DE1252201B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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DE1252201B DE1966F0049329 DEF0049329A DE1252201B DE 1252201 B DE1252201 B DE 1252201B DE 1966F0049329 DE1966F0049329 DE 1966F0049329 DE F0049329 A DEF0049329 A DE F0049329A DE 1252201 B DE1252201 B DE 1252201B
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Kelkheim-Münsier Dr. Helmut Weber Frankfurt/M.-Schwanheim Dr. Rudi Weyer Frankfurt/M .-Unterliederbach Dr. Karl Muth Kelkheim Dr. Walter Aumüller (Taunus)
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Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M
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Description

lUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int Cl.:
C07c
Deutsche Kl: 12 ο-25
Nummer: 1 252 201
Aktenzeichen: F49329UVb/12o
Anmeldetag. 28. Mai 1966
Auslegetag: 19. Oktober 1967
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
X — CO-N — Y — phenylen — SO2 —|
R
Verfahren zur Herstellung
von Benzolsultonylharnstotfen
NH-CO — NH-Ri
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen
In der Formel bedeutet
R niedermolekulaies Alkyl, niedermolekulares Phenylalkyl odei Wasserstoff,
(R) r Dimethyl- oder 4,4-Diathyl-cyclohexyl,
X a) Phenyl, das durch Z und Z' substituiert sein kann, wobei Z fur Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy. Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl, Phenoxy, niedermolekulares Acyl, Beiizoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, niedermolekulares Acyloxy, —CN, —NO2 und Z' fur Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Acyloxy, Hydroxy steht,
b) Naphthyl das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedeimolekulares Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
c) Tetrahydronaphthyl- odei Indanyl,
d) Thiophenyl. das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulai es Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann,
e) Tetramethylen- oder Tnmethylenthenyl und Y eine Ci- bis C-3-Kohlenwasserstoffkette
In den vorsiehenden und den folgenden Definitionen steht »niedermolekulares Alkyl« stets fur ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in geradei oder verzweigter Kette »Niedermolekulares Acyl« bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit bis zu 4 C-Atomen
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Anmelder
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Bruning, Frankturt/M
Als Erlinder benannt
Dr Walter Aumuller, Kelkheim-Munster, Dr Helmut Weber, Frankturt/M -Schwanheim, Dr Rudi Weyer, Frankfurt/M - Unterliederbach, Dr Karl Muth, Kelkheim (Taunus)
Propyl, Butyl, Benzyl, /^-Phenylethyl Im allgemeinen stellt R Wasserstoff dai
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgerde
Cl
Bi
AV
CH3
CH3
(CH3)bCH
OCH3
OC2H5
OC3H7(n)
OCH2CH(CHa)2
OCH2CH = CH.
OCH2CH2Cl
OCH2OCH3
709 678/43'
OCH2CH2OCH3
OCH3 OC2H5
/ ν_ CH3O
OCH2CH2OCH3
Q-
// V OCH2
OCH2CH2OC2Ho
NO2
/ \
CF3
COCH3
OH
Cl Cl
I α
CH3
OCH2CH2Cl OCH3
OC2H5
OC3H7(Ii)
50
55
OCH2CH = CH2
OCH2CH2OCH3 6ο
OCH3
Br
65
OC2Ho
OCH3
H3CO
OC2Hj
OCH3
OCH2CH = CH2 OCH3
OCH2CH2OCH3
OH
OCH3
OCH3
OC2H5
OC3Hr(n)
■ OCH2CH = CH2 η—n— OCH2OCH3
OCH3
OCH2CH2OCH3
AIs Beispiele fur das Brückenglied Y se en genannt
-CH2-
— CH2 — CH2 —
— CH-
CH3
— CH2 — CH2 — CH2 —
-CH-CH2-CH3
— CH2 — CH —
CH3
Der in der Formel mit —·- phenylen bezeichnete Phenylenrest ist im allgemeinen unsubstituie't Ei kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy subst tuiert sein Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen
Das Verfahren der vorliegenden Eifindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit der Gruppe
X — CO — N-
■Y —
substituierte Benzolsulfolnylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarhaminsaureester, -carbaminsaurehalogemde odej- -harnstoffe mn R1-substituierten Aminen odetr gegebenenfalls deien Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der Formel
X — CO — Ν — Υ — phenylen — SO2 — NH2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1 substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiolcarbaminsaureestern,: Carbarmnsauiehalogeniden odei Harnstoffen !umsetzt,
c) entsprechend substituiert^ Benzolsulfonyl-isoharnstoffather, -lsothiohariiistoffather oder -parabansauren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwfefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,1
e) entsprechende Benzolsulfiitiyl- bzw Benzolsulfenylhai nstoffe oxydiert oqei
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Foimel
HN-Y-phenylen-SO2-NH-CO-NH--Ri
durch Acylierung den Rest; X — CO — gegebenenfalls stufenweise emfuhft
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur SaIzbildung mit alkalischen Mitteln, behandelt
Je nach der Natur der Ausgangsmatenahen, insbesondere des Gliedes X, wird in einzelnen Fallen das eine oder andere der genannten Verfahren fur die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen Derartige verhältnismäßig selten auftretende Falle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fallen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden
An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Saureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Ammen, wie Carbazolen, verwenden
Die erwähnten Benzolsulfonyl-caibaminsaureester bzw -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen Das gleiche gilt fur die Ri-substituierten Carbammsauieester bzw die entsprechenden Thiocarbaminsäureester
Als Carbammsaurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmolekuls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedermolekulare Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein An Stelle von m solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl - N'- acyl - harnstoffe (acyl = niederes aliphatisches Acyl, wie Acetyl, Propionyl odei Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstofTe mit Ammen R!NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100cC, ei hitzen
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R1— NH- CO — NH2
oder acylierten Harnstoffen dei Formel
R> — NH — CO — NH — acyl
woun acyl im allgemeinen einen niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Saurerest odei die Nitrogruppe bedeutet, bzw von Phenylharnstoffen der Formel
Ri — NH — CO — NH — C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R' — NH — CO — N(C6H5)'
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Bi uckenghed, wie — CH2 —, — NH —, — O — oder — S —, miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen dei Formel
R1 — NH — CO — NH — Ri
auszugehen und diese mit X — CONH — Y-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein SaueistofF-atom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natnumperoxyd oder salpetriger Saure, ausgeführt werden Auch Benzolsulfonyl-isothioharnstoffather können so entschwefelt werden
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlond Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensaureamidine bzw -carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden
Die Ausfuhrungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den leweihgen Verhaltnissen angepaßt werden
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Losungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur und bei verschiedenen pH-Werten durchgeführt werden
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffdenvate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie ζ B m Form des Natriumsalzes m Dosen von 10 mg/kg an normal ei nährte Kaninchen verfutterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - {2 - Methoxy - 5 - fluor - benzamido} - athyl)-benzolsulfonyl] -W- (3,4 - dimethylcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 45% bewirkt, die nach 24 Stunden noch 44% betragt und erst nach 48 Stunden auf den Nullwert wieder absinkt Gleichermaßen bewirken 10 mg N-^-^-Methoxy-S-chloibenzamidoJ-athyO-benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 31%, die nach 24 Stunden sogar 39% betragt, wahrend der bekannte N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blut-Zuckerspiegels mehr hervorruft Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert Verabreicht man den N-[4-(/J-{2-n-Propoxybenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyty-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg den N-[4-(/3-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] -W- (3,4 - dimethylcyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,01 mg/kg und den N-[4-(/H2-Methoxy-5-fluorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl- cyclohexyl) - harnstoff m einer Dosierung von 0,008 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen
Hinsichtlich der Toxizitat der Verbindungen ergeben sich Weite, die in der Größenordnung von Benzolsulfonylharnstoffen, wie des N-[4-Methylbenzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoffs und des N - [4 - Methyl - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoffs, liegen, deren LD50 ρ ο bei 2,5 bzw 4,8 g/kg betragt
Die Verfahiensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer außerordentlich guten Verträglichkeit
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstofle sollen vorzugsweise tür Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes melhtus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung fuhren, apphziert werden Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkahhydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden
Beispiel 1
N-[4-(,3-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)- j benzolsulfonyl]-N'-(3,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff
5,7 g N - [4 - (ß - {2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt bis 1910C) weiden in 100 ml Dioxan suspendiert und mit 1,7 g 3,4-Dimethylcyclohexylamin (Kp β 47° C, Acetat F 114 bis 115° C) versetzt Man erhitzt unter Ruhren P/2 Stunden auf HO0C, das bei der Reaktion entstehende Methanol destilheit ab Bei Zugabe von wenig Wasser kristallisiert dei N-[4-(ji-!2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3,4-dirnethylcyclohexyl)-harnstoff aus, der nach Umkristalhsation aus Methanol bei 170 bis 171° C schmilzt
In analoger Weise erhalt man
den N - [4 - (ß - {2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 177 bis 178°C (aus Methanol),
den N - [4- (ß -{2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3,5 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 193CC (aus Methanol—Dimethylformamid) und den N - [4 - (ß- {2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - diathylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 174 bis 1750C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(ß-{2-Athoxy-5-cblorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-methylmethan (Schmelzpunkt 203 bis 2040C) den N-[4-(j5-{2-Athoxy-5 - chlorbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4,4 - diathylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 136 bis 138CC (aus Methanol), aus dem N - [4 - {ß - {2 - Allyloxy - 5 - chlorbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 167 bis 168° C)
den N -14 - (ß- {2 - Allyloxy - 5 - chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 158 bis 16O0C (aus Methanol) und
den N - [4 - {ß - {2 - Allyloxy - 5 - chlorbenzamid 0}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4' - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 156 bis 1580C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-fluorbenzamido} - athyl) benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 171 bis 173CC)
den N-[4-(/3-{2-Methoxy-5-fluorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - {2 - Methoixy - 5 - fluorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - K' - (3,4 -dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Slchmelzpunkt 180 bis 1820C (aus Methanol) upd
denN-[4-(/?-{2-Methoxy-5-Buorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoffvom Schmelzpubkt 196 bis 1970C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/i-{2-Ath6xy-5-fluorbenzanudo}-athyl)-benzolsulfonyl]-m$thylurethan (Schmelzpunkt 193 bis 195°C) djen N-[4-(£-{2-Athoxy-5 - fluorbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4,4 - dimethylcyclohfcxyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168CC,
aus dem N-[4-(/3-{2-Methoxy-5-brombenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - methyluicthan (Schmelzpunkt 197 bis 19$°C)
den N - [4 - (ß -{2 - Methoxy. - 5 - brombenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N^ - (2,4 - dimethylc /clohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 bis 205°C (aus Methanol—Dimethylformamid,!,
den N - [4- (ß-{2 - Methoxy- 5 - brombenzamido)-athyl) - benzolsulfonyl] - N - (3,4 - dunethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 166 bis 168CC (aus Methanol) und
den N-[4-(ß-{2-Methoxyi-5-brombenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3,5 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 202 bis 204°C (aus Methanol—Dimethylformamid),
aus dem N-[4-(/3-2-Methoxy-5-methylbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - methyluret/ian (Schmp 175 bis 1770C) deniN-[4-(/M2-Methcxy-5 - methylbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4,4 - dimethylcyclohexjyl) - harnstoff vom Schmp 164 bis 1660C (aus: Methanol),
aus dem N-[4-(/3-{2,5-Dumethoxybenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmp 173 bis 175°C)
den N- [4-(£-{2,5-Dimethoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (3,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 157 bis 159°C (aus Methanol),
den N-[4-(/?-{2,5-DimethoxYbenzamido}-athyI)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - qimethylcyclohexyl)-hamstoff vom Schmp 1321 bis 1340C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-{2,5-Dimethoxy|benzamido}-athy )■ benzolsulfonyl]-N'-(4,4-diathUcyclohexyl)-haristoff vom Schmp 142 bis 144?C (aus Methanol), aus dem N-[4-(/?-{2-Athoxy-5!-acety]benzamidc}-athyl) - benzolsulfonyl] - metfoylurethan (Schmp 164 bis 166° C) den N-[4-(^-(2-Athoxy-5-acetylbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 138 b s 1400C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/?-{2-Methoxyt»enzamido}-athyl}-benzolsulfonylj-methylurethai) (Schmp 174 bis 176CC)
den N - [4 - (ß - {2 - Methoxybtnzamido} - athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 197 bis 199°C (aus Methanol—DimethylformamK}),
den N - [4 - (ß - {2 - Methoxybe|nzamido} - athyl) benzolsulfonyl] - N' - (3,4 - duftethylcyclohexyl)· harnstoff vom Schmp 169 bis 11710C (aus Methanol), !
den N - [4 - (ß - {2 - Methoxybenzamido} - athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (3,5 - durjethylcyclohexyl)-
709 678/437
harnstoff vom Schmp 179 bis 181°C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß · {2 - Methoxybenzamido} - athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 188 bis 189°C (aus Methanol—Dimethylformamid),
aus dem N-[4-(/?-{2-Propoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp 159 bis 1610C) den N-[4-(,3-{2-Propoxybenzam]do}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-hamstoff vom Schmp 183 bis 184°C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/?-{3-Methylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonylj-methylurethan (Schmp 200 bis 2020C) den N - [4 - (ß - {3 - Methylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 170 bis 1720C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(ß-{3-Chlorbenzamido}-atbyl)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmp 173 bis 175°C) den N - [4 - (ß - {3 - Chlorbenzarmdo}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3,4 - dimethylcyclohexyl)-hamstoff vom Schmp 163 bis 165° C (aus Methanol),
den N-[4-(/?-{3-Chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcycl ohexyl) - harnstoff vom Schmp 168 bis 169° C (aus Methanol) und
den N-[4-(/?-{3-Chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - diathylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmp 175 bis 176°C (aus Methanol), aus dem N - [4 - (ß - {3,5 - Dimethylbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmp 223 bis 225°C) den N-[4-(/H3,5-Dimethylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl- cyclohexyO-harnstoffvom Schmp 194 bis 195 0C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/3-{3-Athoxythiophen-2-carbonamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmp 163 bis 165°C den N-[4-(/3-{3-Athoxythiophen - 2 - carbonamido} - athyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 181 bis 183°C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(jS-{3,4-Tetramethylenthiophen-2 -carbonamido} - athyl) - benzolsulfonyl] -methylurethan (Schmp 194 bis 196° C) den N-[4-(^-{3,4-Tetramethylenthiophen-2-carbonamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl- cyclohexyl)-harnstoffvom Schmp 186 bis 1870C (aus Methanol)
Beispiel 2
N-[4-(ß-{2-Methoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-diathylcyclohexyl)-harnstoff
55
g 4-{ß-{2-Methoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 178 bis 18O0C) werden in 9 ml η-Natronlauge und 40 ml Aceton gelost und unter Ruhren bei 0 bis 5°C mit 3,3 g 4,4-Diathylcyclohexylisocyanat (Kp 10 108 bis HO0C, erhalten durch Umsetzung von 4,4-Diathylcyclohexylamin [Kp π bis 97°C, Hydrochlond F 243°C] mit Phosgen) tropfenweise versetzt Man rcrhrt 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdunntei Salzsaure an Der in kristalliner Form ausfallende N-[4-(/S-{2-Methoxybenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - diathylcyclohexyO-harnstoff schmilzt nach Umknstalhsation aus Methanol bei 186 bis 187°C
In analoger Weise erhalt man
aus dem 4-(jS-{2-n-Butoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonarrud (Schmp 151 bis 1520C) den N-[4-(/5-{2-n-Butoxybenzaimdo}-athyl)-benzolsulfonyl] -N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmp 190 bis 1910C (aus Methanol— Dimethylformamid),
aus dem 4-(j3-{2-Methoxy-5-methylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 197 bis 1980C) den N-[4-(ß-{2-Methoxy-5-methylbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 191 bis 192°C (aus Methanol—Dimethylformamid) und
den N-[4-(/H2-Metboxy-5-methylbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3,5 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 203 bis 2040C (aus Methanol—Dimethylformamid),
aus dem 4-(/?-{2-Methoxy-4-chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 187 bis 1880C) den N - [4 - (ß - {2 - Methoxy - 4 - cbiorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 186 bis 188°C (aus Methanol) und
den N - [4 - {ß -{2 - Methoxy - 4 - chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 201 bis 2030C (aus Methanol),
aus dem 4-(/?-{2-Athoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 168 bis 17O0C) den N - [4 - (ß - {2 - Athoxy - 5 - chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 195 bis 196° C (aus Methanol),
aus dem 4-(jö-{2-Athoxy-5-acetylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 197 bis 1980C) den N-[4-(/?-{2- Athoxy - 5 - acetylbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 168 bis 1690C (aus Methanol),
aus dem 4-(/?-{2-/J-Methoxyathoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 128 bis 130° C) den N-[4-()?-{2-/S-Methoxyathoxybenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl )-harnstoff vom Schmp 164 bis 165 0C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß- {2 - β - Methoxyathoxybenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 190 bis 191°C (aus Methanol),
aus dem 4-(/8-{2-^-Methoxyathoxy-5-chlorbenzamido} - athyl) - benzolsulfonamid (Schmp 161 bis 1620C) den N-[4-(,S-{2-/i-Methoxyathoxy-5 - chloibenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl]-N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl) harnstoff vom Schmp 163 bis 164°C (aus Methanol),
aus dem 4-(2-Methoxybenzamido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmp 190 bis 1910C) den N - [4 - (2 - Methoxybenzamido - methyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl) - harn stoff vom Schmp 210 bis 2110C (aus Methanol), aus dem 4-(^-{2-Phenoxybenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 187 bis 1880C)
den N - [4 - (ß - {2 - Phenoxybenzamido} - athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-
harnstoff vom Schmp 167 bis 1681C (aus Methanol) und
den N - [4 - {ß - \2 - Phenoxybenzamido} - athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-hamstoff vom Schmp 148 bis 150 C (aus Meihanol),
aus dem 4-(/?-{3-Methylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 187 bis 1890C) den N -14 - (ß- {3 - Methylbenzamido} - athyl) - benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 178 bis 18O'JC (aus Methanol),
aus dem 4-(/HN-Methyl-3-methylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 146JC) den N-[4-(jHN-Methyl-3-methvlbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-diathylcyclohexyJ)-hani- stoff vom Schmp 141 bis 142' C (aus Methanol), aus dem 4-(j£!-{3,5-Dimethylbenzam]do}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 194 bis 196 C) den N-[4-(/}-{3,5-Dimethylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl)-hainstoff vom Schmp 202 bis 204cC (aus Methanol),
aus dem A - (ß - {3 - Tnfluormethylbenzamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 145 bis 147 C) den N - [4 - (ß - {3 - Tnfluormethylbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 185 bis 1871C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - {3 - Tnfluormethylbenzaimdo]-athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 169 bis 170 C (aus Methanol),
aus dem 4-(/H3-Methoxythiophen-2-carbonamid} ■ athyl) - benzolsulfonamid (Schmp 201 bis 203 JC) den N-[4-(/H3-Methoxythiophen-2-carbonanudo}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-di- methylcyclohexyl)-hamstoff vom Schmp 175 bis 176CC (aus Methanol),
aus dem 4-(/?-{3-Athoxythiophen-2-carbonamido)-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 177 bis 17901C) den N-[4-(/H3-Athoxythiophen-2-carbonamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 168 bis 169 C (aus Methanol),
aus dem 4-(tf-{3-Benzyloxythiophen-2-carbonamido}-athyl)-benzolsulfonamid (Schmp 196 bis 198 C) den N-[4-(j3-i3-Benzyloxythiophen-2-carbonamido} - athyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp 181 bis 182'C (aus Methanol—Dimethylformamid)
50
Beispiel 3
N-[4-(|iM2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclohexy])-
hamstoff
8,2 g N-[4-(/?-|2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl) - benzolsulfonyl] - harnstoff (Schmp 171 bis 173JC) werden m 150 ml Dioxan suspendieit und nach Zugabe von 3,75 g 2,4-Dimethylcyclohexylaminacetat 1 Stunde unter Ruckfluß erhitzt Anschließend wird das Losungsmittel im Vakuum abdestilhert und dei Ruckstand mit Wasser versetzt Die erhaltenen Kristalle des N-[4-(/H2-Methoxy-5-chlorbenzamidoj-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-di- methylcyclohexyty-harnstoffs werden aus Methanol— Dimethylformamid umkristallisiert und schmelzen bei 200 bis 201' C
Beispiel 4
N-[4-(/H2-Methoxy-5-cblorbenzamido}-athyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-
hamstoff
a) 5,6 g 4,4 - Dimethylcyclohexylparabansaure (Schmp 182 bis 1830C, erhalten duich Umsetzung von 4,4-Dimethylcyclohexylharnstoff mit Oxalylchlond) werden zusammen mi|t 9,7 g 4-(/H2-Methoxy-5 - chlorbenzamido} - athyl) - taenzolsulfochlorid und 2,5 g Triathylamin in 100 ml Benzol VIz Stunden unter Ruckfluß erhitzt Man filtriert heiß von Ungelösten ab und kocht die beim Abkühlen des Filtrates erhaltenen Knstalle mit Methanol aus Nach Umkristalhsation aus Methanol—Dimethylformamid—Wasser schmilzt die l-[4-(^-J2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-benizolsulfonyl]-3-(4,4-dimethylcyclohexyl)-parabansaure bei 196 bis 107 C
b) 0,5 g der oben erhaltenen Parabansäure werden in 5 ml Dioxan und 10 ml 1 n-Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, angesäuert und der erhaltene N - [4 - {ß - {2 - Methoxj - 5 - chlorbenzair ido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4- dimethylcyclohexyl)-hainstoff aus Methanol umknstalhsiert (Schmp 177 bis 178 C)
Beispiel 5
N-[4-(/H2-Methoxy-5-chlorl]>enzarnido}-athyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dirrjethylcyclohexyl)-
harnstoff
1 2.9 g N-[4-(/H2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl) -benzolsulfonyl] - N' - (4,4-dimethylcyclohe> yl)-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-[/H2-Methoxy-5-chlorbenzaiM]do)-athy!]-benzolsulfonamid mit Cyclohexylsenfol in Dioxan—Aceton ui Gegenwart von Kaliumcarbonat), Schmp 175 bis 177'C unter Zersetzung, werden in 250 ml Aceton gelost Man gibt eine wäßrige Losung von 0 7g Natriumnitnt zu und laßt unter Ruhren bei + 5 C 15 ml 5 η-Essigsaure zutropfen Nach 2'/.2Stundigem Nachruhren wird das Aceton, abdestilhert Der Ruckstand wird in verdünnter Natronlauge gelost, die Losung wird mit Kohle gekl|art und angesäuert Man erhalt einen kristallinen' Niedei schlag von N-[4-(/H2-Methoxy-5-chlorben?amido}-athyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4,4 - dimethylcyclohexyO-harnstcff, den man absaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert Die Substanz sdhmilzt bei 174 bis 1760C
2 a)5,38 gN-[4-(/i-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl] -N'- (4,4- dimethylcyclohexyl)-thioharnstoff werden in 5 ml Dioxan und 250 ml Methanol gelost Man gibt 2,16 g Quecksilberoxyd zu und rührt 4 Stunden bei 6O0C Man filtriert vorn gebildeten Quecksilbersulfid ab, emgt das Filtrat zi-r Hälfte em und versetzt mit Wasser Nach Stehe 1 über Nacht hat sich ein knstalliiner Niederschlag gebildet, den man absaugt und aus verdünntem Methanol umkristalhsiert Der so erhaltene N - [4 - (ß - {2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido} - athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyplohexyl)-isoharnstoff-methylather schmilzt bei 149 Ibis 151° C
2 b) 0.5 g des unter 2 a) erhaltenen Isoharnstoff athers werden in 5 ml Dioxan gelöst Nach Zugabi von 20 ml 2 n-Natnumhydroxyd erhitzt man 45 Minuten auf dem Dampfbad Durch Ansäuern erhalt
IO
man eme knstalhne Fallung von N-[4-(/9-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexylharnstoffvom Schmp 174 bis 176°C nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol
Beispiel 6
N-[4-(^-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-diathylcyclohexyl)-harnstoff
a) 6,4 g 4 - (ß - Benzamido - athyl) - benzolsulfonamidnatnum und 7,2 g 4-[jS-Benzamido-athyl-benzolsulfonyl]-carbamidsauremethylester werden gut gemischt Man gibt die Substanz in einen 300-ml-Erlenmeyerkolben, so daß sie den Boden des Kolbens bedeckt Alsdann setzt man den Kolben in ein auf 2500C vorgeheiztes Ölbad Nach einigen Minuten beginnt die Masse zu sintern, nach weiteien 5 Minuten tritt wieder Verfestigung ein
Man laßt erkalten, behandelt den Reaktionskuchen mit etwa 1% wäßrigem Ammoniak, filtriert und säuert das Fütrat mit 2 n-Salzsaure an Man erhalt einen kristallinen Niederschlag von N,N' - Di - 4 - [ß - (Benzamido - athyl) - benzolsulfonyl]-harnstoff, den man erneut m verdünntem Ammoniak auflöst und durch Ansäuern mit Salzsaure wieder ausfallt Die Substanz schmilzt nach dem Absaugen und Umkristallisieren bei 204cC und Zersetzung
b) 3,17 g des nach a) erhaltenen Bis-harnstoffs werden in 100 ml Dioxan suspendiert Man gibt unter Ruhren 0,78 g 4,4-Diathylcyclohexylamm zu und beobachtet Salzbildung
Anschließend erhitzt man 1 Stunde unter Ruhren auf Siedetemperatur Nach einigen Minuten ist die Suspension m eine klare Losung übergegangen
Man engt im Vakuum ein, behandelt den Ruckstand mit etwa l°/o Ammoniak und filtriert Aus dem Filtrat erhalt man durch Ansäuern eine kristalline Fallung von N-[4-(/9-Benzamido-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-diathylcyclohexyl)-harnstoff Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 199 bis 2010C
den N - [4 - (ß - {2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido}-propyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimetbylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1810C (aus Methanol—Wasser),
den N-^-dS-NaphtlHn-amidoathyD-benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 216°C (aus Methanol— Wasser und
den N - [4 - (ß - Tetralincarb - {21 - amidoathyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1670C (aus Methanol—Wasser)
Beispiel 8
N-[4-(/i?-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-a-methylathyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-diathylcyclohexyl)-
hainstoff
9,6 g 4-(j9-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-a-methy]-athyl)-benzolsulfonamid werden in 250 ml Dioxan gelost Man gibt 6,9 g feingemahlene Pottasche zu und erhitzt unter Ruhren 2 Stunden zum Sieden Nun werden unter weiterem Ruhren 4,5 g 4,4-Diathylcyclohexyhsocyanat zugetropft Man rührt und erhitzt 8 Stunden nach, gießt in Wasser und säuert an Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet Man lost in Dimethylformamid, gibt Methanol zu und erhalt so ein Kristalhsat von N-[4-(ß-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-a-methyl)-athyl-benzolsulfonyl)-N'-(4,4-diathylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 161 bis 163° C

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
    X — CO-N — Y — phenylen —1
    SO2 — NH — CO — NH — R1
    45
    Beispiel 7
    N-[4-(y-{2-Methoxy-5-brombenzamido}-propyl)-
    benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexy])-
    harnstoff
    9 g 4-(y-{2-Methoxy-5-brombenzamido}-propyl)-benzolsulfonamid-Natnum und 16 g N,N-Diphenyl-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstorTwerden in 30 ml Dimethylformamid 7 Stunden im ölbad auf 100°C erhitzt Man laßt erkalten, veisetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und Alkali und athert das entstandene Diphenylamin aus Die wäßrige Phase wird mit Kohle behandelt und das Filtrat angesäuert Der erhaltene Sulfonylharnstoff wird aus Methanol— Wasser umknstalhsiert und schmilzt bei 192° C
    In analoger Weise erhalt man ,
    den N- [4-(y-{2-Methoxy-5-brombenzamido}-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 184° C (aus Methanol—Wasser),
    den N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-propyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4,4- dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 153° C (aus Methanol—Wasser),
    in welcher
    R niedermolekulares Alkyl, niedermoleku
    lares Phenylalkyl oder Wasserstoff,
    R1 Dimethyl- oder 4,4-Diathyl-cyclohexyl,
    X a) Phenyl, das durch Z und Z' substituiert sein kann, wobei Z fur Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl, Phenoxy, niedermolekulares Acyl, Benzoyl, Tnfluormethyl, Hydroxy, niedermolekulares Acyloxy, CN1-NO2 und Z' fur Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Acyloxy, Hydroxy steht,
    b) Naphthyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
    c) Tetrahydronaphthyl- oder Indanyl,
    d) Thiophenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann,
    e) Tetramethylen- odei Tnmethylenthenyl. und
    eine C)- bis Cs-Kohlenwasserstoffkette bedeutet
    oder deien Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    X —CO —N-Y-
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -caibammsaureester, -thiolcarbaminsaureestei, -carbaminsaurehalogenide oder -harnstoffe mit R'-substituierten Ammen umsetzt,
    b) Benzolsulfonamide dei Formel
    X — CO- N — "^- phenylen - SO2 - NH2
    mit R'-sub&tituieiten Isocyanaten, C aibamin-
    saureestern, Thiolcai bamunsaureestei n, Cz ibaminbaurehalogeniden odei Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituieite Benzolsulfonyllsoharnstoffather, -isothiohamstoffathei oJer -paiabansauren hydrolysieit,
    d) in entsprechend substiti|nei ten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom duich ein Sa uei stoffatom austauscht,
    e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert odei
    f) in Benzolsulfonylhainstoffe der Formel
    HN — Y — phenylen — SO2 —
    NH- CO — NH- IV
    duich Acylierung den Rest X — CO — gegebenenfalls stufenweise einfuhrt
    und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt
    709 678/437 10 67 © Bundesdruckerei Berlin
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