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,

b) den Substituenten

— CO—N-Y-

I
Z' Z" R

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze

mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) den Substituenten

Z"

IO